CN110563717A - 哌啶cxcr7受体调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的哌啶衍生物，其中Ar1、Ar2、RAr1、R1、R2及R3如说明中所阐述，涉及其制备，涉及其医药上可接受之盐，且涉及其作为医药之用途，涉及含有一或多种式(I)化合物的医药组合物，且尤其涉及该等医药组合物作为CXCR7受体调节剂的用途。

Description

哌啶CXCR7受体调节剂
本申请是申请日为2017年7月27日、中国专利申请号为201780046279.9(国际申请号为PCT/EP2017/068990)、发明名称为“哌啶CXCR7受体调节剂”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明是关于式(I)的新颖哌啶衍生物，其适用作作为CXCL11/CXCL12受体CXCR7的调节剂的医药，且是关于包括式(I)化合物、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物的制备方法的有关方面，且是关于式(I)化合物作为CXCL11/CXCL12受体CXCR7的调节剂的用途。本发明进一步是关于式(I)化合物及其作为医药与一或多种治疗剂及/或放射疗法及/或靶向疗法组合的用途，其用于治疗癌症(尤其脑瘤，包括恶性胶质瘤、多形性神经胶母细胞瘤；神经胚细胞瘤；胰脏癌，包括胰脏腺癌/胰脏导管腺癌；胃肠癌，包括结肠癌、肝细胞癌；卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)；白血病，包括成人T细胞白血病；淋巴瘤；肺癌；乳癌；横纹肌肉瘤；前列腺癌；食管鳞癌；口腔鳞状细胞癌；子宫内膜癌；甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌；转移癌症；肺转移；皮肤癌，包括黑色素瘤及转移黑色素瘤；膀胱癌；多发性骨髓瘤；骨肉瘤；头颈癌；及肾癌，包括肾透明细胞癌、转移性肾透明细胞癌)。
背景技术
趋化因子受体是一组G蛋白偶联受体(GPCR)，其以高亲和力结合肽趋化因子配体。趋化因子受体的主要功能是在休息状态下以及在发炎期间引导白血球移动至淋巴器官及组织，但亦已识别某些趋化因子受体对非造血细胞及其祖细胞的作用。
CXCR7(别名ACKR3，别名RDC1，别名CMKOR1，别名GPR159)具有两种已知趋化因子配体：CXCL12(别名基质细胞源因子1，SDF-1；别名Pre-B细胞生长刺激因子，PBSF)及CXCL11(别名l-TAC，别名INF-y-可诱导型T细胞，一种化学吸引物)。
CXCL12(一种基质源化学吸引物)参与免疫监督及发炎反应的调控。CXCL12是由骨髓基质细胞、内皮细胞、心脏、骨骼肌、肝、脑、肾、实质细胞分泌，且在干细胞增殖、存活及造血/祖细胞归巢至骨髓中起重要作用(Rankin SM等人；Chemokine and adult bone marrowstem cells；Immunol let.2012,145(1-2):47-54)。CXCL12亦募集骨髓源祖细胞至血管系统形成位点。此外，其在诱癌作用中起突出作用。CXCL12促进内皮祖细胞细胞及骨髓源抑制剂细胞募集至肿瘤位点以及其他骨髓源细胞。此外，CXCL12调控与肿瘤进展相关联的血管生成/血管发生且在将循环肿瘤细胞接种至转移位点中起重要作用。除其趋化性功能外，已显示CXCL12可调控肿瘤细胞增殖、运动性及存活(Kryczek I等人；CXCL12 and vascularendothelial growth factor synergistically induce neoangiogenesis in humanovarian cancers；Cancer Res.2005，65(2):465-72；Teicher BA等人；CXCL12(SDF-1)/CXCR4 pathway in cancer；Clin Can Res.2010,16(11):2927-31；Domanska UM等人；Areview on CXCR4/CXCL12 axis in oncology:no place to hide；European J ofcancer.2013,49(1):219-30)。
除CXCR7外，CXCL12亦结合并活化CXCR4(别名融合素，别名白血球源七-跨膜-结构域受体；LESTR，别名D2S201E，别名七-跨膜-区段受体，别名HM89，别名脂多醣相关蛋白3；lap3，别名LPS相关蛋白3)，而CXCL11结合并活化CXCR3(别名GPR9，别名CD183)。
因此，CXCR7与其配体CXCL12及CXCL11(此后称作CXCR7轴)的相互作用参与引导带有受体的细胞至体内特定位置，特定而言至发炎、免疫损伤及免疫功能障碍的位点，且亦与组织损害、细胞凋亡诱导、细胞生长及血管生成抑制相关。CXCR7及其配体在各种病理情况(包括癌症、自体免疫病症、发炎、感染、移植排斥、纤维化及神经退化)中经上调且高度表现。
癌症是世界范围内死亡的主要原因。肿瘤包括异常增殖恶性癌细胞，且亦包括功能支持性微环境。此肿瘤微环境包括细胞、细胞外基质组分及信号传导分子的复杂阵列且是由基质与肿瘤细胞之间的改变通信确立。随着肿瘤大小增大，其引发多种可有助于肿瘤生长的因子(例如血管生成因子(促进血管向内生长))或可有助于逃避宿主免疫反应侵袭的因子的产生。CXCL12是在肿瘤中产生的此一血管生成及免疫调节因子。
本发明CXCR7调节剂可单独或组合用于癌症中，其中CXCL11/CXCL12受体CXCR7的表现与癌症(尤其胰脏癌、胰脏腺癌、乳癌、激素抵抗性前列腺癌、肾细胞癌、子宫颈癌、子宫颈上皮内赘瘤形成、乳头状甲状腺癌、膀胱癌、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、结肠癌、结肠直肠癌、肺癌、肺腺癌、非小细胞肺癌、脑脊髓膜瘤、MALT淋巴瘤、皮肤鳞状细胞癌、神经内分泌肿瘤、鼻咽癌、多形性神经胶母细胞瘤、星细胞瘤、胶质瘤、肝细胞癌、雌激素阳性乳癌、骨肉瘤、胆囊癌、肾肿瘤及肾细胞癌)中的疾病进展相关。CXCR7亦在白血病、腺癌、脑转移、多发性骨髓瘤、头颈癌、原发性皮肤黑色素瘤、黑色素瘤、转移性黑色素瘤、横纹肌肉瘤、垂体腺瘤、口腔鳞状细胞癌、口腔肿瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、脑瘤、食管鳞癌、食管癌、卵巢癌、淋巴瘤、病毒诱导的肿瘤、耳鼻喉肿瘤、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt’slymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、甲状腺癌、子宫颈鳞状细胞癌、子宫内膜癌、神经胚细胞瘤、胃肠癌、淋巴增殖性疾病、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、胃癌、神经鞘瘤及绒毛膜癌、恶性胸膜间皮瘤、神经鞘瘤、脑脊髓膜瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、口腔白斑病、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)及小泡型横纹肌肉瘤中表现(关于综述，参见Sun等人；CXCL12/CXCR4/CXCR7 Chemokine Axis and Cancer Progression；CancerMetastasis Rev.2010,29(4),709-722)。
本发明CXCR7调节剂可单独或组合用于如下疾病：其中已显示使用siRNA、shRNA、微小RNA、过表现、CXCR7剔除动物、CXCR7激动剂、CXCR7拮抗剂、抗体或纳米抗体的CXCR7调节在实验疾病模型中作为单一药剂、或与细胞毒性疗法组合在以下中改变肿瘤生长：尤其包括肝细胞癌(Xue TC等人；Down-regulation of CXCR7 inhibits the growth and lungmetastasis of human hepatocellular carcinoma cells with highly metastaticpotential；Exp Ther Med.2012,3(1):117-123；Zheng等人；Chemokine receptor CXCR7regulates the invasion,angiogenesis and tumor growth of human hepatocellularcarcinoma cells；Journal of Experimental and Clinical Cancer Research.2010,11；29:31)、卡波西氏肉瘤(Raggo C等人；Novel cellular genes essential fortransformation of endothelial cells by Kaposi's sarcoma-associatedherpesvirus；Cancer Res.2005,65(12):5084-95)、T细胞白血病(Jin Z等人；CXCR7 isinducible by HTLV-1 Tax and promotes growth and survival of HTLV-1-infected Tcells；Int J Cancer.2009,125(9):2229-35)、淋巴瘤(Burns JM等人；A novel chemokinereceptor for SDF-1and I-TAC involved in cell survival,cell adhesion,and tumordevelopment；J Exp Med.2006,203(9):2201-13)、肺癌、乳癌(Miao Z等人；CXCR7(RDC1)promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor-associated vasculature.PNAS.2007,104(40):15735-40)、横纹肌肉瘤(Grymula K等人；Overlapping and distinct role of CXCR7-SDF-1/ITAC and CXCR4-SDF-1axes inregulating metastatic behavior of human rhabdomyosarcomas；Int J cancer.2010,127(11):2554-68)、前列腺癌(Wang J等人；The role of CXCR7/RDC1 as a chemokinereceptor for CXCL12/SDF-1in prostate cancer；J biol Chem.2008,283(7):4283-94)、胰脏癌(Shakir M等人；The chemokine receptors CXCR4/CXCR7 and their primaryheterodimeric ligands CXCL12 and CXCL12/high mobility group box 1inpancreatic cancer growth and development:finding flow；Pancreas.2015,44(4):528-34)、食管鳞癌(Zhou SM等人；miR-100suppresses the proliferation and tumorgrowth of esophageal squamous cancer cells via targeting CXCR7；OncolRep.2016,35(6):3453-9)、子宫内膜癌(Long P等人；Inhibition of CXCR4 and CXCR7for reduction of cell proliferation and invasion in human endometrial cancer；Tumour boil.2016,37(6):7473-80)、乳头状甲状腺癌(Zhang H等人；The chemokinereceptor CXCR7 is a critical regulator for the tumorigenesis and developmentof papillary thyroid carcinoma by inducing angiogenesis in vitro and in vivo；Tumour boil.2016,37(2):2415-23)、口腔鳞状细胞癌(Chen N等人；CXCL12-CXCR4/CXCR7axis contributes to cell motilities of oral squamous cell carcinoma；Tumourboil.2016,37(1):567-75)、肺转移(Goguet-Surmenian等人；CXCR7-mediatedprogression of osteosarcoma in the lungs.；Br J Cancer.2013,109(6):1579-85)、黑色素瘤(McConnell AT等人；The prognostic significance and impact of the CXCR4/CXCR7/CXCL12 axis in primary cutaneous melanoma；Br J Dermatol.2016,doi:10.1111/bjd.14720)、膀胱癌(Liu L等人；Decreased expression of miR-430promotesthe development of bladder cancer via the upregulation of CXCR7；Mol Med Rep2013,8(1):140-6)、多发性骨髓瘤(Azab AK等人；CXCR7-dependent angiogenicmononuclear cell trafficking regulates tumor progression in multiple myeloma；Blood.2014,124(12):1905-14)、骨肉瘤(Zhang Y等人；Knockdown of CXCR7 inhibitsproliferation and invasion of osteosarcoma cells through inhibition of thePI3K/Akt andβ-arrestin pathways；Oncol Rep.2014,32(3):965-72)、结肠癌(Wang HX等人；Role of CXC chemokine receptor type 7in carcinogenesis and lymph nodemetastasis of colon cancer；Mol Clin Oncol.2015,3(6):1229-1232)、IV级星细胞瘤(Walters MJ等人；Inhibition of CXCR7 extends survival following irradiation ofbrain tumours in mice and rats；Br J Cancer.2014,110(5):1179-88)、头颈癌(Maussang D等人；Llama-derived single variable domains(nanobodies)directedagainst chemokine receptor CXCR7 reduce head and neck cancer cell growth invivo；J biol Chem.2013,288(41):29562-72)、神经胚细胞瘤(Liberman J等人；Involvement of the CXCR7/CXCR4/CXCL12 axis in the malignant progression ofhuman neuroblastoma；Plos One.2012,7(8):e43665)及神经胶母细胞瘤(Liu Y；Targeting chemokine receptor CXCR7 inhibits glioma cell proliferation andmobility；Anticancer Res.2015,35(1):53-64；Walters MJ等人；Inhibition ofCXCR7extends survival following irradiation of brain tumours in mice andrats；Br J Cancer.2014,110(5):1179-88；Ebsworth K等人；The effect of theCXCR7inhibitor CCX662 on survival in the ENU rat model of glioblastoma；J ClinOncol.2012,30(15)e13580)；以改变肿瘤相关的血管(Miao Z等人；CXCR7(RDC1)promotesbreast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor-associatedvasculature.PNAS.2007,104(40):15735-40)；以减少肿瘤细胞接种(Grymula K等人；Overlapping and distinct role of CXCR7-SDF-1/ITAC and CXCR4-SDF-1axes inregulating metastatic behavior of human rhabdomyosarcomas；Int J cancer.2010,127(11):2554-68)；以调控白血球迁移(Berahovich RD等人；Endothelial expression ofCXCR7 and the regulation of systemic CXCL12 levels；Immunology.2014,141(1):111-22)；以减小患有胶原诱导的关节炎的小鼠中的类风湿性关节炎临床评分(Watanabe K等人；Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis；Arthritis Rheum.2010,62(11):3211-20)；以降低影响白血球浸润及小神经胶质趋化性的实验自体免疫脑脊髓炎的临床严重程度(Cruz-Orengo L等人；CXCR7 antagonism prevents axonal injury duringexperimental autoimmune encephalomyelitis as revealed by in vivo axialdiffusivity；J Neuroinflammation.2011,6；8:170；Bao J等人；CXCR7suppressionmodulates microglial chemotaxis to ameliorate experimentally-inducedautoimmune encephalomyelitis；Biochem Biophys Res Commun.2016 Jan 1；469(1):1-7)；以降低实验自体免疫神经炎的疾病活性(Brunn A等人；Differential effects ofCXCR4-CXCL12-and CXCR7-CXCL12-mediated immune reactions on murine P0106-125-induced experimental autoimmune neuritis；Neuropathol Appl Neurobiol.2013,39(7):772-87)；以促进铜立荣(cuprizone)模型中的髓鞘再生，从而促进少突胶质细胞成熟(Williams JL等人；Targeting CXCR7/ACKR3 as a therapeutic strategy to promoteremyelination in the adult central nervous system；J Exp Med.2014,5；211(5):791-9；Gottle P等人；Activation of CXCR7receptor promotes oligodendroglial cellmaturation；Ann Neurol.2010,68(6):915-24)；以减弱慢性低氧诱导的肺高血压(SartinaE等人；Antagonism of CXCR7attenuates chronic hypoxia-induced pulmonaryhypertension；Pediatr Res.2012,71(6):682-8)；以诱导抗焦虑样行为(Ikeda Y等人；Modulation of circadian glucocorticoid oscillation via adrenal opioid-CXCR7signaling alters emotional behaviour；Cell.2013,5；155(6):1323-36)；以触发内分泌性血管障碍反应以起始肝再生及消退纤维化、以促进肺泡修复及减轻肺纤维化(Cao Z等人；Targeting of the pulmonary capillary vascular niche promotes lung alveolarrepair and ameliorates fibrosis；Nat Med.2016,；22(2):154-62)；以限制减少巨噬细胞迁移的动脉粥样硬化(Zhao D等人；Pioglitazone Suppresses CXCR7 Expression ToInhibit Human Macrophage Chemotaxis through Peroxisome Proliferator-ActivatedReceptorγ；Biochemistry.2015,17；54(45):6806-14；Ma W.等人；Atorvastatininhibits CXCR7 induction to reduce macrophage migration.BiochemPharmacol.2014,1；89(1):99-108)；及以改良肾缺血/再灌注损伤的基于间质干细胞的疗法的有益效应(Liu H等人；The role of SDF-1-CXCR4/CXCR7 axis in the therapeuticeffects of hypoxia-preconditioned mesenchymal stem cells for renal ischemia/reperfusion injury；Plos One.2012,7(4):e34608)。
此外，已提出CXCR7参与心脏干细胞迁移(Chen D等人；Crosstalk between SDF-1/CXCR4 and SDF-1/CXCR7 in cardiac stem cell migration；Sci Rep.2015,5:16813)、慢性同种异体移植血管病变(Thomas MN等人；SDF-1/CXCR4/CXCR7 is pivotal forvascular smooth muscle cell proliferation and chronic allograft vasculopathy；Transpl Int.2015,28(12):1426-35)、发炎性肠病(Werner L等人；Involvement ofCXCR4/CXCR7/CXCL12 Interactions in Inflammatory bowel disease；Theranostics.2013,3(1):40-6)、慢性鼻鼻窦炎(Patadia M等人；Evaluation of thepresence of B-cell attractant chemokines in chronic rhinosinusitis；Am JRhinol Allergy.2010,24(1):11-6)、人类肺血管疾病(Rafii S等人；Platelet-derivedSDF-1primes the pulmonary capillary vascular niche to drive lung alveolarregeneration；Nat Cell Biol.2015,17(2):123-36)及严重子痫前症的发生(Lu J等人；CXCR4,CXCR7,and CXCL12 are associated with trophoblastic cells apoptosis andlinked to pathophysiology of severe preeclampsia.；Exp Mol Pathol.2016,100(1):184-91)。除上文所提及的疾病外、CXCR7调节剂可用于治疗肾同种异体移植排斥、全身性红斑狼疮、骨关节炎、肺血管疾病、急性肾衰竭、缺血、慢性同种异体移植排斥、急性冠状动脉症候群、中枢神经系统受损；高脂血症、HSC移植、大脑缺血、高血压、肺高血压、志贺氏(Shiga)毒素相关的溶血性尿毒症症候群、HIV/AIDS；急性肺损伤、气喘、硬化、应激相关障碍、增殖性糖尿病视网膜病变、西尼罗病毒(West Nile virus)脑炎、血管损伤及肺纤维化。
在机制上，最近研究已提供愈来愈多的证明，CXCL12路径的活化是经由多种互补作用对惯用疗法及生物试剂的肿瘤抗性的潜在机制：(i)藉由直接促进癌细胞存活、侵袭及癌症干细胞及/或肿瘤起始细胞表型；(ii)藉由募集“远程基质”(即，骨髓样骨髓源细胞)以有利于免疫抑制、肿瘤复发及转移；及(iii)藉由直接或以旁分泌方式促进血管生成(DudaDG等人：CXCL12(SDF1alpha)-CXCR4/CXCR7 pathway inhibition:an emergingsensitizer for anticancer therapies？；Clin Cancer Res；2011,17(8)；2074-80)最近论述支持抗CXCL12剂(包括CXCR7调节剂)作为敏化剂潜在用于癌症治疗中的目前可用的疗法的临床前及临床数据。另外，内皮上CXCR7表现的增强似乎对于自体免疫疾病中的发炎浸润至关重要。CXCL12及CXCL11是发炎免疫反应中的关键配体：(i)藉由作用于细胞迁移、细胞黏附及细胞存活(Kumar R等人；CXCR7 mediated Giαindependent activation of ERKand Akt promotes cell survival and chemotaxis in T cells；Cell Immunol.2012,272(2):230-41)；(ii)藉由驱动以下细胞的分化及极化，即巨噬细胞(Ma W.等人；Atorvastatin inhibits CXCR7 induction to reduce macrophage migration.BiochemPharmacol.2014,1；89(1):99-108)、CD4+T细胞/Zohar Y等人；CXCL11-dependentinduction of FOXP3-negative regulatory T cells suppresses autoimmuneencephalomyelitis；J Clin Invest.2014,124(5):2009-22)、少突胶质细胞祖细胞(Gottle P等人；Activation of CXCR7 receptor promotes oligodendroglial cellmaturation；Ann Neurol.2010,68(6):915-24)；(iii)藉由参与归巢过程(Lewellis SW等人；Precise SDF1-mediated cell guidance is achieved through ligand clearanceand microRNA-mediated decay.J Cell Biol.2013,4；200(3):337-55)。因此，靶向CXCR7且由此调控其配体的含量将在众多种自体免疫及发炎性疾病的致病性中具有决定性作用。Sanchez-Martin等人(Sanchez-Martin等人；CXCR7 impact on CXCL12 biology anddisease；Trends Mol Med.2013,19(1):12-22)最近论述疾病中CXCR7的失调且强调以下事实：此受体是用于治疗自体免疫疾病及发炎的有吸引力的治疗性靶标。
因此，本发明CXCR7拮抗剂可单独使用或与一或多种治疗剂及/或化学疗法及/或放射疗法及/或免疫疗法组合使用；具体而言与化学疗法、放射疗法、EGFR抑制剂、芳香酶抑制剂、免疫疗法(例如尤其PD1及/或PDL1阻断及/或CTLA4阻断)或其他靶向疗法组合使用；用于防止/预防或治疗癌症、例如癌瘤；腺癌；神经内分泌肿瘤；皮肤癌、包括黑色素瘤及转移性黑色素瘤；肺癌包括、非小细胞肺癌；转移癌症；肺转移；膀胱癌、包括泌尿膀胱癌；膀胱上皮细胞癌；肾癌、包括肾细胞癌；转移性肾细胞癌、转移性肾透明细胞癌；胃肠癌、包括结肠癌、结肠直肠腺瘤、结肠直肠腺癌、结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、家族性腺瘤息肉病(FAP)、食管癌、口腔鳞状细胞癌；胃癌、胆囊癌、胆道癌、肝细胞癌；胰脏癌、例如胰脏腺癌或胰脏导管(腺)癌；子宫内膜癌；卵巢癌；子宫颈癌；神经胚细胞瘤；前列腺癌、包括去势抵抗性前列腺癌；脑瘤、包括脑转移、恶性胶质瘤、多形性神经胶母细胞瘤、髓母细胞瘤、脑脊髓膜瘤；乳癌、包括三阴性乳癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；胸廓癌；头颈癌；白血病、包括急性骨髓性白血病、成人T细胞白血病；甲状腺癌、包括乳头状甲状腺癌；绒毛膜癌；尤因氏肉瘤；骨肉瘤；横纹肌肉瘤；卡波西氏肉瘤；淋巴瘤、包括柏基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、MALT淋巴瘤；原发性眼内B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤及病毒诱导的肿瘤；及涉及CXCR7及/或CXCL12及/或CXCL11介导的转移、趋化性、细胞黏附、透内皮迁移、细胞增殖及/或存活的疾病。
特定而言，CXCR7在脑瘤、恶性神经胶质瘤及多形性神经胶母细胞瘤中的潜在作用自文献已知。包括CXCR7调节剂的CXCL12路径的调节剂已提及作为潜在治疗剂与化学治疗剂或放射疗法组合用于治疗脑癌。举例而言，Hattermann等人(Hattermann等人；Thechemokine receptor CXCR7 is highly expressed in human glioma cells andmediates antiapoptotic effects；Cancer research 2010,70(8):3299-3308)教导CXCL12“刺激预防喜树碱(camptothecin)及替莫唑胺(temozolomide)诱导的细胞凋亡且CXCR7拮抗剂降低CXCL12的抗细胞凋亡效应”。作者推断出，“CXCR7是星细胞瘤/神经胶母细胞瘤中CXCL12的功能受体且介导对药物诱导的细胞凋亡的抗性”。此外，Hattermann等人(Hattermann等人；CXCL12mediates apoptosis resistance in rat C6 glioma cells；Oncol Rep.2012,27：1348-1352)教导“CXCL12消除替莫唑胺的抗增殖效应”。作者亦教导此效应可藉由CXCR7特异性拮抗剂几乎完全去除，“指示CXCL12的抗细胞凋亡效应主要是经由CXCR7介导”。Ebsworth等人(Ebsworth等人；Neuro Oncol(2013)15(增刊3):iii37-iii61.ET-023)教导CXCR7拮抗剂在神经胶母细胞瘤的大鼠模型中与放射疗法组合施用时显著延长存活。此发现是由其他研究支持(例如Ebsworth K等人；The effect of theCXCR7 inhibitor CCX662 on survival in the ENU rat model of glioblastoma；JClin Oncol.2012,30(15)e13580；Walters MJ等人；Inhibition of CXCR7 extendssurvival following irradiation of brain tumours in mice and rats；Br JCancer.2014,110(5):1179-88)，揭示与放射疗法协作的CXCR7的活体内抑制在神经胶母细胞瘤的另一大鼠模型中引起存活时间的显著延长。另外，Liu SC等人(Liu SC等人；Neuro-Oncology 2014；16(1):21-28)教导辐照后CXCL12的抑制会抑制大鼠中同原脑瘤的肿瘤复发。Liu SC等人(Liu SC等人；Blockade of SDF-1after irradiation inhibits tumorrecurrences of autochthonous brain tumors in rats；Neuro Oncol.2013,16(1):21-8)亦教导与单独辐照相比，辐照后脑转移模型中CXCL12的抑制产生肿瘤生长的显著抑制及寿命的延长。Calatozzolo C等人(Calatozzolo C等人；Expression of the new CXCL12receptor,CXCR7,in gliomas；Cancer Biol Ther.2011,11(2),1-12)教导在活体外实验中CXCR7拮抗剂显示神经胶质瘤增殖的完全抑制。
特定而言，CXCR7在胰脏肿瘤中的作用已阐述于文献中。Shakir等人(Shakir M等人；The chemokine receptors CXCR4/CXCR7 and their primary heterodimericligands CXCL12 and CXCL12/high mobility group box 1in pancreatic cancergrowth and development:finding flow；Pancreas.2015,44(4):528-34)观察到，CXCR4及CXCR7在与CXCL12相互作用后活化促进更具侵袭性行为的下游蛋白激酶。此外，CXCR7及CXCl12的表现与肿瘤组织学等级相关(Liu Z等人；Expression of stromal cell-derivedfactor 1and CXCR7 ligand receptor system in pancreatic adenocarcinoma.World JSurg Oncol.2014,12:348)。该等发现是由Heinrich EL等人(Heinrich EL等人；ChemokineCXCL12 activates dual CXCR4 and CXCR7-mediated signaling pathways inpancreatic cancer cells；J Transl Med.2012,10:68)确认。因此，CXCR7调节剂可用于治疗胰脏癌。
CXCR7调节剂亦可用于治疗乳头状甲状腺癌。Liu Z等人(Liu Z等人；Theinvolvement of CXCR7 in modulating the progression of papillary thyroidcarcinoma；J Surg Res.2014,191(2):379-88)阐述CXCR7信使RNA及蛋白质含量在乳头状甲状腺癌中显著增加且与肿瘤进展相关。CXCR7可调控增殖、细胞周期、细胞凋亡、侵袭及参与S-G2相变的细胞周期调控蛋白的表现。乳头状甲状腺癌细胞中CXCR7的敲低抑制细胞增殖及侵袭，诱导S期阻滞，且促进细胞凋亡。Zhang H等人进一步展现CXCR7影响乳头状甲状腺癌细胞生长且可能经由藉由促血管生成VEGF或IL-8调控血管生成参与乳头状甲状腺癌的肿瘤形成。(Zhang H等人；The chemokine receptor CXCR7 is a critical regulatorfor the tumorigenesis and development of papillary thyroid carcinoma byinducing angiogenesis in vitro and in vivo；Tumor Biol.2016,37(2):2415-23).甲状腺癌中CXCR7轴的表现及功能是由Zhu X等人(Zhu X等人；Expression and function ofCXCL12/CXCR4/CXCR7 in thyroid cancer；Int J Oncol.2016,48(6):2321-9)确认。
CXCR7调节剂亦可用于治疗肺癌：使用过表现及RNA干扰的组合，Miao Z等人(MiaoZ等人；CXCR7(RDC1)promotes breast and lung tumor growth in vivo and isexpressed on tumor-associated vasculature.PNAS.2007,104(40):15735-40)确立CXCR7促进自乳房及肺癌细胞形成的肿瘤的生长且增强实验肺转移。Iwakiri S等人(Iwakiri S等人；Higher expression of chemokine receptor CXCR7 is linked toearly and metastatic recurrence in pathological stage I nonsmall cell lungcancer；Cancer.2009,115(11):2580-93)观察到，CXCR7的较高表现与病理I期非小细胞肺癌的早期及转移性复发相关联。
CXCR7调节剂亦可用于治疗肝细胞癌：据报导，CXCR7表现在肝细胞癌组织中增加。CXCR7表现的敲低显著抑制肝细胞癌细胞侵袭、黏附及血管生成。另外，CXCR7表现的下调在肝细胞癌的异种移植物模型中导致肿瘤生长减少(Zheng K等人；Chemokine receptorCXCR7 regulates the invasion,angiogenesis and tumor growth of humanhepatocellular carcinoma cells；J Exp Clin Cancer Res.2010,29:31)。Monnier J等人亦观察到，在408个人类肝细胞癌的同类群组中，与正常肝对照相比，CXCR7在肿瘤中显著较高(Monnier J等人；CXCR7 is up-regulated in human and murine hepatocellularcarcinoma and is specifically expressed by endothelial cells；Eur JCancer.2012,48(1):138-48)。人类肝细胞癌切片上的免疫组织化学染色确认CXCR7表现在癌组织中远更高。在肝细胞癌细胞系中使用CXCR7的RNAi，Xue TC等人观察到，CXCR7下调减少裸小鼠中的肿瘤生长及肺转移的数目。此外，组织微阵列显示，具有CXCR7的高表现的HCC易于转移至肺。CXCR7的下调抑制具有高度转移潜能的人类肝细胞癌细胞的生长及肺转移(Xue TC等人；Down-regulation of CXCR7 inhibits the growth and lung metastasisof human hepatocellular carcinoma cells with highly metastatic potential；ExpTher Med.2012,3(1):117-123)。
CXCR7调节剂亦可用于治疗转移性结肠癌：Guillemot等人(Guillemot等人；CXCR7receptors facilitate the progression of colon carcinoma within lung notwithin liver；Br J Cancer.2012,107(12):1944-9)观察到，在注射结肠直肠癌细胞后，经CXCR7拮抗剂处理的小鼠展现肺转移显著减轻。Wang HX等人研究结肠癌样品中的CXCR7表现且观察到CXCR7含量在结肠肿瘤中与正常结肠组织中的彼等相比显著较高。另外，淋巴结转移性结肠肿瘤展现与非转移性肿瘤相比显著较高的CXCR7表现(Wang HX等人；Role ofCXC chemokine receptor type 7in carcinogenesis and lymph node metastasis ofcolon cancer；Mol Clin Oncol.2015,3(6):1229-1232)。
CXCR7调节剂亦可用于治疗头颈癌：针对CXCR7的纳米抗体减少活体内头颈癌生长(Maussang D等人；Llama-derived single variable domains(nanobodies)directedagainst chemokine receptor CXCR7 reduce head and neck cancer cell growth invivo；J biol Chem.2013,288(41):29562-72)。此外，相同作者分析众多种肿瘤生检且显示头颈癌中CXCR7的高表现。
亦报导CXCR7在脑转移中表现(Salmaggi等人；CXCL12,CXCR4 andCXCR7expression in brain metastases.Cancer Biol Ther.2009,8:17,1-7)。作者推断出CXCL12/CXCR4/CXCR7路径可为进一步研究调查该等分子在转移性细胞的侵袭及增殖中的作用的令人感兴趣的靶标。
特定而言，CXCR7对发炎脱髓鞘病的影响根据文献已知。CXCR7贯穿成人小鼠脑在各个区中表现且其表现在多发性硬化的小鼠模型中经上调(Banisadr G等人；Pattern ofCXCR7 Gene Expression in Mouse Brain Under Normal and InflammatoryConditions；J Neuroimmune Pharmacol.2016年3月；11(1):26-35)。血脑障壁(BBB)处CXCL12的改变表现形式参与多发性硬化且与疾病的严重程度相关(McCandless EE等人；Pathological expression of CXCL12 at the blood-brain barrier correlates withseverity of multiple sclerosis；Am J Pathol.2008,172(3):799-808)。已显示CXCR7拮抗作用在小鼠中的实验自体免疫脑脊髓炎中有效。彼等最近研究强烈暗示CXCR7为经由互补机制的多发性硬化中的疾病改良分子：(i)藉由经由BBB处CXCL12再分布促进白血球进入血管周空间(Cruz-Orengo L等人；CXCR7 antagonism prevents axonal injury duringexperimental autoimmune encephalomyelitis as revealed by in vivo axialdiffusivity；J Neuroinflammation.2011,6；8:170；Cruz-Orengo L等人；CXCR7influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by controlling abluminalCXCL12 abundance during autoimmunity；J Exp Med.2011,14；208(2):327-39)及调控CXCR4介导的整联蛋白活化(Hartmann TN等人；A crosstalk between intracellularCXCR7 and CXCR4involved in rapid CXCL12-triggered integrin activation but notin chemokine-triggered motility of human T lymphocytes and CD34+cells；JLeukoc Biol.2008；84(4):1130-40)(ii)藉由对小神经胶质趋化性的直接效应(Bao J等人；CXCR7 suppression modulates microglial chemotaxis to ameliorateexperimentally-induced autoimmune encephalomyelitis；Biochem Biophys ResCommun.2016年1月1日；469(1):1-7)(iii)藉由经由增强CXCR4介导的少突胶质细胞祖细胞成熟的CXCL12含量增加而促进髓鞘再生(Williams JL等人；Targeting CXCR7/ACKR3 as atherapeutic strategy to promote remyelination in the adult central nervoussystem；J Exp Med.2014,5；211(5):791-9；Gottle P等人；Activation of CXCR7receptor promotes oligodendroglial cell maturation；Ann Neurol.2010,68(6):915-24)。因此，CXCR7拮抗作用可治疗性预防发炎并增强脱髓鞘成人CNS中的髓磷脂修复。
此外，已显示CXCR7拮抗作用在小鼠模型中对格林-巴利症候群(Guillain-Barrésyndrome)有效。实际上，Brunn等人(Brunn A等人；Differential effects of CXCR4-CXCL12-and CXCR7-CXCL12-mediated immune reactions on murine P0106-125-inducedexperimental autoimmune neuritis；Neuropathol Appl Neurobiol.2013,39(7):772-87)教导在实验自体免疫神经炎的小鼠模型中，“CXCR7的拮抗将疾病盛行率降低至75％且令人惊叹地最小化疾病活性”。作者推断出“CXCR7/CXCL12-相互作用是病原细胞的看门人”。
特定而言，CXCR7在类风湿性关节炎中的潜在作用根据文献已知。据报导，CXCR7在滑膜中的内皮细胞上表现。亦发现在类风湿性关节炎患者的滑液组织中CXCL12及CXCL11mRNA的含量升高(Ueno等人；The production of CXCR3-agonistic chemokines bysynovial fibroblasts from patients with rheumatoid arthritis；RheumatolInt.2005,25(5):361-7)。显示CXCL12在滑膜中的CD4+T细胞及单核球累积中起关键作用(Nanki T等人；Stromal cell-derived factor-1-CXC chemokine receptor4interactions play a central role in CD4+T cell accumulation in rheumatoidarthritis synovium；J Immunol.2000,165(11):6590-8；Blades MC等人；Stromal cell-derived factor 1(CXCL12)induces monocyte migration into human synoviumtransplanted onto SCID Mice；Arthritis Rheum.2002 Mar；46(3):824-36)。另外，CXCL12经由其促血管生成功能及其对破骨细胞募集及分化的作用参与类风湿性关节炎过程。因此，已提出包括CXCR7调节剂的CXCL12路径的调节剂作为潜在治疗剂以治疗类风湿性关节炎。Villalvilla等人(Villalvilla A等人；SDF-1signaling:a promising target inrheumatic diseases；Expert Opin Ther Targets.2014,18(9):1077-87)最近论述支持抗CXCL12剂在类风湿性关节炎治疗中的潜在作用的临床前及临床数据。Watanabe等人(Watanabe K等人；Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis；ArthritisRheum.2010,62(11):3211-20)教导在小鼠胶原诱导的关节炎模型中，CXCR7抑制剂预防性及治疗性减少疾病临床体征及血管生成。
特定而言，CXCR7参与若干发炎病症。举例而言，CXCL12及CXCL11参与慢性肺发炎过程(Petty JM等人；Pulmonary stromal-derived factor-1expression and effect onneutrophil recruitment during acute lung injury；J Immunol.2007,178(12):8148-57；Porter JC等人；Polarized localization of epithelial CXCL11 in chronicobstructive pulmonary disease and mechanisms of T cell egression；JImmunol.2008,180(3):1866-77)。发现CXCL12在人类及动物模型中的肺中皆上调(Phillips RJ等人；Circulating fibrocytes traffic to the lungs in response toCXCL12 and mediate fibrosis；J Clin Invest.2004,114(3):438-46)。已显示抗CXCL12剂在气喘模型中减弱肺发炎及气道超敏反应(Gasparik V等人；Prodrugs of a CXCChemokine-12(CXCL12)Neutraligand Prevent Inflammatory Reactions in an AsthmaModel in Vivo；ACS Med Chem Lett.2012年1月12日；3(1):10-4；Lukacs NW等人；AMD3100,a CXCR4 antagonist,attenuates allergic lung inflammation and airwayhyperreactivity；Am J Pathol.2002,160(4):1353-60)。Petty等人(Petty JM等人；Pulmonary stromal-derived factor-1expression and effect on neutrophilrecruitment during acute lung injury.J Immunol.2007,178(12):8148-57)教导CXCL12阻断减弱小鼠中的急性肺损伤中的晚期嗜中性球增多症。Cao等人(Cao Z等人；Targeting of the pulmonary capillary vascular niche promotes lung alveolarrepair and ameliorates fibrosis；Nat Med.2016,；22(2):154-62)教导在肺纤维化的小鼠模型中，CXCR7调节剂在肺损伤后“促进小泡修复并减轻纤维化”。亦报导，CXCL12及CXCL11在发炎性肠病中经上调(Koelink PJ等人；Targeting chemokine receptors inchronic inflammatory diseases:an extensive review；Pharmacol Ther.2012,133(1):1-18)。发现CXCR7在发炎性肠病中的末梢血T细胞上经上调(Werner L等人；Reciprocalregulation of CXCR4 and CXCR7 in intestinal mucosal homeostasis andinflammatory bowel disease；J Leukoc Biol.2011,90(3):583-90)。作者假定，“发炎性肠病患者的末梢血中CXCR7的增加表现可鼓励T细胞增加流向黏膜发炎位点”(Werner L等人；Involvement of CXCR4/CXCR7/CXCL12 Interactions in Inflammatory boweldisease；Theranostics.2013,3(1):40-6)。在发炎性肠病的小鼠模型中，CXCL12路径的调节剂可减少T细胞的浸润并减轻组织损害(Mikami S等人；Blockade of CXCL12/CXCR4axis ameliorates murine experimental colitis；J Pharmacol Exp Ther.2008,327(2):383-92；Xia XM等人；CXCR4 antagonist AMD3100modulates claudin expressionand intestinal barrier function in experimental colitis；PLoS One.2011,6(11):e27282)。
也已发现在损伤性牛皮癣皮肤中CXCL12及CXCL11的含量升高(Chen SC等人；Expression of chemokine receptor CXCR3 by lymphocytes and plasmacytoiddendritic cells in human psoriatic lesions；Arch Dermatol Res.2010,302(2):113-23；Zgraggen S等人；An important role of the SDF-1/CXCR4 axis in chronic skininflammation；PLoS One.2014,9(4):e93665)。Zgraggen等人教导在牛皮癣样皮肤发炎的两种不同模型中，CXCL12的阻断改良慢性皮肤发炎的过程。
诸如全身性红斑狼疮(SLE)等若干其他自体免疫病症展示与SLE B细胞的受损CXCL12促进的迁移相关的改变的CXCR7/CXCR4表现(Biajoux V等人；Expression ofCXCL12 receptors in B cells from Mexican Mestizos patients with systemicLupus erythematosus；J Transl Med.2012,18；10:251)。另外，CXCL12在狼疮的多种鼠类模型中的肾炎肾中经上调。Wang等人(Wang A等人；CXCR4/CXCL12hyperexpression playsa pivotal role in the pathogenesis of lupus；J Immunol.2009,182(7):4448-58)教导作用于CXCL12轴是狼疮中的良好治疗靶标，此乃因CXCR4拮抗剂显著改善疾病，从而延长存活并减轻肾炎及淋巴组织增殖。
CXCR7调节剂亦可用于治疗纤维化：Cao Z等人(Cao Z.等人；Targeting of thepulmonary capillary vascular niche promotes lung alveolar repair andameliorates fibrosis.Nat Med.2016,22(2):154-62)展现肺损伤后施用CXCR7调节剂会促进小泡修复并减轻纤维化。亦阐述CXCR7在肝纤维化中的作用(Ding BS等人；Divergentangiocrine signals from vascular niche balance liver regeneration andfibrosis；Nature.2014,505(7481):97-102)。
CXCR7调节剂的生物性质亦包括(但不限于)与其配体CXCL11、CXCL12、BAM22及其有关肽相关联及/或由其控制的任何生理功能及/或细胞功能。因此，CXCL12消耗使癌细胞对活体内化学疗法敏感且CXCL12治疗阻断结肠癌转移(Duda等人；CXCL12(SDF1alpha)-CXCR4/CXCR7 pathway inhibition:an emerging sensitizer for anticancertherapies？；Clin.Cancer Res.2011 17(8)2074-2080；Naumann等人；CXCR7 function asa scavenger for CXCL12 and CXCL11；Plos One.2010,5(2)e9175)。CXCR7亦是CXCL11(别名小的可诱导型细胞介素亚家族b，成员11；scyb11，别名干扰素-γ-可诱导型蛋白9；ip9，别名小的可诱导型细胞介素亚家族b，成员9b；scyb9b)的受体且因此CXCR7活性的调节剂亦可用于具有CXCL11相关病理的适应症(Rupertus K等人；Interaction of the chemokinesI-TAC(CXCL11)and SDF-1(CXCL12)in the regulation of tumor angiogenesis ofcolorectal cancer；Clin Exp Metastasis.2014,31(4):447-59；Zohar Y等人；CXCL11-dependent induction of FOXP3-negative regulatory T cells suppressesautoimmune encephalomyelitis；J Clin Invest.2014,124(5):2009-22；Antonelli A等人；Increase of interferon-γinducible CXCL9 and CXCL11 serum levels inpatients with active Graves'disease and modulation by methimazole therapy；Thyroid.2013,23(11):1461-9)。CXCR7亦用作类鸦片肽BAM22及其有关肽(肽E、肽BAM12、BAM14、BAM18)的受体且因此，CXCR7活性的调节剂亦可能用于具有类鸦片肽相关病理的适应症(Ikeda等人；Modulation of circadian glucocorticoid oscillation via adrenalopioid-CXCR7 signaling alters emotional behaviour；Cell.2013,155,1323-1336)。亦显示CXCR7用作CXCl11及CXCL12的清道夫受体。因此，CXCR7靶向已显示改变CXCl11及CXCL12局部浓度，此导致CXCl11及CXCL12浓度梯度的失调。
自WO2016/040515已知作为SMYD蛋白阻断剂的某些异噁唑化合物，其中在WO2016/040515的化合物中，异噁唑环经某些(环-)烷基取代基而非本发明苯基取代基Ar2取代；且哌啶部分不携带甲酰胺取代基R1-CO-。某些吡咯化合物自作为抗细菌剂自WO2006/087543、WO2005/026149及J.Med.Chem 2014,57(14),6060-6082已知。自WO2005/032490已知作为Xa因子抑制剂的环状二胺。WO2004/050024揭示作为趋化因子受体调节剂的吡咯烷化合物。
发明内容
本发明提供新颖式(I)的反式3,4-二取代哌啶衍生物，其是CXCR7受体的调节剂，即其用作CXCR7受体拮抗剂，且用于预防或治疗对CXCL12受体及/或CXCL11受体的活化有反应的疾病、尤其癌症。在癌症的预防或治疗中，式(I)化合物亦可与一或多种化学疗法试剂及/或放射疗法及/或靶向疗法组合使用。
1)本发明的第一方面是关于式(I)的新颖哌啶化合物：
其中
哌啶环的两个取代基R1-CO-及-NH-CO-Ar1-Ar2呈相对反式构型(即哌啶环的位置3及4中的两个手性碳原子的相对构型是(3R*,4R*))；
Ar1代表5元亚杂芳基(尤其含有1至最多3个各自独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元亚杂芳基；特别地噁唑-二基、异噁唑-二基、噁二唑-二基、三唑-二基、异噻唑-二基或噻二唑-二基)，其中-NH-CO-基团及Ar2呈间位附接至Ar1的环原子；其中该5元亚杂芳基未经取代，或经RAr1单取代；其中RAr1代表(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基(尤其该5元亚杂芳基未经取代)；
Ar2代表苯基(较佳)或6元杂芳基；其中该苯基或6元杂芳基独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立地选自氟、氯、甲基、氰基、甲氧基或(C1)氟烷基；
[特别地，该等取代基中的一者或二者独立地选自氟、氯及甲基，且其余(若存在)是氟；尤其Ar2代表经单-、二-或三取代的苯基，其中取代基独立地是氟或氯；具体而言，Ar2代表经氟单-、二-或三取代的苯基]；
R1代表RN1RN2N-，其中
●RN1代表
氢；
(C1-6)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、1,2,2-三甲基-丙基)；
(C1-6)烷基，其经以下基团单取代：
■羟基；
■(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基)；
■2-羟基-乙氧基；
■-CO-NH2；
■-SO2-(C1-3)烷基(尤其甲烷磺酰基)；
■氰基；
■(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；
■-NRN3RN4，其中RN3及RN4独立地代表氢或(C1-4)烷基(尤其-NRN3RN4代表二甲基氨基)；
(尤其该基团RN1是经单取代的(C1-6)烷基，其是2-羟基-乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、3-甲氧基-丙基、2-乙氧基-乙基、2-乙氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基、3-甲氧基-1,1-二甲基-丙基、2-(2-羟基-乙氧基)-乙基、氨甲酰基-甲基、2-甲烷磺酰基-1,1-二甲基-乙基、1-氰基-1-甲基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-三氟甲氧基-乙基)；
(C2-6)炔基(尤其1-甲基-丙-2-炔基)；
(C2-5)氟烷基(尤其2-氟-乙基、2,2-二氟-乙基、2-氟-1-甲基-乙基、2-氟-1,1-二甲基-乙基、2,2-二氟-1-甲基-乙基、3,3,3-三氟-1,1-二甲基-丙基)；
(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；
2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基；
基团-L1-Cy1；其中
■L1代表直接键、-(C1-3)亚烷基-或-(C3-5)亚环烷基-；且
■Cy1代表(C3-6)环烷基；其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基独立地未经取代；或经氟、甲基、羟基、-CO-(C1-4)烷氧基或氰基单取代；或经氟二取代，或经甲基及两个氟三取代；
(尤其该基团-L1-Cy1是环丙基、环戊基、1-甲基-环丙基、1-甲基-环丁基、1-环丙基-环丙-1-基、1-环丁基-乙基、3-甲基-四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-3-基-甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、1-四氢呋喃-2-基-乙基、氧杂环丁-3-基-甲基、3,3-二氟-1-甲基-环丁基、1-(乙氧基羰基)-环丙基或1-氰基-环丁基)；
基团-L2-Ar3，其中
■L2代表直接键；-(C1-4)亚烷基-；*-(C3-5)亚环烷基-(C0-2)亚烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子，其中星号指示与Ar3附接的键；*-(C1-2)亚烷基-(C3-5)亚环烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子，其中星号指示与Ar3附接的键；或-(C1-3)亚烷基-，其经羟基三氟甲基或-CO-(C1-4)烷氧基单取代；且
■Ar3代表苯基或5或6元杂芳基；其中该苯基或5或6元杂芳基独立地未经取代或经单-或二取代；其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表是吡啶基或嘧啶基的6元杂芳基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物的形式存在(为避免疑问，应理解，术语6元杂芳基包含基团1-氧基-吡啶基及1-氧基-嘧啶基)；
(尤其该基团-L2-Ar3是苯基、苄基、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、2-(2-氯-苯基)-乙基、2-(4-氟-苯基)-乙基、2-(2-甲基-苯基)-乙基、2-(3-甲基-苯基)-乙基、2-(4-甲基-苯基)-乙基、2-(2-甲氧基-苯基)-乙基、2-苯基-丙基、2-羟基-1-苯基-乙基、2-羟基-2-苯基-乙基、2-苯基-环丙基；或1-(3-溴-苯基)-乙基、1-苯基-环丙基、1-苯基-环丁基、2-苯基-环丁基、1-(3-氯-苯基)-环丙基、1-(4-氟-苯基)-环丙基、1-(3-氟-苯基)-环丙基、1-(2-氟-苯基)-环丙基、1-(2-甲基-苯基)-环丙基、1-(2-羟基-苯基)-环丙基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙基、2-甲基-2-(2-氯-苯基)-丙基、1-(4-氯-苯基)-环丙基-甲基、3-(3-氯-苯基)-氧杂环丁-3-基、3-(4-氟-苯基)-氧杂环丁-3-基、3-(苯基)-氧杂环丁-3-基-甲基、3-(苄基)-氧杂环丁-3-基、1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基、1-(3-甲氧基-苯基)-环丙基、1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基、2-乙氧基-2-氧代-1-苯基乙基；或
4,5-二甲基-噻唑-2-基、1H-咪唑-4-基-甲基、噻唑-2-基-甲基、4-甲基-噻唑-5-基-甲基、4-甲基-噻唑-2-基-甲基、5-甲基-噻唑-2-基-甲基、2-甲基-噻唑-4-基-甲基、噁唑-5-基-甲基、1-(2H-吡唑-3-基)-乙基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基、1-([1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基、1-(异噁唑-3-基)-乙基、3-甲基-异噁唑-5-基-甲基、5-甲基-异噁唑-3-基-甲基、1-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基、(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基、(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-甲基、(3-乙基-([1,2,4]噁二唑-5-基)-甲基、1-(5-甲基-([1,3,4]噁二唑-2-基)-乙基、1-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基、1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基或1-(4-甲基-噻唑-2-基)-环丁基；或
吡啶-3-基、吡啶-2-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基、嘧啶-2-基-甲基、嘧啶-4-基-甲基、吡嗪-2-基-甲基、1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(吡啶-3-基)-乙基、2-(吡啶-2-基)-乙基、1-甲基-1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(吡嗪-2-基)-乙基、1-(嘧啶-4-基)-乙基、1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基、1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-羟基-1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基、1-(吡啶-2-基)-环丙基、1-(吡啶-4-基)-环丙基、1-(吡嗪-2-基)-环丙基、1-(哒嗪-3-基)-环丙基、1-(嘧啶-2-基)-环丙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-环丙基、1-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-乙基、2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-环丙基；或(6-甲基-吡啶-2-基)-甲基、1-(嘧啶-2-基)-乙基、1-甲基-1-(嘧啶-2-基)-乙基、1-(嘧啶-4-基)-环丙基、2-(嘧啶-2-基)-环丁基、2-(嘧啶-2-基)-环戊基、1-(1-氧基-嘧啶-2-基)-环丙基、1-(3-氟-吡啶-2-基)-环丙基、[1-(吡啶-2-基)-环丙基]-甲基、1-(吡啶-2-基)-环丁基、1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基、2-甲基-2-(吡啶-2-基)-丙基、2-甲基-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-丙基)；
且RN2独立地代表氢、(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基)或(C2-3)氟烷基(尤其2-氟-乙基)；
●或RN1及RN2与其附接的氮原子一起形成选自以下的4至6元环：
氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基；其各自独立地
■未经取代；
■或经氟、甲基或羟基单取代；
■或经氟二取代；
■或经Ar4单取代，其中Ar4代表苯基或5或6元杂芳基(尤其吡啶基)；其中该苯基或5或6元杂芳基独立地(尤其)未经取代或经单-或二取代；其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；或
吗啉基；
(尤其该环状基团RN1RN2N-是氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、3-氟-氮杂环丁-1-基、3,3-二氟-氮杂环丁-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-苯基-吡咯烷-1-基、3-(吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基)；
R2代表
●氢；
●(C1-6)烷基(尤其乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基-丁基、3,3-二甲基丁基)；
●(C2-6)烷基，其经(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)或羟基(尤其2-羟基乙基、2-甲氧基-乙基、2-羟基-1-甲基-丙基)单取代；
●(C3-5)烯基(尤其烯丙基)；
●氰基-甲基；
●(C2-3)氟烷基(尤其3-氟-丙基)；
●(C3-8)环烷基-(C0-3)烷基；其中该(C3-8)环烷基未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基)、氟、羟基、羟基-(C1-3)烷基(尤其羟基-甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、或(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基)；
(尤其环丁基、2-甲基环丁基、2,2-二甲基环丁基、3,3-二甲基环丁基、环戊基、环己基、螺[2.4]庚-4-基、螺[3.3]庚-2-基、二环[2.2.1]庚-2-基、2-甲基环戊基、2-(羟基甲基)-环戊基、3,3-二甲基环戊基、2-乙基环戊基、3,3-二甲基环己基、2-氟-环己基、4-氟-环己基、4,4-二氟-环己基、2-羟基-环己基、2-甲氧基-环己基、3-甲氧基-环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环丙基-乙基、(1-甲基-环丙基)-甲基、(1-甲基-环丁基)-甲基、2-环丙基-乙基；或(1-氟-环丙基)-甲基、螺[2.3]己-5-基、二环[3.1.0]己-3-基、3,3-二氟环丁基、(2,2-二氟环丙基)-甲基、(3,3-二氟环丁基)-甲基、(1-二氟甲基-环丙基)-甲基)；
●硫杂环丁-3-基；
●(C3-8)环烯基-(C1-3)烷基(尤其环戊烯-1-基-甲基)；或
●Ar5-CH2-，其中Ar5代表苯基或5或6元杂芳基(尤其吡咯基)，其中该苯基或5或6元杂芳基独立地未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；[尤其该基团Ar5-CH2-是苄基，其中该苄基的苯基环未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；具体而言苄基，其中该苄基的苯基环未经取代或经卤素单取代(尤其苄基、2-氯-苄基、2-氟-苄基、4-氟-苄基)]；且
R3代表氢或甲基(尤其氢)。
具体实施方式
式(I)化合物含有至少两个位于哌啶部分的位置3及4中的立体源中心。应理解，哌啶环的两个取代基R1-CO-及-NH-CO-Ar1-Ar2呈相对反式构型(即哌啶环的位置3及4中的该两个手性碳原子的相对构型是(3R*,4R*))。因此，式(I)化合物代表式(IR)化合物、或式(IS)化合物或其任何混合物：
因此，如下表示立体异构物的相对构型：
例如(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺命名
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺，
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺，
或该两种对映异构体(包括外消旋物)的任何混合物。
另外，式(I)、(IR)及(IS)化合物可含有一或多个其他立体源或不对称中心(例如一或多个额外不对称碳原子)。因此，式(I)、(IR)及(IS)化合物可以立体异构物的混合物或较佳以纯立体异构物形式存在。可以本领域技术人员所习知的方式分离立体异构物的混合物。
倘若特定化合物(或通用结构)命名为(R)-或(S)-对映异构体/具有绝对(R)-或(S)-构型，则该命名应理解为指呈富集、尤其基本上纯镜像异构形式的相应的化合物(或通用结构)。同样，倘若化合物中的特定不对称中心命名为呈(R)-或(S)-构型或呈某一相对构型，则该命名应理解为指关于该不对称中心的相应的构型呈富集、尤其基本上纯形式的化合物。类似地，顺式-或反式命名(或(R*,R*)命名)应理解为指呈富集形式、尤其呈基本上纯形式的相应的相对构型的相应的立体异构物。
术语“富集”在立体异构物上下文中使用时应在本发明上下文中理解为意指相应的立体异构物是关于相应的其他立体异构物/全部相应的其他立体异构物以至少70:30、尤其至少90:10的比率(即，以至少70重量％、尤其至少90重量％的纯度)存在。
术语“基本上纯”在立体异构物上下文中使用时应在本发明上下文中理解为意指相应的立体异构物是关于相应的其他立体异构物/全部相应的其他立体异构物以至少95重量％、尤其至少99重量％的纯度存在。
在一些情况下，式(I)化合物可含有互变异构物形式。该等互变异构物形式涵盖于本发明范围中。举例而言，倘若本发明化合物含有包含具有自由价的未经取代的环氮原子的杂芳香族芳香族环，例如咪唑-2,4-二基或[1,2,4]-三唑-3,5-二基，则该等环可以互变异构物形式存在。举例而言，基团咪唑-2,4-二基代表互变异构物形式1H-咪唑-2,4-二基及3H-咪唑-2,4-二基；且基团[1,2,4]三唑-3,5-二基代表互变异构物形式1H-[1,2,4]三唑-3,5-二基、2H-[1,2,4]三唑-3,5-二基及4H-[1,2,4]三唑-3,5-二基。
本发明亦包括经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物，该等化合物与式(I)化合物相同，只是一或多个原子各自由具有相同原子数但具有与在自然界中通常发现的原子量不同的原子量的原子替代。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明范围内。用较重同位素2H(氘)取代氢可使得代谢稳定性提高，从而使得(例如)活体内半衰期延长或剂量要求降低，或可使得对细胞色素P450酶的抑制降低，从而使得(例如)安全特征有所改良。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。在子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可以与下文所阐述方法类似的方法、但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式来制备。
氘化基团命名如下：例如基团(1,1,2,2,2-d5-乙基)命名残基
在此专利申请案中，以虚线绘制的键显示所绘制基团的附接点。举例而言，下文所绘示的基团
是异噁唑-3,5-二基。
若化合物、盐、医药组合物、疾病及诸如此类是以复数形式使用，则此亦欲指单一化合物、盐或诸如此类。
若适当且方便，则对式(I)化合物的任何提及皆应理解为亦提及该等化合物的盐(且尤其是医药上可接受的盐)。
术语“医药上可接受的盐”是指保留标的化合物的期望生物活性且展现最小不期望毒理学效应的盐。该等盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐，此端视标的化合物中碱性及/或酸性基团的存在而定。对于参考文献，例如，参见“Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编辑),Wiley-VCH,2008；及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Wouters及Luc Quéré(编辑),RSC Publishing,2012。
除非另有清晰阐述的定义提供更广或更窄的定义，否则本文所提供的定义意欲统一应用如实施例1)至19)及27)中任一实施例所定义的式(I)化合物及(已作必要的修正)整个说明书及申请专利范围中。应充分理解，术语的定义或较佳定义独立于(及以组合)如本文所定义任一或所有其他术语的任一定义或较佳定义来定义且可替代相应的术语。若在个别实施例或申请专利范围中未另外明确定义，则本文中定义的基团未经取代。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘，较佳是氟或氯，尤其氟。
单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1至6个(尤其1至4个)碳原子的饱和直链或具支链烃基团。术语“(Cx-y)烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的烷基。举例而言，(C1-6)烷基含有1至6个碳原子。烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3-甲基-丁基及1,1,2-三甲基-丙基。如用于R2的(C1-6)烷基的特定实例是乙基、异丙基、2,2-二甲基-丙基、3-甲基-丁基及3,3-二甲基-丁基。如用于RN1的(C1-6)烷基的特定实例是甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基及1,1,2-三甲基-丙基。如用于RN2的(C1-4)烷基的特定实例是甲基、乙基及异丙基，尤其甲基。作为Ar1、Ar3或Ar4的取代基的(C1-4)烷基的特定实例是甲基及乙基，尤其甲基。
如用于R2的“经(C1-3)烷氧基或羟基单取代的(C1-6)烷基”的实例是2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、2-羟基-1-甲基-丙基及2-甲氧基-乙基。
单独或组合使用的术语“-(Cx-y)亚烷基-”是指如上文所定义含有x至y个碳原子的二价键结烷基。较佳地，任一二价键结的烷基的附接点是呈1,1-二基或1,2-二基布置。倘若(C0-y)亚烷基与另一取代基组合使用，则该术语意指该取代基直接附接至分子的其余部分(即(C0)烷基代表将该取代基连接至分子的其余部分的直接键)，或其经由(C1-y)亚烷基连接至分子的其余部分。-(C1-4)亚烷基-的实例是-(C1-3)亚烷基-基团(亚甲基、伸乙基、乙-1,1-二基、丙-1,2-二基及丙-2,2-二基)、以及-(C4)亚烷基-基团(2-甲基-丙-1,2-二基)。倘若连接体基团是-(C0)亚烷基-，则该基团是指直接键。
如用于L2的“经羟基或三氟甲基单取代的-(C1-3)亚烷基-”的实例是1-三氟甲基-乙-1,1-二基、2-羟基-乙-1,2-二基及2-羟基-乙-1,1-二基。
单独或组合使用的术语“炔基”是指含有1至6个(尤其1至4个)碳原子的直链或具支链烃基团，其中该烃基团含有至少一个碳-碳三键。术语“(Cx-y)炔基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的炔基。举例而言，(C2-6)炔基含有2至6个碳原子。炔基的实例是1-甲基-丙-2-炔基。
单独或组合使用的术语“烯基”是指含有1至6个(尤其1至4个)碳原子的直链或具支链烃基团，其中该烃基团含有至少一个碳-碳双键。术语“(Cx-y)烯基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的烯基。举例而言，(C2-6)烯基含有2至6个碳原子。烯基的实例是烯丙基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”是指其中烷基是如前文所定义的烷基-O-基团。术语“(Cx-y)烷氧基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。举例而言，(C1-4)烷氧基意指术语“(C1-4)烷基”具有先前给定意义的式(C1-4)烷基-O-的基团。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳实例是甲氧基。
术语“氟烷基”是指如前文所定义含有1个至5个碳原子且其中一或多个(尤其1、2或3个；且可能所有)氢原子是经氟替代的烷基。术语“(Cx-y)氟烷基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的氟烷基。举例而言，(C1-3)氟烷基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子经氟替代。氟烷基的代表性实例包括(C1)氟烷基(二氟甲基及三氟甲基)、以及(C2-5)氟烷基(2-氟-乙基、2,2-二氟-乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2-氟-1-甲基-乙基、2-氟-1,1-二甲基-乙基、2,2-二氟-1-甲基-乙基及3,3,3-三氟-1,1-二甲基-丙基)。
单独或组合使用的术语“-(Cx-y)氟亚烷基”是指如上文所定义含有x至y个碳原子的二价键结氟烷基。较佳地，任一二价键结的氟烷基的附接点呈1,1-二基布置。实例是2,2,2-三氟-乙-1,1-二基。
术语“氟烷氧基”是指如前文所定义含有1个至3个碳原子且其中一或多个(且可能所有)氢原子是经氟替代的烷氧基。术语“(Cx-y)氟烷氧基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的氟烷氧基。举例而言，(C1-3)氟烷氧基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子经氟替代。氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。较佳实例是三氟甲氧基。
术语“氰基”是指基团-CN。
单独或组合使用的术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子的饱和单-或二环碳环，其中术语“二环环烷基”包括稠合、桥接及螺-二环环烷基。术语“(Cx-y)环烷基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的环烷基。举例而言，(C3-8)烷基含有3至8个碳原子。环烷基的实例是单环环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基)；以及二环环烷基，例如螺[2.4]庚-4-基、螺[3.3]庚-2-基、二环[2.2.1]庚-2-基、螺[2.3]己-5-基及二环[3.1.0]己-3-基。较佳者是环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
单独或组合使用的术语“-(Cx-y)亚环烷基-”是指如上文所定义含有x至y个碳原子的二价键结环烷基。较佳地，任一二价键结的环烷基的附接点是呈1,1-二基或1,2-二基布置。实例是环丙-1,1-二基、环丙-1,2-二基、环丁-1,1-二基及环戊-1,3-二基；较佳者是环丙-1,1-二基及环丁-1,1-二基。
术语「(Cx-y)环烷基，其中该(Cx-y)环烷基任选地含有一个环氧原子”是指如前文所定义含有x至y个碳原子的(Cx-y)环烷基，尤其单环(C3-6)环烷基。另外，该(Cx-y)环烷基的一个环碳原子可由氧原子替代。该基团未经取代或经取代，如明确地定义。实例尤其是(C3-6)环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；以及氧杂环丁基、四氢呋喃基及四氢吡喃基。较佳“(Cx-y)亚环烷基，其中该(Cx-y)亚环烷基任选地含有一个环氧原子”是氧杂环丁-3,3-二基。
术语“(C3-8)环烷基-(C0-3)烷基”是指如前文所定义的(C3-8)环烷基(即该基团可任选地含有环氧原子，如明确地定义)，该基团经由如前文所定义的(C0-3)亚烷基连接至分子的其余部分。(C3-8)环烷基-(C0-3)烷基的(C3-8)环烷基部分未经取代或经取代，如明确地定义。(C3-8)环烷基-(C0-3)烷基的(C0-3)亚烷基部分未经取代或经取代，如明确地定义。
单独或组合使用的术语“环烯基”是指含有3至8个碳原子的非芳香族、不饱和(即含有至少一个环碳-碳-双键)单-或二环碳环，其中术语“二环环烯基”包括稠合、桥接及螺-二环环烯基。术语“(Cx-y)环烯基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的环烯基。举例而言，(C3-8)环烯基含有3至8个碳原子。环烯基的实例是环戊烯基、环己烯基、环庚烯基及环辛烯基；尤其环戊烯-1-基。
单独或组合使用的术语“芳基”意指苯基或萘基，较佳是苯基。同样，伸芳基是如前文所定义与分子的其余部分具有两个附接点的芳基。上文提及的芳基/伸芳基未经取代或经取代，如明确地定义。
对于代表“苯基，其中该苯基经单-、二-或三取代，其中取代基独立地选自氟、氯、甲基、氰基、甲氧基或(C1)氟烷基”的取代基Ar2，特定基团是该等取代基中的一者或二者独立地选自氟、氯及甲基且其余(若存在)是氟的那些。尤其Ar2代表经单-、二-或三取代的苯基，其中取代基独立地氟或氯；具体而言，Ar2代表经氟单-、二-或三取代的苯基，或其中一个取代基是氯且其余取代基(若存在)是氟的经单-、二-或三取代的苯基。Ar2的实例是2-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,4,6-三氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,4-二氯苯基、2,3,4-三氟-苯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2,3-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、4-氰基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基及2-氟-4-甲氧基-苯基。较佳实例是2,4-二氟-苯基、2,4,6-三氟-苯基、2,4-二氯苯基、2,3,4-三氟-苯基及2,4-二甲基苯基(尤其2,4-二氟-苯基)。
对于代表苯基的取代基Ar3，苯基未经取代或经取代，如明确地定义。实例是苯基、2-氯-苯基、4-氟-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基及2-甲氧基-苯基；以及3-溴-苯基、3-氯-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、2-羟基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、3-甲氧基-苯基及2-三氟甲基-苯基。
术语“芳基-(Cx-y)烷基”是指如前文所定义经由如前文所定义的(Cx-y)亚烷基连接至分子的其余部分的芳基。芳基-(Cx-y)烷基的芳基部分未经取代或经取代，如明确地定义。芳基-(Cx-y)烷基的(Cx-y)亚烷基部分未经取代或经取代，如明确地定义。
术语芳基“-(Cx-y)环烷基”是指如前文所定义经由如前文所定义的(Cx-y)亚环烷基连接至分子的其余部分的芳基。芳基-(Cx-y)环烷基的芳基部分未经取代或经取代，如明确地定义。芳基-(Cx-y)环烷基的(Cx-y)亚环烷基部分未经取代或经取代，如明确地定义。
单独或组合使用的术语“杂芳基”意指含有1个至最多4个杂原子(特别地含有1个至最多3个杂原子)的5至10元单环或二环芳香族环，每一杂原子各自独立地选自氧、氮及硫。该等杂芳基的实例是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呔嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基及咪唑并噻唑基。同样，伸杂芳基是如前文所定义与分子的其余部分具有两个附接点的杂芳基。上文提及的杂芳基/伸杂芳基未经取代或经取代，如明确地定义。
对于代表5元亚杂芳基的基团Ar1，该术语意指如上文所定义的5元亚杂芳基(其中该5元亚杂芳基特别地含有1个至最多3个杂原子)；其键结至如明确定义的分子的其余部分。术语「间位布置”在伸杂芳基(例如Ar1)的上下文中意指相应的取代基是以相对1,3-布置附接。代表5元亚杂芳基的Ar1的实例尤其是含有1个至最多3个各自独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元亚杂芳基(尤其含有1个至最多3个各自独立地选自氧及氮的杂原子的5元亚杂芳基；或含有一个硫环原子及1个至最多2个氮环原子的5元亚杂芳基)；特别地噁唑-二基、异噁唑-二基、噁二唑-二基,或三唑-二基；或噻二唑-二基或异噻唑-二基；具体而言噁唑-2,5-二基、噁唑-2,4-二基、异噁唑-3,5-二基、[1,3,4]噁二唑-2,5-二基、[1,2,4]噁二唑-3,5-二基或1H-[1,2,3]三唑-1,4-二基；或[1,3,4]噻二唑-2,5-二基或异噻唑-3,5-二基。代表5元亚杂芳基的Ar1的较佳实例是噁唑-2,5-二基，其中取代基Ar2在位置5附接至碳原子；噁唑-2,4-二基，其中取代基Ar2在位置4附接至碳原子；异噁唑-3,5-二基，其中取代基Ar2在位置5附接至碳原子；异噁唑-3,5-二基，其中取代基Ar2在位置3附接至碳原子；[1,3,4]噁二唑-2,5-二基；[1,2,4]噁二唑-3,5-二基，其中取代基Ar2在位置5附接至碳原子；1H-[1,2,3]三唑-1,4-二基，其中取代基Ar2在位置1附接至氮原子；[1,3,4]噻二唑-2,5-二基；及异噻唑-3,5-二基，其中取代基Ar2在位置5附接至碳原子。
对于代表“6元杂芳基，其中该6元杂芳基独立地经单-、二-或三取代，其中该等取代基中的两者独立地选自氟、氯、甲基、氰基、甲氧基或(C1)氟烷基；且其余取代基(若存在)是氟”的取代基Ar2，实例尤其是经氟单-或二取代的吡啶基。实例是5-氟-吡啶-2-基。
对于代表5或6元杂芳基的取代基Ar3，该术语意指如上文所定义的5或6元杂芳基。代表6元杂芳基的Ar3的实例是嘧啶基、吡啶基、哒嗪基及吡嗪基。为避免疑问，如用于取代基Ar3的术语6元杂芳基另外包含基团1-氧基-吡啶基及1-氧基-嘧啶基。特定实例是吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；以及N-氧化物(1-氧基-嘧啶-2-基及1-氧基-吡啶-2-基)。如用于取代基Ar3的6元杂芳基较佳未经取代；或该等基团如明确地定义经取代(尤其经单-或二取代，其中取代基独立地选自氟或甲基)。代表5元杂芳基的Ar3的实例是噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基及三唑基；具体而言噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻唑-4-基、咪唑-4-基、2H-吡唑-3-基、1H-吡唑-3-基、2H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,3,4]噁二唑-2-基及1H-[1,2,4]三唑-3-基。如用于取代基Ar3的5元杂芳基未经取代；或该等基团如明确地定义经取代(尤其经单-或二取代，其中取代基独立地选自甲基或乙基)。
代表5或6元杂芳基的Ar4的实例是吡啶基。
Ar5-CH2-(其中Ar5代表5或6元杂芳基)的实例是(1-甲基-吡咯-3-基)-甲基。
术语“杂芳基-(Cx-y)烷基”是指如前文所定义经由如前文所定义的(Cx-y)亚烷基连接至分子的其余部分的杂芳基。杂芳基-(Cx-y)烷基的杂芳基部分未经取代或经取代，如明确地定义。杂芳基-(Cx-y)烷基的(Cx-y)亚烷基部分未经取代或经取代，如明确地定义。
术语“杂芳基-(Cx-y)环烷基”是指如前文所定义经由如前文所定义的(Cx-y)亚环烷基连接至分子的其余部分的杂芳基。杂芳基-(Cx-y)环烷基的杂芳基部分未经取代或经取代，如明确地定义。杂芳基-(Cx-y)环烷基的(Cx-y)亚环烷基部分未经取代或经取代，如明确地定义。
下文提供本发明的其他实施例：
2)又一实施例是关于根据实施例1)的式(I)化合物，其亦是式(IR)化合物，其中哌啶环的两个取代基R1-CO-及-NH-CO-Ar1-Ar2呈相对反式构型，其中该哌啶环的位置3及4中的两个手性碳原子绝对构型的是(3R,4R)：
3)又一实施例是关于根据实施例1)的式(I)化合物，其亦是式(IS)化合物，其中哌啶环的两个取代基R1-CO-及-NH-CO-Ar1-Ar2呈相对反式构型，其中该哌啶环的位置3及4中的两个手性碳原子绝对构型的是(3S,4S)：
4)又一实施例是关于根据实施例1)至3)中任一实施例的化合物，其中R3代表氢。
5)又一实施例是关于根据实施例1)至4)中任一实施例的式(I)化合物，其中Ar1代表5元亚杂芳基(尤其含有1个至最多3个各自独立地选自氧及氮的杂原子的5元亚杂芳基；特别地噁唑-二基、异噁唑-二基、噁二唑-二基或三唑-二基；或含有一个硫环原子及一个或两个氮环原子的5元亚杂芳基；特别地异噻唑基或噻二唑-二基)，其中-NH-CO-基团及Ar2呈间位附接至Ar1的环原子；其中该5元亚杂芳基未经取代。
6)又一实施例是关于根据实施例1)至4)中任一实施例的式(I)化合物，其中Ar1代表选自噁唑-二基、异噁唑-二基、噁二唑-二基或三唑-二基的5元亚杂芳基，其中-NH-CO-基团及Ar2呈间位附接至Ar1的环原子；其中该5元亚杂芳基未经取代或经RAr1单取代；其中RAr1代表甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基或三氟甲氧基(尤其该5元亚杂芳基未经取代)。
7)又一实施例是关于根据实施例1)至4)中任一实施例的式(I)化合物，其中Ar1代表选自噁唑-2,5-二基、噁唑-2,4-二基、异噁唑-3,5-二基、[1,3,4]噁二唑-2,5-二基、[1,2,4]噁二唑-3,5-二基、1H-[1,2,3]三唑-1,4-二基、[1,3,4]噻二唑-2,5-二基或异噻唑-3,5-二基的5元亚杂芳基；其中该5元亚杂芳基未经取代[尤其Ar1代表选自以下的5元亚杂芳基：噁唑-2,5-二基，其中取代基Ar2在位置5附接至碳原子；噁唑-2,4-二基，其中取代基Ar2在位置4附接至碳原子；异噁唑-3,5-二基，其中取代基Ar2在位置5附接至碳原子；异噁唑-3,5-二基，其中取代基Ar2在位置3附接至碳原子；[1,3,4]噁二唑-2,5-二基；[1,2,4]噁二唑-3,5-二基，其中取代基Ar2在位置5附接至碳原子；1H-[1,2,3]三唑-1,4-二基，其中取代基Ar2在位置1附接至氮原子；[1,3,4]噻二唑-2,5-二基；或异噻唑-3,5-二基，其中取代基Ar2在位置5附接至碳原子]。
8)又一实施例是关于根据实施例1)至4)中任一实施例的式(I)化合物，其中Ar1代表(较佳)未经取代的异噁唑-3,5-二基，其中取代基Ar2在位置5附接至碳原子；或Ar1代表[1,3,4]噻二唑-2,5-二基。
9)又一实施例是关于根据实施例1)至8)中任一实施例的式(I)化合物，其中Ar2代表经单-、二-或三取代的苯基；其中该等取代基中的一者或二者独立地选自氟、氯及甲基，且其余(若存在)是氟(尤其2,4-二氟-苯基)。
在子实施例中，Ar2代表经单-、二-或三取代的苯基，其中取代基独立地是氟或氯；具体而言，Ar2代表经氟单-、二-或三取代的苯基(尤其2,4-二氟-苯基)。
10)又一实施例是关于根据实施例1)至8)中任一实施例的式(I)化合物，其中Ar2代表2-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,4,6-三氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,4-二氯苯基、2,3,4-三氟-苯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2,3-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、4-氰基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基或2-氟-4-甲氧基-苯基。在子实施例中，Ar2代表2-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,4,6-三氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基或2-氯-4-氟-苯基(尤其Ar2代表2,4-二氟-苯基)。
11)又一实施例是关于根据实施例1)至10)中任一实施例的式(I)化合物，其中R1代表RN1RN2N-，其中
·RN1代表
(C1-6)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、1,2,2-三甲基-丙基)；
(C1-6)烷基，其经以下基团单取代：
■羟基；
■(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基)；
■2-羟基-乙氧基；
■-CO-NH2；
■-SO2-(C1-3)烷基(尤其甲烷磺酰基)；
■氰基；
■(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；
■-NRN3RN4，其中RN3及RN4独立地代表氢或(C1-4)烷基(尤其-NRN3RN4代表二甲基氨基)；
(尤其该基团RN1是经单取代的(C1-6)烷基，其是2-羟基-乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、3-甲氧基-丙基、2-乙氧基-乙基、2-乙氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基、3-甲氧基-1,1-二甲基-丙基、2-(2-羟基-乙氧基)-乙基、氨甲酰基-甲基、2-甲烷磺酰基-1,1-二甲基-乙基、1-氰基-1-甲基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-三氟甲氧基-乙基)；
(C2-6)炔基(尤其1-甲基-丙-2-炔基)；
(C2-5)氟烷基(尤其2-氟-乙基、2,2-二氟-乙基、2-氟-1-甲基-乙基、2-氟-1,1-二甲基-乙基、2,2-二氟-1-甲基-乙基、3,3,3-三氟-1,1-二甲基-丙基)；
2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基；
基团-L1-Cy1；其中
■L1代表直接键、-(C1-3)亚烷基-或-(C3-5)亚环烷基-；且
■Cy1代表(C3-6)环烷基，其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基独立地未经取代；或经氟、甲基、羟基、-CO-(C1-4)烷氧基或氰基单取代；或经氟二取代，或经甲基及两个氟三取代；
(尤其该基团-L1-Cy1是环丙基、环戊基、1-甲基-环丙基、1-甲基-环丁基、1-环丙基-环丙-1-基、1-环丁基-乙基、3-甲基-四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-3-基-甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、1-四氢呋喃-2-基-乙基、氧杂环丁-3-基-甲基、3,3-二氟-1-甲基-环丁基、1-(乙氧基羰基)-环丙基或1-氰基-环丁基)；
基团-L2-Ar3，其中
■L2代表-(C1-4)亚烷基-；-(C3-5)亚环烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子；*-(C3-5)亚环烷基-(C1-2)亚烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子，其中星号指示与Ar3附接的键；*-(C1-2)亚烷基-(C3-5)亚环烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子，其中星号指示与Ar3附接的键；或经羟基或三氟甲基单取代的-(C1-3)亚烷基-；且
■Ar3代表苯基、或含有一个氧原子及一个或两个氮原子的5元杂芳基、或含有一个或两个氮原子的6元杂芳基；其中该苯基或5或6元杂芳基独立地未经取代或经单-或二取代；其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表是吡啶基或嘧啶基的6元杂芳基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物形式存在；
(尤其该基团-L2-Ar3是苄基、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、2-(2-氯-苯基)-乙基、2-(4-氟-苯基)-乙基、2-(2-甲基-苯基)-乙基、2-(3-甲基-苯基)-乙基、2-(4-甲基-苯基)-乙基、2-(2-甲氧基-苯基)-乙基、2-苯基-丙基、2-羟基-1-苯基-乙基、2-羟基-2-苯基-乙基、2-苯基-环丙基；或1-(3-溴-苯基)-乙基、1-苯基-环丙基、1-苯基-环丁基、2-苯基-环丁基、1-(3-氯-苯基)-环丙基、1-(4-氟-苯基)-环丙基、1-(3-氟-苯基)-环丙基、1-(2-氟-苯基)-环丙基、1-(2-甲基-苯基)-环丙基、1-(2-羟基-苯基)-环丙基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙基、2-甲基-2-(2-氯-苯基)-丙基、1-(4-氯-苯基)-环丙基-甲基、3-(3-氯-苯基)-氧杂环丁-3-基、3-(4-氟-苯基)-氧杂环丁-3-基、3-(苯基)-氧杂环丁-3-基-甲基、3-(苄基)-氧杂环丁-3-基、1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基、1-(3-甲氧基-苯基)-环丙基、1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基；或
噁唑-5-基-甲基、1-([1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基、1-(异噁唑-3-基)-乙基、3-甲基-异噁唑-5-基-甲基、5-甲基-异噁唑-3-基-甲基、(3-乙基-([1,2,4]噁二唑-5-基)-甲基、1-(5-甲基-([1,3,4]噁二唑-2-基)-乙基、1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基；
吡啶-2-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基、嘧啶-2-基-甲基、嘧啶-4-基-甲基、吡嗪-2-基-甲基、1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(吡啶-3-基)-乙基、2-(吡啶-2-基)-乙基、1-甲基-1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(吡嗪-2-基)-乙基、1-(嘧啶-4-基)-乙基、1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基、1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-羟基-1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基、1-(吡啶-2-基)-环丙基、1-(吡啶-4-基)-环丙基、1-(吡嗪-2-基)-环丙基、1-(哒嗪-3-基)-环丙基、1-(嘧啶-2-基)-环丙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-环丙基、1-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-乙基、2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-环丙基；或(6-甲基-吡啶-2-基)-甲基、1-(嘧啶-2-基)-乙基、1-甲基-1-(嘧啶-2-基)-乙基、1-(嘧啶-4-基)-环丙基、2-(嘧啶-2-基)-环丁基、2-(嘧啶-2-基)-环戊基、1-(1-氧基-嘧啶-2-基)-环丙基、1-(3-氟-吡啶-2-基)-环丙基、[1-(吡啶-2-基)-环丙基]-甲基、1-(吡啶-2-基)-环丁基、1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基、2-甲基-2-(吡啶-2-基)-丙基、2-甲基-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-丙基)；
且RN2独立地代表氢或(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基)。
12)又一实施例是关于根据实施例1)至10)中任一实施例的式(I)化合物，其中R1代表RN1RN2N-，其中
●RN1代表
(C3-6)环烷基，其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基独立地未经取代，或经氟、甲基或羟基单取代，或经氟二取代，或经甲基及两个氟三取代(尤其环丙基、环戊基、1-甲基-环丙基、1-甲基-环丁基、3-甲基-四氢呋喃-3-基、3,3-二氟-1-甲基-环丁基)；
(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基-，其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子(尤其1-环丁基-乙基、四氢呋喃-3-基-甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、1-四氢呋喃-2-基-乙基、氧杂环丁-3-基-甲基)；
(C3-6)环烷基-(C3-5)亚环烷基-(尤其1-环丙基-环丙-1-基)；
苯基-(C1-4)亚烷基-，其中该苯基未经取代或经单-或二取代；其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；(尤其该基团是苄基、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、2-(2-氯-苯基)-乙基、2-(4-氟-苯基)-乙基、2-(2-甲基-苯基)-乙基、2-(3-甲基-苯基)-乙基、2-(4-甲基-苯基)-乙基、2-(2-甲氧基-苯基)-乙基、2-苯基-丙基；或1-(3-溴-苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙基、2-甲基-2-(2-氯-苯基)-丙基)；
苯基-(C1-3)亚烷基-，其中该-(C1-3)亚烷基-经羟基单取代(尤其2-羟基-2-苯基-乙基、2-羟基-1-苯基-乙基)；
苯基-(C3-5)亚环烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子，且其中该苯基未经取代或经单-或二取代；其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；(尤其2-苯基-环丙基、1-苯基-环丙基、1-苯基-环丁基、2-苯基-环丁基、1-(3-氯-苯基)-环丙基、1-(4-氟-苯基)-环丙基、1-(3-氟-苯基)-环丙基、1-(2-氟-苯基)-环丙基、1-(2-甲基-苯基)-环丙基、1-(2-羟基-苯基)-环丙基、3-(3-氯-苯基)-氧杂环丁-3-基、3-(4-氟-苯基)-氧杂环丁-3-基、1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基、1-(3-甲氧基-苯基)-环丙基、1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基)；
苯基-(C3-5)亚环烷基-(C1-2)亚烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子，且其中该苯基未经取代或经卤素单取代(尤其1-(4-氯-苯基)-环丙基-甲基、3-(苯基)-氧杂环丁-3-基-甲基)；
苯基-(C1-2)亚烷基-(C3-5)亚环烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子(尤其3-(苄基)-氧杂环丁-3-基)；
5元杂芳基-(C1-3)亚烷基-，其中该5元杂芳基含有一个氧原子及一个或两个氮原子；且其中该5元杂芳基未经取代或经单-或二取代；其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；(尤其噁唑-5-基-甲基、1-([1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基、1-(异噁唑-3-基)-乙基、3-甲基-异噁唑-5-基-甲基、5-甲基-异噁唑-3-基-甲基、(3-乙基-([1,2,4]噁二唑-5-基)-甲基、1-(5-甲基-([1,3,4]噁二唑-2-基)-乙基、1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基)；
6元杂芳基-(C1-4)亚烷基-，其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；且其中该6元杂芳基未经取代或经单-或二取代；其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表吡啶基或嘧啶基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物形式存在；(尤其吡啶-2-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基、嘧啶-2-基-甲基、嘧啶-4-基-甲基、吡嗪-2-基-甲基、1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(吡啶-3-基)-乙基、2-(吡啶-2-基)-乙基、1-甲基-1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(吡嗪-2-基)-乙基、1-(嘧啶-4-基)-乙基、1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基、1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、1-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-乙基、(6-甲基-吡啶-2-基)-甲基、1-(嘧啶-2-基)-乙基、1-甲基-1-(嘧啶-2-基)-乙基、2-甲基-2-(吡啶-2-基)-丙基、2-甲基-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-丙基)；
6元杂芳基-(C1-3)亚烷基-，其中该-(C1-3)亚烷基-经羟基或三氟甲基单取代；其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；(尤其2-羟基-1-(吡啶-2-基)-乙基、2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)-乙基)；
6元杂芳基-(C3-5)亚环烷基-，其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；且其中该6元杂芳基未经取代或经单-或二取代；其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表吡啶基或嘧啶基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物形式存在(尤其1-(吡啶-2-基)-环丙基、1-(吡啶-4-基)-环丙基、1-(吡嗪-2-基)-环丙基、1-(哒嗪-3-基)-环丙基、1-(嘧啶-2-基)-环丙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-环丙基、1-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-环丙基、1-(嘧啶-4-基)-环丙基、2-(嘧啶-2-基)-环丁基、2-(嘧啶-2-基)-环戊基、1-(1-氧基-嘧啶-2-基)-环丙基、1-(3-氟-吡啶-2-基)-环丙基、1-(吡啶-2-基)-环丁基、1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基)；
6元杂芳基-(C3-5)亚环烷基-(C1-2)亚烷基-，其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；且其中该6元杂芳基未经取代；(尤其[1-(吡啶-2-基)-环丙基]-甲基)；
且RN2独立地代表氢(较佳)或(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基)；
●或RN1代表(C1-3)烷基(尤其甲基、乙基)；且RN2代表氢或甲基。
13)又一实施例是关于根据实施例1)至10)中任一实施例的式(I)化合物，其中R1代表RN1RN2N-，其中
●RN1代表
(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基-，其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子(尤其1-环丁基-乙基、四氢呋喃-3-基-甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、1-四氢呋喃-2-基-乙基、氧杂环丁-3-基-甲基)；
苯基-(C1-4)亚烷基-，其中该苯基未经取代或经单-或二取代；其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；(尤其该基团是苄基、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、2-(2-氯-苯基)-乙基、2-(4-氟-苯基)-乙基、2-(2-甲基-苯基)-乙基、2-(3-甲基-苯基)-乙基、2-(4-甲基-苯基)-乙基、2-(2-甲氧基-苯基)-乙基、2-苯基-丙基；或1-(3-溴-苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙基、2-甲基-2-(2-氯-苯基)-丙基)；
苯基-(C3-5)亚环烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子，且其中该苯基未经取代或经单-或二取代；其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；(尤其2-苯基-环丙基、1-苯基-环丙基、1-苯基-环丁基、2-苯基-环丁基、1-(3-氯-苯基)-环丙基、1-(4-氟-苯基)-环丙基、1-(3-氟-苯基)-环丙基、1-(2-氟-苯基)-环丙基、1-(2-甲基-苯基)-环丙基、1-(2-羟基-苯基)-环丙基、3-(3-氯-苯基)-氧杂环丁-3-基、3-(4-氟-苯基)-氧杂环丁-3-基、1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基、1-(3-甲氧基-苯基)-环丙基、1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基)；
6元杂芳基-(C1-4)亚烷基-，其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；且其中该6元杂芳基未经取代或经单-或二取代；其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表吡啶基或嘧啶基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物形式存在；(尤其吡啶-2-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基、嘧啶-2-基-甲基、嘧啶-4-基-甲基、吡嗪-2-基-甲基、1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(吡啶-3-基)-乙基、2-(吡啶-2-基)-乙基、1-甲基-1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(吡嗪-2-基)-乙基、1-(嘧啶-4-基)-乙基、1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基、1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、1-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-乙基、(6-甲基-吡啶-2-基)-甲基、1-(嘧啶-2-基)-乙基、1-甲基-1-(嘧啶-2-基)-乙基、2-甲基-2-(吡啶-2-基)-丙基、2-甲基-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-丙基)；
6元杂芳基-(C3-5)亚环烷基-，其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；且其中该6元杂芳基未经取代或经单-或二取代；其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表吡啶基或嘧啶基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物形式存在(尤其1-(吡啶-2-基)-环丙基、1-(吡啶-4-基)-环丙基、1-(吡嗪-2-基)-环丙基、1-(哒嗪-3-基)-环丙基、1-(嘧啶-2-基)-环丙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-环丙基、1-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-环丙基、1-(嘧啶-4-基)-环丙基、2-(嘧啶-2-基)-环丁基、2-(嘧啶-2-基)-环戊基、1-(1-氧基-嘧啶-2-基)-环丙基、1-(3-氟-吡啶-2-基)-环丙基、1-(吡啶-2-基)-环丁基、1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基)；
且RN2独立地代表氢或(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基)。
14)又一实施例是关于根据实施例1)至10)中任一实施例的式(I)化合物，其中R1代表RN1RN2N-，其中
●RN1代表
6元杂芳基-(C1-4)亚烷基-，其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；且其中该6元杂芳基未经取代或经单-或二取代；其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表吡啶基或嘧啶基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物形式存在；(尤其吡啶-2-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基、嘧啶-2-基-甲基、嘧啶-4-基-甲基、吡嗪-2-基-甲基、1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(吡啶-3-基)-乙基、2-(吡啶-2-基)-乙基、1-甲基-1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(吡嗪-2-基)-乙基、1-(嘧啶-4-基)-乙基、1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基、1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、1-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-乙基、(6-甲基-吡啶-2-基)-甲基、1-(嘧啶-2-基)-乙基、1-甲基-1-(嘧啶-2-基)-乙基、2-甲基-2-(吡啶-2-基)-丙基、2-甲基-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-丙基)；
6元杂芳基-(C3-5)亚环烷基-，其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；且其中该6元杂芳基未经取代或经单-或二取代；其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表吡啶基或嘧啶基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物形式存在(尤其1-(吡啶-2-基)-环丙基、1-(吡啶-4-基)-环丙基、1-(吡嗪-2-基)-环丙基、1-(哒嗪-3-基)-环丙基、1-(嘧啶-2-基)-环丙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-环丙基、1-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-环丙基、1-(嘧啶-4-基)-环丙基、2-(嘧啶-2-基)-环丁基、2-(嘧啶-2-基)-环戊基、1-(1-氧基-嘧啶-2-基)-环丙基、1-(3-氟-吡啶-2-基)-环丙基、1-(吡啶-2-基)-环丁基、1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基)；
且RN2独立地代表氢或甲基。
15)又一实施例是关于根据实施例1)至10)中任一实施例的式(I)化合物，其中R1代表RN1RN2N-，其中
●RN1代表
氢；
甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基或1,2,2-三甲基-丙基；
2-羟基-乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、3-甲氧基-丙基、2-乙氧基-乙基、2-乙氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基、3-甲氧基-1,1-二甲基-丙基、2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨甲酰基-甲基、2-甲烷磺酰基-1,1-二甲基-乙基、1-氰基-1-甲基-乙基、2-二甲基氨基-乙基或2-三氟甲氧基-乙基；
1-甲基-丙-2-炔基；
2-氟-乙基、2,2-二氟-乙基、2-氟-1-甲基-乙基、2-氟-1,1-二甲基-乙基、2,2-二氟-1-甲基-乙基或3,3,3-三氟-1,1-二甲基-丙基；
甲氧基；
2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基；
环丙基、环戊基、1-甲基-环丙基、1-甲基-环丁基、1-环丙基-环丙-1-基、1-环丁基-乙基、3-甲基-四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-3-基-甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、1-四氢呋喃-2-基-乙基、氧杂环丁-3-基-甲基或3,3-二氟-1-甲基-环丁基，
1-(乙氧基羰基)-环丙基或1-氰基-环丁基；
苯基、苄基、1-苯基-乙基、2-(2-氯-苯基)-乙基、2-(4-氟-苯基)-乙基、2-(2-甲基-苯基)-乙基、2-(3-甲基-苯基)-乙基、2-(4-甲基-苯基)-乙基、2-(2-甲氧基-苯基)-乙基、2-苯基-丙基、2-羟基-1-苯基-乙基、2-羟基-2-苯基-乙基或2-苯基-环丙基，
1-(3-溴-苯基)-乙基、1-苯基-环丙基、1-苯基-环丁基、2-苯基-环丁基、1-(3-氯-苯基)-环丙基、1-(4-氟-苯基)-环丙基、1-(3-氟-苯基)-环丙基、1-(2-氟-苯基)-环丙基、1-(2-甲基-苯基)-环丙基、1-(2-羟基-苯基)-环丙基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙基、2-甲基-2-(2-氯-苯基)-丙基、1-(4-氯-苯基)-环丙基-甲基、3-(3-氯-苯基)-氧杂环丁-3-基、3-(4-氟-苯基)-氧杂环丁-3-基、3-(苯基)-氧杂环丁-3-基-甲基、3-(苄基)-氧杂环丁-3-基、1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基、1-(3-甲氧基-苯基)-环丙基、1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基或2-乙氧基-2-氧代-1-苯基乙基；
4,5-二甲基-噻唑-2-基、1H-咪唑-4-基-甲基、噻唑-2-基-甲基、4-甲基-噻唑-5-基-甲基、4-甲基-噻唑-2-基-甲基、5-甲基-噻唑-2-基-甲基、2-甲基-噻唑-4-基-甲基、噁唑-5-基-甲基、1-(2H-吡唑-3-基)-乙基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基、1-([1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基、1-(异噁唑-3-基)-乙基、3-甲基-异噁唑-5-基-甲基、5-甲基-异噁唑-3-基-甲基、1-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基、(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基、(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-甲基、(3-乙基-([1,2,4]噁二唑-5-基)-甲基、1-(5-甲基-([1,3,4]噁二唑-2-基)-乙基、1-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基或1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基；或
吡啶-3-基、吡啶-2-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基、嘧啶-2-基-甲基、嘧啶-4-基-甲基、吡嗪-2-基-甲基、1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(吡啶-3-基)-乙基、2-(吡啶-2-基)-乙基、1-甲基-1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(吡嗪-2-基)-乙基、1-(嘧啶-4-基)-乙基、1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基、1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-羟基-1-(吡啶-2-基)-乙基、1-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基、1-(吡啶-2-基)-环丙基、1-(吡啶-4-基)-环丙基、1-(吡嗪-2-基)-环丙基、1-(哒嗪-3-基)-环丙基、1-(嘧啶-2-基)-环丙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-环丙基、1-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-乙基、2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)-乙基或1-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-环丙基；或
(6-甲基-吡啶-2-基)-甲基、1-(嘧啶-2-基)-乙基、1-甲基-1-(嘧啶-2-基)-乙基、1-(嘧啶-4-基)-环丙基、2-(嘧啶-2-基)-环丁基、2-(嘧啶-2-基)-环戊基、1-(1-氧基-嘧啶-2-基)-环丙基、1-(3-氟-吡啶-2-基)-环丙基、[1-(吡啶-2-基)-环丙基]-甲基、1-(吡啶-2-基)-环丁基、1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基、2-甲基-2-(吡啶-2-基)-丙基或2-甲基-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-丙基；
且RN2独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基或2-氟-乙基；
●或RN1及RN2与其附接的氮原子一起形成选自以下的4至6元环：氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、3-氟-氮杂环丁-1-基、3,3-二氟-氮杂环丁-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-苯基-吡咯烷-1-基、3-(吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基。
16)又一实施例是关于根据实施例1)至15)中任一实施例的式(I)化合物，其中R2代表
●氢；
●(C1-6)烷基(尤其乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基-丁基、3,3-二甲基丁基)；
●(C2-6)烷基，其经(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)或羟基单取代；
(尤其2-羟基乙基、2-甲氧基-乙基、2-羟基-1-甲基-丙基)；
●(C3-8)环烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-8)环烷基未经取代；或经单取代，其中取代基是(C1-3)烷基(尤其甲基)、氟或(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基)；或经氟二取代；
(尤其环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环丙基-乙基、(1-甲基-环丙基)-甲基、(1-甲基-环丁基)-甲基、2-环丙基-乙基、(1-氟-环丙基)-甲基、(2,2-二氟环丙基)-甲基、(3,3-二氟环丁基)-甲基、(1-二氟甲基-环丙基)-甲基)；
●(C3-8)环烷基，其中该(C3-8)环烷基未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基)、氟、羟基、羟基-(C1-3)烷基(尤其羟基-甲基)或(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)；
(尤其环丁基、2-甲基环丁基、2,2-二甲基环丁基、3,3-二甲基环丁基、环戊基、环己基、螺[2.4]庚-4-基、螺[3.3]庚-2-基、二环[2.2.1]庚-2-基、2-甲基环戊基、2-(羟基甲基)-环戊基、3,3-二甲基环戊基、2-乙基环戊基、3,3-二甲基环己基、2-氟-环己基、4-氟-环己基、4,4-二氟-环己基、2-羟基-环己基、2-甲氧基-环己基、3-甲氧基-环己基、螺[2.3]己-5-基、二环[3.1.0]己-3-基、3,3-二氟环丁基)；
●(C3-8)环烯基-(C1-3)烷基(尤其环戊烯-1-基甲基)；或
●苄基，其中该苄基的苯基环未经取代或经卤素单取代(尤其苄基、2-氯-苄基、2-氟-苄基、4-氟-苄基)。
17)又一实施例是关于根据实施例1)至15)中任一实施例的式(I)化合物，其中R2代表
●(C3-8)环烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-8)环烷基未经取代；或经单取代，其中取代基是(C1-3)烷基(尤其甲基)、氟或(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基)；或经氟二取代；(尤其环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环丙基-乙基、(1-甲基-环丙基)-甲基、(1-甲基-环丁基)-甲基、2-环丙基-乙基、(1-氟-环丙基)-甲基、(2,2-二氟环丙基)-甲基、(3,3-二氟环丁基)-甲基、(1-二氟甲基-环丙基)-甲基)；或
●(C3-8)环烷基，其中该(C3-8)环烷基未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基)或氟；(尤其环丁基、2-甲基环丁基、2,2-二甲基环丁基、3,3-二甲基环丁基、环戊基、环己基、螺[2.4]庚-4-基、螺[3.3]庚-2-基、二环[2.2.1]庚-2-基、2-甲基环戊基、3,3-二甲基环戊基、2-乙基环戊基、3,3-二甲基环己基、2-氟-环己基、4-氟-环己基、4,4-二氟-环己基、螺[2.3]己-5-基、二环[3.1.0]己-3-基、3,3-二氟环丁基)。
18)又一实施例是关于根据实施例1)至15)中任一实施例的式(I)化合物，其中R2代表
●未经取代的(C3-8)环烷基-(C1-3)烷基(尤其环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环丙基-乙基、2-环丙基-乙基)；或
●未经取代的(C3-6)环烷基(尤其环丁基、环戊基、环己基)；或
●(C3-8)环烷基，其中该(C3-8)环烷基经氟二取代(尤其3,3-二氟环丁基)；或
●(C3-8)环烷基-(C1-3)烷基；其中该(C3-8)环烷基经甲基、氟或(C1)氟烷基单取代(尤其二氟甲基)；或经氟二取代(尤其(1-甲基-环丙基)-甲基、(1-甲基-环丁基)-甲基、(1-氟-环丙基)-甲基、(2,2-二氟环丙基)-甲基、(3,3-二氟环丁基)-甲基、(1-二氟甲基-环丙基)-甲基)。
19)又一实施例是关于根据实施例1)至15)中任一实施例的式(I)化合物，其中R2代表
●氢；
●乙基、异丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基-丁基、3,3-二甲基丁基；
●异丁基、叔丁基；
●2-羟基乙基、2-甲氧基-乙基、2-羟基-1-甲基-丙基；
●烯丙基；
●氰基-甲基；
●3-氟-丙基；
●环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环丙基-乙基、(1-甲基-环丙基)-甲基、(1-甲基-环丁基)-甲基、2-环丙基-乙基；
●(1-氟-环丙基)-甲基、(2,2-二氟环丙基)-甲基、(3,3-二氟环丁基)-甲基、(1-二氟甲基-环丙基)-甲基；
●环丁基、环戊基、环己基；
●2-甲基环丁基、2,2-二甲基环丁基、3,3-二甲基环丁基；
●2-甲基环戊基、2-(羟基甲基)-环戊基、3,3-二甲基环戊基、2-乙基环戊基、3,3-二甲基环己基、2-氟-环己基、4-氟-环己基、4,4-二氟-环己基、2-羟基-环己基、2-甲氧基-环己基、3-甲氧基-环己基；
●3,3-二氟环丁基；
●螺[2.4]庚-4-基、螺[3.3]庚-2-基、二环[2.2.1]庚-2-基,
●螺[2.3]己-5-基、二环[3.1.0]己-3-基；
●硫杂环丁-3-基；
●环戊烯-1-基甲基；或
●苄基、2-氯-苄基、2-氟-苄基或4-氟-苄基。
20)因此，本发明尤其是关于如实施例1)中所定义的式(I)化合物，且是关于在其相应的依赖性的考虑下进一步由实施例2)至19)中的任一实施例的特征限制的该等化合物；是关于其医药上可接受的盐；且是关于该等化合物作为药剂的用途，尤其用于单独或如例如在癌症的情形下(尤其在恶性神经胶质瘤、具体而言多形性神经胶母细胞瘤；胰脏癌、具体而言胰脏导管腺癌；乳头状甲状腺癌；肺转移；黑色素瘤；肺癌；转移癌症；肝细胞癌；乳癌；结肠癌；头颈癌的情形下)、任选地与一或多种治疗剂及/或放射疗法及/或靶向疗法组合治疗防止/预防或治疗与如本文所述CXCR7受体或其配体有关的病症。为避免任何疑问，因此，与式(I)化合物有关的下列实施例尤其可能且意欲涵盖且藉此以个别形式具体揭示：
1、3+1、4+1、4+3+1、5+1、5+3+1、5+4+1、5+4+3+1、7+1、7+3+1、7+4+1、7+4+3+1、8+1、8+3+1、8+4+1、8+4+3+1、9+1、9+3+1、9+4+1、9+4+3+1、9+5+1、9+5+3+1、9+5+4+1、9+5+4+3+1、9+7+1、9+7+3+1、9+7+4+1、9+7+4+3+1、9+8+1、9+8+3+1、9+8+4+1、9+8+4+3+1、10+1、10+3+1、10+4+1、10+4+3+1、10+5+1、10+5+3+1、10+5+4+1、10+5+4+3+1、10+7+1、10+7+3+1、10+7+4+1、10+7+4+3+1、10+8+1、10+8+3+1、10+8+4+1、10+8+4+3+1、11+1、11+3+1、11+4+1、11+4+3+1、11+5+1、11+5+3+1、11+5+4+1、11+5+4+3+1、11+7+1、11+7+3+1、11+7+4+1、11+7+4+3+1、11+8+1、11+8+3+1、11+8+4+1、11+8+4+3+1、11+9+1、11+9+3+1、11+9+4+1、11+9+4+3+1、11+9+5+1、11+9+5+3+1、11+9+5+4+1、11+9+5+4+3+1、11+9+7+1、11+9+7+3+1、11+9+7+4+1、11+9+7+4+3+1、11+9+8+1、11+9+8+3+1、11+9+8+4+1、11+9+8+4+3+1、11+10+1、11+10+3+1、11+10+4+1、11+10+4+3+1、11+10+5+1、11+10+5+3+1、11+10+5+4+1、11+10+5+4+3+1、11+10+7+1、11+10+7+3+1、11+10+7+4+1、11+10+7+4+3+1、11+10+8+1、11+10+8+3+1、11+10+8+4+1、11+10+8+4+3+1、12+1、12+3+1、12+4+1、12+4+3+1、12+5+1、12+5+3+1、12+5+4+1、12+5+4+3+1、12+7+1、12+7+3+1、12+7+4+1、12+7+4+3+1、12+8+1、12+8+3+1、12+8+4+1、12+8+4+3+1、12+9+1、12+9+3+1、12+9+4+1、12+9+4+3+1、12+9+5+1、12+9+5+3+1、12+9+5+4+1、12+9+5+4+3+1、12+9+7+1、12+9+7+3+1、12+9+7+4+1、12+9+7+4+3+1、12+9+8+1、12+9+8+3+1、12+9+8+4+1、12+9+8+4+3+1、12+10+1、12+10+3+1、12+10+4+1、12+10+4+3+1、12+10+5+1、12+10+5+3+1、12+10+5+4+1、12+10+5+4+3+1、12+10+7+1、12+10+7+3+1、12+10+7+4+1、12+10+7+4+3+1、12+10+8+1、12+10+8+3+1、12+10+8+4+1、12+10+8+4+3+1、13+1、13+3+1、13+4+1、13+4+3+1、13+5+1、13+5+3+1、13+5+4+1、13+5+4+3+1、13+7+1、13+7+3+1、13+7+4+1、13+7+4+3+1、13+8+1、13+8+3+1、13+8+4+1、13+8+4+3+1、13+9+1、13+9+3+1、13+9+4+1、13+9+4+3+1、13+9+5+1、13+9+5+3+1、13+9+5+4+1、13+9+5+4+3+1、13+9+7+1、13+9+7+3+1、13+9+7+4+1、13+9+7+4+3+1、13+9+8+1、13+9+8+3+1、13+9+8+4+1、13+9+8+4+3+1、13+10+1、13+10+3+1、13+10+4+1、13+10+4+3+1、13+10+5+1、13+10+5+3+1、13+10+5+4+1、13+10+5+4+3+1、13+10+7+1、13+10+7+3+1、13+10+7+4+1、13+10+7+4+3+1、13+10+8+1、13+10+8+3+1、13+10+8+4+1、13+10+8+4+3+1、14+1、14+3+1、14+4+1、14+4+3+1、14+5+1、14+5+3+1、14+5+4+1、14+5+4+3+1、14+7+1、14+7+3+1、14+7+4+1、14+7+4+3+1、14+8+1、14+8+3+1、14+8+4+1、14+8+4+3+1、14+9+1、14+9+3+1、14+9+4+1、14+9+4+3+1、14+9+5+1、14+9+5+3+1、14+9+5+4+1、14+9+5+4+3+1、14+9+7+1、14+9+7+3+1、14+9+7+4+1、14+9+7+4+3+1、14+9+8+1、14+9+8+3+1、14+9+8+4+1、14+9+8+4+3+1、14+10+1、14+10+3+1、14+10+4+1、14+10+4+3+1、14+10+5+1、14+10+5+3+1、14+10+5+4+1、14+10+5+4+3+1、14+10+7+1、14+10+7+3+1、14+10+7+4+1、14+10+7+4+3+1、14+10+8+1、14+10+8+3+1、14+10+8+4+1、14+10+8+4+3+1、15+1、15+3+1、15+4+1、15+4+3+1、15+5+1、15+5+3+1、15+5+4+1、15+5+4+3+1、15+7+1、15+7+3+1、15+7+4+1、15+7+4+3+1、15+8+1、15+8+3+1、15+8+4+1、15+8+4+3+1、15+9+1、15+9+3+1、15+9+4+1、15+9+4+3+1、15+9+5+1、15+9+5+3+1、15+9+5+4+1、15+9+5+4+3+1、15+9+7+1、15+9+7+3+1、15+9+7+4+1、15+9+7+4+3+1、15+9+8+1、15+9+8+3+1、15+9+8+4+1、15+9+8+4+3+1、15+10+1、15+10+3+1、15+10+4+1、15+10+4+3+1、15+10+5+1、15+10+5+3+1、15+10+5+4+1、15+10+5+4+3+1、15+10+7+1、15+10+7+3+1、15+10+7+4+1、15+10+7+4+3+1、15+10+8+1、15+10+8+3+1、15+10+8+4+1、15+10+8+4+3+1、17+1、17+3+1、17+4+1、17+4+3+1、17+5+1、17+5+3+1、17+5+4+1、17+5+4+3+1、17+7+1、17+7+3+1、17+7+4+1、17+7+4+3+1、17+8+1、17+8+3+1、17+8+4+1、17+8+4+3+1、17+9+1、17+9+3+1、17+9+4+1、17+9+4+3+1、17+9+5+1、17+9+5+3+1、17+9+5+4+1、17+9+5+4+3+1、17+9+7+1、17+9+7+3+1、17+9+7+4+1、17+9+7+4+3+1、17+9+8+1、17+9+8+3+1、17+9+8+4+1、17+9+8+4+3+1、17+10+1、17+10+3+1、17+10+4+1、17+10+4+3+1、17+10+5+1、17+10+5+3+1、17+10+5+4+1、17+10+5+4+3+1、17+10+7+1、17+10+7+3+1、17+10+7+4+1、17+10+7+4+3+1、17+10+8+1、17+10+8+3+1、17+10+8+4+1、17+10+8+4+3+1、17+11+1、17+11+3+1、17+11+4+1、17+11+4+3+1、17+11+5+1、17+11+5+3+1、17+11+5+4+1、17+11+5+4+3+1、17+11+7+1、17+11+7+3+1、17+11+7+4+1、17+11+7+4+3+1、17+11+8+1、17+11+8+3+1、17+11+8+4+1、17+11+8+4+3+1、17+11+9+1、17+11+9+3+1、17+11+9+4+1、17+11+9+4+3+1、17+11+9+5+1、17+11+9+5+3+1、17+11+9+5+4+1、17+11+9+5+4+3+1、17+11+9+7+1、17+11+9+7+3+1、17+11+9+7+4+1、17+11+9+7+4+3+1、17+11+9+8+1、17+11+9+8+3+1、17+11+9+8+4+1、17+11+9+8+4+3+1、17+11+10+1、17+11+10+3+1、17+11+10+4+1、17+11+10+4+3+1、17+11+10+5+1、17+11+10+5+3+1、17+11+10+5+4+1、17+11+10+5+4+3+1、17+11+10+7+1、17+11+10+7+3+1、17+11+10+7+4+1、17+11+10+7+4+3+1、17+11+10+8+1、17+11+10+8+3+1、17+11+10+8+4+1、17+11+10+8+4+3+1、17+12+1、17+12+3+1、17+12+4+1、17+12+4+3+1、17+12+5+1、17+12+5+3+1、17+12+5+4+1、17+12+5+4+3+1、17+12+7+1、17+12+7+3+1、17+12+7+4+1、17+12+7+4+3+1、17+12+8+1、17+12+8+3+1、17+12+8+4+1、17+12+8+4+3+1、17+12+9+1、17+12+9+3+1、17+12+9+4+1、17+12+9+4+3+1、17+12+9+5+1、17+12+9+5+3+1、17+12+9+5+4+1、17+12+9+5+4+3+1、17+12+9+7+1、17+12+9+7+3+1、17+12+9+7+4+1、17+12+9+7+4+3+1、17+12+9+8+1、17+12+9+8+3+1、17+12+9+8+4+1、17+12+9+8+4+3+1、17+12+10+1、17+12+10+3+1、17+12+10+4+1、17+12+10+4+3+1、17+12+10+5+1、17+12+10+5+3+1、17+12+10+5+4+1、17+12+10+5+4+3+1、17+12+10+7+1、17+12+10+7+3+1、17+12+10+7+4+1、17+12+10+7+4+3+1、17+12+10+8+1、17+12+10+8+3+1、17+12+10+8+4+1、17+12+10+8+4+3+1、17+13+1、17+13+3+1、17+13+4+1、17+13+4+3+1、17+13+5+1、17+13+5+3+1、17+13+5+4+1、17+13+5+4+3+1、17+13+7+1、17+13+7+3+1、17+13+7+4+1、17+13+7+4+3+1、17+13+8+1、17+13+8+3+1、17+13+8+4+1、17+13+8+4+3+1、17+13+9+1、17+13+9+3+1、17+13+9+4+1、17+13+9+4+3+1、17+13+9+5+1、17+13+9+5+3+1、17+13+9+5+4+1、17+13+9+5+4+3+1、17+13+9+7+1、17+13+9+7+3+1、17+13+9+7+4+1、17+13+9+7+4+3+1、17+13+9+8+1、17+13+9+8+3+1、17+13+9+8+4+1、17+13+9+8+4+3+1、17+13+10+1、17+13+10+3+1、17+13+10+4+1、17+13+10+4+3+1、17+13+10+5+1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+1、18+15+10+7+4+3+1、18+15+10+8+1、18+15+10+8+3+1、18+15+10+8+4+1、18+15+10+8+4+3+1、19+1、19+3+1、19+4+1、19+4+3+1、19+5+1、19+5+3+1、19+5+4+1、19+5+4+3+1、19+7+1、19+7+3+1、19+7+4+1、19+7+4+3+1、19+8+1、19+8+3+1、19+8+4+1、19+8+4+3+1、19+9+1、19+9+3+1、19+9+4+1、19+9+4+3+1、19+9+5+1、19+9+5+3+1、19+9+5+4+1、19+9+5+4+3+1、19+9+7+1、19+9+7+3+1、19+9+7+4+1、19+9+7+4+3+1、19+9+8+1、19+9+8+3+1、19+9+8+4+1、19+9+8+4+3+1、19+10+1、19+10+3+1、19+10+4+1、19+10+4+3+1、19+10+5+1、19+10+5+3+1、19+10+5+4+1、19+10+5+4+3+1、19+10+7+1、19+10+7+3+1、19+10+7+4+1、19+10+7+4+3+1、19+10+8+1、19+10+8+3+1、19+10+8+4+1、19+10+8+4+3+1、19+11+1、19+11+3+1、19+11+4+1、19+11+4+3+1、19+11+5+1、19+11+5+3+1、19+11+5+4+1、19+11+5+4+3+1、19+11+7+1、19+11+7+3+1、19+11+7+4+1、19+11+7+4+3+1、19+11+8+1、19+11+8+3+1、19+11+8+4+1、19+11+8+4+3+1、19+11+9+1、19+11+9+3+1、19+11+9+4+1、19+11+9+4+3+1、19+11+9+5+1、19+11+9+5+3+1、19+11+9+5+4+1、19+11+9+5+4+3+1、19+11+9+7+1、19+11+9+7+3+1、19+11+9+7+4+1、19+11+9+7+4+3+1、19+11+9+8+1、19+11+9+8+3+1、19+11+9+8+4+1、19+11+9+8+4+3+1、19+11+10+1、19+11+10+3+1、19+11+10+4+1、19+11+10+4+3+1、19+11+10+5+1、19+11+10+5+3+1、19+11+10+5+4+1、19+11+10+5+4+3+1、19+11+10+7+1、19+11+10+7+3+1、19+11+10+7+4+1、19+11+10+7+4+3+1、19+11+10+8+1、19+11+10+8+3+1、19+11+10+8+4+1、19+11+10+8+4+3+1、19+12+1、19+12+3+1、19+12+4+1、19+12+4+3+1、19+12+5+1、19+12+5+3+1、19+12+5+4+1、19+12+5+4+3+1、19+12+7+1、19+12+7+3+1、19+12+7+4+1、19+12+7+4+3+1、19+12+8+1、19+12+8+3+1、19+12+8+4+1、19+12+8+4+3+1、19+12+9+1、19+12+9+3+1、19+12+9+4+1、19+12+9+4+3+1、19+12+9+5+1、19+12+9+5+3+1、19+12+9+5+4+1、19+12+9+5+4+3+1、19+12+9+7+1、19+12+9+7+3+1、19+12+9+7+4+1、19+12+9+7+4+3+1、19+12+9+8+1、19+12+9+8+3+1、19+12+9+8+4+1、19+12+9+8+4+3+1、19+12+10+1、19+12+10+3+1、19+12+10+4+1、19+12+10+4+3+1、19+12+10+5+1、19+12+10+5+3+1、19+12+10+5+4+1、19+12+10+5+4+3+1、19+12+10+7+1、19+12+10+7+3+1、19+12+10+7+4+1、19+12+10+7+4+3+1、19+12+10+8+1、19+12+10+8+3+1、19+12+10+8+4+1、19+12+10+8+4+3+1、19+13+1、19+13+3+1、19+13+4+1、19+13+4+3+1、19+13+5+1、19+13+5+3+1、19+13+5+4+1、19+13+5+4+3+1、19+13+7+1、19+13+7+3+1、19+13+7+4+1、19+13+7+4+3+1、19+13+8+1、19+13+8+3+1、19+13+8+4+1、19+13+8+4+3+1、19+13+9+1、19+13+9+3+1、19+13+9+4+1、19+13+9+4+3+1、19+13+9+5+1、19+13+9+5+3+1、19+13+9+5+4+1、19+13+9+5+4+3+1、19+13+9+7+1、19+13+9+7+3+1、19+13+9+7+4+1、19+13+9+7+4+3+1、19+13+9+8+1、19+13+9+8+3+1、19+13+9+8+4+1、19+13+9+8+4+3+1、19+13+10+1、19+13+10+3+1、19+13+10+4+1、19+13+10+4+3+1、19+13+10+5+1、19+13+10+5+3+1、19+13+10+5+4+1、19+13+10+5+4+3+1、19+13+10+7+1、19+13+10+7+3+1、19+13+10+7+4+1、19+13+10+7+4+3+1、19+13+10+8+1、19+13+10+8+3+1、19+13+10+8+4+1、19+13+10+8+4+3+1、19+14+1、19+14+3+1、19+14+4+1、19+14+4+3+1、19+14+5+1、19+14+5+3+1、19+14+5+4+1、19+14+5+4+3+1、19+14+7+1、19+14+7+3+1、19+14+7+4+1、19+14+7+4+3+1、19+14+8+1、19+14+8+3+1、19+14+8+4+1、19+14+8+4+3+1、19+14+9+1、19+14+9+3+1、19+14+9+4+1、19+14+9+4+3+1、19+14+9+5+1、19+14+9+5+3+1、19+14+9+5+4+1、19+14+9+5+4+3+1、19+14+9+7+1、19+14+9+7+3+1、19+14+9+7+4+1、19+14+9+7+4+3+1、19+14+9+8+1、19+14+9+8+3+1、19+14+9+8+4+1、19+14+9+8+4+3+1、19+14+10+1、19+14+10+3+1、19+14+10+4+1、19+14+10+4+3+1、19+14+10+5+1、19+14+10+5+3+1、19+14+10+5+4+1、19+14+10+5+4+3+1、19+14+10+7+1、19+14+10+7+3+1、19+14+10+7+4+1、19+14+10+7+4+3+1、19+14+10+8+1、19+14+10+8+3+1、19+14+10+8+4+1、19+14+10+8+4+3+1、19+15+1、19+15+3+1、19+15+4+1、19+15+4+3+1、19+15+5+1、19+15+5+3+1、19+15+5+4+1、19+15+5+4+3+1、19+15+7+1、19+15+7+3+1、19+15+7+4+1、19+15+7+4+3+1、19+15+8+1、19+15+8+3+1、19+15+8+4+1、19+15+8+4+3+1、19+15+9+1、19+15+9+3+1、19+15+9+4+1、19+15+9+4+3+1、19+15+9+5+1、19+15+9+5+3+1、19+15+9+5+4+1、19+15+9+5+4+3+1、19+15+9+7+1、19+15+9+7+3+1、19+15+9+7+4+1、19+15+9+7+4+3+1、19+15+9+8+1、19+15+9+8+3+1、19+15+9+8+4+1、19+15+9+8+4+3+1、19+15+10+1、19+15+10+3+1、19+15+10+4+1、19+15+10+4+3+1、19+15+10+5+1、19+15+10+5+3+1、19+15+10+5+4+1、19+15+10+5+4+3+1、19+15+10+7+1、19+15+10+7+3+1、19+15+10+7+4+1、19+15+10+7+4+3+1、19+15+10+8+1、19+15+10+8+3+1、19+15+10+8+4+1、19+15+10+8+4+3+1。
在上述列表中，数字是指根据上文所提供编号的实施例，而“+”指示与另一实施例的依赖性。不同个别化实施例由逗号分开。换言之，例如，“18+14+8+1”是指依赖于实施例14)、依赖于实施例8)、依赖于实施例1)的实施例18)，即实施例“18+14+8+1”对应于由实施例8)、14)及18)的所有特征进一步限制的实施例1)的式(I)化合物。
21)另一实施例是关于根据实施例1)的化合物，其选自以下化合物：
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸环戊基酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3R*,4R*)-1-环己基-3-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸异丁基-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸异丙基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-氟-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸乙基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸环丙基-甲基-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸氨甲酰基甲基-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3R*,4R*)-1-环己基-3-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸异丙基-甲基-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-乙氧基-乙基)-甲基-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸乙基-甲基-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2,2-二氟-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(3-甲氧基-丙基)-甲基-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3R*,4R*)-1-环己基-3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3R*,4R*)-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-环己基-哌啶-4-基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(嘧啶-2-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(嘧啶-4-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(噁唑-5-基甲基)-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3R*,4R*)-1-环己基-3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-三氟甲氧基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-氧杂环丁-3-基甲基-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1H-咪唑-4-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(噻唑-2-基甲基)-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3R*,4R*)-1-环己基-3-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-异丙基-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-苯基-丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R*,2S*)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S*,2R*)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-对-甲苯基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-(嘧啶-4-基)-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸苯基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-间-甲苯基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸吡啶-3-基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3R*,4R*)-1-环己基-3-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((S)-2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2,2-二氟-1-甲基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(3,3,3-三氟-1,1-二甲基-丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲烷磺酰基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-氟-1-甲基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-乙氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(3-甲基-四氢-呋喃-3-基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-乙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3R*,4R*)-1-环己基-3-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1,2,2-三甲基-丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-1-(2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(3R*,4R*)-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-环己基-哌啶-4-基]-酰胺；
5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3R*,4R*)-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-环己基-哌啶-4-基]-酰胺；
5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3R*,4R*)-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-环戊基-哌啶-4-基]-酰胺；
5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3R*,4R*)-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-环丙基甲基-哌啶-4-基]-酰胺；
5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3R*,4R*)-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-(2-甲基-环戊基)-哌啶-4-基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-1-(2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-1-(2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(5-氟-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(5-氟-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(5-氟-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R*,2S*)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S*,2R*)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R*,2S*)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R*,2S*)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S*,2R*)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R*,2S*)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S*,2R*)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R*,2S*)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-1-(2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-1-(2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-1-(2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(5-氟-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S*,2R*)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R*,2S*)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-1-(2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-1-(2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-哒嗪-3-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-哒嗪-3-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(S)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(S)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丙基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-乙基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丙基-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-乙基-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丙基-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-乙基-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-(1-环丙基-乙基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-羟基甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-乙基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2,2-二甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(3,3-二甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2,2-二甲基-丙基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(3-甲基-丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(3,3-二甲基-丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(3,3-二甲基-环己基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-螺[3.3]庚-2-基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(4-氟-环己基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-(4,4-二氟-环己基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(3,3-二甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(3-甲氧基-环己基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-甲氧基-环己基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1-甲基-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1-甲基-环丁基甲基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊-1-烯基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-二环[2.2.1]庚-2-基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丁基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-(2-环丙基-乙基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-氟-环己基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-(1-环丙基-乙基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-螺[2.4]庚-4-基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-羟基-1-甲基-丙基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-羟基-1-甲基-丙基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-羟基-乙基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-羟基-1-甲基-丙基)-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-乙基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1,1,2,2,2-d5-乙基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,6-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2-氯-4-氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-环己基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(4-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-环己基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2-氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2-氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(3-甲氧基-1,1-二甲基-丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(5-氟-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-环丁基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-[1,2,4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸苄基酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-羟基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸叔丁基酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-环丁基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-4-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-4-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二环丙基-1-基酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(四氢-呋喃-2-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-丙-2-炔基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-异噁唑-3-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二环丙基-1-基酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(四氢-呋喃-2-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-丙-2-炔基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-异噁唑-3-基-乙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；及
(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺。
22)除实施例21)的化合物外，根据实施例1)的其他化合物选自以下化合物：
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氯-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氯-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氯-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,3,4-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,3,4-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-氰基-环丁基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-(1-二氟甲基-环丙基甲基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(4-氟-苄基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2,2-二甲基-丙基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丁基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-苄基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丙基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸乙基-甲基-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-(2,2-二氟-环丙基甲基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(3-氟-丙基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1-甲基-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-烯丙基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-二环[3.1.0]己-3-基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-丙基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-(3,3-二氟-环丁基甲基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-螺[2.3]己-5-基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-1-(1-氟-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-(环丙基-(d2-甲基))-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[4-氟-5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-4-氟-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-4-氟-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-4-氟-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1-氟-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(3-氟-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-4-基-环丙基)-酰胺；
1-[((3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸乙基酯；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-苯基-环丁基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸苄基-(2-氟-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(3-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((R)-2-苯基-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((S)-2-苯基-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(4-甲基-噻唑-2-基)-环丁基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(3-溴-苯基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-羟基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-嘧啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-(2-嘧啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((R)-2-嘧啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((S)-2-嘧啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(3-氟-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((S)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(3-苄基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(3-苯基-氧杂环丁-3-基甲基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-乙基-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-乙基-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[3-(3-氯-苯基)-氧杂环丁-3-基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(S)-1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3R*,4R*)-1-叔丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R*,4R*)-1-叔丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺(对映异构体1)；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[4-氟-5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二甲基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[4-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；及
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺。
23)另一实施例是关于根据实施例1)的较佳化合物，其选自以下化合物：
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸乙基酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸乙基酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(噻唑-2-基甲基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(噻唑-2-基甲基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-对-甲苯基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-对-甲苯基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-间-甲苯基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-间-甲苯基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R)-2-乙氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S)-2-乙氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R)-2-乙氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S)-2-乙氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3R,4R)-1-((1R,2R)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-((1S,2S)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-((1R,2S)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-((1S,2R)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-((1R,2R)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-((1S,2S)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-((1R,2S)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-((1S,2R)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-((1R,2R)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-((1R,2S)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-((1S,2R)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-((1S,2S)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-((1R,2R)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-((1R,2S)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-((1S,2R)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-((1S,2S)-2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丙基-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丙基-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丙基-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丙基-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丙基-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丙基-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-((1R)-1-环丙基-乙基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-((1S)-1-环丙基-乙基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-((1R)-1-环丙基-乙基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-((1S)-1-环丙基-乙基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-乙基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-乙基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-乙基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-乙基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-乙基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-乙基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-乙基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-乙基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-(1R)-1-(2,2-二甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-(1S)-1-(2,2-二甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-(1R)-1-(2,2-二甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-(1S)-1-(2,2-二甲基-环丁基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R)-3,3-二甲基-环己基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S)-3,3-二甲基-环己基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R)-3,3-二甲基-环己基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S)-3,3-二甲基-环己基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1-甲基-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1-甲基-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-环丁基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-(2-环丙基-乙基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-(2-环丙基-乙基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-((1R)-1-环丙基-乙基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-((1S)-1-环丙基-乙基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-羟基-1-甲基-丙基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-羟基-1-甲基-丙基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-羟基-1-甲基-丙基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-羟基-1-甲基-丙基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-羟基-1-甲基-丙基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-羟基-1-甲基-丙基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-羟基-1-甲基-丙基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-羟基-1-甲基-丙基)-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸((1S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-乙基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1,1,2,2,2-d5-乙基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R)-1-[1,2,4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S)-1-[1,2,4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸苄基酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(1R)-1-(2H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(1S)-1-(2H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-4-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-4-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R)-1-异噁唑-3-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S)-1-异噁唑-3-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(1R)-1-(2H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(1S)-1-(2H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；及
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺。
24)除实施例23)的化合物外，根据实施例1)的其他较佳化合物选自以下化合物：
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氯-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氯-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,3,4-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,3,4-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1R,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2R)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-((1S,2S)-2-羟基-环己基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-氰基-环丁基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-氰基-环丁基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-(1-二氟甲基-环丙基甲基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(4-氟-苄基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2,2-二甲基-丙基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丁基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-苄基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丙基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸乙基-甲基-酰胺；
(3R,4R)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-((1R)-2,2-二氟-环丙基甲基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-((1S)-2,2-二氟-环丙基甲基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(3-氟-丙基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1-甲基-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-烯丙基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-二环[3.1.0]己-3-基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-丙基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-(3,3-二氟-环丁基甲基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-螺[2.3]己-5-基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-1-(1-氟-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-(环丙基-(d2-甲基))-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[4-氟-5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[4-氟-5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-4-氟-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-4-氟-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1-氟-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(3-氟-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-4-基-环丙基)-酰胺；
1-[((3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸乙基酯；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-苯基-环丁基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸苄基-(2-氟-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(3-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((R)-2-苯基-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((S)-2-苯基-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(4-甲基-噻唑-2-基)-环丁基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(S)-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(3-溴-苯基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-羟基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-嘧啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((R)-2-嘧啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((S)-2-嘧啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((R)-2-嘧啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((S)-2-嘧啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((S)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(3-氟-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((S)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(3-苄基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；
(3R,4R)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(3-苯基-氧杂环丁-3-基甲基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-乙基-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-乙基-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[3-(3-氯-苯基)-氧杂环丁-3-基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(S)-1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3R,4R)-1-叔丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-叔丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3R,4R)-1-叔丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺(对映异构体1)；
(3S,4S)-1-叔丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺(对映异构体1)；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[4-氟-5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二甲基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[4-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；及
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺。
25)另一实施例是关于根据实施例1)的特别优选的化合物，其选自以下化合物：
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-环丁基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-乙基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1,1,2,2,2-d5-乙基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R)-1-[1,2,4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1S)-1-[1,2,4]噁二唑-3-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸苄基酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(1R)-1-(2H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(1S)-1-(2H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-4-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-4-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1R)-1-异噁唑-3-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((1)-1-异噁唑-3-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(1R)-1-(2H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(1)-1-(2H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；及
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-酰胺。
26)除实施例25)的化合物外，根据实施例1)的其他特别优选的化合物选自以下化合物：
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氯-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,3,4-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-(1-二氟甲基-环丙基甲基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(4-氟-苄基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(2,2-二甲基-丙基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丁基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-苄基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丙基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-((1R)-2,2-二氟-环丙基甲基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-((1S)-2,2-二氟-环丙基甲基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(3-氟-丙基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1-甲基-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-烯丙基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-二环[3.1.0]己-3-基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-丙基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-(3,3-二氟-环丁基甲基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-螺[2.3]己-5-基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-1-(1-氟-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-(环丙基-(d2-甲基))-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-4-氟-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1-氟-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(3-氟-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-4-基-环丙基)-酰胺；
1-[((3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸乙基酯；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-苯基-环丁基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸苄基-(2-氟-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(3-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((R)-2-苯基-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((S)-2-苯基-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(4-甲基-噻唑-2-基)-环丁基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(S)-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(3-溴-苯基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(2-羟基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-嘧啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((R)-2-嘧啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((S)-2-嘧啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((R)-2-嘧啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-((S)-2-嘧啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((S)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(3-氟-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((R)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸((S)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-乙基-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-乙基-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[3-(3-氯-苯基)-氧杂环丁-3-基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(S)-1-(3-氟-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[4-氟-5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二甲基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[4-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；及
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺。
27)本发明的又一方面是关于式(II)的新颖哌啶衍生物：
其中
哌啶环的两个取代基R1-CO-及-NH-CO-Ar1-Ar2呈相对反式构型(即哌啶环的位置3及4中的两个手性碳原子的相对构型是(3R*,4R*))；
Ar1代表5元亚杂芳基(尤其含有1个至最多3个各自独立地选自氧及氮的杂原子的5元亚杂芳基；特别地噁唑-二基、异噁唑-二基、噁二唑-二基或三唑-二基)，其中-NH-CO-基团及Ar2呈间位附接至Ar1的环原子；其中该5元亚杂芳基未经取代或经RAr1单取代；其中RAr1代表(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基(尤其该5元亚杂芳基未经取代)；
Ar2代表经单-、二-或三取代的苯基，其中取代基独立地是氟或氯(尤其Ar2代表经氟单-、二-或三取代的苯基)；
R5代表(C1-6)烷基；
R2代表
●氢；
●(C1-6)烷基(尤其乙基、异丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基-丁基、3,3-二甲基丁基)；
●(C2-6)烷基，其经(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)或羟基(尤其2-羟基乙基、2-甲氧基-乙基,2-羟基-1-甲基-丙基)单取代；
●(C2-3)氟烷基；
●(C3-8)环烷基-(C0-3)烷基；其中该(C3-8)环烷基可任选地含有一个环氧原子；其中该(C3-8)环烷基未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基)、氟、羟基、羟基-(C1-3)烷基(尤其羟基-甲基)或(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)；
(尤其环丁基、2-甲基环丁基、2,2-二甲基环丁基、3,3-二甲基环丁基、环戊基、环己基、螺[2.4]庚-4-基、螺[3.3]庚-2-基、二环[2.2.1]庚-2-基、2-甲基环戊基、2-(羟基甲基)-环戊基、3,3-二甲基环戊基、2-乙基环戊基、3,3-二甲基环己基、2-氟-环己基、4-氟-环己基、4,4-二氟-环己基、2-羟基-环己基、2-甲氧基-环己基、3-甲氧基-环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环丙基-乙基、(1-甲基-环丙基)-甲基、(1-甲基-环丁基)-甲基、2-环丙基-乙基)；或
●(C3-8)环烯基-(C1-3)烷基(尤其环戊烯-1-基-甲基)；且
R3代表氢或甲基(尤其氢)。
式(II)化合物是如下文反应方案A中所述适于制备式(I)化合物的重要中间体。另外，该等式(II)化合物亦可用作CXCR7受体拮抗剂，且因此可用于预防或治疗对CXCL12受体及/或CXCL11受体的活化有反应的疾病、尤其癌症。
应理解，实施例2)至10)及15)至19)，尤其如实施例20)中所述的特征(在经过必要修正下)亦适于式(II)化合物。
根据实施例1)至26)中任一实施例的式(I)化合物及其医药上可接受的盐可用作药剂，例如呈用于经肠(例如尤其经口)或非经肠施用(包括局部施加或吸入)的医药组合物形式。
可依本领域技术人员所熟悉的方式制造医药组合物(例如参见Remington，TheScience and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams及Wilkins出版])，其是由所述式(I)或(II)化合物或其医药上可接受的盐(任选地与其他有治疗价值的物质组合)连同适宜的无毒、惰性、治疗兼容性固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药佐剂制成盖仑制剂(galenical)施用形式。
本发明亦是关于预防或治疗本文所提及疾病或病症的方法，其包括向个体施用医药活性量的如实施例1)至26)中任一实施例中所定义的式(I)化合物。
在本发明的较佳实施例中，施用量包括介于1mg/天与1000mg/天之间，特定而言介于5mg/天与500mg/天之间，更特定而言介于25mg/天与400mg/天之间，尤其介于50mg/天与200mg/天之间。
每当使用词语“介于…之间”阐述数值范围时，均应理解所指示范围的端点明确地包括在该范围中。举例而言：若将温度范围阐述为介于40℃与80℃之间，则此意指端点40℃及80℃包括在该范围中；或若将变量定义为介于1与4之间的整数，则此意指变量为整数1、2、3或4。
除非用在温度上，否则置于数值“X”之前的术语“约”在本申请案中是指自X减去X的10％延伸至X加上X的10％的范围，且较佳自X减去X的5％延伸至X加上X的5％的范围。在温度的特定情形中，置于温度“Y”之前的术语“约”在本申请案中是指自温度Y减去10℃延伸至Y加上10℃的范围，且较佳自Y减去5℃延伸至Y加上5℃的范围。
为避免任何疑问，若说明化合物适用于预防或治疗某些疾病时，则该等化合物同样适用于制备用以预防或治疗该等疾病的药剂。
如实施例1)至26)中任一实施例中所定义的式(I)化合物可用于防止/预防或治疗与CXCR7受体或其配体有关的病症，尤其是与CXCR7受体功能异常、或经由CXCR7的配体信号传导功能异常或CXCR7配体(CXCL12及CXCL11)经由其其他受体(CXCR4及CXCR3)的信号传导功能异常有关的病症。
与CXCR7受体或其配体有关的疾病或病症尤其选自由以下组成的群：
●癌症(特别地脑瘤，包括恶性胶质瘤、多形性神经胶母细胞瘤；神经胚细胞瘤；胰脏癌，包括胰脏腺癌/胰脏导管腺癌；胃肠癌，包括结肠癌、肝细胞癌；卡波西氏肉瘤；白血病，包括成人T细胞白血病；淋巴瘤；肺癌；乳癌；横纹肌肉瘤；前列腺癌；食管鳞癌；口腔鳞状细胞癌；子宫内膜癌；甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌；转移癌症；肺转移；皮肤癌，包括黑色素瘤及转移性黑色素瘤；膀胱癌；多发性骨髓瘤；骨肉瘤；头颈癌；及肾癌，包括肾透明细胞癌、转移性肾透明细胞癌)；
●发炎性疾病(特别地慢性鼻鼻窦炎、气喘、慢性阻塞性肺病症、动脉粥样硬化、心肌炎及类肉瘤病；尤其慢性鼻鼻窦炎、气喘及动脉粥样硬化)；
●自体免疫病症(特别地(发炎性)脱髓鞘病；多发性硬化(MS)；格林巴利症候群(Guillain Barrésyndrome)；类风湿性关节炎(RA)；发炎性肠病(IBD，尤其包含克隆氏病(Crohn’s disease)及溃疡性结肠炎)；全身性红斑狼疮(SLE)；狼疮性肾炎；间质性膀胱炎；乳糜泻；自体免疫性脑脊髓炎；骨关节炎；及I型糖尿病；尤其具有发炎组分的自体免疫病症，例如(发炎性)脱髓鞘病、多发性硬化、格林巴利症候群、类风湿性关节炎、发炎性肠病、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎及自体免疫性脑脊髓炎)；
●移植排斥(特别地肾同种异体移植排斥、心脏同种异体移植排斥及由造血干细胞移植造成的移植物抗宿主病)；及
●纤维化(特别地肝纤维化、肝硬化、肺纤维化，尤其特发性肺纤维化)。
特别地，与CXCR7受体或其配体有关的该等疾病或病症是癌症、自体免疫病症(尤其具有发炎组分的自体免疫病症)及纤维化。
另外，与CXCR7受体或其配体有关的其他疾病或病症是涉及CXCR7及/或CXCL12及/或CXCL11介导的转移、趋化性、细胞黏附、透内皮迁移、细胞增殖及/或存活的疾病。
另外，与CXCR7受体或其配体有关的其他特定疾病或病症是增殖性糖尿病视网膜病变；西尼罗病毒脑炎；肺血管疾病、急性肾衰竭、缺血(包括大脑缺血)、急性冠状动脉症候群、中枢神经系统受损、高血压、肺高血压、志贺氏毒素相关的溶血性尿毒症症候群、子痫前症、血管损伤、HIV/AIDS、血管生成、及脑及神经元功能障碍(例如阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)的发炎组分)、应激相关障碍(例如焦虑症、抑郁症及创伤后压力病症)及涉及类鸦片受体的疾病。在子实施例中，与CXCR7受体或其配体有关的该又一特定疾病或病症尤其是肺高血压。
术语“癌症”是指所有种类的癌症，例如癌瘤；腺癌；白血病；肉瘤；淋巴瘤；骨髓瘤；转移癌症；脑瘤；神经胚细胞瘤；胰脏癌；胃肠癌；肺癌；乳癌；前列腺癌；子宫内膜癌；皮肤癌；膀胱癌；头颈癌；神经内分泌肿瘤；卵巢癌；子宫颈癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；胸廓癌；及病毒诱导的肿瘤。
特别地，该术语是指脑瘤，包括脑转移、恶性胶质瘤、多形性神经胶母细胞瘤、髓母细胞瘤、脑脊髓膜瘤；神经胚细胞瘤；胰脏癌，包括胰脏腺癌/胰脏导管腺癌；胃肠癌，包括结肠癌、结肠直肠腺瘤、结肠直肠腺癌、转移性结肠直肠癌、家族性腺瘤息肉病(FAP)、胃癌、胆囊癌、胆道癌、肝细胞癌；卡波西氏肉瘤；白血病，包括急性骨髓性白血病、成人T细胞白血病；淋巴瘤，包括柏基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、MALT淋巴瘤及原发性眼内B细胞淋巴瘤；肺癌，包括非小细胞肺癌；乳癌，包括三阴性乳癌；横纹肌肉瘤；前列腺癌，包括去势抵抗性前列腺癌；食管鳞癌；(口腔)鳞状细胞癌；子宫内膜癌；甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌；转移癌症；肺转移；皮肤癌，包括黑色素瘤及转移性黑色素瘤；膀胱癌，包括膀胱癌、膀胱上皮细胞癌；多发性骨髓瘤；骨肉瘤；头颈癌；及肾癌，包括肾细胞癌、肾透明细胞癌、转移性肾细胞癌、转移性肾透明细胞癌；以及神经内分泌肿瘤；卵巢癌；子宫颈癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；胸廓癌；绒毛膜癌；尤因氏肉瘤；及病毒诱导的肿瘤。
术语“癌症”尤其是指恶性神经胶质瘤，具体而言多形性神经胶母细胞瘤、神经胚细胞瘤；胰脏癌，具体而言胰脏导管腺癌；卡波西氏肉瘤；成人T细胞白血病、淋巴瘤；肺癌；乳癌；横纹肌肉瘤；前列腺癌；食管鳞癌；(口腔)鳞状细胞癌；子宫内膜癌；乳头状甲状腺癌；转移癌症；肺转移；黑色素瘤；膀胱癌；多发性骨髓瘤；骨肉瘤；胃肠癌，具体而言结肠癌、肝细胞癌；头颈癌；及肾透明细胞癌。较佳地，术语“癌症”是指恶性神经胶质瘤，具体而言多形性神经胶母细胞瘤；胰脏癌，具体而言胰脏导管腺癌；乳头状甲状腺癌；肝细胞癌；肺癌；乳癌；转移癌症；肺转移；黑色素瘤；结肠癌；及头颈癌。
如实施例1)至26)中任一实施例中所定义的式(I)化合物可具体而言用作用于防止/预防或治疗如前文所定义的癌症的治疗剂，该癌症是转移癌症/形成转移的癌症。
如实施例1)至26)中任一实施例中所定义的式(I)化合物具体而言用作用于防止/预防或治疗癌症的治疗剂。其可作为单一治疗剂或与一或多种化学疗法试剂及/或放射疗法及/或靶向疗法组合使用。在子实施例中，在式(I)化合物与一或多种化学疗法试剂及/或放射疗法及/或靶向疗法组合用于防止/预防或治疗癌症时，该癌症尤其是恶性神经胶质瘤，具体而言多形性神经胶母细胞瘤；胰脏癌，尤其胰脏导管腺癌；乳头状甲状腺癌；肺转移；黑色素瘤；肺癌；转移癌症；肝细胞癌；乳癌；结肠直肠癌；或头颈癌。该组合疗法可同时、分开或在一段时间内实施。
因此，本发明亦是关于医药组合物，其包含医药上可接受的载剂材料及：
●如实施例1)至26)中任一实施例中所定义的式(I)化合物；
●及一或多种细胞毒性化学疗法试剂。
因此，本发明进一步是关于试剂盒，其包含
●医药组合物，该组合物包含医药上可接受的载剂材料及如实施例1)至26)中任一实施例中所定义的式(I)化合物；
●及如何使用该医药组合物与化学疗法及/或放射疗法及/或靶向疗法组合以预防或治疗癌症(尤其恶性神经胶质瘤，具体而言多形性神经胶母细胞瘤)的说明书。
术语“放射疗法”(“radiotherapy”或「radiation therapy”)或“放射肿瘤学”是指电离辐射在预防(辅助疗法)及/或治疗癌症中的医学用途；包括外部及内部放射疗法。
术语“靶向疗法”是指利用一或多种抗瘤剂(例如作用于特定类型的癌细胞或基质细胞的小分子或抗体)防止/预防(辅助疗法)及/或治疗癌症。一些靶向疗法阻断参与癌细胞的生长及传播的某些酶、蛋白质或其他分子的作用。其他类型的靶向疗法有助于免疫系统杀死癌细胞(免疫疗法)；或将毒性物质直接递送至癌细胞并将其杀死。尤其适于与本发明化合物组合的靶向疗法的实例是免疫疗法、尤其靶向程序化细胞死亡受体1(PD-1受体)或其配体PD-L1的免疫疗法(Feig C等人，PNAS 2013)。
在与式(I)化合物组合使用时，术语“靶向疗法”尤其是指诸如以下等试剂：
a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂或阻断抗体(例如吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、埃克替尼(Icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、帕尼单抗(Panitumumab)、扎鲁木单抗(Zalutumumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、马妥珠单抗(Matuzumab)及西妥昔单抗(Cetuximab))；
b)B-RAF抑制剂(例如威罗菲尼(Vemurafenib)、索拉菲尼(Sorafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、GDC-0879、PLX-4720、LGX818)；
c)芳香酶抑制剂(例如依西美坦(Exemestane)、来曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、伏氯唑(Vorozole)、福美坦(Formestane)、法曲唑(Fadrozole))；
d)免疫检查点抑制剂(例如，抗PD1抗体，例如派姆单抗(Pembrolizumab)(兰布鲁珠单抗(Lambrolizumab)，MK-3475)、尼沃鲁单抗(Nivolumab)、匹利珠单抗(Pidilizumab)、AMP-514/MED10680；小分子抗PD1剂，例如WO2015/033299、WO2015/044900及WO2015/034820中所揭示的化合物；抗PD1L抗体，例如BMS-936559、阿替珠单抗(atezolizumab)(MPDL3280A)、MEDI4736、阿维鲁单抗(avelumab)(MSB0010718C)；抗PDL2，例如AMP224、抗CTLA-4抗体，例如伊匹单抗(ipilimumab)、曲美目单抗(tremilmumab))；
e)疫苗接种方法(例如树突细胞疫苗接种、肽或蛋白质疫苗接种(例如具有gp100肽或MAGE-A3肽)；
f)再引入经遗传修饰以分泌免疫调节因子的患者源或同种异体(非自身)癌细胞，例如颗粒球单核球群落刺激因子(GMCSF)基因转染的肿瘤细胞疫苗(GVAX)或Fms有关的酪胺酸激酶3(Flt-3)配体基因转染的肿瘤细胞疫苗(FVAX)、或类铎受体增强的GM-CSF肿瘤基疫苗(TEGVAX)；
g)基于T细胞的过继免疫疗法，包括嵌合抗原受体(CAR)改造的T细胞(例如CTL019)；
h)基于细胞介素或免疫细胞介素的疗法(例如干扰素α、干扰素β、干扰素γ、介白素2、介白素15)；
i)类铎受体(TLR)激动剂(例如雷西莫特(resiquimod)、咪喹莫特(imiquimod)、吡喃葡萄糖基脂质A、CpG寡脱氧核苷酸)；
j)沙利窦迈(Thalidomide)类似物(例如雷利窦迈(Lenalidomide)、泊马窦迈(Pomalidomide))；
k)吲哚胺-2,3-二氧酶(IDO)及/或色胺酸-2,3-双加氧酶(TDO)抑制剂(例如NLG919/吲哚西莫(Indoximod)、1MT(1-甲基色胺酸)、INCB024360)；
l)T细胞共刺激受体的活化剂(例如抗淋巴球活化基因3(LAG-3)抗体(例如BMS-986016)；抗T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)抗体、抗CD137/4-1BB抗体(例如BMS-663513/乌瑞鲁单抗(urelumab))、抗杀手细胞免疫球蛋白样受体(KIR)(例如利利单抗(Lirilumab))(IPH2102/BMS-986015)；抗OX40/CD134(肿瘤坏死因子受体超家族，成员4)、抗OX40-配体/CD252；抗糖皮质激素诱导的TNFR家族有关基因(GITR)(例如TRX518)、抗CD40(TNF受体超家族成员5)抗体(例如CP-870,893)；抗CD40-配体抗体(例如BG9588)；抗CD28抗体)；
m)结合肿瘤特异性抗原的分子以及T-细胞表面标记物，例如双特异性抗体或抗体片段、抗体模拟蛋白(例如经设计锚蛋白重复蛋白(DARPINS))、双特异性T细胞接合器(BITE，例如AMG103、AMG330)；
n)靶向群落-刺激因子-1受体(CSF-1R)的抗体或小分子量抑制剂(例如RG7155或PLX3397)。
在与式(I)化合物组合使用时，免疫检查点抑制剂(例如d)下所列举的彼等及尤其靶向程序化细胞死亡受体1(PD-1受体)或其配体PD-L1的彼等)较佳。
术语“化学疗法”是指利用一或多种细胞毒性抗瘤剂(“细胞毒性化学疗法试剂”)治疗癌症。化学疗法通常与其他癌症治疗(例如放射疗法或手术)结合使用。该术语尤其是指藉由杀死快速分裂(即大部分癌细胞的主要性质之一)的细胞起作用的惯用化学治疗剂。化学疗法可一次使用一种药物(单一药剂化学疗法)或一次使用若干药物(组合化学疗法或多化学疗法)。使用仅在曝光后转化成细胞毒性活性的药物的化学疗法称作光化学疗法或光动力疗法。
如本文所用术语“细胞毒性化学疗法试剂”或“化学疗法试剂”是指诱导细胞凋亡或坏死性细胞死亡的活性抗瘤剂。在与式(I)化合物组合使用时，该术语尤其是指惯用细胞毒性化学疗法试剂，例如：
a)烷基化剂(例如甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、链脲霉素(streptozocin)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)或六甲蜜胺(altretamine)；具体而言替莫唑胺)；
b)铂药物(例如顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)或奥沙利铂(oxaliplatin))；
c)抗代谢物药物(例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、卡培他滨(capecitabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、胺甲喋呤(methotrexate)、吉西他滨(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉滨(fludarabine)或培美曲塞(pemetrexed))；
d)抗肿瘤抗生素(例如道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、泛艾霉素(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、放线菌素-D(actinomycin-D)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)或米托蒽醌(mitoxantrone))；
e)有丝分裂抑制剂(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)或雌氮芥(estramustine))；或
f)拓朴异构酶抑制剂(例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、二氟替康(diflomotecan)或依洛替康(elomotecan))。
在与式(I)化合物组合使用时，细胞毒性化学疗法试剂较佳是上文提及的烷基化剂(特别地甲基二氯乙基胺、氮芥苯丁酸、环磷酰胺、异环磷酰胺、链脲霉素、卡莫司汀、洛莫司汀、美法仑、白消安、达卡巴嗪、3-甲基-(三嗪-1-基)咪唑-4-甲酰胺(MTIC)及其前药，例如尤其替莫唑胺、噻替派、六甲蜜胺；或该等化合物的医药上可接受的盐；具体而言替莫唑胺)；及有丝分裂抑制剂(特别地太平洋紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、雌氮芥；或该等化合物的医药上可接受的盐；具体而言太平洋紫杉醇)。欲与式(I)化合物组合使用的最佳细胞毒性化学疗法试剂是通常用于治疗多形性神经胶母细胞瘤的那些，具体而言替莫唑胺。同样较佳者是放射疗法。
化学疗法可以治愈性意图给予或其可旨在延长寿命或缓解症状。
a)组合模态化学疗法是一起使用药物与其他癌症治疗(例如放射疗法或手术)。
b)诱导化学疗法是利用化学治疗性药物一线治疗癌症。此类型的化学疗法用于治愈性意图。
c)巩固性化学疗法是在缓解后给予以延长整体无疾病时间及整体存活。所施用药物与达成缓解的药物相同。
d)增强性化学疗法与巩固性化学疗法相同，但使用与诱导化学疗法不同的药物。
e)组合化学疗法涉及同时用多种不同药物治疗患者。药物的机制及副作用不同。最大优点是最小化对任一种药剂发生抗性的机会。药物亦通常可以较低剂量使用，从而降低毒性。
f)前导性化学疗法是在局部治疗(例如手术)之前给予，且经设计以使原发性肿瘤收缩。其亦给予具有微转移疾病的高风险的癌症。
g)辅助化学疗法是在局部治疗(放射疗法或手术)后给予。在几乎没有存在癌症的证据、但存在复发的风险时，其可使用。其亦可用于杀死已传播至身体的其他部分的任何癌细胞。该等微小转移可经辅助化学疗法治疗且可降低由该等播散细胞引起的复发率。
h)维持化学疗法是重复低剂量治疗以延长缓解。
i)补救化学疗法或姑息性化学疗法是给予而无治愈性意图，而是仅减小肿瘤负荷并增加预期寿命。对于该等方案而言，通常预期较佳毒性特性。
在与式(I)化合物组合时，化学疗法的预防性或治愈性形式(或已作必要的修正：放射疗法)(例如上文a)、b)c)、d)、e)及尤其g)及/或h)下所列举的那些)较佳。
在提及施用类型时，“同时”在本申请案中意指相关的施用类型包括在大约相同时间施用两种或更多种活性成分及/或治疗；其中应理解，同时施用将导致个体同时暴露于两种或更多种活性成分及/或治疗。在同时施用时，该两种或更多种活性成分可呈固定剂量组合、或呈等效非固定剂量组合(例如藉由在大约相同时间藉由相同施用途径使用两种或更多种不同医药组合物)、或藉由使用两种或更多种不同施用途径的非固定剂量组合来施用；其中该施用导致个体基本上同时暴露于两种或更多种活性成分及/或治疗。
在提及施用类型时，“固定剂量组合”在本申请案中意指所关注施用类型包括施用包含两种或更多种活性成分的一种单一医药组合物。
在提及施用类型时，“分开”在本申请案中意指所关注施用类型包括在不同时间点施用两种或更多种活性成分及/或治疗；其中应理解，分开施用时，将产生治疗期(例如至少1小时，特别地至少6小时，尤其至少12小时)，其中个体同时暴露于两种或更多种活性成分及/或治疗；其中该“分开施用”在某些情形下亦可涵盖个体仅于两种或更多种活性成分及/或治疗中的一者中暴露特定时间段(例如至少12小时、尤其至少一天)的治疗期。因此，分开施用尤其是指如下情况：其中一种活性成分及/或治疗是例如每天施用一次，且另一者是例如每天施用两次、每天三次、每隔一天一次，其中由于该施用类型，在基本上整个治疗时段期间，个体在相同时间暴露于两种或更多种活性成分及/或治疗。分开施用亦是指如下情况：其中活性成分及/或治疗中的至少一者是以比每日施用(例如每日一次或两次)实质上更长的周期施用(例如其中一种活性成分及/或治疗是例如每天施用一次或两次，且另一者是每周施用一次)。举例而言，在与(例如每周或每两周)放射疗法组合使用时，本发明CXCR7调节剂可能“分开”使用。
在本申请案中，“在一段时间内”施用意指在不同时间依序施用两种或更多种活性成分及/或治疗。该术语具体而言是指所根据的施用法为其中一种活性成分及/或治疗的完整施用是在另一种/其他施用开始之前完成。以此方式，可先施用其中一种活性成分及/或治疗数个月后，再施用其他活性成分及/或治疗。
“在一段时间内”施用亦涵盖如下情况：其中式(I)或(II)的CXCR7调节剂将用于在初始化学治疗性或放射治疗性治疗或靶向疗法(例如诱导化学疗法)终止后开始的治疗中，其中该治疗任选地将与又一/进行性化学治疗性或放射治疗性治疗或靶向疗法治疗组合(例如与巩固性化学疗法、增强性化学疗法、辅助化学疗法、或维持化学疗法；或其放射治疗等效形式组合)；其中该又一/进行性化学治疗性或放射治疗性治疗或靶向疗法将与使用CXCR7调节剂的治疗同时或分开。
自体免疫病症可定义为包含(发炎性)脱髓鞘病；多发性硬化(MS)；格林巴利症候群；类风湿性关节炎(RA)；发炎性肠病(IBD，尤其包含克隆氏病及溃疡性结肠炎)；全身性红斑狼疮(SLE)；狼疮性肾炎；间质性膀胱炎；乳糜泻；自体免疫性脑脊髓炎；骨关节炎；及I型糖尿病。另外，自体免疫性疾病进一步包含诸如以下等病症：牛皮癣；牛皮癣性关节炎；抗磷脂症候群；甲状腺炎，例如桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)；淋巴球性甲状腺炎；重症肌无力；眼色素层炎；上巩膜炎；巩膜炎；川崎氏病(Kawasaki's disease)；葡萄膜视网膜炎；后部眼色素层炎；与贝赛特氏病(Behcet's disease)相关的眼色素层炎；眼色素膜脑膜炎症候群；过敏性脑脊髓炎；异位性疾病，例如鼻炎、结膜炎、皮炎；及感染后自体免疫性疾病，包括风湿热及感染后肾小球性肾炎。在子实施例中，自体免疫病症尤其是指具有发炎组分的自体免疫病症，其中特定实例是(发炎性)脱髓鞘病、多发性硬化(MS)、格林巴利症候群、类风湿性关节炎(RA)、发炎性肠病(IBD，尤其包含克隆氏病及溃疡性结肠炎)、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎及自体免疫性脑脊髓炎。
发炎性疾病可定义为尤其包含慢性鼻炎以及气喘、慢性阻塞性肺病症(COPD)、动脉粥样硬化、心肌炎、干眼病、类肉瘤病、发炎性肌病及急性肺损伤。
移植排斥可定义为包含移植器官(例如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)的排斥；由造血干细胞移植引起的移植物对抗宿主疾病；慢性同种异体移植排斥及慢性同种异体移植血管病变。
纤维化可定义为尤其包含肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、特发性肺纤维化、肾脏纤维化、心肌内膜纤维化及关节纤维化。
根据实施例1)至31)的式(I)化合物亦可用于预防或治疗肿瘤的方法中，该方法包含施用有效量的式(I)化合物，其中该有效量导致肿瘤性质变化，且其中该修饰是藉由调节CXCL11/CXCL12受体路径来达成；其中该预防或治疗可任选地与惯用化学治疗性或放射治疗性治疗组合(在该情形下，肿瘤特别地是恶性神经胶质瘤，具体而言多形性神经胶母细胞瘤)。该组合治疗可同时、分开及/或在一段时间内实现。
式(I)化合物亦可用于调节免疫反应的方法中，该方法包含施用有效量的式(I)化合物，其中该有效量调节发炎性疾病且其中该反应是由CXCL11/CXCL12受体途径来介导。
式(I)化合物的制备：
式(I)化合物可藉由下文所给出的方法、藉由下文实验部分中所给出的方法或藉由类似方法来制备。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但该等条件可由本领域技术人员藉由常规优化程序来确定。在下文方案中，一般性基团Ar1、Ar2、R1、R2、R3、RAr1、RN1、RN2是如针对式(I)化合物所定义。在一些情况下，一般性基团Ar1、Ar2、R1、R2、R3、RAr1、RN1、RN2可与方案中所图解说明的装配不兼容，或将需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用为业内所熟知(例如，参见“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于此论述的目的，将假设该等保护基团视需要处于适当位置。在一些情形下，可(例如)藉由操作取代基以得到新最终产物来进一步改质最终产物。该等操作可包括(但不限于)本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化及水解反应。所得化合物亦可以本身已知的方式转化成盐、尤其医药上可接受的盐。
本发明的式(I)化合物可根据下文概述的反应的一般顺序来制备。
式(I)化合物是藉由使结构1的酸(L1＝OH)或盐(例如其钠或锂盐)与结构2的胺在酰胺偶合试剂(例如TBTU、HATU、COMU、EDC、DCC、T3P或PyBOP)及碱(例如DIPEA或TEA)存在下于溶剂(例如DCM、MeCN或DMF)中反应来制备。
结构1的化合物可藉由下文所述合成路径中的一者来制备。
结构1的化合物可藉由反应方案A中所阐释的程序制备。藉由在还原试剂(例如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3)存在下在溶剂(例如DCM、MeOH、THF)中；或在钛盐(例如TiCl4或四异丙基-正钛酸盐)存在下用醛或酮处理使市售(3R*,4R*)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-3-甲酸烷基酯A-1(R5＝烷基)经N-烷基化，从而产生三级胺A-2。藉由用酸、优先地二噁烷中的4M HCl或DCM中的TFA处理使中间体A-2经Boc去保护，从而产生相应胺A-3。可在酰胺偶合剂(例如TBTU、HATU、COMU、EDC、DCC、T3P或PyBOP)及碱(例如DIPEA或TEA)存在下在溶剂(例如DCM、MeCN或DMF)中与酸A-4反应使胺A-3经酰化。藉由于介于RT与60℃之间的温度下在溶剂(例如甲醇、乙醇或水/THF)中用碱(例如NaOH或LiOH)处理使酯A-5水解，从而产生结构1的相应酸。
反应方案A
式(I)化合物或者可如反应方案B中所阐释来制备。在酰胺偶合剂(例如TBTU、HATU、COMU、EDC、DCC、T3P或PyBOP)及碱(例如DIPEA或TEA)存在下在溶剂(例如DCM、MeCN或DMF)中用结构A-4的酸(L1＝OH)酰胺化市售(3R*,4R*)-4-氨基-1-苄基哌啶-3-甲酸烷基酯B-1；或在溶剂(例如DCM)中用相应酰氯(L1＝Cl)及碱(例如DIPEA或TEA)对其进行酰胺化，从而产生相应酰胺B-2。藉由在碳载Pd存在下在溶剂(例如AcOEt)中、较佳在氢的大气压下、在二碳酸二叔丁基酯存在下催化氢化去除N-苄基保护基团，以获得Boc-N保护的衍生物B-3。藉由于介于RT与60℃之间的温度下在溶剂(例如甲醇、乙醇或水/THF)中用碱(例如NaOH或LiOH)处理水解B-3的酯基团，从而产生相应酸B-4。藉由在酰胺偶合剂(例如TBTU、HATU、COMU、EDC、DCC、T3P或PyBOP)及碱(例如DIPEA或TEA)存在下在溶剂(例如DCM、MeCN或DMF)中用结构2的胺酰胺化B-4获得B-5型的3-哌啶甲酰胺。如上文所述使氨基甲酸酯B-5经Boc去保护，从而产生哌啶B-6。藉由在还原试剂(例如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3)存在下在溶剂(例如DCM、MeOH、THF、DMF)中；及在R3a＝烷基的情形下，在钛盐(例如TiCl4或四异丙基-正钛酸盐)存在下，用醛或酮处理使B-6经N-烷基化，从而产生式(I)化合物。或者，式(I)化合物可藉由在碱(例如DIPEA、TEA或K2CO3)存在下在溶剂(例如DMF、MeCN或EtOH)中用烷基卤或磺酸烷基酯烷基化中间体B-6来制备。在R2代表经羟基单取代的(C1-6)烷基或(C3-8)环烷基的情形下，式(I)化合物可藉由于RT下在极性非质子溶剂(例如MeCN)中在三氟甲烷磺酸钙存在下或于介于RT与回流温度之间的温度下在水中使结构B-6的胺与单取代或二取代的环氧化物缩合来获得。
反应方案B
式(I)化合物或者可如反应方案C中所阐释来制备。藉由如针对B-6所述用醛或酮处理使市售(3R*,4R*)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-3-甲酸烷基酯A-1(R5＝烷基)经N-烷基化，从而产生三级胺A-2。可藉由于介于RT与60℃之间的温度下在溶剂(例如甲醇、乙醇或水/THF的混合物)中用碱(例如NaOH或LiOH)处理将N-取代的(3R*,4R*)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-3-甲酸烷基酯A-2水解成酸C-1。哌啶基甲酰胺C-2是藉由在酰胺偶合剂(例如TBTU、HATU、COMU、EDC、DCC、T3P或PyBOP)及碱(例如DIPEA或TEA)存在下在溶剂(例如DCM、MeCN或DMF)中使结构2的胺缩合来制备。如上文所述使中间体C-2经Boc去保护，从而产生相应胺C-3。4-氨基-3-甲酰胺C-3的酰化可藉由对在介于RT与回流温度之间的温度下三烷基铝化合物(例如三甲基铝)与C-3在溶剂(例如甲苯、DCM或DCE)中的反应所产生的原位制备的4-二甲基铝酰胺进行处理来达成，之后与酯或羧酸A-4(L1＝O-烷基或OH)缩合，从而产生式(I)化合物。
反应方案C
对于[S,S]3,4-二取代的哌啶的合成而言，可遵循由S.Gellman等人Eur.J.Org.Chem.2003,721所述的程序使用方案D中所示的顺序。N-Boc保护的4-酮哌啶D-1的烯胺D-2可在催化量的酸(例如对甲苯磺酸)存在下利用Dean-Stark阱在甲苯中与(S)-(-)-α-甲基苄胺一起加热来制备。于介于-78℃与RT之间的温度下在甲苯、THF或二噁烷中利用还原剂(例如三异丁氧基硼氢化钠、三氟乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)还原烯胺D-2，从而主要产生顺式-氨基酯D-3。可于介于0℃与回流温度之间的温度下在乙酸乙酯、乙酸甲酯或叔丁基乙酸酯存在下在溶剂(例如EtOH、MeOH、t-BuOH)中用碱(乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾)处理表异构化成反式-氨基酯D-4。藉由在溶剂(例如AcOEt,EtOH或MeOH)中、较佳在氢大气压下在碳载Pd或氢氧化Pd存在下催化氢化使苄基氢解，从而产生反式-氨基酯D-5。在酰胺偶合剂(例如TBTU,HATU,COMU,EDC,DCC,T3P或PyBOP)及碱(例如DIPEA或TEA)存在下在溶剂(例如DCM,MeCN或DMF)中用结构A-4的酸(L1＝OH)酰胺化；或在溶剂(例如DCM)中用相应酰氯(L1＝Cl)及碱(例如DIPEA或TEA)对其进行酰胺化，从而产生相应酰胺D-6。可遵循如方案B中所述的顺序酯水解、酰胺形成、Boc基团裂解及N-烷基化将[S,S]反式-酰胺基酯D-6(其对应于方案B中的中间体B-3)转变成最终式(I)化合物。可藉由以(R)-(+)-α-甲基苄胺作为手性助剂开始使用相同顺序来合成[R,R]3,4-二取代的哌啶。
反应方案D
或者，[S,S]3,4-二取代的哌啶可如反应方案E中所阐释藉由改变方案D中所示的反应顺序来制备。主要顺式-氨基酯D-3可如上文所述制备。如上文所述苄基的氢解产生主要顺式-氨基酯E-4。使用上文所述条件酰胺化结构A-4的酸(L1＝OH)或相应酰氯(L1＝Cl)产生相应主要顺式酰胺基酯E-5。可使用上述条件表异构化成反式-酰胺基酯B-3。可如方案B中所述将反式-酰胺基酯B-3转变成最终式(I)化合物。可藉由以(R)-(+)-α-甲基苄胺作为手性助剂开始使用相同顺序来合成[R,R]3,4-二取代的哌啶。
反应方案E
反应方案F
或者，结构1的化合物可自反式酰胺基酯B-3制备。如上文所述使中间体B-3经Boc去保护，从而产生相应胺F-1，如上文针对A-2所述对其进行N-烷基化，从而产生N-烷基哌啶F-2。可藉由如上文针对C-1所述用碱处理将N-取代的(3R*,4R*)-4-酰胺基-哌啶-3-甲酸烷基酯F-2水解成酸1。
或者，式(I)化合物可如反应方案G中所阐释制备。藉由于介于0℃与回流温度之间的温度下在碱(例如碳酸钾)存在下在溶剂(例如丙酮)中处理烷基卤使市售4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-3-甲酸烷基酯G-1在位置3经C-烷基化，从而产生酮酯G-2。可如上文所述制备烯胺G-3。如上文所述还原烯胺G-3，从而产生反式-氨基酯G-4。如上文所述氢解苄基，从而产生反式-氨基酯G-5。如上文所述用结构A-4的酸(L1＝OH)或相应酰氯(L1＝Cl)酰胺化，从而产生相应酰胺G-6，可藉由遵循方案B中所述的顺序将其转变成最终式(I)化合物。将酯G-6皂化成酸G-7，将其与胺2缩合。可使所得双酰胺G-8去保护，从而产生哌啶G-9，其最终经N-烷基化，从而产生式(I)化合物。
反应方案G
或者，反式-酰胺基酯中间体B-3可藉由于介于RT与回流温度之间的温度下将酮酯D-1在MeOH中与氨或乙酸铵一起加热来制备。如上文所述还原烯胺H-1，从而产生作为顺式/反式混合物的氨基酯H-2。如上文所述用结构A-4的酸(L1＝OH)或相应酰氯(L1＝Cl)酰胺化H-2，从而产生作为顺式/反式混合物的相应酰胺H-3。可如上文所述用碱处理H-3表异构化成反式-酰胺基酯B-3。可藉由遵循如方案B中所述的顺序将反式-酰胺基酯B-3转变成最终式(I)化合物。
反应方案H
反应方案I
或者，[S,S]3,4-二取代的哌啶可如反应方案I中所阐释制备。可藉由在THF或DCM中用N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺处理将顺式-氨基酯E-4转变成相应顺式4-苄基氨基甲酸酯衍生物I-1。可使用上文所述条件表异构化成反式-酰胺基酯I-2。可遵循如方案B中所述的顺序酯水解、酰胺形成、Boc基团裂解及N-烷基化将I-2转变成中间体I-6。藉由在碳载Pd或氢氧化Pd存在下在溶剂(例如AcOEt,EtOH或MeOH)中、较佳在氢大气压下催化氢化去除苄基氨基甲酸酯保护基团，从而得到4-反式-氨基-3-甲酰胺I-7。使用上文所述条件用结构A-4的酸(L1＝OH)或相应酰氯(L1＝Cl)酰胺化I-7，从而产生如方案B中所述的最终式(I)化合物。可藉由以(R)-(+)-α-甲基苄胺作为手性助剂开始使用相同顺序来合成[R,R]3,4-二取代的哌啶。
在式(I)化合物是以对映异构体的混合物形式获得时，该等对映异构体可利用本领域技术人员已知的方法分离：例如藉由形成并分离非对映异构体盐或藉由在手性固定相(例如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或DaicelChiralPak IA(10μm)、IA、IB、IC、IE或IF(5μm)或AD-H(5μm)管柱)上实施HPLC。手性HPLC的典型条件是洗脱剂A(EtOH，在诸如三乙胺或二乙胺等胺存在或不存在下)及洗脱剂B(己烷)的等度混合物、以0.8mL/min至150mL/min的流速。
提供以实例以阐释本发明。该等实例仅是阐释性的且不应理解为以任一方式限制本发明。
实验部分
I.化学
所有温度均以℃进行陈述。市售起始材料未经进一步纯化即以接收状态使用。除非另外指定，否则所有反应皆是在氮或氩气氛下在烘箱干燥的玻璃器具中实施。藉由硅胶上急速管柱层析或藉由制备型HPLC来纯化化合物。本发明中所述的化合物是以LC-MS数据(滞留时间tR是以min形式给出；自质谱所获得的分子量是以g/mol形式给出)使用下文所列示条件进行表征。在本发明化合物呈现为构象异构物混合物(尤其在其LC-MS谱中可见时)的情形下，给出最丰富构象异构物的滞留时间。
NMR谱
配备有400MHz(1H)UltrashieldTM磁铁及BBO 5mm探头或PAXTI 1mm探头的BrukerAvance II光谱仪、或配备有DCH冷冻探头的Bruker Avance III HD Ascend 500MHz(1H)磁铁。化学位移(δ)是以相对于自NMR溶剂的不完全氘化产生的质子共振的百万分率(ppm)报告，例如对于二甲亚砜，δ(H)2.49ppm，对于氯仿，δ(H)7.24ppm。缩写s、d、t、q及m分别是指单峰、双峰、三重峰、四重峰、多重峰，且br是指宽。耦合常数J是以Hz报告。在NMR谱是使用1mm管及PAXTI 1mm探头量测时，将化合物溶解于非氘化DMSO中。随后针对DMSO及H2O峰的抑制利用双重辐照来量测谱。在该情形下，仅给出化合物的代表性NMR峰的选择。
质量控制(QC)分析型LC-MS：
设备及条件：
泵：Waters Acquity二元泵，溶剂管理器；MS：Waters SQ检测器；DAD：AcquityUPLC PDA检测器；ELSD：Acquity UPLC ELSD。管柱：来自Waters的Acquity UPLC CSH C181.7μm 2.1×50mm或Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8μm2.1×50mm，于60℃下在AcquityUPLC管柱管理器中恒温。洗脱液：A1：H2O+0.05％FA；B1：AcCN+0.045％FA。方法：梯度：2％B98％B，经2.0min。流速：1.0mL/min。检测：UV 214nm及ELSD、及MS，tR是以min给出。
分析型LC-MS
设备：
二元梯度泵Agilent G4220A或与质谱检测等效(单一四极质量分析仪，ThermoFinnigan MSQPlus或等效物)
条件：
方法A(酸性条件)：管柱：Zorbax SB-aq(3.5μm,4.6×50mm)；条件：MeCN[洗脱液A]；水+0.04％TFA[洗脱液B]；梯度：经1.5min 95％B→5％B(流速：4.5mL/min)。检测：UV/Vis+MS。
方法B(酸性条件)：管柱：Waters XBridge C18(2.5μm,4.6×30mm)；条件：MeCN[洗脱液A]；水+0.04％TFA[洗脱液B]；梯度：经1.5min 95％B→5％B(流速：4.5mL/min)。检测：UV/Vis+MS。
方法C(酸性条件)：管柱：Waters BEH C18(2.5μm,3.0×50mm)；条件：MeCN[洗脱液A]；水+0.04％TFA[洗脱液B]；梯度：经1.5min 95％B→5％B(流速：4.5mL/min)。检测：UV/Vis+MS。
方法D(碱性条件)：管柱：Waters BEH C18(2.5μm,3.0×50mm)；条件：MeCN[洗脱液A]；H2O+0.05％NH4OH[洗脱液B]；梯度：经1.9min 95％B→5％B(流速1.6mL/min)，检测：UV/Vis+MS。
制备型LC-MS
设备：
二元梯度泵Gilson 333/334或与质谱检测等效(单一四极质量分析仪，ThermoFinnigan MSQPlus或等效物)
条件：
方法E(碱性条件)：管柱：Waters XBridge C18(10μm,30×75mm)；条件：MeCN[洗脱液A]；水+0.5％NH4OH(25％水溶液)[洗脱液B]；梯度：经6.5min 95％B→5％B(流速：75mL/min)。检测：UV/Vis+MS
方法F(酸性条件)：管柱：Waters XBridge C18(10μm,30×75mm)；条件：MeCN[洗脱液A]；水+0.5％甲酸[洗脱液B]；梯度：95％B→5％B，经6.5min(流速：75mL/min)。检测：UV/Vis+MS
手性分析型层析设备：
HPLC：具有Dionex DAD-3000 UV检测器的Dionex HPG-3200SD泵。
SFC：CO2供应：Aurora Fusion A5 Evolution；泵：Agilent G4302A；UV检测器：Agilent G1315C。
条件：
HPLC：管柱：ChiralPak AY-H,5μm,250×4.6mm或Regis(R,R)Whelk-O1250×4.6mm，5μm；洗脱液：A：Hept，0.05％DEA，B：乙醇，0.05％DEA，流速0.8mL/min至1.2mL/min。
SFC管柱：Regis(R,R)Whelk-O1，4.6×250mm，5μM；洗脱液：A：60％CO2，B：40％DCM/EtOH/DEA 50:50:0.1
手性制备型层析
设备：
HPLC：具有Dionex DAD-3000 UV检测器的2 Varian SD1泵。
SFC：CO2供应：Maximator DLE15-GG-C；泵：2 SSI HF CP 300；UV检测器：DionexDAD-3000。
条件：
HPLC：管柱：ChiralPak IA、IB、IC、IE或IF，5μm，20×250mm，或Regis(R,R)Whelk-O1，21.1×250mm，5μm；洗脱液：A(0％至90％Hept)与B(10％至100％EtOH，0.1％DEA)的适当混合物，流速：16mL/min、23mL/min或34mL/min的适当流速。
SFC：管柱：Regis(R,R)Whelk-O1，30×250mm，5μm或ChiralPak IC，30x250 mm，5μm；洗脱液：A(60％至70％CO2)与B(30％至40％DCM/EtOH/DEA50:50:0.1)的适当混合物，流速160mL/min。
缩写(如上文或下文所使用)：
aq. 水溶液
atm 大气压
BSA 牛血清白蛋白
Boc 丁氧基羰基
BB 构件块
CDI 羰基二咪唑
COMU 六氟磷酸1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉基-碳鎓
d 天
dba 二亚苄基丙酮
DCC 二环己基碳化二亚胺
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA 二异丙基-乙胺、Hünig碱、乙基-二异丙基胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳化二亚胺
eq. 当量
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Ex. 实例
h 小时
HATU 六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
HBTU 六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
Hept 庚烷
HOBt 1-羟基苯并三唑
HOAT 7-氮杂-1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相层析
HV 高真空条件
iBu 异丁基
iPr 异丙基
KOtBu 叔丁醇钾
LC-MS 液相层析-质谱
LiHMDS 双(三甲基硅烷基)酰胺锂
Lit. 文献
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mL 毫升
MTBE 甲基-叔丁基醚
min 分钟
Nr 编号
NaOAc 乙酸钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
nPr 正丙基
OAc 乙酸酯
Ph 苯基
PPh3 三苯基膦
POCl3 氯氧化磷(V)
Prep. 制备型
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基-参-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐
rac 外消旋
RT 室温
s 秒
sat. 饱和
1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮阳离子二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)
SFC： 超临界流体层析
soln. 溶液
tBu 叔丁基(tert-butyl)＝叔丁基(tertiary butyl)
TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,2,3,3-四甲基脲鎓
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
T3P 丙基膦酸酐
tR 滞留时间
用于构件块1.07至1.17及实例3.001至3.022的合成的结构A-4的酯及羧酸的制备
A-4.01：5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸
A-4.01a：5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酯
标题化合物A-4.01a是以类似于Eur.J.Org.Chem.2006,4852-4860中所述的程序、藉由将硝基乙酸乙酯(1.36mL,12mmol)、2-乙炔基-1,3,5-三氟苯(312mg,2mmol)及1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.156mL,1.4mmol)于NMP(1.2mL)中的溶液于65℃下搅拌过夜来制备。蒸发溶剂且产物不经进一步纯化即用于下一步骤，LC-MS方法A：tR＝1.07min。
A-4.01：5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸
向酯A-4.01a(542mg,2mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加溶解于10mL水中的LiOH.H2O(12mmol)。搅拌64h后，添加4M HCl溶液(10mmol)，之后添加水(1.5mL)。将沉淀产物过滤，用水(2×2.5mL)及DCM(2×2.5mL)洗涤并在HV下干燥。获得白色粉末状标题化合物，LC-MS方法A：tR＝0.83min；[M+H]+＝407.05；1H NMR(400MHz,DMSO)δ:14,3(bs,1H),7.54(t,J＝9.3Hz,2H),7.19(s,1H)。
A-4.02：5-(2-氯-4-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸
A-4.02a：5-(2-氯-4-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酯：
标题化合物是根据程序A-4.01a自2-氯-1-乙炔基-4-氟-苯开始来制备；LC-MS方法A：tR＝1.15min。
A-4.02：5-(2-氯-4-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸
标题化合物是根据程序A-4.01b自酯A-4.02a开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.9min；1H NMR(500MHz,DMSO)δ:8.00(m,1H),7.73(m,1H),7.45(m,1H),7.14(s,1H)。
A-4.03：5-(4-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸
A-4.03a：5-(4-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酯：
标题化合物是根据程序A-4.01a自4-氯-1-乙炔基-2-氟-苯开始来制备；LC-MS方法A：tR＝1.18min。
A-4.03：5-(4-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸
标题化合物是根据程序A-4.01b自酯A-4.03a开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.93min；1H NMR(500MHz,DMSO)δ:8.03(m,1H),7.77(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.18-7.19(m,1H)。
A-4.04：5-(2,6-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸
A-4.04a：5-(2,6-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酯
标题化合物是根据程序A-4.01a自2-乙炔基-1,3-二氟苯开始来制备；LC-MS方法A：tR＝1.06min。
A-4.04：5-(2,6-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸
标题化合物是根据程序A-4.01b自酯A-4.04a开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.84min；1H NMR(500MHz,DMSO)δ:7.65(m,1H),7.35(m,2H),6.91(s,1H)。
A-4.05：3-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸乙基酯
标题化合物是以类似于ChemMedChem 2012,7,1020-1030中所述的程序来制备。向2,4-二氟苯甲酰胺肟(344mg,2mmol)溶解于中THF(5mL)中的溶液中添加2-氯-2-乙醛酸乙酯(0.279mL,2.5mmol)，之后添加DIPEA(0.437mL,2.5mmol)。将反应混合物于75℃下搅拌3h。随后将混合物用水(25mL)淬灭并用EtOAc(25mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，从而产生黄色固体状期望产物。LC-MS方法C：tR＝1.01min。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.15(m,1H),7.62(m,1H),7.37(m,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
A-4.06：5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-甲酸锂盐
标题化合物是以类似于ChemMedChem 2012,7,1020-1030中所述的程序来制备。
A-4.06a：2-((2-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基)氨基)-2-乙醛酸乙酯
向冷却至0℃的2,4-二氟苯甲酰甲基胺盐酸盐(415mg,2mmol)于DCM(8mL)及TEA(0.591mL,4.2mmol)中的溶液中添加氯乙醛酸乙酯(0.226mL,2.02mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1h30且随后用水(10mL)淬灭，用DCM(2×10mL)萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，并蒸发溶剂，从而产生褐色油状标题化合物。LC-MS方法C：tR＝0.82min；[M+H]+＝272.20.。
A-4.06b：5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-甲酸乙基酯
向A-4.06a(480mg,1.77mmol)溶解于甲苯(5mL)中的溶液中逐滴添加POCl3(0.52mL,5.58mmol)。将混合物于110℃下搅拌过夜。在将溶液冷却至0℃后，藉由逐滴添加水(2mL)将其淬灭且随后将其用饱和NaHCO3水溶液中和并用DCM(20mL)萃取。蒸发有机层并藉由制备型LC-MS方法F纯化产物。LC-MS方法D：tR＝1.01min；[M+H]+＝253.98。
A-4.06：5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-甲酸锂盐
向酯A-4.06b(574mg,2.13mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加1M LiOH水溶液(6.4mL,mg,6.4mmol)。搅拌1小时后，在减压下蒸发溶剂，从而产生米色粉末状标题化合物，LC-MS方法D：tR＝0.65min；[M+H]+＝226.30。
A-4.07：5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸锂盐
A-4.07a：5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸乙基酯
标题化合物是以类似于ChemMedChem 2012,7,1020-1030中所述的程序来制备。
向2,4-二氟苯甲酸酰肼(2.65g,15.4mmol)于50mL DCM中的溶液中添加TEA(9.67mL,69.4mmol)。将混合物冷却至0℃，并添加氯乙醛酸乙酯(2.44mL,21.2mmol)。将混合物于0℃下搅拌2h。随后，添加甲苯-4-磺酰氯(4.40g,23.1mmol)并于RT下继续搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)并将反应混合物用DCM(2×50mL)萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。藉由急速层析使用洗脱液庚烷/AcOEt(9:1至4:1)的梯度纯化残余物，从而产生浅黄色固体。LC-MS方法A：tR＝0.80min；[M+H]+＝255.13，[M+H+MeCN]+＝296.10。
A-4.07：5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸锂盐
向酯A-4.07a(25.4mg,0.1mmol)于THF(0.2mL)中的溶液中添加溶解于水(0.2mL)中的LiOH水合物(5mg,0.1mmol)。搅拌1小时后，在减压下蒸发溶剂，从而产生白色粉末状标题化合物，LC-MS方法D：tR＝0.41min；1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.07(m,1H),7.58(m,1H),7.34(m,1H)。
A-4.08：1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸
A-4.08a：1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸乙基酯
向2-二偶氮-3-氧代丙酸乙基酯(根据Journal of the American ChemicalSociety,2011,133(4),1044-1051中所述的程序获得)(1.6g,8.85mmol)于EtOH(3.15mL)中的溶液中添加冰乙酸(1.27mL,22.1mmol)，之后添加2,4-二氟苯胺(1.22g,9.47mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并将残余物用冷水(40mL)稀释。过滤沉淀，用冷水(10mL)洗涤并在HV下干燥，从而获得米色固体状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝0.8min；[M+H]+＝254.12。
A-4.08：1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸
向酯A-4.08a(1.93g,7.62mmol)于THF(16mL)中的溶液中添加溶解于水(16mL)中的LiOH水合物(11.4mmol)。搅拌45min后，蒸发THF并将水性残余物冷却至0℃。添加1M HCl溶液直至pH＝2。将沉淀产物过滤，用水(15mL)洗涤，并在HV下干燥。获得米色粉末状标题化合物，LC-MS方法A：tR＝0.61min；[M+H]+＝225.96,[M+H+MeCN]+＝267.10。
A-4.09：5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸
A-4.09a：5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸乙基酯
标题化合物是遵循类似于WO 2012/168315中所述的程序的程序来制备。逐滴用2,4-二氟苯甲酰氯(1.39mL,11.1mmol)于DCM(30mL)中的溶液处理溶解于2,6-二甲基吡啶(5.88mL,50mmol)中的2-氨基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(2.27g,16.7mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将米色悬浮液用DCM(150mL)溶解并用水(50mL)、随后1M HCl(50mL)及盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。随后将中间体白色粉末2-(2,4-二氟苯甲酰胺基)-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯于200℃下在DrySyn金属块(来自Asynt Ltd.)中加热1h。冷却后，藉由急速层析使用作为洗脱液的正庚烷中的2％至20％EtOAc的梯度来纯化标题化合物。LC-MS方法A：tR＝0.85min；[M+H]+＝255.02。
A-4.09：5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸
向溶解于THF(25mL)及水(25mL)中的化合物A-4.09a(3.84g,14.1mmol)中添加LiOH.H2O(799mg,19mmol)并将混合物搅拌1h。蒸发THF并将水相用水(50mL)稀释，冷却至0℃并用1M HCl水溶液酸化至pH 2-3。将沉淀产物过滤，用水(20mL)洗涤并在HV下干燥。LC-MS方法A：tR＝0.57；1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.27(m,1H),7.67(m,1H),7.41(m,1H)。
A-4.10：3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-甲酸
A-4.10a：3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-甲酸乙基酯
标题化合物是以类似于Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 18(2008),4521-4524中所述的制备来制备。
将2,4-二氟苯甲醛肟(根据Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(2010),1272-1277中所述的程序制备)(4.25g,24.4mmol)溶解于THF(50mL)中。随后添加吡啶(2.46mL,30.5mmol)。将混合物加热至60℃并添加N-氯琥珀酰亚胺(3.58g,26.8mmol)。将反应混合物于60℃下搅拌45min且随后添加TEA(4.11mL,29.2mmol)及丙炔酸乙酯(2.72mL,26.8mmol)。将反应混合物于60℃下搅拌过夜且随后在HV下浓缩。将残余物吸收于DCM(100ml)中并用1M HCl水溶液(100mL)稀释。将分离的有机相用水(100mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在HV下蒸发溶剂。藉由急速层析使用正庚烷/EtOAc 9/1作为洗脱液纯化粗制物，从而得到标题化合物。LC-MS方法A：tR＝0.92min。
A-4.10：3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-甲酸
标题化合物是根据程序A-4.09自构件块A-4.10a开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.68min。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:14.48(bs,1H),7.99-8.05(m,1H),7.50-7.56(m,2H),7.30(m,1H)。
A-4.11：4-氟-5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸
A-4.11a：4-氟-5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸甲基酯
向5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸甲基酯(246mg,1.11mmol)于四氢噻吩砜(4mL,41.6mmol)中的溶液中添加(498mg,1.33mmol)。将反应混合物于150℃下搅拌过夜。添加DCM(20mL)及水(20mL)。在分离各层后，将水相用DCM(20mL)萃取。将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。藉由急速层析使用正庚烷对正庚烷/乙酸乙酯(7:3)作为洗脱液纯化粗产物，从而得到标题化合物。LC-MS方法A：tR＝1.01min。
A-4.11：4-氟-5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸
标题化合物是根据程序A-4.09自构件块A-4.11a开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.79min。
A-4.12：5-(2,4-二氟-苯基)-4-氟-异噁唑-3-甲酸
A-4.12a：5-(2,4-二氟-苯基)-4-氟-异噁唑-3-甲酸乙基酯
标题化合物是根据程序A-4.11自5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酯开始来制备。LC-MS方法A：tR＝1.01min。
A-4.12：5-(2,4-二氟-苯基)-4-氟-异噁唑-3-甲酸
标题化合物是根据程序A-4.09自构件块A-4.12a开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.76min。
A-4.13：5-(2-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸
A-4.13a：2,4-二氧代-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁酸乙基酯
于RT下向乙醇钠的溶液(21％于EtOH中)(2.16mL,5.79mmol)中一次性添加草酸二乙基酯(0.929mL,6.84mmol)。向反应混合物中逐滴添加2-(三氟甲基)苯乙酮(0.797mL,5.26mmol)于THF(3mL)中的溶液。将褐色RM于RT下搅拌1h。藉由逐滴添加1M HCl(8mL)缓慢淬灭反应。蒸发THF。将残余物分配在DCM(10mL)与饱和NaHCO3溶液(10mL)之间并将水相用DCM(2×10mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，从而得到橙色油状标题化合物；LC-MS方法A：tR＝1.00min。[M+H]+＝289.16。
A-4.13b：5-(2-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酯
向2,4-二氧代-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁酸乙基酯(1500mg,5.2mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(0.372mL,5.46mmol)。将混合物加热至70℃过夜。向热混合物中逐滴添加水(10mL)。添加后，将混合物冷却至RT。添加DCM(10mL)及饱和NaHCO3溶液(10mL)并将水相用DCM(2×10mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。藉由LC-MS方法E纯化粗产物。LC-MS方法A：tR＝1.01min。[M+H]+＝286.17。
A-4.13：5-(2-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸
标题化合物是根据程序A-4.09自构件块A-4.13b开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.80min。[M+H+MeCN]+＝299.13。
A-4.14：5-(2,6-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸
A-4.14a：4-(2,6-二氟-苯基)-2,4-二氧代-丁酸乙基酯
标题化合物是根据程序A-4.13a自1-(2,6-二氟苯基)乙-1-酮开始来制备。LC-MS方法A：tR＝1.00min。
A-4.14b：5-(2,6-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酯
标题化合物是根据程序A-4.13b自构件块A-4.14a开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.97min。[M+H]+＝254.20。
A-4.14：5-(2,6-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸
标题化合物是根据程序A-4.09自构件块A-4.14b开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.74min。[M+H+MeCN]+＝267.14
A-4.15：5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸
A-4.15a：2,4-二氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁酸乙基酯
标题化合物是根据程序A-4.13a自1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮开始来制备。LC-MS方法A：tR＝1.05min。[M+H]+＝288.96。
A-4.15b：5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酯
标题化合物是根据程序A-4.13b自构件块A-4.15a开始来制备。LC-MS方法A：tR＝1.05min。[M+H+MeCN]+＝327.06。
A-4.15：5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸
标题化合物是根据程序A-4.09自构件块A-4.15b开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.85min。
A-4.16：5-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸
A-4.16a：2,4-二氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁酸乙基酯
标题化合物是根据程序A-4.13a自1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮开始来制备。LC-MS方法A：tR＝1.05min。[M+H]+＝289.17。
A-4.16b：5-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酯
标题化合物是根据程序A-4.13b自构件块A-4.16a开始来制备。LC-MS方法A：tR＝1.05min。[M+H]+＝286.18。
A-4.16：5-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸
标题化合物是根据程序A-4.09自构件块A-4.16b开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.85min。
A-4.17：5-(2,3,4-三氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸
A-4.17a：2,4-二氧代-4-(2,3,4-三氟-苯基)-丁酸乙基酯
标题化合物是根据程序A-4.13a自1-(2,3,4-三氟苯基)乙-1-酮开始来制备。LC-MS方法A：tR＝1.04min。[M+H]+＝275.17。
A-4.17b：5-(2,3,4-三氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酯
标题化合物是根据程序A-4.13b自构件块A-4.17a开始来制备。LC-MS方法A：tR＝1.02min。
A-4.17：5-(2,3,4-三氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸
标题化合物是根据程序A-4.09自构件块A-4.17b开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.79min。
A-4.18：5-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-3-甲酸
A-4.18a：4-(5-氟-吡啶-2-基)-2,4-二氧代-丁酸乙基酯
标题化合物是根据程序A-4.13a自1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.89min。[M+H]+＝240.25。
A-4.18b：5-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-3-甲酸乙基酯
标题化合物是根据程序A-4.13b自构件块A-4.18a开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.85min。[M+H]+＝237.28。
A-4.18：5-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-3-甲酸
标题化合物是根据程序A-4.09自构件块A-4.18b开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.59min。[M+H]+＝209.37。
A-4.19：4-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-甲酸
A-4.19a：4-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-甲酸乙基酯
将2-乙酰氧基-2',4'-二氟苯乙酮(200mg,0.934mmol)溶解于对二甲苯(10mL)中。添加肟酸乙基酯(437mg,3.74mmol)及三氟化硼合二乙醚(0.248mL,0.934mmol)。将反应混合物加热至150℃并保持20h。
将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤。在分离各层后，将水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。藉由LC-MS方法E纯化粗产物。LC-MS方法A：tR＝0.96min。[M+H]+＝254.11。
A-4.19：4-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-甲酸
标题化合物是根据程序A-4.09自构件块A-4.19b开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.69min。[M+H]+＝226.23。
A-4.20：1-(2,4,6-三氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸
A-4.20a：1-(2,4,6-三氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸乙基酯
标题化合物是根据程序A-4.08a自2-二偶氮-3-氧代丙酸乙基酯及2,4,6-三氟苯胺开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.84min。[M+H]+＝272.29。
A-4.20：1-(2,4,6-三氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸
标题化合物是根据程序A-4.08自构件块A-4.20a开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.65min。[M+H]+＝244.24。
A-4.21：5-(2,4-二氟-苯基)-异噻唑-3-甲酸
A-4.21a：5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基异噻唑
向5-溴-3-甲基-异噻唑(1446mg,7.72mmol)、2,4-二氟苯基酸(1462mg,9.26mmol)及K3PO4(8355mg,748mmol)于二噁烷(64mL)及水(10mL)中的脱气溶液中添加Pd(PPh3)4(892mg,0.77mmol)。将所得溶液于90℃下在氩下搅拌24h。将所得混合物用DCM(100mL)稀释并用H2O(100mL)洗涤。分离有机层且将水相用DCM(2×100mL)萃取两次。将合并的有机层并经无水硫酸钠干燥并过滤。将所得混合物在真空下浓缩。藉由急速硅胶层析使用正庚烷对正庚烷/EtOAc 85:15作为洗脱液纯化粗制物，从而得到白色粉末状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝1.01min。[M+H]+＝212.19。
A-4.21b：3-溴甲基-5-(2,4-二氟-苯基)-异噻唑
将5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基异噻唑(1042mg,4.93mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(966mg,5.43mmol)及过氧化苯甲酰(119mg,0.49mmol)于三氟甲苯(40mL)中的混合物回流30h。再添加NBS(500mg,2.8mmol)、过氧化苯甲酰(80mg,0.33mmol)且随后将混合物回流2h。将其用DCM(100mL)及水(100mL)稀释。分离有机层且将水层用DCM(100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并藉由急速硅胶层析使用DCM/正庚烷1:1作为洗脱液纯化，从而得到黏性油状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝1.06min。[M+H]+＝292.09。
A-4.21c：5-(2,4-二氟-苯基)-异噻唑-3-甲酸乙基酯
于回流温度下经30分钟用小份的高锰酸钾(860mg,5.39mmol)处理3-溴甲基-5-(2,4-二氟-苯基)-异噻唑(1150mg,3.96mmol)于水(10mL)中的悬浮液。将反应混合物搅拌5h。在此时间期间，紫色着色变为具有黑色悬浮物的无色液体，经由Whatmann GF/A过滤器对其进行过滤并蒸发。将粗制物用DCM(25mL)及饱和HCl1N(25mL)稀释。将水相用DCM(3×25mL)萃取三次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗制物主要含有起始材料。将黑色残余物稀释于乙醇(200ml)中并添加二噁烷中的4N HCl(25mL)。将反应混合物回流过夜。黑色浆液变为澄清溶液且形成相应酯。在真空中浓缩溶液。藉由急速硅胶层析使用正庚烷对正庚烷/EtOAc 95:5作为洗脱液纯化粗制物，从而得到白色粉末状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝1.06min。[M+H]+＝270.17。
A-4.21：5-(2,4-二氟-苯基)-异噻唑-3-甲酸
将5-(2,4-二氟-苯基)-异噻唑-3-甲酸乙基酯(216mg,0.8mmol)于EtOH/1Naq.NaOH(4mL)中的溶液于RT下搅拌24h。将反应混合物用EtOAc(10mL)洗涤。将水相用1NHCl(5mL)制为酸性且随后用DCM(5×10mL)萃取五次。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，从而得到白色粉末状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝0.84min。[M+H]+＝241.83。
式(I)化合物的合成的一般方法A
构件块：
结构1的构件块的制备.
BB 1.01：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.01a：外消旋-(3R*,4R*)-4-叔丁氧基羰基氨基-1-环己基-哌啶-3-甲酸甲基酯
于RT下向外消旋-(3R*,4R*)-4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-3-甲酸甲基酯(3.0g,11.3mmol)于DCM(56.4mL)中的溶液中添加环己酮(1.42mL,13.5mmol)，之后添加乙酸(0.966mL,16.9mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(3.39g,15.2mmol)。搅拌5h后，添加额外环己酮(0.23mL,2.3mmol)、乙酸(0.17mL,2.8mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(590mg,2.8mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用DCM(200mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(250mL)处理。将有机相经MgSO4干燥并蒸发。粗制标题化合物不经进一步纯化即用于下一步骤；LC-MS方法D tR＝1.09min；[M+H]+＝341.19。
1.01b：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环己基-哌啶-3-甲酸甲基酯
将外消旋-(3R*,4R*)-4-叔丁氧基羰基氨基-1-环己基-哌啶-3-甲酸甲基酯1.01a(3.85g,11.3mmol)溶解于MeOH(56.5mL)中。添加HCl于二噁烷中的4M溶液(56.5mL,226mmol)并将反应物搅拌1h。将反应混合物浓缩，溶解于DCM(250mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(200mL)处理。分离有机层且将水相用DCM(150mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并蒸发。获得黄色油状粗制标题化合物；LC-MS方法D tR＝0.79min；[M+H]+＝241.20。
1.01c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
于RT下向外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环己基-哌啶-3-甲酸甲基酯1.01b(2.64g,10.4mmol)于DMF(56.7mL)中的溶液中添加5-(2,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酸(2.42g,10.4mmol)。随后添加DIPEA(5.83mL,33.4mmol)，之后添加HATU(4.16g,10.9mmol)。将反应混合物搅拌过夜(17h)。将反应混合物浓缩，溶解于DCM(300mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(225mL)处理。将有机层经MgSO4干燥并蒸发。藉由制备型LC-MS在碱性条件下(方法E)纯化粗制残余物。获得白色粉末状标题化合物；LC-MS方法D tR＝1.15min；[M+H]+＝448.19。
1.01：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
于RT下将外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯1.01c(2.24g,5mmol)溶解于THF(30.6mL)中。随后添加1MNaOH水溶液(15mL,15mmol)并将混合物搅拌6.5h。利用2M HCl溶液(7.75mL)将反应混合物酸化至约pH＝3并蒸发。将所得悬浮液过滤，用水(2×4mL)洗涤两次并在HV下干燥。获得白色粉末状标题化合物；LC-MS方法D tR＝0.61min；[M+H]+＝433.89。
在实例1.001至1.199的制备中用作中间体的结构1的构件块的制备
以下中间体是类似于BB 1.01来制备：
BB 1.02：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
1.02c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.01b及构件块A-4.08开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.03min；[M+H]+＝448.15。
1.02：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.02c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.54min；[M+H]+＝433.88。
BB 1.03：外消旋-(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
1.03a：外消旋-(3R*,4R*)-4-叔丁氧基羰基氨基-1-环戊基-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据程序1.01a自外消旋-(3R*,4R*)-4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-3-甲酸甲基酯及环戊酮开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.0min；[M+H]+＝327.18。1.03b：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环戊基-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据程序1.01b自构件块1.03a开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.71min；[M+H]+＝227.18。
1.03c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.03b及构件块A-4.08开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.95min；[M+H]+＝433.9。
1.03：外消旋-(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.03c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.49min；[M+H]+＝420.07。
BB 1.04：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
1.04a：外消旋-(3R*,4R*)-4-叔丁氧基羰基氨基-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据程序1.01a自外消旋-(3R*,4R*)-4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-3-甲酸甲基酯及环丙烷甲醛开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.94min；[M+H]+＝313.18。
1.04b：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据程序1.01b自构件块1.04a开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.64min；[M+H]+＝213.21。
1.04c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.04b及构件块A-4.08开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.89min；[M+H]+＝420.1。
1.04：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.04c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.48min；[M+H]+＝406.09。
BB 1.05：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-1-(2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸：
1.05a：外消旋-(3R*,4R*)-4-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据程序1.01a自外消旋-(3R*,4R*)-4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-3-甲酸甲基酯及2-甲基-环戊酮开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.16min；[M+H]+＝341.2。
1.05b：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-(2-甲基-环戊基)-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据程序1.01b自构件块1.05a开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.83min；[M+H]+＝241.19。
1.05c：外消旋-(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.05b及构件块A-4.08开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.08min；[M+H]+＝448.15。
1.05：外消旋-(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.05c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.53min；[M+H]+＝433.82。
BB 1.06：外消旋-(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
1.06c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.03b及构件块A-4.01开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.06min；[M+H]+＝452.13。
1.06：外消旋-(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.06c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.55min；[M+H]+＝438.1。
BB 1.07：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
1.07c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.04b及构件块A-4.01开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.0min；[M+H]+＝438.11。
1.07：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.07c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.53min；[M+H]+＝424.09。
BB 1.08：外消旋-(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
1.08c：外消旋-(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.05b及构件块A-4.01开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.09min；[M+H]+＝448.14。
1.08：外消旋-(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.08c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.53min；[M+H]+＝433.82。
BB 1.09：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.09c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.01b及构件块A-4.10开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.11min；[M+H]+＝448.14。
1.09：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.09c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.58min；[M+H]+＝433.88。
BB 1.10：外消旋-(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.10c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.03b及构件块A-4.10开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.03min；[M+H]+＝433.88。
1.10：外消旋-(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.10c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.54min；[M+H]+＝420.12。
BB 1.11：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
1.11c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.01b及构件块A-4.01开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.14min；[M+H]+＝465.9。
1.11：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4,6-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.11c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.59min；[M+H]+＝452.1。
BB 1.12：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.12c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.04b及构件块A-4.10开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.98min；[M+H]+＝420.11。
1.12：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.12c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.52min；[M+H]+＝406.07。
BB 1.13：外消旋-(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.13c：外消旋-(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.05b及构件块A-4.10开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.15min；[M+H]+＝448.14。
1.13：外消旋-(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[3-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.13c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.59min；[M+H]+＝433.87。
BB 1.14：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.14c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.01b及构件块A-4.09开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.07min；[M+H]+＝449.03。
1.14：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.14c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.55min；[M+H]+＝435.1。
BB 1.15：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.15c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.04b及构件块A-4.09开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.93min；[M+H]+＝421.1。
1.15：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.15c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.49min；[M+H]+＝407.05。
BB 1.16：外消旋-(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.16c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.03b及构件块A-4.09开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.99min；[M+H]+＝435.1。
1.16：外消旋-(3R*,4R*)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.16c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.51min；[M+H]+＝421.1。
BB 1.17：外消旋-(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.17c：外消旋-(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯：
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.05b及构件块A-4.09开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.12min；[M+H]+＝449.02。
1.17：外消旋-(3R*,4R*)-1-(2-甲基-环戊基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸：
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.17c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.56min；[M+H]+＝435.1。
BB 1.18：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.01b及构件块A-4.07开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.05min；[M+H]+＝449.08。
BB 1.19：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氯-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.19c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氯-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.04b及5-(2,4-二氯苯基)-1,2-噁唑-3-甲酸开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.75min；[M+H]+＝451.98。
1.19：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氯-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.19c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.70min；[M+H]+＝438.11。
BB 1.20：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.20c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.04b及构件块A-4.13开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.73min；[M+H]+＝452.11。
1.20：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.20c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.67min；[M+H]+＝438.22。
BB 1.21：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,6-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.21c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,6-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.04b及构件块A-4.14开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.68min；[M+H]+＝420.11。
1.21：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,6-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.21c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.62min；[M+H]+＝406.22。
BB 1.22：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.22c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.04b及构件块A-4.15开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.75min；[M+H]+＝452.07。
1.22：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.22c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.70min；[M+H]+＝438.25。
BB 1.23：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.23c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.04b及构件块A-4.16开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.74min；[M+H]+＝452.09。
1.23：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.23c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.69min；[M+H]+＝438.25。
BB 1.24：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,3,4-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.24c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,3,4-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.04b及构件块A-4.17开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.72min；[M+H]+＝438.16。
1.24：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,3,4-三氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.24c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.66min；[M+H]+＝424.15。
BB 1.25：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.25c：外消旋-(R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.04b及5-(2-氟-4-甲氧基苯基)异噁唑-3-甲酸开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.69min；[M+H]+＝432.29。
1.25：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.25c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.67min；[M+H]+＝418.07。
BB 1.26：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
1.26c：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据程序1.01c自构件块1.04b及构件块A-4.18开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.59min；[M+H]+＝403.16。
1.26：外消旋-(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据程序1.01自构件块1.26c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.54min；[M+H]+＝389.22。
用于制备实例1.001至1.199的一般程序：
方法A：
向相应的羧酸(BB 1.01至BB 1.26)(0.1mmol)于1mL DMF中的溶液中添加相应的胺(市售)(0.12mmol至0.15mmol)。随后添加DIPEA(0.3mmol；若胺是盐酸盐，则0.6mmol)，之后添加HATU(0.105mmol)。将反应混合物于RT下搅拌过夜。藉由制备型LC-MS与方法E纯化粗制混合物。
方法B：
于RT下向相应的羧酸(BB 1.01至BB 1.26)(0.05mmol)于吡啶(1mL)中的溶液中添加相应的市售胺(0.1mmol)。随后添加POCl3(0.1mmol)并将混合物于RT下搅拌2h。添加水(50μL)并蒸发所得溶液。藉由制备型LC-MS与方法E纯化粗制残余物。
方法C：
向相应的羧酸(BB 1.01至BB 1.26)(0.07mmol)及市售胺(0.067mmol)于2mL DCM中的溶液中添加TEA(0.29mmol)及DCM中的50％T3P(0.08mL,0.135mmol)。将混合物于RT下搅拌24h且随后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液及水洗涤。蒸发有机溶剂并藉由制备型HPLC使用方法E纯化残余物。
实例1.001：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
向外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(43.3mg,0.1mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加2-(2-吡啶基)-2-丙胺二盐酸盐(41.8mg,0.2mmol)。随后添加DIPEA(0.055mL,0.32mmol)，之后添加HATU(39.9mg,0.105mmol)。将反应混合物于RT下搅拌过夜。藉由制备型LC-MS与方法E纯化粗制混合物。LC-MS方法D：tR＝1.07min；[M+H]+＝552.15。
下表1中所列示的实例1.001a至1.199的化合物是藉由将上文提及的一般程序A、B或C中的一者应用于与市售结构2的胺偶合的构件块BB-1.01-BB-1.26来制备。
藉由上文提及的手性制备型层析方法中的一者获得镜像异构纯化合物。
表1：实例1.001-1.199
式(I)化合物的合成的一般方法B
构件块：
结构B-6的构件块的制备
BB 2.01：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺
2.01a：外消旋-(3R*,4R*)-1-苄基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
向外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-苄基-哌啶-3-甲酸甲基酯(10.00g,33.4mmol)于DMF(200mL)中的溶液中添加5-(2,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酸(7.74g,33.4mmol)。随后添加DIPEA(24.5mL,140mmol)，之后添加HATU(13.32g,35mmol)。将反应混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩，用DCM(750mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(600mL)处理。将有机层经MgSO4干燥并蒸发。藉由制备型LC-MS在碱性条件中纯化粗制残余物，从而产生标题化合物；LC-MS方法D tR＝1.14min；[M+H]+＝456.18。
2.01b：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
在氩下向外消旋-(3R*,4R*)-1-苄基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯2.01a(11.33g,24.9mmol)于乙酸乙酯(250mL)中的溶液中添加10％湿的活性木炭载钯(2.647,2.49mmol)及二碳酸二-叔丁基酯(6.03g,27.4mmol)。在使反应烧瓶脱气后，将混合物于RT下氢化5h。过滤催化剂，用EtOAc洗涤并蒸发溶剂。藉由制备型LC-MS利用碱性条件纯化粗制残余物，从而产生标题化合物；LC-MS方法D tR＝1.11min；[M+H]+＝465.90。
2.01c：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯
将外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯2.01b(8.71g,18.7mmol)溶解于THF(114mL)中。随后添加1MNaOH水溶液(56.1mL,56.1mmol)并将混合物于RT下搅拌3h。将反应混合物用2M HCl水溶液(30mL)酸化至约pH＝3并浓缩。将所得悬浮液过滤，用水(2×14mL)洗涤两次并在HV下干燥。获得白色粉末状标题化合物；LC-MS方法D tR＝0.66min；[M+H]+＝452.17。
2.01d：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-二甲基氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于RT下向外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯2.01c(5g,11mmol)于DMF(58mL)中的溶液中添加二甲胺于THF中的2M溶液(22mL,44mmol)。随后添加DIPEA(6.15mL,35.2mmol)，之后添加HATU(4.4g,11.6mmol)。将反应混合物于RT下搅拌4h。蒸发挥发性物质且藉由制备型LC-MS利用碱性条件纯化粗制混合物，从而产生标题化合物；LC-MS方法D tR＝1.01min；[M+H]+＝479.23。
2.01：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺
于RT下将外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-二甲基氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯2.01d(4.53g,9.47mmol)溶解于MeOH(47.3mL)中。添加HCl于二噁烷中的4M溶液(47.3mL,189mmol)并将反应混合物于RT下搅拌1h。蒸发溶剂以产生标题化合物；LC-MS方法D tR＝0.75min；[M+H]+＝379.11。
在实例2.001至2.108的制备中用作中间体的通式(B-6)的构件块的制备
以下中间体是类似于BB 2.01制备：
BB 2.02：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺盐酸盐
2.02b：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-(甲基-苯乙基-氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
标题化合物是根据程序2.01d自构件块2.01c及N-甲基-2-苯基乙胺开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.17min；[M+H]+＝569.14。
2.02：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺盐酸盐：
标题化合物是根据程序2.01自构件块2.02b开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.92min；[M+H]+＝469.18。
BB 2.03：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺盐酸盐
2.03b：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-(1-吡啶-2-基-乙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
标题化合物是根据程序2.01d自构件块2.01c及1-(2-吡啶基)乙胺开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.01min；[M+H]+＝556.13。
2.03：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺盐酸盐：
标题化合物是根据程序2.01自构件块2.03b开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.77min；[M+H]+＝456.09。
BB 2.04：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺盐酸盐
2.04a：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
标题化合物是藉由外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯的手性制备型HPLC使用管柱ChiralPakIC,5μm,20×250mm；利用A(25％Hept)及B(75％EtOH,0.1％DEA)的混合物作为洗脱液及34mL/min的流速来制备。手性HPLC：tR＝7.3min。
2.04b：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯
标题化合物是根据程序2.01c自构件块2.04a开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.77min；[M+H]+＝452.04。
2.04c：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序2.01d自2.04b及1-(嘧啶-2-基)环丙-1-胺盐酸盐开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.94min；[M+H]+＝569.19。
2.04：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺盐酸盐：
标题化合物是根据上述程序2.01自构件块2.04c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.62min；[M+H]+＝469.23。
BB 2.05：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺盐酸盐
2.05a：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
标题化合物是藉由外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯的手性制备型HPLC使用管柱ChiralPakIC,5μm,20×250mm；利用A(25％Hept)及B(75％EtOH,0.1％DEA)的混合物作为洗脱液及34mL/min的流速来制备。手性HPLC：tR＝5.9min。
2.05b：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯
标题化合物是根据程序2.01c自构件块2.05a开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.62min；[M+H]+＝452.17。
2.05c：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-二甲基氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
标题化合物是根据程序2.01d自2.05b及THF中的2M二甲胺溶液开始来制备；LC-MS方法D：tR＝1.00min；[M+H]+＝479.16。
2.05：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺盐酸盐
标题化合物是根据上述程序2.01自构件块2.05c开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.75min；[M+H]+＝379.15。
BB 2.06：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺盐酸盐
2.06b：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-(1-吡啶-2-基-乙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序2.01d自构件块2.01c及(R)-1-(吡啶-2-基)乙胺开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.87min；[M+H]+＝556.26。
2.06c：2-((R)-1-((3R*,4R*)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(2,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺基)哌啶-3-甲酰胺基)乙基)吡啶-1-氧化物
于0℃下向2.06b(90mg,0.162mmol)于DCM(3mL)中的溶液中逐份添加3-氯过氧苯甲酸(47.2mg,0.211mmol)。将反应混合物于RT下搅拌1h。将混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而产生白色粉末状标题化合物；LC-MS方法A：tR＝0.96min；[M+H]+＝572.28。
2.06：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[(R)-1-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺盐酸盐
标题化合物是根据程序2.01自构件块2.06c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.63min；[M+H]+＝472.19。
BB 2.07：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺盐酸盐
2.07b：外消旋-(3R*,4R*)-4-(5-(2,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺基)-3-((1-(吡啶-2-基)环丙基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序2.01d自构件块2.01c及1-(吡啶-2-基)环丙-1-胺开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.88min；[M+H]+＝568.26。
2.07c：外消旋-2-(1-((3R*,4R*)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(2,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺基)哌啶-3-甲酰胺基)环丙基)吡啶1-氧化物
标题化合物是根据程序2.06c自构件块2.07b开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.91min；[M+H]+＝584.27。
2.07：(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺盐酸盐
标题化合物是根据程序2.01自构件块2.07c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.63min；[M+H]+＝484.19。
BB 2.08：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺盐酸盐
2.08b：(3S,4S)-4-(5-(2,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺基)-3-((1-(吡啶-2-基)环丙基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序2.01d自构件块2.04b及1-(吡啶-2-基)环丙-1-胺开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.82min；[M+H]+＝568.02。
2.08c：2-(1-((3S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(2,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺基)哌啶-3-甲酰胺基)环丙基)吡啶1-氧化物
标题化合物是根据程序2.06c自构件块2.08b开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.87min；[M+H]+＝583.99。
2.08：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸[1-(1-氧基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺盐酸盐
标题化合物是根据程序2.01自构件块2.08c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.58min；[M+H]+＝484.06。
BB 2.09：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-氰基-环丁基)-酰胺盐酸盐
2.09b：外消旋-(3R*,4R*)-3-(1-氰基-环丁基氨甲酰基)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序2.01d自构件块2.01c及1氨基-环丁烷甲腈开始来制备；LC-MS方法A：tR＝1.03min；[M+H]+＝550.02。
2.09：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-氰基-环丁基)-酰胺盐酸盐
标题化合物是根据程序2.01自构件块2.09b开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.70min；[M+H]+＝430.2。
BB 2.10：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺盐酸盐
2.10c：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
标题化合物是根据程序2.01d自2.05b及1-(嘧啶-2-基)环丙-1-胺盐酸盐开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.86min；[M+H]+＝569.19。
2.10：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺盐酸盐：
标题化合物是根据上述程序2.01自构件块2.10c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.61min；[M+H]+＝469.19。
BB 2.11：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸乙基-甲基-酰胺盐酸盐
2.11c：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-(乙基-甲基-氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序2.01d自2.05b及N-乙基甲胺开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.99min；[M+H]+＝493.18。
2.11：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸乙基-甲基-酰胺盐酸盐
标题化合物是根据上述程序2.01自构件块2.11c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.69min；[M+H]+＝393.18。
BB 2.12：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺盐酸盐
2.12c：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序2.01d自2.05b及N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙-1-胺开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.78min；[M+H]+＝570.17。
2.12：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺盐酸盐
标题化合物是根据上述程序2.01自构件块2.12c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.57min；[M+H]+＝470.18。
BB 2.13：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺盐酸盐
2.13c：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-(2-吡啶-2-基-乙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序2.01d自2.05b及2-(吡啶-2-基)乙-1-胺开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.76min；[M+H]+＝557.15。
2.13：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺盐酸盐
标题化合物是根据上述程序2.01自构件块2.12c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.56min；[M+H]+＝456.18。
BB 2.14：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
2.14a：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
向(3R,4S)-4-氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯4.06c(3.7g,13.6mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-甲酸钠盐(3.73g,14.1mmol)。随后添加TEA(7.56mL,54.3mmol)，之后添加HATU(6.2g,16.3mmol)。将反应混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩，用DCM(250mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(250mL)处理。将有机层经MgSO4干燥并蒸发。藉由急速层析使用正庚烷/EtOAc 3:1作为洗脱液纯化粗制残余物，以递送白色粉末状(3R,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯。将此化合物溶解于EtOH(40mL)及EtOAc(20mL)中。一次性添加添加乙醇钠95％粉末(3.44g,48mmol)并将所得混合物于RT下在氩气氛下搅拌4d。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用DCM(3×100mL)萃取三次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。藉由prep-LC-MS在碱性条件下(方法E)、之后手性制备型SFC纯化粗制物，以去除痕量的[R,R]-异构物(管柱：Regis(R,R)Whelk-O1，30×250mm，5μm或ChiralPak IC，30×250mm，5μm；洗脱液：A(65％CO2)与B(35％DCM/EtOH/DEA 50:50:0.1)的混合物，流速160mL/min。tR＝1.18min)。获得白色粉末状标题产物；LC-MS方法A：tR＝1.07min；[M+H]+＝496.96。
2.14b：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)1,3,4-噻二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯
藉由根据程序2.01c用氢氧化钠、之后HCl处理(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯获得标题化合物；LC-MS方法A：tR＝0.94min；[M+H]+＝468.88。
2.14c：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序2.01d自2.14b及1-(嘧啶-2-基)环丙-1-胺盐酸盐开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.94min；[M+H]+＝585.34。
2.14：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
标题化合物是根据上述程序2.01自构件块2.14c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.67min；[M+H]+＝486.24
用于制备实例2.001至2.109的一般程序：
方法D：
向相应的胺(BB 2.01至BB 2.14)(0.1mmol)于DCM(mL)中的溶液中添加市售醛或酮(0.12至1mmol)，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.13至0.4mmol)。将反应混合物于RT下搅拌过夜。随后将反应混合物用DCM或氯仿(3mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2mL)处理。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。藉由制备型LC-MS使用方法E纯化粗制残余物。
方法E：
向相应的胺(BB 2.01至BB 2.14)(0.1mmol)于DMF(mL)中的溶液中添加市售醛或酮(0.2mmol至1mmol)，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.23mmol)。将反应混合物于RT下搅拌过夜。添加150μL水并藉由制备型LC-MS使用方法E纯化产物。
方法F：
将相应的胺(BB 2.01至BB 2.14)(0.5mmol)及市售酮(0.6mmol)及异丙醇钛(IV)(1mmol)在氩下于80℃下搅拌4.5h。添加甲醇(1.18mL)，之后一次性添加硼氢化钠(1.5mmol)。将反应混合物于RT下搅拌1h。添加水(1.2mL)。将所得悬浮液过滤，用9mL DCM/MeOH 3/1洗涤并蒸发溶剂。藉由制备型LC-MS使用方法E纯化粗制残余物。
方法G：
将相应的胺(BB 2.01至BB 2.14)(0.1mmol)溶解于水(0.7mL)中。添加DIPEA(0.3mmol)，之后添加市售环氧化物(0.4mmol)。将反应混合物于100℃下搅拌17h。蒸发溶剂并将粗制混合物溶解于1mL MeOH/DMF中并藉由制备型LC-MS使用方法E纯化。
方法H：
向相应的胺(BB 2.01至BB 2.14)(0.1mmol)及K2CO3(0.2mmol)于丙酮(5mL)中的冰冷溶液中添加市售烷基溴(0.11mmol)。将混合物于RT下搅拌18h。添加另一当量的烷基溴并将混合物于50℃下搅拌18h。过滤反应混合物并在减压下蒸发溶剂。藉由Prep HPLC使用方法E纯化残余物。
实例2.001外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-异丙基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺
向外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺(BB 2.01)(41.5mg,0.1mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加丙酮(27.8mg,0.036mL,0.48mmol)，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(61mg,0.27mmol)。将反应混合物于RT下搅拌过夜。随后将反应混合物用氯仿(3mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2mL)处理。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。藉由制备型LC-MS使用方法E纯化粗制残余物。LC-MSQC方法：tR＝0.56min；[M+H]+＝421.1。
下表2中所列示的实例2.001至2.108的化合物是藉由将上文提及的一般程序D、E、F、G或H中的一者应用于与市售醛、酮、烷基卤或环氧化物偶合的构件块BB-2.01-BB-2.14或BB-8.01-BB-8.02来制备。
藉由使用上文提及的制备型手性层析方法中的一者获得镜像异构纯化合物。
表2：实例2.001-2.108
式(I)化合物的合成的一般方法C
构件块：
结构C-3的构件块的制备
BB 3.01：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环己基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺
3.01a：外消旋-(3R*,4R*)-4-叔丁氧基羰基氨基-1-环己基-哌啶-3-甲酸：
于RT下将外消旋-(3R*,4R*)-4-叔丁氧基羰基氨基-1-环己基-哌啶-3-甲酸甲基酯1.01a(2.85g,7.35mmol)溶解于THF(45mL)中。随后添加1M NaOH水溶液(22.1mL,22.1mmol)并将混合物于RT下搅拌72h。将反应混合物用2M HCl溶液(12mL)酸化至约pH＝3并蒸发。用DCM溶解所得悬浮液，经MgSO4干燥有机相并蒸发溶剂，从而产生标题化合物；LC-MS方法D tR＝0.54min；[M+H]+＝327.23。
3.01b：外消旋-((3R*,4R*)-1-环己基-3-二甲基氨甲酰基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯
向外消旋-(3R*,4R*)-4-叔丁氧基羰基氨基-1-环己基-哌啶-3-甲酸3.01a(2.4g,7.35mmol)于DMF(36.8mL)中的溶液中添加二甲胺于水中的40％溶液(2.79mL,22.1mmol)。随后添加DIPEA(4.11mL,23.5mmol)，之后添加HATU(2.93g,7.72mmol)。将反应混合物搅拌2h。将反应混合物浓缩，溶解于DCM(150mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(150mL)处理。分离有机层且进一步用DCM(3×150mL)萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥并蒸发。藉由制备型LC-MS利用碱性条件(方法E)纯化粗制残余物。获得标题化合物；LC-MS方法D tR＝0.91min；[M+H]+＝353.96。
3.01：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环己基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺
于RT下将外消旋-((3R*,4R*)-1-环己基-3-二甲基氨甲酰基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.08g,5.88mmol)溶解于MeOH(29.5mL)中。添加HCl于二噁烷中的4M溶液(29.5mL,118mmol)并将反应物于RT下搅拌1h。将反应混合物浓缩，溶解于DCM(150mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)处理。分离有机层并将水相用DCM(2×100mL)萃取两次并用氯仿(2×100mL)萃取两次。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，从而产生粗制标题化合物；LC-MS方法D tR＝0.68min；[M+H]+＝254.24。
在实例3.001至3.022的制备中用作中间体的通式(C-3)的构件块的制备
以下中间体是类似于BB 3.01制备：
BB 3.02：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环己基-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺,二盐酸盐
3.02b：外消旋-[(3R*,4R*)-1-环己基-3-(1-吡啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序3.01b自构件块3.01a及1-(2-吡啶基)环丙胺二盐酸盐开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.97min；[M+H]+＝443.21。
3.02：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环己基-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺,二盐酸盐
标题化合物是根据程序3.01自构件块3.02b开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.77min；[M+H]+＝343.17，
BB 3.03：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环戊基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺：
3.03a：外消旋-(3R*,4R*)-4-叔丁氧基羰基氨基-1-环戊基-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据程序3.01a自构件块1.03a开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.51min；[M+H]+＝313.08。
3.03b：外消旋-((3R*,4R*)-1-环戊基-3-二甲基氨甲酰基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序3.01b自构件块3.03a及二甲胺于水中的40％溶液开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.82min；[M+H]+＝340.16。
3.02：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环戊基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺
标题化合物是根据程序3.01自构件块3.03b开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.59min；[M+H]+＝240.18。
BB 3.04：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺,二盐酸盐
3.04a：外消旋-(3R*,4R*)-4-叔丁氧基羰基氨基-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据程序3.01a自构件块1.04a开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.47min；[M+H]+＝299.13。
3.04b：外消旋-[(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-3-(1-吡啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序3.01b自构件块3.04a及1-(2-吡啶基)环丙胺二盐酸盐开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.85min；[M+H]+＝415.17。
3.04外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺,二盐酸盐
标题化合物是根据程序3.01自构件块3.04b开始来制备；LC-MS方法D：tR＝0.64min；[M+H]+＝315.18。
BB 3.05：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺二盐酸盐
3.05b：外消旋-[(3R*,4R*)-1-环丙基甲基-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序3.01b自构件块3.04a及1-(2-嘧啶基)环丙胺盐酸盐开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.64min；[M+H]+＝416.34。
3.05外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺,二盐酸盐
标题化合物是根据程序3.01自构件块3.04b开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.38min；[M+H]+＝316.34。
用于制备化合物3.001至3.022的一般程序：
方法I：
向相应的胺(BB 3.01至BB 3.05)(0.08mmol)于0.7mL DMF中的溶液中添加相应的羧酸(市售或具有结构A-4)(0.08mmol)。随后添加DIPEA(0.336mmol)，之后添加HATU(0.084mmol)。将反应混合物于RT下搅拌21h。向粗制混合物中添加高达0.28mmol 2M HCl溶液以溶解沉淀，并藉由制备型LC-MS与方法E直接纯化澄清溶液。
方法J：
于0℃下在氩下将相应的胺(BB 3.01至BB 3.05)(0.3mmol)于甲苯(0.4mL)中的溶液用三甲基铝于甲苯中的2M溶液(0.3mmol)处理。于0℃下搅拌30min后，添加结构A-4的酯(L1＝O-烷基)(0.1mmol)于甲苯(0.4mL)中的溶液并将混合物于RT下搅拌4至22小时。将反应混合物用HCl于甲醇中的1.25M溶液(0.6mmol)淬灭并蒸发溶剂。藉由制备型LC-MS使用方法E纯化粗制残余物。
实例3.001：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,6-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺
向外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环己基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺(20.3mg,0.08mmol)于DMF(0.7mL)中的溶液中添加5-(2,6-二氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸(18mg,0.08mmol)。随后添加DIPEA(0.044mL,0.256mmol)，之后添加HATU(31.9mg,0.084mmol)。将反应混合物于RT下搅拌21h。向粗制混合物中添加高达0.28mmol2M HCl溶液以溶解沉淀，并藉由制备型LC-MS与方法E直接纯化澄清溶液。LC-MS方法D：tR＝0.61min；[M+H]+＝461。
下表3中所列示的实例3.002至3.022的化合物是藉由将上文提及的一般程序I或J中的一者应用于与结构A-4的相应的羧酸或酯(L1＝OH或O-烷基)偶合的构件块BB-3.01-BB-3.05(其有市售或根据/类似于上述方法制备)来制备。
使用上文提及的手性制备型层析方法中的一者获得镜像异构纯化合物。
表3：实例3.001a-3.022
式(I)的哌啶的合成的一般方法D
构件块：
结构1的构件块的制备
BB-4.01(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
4.01a：4-((S)-1-苯基-乙基氨基)-5,6-二氢-2H-吡啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯在配备有Dean-Stark分水器及回流冷凝器的干燥烧瓶中，将4-氧代哌啶-1,3-二羧酸-1-叔丁基酯3-甲基酯(10g,35mmol)溶解于甲苯(500mL)中。添加(S)-(-)-α-甲基苄胺(6.36g,52.5mmol)及对-甲苯磺酸一水合物(0.34g,1.75mmol)并将混合物加热回流3h。随后将混合物冷却至RT，用饱和NaHCO3水溶液(3×100mL)洗涤三次并经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到黄色稠油状物。LC-MS方法A：tR＝1.01min；[M+H]+＝375.18。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.25-7.38(m,5H),4.63(quint,J＝6.7Hz,1H),4.19(q,J＝7Hz,2H),4.07(s,2H)3.46-3.38(m,1H)3.33-3.26(m,1H),2.43-35(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.50(d,J＝7.4Hz,3H),1.43(s,9H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)。
4.01b：(3S,4S)-4-((S)-1-苯基-乙基氨基)-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
在N2下于0℃下向异丁酸(68.1mL,734mmol)于甲苯(22mL)中的溶液中逐份添加硼氢化钠(5.19g,137mmol)。将混合物于RT下进一步搅拌20min。将混合物再次冷却至0℃。缓慢添加4-((S)-1-苯基-乙基氨基)-5,6-二氢-2H-吡啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(13g,34.7mmol)于甲苯(50mL)中的溶液并将所得混合物于0℃下搅拌60min。经4h时段以五份添加额外硼氢化钠(817mg,21.6mmol)。小心添加水(100mL)并将反应混合物于RT下搅拌15min。添加3M NaOH水溶液以使得混合物至pH 10。将反应混合物用EtOAc(3×150mL)萃取，将合并的有机层用MgSO4干燥并在减压下蒸发溶剂。将所得黄色油状物在硅胶塞上纯化并利用庚烷/EtOAc 2:1层析，从而产生黄色油状物。在N2下将此油状物溶解于无水乙醇(50mL)中并将所得溶液转移至藉由混合乙醇中的乙醇钠(20mL 21w％,52mmol)及EtOAc(7.6mL,78mmol)预先制备的溶液。于50℃下在N2下将所得溶液搅拌15h。在减压下去除溶剂，添加盐水(150mL)并利用1N NaOH水溶液使所得溶液的pH达到pH＝10。将所得混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。藉由急速层析在100g硅胶上利用庚烷/EtOAc系统(10:0至1:1梯度)作为洗脱液纯化所得油状物。将合并的部分浓缩并在真空下干燥过夜以获得淡黄色油状物。将此油状物溶解于二乙醚(10mL)中并逐滴添加二噁烷中的4N HCl(1.45mL,5.8mmol)。将溶液搅拌30min且在此时间期间形成沉淀。藉由添加庚烷(28.7mL)及将混合物于0℃下储存1h完成沉淀。藉由过滤分离沉淀并用庚烷洗涤，从而得到2.57g灰白色固体。将固体悬浮于乙腈(4.6mL)中并加热回流直至固体完全溶解为止。随后将溶液冷却至0℃过夜。藉由过滤分离所得晶体并用1.15mL冷乙腈的部分洗涤3次，从而得到无色固体状盐酸盐。随后将盐在10％NaHCO3水溶液(25mL)中搅拌并用DCM(2×20mL)萃取。在减压下蒸发有机层，从而得到无色油状标题产物。LC-MS方法A：tR＝0.73min；[M+H]+＝377.29。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79-7.40(m,5H),4.13-4.24(m,3H),3.70-4.09(m,2H),2.82-2.99(m,2H),2.58-2.72(m,1H),2.21-2.38(m,1H),1.62-1.76(m,1H),1.45(m,9H),1.20-1.35(m,7H),1.02-1.14(m,1H)。
4.01c：(3S,4S)-4-氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
在N2下向活性木炭载钯(10％)(183mg,0.172mmol)及甲酸铵(2.63g,40.5mmol)于MeOH(40mL)中的悬浮液中添加(3S,4S)-4-((S)-1-苯基-乙基氨基)-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(1.833g,5.06mmol)于MeOH(7mL)中的溶液。将混合物回流6h。在反应完成(峰消失，但乙基-亦更换为甲基酯)后，经由硅藻土过滤冷却的溶液，并浓缩滤液以获得浅黄色油状标题产物。LC-MS方法A：tR＝0.53min；[M+H]+＝259.23。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.87-3.49(m,4H),3.70(s,3H),3.31(m,1H),2.43—1.75(m,5H),1.43(s,9H)。
4.01d：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
于RT下向(3S,4S)-4-氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(1g,3.87mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加5-(2,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酸(1.3g,5.81mmol)。随后添加DIPEA(2.12mL,12.4mmol)，之后添加HATU(1.55g,4.06mmol)。将反应混合物于RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶解于DCM(100mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)处理两次。将有机层经MgSO4干燥并蒸发。藉由急速层析在40g硅胶上利用庚烷/EtOAc系统(1:0至3:1)作为洗脱液纯化粗制残余物，从而得到白色粉末状标题化合物；LC-MS方法A：tR＝0.94min；[M+H]+＝466.04。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.23-7.36(m,1H),7.96(m,1H),6.96-7.12(m,3H),6.79-6.91(m,1H),4.29-4.51(m,2H),4.00-4.22(m,1H),3.64-3.78(m,3H),2.85-3.09(m,2H),2.50-2.68(m,1H),2.10-2.27(m,1H),1.42-1.69(m,11H),1.21-1.38(m,1H)。
4.01e：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯盐酸盐
将(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(1152mg,2.48mmol)溶解于DCM(15mL)中。逐滴添加二噁烷中的HCl 4M(12.4mL,49.5mmol)。将混合物于RT下搅拌1小时。蒸发溶剂并在HV上干燥残余物以递送白色粉末状标题粗制化合物。LC-MS方法A：tR＝0.61min；[M+H]+＝366.18。
4.01f：(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
于RT下向(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯盐酸盐(0.99g,2.48mmol)于DCM(20mL)中的悬浮液中添加环己酮(0.75mL,6.9mmol)，之后添加乙酸(0.44mL,7.7mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(1.58g,7.45mmol)。将反应混合物于RT下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(30mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)处理两次。将有机相经MgSO4干燥并蒸发。获得粗制标题化合物；LC-MS方法A：tR＝0.71min；[M+H]+＝448.17。
4.01：(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
将(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯(1214mg,2.71mmol)溶解于THF(14mL)中并添加1M LiOH水溶液(6.98mL,6.98mmol)。将混合物于RT下搅拌过夜。添加1M HCl水溶液(6.98mL,6.98mmol)并将反应物搅拌5min。蒸发溶剂，从而产生黄色固体状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝0.66min；[M+H]+＝434.06。
在实例4.001至4.102的制备中用作中间体的结构1的构件块的制备.
以下羧酸是类似于实例BB-4.01制备：
BB-4.02：(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
4.02a：4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5,6-二氢-2H-吡啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯标题化合物是根据上述反应4.01a使用4-氧代哌啶-1,3-二羧酸-1-叔丁基酯3-乙基酯及(R)-(-)-α-甲基苄胺来制备；LC-MS方法A：tR＝1.01min；[M+H]+＝375.28。
4.02b：(3R,4R)-4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
标题化合物是根据上述反应4.01b藉由用硼氢化钠及异丁酸的混合物还原4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5,6-二氢-2H-吡啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯、之后利用EtOH中的乙醇钠及EtOAc表异构化来制备；LC-MS方法A：tR＝0.72min；[M+H]+＝377.27。
4.02c：(3R,4R)-4-氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
标题化合物是根据上述反应4.01c藉由用活性木炭载钯(10％)及MeOH中的甲酸铵处理(3R,4R)-4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯来制备；LC-MS方法A：tR＝0.52min；[M+H]+＝259.22。
4.02d：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
标题化合物是根据反应4.01d藉由用5-(2,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酸处理(3R,4R)-4-氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯来制备；LC-MS A：tR＝0.94min；[M+H]+＝466.02。
4.02e：(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯盐酸盐
标题化合物是根据反应4.01e藉由用二噁烷中的HCl 4M处理(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯来制备；LC-MS方法A：tR＝0.61min；[M+H]+＝366.14。
4.02f：(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据反应4.01f藉由用环己酮及三乙酰氧基硼氢化钠处理(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯盐酸盐来制备；LC-MS方法A：tR＝0.72min；[M+H]+＝448.19。
4.02：(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸标题化合物是根据反应4.01藉由用1M LiOH水溶液处理(3R,4R)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯来制备。LC-MS方法A：tR＝0.66min；[M+H]+＝434.07。
BB-4.03：(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
4.03f：(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据反应4.01f藉由用环丙烷甲醛及三乙酰氧基硼氢化钠处理(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯盐酸盐来制备；LC-MS方法D：tR＝1.02min；[M+H]+＝420.12。
4.03：(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据反应4.01藉由用1M LiOH水溶液处理(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯来制备。LC-MS方法D：tR＝0.54min；[M+H]+＝405.79。
BB-4.04：(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
4.04f：(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据反应4.01f藉由用环戊酮及三乙酰氧基硼氢化钠处理(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯盐酸盐来制备；LC-MS方法D：tR＝1.04min；[M+H]+＝434.14。
4.04g：(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据反应4.01藉由用1M LiOH水溶液处理(3S,4S)-1-环戊基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯来制备。LC-MS方法D：tR＝0.56min；[M+H]+＝420.09。
BB-4.05：(3S,4S)-1-氰基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
4.05f：(3S,4S)-1-氰基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸乙基酯
标题化合物是藉由用溴乙腈及EtOH中的DIPEA处理(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸乙基酯盐酸盐来制备；LC-MS方法A：tR＝0.95min；[M+H]+＝419.19。
4.05：(3S,4S)-1-氰基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据反应4.01藉由用1M LiOH水溶液处理(3S,4S)-1-氰基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸乙基酯来制备。LC-MS方法D：tR＝0.81min；[M+H]+＝391.20。
BB-4.06：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1-氟-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸
4.06c：(3R,4S)-4-氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
标题化合物是根据上述反应4.01c藉由活性木炭上的氢氧化钯(20％)与氢，于EtOH中，于20巴及80℃下处理(3R,4S)-4-(R)-1-苯基-乙基氨基)-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯来制备；LC-MS方法D：tR＝0.81min；[M+H]+＝273.21
4.06d：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
标题化合物是根据反应4.01d藉由用5-(2,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酸处理(3S,4R)-4-氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯、之后用乙醇中的乙醇钠表异构化来制备；LC-MS A：tR＝0.96min；[M+H]+＝480.17。
4.06e：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸乙基酯盐酸盐
标题化合物是根据反应4.01e藉由用二噁烷中的HCl 4M处理(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯来制备；LC-MS方法A：tR＝0.70min；[M+H]+＝380.18。
4.06f：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1-氟-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸乙基酯
标题化合物是藉由用1-氟环丙烷-1-甲醛及三乙酰氧基硼氢化钠处理(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸乙基酯盐酸盐来制备；LC-MS方法A：tR＝0.78min；[M+H]+＝452.19。
4.06：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1-氟-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据反应4.01藉由用1M LiOH水溶液处理(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-(1-氟-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸乙基酯来制备。LC-MS方法D：tR＝0.69min；[M+H]+＝424.20。
BB-4.07：(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
4.07f：(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据反应4.01f藉由用环丙烷甲醛及三乙酰氧基硼氢化钠处理(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯盐酸盐来制备；LC-MS方法A：tR＝0.7min；[M+H]+＝420.14。
4.07：(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据反应4.01藉由用1M LiOH水溶液处理(3R,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯来制备。LC-MS方法A：tR＝0.64min；[M+H]+＝406.06。
BB-4.08(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
4.08f：(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据反应4.01f藉由用环丁酮及三乙酰氧基硼氢化钠处理(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯盐酸盐来制备；LC-MS方法A：tR＝0.76min；[M+H]+＝420.21。
4.08：(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据反应4.01g藉由用1M LiOH水溶液处理(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯来制备。LC-MS方法A：tR＝0.64min；[M+H]+＝406.33。
BB-4.09(3R,4R)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
4.09f：(3R,4R)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据反应4.01f藉由用环丁酮及三乙酰氧基硼氢化钠处理(3R,4R)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯盐酸盐来制备；LC-MS方法A：tR＝0.77min；[M+H]+＝419.83。
4.09：(3R,4R)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据反应4.01g藉由用1M LiOH水溶液处理(3R,4R)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯来制备。LC-MS方法A：tR＝0.69min；[M+H]+＝406.22。
BB-4.10：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-乙基-哌啶-3-甲酸4.10f：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-乙基-哌啶-3-甲酸甲基酯
标题化合物是根据反应4.01f藉由用乙醛及三乙酰氧基硼氢化钠处理(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯盐酸盐来制备；LC-MS方法A：tR＝0.66min；[M+H]+＝394.35。
4.10：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-1-乙基-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据反应4.01g藉由用1M LiOH水溶液处理(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯来制备。LC-MS方法A：tR＝0.62min；[M+H]+＝380.96。
BB-4.11：外消旋-(3R*,4R*)-1-叔丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
4.11a：4-氨基-1-叔丁基-1,2,5,6-四氢-吡啶-3-甲酸甲基酯
于-78℃下在氩下向1-叔丁基哌啶-4-酮(1000mg,6.12mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加1M LiHMDS于THF中的溶液(6.73mL,6.73mmol,1.1eq)。将混合物于此温度下搅拌1h。随后添加氰基甲酸甲基酯(0.486mL,6.12mmol)并将反应物于-78℃下搅拌1h。于-78℃下添加MeOH(30mL)，之后添加乙酸铵(4813mg,61.2mmol)。将混合物于此温度下搅拌15分钟且随后使其升温至RT并搅拌18h。在减压下蒸发溶剂。将残余物吸收于DCM(25mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(25mL)洗涤。将水相用DCM(2×25mL)萃取两次。将有机相用盐水(25mL)洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以递送黄色油状粗制标题化合物；LC-MS方法A：tR＝0.43min；[M+H]+＝213.46。
4.11b：外消旋-[R*,R*]-甲基-4-氨基-1-(叔丁基)哌啶-3-甲酸酯及外消旋-[R*,S*]-4-氨基-1-(叔丁基)哌啶-3-甲酸甲基酯
于0℃下将4-氨基-1-叔丁基-1,2,5,6-四氢-吡啶-3-甲酸甲基酯(1.29g,6.12mmol)于甲醇(10mL)中的溶液用NaBH3CN(774mg,12.3mmol)及AcOH(1.06mL,9.25mmol)处理。随后使反应升温至RT。将反应物于50℃下搅拌1h。添加NaBH3CN(387mg,6.15mmol,1eq)并将反应物于50℃下加热18h。在减压下蒸发MeOH并将残余物吸收于DCM(20mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将水相用DCM萃取两次(2×15mL)并合并有机相，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到黄色油状粗制标题产物；LC-MS方法A：tR＝0.21min；[M+H]+＝215.34。
4.11c：外消旋-(3R*,4R*)-1-叔丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯
将外消旋-[R*,R*]-4-氨基-1-(叔丁基)哌啶-3-甲酸甲基酯及外消旋-[R*,S*]-4-氨基-1-(叔丁基)哌啶-3-甲酸甲基酯(659mg,3.08mmol)于DCM(5mL)中的溶液用5-(2,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酸(714mg,3.08mmol)、HATU(2338mg,3.08mmol)及DIPEA(0.526mL,3.08mmol)处理。将反应混合物于RT下搅拌1h30。向混合物中添加DCM(10mL)及饱和NaHCO3水溶液(10mL)。分离有机相，将水相用DCM(2×10mL)萃取，将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。藉由制备型LC-MS与方法E纯化粗制物以获得无色油状标题化合物；LC-MS方法A：tR＝0.71min；[M+H]+＝422.33。
4.11：外消旋-(3R*,4R*)-1-叔丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸
标题化合物是根据反应4.01g藉由用1M LiOH水溶液处理外消旋-(3R*,4R*)-1-叔丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸甲基酯来制备。LC-MS方法A：tR＝0.64min；[M+H]+＝408.35。
实例4.001：(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺
向(3S,4S)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(21.7mg,0.05mmol)于DMF(0.55mL)中的溶液中添加1-甲基环丙-1-胺盐酸盐(11.3mg,0.1mmol)。随后添加DIPEA(0.028mL,0.16mmol)，之后添加HATU(20mg,0.052mmol)。将反应混合物于RT下搅拌过夜。藉由制备型LC-MS与方法E纯化粗制混合物。LC-MS方法D：tR＝0.66min；[M+H]+＝487.2。
下表4中所列示的实例4.001至4.102的化合物是藉由将上文提及的一般程序A、B或C中的一者应用于与市售胺或一般结构2的胺BB-9.01偶合的构件块BB-4.01-BB-4.11来制备。使用上文提及的手性制备型层析方法中的一者获得镜像异构纯化合物。
表4：实例4.002-4.102
式(I)的哌啶的合成的一般方法G
构件块：
结构G-9的构件块的制备
BB-5.01：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺
5.01a：3-甲基-4-氧代-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
将4-氧代-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(1g,4mmol)、碳酸钾(1.1g,8mmol)及碘甲烷(1.13g,8mmol)于丙酮(12mL)中的混合物在回流下加热7h。随后将混合物冷却至RT并经由玻璃化过滤器过滤。在减压下浓缩滤液，以得到黄色油状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝0.78min；[M+H]+＝272.21。
5.01b：4-苄基氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
将3-甲基-4-氧代-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(1.02g,3.78mmol)于甲苯(30mL)中的溶液用苄胺(0.51g,4.76mmol)及对-甲苯磺酸一水合物(36mg)处理。将所得混合物利用dean-stark冷凝器在回流下加热2h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液萃取三次。收集有机相，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，从而得到黄色油状粗产物。
5.01c：外消旋-(3R*,4R*)-4-苄基氨基-3-甲基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
将粗制苄基氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(1.23g,3.3mmol)溶解于MeCN(15mL)中并冷却至0℃。添加AcOH(0.38mL,6.6mmol)。逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.84g,18.1mmol)。将所得混合物于0℃下搅拌30min并于RT下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM(50mL)中并缓慢添加饱和碳酸钠水溶液(50mL)。分离有机层，将水相再次用DCM(50mL)萃取并将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。使用硅胶管柱层析分离两种非对映异构体。蒸发下方部分，从而递送无色油状反式异构物，如藉由2D-及NOE NMR研究所显示。LC-MS方法A：tR＝0.67min；[M+H]+＝363.22。
5.01d：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-3-甲基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
向外消旋-(3R*,4R*)-4-苄基氨基-3-甲基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(0.3g,0.84mmol)于MeOH(12mL)中的溶液中添加干燥活性木炭载Pd 10％(27mg,0.0254mmol)。在使反应烧瓶脱气后，将混合物于环境温度下氢化1h。过滤反应混合物以去除催化剂，且随后浓缩以产生黄色油状粗产物。LC-MS方法A：tR＝0.53min；[M+H]+＝273.22。
5.01e：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
于RT下向外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-3-甲基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(225mg,0.83mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加5-(2,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酸(205mg,0.91mmol)。随后添加DIPEA(0.283mL,1.65mmol)，之后添加HATU(346mg,0.91mmol)。将反应混合物于RT下搅拌过夜。藉由制备型LC-MS在碱性条件中纯化粗制混合物。获得淡黄色固体状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝1.01Min；[M+H]+＝480.14。
5.01f：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯
于RT下将外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(240mg,0.5mmol)溶解于THF(4mL)中。随后添加1M LiOH水溶液(4mL,4mmol)并将混合物于RT下搅拌72h。将反应混合物用1M HCl溶液(5mL)酸化。将所得悬浮液用DCM(10mL)萃取两次。将有机层经MgSO4干燥并蒸发。获得呈灰白色固体状标题化合物；LC-MS方法A：tR＝0.91min；[M+H]+＝465.91。
5.01g：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-二甲基氨甲酰基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯(200mg,0.43mmol)于DMF(6mL)中的溶液用二甲胺于THF中的2M溶液(0.277mL,0.554mmol)及DIPEA(0.158mL,0.924mmol)处理。随后，添加HATU(193mg,0.508mmol)并将反应物搅拌过夜。蒸发DMF并将粗制物吸收于DCM(10mL)中并用NaHCO3饱和溶液(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，从而得到浅橙色油状产物，其作为粗制物用于下一步骤。LC-MS方法A：tR＝0.97min；[M+H]+＝493.11。
5.01h：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺
于RT下将外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-二甲基氨甲酰基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(135mg,0.27mmol)溶解于MeOH(5mL)中。添加HCl于二噁烷中的4M溶液(0.068mL,0.274mmol)并将反应物于RT下搅拌1h。将反应混合物浓缩，溶解于DCM(10mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)处理。分离有机层并将水相用DCM(2×10mL)萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥并蒸发。获得粗制标题化合物；LC-MSA：tR＝0.64min；[M+H]+＝393.15。
在实例5.002的制备中用作中间体的结构1的经取代的哌啶的构件块的制备
以类似于实例BB-5.01，制备以下酰胺：
BB-5.02(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
5.02a：(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-3-((R)-1-吡啶-2-基-乙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据上述反应5.01g使用外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯和((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-胺来制备；LC-MS方法A：tR＝0.78min；[M+H]+＝570.12。
5.02：(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
标题化合物是根据上述反应5.01h藉由用二噁烷中的4M HCl处理(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-3-((R)-1-吡啶-2-基-乙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯来制备；LC-MS方法A：tR＝0.56min；[M+H]+＝470.09。
实例5.001：(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
于RT下将外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺、环己酮(0.046mL,0.45mmol)及AcOH(0.032mL,0.56mmol)于DCM(5mL)中的溶液由三乙酰氧基硼氢化钠(149mg,0.67mmol)处理。将反应混合物于RT下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(5mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥并蒸发。藉由制备型LC-MS在碱性条件中纯化粗制残余物。获得无色粉末状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝0.69Min；[M+H]+＝552.15。
实例5.002：外消旋-(3R*,4R*)-1-环己基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺
标题化合物是根据上述实例5.001藉由用环己酮处理外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺来制备；LC-MS方法A：tR＝0.76min；[M+H]+＝475.13。
构件块：
结构B-3的构件块的制备
BB-6.01：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
6.01a：4-氨基-5,6-二氢-2H-吡啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
将4-氧代-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(10g,36.9mmol)于MeOH(140mL)中的溶液用MeOH中的7N氨溶液(25mL,1.14mol)处理并将所得溶液在回流下加热18h。随后将混合物冷却至RT并在减压下浓缩。将残余物吸收于DCM(100mL)中并用水水(2×100mL)及盐水(2×100mL)洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到黄色固体状粗产物。LC-MS方法A：tR＝0.83min；[M+H-t-Bu]+＝202.27。
6.01b：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯与外消旋-(3S*,4R*)-4-氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯的混合物
将NaBH4(1.73g,45.7mmol)溶解于THF(100mL)中并将所得溶液冷却至-18℃。于-14℃至-18℃下经20min添加TFA(13mL,169mmol)。经10min逐滴添加粗制4-氨基-5,6-二氢-2H-吡啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(9.53g,33.9mmol)于THF(15mL)中的溶液。经15min使反应物升温至0℃并于此温度下搅拌1h。向反应混合物上倾倒水(50mL)并继续搅拌10min。利用10 N NaOH水溶液使所得溶液的pH达到pH＝11。将混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。获得呈产物的顺式-反式混合物形式的黄色泡沫状产物：LC-MS方法A：tR＝0.55min；[M+H]+＝259.34及0.58min；[M+H]+＝259.5。
6.01c：外消旋-(3S*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯与外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯的混合物
于RT下向外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-3-甲基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯及外消旋-(3S*,4R*)-4-氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(7.1g,23.6mmol)于DCM(75mL)中的溶液中添加5-(2,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酸(6.673g,29.1mmol)。随后添加DIPEA(9.98mL,58.3mmol)，之后添加DCM中的T3P 50％溶液(34.7mL,58.3mmol)。将反应混合物于RT下搅拌1h30。利用1N NaOH水溶液使所得溶液的pH达到pH＝11并将混合物用1N NaOH水溶液(2×100mL)洗涤两次。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以递送米色固体状顺式-反式产物的混合物(4:1混合物)。LC-MS方法A：tR＝1.07Min；[M+H]+＝465.94及tR＝1.10Min；[M+H]+＝465.94。
藉由将顺式-反式混合物悬浮于MeOH中获得纯顺式异构物外消旋-(3S*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯且随后过滤。LC-MS方法A：tR＝1.07Min；[M+H]+＝465.96。
6.01d：外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
向MeOH(15mL)及乙酸甲基酯(3.9mL,0.0488mol)中添加MeOH中的25wt.％甲醇钠溶液(7.43mL,0.0325mol)。将混合物回流30min并冷却至RT。随后在氮下将外消旋-(3S*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯与外消旋-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-甲基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(8.37g,16.3mmol)的混合物悬浮于无水MeOH(10mL)中，并将所得悬浮液注入先前制备的NaOMe溶液中。将混合物于RT下搅拌1天。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)处理并在减压下蒸发MeOH。向残余物中添加DCM(25mL)。分离有机层并将用水层DCM(3×25mL)萃取3次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物与MeCN(10mL)一起研磨，从而获得灰白色固体状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝1.07Min；[M+H]+＝465.94。
式(I)的哌啶的合成的一般方法I
构件块：
结构I-7的构件块的制备
BB 7.01：(3S,4S)-4-氨基-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
7.01a：(3R,4S)-4-苄基氧基羰基氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
于0℃下向(3R,4S)-4-氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(13.1g,48.1mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(12.2g,48.1mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌10min且随后于RT下搅拌2h。蒸发THF并将残余物吸收于DCM(100mL)中。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并于HV下干燥，以递送黄色油状粗产物。LC-MS方法A tR＝1.01min；[M+H]+＝407.15。
7.01b：(3S,4S)-4-苄基氧基羰基氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
向EtOH(100mL)及乙酸乙酯(14.1mL,0.139mol)中添加EtOH中的21wt.％乙醇钠溶液(77.4mL,0.0465mol)。将混合物回流30min并冷却至RT。于RT下在氮下向NaOEt溶液中逐滴添加(3R,4S)-4-苄基氧基羰基氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯于无水乙醇(20mL)中的悬浮液。将混合物于RT下搅拌24h。将反应混合物用水(10mL)处理并于减压下蒸发EtOH。添加水(100mL)并藉由用添加至残余物中的2N HCl水溶液处理将溶液的pH调节至5。将水相用DCM(3×100mL)萃取3次。将合并的有机层经MgSO4干燥并过滤。蒸发溶剂，从而产生黄色油状粗制标题化合物，其经15％酸7.01c污染。LC-MS方法A：tR＝1.01Min；[M+H]+＝407.13。
7.01c：(3S,4S)-4-苄基氧基羰基氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯
于RT下将(3S,4S)-4-苄基氧基羰基氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯7.01b(4.07g,10mmol)溶解于THF(50mL)中。添加1M NaOH水溶液(20mL,20mmol)并将混合物于RT下搅拌18h。利用2M HCl溶液(11mL,21mmol)将反应混合物酸化至约pH＝3并蒸发。将所得悬浮液用DCM(2×50mL)萃取两次。将有机相经MgSO4干燥并蒸发溶剂，从而产生标题化合物；LC-MS方法A tR＝0.86min；[M+H]+＝379.18。
7.01d：(3S,4S)-4-苄基氧基羰基氨基-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将(3S,4S)-4-苄基氧基羰基氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯(4.26g,11.3mmol)于DMF(40mL)中的溶液用1-(嘧啶-2-基)环丙-1-胺盐酸盐(2.17g,12.4mmol)、DIPEA(10.2mL,58.5mmol)及HATU(5.136g,13.5mmol)处理。将混合物于RT下搅拌2h。添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)及DCM(80mL)，并将水相用DCM(2×70mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。藉由制备型HPLC使用碱性条件纯化粗制物。获得黄色泡沫状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝0.89Min；[M+H]+＝496.11。
7.01e：[(3S,4S)-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苄基酯
将MeOH(35mL)中的(3S,4S)-4-苄基氧基羰基氨基-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2622mg,5.29mmol)用二噁烷中的HCl 4M(10.6mL,42.3mmol)处理。将反应混合物于50℃下搅拌2h。蒸发溶剂后，在HV下干燥粗制物，从而产生粗制标题化合物；LC-MS方法D tR＝0.56min；[M+H]+＝396.07。
7.01f：[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苄基酯
于RT下向[(3S,4S)-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苄基酯(3.06g,7.09mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加环丙烷甲醛(0.54mL,7.09mmol)，之后添加DIPEA(3.64mL,21.3mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(3.96g,17.7mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)处理并将所得悬浮液用DCM(2×100mL)萃取两次。将有机相经MgSO4干燥并蒸发。藉由制备型HPLC使用碱性条件纯化粗制物。获得浅黄色固体状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝0.63Min；[M+H]+＝450.17。
7.01：(3S,4S)-4-氨基-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
将烧瓶用氮吹扫，随后装入Pd/C 10％(50％湿)(160mg,1.5mmol)并添加无水MeOH(10mL)。将[(3S,4S)-1-环丙基甲基-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苄基酯(1349mg,3mmol)于无水MeOH(20mL)中的氮吹扫的悬浮液添加至Pd悬浮液。用氢更换气氛并将混合物于RT下搅拌3h。将混合物过滤并蒸发。藉由制备型HPLC使用碱性条件纯化粗制物。获得浅黄色固体状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝0.34Min；[M+H]+＝316.34。
BB 7.02：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
7.02a：外消旋-(3R*,4S*)-4-苄基氧基羰基氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
标题化合物是根据程序7.01a自构件块外消旋-(3S*,4R*)-4-氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯开始来制备。LC-MS方法A tR＝1.00min；[M+H]+＝393.26。
7.02b：外消旋-(3R*,4R*)-4-苄基氧基羰基氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
标题化合物是根据程序7.01b自构件块7.0a开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.96Min；[M+H]+＝393.23。
7.02c：外消旋-(3R*,4R*)-4-苄基氧基羰基氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯
标题化合物是根据程序7.01c自构件块7.02b开始来制备；LC-MS方法A tR＝0.86min；[M+H]+＝379.25。
7.02d：外消旋-(3R*,4R*)-4-苄基氧基羰基氨基-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序7.01d自构件块7.02c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.88Min；[M+H]+＝496.25。
7.02e：外消旋-[(3R*,4R*)-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苄基酯
标题化合物是根据程序7.01e自构件块7.02d开始来制备。LC-MS方法D tR＝0.56min；[M+H]+＝396.27。
7.02f：外消旋-[(3R*,4*)-1-环丙基甲基-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苄基酯
标题化合物是根据程序7.01f自构件块7.02e开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.66Min；[M+H]+＝450.09。
7.02：外消旋-(3R*,4R*)-4-氨基-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
标题化合物是根据程序7.01自构件块7.02f开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.37Min；[M+H]+＝316.29。
实例7.001：(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[4-氟-5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
向(3S,4S)-4-氨基-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺(50mg,0.16mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加4-氟-5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸(35.7mg,0.08mmol)。随后添加DIPEA(0.067mL,0.396mmol)，之后添加HATU(72.3mg,0.19mmol)。将反应混合物于RT下搅拌21h。向粗制混合物中添加高达0.28mmol 2M HCl溶液以溶解沉淀，并藉由制备型LC-MS与方法E直接纯化澄清溶液。LC-MS QC方法：tR＝0.60min；[M+H]+＝523.1。
下表5中所列示的实例7.002至7.016的化合物是藉由将上文提及的一般程序I或J中的一者应用于与结构A-4的相应的羧酸或酯(L1＝OH或O-烷基)偶合的构件块BB-7.01-BB-7.02(其有市售或根据/类似于上述方法制备)来制备。
使用上文提及的手性制备型层析方法中的一者获得镜像异构纯化合物。
表5：实例7.002-7.016
式(I)的哌啶的合成的一般方法I
构件块：
结构D-9的构件块的制备
BB 8.01：(3S,4S)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺
8.01a：(3R,4S)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
于RT下向(3R,4S)-4-氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(1400mg,5.14mmol))于DMF(50mL)中的溶液中添加1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(1157mg,5.14mmol)。随后添加DIPEA(4.67mL,26.7mmol)，之后添加HATU(2346mg,6.17mmol)。将反应混合物于RT下搅拌过夜。藉由制备型LC-MS在碱性条件中纯化粗制混合物。获得淡黄色固体状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝1.01Min；[M+H]+＝480.11。
8.01b：(3S,4S)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
于RT下在氩气氛下向(3R,4S)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(1587mg,3.41mmol)于EtOH(14.9mL,256mmol)及EtOAc(7.36mL,75mmol)中的溶液中一次性添加甲醇钠粉末(776mg,13.6mmol)。将反应混合物于RT下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(200mL)淬灭并用DCM(2×250mL)萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。藉由制备型LC-MS在碱性条件中纯化粗制物。LC-MS方法A：tR＝0.98Min；[M+H]+＝480.13。
8.01c(3S,4S)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯
向(3S,4S)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(1000mg,2.09mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加1M NaOH(7mL,6.26mmol)。将混合物于RT下搅拌4h。添加2M HCl(3.7mL,6.47mmol,3.1eq)以达到pH3并蒸发THF直至干燥。将白色固体在高真空下干燥过夜。LC-MS方法A：tR＝0.85min；[M+H]+＝451.8。
8.01d：(3S,4S)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-3-(1-吡啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将(3S,4S)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯(500mg,1.11mmol)于DMF(12mL)中的溶液用1-(吡啶-2-基)环丙-1-胺二盐酸盐(226mg,1.11mmol)、DIPEA(1.01mL,5.76mmol)及HATU(5.35mg,1.33mmol)处理。将混合物于室温下搅拌2h。添加饱和NaHCO3溶液(20mL)及DCM(20mL)并将水相用DCM(2×20mL)萃取两次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。藉由制备型HPLC使用碱性条件纯化粗制物。获得白色固体状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝0.77Min；[M+H]+＝568.29。
8.01：(3S,4S)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺盐酸盐
于RT下将(3S,4S)-4-{[1-(2,4-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-3-(1-吡啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(205mg,0.361mmol)溶解于二噁烷(8mL)中。添加HCl二噁烷中的4M溶液(1mL,4mmol)并将反应物于RT下搅拌1h。浓缩反应混合物。将白色固体在高真空下干燥过夜，LC-MS A：tR＝0.50min；[M+H]+＝467.83。
BB 8.02：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺盐酸盐
8.02a：(3R,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
标题化合物是藉由根据程序8.01a处理(3R,4S)-4-氨基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯及5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-甲酸锂盐来制备。LC-MS方法A：tR＝1.07Min；[M+H]+＝480.16。
8.02b：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
标题化合物是根据程序8.01b自构件块8.02a开始来制备；LC-MS方法A：tR＝1.04Min；[M+H]+＝480.16。
8.02c(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯
标题化合物是根据程序8.01c自构件块8.02b开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.91min；[M+H]+＝452.18。
8.02d：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序8.01d自8.02c及1-(嘧啶-2-基)环丙-1-胺盐酸盐开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.93Min；[M+H]+＝569.24。
8.02：(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-噁唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺盐酸盐
标题化合物是根据上述程序8.01自构件块2.04c开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.62min；[M+H]+＝469.16。
构件块：
结构2的胺的制备
BB-9.01 1-(1-氧基-嘧啶-2-基)-环丙胺盐酸盐
9.01：1-(1-氧基-嘧啶-2-基)-环丙胺盐酸盐
于0℃下向(1-嘧啶-2-基-环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.834mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐份添加3-氯过氧苯甲酸(226mg,0.917mmol)。将反应混合物于RT下搅拌72h。将混合物用DCM(20mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤两次。分离有机相并将水相用DCM(20mL)萃取，将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。藉由制备型HPLC使用碱性条件纯化粗制物。获得白色固体状标题化合物。LC-MS方法A：tR＝0.77Min；[M+H]+＝568.29。
产生黄色粉末状标题化合物；LC-MS方法A：tR＝0.60min；[M+H]+＝252.27。
9.01：1-(1-氧基-嘧啶-2-基)-环丙胺盐酸盐
于RT下将[1-(1-氧基-嘧啶-2-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(74mg,0.29mmol)溶解于MeOH(3mL)中。添加HCl于二噁烷中的4M溶液(0.44mL,1.77mmol)并将反应混合物于RT下搅拌18h。蒸发溶剂，从而产生黄色固体状标题化合物；LC-MS方法A：tR＝0.21min；[M+H]+＝152.31。
参考实例
参考实例1
外消旋-(3R*,4R*)-4-[(5-环丙基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
标题化合物是根据针对实例7.001的制备所述的程序自构件块7.02及5-环丙基-异噁唑-3-甲酸开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.61Min；[M+H]+＝451.27。
对外消旋-(3R*,4R*)-4-[(5-环丙基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺进行手性制备型SFC，使用管柱ChiralPak IC,5μm,4.6×250mm；利用A(CO2)与B(DCM/MeOH/DEA 50:50:01))的混合物作为洗脱液，从而产生两种对映异构体：
参考化合物1a：(3R,4R)-4-[(5-环丙基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺或(3S,4S)-4-[(5-环丙基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
手性HPLC tR＝1.80min.；QC LC-MS方法：tR＝0.5min；[M+H]+＝451；
IC50：>10000nM。
参考化合物1b：(3R,4R)-4-[(5-环丙基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺或(3S,4S)-4-[(5-环丙基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
手性HPLC tR＝2.48min.；QC LC-MS方法：tR＝0.5min；[M+H]+＝451.3；
IC50：>10000nM。
参考实例2
(3R,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺及(3S,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
步骤1：外消旋-(3R*,4S*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯
标题化合物是根据程序2.01c自构件块6.01c开始藉由用THF/H2O中的NaOH、之后HCl水溶液处理来制备；LC-MS方法A：tR＝1.01min；[M+H]+＝452.22。
步骤2：外消旋-(3R*,4S*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物是根据程序2.01d自步骤1及1-(嘧啶-2-基)环丙-1-胺盐酸盐开始来制备；LC-MS方法A：tR＝1.06min；[M+H]+＝569.33。
步骤3：外消旋-(3R*,4S*)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
标题化合物是根据程序2.01自步骤2开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.74min；[M+H]+＝469.14。
步骤4：外消旋-(3R*,4S*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
标题化合物是根据方法D自步骤3开始来制备；LC-MS方法A：tR＝0.71min；[M+H]+＝523.18。
使用管柱ChiralPak IC,5μm,4.6×250mm；利用A(10％庚烷、0.05％DEA)与B(90％EtOH、0.05％DEA)的混合物作为洗脱液及1.2mL/min的流速对外消旋-(3R*,4S*)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺进行手性制备型HPLC。手性HPLC：产生两种对映异构体：
参考实例2a：(3R,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
手性HPLC tR＝12.01min.；QC LC-MS方法：tR＝0.7min；[M+H]+＝523.1；
IC50：>10000nM。
参考实例2b：(3S,4R)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
手性HPLC tR＝18.35min.；QC LC-MS方法：tR＝0.7min；[M+H]+＝523.4；
IC50：2250nM。
参考实例3
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-[(5-苯基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺
参考实例3是根据实例7.001自(3S,4S)-4-氨基-1-环丙基甲基-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺及4-苯基-异噁唑-3-甲酸开始来制备。LC-MS方法A：tR＝0.66min；[M+H]+＝487.13。
IC50：1330nM。
表6概述特定实例性化合物的NMR表征数据。
表6：特定实例性化合物的1H NMR数据
III.生物分析
活体外分析
按照以下实验方法测定式(I)化合物对CXCR7受体的拮抗效应。
分析是使用来自invitrogen的Tango CXCR7-bla U2OS细胞系。该等细胞含有连接至TEV蛋白酶位点的人类趋化因子受体CXCR7及稳定整合至Tango GPCR-bla U2OS亲代细胞系中的Gal4-VP16转录因子。此亲代细胞系在UAS反应组件的控制下稳定表现β-抑制蛋白/TEV蛋白酶融合蛋白及β-内酰胺酶报导基因。在配体结合及受体活化后，蛋白酶标记的β-抑制蛋白分子募集至CXCR7，其在C-末端由蛋白酶裂解位点连接至转录因子。蛋白酶自CXCR7裂解转录因子，其易位至核并活化β-内酰胺酶的表现。FRET能够实现的受质容许检测β-内酰胺酶表现。
将Tango CXCR7-bla U2OS细胞自具有0.05％胰蛋白酶-EDTA的培养皿分离并收集于生长培养基(McCoy’s 5A 90％(v/v)、透析的FCS 10％(v/v)、0.1mM NEAA、25mM HEPES(pH7.3)、1mM丙酮酸钠、P/S 1％(v/v)50μg/ml潮霉素(Hygromycin)、100μg/ml建那霉素(Geneticin)、200μg/ml吉欧霉素(Zeocin))中，向下旋转并重新悬浮于分析培养基(McCoy’s 5A 90％(v/v)、透析的FCS 1％(v/v)、0.1mM NEAA、25mM HEPES(pH7.3)、P/S 1％(v/v))中。将10,000个细胞/孔(为30μl)接种于384孔板(黑色壁，透明底部)中。将板于37℃/5％CO2下培育24小时。将测试化合物在DMSO中溶解至10mM并于DMSO中连续稀释至最终浓度的500X用于剂量反应曲线。随后将化合物在分析培养基中1:100稀释至最终浓度的5X。将10μl/孔的稀释化合物添加至分析板并于37℃下培育15分钟。其后，将CXCL12/SDF1-α在分析培养基中稀释至最终浓度的5X(受体活化的其EC80值)并向分析板中添加10μl/孔。激动剂导致受体活化且因此导致b-抑制蛋白募集。用作拮抗剂的化合物降低此活化。将板于37℃下培育22hr。将10μl/孔的检测试剂(LiveBLAzerTM-FRET B/G(CCF4-AM)受质)转移至分析板并将板于室温下避光培育2小时。测定荧光技术(扫描1：Ex 409/20nm，Em 460/30nm，扫描2：Ex409/20nm，Em 530/30nm)。使用计算的发射比率进行IC50测定。计算的IC50值可视每日细胞分析性能而波动。此类波动已为本领域技术人员所知。来自若干次量测的平均IC50值作为几何平均值给出。
表7：
本发明的化合物可进一步如下经表征：关于其一般药代动力学及药理学性质使用此项技术中熟知的惯用分析；例如关于其在不同物种(例如大鼠或狗)中的生物利用度；或针对关于其药物安全及/或毒物学性质的其性质使用此项技术中熟知的惯用分析(例如关于细胞色素P450酶抑制及时间依赖性抑制、孕甾烷X受体(PXR)活化、谷胱甘肽结合或光毒性性质)。

Claims (17)

1.一种式(I)的化合物，
其中
该哌啶环的两个取代基R1-CO-及-NH-CO-Ar1-Ar2呈相对反式构型；
Ar1代表含有一个硫环原子及一个或两个氮环原子的未经取代的5元亚杂芳基，其中所述-NH-CO-基团及Ar2呈间位附接至Ar1的环原子；
Ar2代表苯基或6元杂芳基；其中该苯基或6元杂芳基独立地经单-、二-或三取代，其中所述取代基独立地选自氟、氯、甲基、氰基、甲氧基或(C1)氟烷基；
R1代表RN1RN2N-，其中
RN1代表
氢；
(C1-6)烷基；
(C1-6)烷基，其经以下基团单取代：
羟基；
(C1-3)烷氧基；
2-羟基-乙氧基；
-CO-NH2；
-SO2-(C1-3)烷基，
氰基；
(C1-3)氟烷氧基；
-NRN3RN4，其中RN3及RN4独立地代表氢或(C1-4)烷基；
(C2-6)炔基；
(C2-5)氟烷基；
(C1-4)烷氧基；
2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基；
基团-L1-Cy1；其中
L1代表直接键、-(C1-3)亚烷基-或-(C3-5)亚环烷基-；且
Cy1代表(C3-6)环烷基，其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基独立地未经取代；或经氟、甲基或羟基、-CO-(C1-4)烷氧基或氰基单取代；或经氟二取代，或经甲基及两个氟三取代；基团-L2-Ar3，其中
L2代表直接键、-(C1-4)亚烷基-；*-(C3-5)亚环烷基-(C0-2)亚烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子，其中该星号指示与Ar3附接的键；*-(C1-2)亚烷基-(C3-5)亚环烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子，其中该星号指示与Ar3附接的键；或-(C1-3)亚烷基-，其经羟基、三氟甲基或-CO-(C1-4)烷氧基单取代；且
Ar3代表苯基或5或6元杂芳基；其中该苯基或5或6元杂芳基独立地未经取代或经单-或二取代；其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基、(C1-3)氟烷基、或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表是吡啶基或嘧啶基的6元杂芳基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物形式存在；
且RN2独立地代表氢、(C1-4)烷基或(C2-3)氟烷基；
或RN1及RN2与其附接的氮原子一起形成选自以下的4至6元环：
氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基；其各自独立地
未经取代；
或经氟、甲基或羟基单取代；
或经氟二取代；
或经Ar4单取代，其中Ar4代表苯基或5或6元杂芳基；其中该苯基或5或6元杂芳基独立地未经取代或经单-或二取代；其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、或(C1-3)氟烷氧基；或
吗啉基；
R2代表
氢；
(C1-6)烷基；
(C2-6)烷基，其经(C1-3)烷氧基或羟基单取代；
(C3-5)烯基；
氰基-甲基；
(C2-3)氟烷基；
(C3-8)环烷基-(C0-3)烷基；其中该(C3-8)环烷基未经取代或经单-或二取代，其中所述取代基独立地选自(C1-3)烷基、氟、羟基、羟基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或(C1-3)氟烷基；
硫杂环丁-3-基；
(C3-8)环烯基-(C1-3)烷基；或
Ar5-CH2-，其中Ar5代表苯基或5或6元杂芳基，其中该苯基或5或6元杂芳基独立地未经取代或经单-或二取代，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；且
R3代表氢或甲基；
或其医药上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其亦是式(IS)化合物，其中该哌啶环的该两个取代基R1-CO-及-NH-CO-Ar1-Ar2呈相对反式构型，其中该哌啶环的位置3及4中的两个手性碳原子的绝对构型是(3S,4S)：
或其医药上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的化合物；其中R3代表氢；
或其医药上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的化合物；其中Ar1代表[1,3,4]噻二唑-2,5-二基或异噻唑-3,5-二基；
或其医药上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的化合物；其中Ar2代表经单-、二-或三取代的苯基；其中所述取代基中的一者或二者独立地选自氟、氯及甲基，且其余取代基若存在则为氟；
或其医药上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的化合物；其中R1代表RN1RN2N-，其中
RN1代表
(C1-6)烷基；
(C1-6)烷基，其经以下基团单取代：
羟基；
(C1-3)烷氧基；
2-羟基-乙氧基；
-CO-NH2；
-SO2-(C1-3)烷基；
氰基；
(C1-3)氟烷氧基；
-NRN3RN4，其中RN3及RN4独立地代表氢或(C1-4)烷基；
(C2-6)炔基；
(C2-5)氟烷基；
2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基；
基团-L1-Cy1；其中
L1代表直接键、-(C1-3)亚烷基-或-(C3-5)亚环烷基-；且
Cy1代表(C3-6)环烷基，其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基独立地未经取代；或经氟、甲基、羟基、CO-(C1-4)烷氧基或氰基单取代；或经氟二取代，或经甲基及两个氟三取代；基团-L2-Ar3，其中
L2代表-(C1-4)亚烷基-；-(C3-5)亚环烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子；*-(C3-5)亚环烷基-(C1-2)亚烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子，其中该星号指示与Ar3附接的键；*-(C1-2)亚烷基-(C3-5)亚环烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子，其中该星号指示与Ar3附接的键；或经羟基或三氟甲基单取代的-(C1-3)亚烷基-；且
Ar3代表苯基、或含有一个氧原子及一个或两个氮原子的5元杂芳基、或含有一个或两个氮原子的6元杂芳基；其中该苯基或5或6元杂芳基独立地未经取代或经单-或二取代；其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表是吡啶基或嘧啶基的6元杂芳基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物形式存在
且RN2独立地代表氢或(C1-4)烷基；
或其医药上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的化合物；其中
R1代表RN1RN2N-，其中
RN1代表
(C3-6)环烷基，其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基独立地未经取代，或经氟、甲基或羟基单取代，或经氟二取代，或经甲基及两个氟三取代；
(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基-，其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；
(C3-6)环烷基-(C3-5)亚环烷基-；
苯基-(C1-4)亚烷基-，其中该苯基未经取代或经单-或二取代；其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；
苯基-(C1-3)亚烷基-，其中该-(C1-3)亚烷基-经羟基单取代；
苯基-(C3-5)亚环烷基-；其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子，且其中该苯基未经取代或经单-或二取代；其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；
苯基-(C3-5)亚环烷基-(C1-2)亚烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子，且其中该苯基未经取代或经卤素单取代；
苯基-(C1-2)亚烷基-(C3-5)亚环烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子；
5元杂芳基-(C1-3)亚烷基-，其中该5元杂芳基含有一个氧原子及一个或两个氮原子；且其中该5元杂芳基未经取代或经单-或二取代；其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；
6元杂芳基-(C1-4)亚烷基-，其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；且其中该6元杂芳基未经取代或经单-或二取代；其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表吡啶基或嘧啶基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物形式存在；
6元杂芳基-(C1-3)亚烷基-，其中该-(C1-3)亚烷基-经羟基或三氟甲基单取代；其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；或
6元杂芳基-(C3-5)亚环烷基-，其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；且其中该6元杂芳基未经取代或经单-或二取代；其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表吡啶基或嘧啶基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物形式存在；
6元杂芳基-(C3-5)亚环烷基-(C1-2)亚烷基-，其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；且其中该6元杂芳基未经取代；
且RN2独立地代表氢或(C1-4)烷基；
或RN1代表(C1-3)烷基；且RN2代表氢或甲基；
或其医药上可接受的盐。
8.如权利要求5所述的化合物；其中R1代表RN1RN2N-，其中
RN1代表
(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基-，其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；
苯基-(C1-4)亚烷基-，其中该苯基未经取代或经单-或二取代；其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；
苯基-(C3-5)亚环烷基-，其中该(C3-5)亚环烷基任选地含有一个环氧原子，且其中该苯基未经取代或经单-或二取代；其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；
6元杂芳基-(C1-4)亚烷基-，其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；且其中该6元杂芳基未经取代或经单-或二取代；其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表吡啶基或嘧啶基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物形式存在；
6元杂芳基-(C3-5)亚环烷基-，其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；且其中该6元杂芳基未经取代或经单-或二取代；其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表吡啶基或嘧啶基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物形式存在；
且RN2独立地代表氢或(C1-4)烷基；
或其医药上可接受的盐。
9.如权利要求5所述的化合物；其中R1代表RN1RN2N-，其中
RN1代表
6元杂芳基-(C1-4)亚烷基-，其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；且其中该6元杂芳基未经取代或经单-或二取代；其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表吡啶基或嘧啶基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物形式存在；
6元杂芳基-(C3-5)亚环烷基-，其中该6元杂芳基含有一个或两个氮原子；且其中该6元杂芳基未经取代或经单-或二取代；其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；其中，倘若Ar3代表吡啶基或嘧啶基，则该吡啶基或嘧啶基可另外以相应的N-氧化物形式存在；
且RN2独立地代表氢或甲基；
或其医药上可接受的盐。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物；其中R2代表
(C3-8)环烷基-(C1-3)烷基，其中该(C3-8)环烷基未经取代；或经单取代，其中取代基是(C1-3)烷基、氟或(C1-3)氟烷基；或经氟二取代；或
(C3-8)环烷基，其中该(C3-8)环烷基未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基或氟；
或其医药上可接受的盐。
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物；其中R2代表
未经取代的(C3-8)环烷基-(C1-3)烷基；或
未经取代的(C3-6)环烷基；或
(C3-8)环烷基，其中该(C3-8)环烷基经氟二取代；或
(C3-8)环烷基-(C1-3)烷基；其中该(C3-8)环烷基经甲基、氟或(C1)氟烷基单取代；或经氟二取代；
或其医药上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的化合物，其是：
(3S,4S)-1-环丁基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-1-(1-氟-环丙基甲基)-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；和
(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
或其医药上可接受的盐。
13.如权利要求1所述的化合物，其是：(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-羰基]-氨基}-哌啶-3-甲酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
或其医药上可接受的盐。
14.一种医药组合物，其包含作为活性成分的一或多种如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。
15.如权利要求1、9、12或13中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐，其用作药剂。
16.如权利要求1、9、12或13中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防或治疗癌症、自体免疫病症、发炎性疾病、移植排斥或纤维化。
17.一种如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制备用于预防或治疗癌症、自体免疫病症、发炎性疾病、移植排斥或纤维化的药剂。
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