CN104395302A - 1-[间-羧酰氨基(杂)芳基-甲基]-杂环基-甲酰胺衍生物 - Google Patents

1-[间-羧酰氨基(杂)芳基-甲基]-杂环基-甲酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的1-[间-羧酰氨基(杂)芳基-甲基]-杂环基-甲酰胺化合物，其中，X、Ar1、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b及p如说明书中所述，还涉及其制备、其药学上可接受的盐、其作为药物的用途、含有一种或多种式(I)化合物的药物组合物、特别是其作为CXCR7受体调节剂的用途。

Description

1-[间-羧酰氨基(杂)芳基-甲基]-杂环基-甲酰胺衍生物
本发明涉及式(I)的新颖的1-[间-羧酰氨基(杂)芳基-甲基]-杂环基-甲酰胺化合物及其作为药物的用途。本发明亦涉及相关方面，包括制备所述化合物的方法、含有一或多种式(I)化合物的药物组合物及其作为CXCL12受体CXCR7的调节剂的用途。
趋化因子受体是一组G蛋白偶合受体(GPCR)，其以高亲和力结合肽趋化因子配体。趋化因子受体的主要功能是在休息状态下以及在发炎期间引导白血球移动至淋巴器官及组织，但亦已认识到某些趋化因子受体对非造血细胞及其祖细胞的作用。
癌细胞的信号转导网络与代谢模式以微环境依赖性方式而有所不同。这是与原发性肿瘤相比在某些器官位点处的肿瘤以及肿瘤转移缺乏治疗响应的主要原因。CXCL12(别名基质细胞衍生因子1，SDF-1；又名前B细胞生长刺激因子，PBSF)(一种基质衍生的化学吸引因子)发挥抗细胞凋亡效应，展现促血管生成性质，且在循环肿瘤细胞播种至转移位点中起到关键作用。CXCL12结合并激活两种受体，即CXCR7(别名RDC1，又名CMKOR1，又名GPR159)及CXCR4(别名Fusin，又名白血球衍生的七跨膜结构域受体；LESTR，又名D2S201E，又名七跨膜区段受体，又名HM89，又名脂多糖相关蛋白3；lap3，又名LPS相关蛋白3)。
CXCL12受体CXCR7的表达与癌症(尤其是激素难治性前列腺癌、肾细胞癌、子宫颈癌、乳突性甲状腺癌、膀胱癌、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、结肠直肠癌、肺癌、脑膜瘤、MALT淋巴瘤及脑中的肿瘤)的疾病进展相关联。CXCR7亦表达于肝细胞癌、乳房癌、骨肉瘤、白血病、胆囊癌、腺泡状横纹肌肉瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、口腔癌及胰脏癌中(综述参见Sun等，CXCL12/CXCR4/CXCR7Chemokine Axis andCancer Progression；Cancer Metastasis Rev.2010,29(4),709-722)。
据显示，CXCR7的沉默及靶向在试验疾病模型中能够：使肿瘤生长减小[Wang等，The role of CXCR7/RDC1as a chemokine Receptor for CXCL12/SDF-1in prostatecancer；Journal of Biochemical Chemistry 2008,293(7),4283-4294；Ebsworth等，Theeffect of the CXCR7inhibitor CCX662on survival in the ENU rat model of gliobastoma；JClin Oncol 2012,30(增刊；摘要e13580)；Zheng等，Chemokine receptor CXCR7 regulatesthe invasion,angiogenesis and tumor growth of human hepatocellular carcinoma cells；Journal of Experimental and Clinical Cancer Research.2010,29:31；Miao等，CXCR7(RDC1)promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumorassociated vasculature；PNAS 2007,104(40),15735-15740；Burns等，A novel chemokinereceptor for SDF-1and I-TAC involved in cell survival,cell adhesion,and tumordevelopment；Journal of Experimental Medicine 2006,203(9),2201-2213]，尤其包括肝细胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、T细胞白血病、淋巴瘤、肺癌、乳房癌、横纹肌肉瘤、前列腺癌、胰脏癌及神经胶质母细胞瘤；改变肿瘤相关血管；减小肿瘤细胞播种；减小类风湿性关节炎的临床评分；降低试验性自身免疫性脑脊髓炎的临床严重程度；减轻慢性缺氧诱导的肺性高血压；提高基于间充质干细胞的治疗对于肾脏缺血/再灌注损伤的有益效应[Cruz-Orengo等，CXCR7influences leukocyte entry intothe CNS parenchyma by controlling abluminal CXCL12abundance during autoimmunity；Journal of Experimental Medicine 2011,208(2),327-339；Sartina等，Antagonism ofCXCR7attenuates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension；Pediatric Research2012,71(6),682-688；Watanabe等，Pathogenic role of CXCR7in rheumatoid arthritis；Arthritis and Rheumatism 2010,62(11),3211-3220]。
此外，CXCL12的耗尽使得癌细胞对体内化学疗法敏感且CXCL12治疗阻断了结肠癌转移。CXCR7亦是CXCL11(别名小诱导性细胞因子子族b成员11；scyb11，又名干扰素γ-诱导蛋白9；ip9，又名小诱导性细胞因子子族b成员9b；scyb9b)的受体，因此CXCR7活性的调节剂亦可用于具有CXCL11相关病理学的适应证中。CXCR7亦显示起到CXCL12的清除剂受体的作用。因此，已显示CXCR7的靶向改变CXCL12局部浓度，导致CXCL12浓度梯度的失调。因此，CXCR7调节剂的生物性质包括(但不限于)由CXCL12连接控制的任何生理功能和/或细胞功能(Duda等，CXCL12(SDF1alpha)-CXCR4/CXCR7pathway inhibition:an emerging sensitizer for anticancertherapies？；Clin.Cancer Res.201117(8)2074-2080；Naumann等，CXCR7function as ascavenger for CXCL12and CXCL11；Plos One 2010,5(2)e9175)。
因此，CXCR7的调节(使用拮抗CXCL12与CXCR7的结合的小分子、或抗CXCR7抗体或RNA干扰技术以使CXCR7表达沉默)、CXCL12的活性/表达调节或CXCR7的表达与疾病及病症相关联，这些疾病及病症包括：癌症，尤其是癌、白血病、腺癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、脑转移、多发性骨髓瘤、肾透明细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、转移性黑素瘤、横纹肌肉瘤、肝细胞癌、结肠肿瘤、乳房癌、非小细胞肺癌、口腔肿瘤、成人T细胞白血病、胆囊癌、脑肿瘤、尤因氏肉瘤、膀胱癌、脑膜瘤、淋巴瘤、病毒诱导的肿瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、MALT淋巴瘤、乳突性甲状腺癌、子宫颈癌、骨肉瘤、淋巴增殖性疾病及卡波西氏肉瘤；原发性眼内B细胞淋巴瘤；炎症；多发性硬化；肾同种异体移植排斥；类风湿性关节炎；自体免疫性脑脊髓炎；脱髓鞘病；肺部血管疾病；骨关节炎；急性肾衰竭；缺血；炎性肠病；受伤的中枢神经系统；HSC移植；大脑缺血；肺性高血压；志贺毒素相关的溶血性尿毒症综合征；子痫前期；绒毛膜癌；慢性鼻窦炎；HIV；动脉粥样硬化；急性肺损伤；哮喘；全身性红斑狼疮；涉及CXCR7和/或CXCL12的疾病和/或CXCL11介导的转移、趋化性、细胞黏着、跨内皮迁移、细胞的增殖和/或存活。与CXCR7的调节相关的其他病症包括增殖性糖尿病视网膜病变、西尼罗病毒脑炎、血管损伤及肺部纤维化。
WO2009/076404公开了包含双环的某些羧酰胺化合物；WO2008/045564公开了某些羧酰胺化合物，其为趋化因子CCR2受体的拮抗剂。
本发明提供新颖的1-[间-羧酰氨基(杂)芳基-甲基]-杂环基-甲酰胺化合物，其是CXCR7受体的调节剂，即，其充当CXCR7受体激动剂和/或充当功能拮抗剂，且可用于预防或治疗响应于CXCL12受体和/或CXCL11受体的活化的疾病；这些疾病包括自身免疫病(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、间质性膀胱炎、乳糜泻)、炎性疾病(例如，哮喘、慢性阻塞性肺部病症、动脉粥样硬化、心肌炎、类肉瘤病)、移植排斥、造血干细胞移植、纤维化(例如，肝硬化)，且尤其是癌症。
1)本发明的第一方面涉及式(I)的化合物，
其中，
Ar1代表亚苯基或5或6元亚杂芳基，其中-CHR4-基团及-NH-CO-X-R3基团以间位配置连接于Ar1的环碳原子；其中该亚苯基或5或6元亚杂芳基独立地未经取代或经单取代，其中取代基选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基(尤其是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素)；
X代表：
·直接键连(即，R3直接连接羰基)；
·-(C1-4)亚烷基-，其视情况经单取代，其中取代基是羟基；
·-(C3-6)亚环烷基-；
·-CH2-O-，其中氧连接至R3基团；或
·-CH＝CH-；
R3代表：
·芳基或5至10元杂芳基；其中该芳基或5至10元杂芳基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟代烷基；(C1-3)氟代烷氧基；卤素；氰基；(C3-6)环烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；-SO2-(C1-4)烷基；及-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢或(C1-3)烷基，或R6及R7与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基的5或6元环，所述5或6元环视情况在具有空位的氮原子处取代有(C1-4)烷基；其中，在该5至10元杂芳基是吡啶的情形中，该吡啶可另外以相应的N-氧化物的形式存在；
·或者，在X是直接键连或亚甲基的情形中，R3可另外代表：
部分芳香族双环环体系，所述环体系由苯环和与所述苯环稠合的4至6元饱和碳环构成，所述4至6元饱和碳环视情况含有1个或2个独立地选自氮和氧的杂原子；其中该环体系视情况经(C1-4)烷基或卤素单取代或二取代；
(C3-8)环烷基，其中该环烷基可视情况含有环氧原子，且其中该环烷基视情况取代有至多四个甲基；
·或者，在X是直接键连的情形中，R3可另外代表(C2-6)烷基；
·或者，在X是-CH＝CH-的情形中，R3可另外代表氢、(C1-4)烷基或(二甲基氨基)甲基；
R1代表：
·(C1-6)烷基，其视情况经(C1-4)烷氧基或羟基单取代；
·(C2-3)氟代烷基；
·(C3-8)环烷基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基；其中各(C3-8)环烷基可视情况含有环氧原子；其中该(C3-8)环烷基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基独立地未经取代或如下经取代：
(C3-8)环烷基经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、氟、羟基甲基、羟基及氰基组成的组；或
(C1-3)烷基经羟基单取代；
·芳基(C1-4)烷基或5或6元杂芳基(C1-4)烷基，其中该芳基或5或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基(特别是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及(C1-3)氟代烷基)；或
·1,2,3,4-四氢萘基或二氢茚基，这些基团经由作为非芳香族环一部分的碳原子而连接至分子的其余部分；
且R2代表氢或(C1-3)烷基；或
R1及R2与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或氮杂环庚烷环，其中这些环独立地未经取代、或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由氟及甲基组成的组；
R4代表氢或(C1-3)烷基；且
·R5a代表氢、甲基或氟；R5b代表氢；且p代表整数0、1或2；或者
·R5a代表氢；R5b代表甲基；且p代表整数1；
并且排除以下化合物：
1-[1-[3-(苯甲酰基氨基)苯基]乙基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-哌啶甲酰胺(CAS-登记号1297116-69-8)；及
N-[3-[1-[4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基]乙基]苯基]-苯甲酰胺(CAS-登记号1279551-37-9)。
式(I)化合物可含有一个或多个立体异构中心或不对称中心，例如一个或多个不对称碳原子。因此，式(I)化合物可以作为立体异构体的混合物或优选作为纯立体异构体而存在。可以以本领域技术人员已知的方式分离立体异构体的混合物。
本发明亦包括经同位素标记、尤其是经2H(氘)标记的实施方式1)至26)的式(I)化合物，这些化合物与式(I)化合物相同，只是一个或多个原子各自被具有相同原子序数但原子质量与在自然界中通常发现的原子质量不同的原子代替。经同位素标记、尤其是经2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明范围内。使用较重同位素2H(氘)代替氢可得到较大的代谢稳定性，从而(例如)增加体内半衰期或减小剂量需求，或可减小对细胞色素P450酶的抑制，从而(例如)改良安全性。在本发明的一个实施方式中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。在子实施方式中，式(I)化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可以以类似于下文所述方法的方法制备，但使用适宜的试剂或起始材料的适当同位素变化形式。适用于氘标记的特定基团是基团-CHR4-，其代表经标记形式-CD2-。
在此专利申请中，绘制为虚线的键示出了所绘制基团的连接点。举例而言，下文所绘制的基团
是1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基。
在化合物、盐、药物组合物、疾病等以复数形式使用时，意欲还指单数的化合物、盐等。
在适当且方便时，对实施方式1)至26)的式(I)化合物的任何指代都应理解为还指代这些化合物的盐(尤其是药学上可接受的盐)。
术语「药学上可接受的盐」是指无毒的、无机或有机酸和/或碱加成盐。可参阅「Salt selection for basic drugs」,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
以下定义适用于实施方式1)的式(I)化合物、实施方式25)的式(IP)化合物及实施方式26)的式(III)化合物，且在进行必要的修改后还适用于整个说明书(特别是以下实施方式2)至26))及权利要求。应充分理解，术语的定义或优选定义独立于(并组合)本文所定义的任一或所有其它术语的任一定义或优选定义来定义相应术语且可代替相应术语。
术语「卤素」意指氟、氯或溴，优选氟或氯。
单独或组合使用的术语「烷基」是指含有1至6个(特别是1至4个)碳原子的饱和直链或具支链烷基。术语「(Cx-y)烷基」(x及y各自是整数)是指含有x至y个碳原子的上文所定义的烷基。举例而言，(C1-4)烷基含有1至4个碳原子。烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选的是甲基及乙基。最优选甲基。用于R3的(C2-6)烷基的特定实例是异丙基及2,2-二甲基丙基。用于R1的(C1-6)烷基的特定实例是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、叔丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及3,3-二甲基丁基(优选的是叔丁基、正丁基、1-甲基丙基及1,1-二甲基丙基；特别是叔丁基及1,1-二甲基丙基)。
单独或组合使用的术语「-(C1-4)亚烷基-」是指二价结合的上文所定义的含有1至4个碳原子的烷基。优选地，任一二价结合的烷基的连接点是1,1-二基或1,2-二基配置。对于连接基团X，「-(C1-4)亚烷基-」的实例是亚甲基、亚乙基、乙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基。经羟基单取代的该基团的实例是-CH(OH)-。
用于R1的经(C1-4)烷氧基单取代的(C1-6)烷基的实例是2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-丙基及2-甲氧基-1-甲基-乙基。
用于R1的经羟基单取代的(C1-6)烷基的实例是1-羟基甲基-丙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、1-羟基甲基-2-甲基-丙基及1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基。
单独或组合使用的术语「烷氧基」是指烷基-O-基团，其中烷基如上文所定义。术语「(Cx-y)烷氧基」(x及y各自是整数)是指含有x至y个碳原子的如上文所定义的烷氧基。举例而言，(C1-4)烷氧基意指式(C1-4)烷基-O-基团，其中术语「(C1-4)烷基」具有先前给定的意义。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选乙氧基、尤其甲氧基。
术语「氟代烷基」是指含有1至3个碳原子且一或多个(且可能所有)氢原子被氟代替的如上文所定义的烷基。术语「(Cx-y)氟代烷基」(x及y各自是整数)是指含有x至y个碳原子的如上文所定义的氟代烷基。举例而言，(C1-3)氟代烷基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子被氟代替。氟代烷基的代表性实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。优选(C1)氟代烷基，例如三氟甲基。用于R1的(C2-3)氟代烷基的实例是2,2,2-三氟乙基。
术语「氟代烷氧基」是指含有1至3个碳原子且一或多个(且可能所有)氢原子被氟代替的如上文所定义的烷氧基。术语「(Cx-y)氟代烷氧基」(x及y各自是整数)是指含有x至y个碳原子的如上文所定义的氟代烷氧基。举例而言，(C1-3)氟代烷氧基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子被氟代替。氟代烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。优选(C1)氟代烷氧基，例如三氟甲氧基及二氟甲氧基。
术语「氰基」是指基团-CN。
单独或组合使用的术语「环烷基」是指含有3至8个碳原子的饱和单环或双环碳环。术语「(Cx-y)环烷基」(x及y各自是整数)是指含有x至y个碳原子的如上文所定义的环烷基。举例而言，(C3-8)环烷基含有3至8个碳原子。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。优选环丙基、环戊基和环己基。
术语「(C3-8)环烷基，其中环烷基可视情况含有环氧原子」是指如上文所定义的单环或双环环烷基。另外，该环烷基的一个环碳原子可被氧原子代替。对于取代基R3，这些基团未经取代或可取代有至多四个甲基。实例是未经取代的环烷基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及双环[2,2,1]庚-2-基；经取代的环烷基2,2-二甲基环丙基、2,2,3,3-四甲基环丙基；以及四氢呋喃基及四氢吡喃基。对于取代基R1，(C3-8)环烷基未经取代或可经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、氟、羟基甲基、羟基、或氰基组成的组。实例是未经取代环烷基环丙基、环丁基、环戊基、环己基及双环[2,2,1]庚-2-基；经取代的环烷基1-氰基-环丙基、1-羟基甲基-环戊基、4-羟基-环己基、4-甲基-环己基、4-叔丁基-环己基、4,4-二氟-环己基；以及四氢呋喃基及四氢吡喃基。
术语「-(C3-6)亚环烷基-」是指二价的如上文所定义的环烷基。优选地，该二价结合的环烷基的连接点是1,1-二基或1,2-二基配置。用于X的-(C3-6)亚环烷基-的实例是环丙烷-1,1-二基及环丙烷-1,2-二基。
用于取代基R1的术语「(C3-8)环烷基(C1-3)烷基」是指通过如上文所定义的(C1-3)亚烷基连接至分子的其余部分的如上文所定义的(C3-8)环烷基。对于取代基R1，(C3-8)环烷基(C1-3)烷基中的(C3-8)环烷基部分未经取代或经取代，如明确地定义。在(C3-8)环烷基未经取代的情形中，(C1-3)烷基未经取代或可经羟基单取代。此未经取代的(C1-3)烷基的实例是亚甲基。此经羟基单取代的(C1-3)烷基的实例是2-羟基-乙烷-1,1-二基。
单独或组合使用的术语「芳基」意指苯基或萘基。上述芳基未经取代或经取代，如明确地定义。
对于代表芳基的取代基R3，该术语意指苯基或萘基，特别是苯基。用于取代基R3的芳基未经取代或经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟代烷基；(C1-3)氟代烷氧基；卤素；氰基、(C3-6)环烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；-SO2-(C1-4)烷基；-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢或(C1-3)烷基，或R6及R7与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基的5或6元环，所述5或6元环视情况在具有空位的氮原子处取代有(C1-4)烷基。在子实施方式中，其未经取代，或经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟代烷基；(C1-3)氟代烷氧基；卤素；氰基、(C3-6)环烷基；-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢或(C1-3)烷基，或R6及R7与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基的5或6元环，所述5或6元环视情况在具有空位的氮原子处取代有(C1-4)烷基。在其它子实施方式中，其未经取代，或经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟代烷基；(C1-3)氟代烷氧基；卤素；及氰基。
代表芳基的R3的实例(特别是对于X为直接键连而言)是苯基、1-萘基、2-萘基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-氯-2-甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、3-氟-5-甲基-苯基、3-氟-2-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、3,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,3-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,5-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-(2-氟乙基)-苯基、4-异丙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基-苯基、3-二甲基氨基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-异丁基-苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、4-五氟乙基-苯基及3,5-双-三氟甲基-苯基。除以上所列的以外，代表芳基的R3的其他实例(特别是对于X为视情况取代有-(C1-4)亚烷基-而言)是苯基、2-萘基、2-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2,3-二氯-6-氟苯基、2,4-二氯-5-氟苯基、2-氯-3,6-二氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基、2,3-二氯-6-三氟甲基苯基及2,6-二氯-3-三氟甲基苯基。
用于基团Ar1的亚苯基的特定实例是4-氟-1,3-亚苯基、1,3-亚苯基、2-氯-1,3-亚苯基、4-氯-1,3-亚苯基、6-氯-1,3-亚苯基、2-甲基-1,3-亚苯基、4-甲基-1,3-亚苯基、5-甲基-1,3-亚苯基、6-甲基-1,3-亚苯基、2-甲氧基-1,3-亚苯基、4-甲氧基-1,3-亚苯基、5-甲氧基-1,3-亚苯基及6-甲氧基-1,3-亚苯基；除以上所列的外，还有4-乙基-1,3-亚苯基、5-乙基-1,3-亚苯基、6-乙基-1,3-亚苯基；其中在以上基团中，-NH-CO-基团在位置1连接。
术语「芳基(C1-4)烷基-」是指通过如上文所定义的(C1-4)亚烷基(特别是通过亚甲基或亚乙基)连接至分子的其余部分的如上文所定义的芳基。芳基(C1-4)烷基-中的芳基部分未经取代或经取代，如明确地定义。对于取代基R1，该芳基未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基(特别是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及(C1-3)氟代烷基)。实例是苯基、1-萘基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基及4-甲氧基苯基。
单独或组合使用的术语「杂芳基」意指含有1个至最多4个杂原子的5至10元单环或双环芳香族环，每一杂原子独立地选自氧、氮及硫。所述杂芳基的实例是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基及咪唑并噻唑基。上述杂芳基可未经取代或经取代，如明确地定义。
在R3代表「杂芳基」的情形中，该术语意指上述基团。在一个实施方式中，该术语特别地指噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基、吡啶基、1-氧基-吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基(尤其吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基)、喹喔啉基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基及吡唑并[3,4-b]吡啶基。用于取代基R3的上述杂芳基未经取代或经取代，如明确地定义。特定而言，上述杂芳基未经取代，或经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟代烷基；(C1-3)氟代烷氧基；卤素；氰基；(C3-6)环烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；及-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢或(C1-3)烷基，或R6及R7与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基的5或6元环，所述5或6元环视情况在具有空位的氮原子处取代有(C1-4)烷基。在子实施方式中，其未经取代，或经单取代、经二取代或经三取代(特别是未经取代，或经单取代或二取代)，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟代烷基；(C1-3)氟代烷氧基；卤素；及氰基。在其它子实施方式中，取代基选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟代烷基；卤素；及氰基。在其它子实施方式中，取代基是选自由(C1-4)烷基及卤素组成的组。用于取代基R3的杂芳基的吡啶基团部分另外可以以相应的N-氧化物形式存在。代表杂芳基的R3的特定实例(特别是对于X是直接键连而言)是噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、5-叔丁基-噻吩-2-基、4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基、2-(吡咯烷-1-基)-噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、吡唑-4-基、5-异丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基、吡咯-2-基、异噁唑-5-基、5-甲基-异噁唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、4-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、2-甲基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲基-吡啶-3-基、2,6-二氯-吡啶-3-基、5,6-二氯-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、5-环丙基-吡啶-3-基、2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-(吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基、2-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基、6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、6-二乙基氨基-吡啶-3-基、2-环戊基-6-甲基-吡啶-4-基、1-氧基-吡啶-2-基、5-氟-1-氧基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、4-甲基-嘧啶-5-基、6-甲基-嘧啶-4-基、2-甲基-嘧啶-4-基、2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基、2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、3-氯-6-甲基-吡嗪-4-基、苯并呋喃-3-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹喔啉-2-基、[1,6]-萘啶-2-基、喹啉-2-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、7-氯-喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-8-基、1-异丙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基。除以上所列示以外，其他实例是3-(甲氧基羰基)-吡啶-5-基、1-氧基-6-三氟甲基-吡啶-2-基、1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氯-1-氧基-吡啶-2-基、5-甲基-1-氧基-吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-2-基、5-氨基-吡啶-2-基、6-甲基-哒嗪-4-基、苯并[1,2,3]噻二唑-5-基、苯并噻唑-6-基及2-甲基-苯并噻唑-5-基。除以上所列示以外，代表杂芳基的R3的其他实例(特别是对于X是视情况取代有-(C1-4)亚烷基-而言)是2,4-二甲基-噻唑-5-基、2,5-二甲基-噻唑-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基及苯并咪唑-2-基。
术语「5或6元杂芳基(C1-4)烷基-」是指通过如上文所定义的(C1-4)亚烷基(特别是通过亚甲基或亚乙基)连接至分子的其余部分的如上文所定义5或6元杂芳基。5或6元杂芳基(C1-4)烷基-中的5或6元杂芳基部分未经取代或经取代，如明确地定义。对于取代基R1，该5或6元杂芳基未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基。实例是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基及5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基。
在Ar1代表5或6元亚杂芳基的情形中，该亚杂芳基是指二价的如上文所定义的5或6元杂芳基；其中-CHR4-基团及-NH-CO-X-R3基团是以间位配置(或换言之，以1,3-配置)连接于这些基团的环碳原子。这些5或6元亚杂芳基的实例是呋喃-二基、噁唑-二基、异噁唑-二基、噁二唑-二基、噻吩-二基、噻唑-二基、异噻唑-二基、噻二唑-二基、吡咯-二基、咪唑-二基、吡唑-二基、[1,2,4]-三唑-二基、吡啶-二基、嘧啶-二基、哒嗪-二基及吡嗪-二基。特别而言，实例是噻唑-二基(尤其是噻唑-2,4-二基)、噻吩-二基(尤其是噻吩-2,4-二基)、吡啶-二基(尤其是吡啶-2,4-二基、吡啶-3,5-二基)及嘧啶-二基(尤其是嘧啶-2,4-二基、嘧啶-4,6-二基)。
在R1及R2与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或氮杂环庚烷环(其中这些环独立地未经取代或经取代，如明确地定义)的情形中，这些基团的实例是吡咯烷、2-甲基-吡咯烷、3-氟-吡咯烷、3,3-二氟-吡咯烷、3,3-二甲基-吡咯烷、2,2-二甲基-吡咯烷、2,5-二甲基-吡咯烷、哌啶、4,4-二氟-哌啶及氮杂环庚烷。
经由作为非芳香族环一部分的碳原子而连接至分子的其余部分的1,2,3,4-四氢萘基或二氢茚基的实例是二氢茚-1-基、二氢茚-2-基及1,2,3,4-四氢萘-1-基。
部分芳香族双环环体系(其由苯环和与所述苯环稠合的4至6元饱和碳环构成，所述4至6元饱和碳环视情况含有1或2个独立地选自氮和氧的杂原子；其中所述环体系视情况经(C1-4)烷基或卤素单取代或二取代)的实例特别地未经取代或经卤素单取代。实例是碳环体系双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基、二氢茚-1-基；以及杂环体系2,3-二氢-1H-吲哚-3-基、2,3-二氢-苯并呋喃-3-基及7-氯-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基。
本发明的其它实施方式呈现于下文中：
2)第二实施方式涉及实施方式1)的化合物，其中Ar1代表亚苯基或5或6元亚杂芳基，其中-CHR4-基团及-NH-CO-X-R3基团是以间位配置连接于Ar1的环碳原子；其中该亚苯基未经取代或经单取代，其中取代基选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基(尤其是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素)；该5或6元亚杂芳基独立地未经取代。在子实施方式中，该5或6元亚杂芳基选自由以下组成的组：噻唑-二基(尤其是噻唑-2,4-二基)、噻吩-二基(尤其是噻吩-2,4-二基)、吡啶-二基(尤其是吡啶-2,4-二基、吡啶-3,5-二基)及嘧啶-二基(尤其是嘧啶-2,4-二基、嘧啶-4,6-二基)。
3)另一实施方式涉及实施方式1)的化合物，其中Ar1代表亚苯基，其中-CHR4-基团及-NH-CO-X-R3基团是以间位配置连接于该亚苯基；其中该亚苯基未经取代或经单取代，其中取代基选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基(尤其是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素)。
4)另一实施方式涉及实施方式1)的化合物，其中Ar1代表未经取代的5或6元亚杂芳基，其中-CHR4-基团及-NH-CO-X-R3基团是以间位配置连接于Ar1的环碳原子。在子实施方式中，该5或6元亚杂芳基是选自由以下组成的组：噻唑-二基(尤其是噻唑-2,4-二基)、噻吩-二基(尤其是噻吩-2,4-二基)、吡啶-二基(尤其是吡啶-2,4-二基、吡啶-3,5-二基)及嘧啶-二基(尤其是嘧啶-2,4-二基、嘧啶-4,6-二基)。
5)另一实施方式涉及实施方式1)至4)中任一项的化合物，其中
·X代表：直接键连；-(C1-4)亚烷基-，其视情况经单取代，其中取代基是羟基；-(C3-6)亚环烷基-；或-CH2-O-，其中氧连接R3基团；且R3代表芳基或5至10元杂芳基，其中该芳基或5至10元杂芳基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟代烷基、(C1-3)氟代烷氧基、卤素、氰基、(C3-6)环烷基及-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢或(C1-3)烷基，或R6及R7与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基的5或6元环，所述5或6元环视情况在具有空位的氮原子处取代有(C1-4)烷基；其中在该5至10元杂芳基是吡啶的情形中，该吡啶可另外以相应的N-氧化物的形式存在；或
·X代表直接键连或亚甲基；且R3代表部分芳香族双环环体系，所述环体系由苯环和与所述苯环稠合的4至6元饱和碳环构成，所述4至6元饱和碳环视情况含有1或2个独立地选自氮和氧的杂原子；其中该环体系视情况经(C1-4)烷基或卤素单取代或二取代；或
·X代表直接键连或亚甲基；且R3代表(C3-8)环烷基，其中该环烷基可视情况含有环氧原子，且其中该环烷基视情况取代有至多四个甲基；或
·X代表直接键连；且R3代表(C2-6)烷基。
6)另一实施方式涉及实施方式1)至4)中任一项的化合物，其中
·X代表：直接键连；-(C1-4)亚烷基-，其视情况经单取代，其中取代基是羟基；亚环丙基；或-CH2-O-，其中氧连接至R3基团；且
R3代表未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(特别是未经取代、或经单取代或二取代)的芳基(特别是苯基)，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟代烷基；(C1-3)氟代烷氧基；卤素；及氰基；或者
R3代表5至10元杂芳基[尤其是选自由以下基团组成的组：噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基(尤其是吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基)、喹喔啉基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基及吡唑并[3,4-b]吡啶基]；其未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(特别是未经取代，或经单取代或二取代)，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟代烷基、卤素、(C3-6)环烷基及-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢或(C1-3)烷基，或R6及R7与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基的5或6元环，所述5或6元环视情况在具有空位的氮原子处取代有(C1-4)烷基；其中在该5至10元杂芳基是吡啶的情形中，该吡啶可另外以相应的N-氧化物的形式存在；或
·X代表直接键连或亚甲基；且R3代表双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基、二氢茚-1-基、2,3-二氢-1H-吲哚-3-基、2,3-二氢-苯并呋喃-3-基及7-氯-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基；或
·X代表直接键连或亚甲基；且R3代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2,2,1]庚-2-基、2,2-二甲基环丙基、2,2,3,3-四甲基环丙基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；或
·X代表直接键连；且R3代表(C2-6)烷基。
7)另一实施方式涉及实施方式1)至4)中任一项的化合物，其中
·X代表直接键连；亚甲基；亚乙基；乙烷-1,1-二基；丙烷-2,2-二基；2-甲基-丙-1,1-二基；-CH(OH)-；亚环丙基；或-CH2-O-，其中氧连接至R3基团[尤其X代表直接键连或亚甲基]；且
R3代表未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(特别是未经取代或经单取代或二取代)的芳基(特别是苯基)，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟代烷基；(C1-3)氟代烷氧基；卤素；及氰基；或
R3代表5至10元杂芳基[尤其选自由以下基团组成的组：噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基(特别地吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基)、喹喔啉基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基及吡唑并[3,4-b]吡啶基]；其未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(特别是未经取代或经单取代或二取代)，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟代烷基、卤素、(C3-6)环烷基及-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢或(C1-3)烷基，或R6及R7与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基的5或6元环，所述5或6元环视情况在具有空位的氮原子处取代有甲基；其中在该5至10元杂芳基是吡啶的情形中，该吡啶可另外以相应的N-氧化物的形式存在；或
·X代表直接键连或亚甲基；且R3代表双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基、二氢茚-1-基、2,3-二氢-1H-吲哚-3-基、2,3-二氢-苯并呋喃-3-基及7-氯-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基；或
·X代表直接键连或亚甲基；且R3代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2,2,1]庚-2-基、2,2-二甲基环丙基、2,2,3,3-四甲基环丙基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；或
·X代表直接键连；且R3代表(C2-6)烷基。
8)另一实施方式涉及实施方式1)至7)中任一项的化合物，其中X代表直接键连或亚甲基(特别是直接键连)。
9)另一实施方式涉及实施方式1)至7)中任一项的化合物，其中X代表亚甲基；亚乙基；乙烷-1,1-二基；丙烷-2,2-二基；或亚环丙基(特别是亚甲基)。
10)另一实施方式涉及实施方式1)至9)中任一项的化合物，其中R1代表
·(C1-6)烷基，其视情况经(C1-4)烷氧基或羟基单取代；
·(C2-3)氟代烷基；
·(C3-8)环烷基；其中(C3-8)环烷基视情况含有环氧原子；其中(C3-8)环烷基未经取代、或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、氟、羟基甲基、羟基及氰基；
·(C3-8)环烷基(C1-3)烷基；其中(C1-3)烷基视情况经羟基单取代；
·芳基(C1-4)烷基-，其中芳基未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基(特别是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及(C1-3)氟代烷基)；
·5或6元杂芳基(C1-4)烷基-，其中5或6元杂芳基未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基(特别是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及(C1-3)氟代烷基)；或
·1,2,3,4-四氢萘基或二氢茚基，这些基团经由作为非芳香族环一部分的碳原子而连接至分子的其余部分；
且R2代表氢或(C1-3)烷基；或
R1及R2与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或氮杂环庚烷环，其中这些环独立地未经取代、或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由氟及甲基组成的组。
11)另一实施方式涉及实施方式1)至9)中任一项的化合物，其中R1代表
·(C1-6)烷基，其视情况经(C1-4)烷氧基或羟基单取代；
·(C2-3)氟代烷基；
·(C3-8)环烷基；其中(C3-8)环烷基视情况含有环氧原子；其中该(C3-8)环烷基未经取代、或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、氟、羟基甲基及羟基组成的组；
·1,2,3,4-四氢萘基或二氢茚基，这些基团经由作为非芳香族环一部分的碳原子而连接至分子的其余部分；
且R2代表氢、甲基或乙基(特别是氢)；或
R1及R2与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或氮杂环庚烷环，其中这些环独立地未经取代、或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由氟及甲基组成的组。
12)另一实施方式涉及实施方式1)至9)中任一项的化合物，其中R1代表
·(C1-6)烷基，其视情况经(C1-4)烷氧基或羟基单取代；
·(C2-3)氟代烷基；
·(C3-8)环烷基；其中该(C3-8)环烷基视情况含有环氧原子；其中该(C3-8)环烷基未经取代、或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、氟、羟基甲基及羟基组成的组；或
·1,2,3,4-四氢萘基或二氢茚基，这些基团经由作为非芳香族环一部分的碳原子而连接至分子的其余部分；
且R2代表氢、甲基或乙基(特别是氢)。
13)另一实施方式涉及实施方式1)至9)中任一项的化合物，其中
R1代表(C3-6)烷基；或选自由以下基团组成的组的基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2,2,1]庚-2-基、1-羟基甲基-环戊基、4-羟基-环己基、4-甲基-环己基、4-叔丁基-环己基、4,4-二氟-环己基、四氢呋喃基及四氢吡喃基(特别是环戊基及环己基)；
且R2代表氢、甲基或乙基(特别是氢)。
14)另一实施方式涉及实施方式1)至9)中任一项的化合物，其中R1及R2与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或氮杂环庚烷环，其中这些环独立地未经取代、或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由氟及甲基组成的组。
15)另一实施方式涉及实施方式1)至9)中任一项的化合物，其中R1及R2与它们所连接的氮原子一起代表吡咯烷、2-甲基-吡咯烷、3-氟-吡咯烷、3,3-二氟-吡咯烷、3,3-二甲基-吡咯烷、2,2-二甲基-吡咯烷、2,5-二甲基-吡咯烷、哌啶、4,4-二氟-哌啶或氮杂环庚烷。
16)另一实施方式涉及实施方式1)至15)中任一项的化合物，其中R4代表氢或甲基(尤其是氢)。
17)另一实施方式涉及实施方式1)至16)中任一项的化合物，其中R5b代表氢，且R5a代表氢、甲基或氟(特别是氢)；且p代表整数0、1或2。
18)另一实施方式涉及实施方式1)至16)中任一项的化合物，其中R5a代表氢；R5b代表甲基；且p代表整数1。
19)另一实施方式涉及实施方式1)至18)中任一项的化合物，其中p代表整数1。
20)另一实施方式涉及实施方式17)的化合物，其中p代表整数0。
21)另一实施方式涉及实施方式17)的化合物，其中p代表整数2。
22)因此，本发明涉及实施方式1)中所定义的式(I)化合物，或考虑到其各自的依从关系涉及由实施方式2)至21)中任一项的特征所进一步限制的这些化合物；涉及其药学上可接受的盐；涉及这些化合物作为药物特别是在治疗与CXCR7受体或其配体的功能异常有关的病症中的用途。为避免任何疑惑，特别是与式(I)化合物相关的下列实施方式由此皆是可能的且意欲将其涵盖，并且以个体化形式将其一起具体公开：1、2+1、3+1、5+1、5+2+1、5+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+8+1、10+8+2+1、10+8+3+1、10+8+5+1、10+8+5+2+1、10+8+5+3+1、10+8+6+1、10+8+6+2+1、10+8+6+3+1、10+8+7+1、10+8+7+2+1、10+8+7+3+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+6+1、11+6+2+1、11+6+3+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+3+1、11+8+1、11+8+2+1、11+8+3+1、11+8+5+1、11+8+5+2+1、11+8+5+3+1、11+8+6+1、11+8+6+2+1、11+8+6+3+1、11+8+7+1、11+8+7+2+1、11+8+7+3+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+5+1、16+5+2+1、16+5+3+1、16+6+1、16+6+2+1、16+6+3+1、16+7+1、16+7+2+1、16+7+3+1、16+8+1、16+8+2+1、16+8+3+1、16+8+5+1、16+8+5+2+1、16+8+5+3+1、16+8+6+1、16+8+6+2+1、16+8+6+3+1、16+8+7+1、16+8+7+2+1、16+8+7+3+1、16+10+1、16+10+2+1、16+10+3+1、16+10+5+1、16+10+5+2+1、16+10+5+3+1、16+10+6+1、16+10+6+2+1、16+10+6+3+1、16+10+7+1、16+10+7+2+1、16+10+7+3+1、16+10+8+1、16+10+8+2+1、16+10+8+3+1、16+10+8+5+1、16+10+8+5+2+1、16+10+8+5+3+1、16+10+8+6+1、16+10+8+6+2+1、16+10+8+6+3+1、16+10+8+7+1、16+10+8+7+2+1、16+10+8+7+3+1、16+11+1、16+11+2+1、16+11+3+1、16+11+5+1、16+11+5+2+1、16+11+5+3+1、16+11+6+1、16+11+6+2+1、16+11+6+3+1、16+11+7+1、16+11+7+2+1、16+11+7+3+1、16+11+8+1、16+11+8+2+1、16+11+8+3+1、16+11+8+5+1、16+11+8+5+2+1、16+11+8+5+3+1、16+11+8+6+1、16+11+8+6+2+1、16+11+8+6+3+1、16+11+8+7+1、16+11+8+7+2+1、16+11+8+7+3+1、17+1、17+2+1、17+3+1、17+5+1、17+5+2+1、17+5+3+1、17+6+1、17+6+2+1、17+6+3+1、17+7+1、17+7+2+1、17+7+3+1、17+8+1、17+8+2+1、17+8+3+1、17+8+5+1、17+8+5+2+1、17+8+5+3+1、17+8+6+1、17+8+6+2+1、17+8+6+3+1、17+8+7+1、17+8+7+2+1、17+8+7+3+1、17+10+1、17+10+2+1、17+10+3+1、17+10+5+1、17+10+5+2+1、17+10+5+3+1、17+10+6+1、17+10+6+2+1、17+10+6+3+1、17+10+7+1、17+10+7+2+1、17+10+7+3+1、17+10+8+1、17+10+8+2+1、17+10+8+3+1、17+10+8+5+1、17+10+8+5+2+1、17+10+8+5+3+1、17+10+8+6+1、17+10+8+6+2+1、17+10+8+6+3+1、17+10+8+7+1、17+10+8+7+2+1、17+10+8+7+3+1、17+11+1、17+11+2+1、17+11+3+1、17+11+5+1、17+11+5+2+1、17+11+5+3+1、17+11+6+1、17+11+6+2+1、17+11+6+3+1、17+11+7+1、17+11+7+2+1、17+11+7+3+1、17+11+8+1、17+11+8+2+1、17+11+8+3+1、17+11+8+5+1、17+11+8+5+2+1、17+11+8+5+3+1、17+11+8+6+1、17+11+8+6+2+1、17+11+8+6+3+1、17+11+8+7+1、17+11+8+7+2+1、17+11+8+7+3+1、17+16+1、17+16+2+1、17+16+3+1、17+16+5+1、17+16+5+2+1、17+16+5+3+1、17+16+6+1、17+16+6+2+1、17+16+6+3+1、17+16+7+1、17+16+7+2+1、17+16+7+3+1、17+16+8+1、17+16+8+2+1、17+16+8+3+1、17+16+8+5+1、17+16+8+5+2+1、17+16+8+5+3+1、17+16+8+6+1、17+16+8+6+2+1、17+16+8+6+3+1、17+16+8+7+1、17+16+8+7+2+1、17+16+8+7+3+1、17+16+10+1、17+16+10+2+1、17+16+10+3+1、17+16+10+5+1、17+16+10+5+2+1、17+16+10+5+3+1、17+16+10+6+1、17+16+10+6+2+1、17+16+10+6+3+1、17+16+10+7+1、17+16+10+7+2+1、17+16+10+7+3+1、17+16+10+8+1、17+16+10+8+2+1、17+16+10+8+3+1、17+16+10+8+5+1、17+16+10+8+5+2+1、17+16+10+8+5+3+1、17+16+10+8+6+1、17+16+10+8+6+2+1、17+16+10+8+6+3+1、17+16+10+8+7+1、17+16+10+8+7+2+1、17+16+10+8+7+3+1、17+16+11+1、17+16+11+2+1、17+16+11+3+1、17+16+11+5+1、17+16+11+5+2+1、17+16+11+5+3+1、17+16+11+6+1、17+16+11+6+2+1、17+16+11+6+3+1、17+16+11+7+1、17+16+11+7+2+1、17+16+11+7+3+1、17+16+11+8+1、17+16+11+8+2+1、17+16+11+8+3+1、17+16+11+8+5+1、17+16+11+8+5+2+1、17+16+11+8+5+3+1、17+16+11+8+6+1、17+16+11+8+6+2+1、17+16+11+8+6+3+1、17+16+11+8+7+1、17+16+11+8+7+2+1、17+16+11+8+7+3+1、19+17+1、19+17+2+1、19+17+3+1、19+17+5+1、19+17+5+2+1、19+17+5+3+1、19+17+6+1、19+17+6+2+1、19+17+6+3+1、19+17+7+1、19+17+7+2+1、19+17+7+3+1、19+17+8+1、19+17+8+2+1、19+17+8+3+1、19+17+8+5+1、19+17+8+5+2+1、19+17+8+5+3+1、19+17+8+6+1、19+17+8+6+2+1、19+17+8+6+3+1、19+17+8+7+1、19+17+8+7+2+1、19+17+8+7+3+1、19+17+10+1、19+17+10+2+1、19+17+10+3+1、19+17+10+5+1、19+17+10+5+2+1、19+17+10+5+3+1、19+17+10+6+1、19+17+10+6+2+1、19+17+10+6+3+1、19+17+10+7+1、19+17+10+7+2+1、19+17+10+7+3+1、19+17+10+8+1、19+17+10+8+2+1、19+17+10+8+3+1、19+17+10+8+5+1、19+17+10+8+5+2+1、19+17+10+8+5+3+1、19+17+10+8+6+1、19+17+10+8+6+2+1、19+17+10+8+6+3+1、19+17+10+8+7+1、19+17+10+8+7+2+1、19+17+10+8+7+3+1、19+17+11+1、19+17+11+2+1、19+17+11+3+1、19+17+11+5+1、19+17+11+5+2+1、19+17+11+5+3+1、19+17+11+6+1、19+17+11+6+2+1、19+17+11+6+3+1、19+17+11+7+1、19+17+11+7+2+1、19+17+11+7+3+1、19+17+11+8+1、19+17+11+8+2+1、19+17+11+8+3+1、19+17+11+8+5+1、19+17+11+8+5+2+1、19+17+11+8+5+3+1、19+17+11+8+6+1、19+17+11+8+6+2+1、19+17+11+8+6+3+1、19+17+11+8+7+1、19+17+11+8+7+2+1、19+17+11+8+7+3+1、19+17+16+1、19+17+16+2+1、19+17+16+3+1、19+17+16+5+1、19+17+16+5+2+1、19+17+16+5+3+1、19+17+16+6+1、19+17+16+6+2+1、19+17+16+6+3+1、19+17+16+7+1、19+17+16+7+2+1、19+17+16+7+3+1、19+17+16+8+1、19+17+16+8+2+1、19+17+16+8+3+1、19+17+16+8+5+1、19+17+16+8+5+2+1、19+17+16+8+5+3+1、19+17+16+8+6+1、19+17+16+8+6+2+1、19+17+16+8+6+3+1、19+17+16+8+7+1、19+17+16+8+7+2+1、19+17+16+8+7+3+1、19+17+16+10+1、19+17+16+10+2+1、19+17+16+10+3+1、19+17+16+10+5+1、19+17+16+10+5+2+1、19+17+16+10+5+3+1、19+17+16+10+6+1、19+17+16+10+6+2+1、19+17+16+10+6+3+1、19+17+16+10+7+1、19+17+16+10+7+2+1、19+17+16+10+7+3+1、19+17+16+10+8+1、19+17+16+10+8+2+1、19+17+16+10+8+3+1、19+17+16+10+8+5+1、19+17+16+10+8+5+2+1、19+17+16+10+8+5+3+1、19+17+16+10+8+6+1、19+17+16+10+8+6+2+1、19+17+16+10+8+6+3+1、19+17+16+10+8+7+1、19+17+16+10+8+7+2+1、19+17+16+10+8+7+3+1、19+17+16+11+1、19+17+16+11+2+1、19+17+16+11+3+1、19+17+16+11+5+1、19+17+16+11+5+2+1、19+17+16+11+5+3+1、19+17+16+11+6+1、19+17+16+11+6+2+1、19+17+16+11+6+3+1、19+17+16+11+7+1、19+17+16+11+7+2+1、19+17+16+11+7+3+1、19+17+16+11+8+1、19+17+16+11+8+2+1、19+17+16+11+8+3+1、19+17+16+11+8+5+1、19+17+16+11+8+5+2+1、19+17+16+11+8+5+3+1、19+17+16+11+8+6+1、19+17+16+11+8+6+2+1、19+17+16+11+8+6+3+1、19+17+16+11+8+7+1、19+17+16+11+8+7+2+1、19+17+16+11+8+7+3+1。
在上述列表中，数字是指根据上文所提供编号的实施方式，而「+」指示与另一实施方式的依从关系。不同的个体化实施方式由顿号分开。换言之，例如，「19+17+8+1」是指从属于实施方式17)、从属于实施方式8)、从属于实施方式1)的实施方式19)，即实施方式「19+17+8+1」对应于由实施方式8)、17)及19)的所有特征进一步限制的实施方式1)的式(I)化合物。
23)另一实施方式涉及实施方式1)的化合物，其选自以下化合物：
1-(5-苯甲酰基氨基-2-氯-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环戊胺；
5-氟-吡啶-2-甲酰[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氯-N-[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]烟酰胺；
N-[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-烟酰胺；
5-氟-吡啶-2-甲酰[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰异丙胺；
5-氟-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[(2,2,3,3-四甲基-环丙基甲酰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环戊胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环戊胺；
喹啉-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[2-氯-5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环戊胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环丁胺；
1-[3-(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-甲基-苯基]胺；
5-氯-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氯-N-[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]烟酰胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰二乙胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-氯-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[(1-苯基-环丙基甲酰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-{3-[2-(2,6-二氯-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
3-溴-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
喹啉-6-甲酰[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
3-甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-烟酰胺；
嘧啶-4-甲酰[2-氯-5-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氯-吡啶-2-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环丙胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基苯基]胺；
1-{3-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-氯-N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]烟酰胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-氟-苯基]胺；
1-{3-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[2-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(4,4-二氟-环己基)胺；
1-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
吡嗪-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
N-[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
[1,6]萘啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-(3-{[1-(2,4-二氯-苯基)-环丙基甲酰基]-氨基}-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
5-氟-吡啶-2-甲酰[3-(4-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-(3-{[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲酰基]-氨基}-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰异丁基甲胺；
1-[3-(3,4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
喹啉-3-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2,5-二甲基-噻唑-4-基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-{3-[(二氢茚-1-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
嘧啶-4-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
N-[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(2-二氢茚-2-基-乙酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-乙基-烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-异丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
N-[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-烟酰胺；
1-[3-(3,5-二氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲基-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-环丙基-烟酰胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
1-{3-[2-(2,6-二氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(4-氟-3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
4-氯-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰甲胺；
1-{3-[2-(2,3-二氯-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-(3-苯甲酰基氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺；
喹啉-6-甲酰[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
N-{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
1-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-噻吩-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-烟酰胺；
1-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
喹喔啉-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
1-[3-(2-苯基-丙酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(2,2,2-三氟-乙基)胺；
1-{3-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-氟-苯基]胺；
1-{3-[2-(2,3-二氯-6-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环丙胺；
喹啉-3-甲酰[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(4-甲基-环己基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
喹啉-3-甲酰[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[(苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3-氯-5-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-(3-苯基乙酰基氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(3-氟-5-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-乙基-烟酰胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环戊基甲胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]胺；
1-{3-[2-(2,3-二氯-6-氟-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
4-甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-乙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2,4-二甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[4-(4-氟-苯甲酰基氨基)-噻吩-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-(3-((4-(环戊基氨基甲酰基)哌啶-1-基)d2甲基)苯基)-5-甲基烟酰胺；
1-{3-[(噻吩-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-甲基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
哒嗪-3-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(4-乙基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
7-氯-喹啉-3-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
N-(3-((4-(环己基氨基甲酰基)哌啶-1-基)d2甲基)苯基)-5-甲基烟酰胺；
1-[3-(3-氟-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3,4-二氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-环丙基-烟酰胺；
1-[3-(2,3-二氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[4-(2-氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(1-羟基甲基-环戊基)胺；
1-{3-[(7-氯-2,3-二氢-苯并呋喃-4-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(2-甲氧基-乙基)胺；
1-[3-(4-氟-2-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[((1S*,2S*)-2-苯基-环丙基甲酰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(3-甲基-丁基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
1-[4-氯-3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[((1S,2R,4R)-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
5,6-二氯-N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]烟酰胺；
1-[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2,4-二氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰((2S,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(2-甲氧基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
1-{3-[(2,3-二氢-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
(S)-1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-氮杂环庚烷-4-甲酰仲丁胺；
1-[3-(2-氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
5-氯-N-{3-[4-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-烟酰胺；
4-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[(萘-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-{3-[4-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-三氟甲基-烟酰胺；
1-[3-(2-氟-5-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲氧基-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-甲氧基-苯基]胺；
N-[5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
5-甲基-N-{3-[4-(甲基-丙基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-烟酰胺；
5-甲基-N-{3-[4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-烟酰胺；
1-{3-[2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-{3-[(2,2-二甲基-环丙基甲酰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3,4-二甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
4-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[(异噁唑-5-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-2-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-(3-苯基乙酰基氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
1-{3-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-三氟甲基-烟酰胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-烟酰胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
1-{3-[2-(4-氯-苯基)-丙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(2,5-二甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲氧基-烟酰胺；
1-[3-(4-氰基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-{3-[4-(1-乙基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-氟-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
1-{1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2,5-二氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-{3-[4-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
2-氯-N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-异烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(二氢茚-2-基)胺；
1-[3-(2-环己基-乙酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲氧基-烟酰胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2-甲氧基-烟酰胺；
1-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-3-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-五氟乙基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2-甲基-异烟酰胺；
1-[3-(环己基甲酰基-氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3,5-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-{3-[4-(2,2-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(环庚基甲酰基-氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-氮杂环庚烷-4-甲酰叔丁胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲氧基-烟酰胺；
4,6-二甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-氟-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-异丙基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
吡啶-2-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
1-[3-(3-氰基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
4-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
2,6-二氯-N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]烟酰胺；
N-[3-(4-异丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-5-甲基-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-{3-[(1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
N-[5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-噻吩-3-基]-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(3-氟-2-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(四氢-吡喃-4-基)胺；
1-{4-氯-3-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-氧基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[4-氯-3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
1-(1-{3-[(5-异丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-甲酰环己胺；
2-甲基-嘧啶-4-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
1-[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(1-氰基-环丙基)胺；
2,3-二氢-1H-吲哚-3-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰2-甲氧基-苯甲胺；
2,6-二氯-N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-烟酰胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
4-氯-吡啶-2-甲酰[3-(4-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰2-氯-苯甲胺；
1-{3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-{3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
吡嗪-2-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
5-氟-N-{3-[4-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-烟酰胺；
1-{3-[(5-甲基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3-苯基-丙酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲氧基-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
N-{3-[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-氮杂环庚烷-4-甲酰(1,1-二甲基-丙基)胺；
N-{3-[4-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲氧基-烟酰胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(吡啶-2-基甲基)胺；
N-{3-[4-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(2-吡啶-2-基-乙酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3,5-二甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(二氢茚-1-基)胺；
1-[3-(3,5-二氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
嘧啶-4-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
1-[1-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]烟酰胺；
2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3,3-二甲基-丁酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(环丁基甲酰基-氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{4-氯-3-[(2-苯基-环丙基甲酰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-(1-{3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1-羟基甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
5-甲基-N-{3-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-烟酰胺；
N-{3-[4-(4,4-二氟-环己基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
1-{4-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基氨基]-噻吩-2-基甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-吡啶-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(3-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
N-{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(环戊基甲酰基-氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[6-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基]胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(噻唑-2-基甲基)胺；
N-{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-2-甲基-异烟酰胺；
1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-氮杂环庚烷-4-甲酰仲丁胺；
1-{3-[(5-叔丁基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3-氯-2-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1H-吲唑-3-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(3-甲基-2-苯基-丁酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2-二氢茚-2-基-乙酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2,6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-5-甲基-苯基]胺；
1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-氮杂环庚烷-4-甲酰环丙基甲胺；
1-[5-(4-氯-苯甲酰基氨基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
嘧啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{1-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
异喹啉-1-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-异烟酰胺；
1-[3-(2,3-二甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
2-氯-N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2-环戊基-6-甲基-异烟酰胺；
1-{5-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基氨基]-噻吩-3-基甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1H-吲哚-3-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(4-异丁基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3,5-双(三氟甲基)-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
2-氯-N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]烟酰胺；
N-[4-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-噻吩-2-基]-5-甲基-烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰苯甲胺；
1-{3-[(萘-1-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己基甲胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
N-[3-(4-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-烟酰胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-5-甲基-烟酰胺；及
1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-氮杂环庚烷-4-甲酰叔丁胺。
24)除以上所列举的化合物以外，其它化合物选自：
5-氨基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
5-氟-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-((2R,4R)-4-环己基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-((2S,4S)-4-环己基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
N-[3-((2S*,4S*)-4-环己基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
N-[3-((2S*,4S*)-4-叔丁基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-((2S*,4S*)-4-叔丁基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-((2S*,4S*)-4-环己基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-吡咯烷-3-甲酰叔丁胺；
N-[3-(3-叔丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
苯并噻唑-6-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-烟酸甲酯；
5-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-烟酸甲酯；
1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
1-氧基-6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
1-氧基-6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-溴-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氯-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氯-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
1-{3-[(E)-(3-苯基-丙烯酰基)氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
苯并[1,2,3]噻二唑-5-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[2-乙基-5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-乙基-苯基]胺；
1-[4-乙基-3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
N-[5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-乙基-苯基]-5-甲基-烟酰胺；和
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-乙基-苯基]胺。
25)本发明的第二方面是式(I)化合物，其亦是式(IP)化合物
其中，
Ar1代表亚苯基或5或6元亚杂芳基，其中-CHR4-基团及-NH-CO-X-R3基团以间位配置连接于Ar1的环碳原子；其中该亚苯基或5或6元亚杂芳基独立地未经取代或经单取代，其中取代基选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基(尤其是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素)；
X代表：
·直接键连(即，R3直接连接至羰基)；
·-(C1-4)亚烷基-，其视情况经单取代，其中取代基是羟基；
·-(C3-6)亚环烷基-；或
·-CH2-O-，其中氧连接至R3基团；
R3代表：
·芳基或5至10元杂芳基；其中该芳基或5至10元杂芳基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟代烷基；(C1-3)氟代烷氧基；卤素；氰基；(C3-6)环烷基；及-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢或(C1-3)烷基，或R6及R7与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基的5或6元环，所述5或6元环视情况在具有空位的氮原子处取代有(C1-4)烷基；其中在该5至10元杂芳基是吡啶的情形中，该吡啶可另外以相应的N-氧化物的形式存在；
·或者，在X是直接键连或亚甲基的情形中，R3可另外代表：
部分芳香族双环环体系，所述环体系由苯环和与所述苯环稠合的4至6元饱和碳环构成，所述4至6元饱和碳环视情况含有1或2个独立地选自氮和氧的杂原子；其中该环体系视情况经(C1-4)烷基或卤素单取代或二取代；
(C3-8)环烷基，其中该环烷基可视情况含有环氧原子，且其中该环烷基视情况取代有至多四个甲基；
·或者，在X是直接键连的情形中，R3可另外代表(C2-6)烷基；
R1代表：
·(C1-6)烷基，其视情况经(C1-4)烷氧基或羟基单取代；
·(C2-3)氟代烷基；
·(C3-8)环烷基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基；其中各(C3-8)环烷基可视情况含有环氧原子；其中该(C3-8)环烷基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基独立地未经取代或如下经取代：
该(C3-8)环烷基经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、氟、羟基-甲基、羟基及氰基；或
(C1-3)烷基经羟基单取代；
·芳基(C1-4)烷基-或5或6元杂芳基(C1-4)烷基-，其中该芳基或5或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基(特别是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及(C1-3)氟代烷基)；或
·1,2,3,4-四氢萘基或二氢茚基，这些基团经由作为非芳香族环一部分的碳原子而连接至分子的其余部分；
且R2代表氢或(C1-3)烷基；或
R1及R2与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或氮杂环庚烷环，其中这些环独立地未经取代、或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由氟及甲基组成的组；
R4代表氢或(C1-3)烷基；
R5a代表氢、甲基或氟；且
p代表整数0、1或2；
并且排除以下化合物：
1-[1-[3-(苯甲酰基氨基)苯基]乙基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-哌啶甲酰胺(CAS-登记号1297116-69-8)；及
N-[3-[1-[4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基]乙基]苯基]-苯甲酰胺(CAS-登记号1279551-37-9)；
其中实施方式2)至17)及19)至21)中所公开的特征、特别是实施方式22)中所列的实施方式意在在必要的修改后适用于实施方式25)的式(IP)化合物。
26)本发明的第三方面是式(I)化合物，其亦是式(III)化合物
其中，
Ar1代表亚苯基或5或6元亚杂芳基，其中-CHR4-基团及-NH-CO-X-R3基团以间位配置连接于Ar1的环碳原子；其中该亚苯基或5或6元亚杂芳基独立地未经取代或经单取代，其中取代基选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基(尤其是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素)；
X代表：
·直接键连(即，R3直接连接至羰基)；
·-(C1-4)亚烷基-，其视情况经单取代，其中取代基是羟基；
·-(C3-6)亚环烷基-；
·-CH2-O-，其中氧连接至R3基团；或
·-CH＝CH-；
R3代表：
·芳基或5至10元杂芳基；其中该芳基或5至10元杂芳基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟代烷基；(C1-3)氟代烷氧基；卤素；氰基；(C3-6)环烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；-SO2-(C1-4)烷基；及-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢或(C1-3)烷基，或R6及R7与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基的5或6元环，所述5或6元环视情况在具有空位的氮原子处取代有(C1-4)烷基；其中在该5至10元杂芳基是吡啶的情形中，该吡啶可另外以相应的N-氧化物的形式存在；
·或者，在X是直接键连或亚甲基的情形中，R3可另外代表：
部分芳香族双环环体系，所述环体系由苯环和与所述苯环稠合的4至6元饱和碳环构成，所述4至6元饱和碳环视情况含有1或2个独立地选自氮和氧的杂原子；其中该环体系视情况经(C1-4)烷基或卤素单取代或二取代；
(C3-8)环烷基，其中该环烷基可视情况含有环氧原子，且其中该环烷基视情况取代有至多4个甲基；
·或者，在X是直接键连的情形中，R3可另外代表(C2-6)烷基；
·或者，在X是-CH＝CH-的情形中，R3可另外代表氢、(C1-4)烷基或(二甲基氨基)甲基；
R1代表：
·(C1-6)烷基，其视情况经(C1-4)烷氧基或羟基单取代；
·(C2-3)氟代烷基；
·(C3-8)环烷基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基；其中各(C3-8)环烷基可视情况含有环氧原子；其中该(C3-8)环烷基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基独立地未经取代或如下经取代：
该(C3-8)环烷基经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、氟、羟基甲基、羟基及氰基；或
(C1-3)烷基经羟基单取代；
·芳基(C1-4)烷基-或5或6元杂芳基(C1-4)烷基-，其中该芳基或5或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基(尤其是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及(C1-3)氟代烷基)；或
·1,2,3,4-四氢萘基或二氢茚基，这些基团经由作为非芳香族环一部分的碳原子而连接至分子的其余部分；
且R2代表氢或(C1-3)烷基；或
R1及R2与所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或氮杂环庚烷环，其中这些环独立地未经取代、或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由氟及甲基组成的组；且
R4代表氢或(C1-3)烷基；
其中，实施方式2)至16)中所公开的特性意在在进行必要的修改后也适用于实施方式26)的化合物式(III)。在子实施方式中，特别是一个或多个以下特性可存在于式(III)化合物中：
·Ar1代表亚苯基，其中-CHR4-基团及-NH-CO-X-R3基团以间位配置连接于Ar1的环碳原子；其中该亚苯基未经取代或经单取代，其中取代基选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基(尤其是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素)；和/或
·X代表直接键连或亚甲基；且
R3代表未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(特别是未经取代、或经单取代或二取代)的芳基(特别是苯基)，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟代烷基；(C1-3)氟代烷氧基；卤素；及氰基；或
R3代表5至10元杂芳基[尤其选自由以下基团组成的组：噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基(特别是吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基)、喹喔啉基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基及吡唑并[3,4-b]吡啶基]；其未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(特别是未经取代或经单取代或二取代)，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟代烷基；卤素；(C3-6)环烷基；及-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢或(C1-3)烷基，或R6及R7与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基的5或6元环，所述5或6元环视情况在具有空位的氮原子处取代有甲基；其中在该5至10元杂芳基是吡啶的情形中，该吡啶可另外以相应的N-氧化物的形式存在；和/或
·R1代表：
(C1-6)烷基，其视情况经(C1-4)烷氧基或羟基单取代；
(C2-3)氟代烷基；
(C3-8)环烷基；其中该(C3-8)环烷基视情况含有环氧原子；其中该(C3-8)环烷基未经取代、或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、氟、羟基甲基及羟基；
1,2,3,4-四氢萘基或二氢茚基，这些基团经由作为非芳香族环一部分的碳原子而连接至分子的其余部分；
且R2代表氢、甲基或乙基(特别是氢)；或
R1及R2与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或氮杂环庚烷环，其中这些环独立地未经取代、或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由氟及甲基组成的组；和/或
·R4代表氢或(C1-3)烷基。
实施方式1)至26)中任一项的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用作药物，例如以用于经肠施用(例如尤其是口服)或非经肠施用(包括局部施加或吸入)的药物组合物形式。
药物组合物的制造可以以本领域任何技术人员所熟悉的方式按如下方法来实现(例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams&Wilkins出版])：将所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐(视情况与其它有治疗价值的物质组合)连同适宜的、无毒的、惰性的治疗相容性固体或液体载剂材料以及(如有需要)常用的药物佐剂一起制成盖仑制剂(galenical)施用形式。
本发明还涉及预防或治疗本文所提及的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用药物活性量的实施方式1)至26)的式(I)化合物。
在本发明的优选实施方式中，施用量介于1mg/天与1000mg/天之间、特定而言介于5mg/天与500mg/天之间、更特定而言介于25mg/天与400mg/天之间、尤其介于50mg/天与200mg/天之间。
当词语「介于…之间」用于描述数值范围时，应理解的是，所指示范围的端点明确包括在该范围内。举例而言，若将温度范围描述为介于40℃与80℃之间，则意味着端点40℃及80℃包括在该范围内；或若变量定义为介于1与4之间的整数，则此意味着该变量为整数1、2、3或4。
除非针对温度而使用，否则置于数值「X」之前的术语「约」在本申请中是指从“X减去X的10％”延伸至“X加上X的10％”的区间，且优选指从“X减去X的5％”延伸至“X加上X的5％”的区间。在温度的特定情形中，置于温度「Y」之前的术语「约」在本申请中是指从“温度Y减去10℃”延伸至“Y加上10℃”的区间，且优选指从“Y减去5℃”延伸至“Y加上5℃”的区间。
为避免任何疑惑，若将化合物描述为可用于预防或治疗某些疾病，则这些化合物同样适用于制备用于预防或治疗所述疾病的药物。
实施方式1)至26)的式(I)化合物可用于预防或治疗与CXCR7受体或其配体的功能异常有关的病症，即，与CXCR7受体的功能异常、或通过CXCR7进行信号传导的配体的功能异常、或通过其其它受体(CXCR4及CXCR3)进行信号传导的CXCR7配体(CXCL12及CXCL11)的功能异常有关的病症。
与CXCR7受体或其配体的功能异常有关的这些病症特别地可定义为尤其包含癌症以及自身免疫病(尤其是类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、间质性膀胱炎、乳糜泻)、炎性疾病(尤其是哮喘、慢性阻塞性肺部病症、动脉粥样硬化、心肌炎、类肉瘤病)、移植排斥及纤维化(尤其是肝硬化)以及造血干细胞移植。特别而言，所述病症尤其是癌症及自身免疫病。
在其它实施方式中，与CXCR7受体或其配体的功能异常有关的疾病或病症选自由以下组成的组：癌症，尤其是癌、白血病、腺癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、脑转移、多发性骨髓瘤、肾透明细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、转移性黑素瘤、横纹肌肉瘤、肝细胞癌、结肠肿瘤、乳房癌、非小细胞肺癌、口腔肿瘤、胆囊癌、脑肿瘤、尤因氏肉瘤、膀胱癌、脑膜瘤、淋巴瘤、病毒诱导的肿瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、淋巴增殖性疾病、卡波西氏肉瘤、以及MALT淋巴瘤、乳突性甲状腺癌、子宫颈癌及骨肉瘤；原发性眼内B细胞淋巴瘤；炎症；多发性硬化；肾同种异体移植排斥；类风湿性关节炎；自体免疫性脑脊髓炎；脱髓鞘病；肺部血管疾病；骨关节炎；急性肾衰竭；局部缺血；炎性肠病；受伤的中枢神经系统；HSC移植；大脑局部缺血；肺性高血压；志贺毒素相关的溶血性尿毒症综合征；子痫前期；绒毛膜癌；慢性鼻窦炎；及HIV。
此外，与CXCR7受体或其配体的功能异常有关的其它特定疾病或病症选自由以下组成的组：增殖性糖尿病视网膜病变；西尼罗病毒脑炎；急性肾衰竭；局部缺血；血管损伤；炎性肠病；受伤的中枢神经系统；HSC移植；大脑局部缺血；肺性高血压；AIDS；肺部纤维化；血管生成；趋化性；细胞黏着；跨内皮迁移；细胞增殖和/或存活；及脑及神经元功能异常，例如阿尔兹海默氏病的炎性组分。
此外，与CXCR7受体或其配体的功能异常有关的其它特别疾病或病症选自由以下组成的组：肾功能异常；鼻瘜肉病；心脏同种异体移植排斥；心脏功能异常；动脉粥样硬化；哮喘；肾小球性肾炎；接触性皮炎；炎性肠病；结肠炎；牛皮癣；及再灌注损伤。
此外，与CXCR7受体或其配体的功能异常有关的其它特别疾病或病症是造血干细胞动员。
癌症可定义为包括所有癌症，例如癌、白血病、腺癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、脑转移、多发性骨髓瘤、肾透明细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、转移性黑素瘤、横纹肌肉瘤、肝细胞癌、结肠肿瘤、乳房癌、非小细胞肺癌、口腔肿瘤、结肠直肠癌、胆囊癌、脑肿瘤、尤因氏肉瘤、膀胱癌、脑膜瘤、淋巴瘤、病毒诱导的肿瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、成人T细胞白血病、淋巴增殖性疾病、卡波西氏肉瘤、以及MALT淋巴瘤、乳突性甲状腺癌、子宫颈癌及骨肉瘤；原发性眼内B细胞淋巴瘤；及与CXCR7和/或CXCL12和/或CXCL11介导的转移有关的疾病。此外，癌症还包括间皮瘤、卵巢癌、子宫颈癌、头颈癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、肝胆癌、小肠癌、直肠癌、肾癌、膀胱癌、阴茎癌、尿道癌、睪丸癌、阴道癌、子宫癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、胰脏内分泌癌、类腺癌、骨癌、皮肤癌、视网膜胚细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多中心性Castleman氏病或AIDS相关癌症、原发性渗出性淋巴瘤及神经外胚层肿瘤。
自身免疫病可定义为包含类风湿性关节炎(RA)；多发性硬化(MS)；自体免疫性脑脊髓炎；及炎性肠病(IBD，特别地包含克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)。此外，自身免疫病进一步包含诸如以下病症：全身性红斑狼疮(SLE)；牛皮癣；牛皮癣关节炎；狼疮性肾炎；间质性膀胱炎；乳糜泻；抗磷脂症综合征；甲状腺炎，例如桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)；淋巴球性甲状腺炎；重症肌无力；I型糖尿病；眼色素层炎；上巩膜炎；巩膜炎；川崎氏病(Kawasaki’s disease)；葡萄膜炎；后部眼色素层炎；与贝赛特氏病(Behcet’s disease)相关的眼色素层炎；眼色素膜脑膜炎症综合征；过敏性脑脊髓炎；异位性疾病，例如鼻炎、结膜炎、皮炎；及感染后自身免疫病，包括风湿热及感染后肾小球性肾炎。在子实施方式中，自身免疫病包括类风湿性关节炎(RA)；多发性硬化(MS)；及炎性肠病(包含克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)；以及全身性红斑狼疮(SLE)；狼疮性肾炎；间质性膀胱炎；乳糜泻；及I型糖尿病。
炎性疾病可定义为特别包含慢性鼻炎以及哮喘、慢性阻塞性肺部病症(COPD)、动脉粥样硬化、心肌炎、干眼病、类肉瘤病及炎性肌病以及急性肺损伤。
移植排斥可定义为包含移植器官(例如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)的排斥；由干细胞移植引起的移植物对抗宿主疾病；慢性同种异体移植排斥及慢性同种异体移植血管病变。
纤维化可定义为特别包含肝硬化、以及特发性肺部纤维化、肾脏纤维化、心肌内膜纤维化及关节纤维化。
实施方式1)至26)的式(I)化合物亦可用于治疗肿瘤的方法中，该方法包括施用有效量的式(I)化合物，其中所述有效量导致肿瘤性质改变，且其中该改变是通过调节CXCL12受体途径来实现的。
实施方式1)至26)的式(I)化合物亦可用于调节免疫应答的方法中，该方法包含施用有效量的式(I)化合物，其中所述有效量调节炎性疾病，且其中该应答是由CXCL12受体途径介导的。
式(I)化合物的制备：
式(I)化合物可用下文所给出的方法、用下文实验部分中所给出的方法或用类似方法来制备。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变，但这些条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。在一些情形下，最终产物可以进一步修饰，例如通过操纵取代基以得到新的最终产物。这些操纵可包括(但不限于)本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化及水解反应。在一些情形下，下列反应流程和/或反应步骤的进行顺序可有所变化，以促进反应或避免不期望的反应产物。
本发明的式(I)化合物可根据下文所概述反应的总体顺序制得，其中X、Ar1、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b及p如式(I)中所定义。
式(I)化合物通过以下方法来制备：使结构1的胺或其盐(例如HCl盐)与结构2(L1＝OH)的酸在酰胺偶合试剂(例如TBTU、HATU、COMU、EDC、DCC或PyBOP)及碱(如DIPEA或TEA)的存在下在溶剂(例如MeCN或DMF)中反应；或使结构1的胺或其盐(例如HCl盐)与所述酸的相应酰氯(L1＝Cl)及碱(如DIPEA或TEA)在溶剂(如DCM)中反应。
可利用下文所述合成路径中的一种来制备结构1的化合物。
结构1的化合物可用反应流程A中所说明的程序来制备。受Boc保护的氨基芳基或杂芳基醛或酮衍生物A-1(可商购获得，或根据Schadendorf T等，Tetrahedron Letters(2007),48(51),9044-9047所述的程序制备)可通过在还原试剂(如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3)的存在下在溶剂(如DCM、MeOH、THF)中(在R4＝烷基的情形中，还需在钛盐(如TiCl4或正钛酸四异丙基酯)的存在下)用氨基酯处理来胺化，以获得氨基酯A-2。酯A-2可通过在水/THF或水/MeOH的混合物中用碱(如LiOH)处理来皂化，以提供酸A-3。酸A-3用POCl3/吡啶或草酰氯在DCM中活化，之后，使其与胺HNR1R2缩合以获得酰胺A-4。酰胺A-4通过用二噁烷中的4M HCl或用TFA处理来脱除Boc保护，以获得相应的胺1。
作为另一选择，结构1的化合物可如反应流程B中所说明的来制备。在EDC盐酸化物及DMAP的存在下在溶剂(如DCM)中用胺HNR1R2使酸B-1酰胺化，以获得相应的酰胺B-2，其可在标准条件下脱除Boc保护，以提供类型B-3的中间体。B-3的还原胺化可通过用硝基-醛或硝基-酮在还原试剂(如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3)的存在下在溶剂(如DCM、MeOH或THF)中处理来实现。硝基衍生物B-4可通过用氯化亚锡在醇(优选MeOH)中还原而转化成结构1的化合物。
作为另一选择，结构I的化合物可如反应流程C中所说明的来制备。中间体C-1可在碱(如TEA或DIPEA)的存在下在DCM中利用相应的酰氯来酰化，或在溶剂(例如DCM、MeCN或DMF)中利用经酰胺偶合试剂(例如COMU、TBTU、HATU、EDC、DCC或PyBOP)活化的相应酸及碱(如DIPEA或TEA)来酰化，以提供酰化的缩酮或缩醛C-2。该缩酮或缩醛在酸(如水性HCl或对甲苯磺酸)的存在下在二噁烷水混合物中脱除保护，获得相应的醛或酮C-3。在还原试剂(如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3)的存在下在溶剂(如DCM、MeOH或THF)中利用氨基酯进行还原胺化，以提供酯中间体C-4，其可通过用碱(如LiOH)在水/THF或水/MeOH的混合物中处理来皂化，以提供酸C-5。酸C-5利用POCl3/吡啶或草酰氯在DCM中活化，之后，使其与胺HNR1R2缩合获得产物I。酸C-5亦可在酰胺偶合试剂(例如TBTU、HATU、COMU、EDC、DCC、si-DCC或PyBOP)及碱(如DIPEA或TEA)的存在下在溶剂(例如MeCN或DMF)中被胺HNR1R2酰胺化，以提供结构1的化合物。
结构I的化合物亦可如反应流程D中所说明的来制备。中间体D-1可由相应的酰氯在碱(如TEA或DIPEA)的存在下在DCM中酰化，或通过利用经酰胺偶合试剂(例如COMU、TBTU、HATU、EDC、DCC或PyBOP)活化的相应的酸及碱(如DIPEA或TEA)在溶剂(例如DCM、MeCN或DMF)中酰化，以提供酰化的缩酮或缩醛D-2。该缩酮或缩醛在酸(如水性HCl或对甲苯磺酸)的存在下在二噁烷水混合物中脱除保护，获得相应的醛或酮D-3。在还原试剂(如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3)的存在下在溶剂(如DCM、MeOH或THF)中利用类型B-3的胺进行还原胺化，以提供产物I。
本发明的最终化合物可如反应流程E中所说明的来制备。举例而言，中间体E-2可通过在还原试剂(如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3)的存在下在溶剂(如DCM、MeOH或THF)中利用类型B-3的胺进行还原胺化来由通式E-1的醛或酮(其中，L2＝卤素，如Cl、Br、I)制备。E-2与类型H2NCO-X-R3的羧酰胺的缩合可利用金属催化条件(例如，在二胺(如N,N’-二甲基乙二胺)的存在下采用铜催化剂或在强碱(如叔丁醇钠)的存在下采用钯催化剂)在甲苯、THF或二噁烷中在60℃与110℃之间的温度下完成，以获得类型I的最终化合物。
本发明的最终化合物可如反应流程E中所说明的来制备。举例而言，中间体F-2可通过利用相应的酰氯在碱(如TEA或DIPEA)的存在下在DCM中进行酰化，或通过利用经酰胺偶合试剂(例如COMU、TBTU、HATU、EDC、DCC或PyBOP)活化的相应的酸及碱(如DIPEA或TEA)在溶剂(例如DCM、MeCN或DMF)中进行酰化，来由通式F-1的卤化氨基衍生物(其中，L3＝卤素，如Cl、Br、I)制备。利用类型F-3的甲基三氟硼酸铵衍生物(其自身是通过类型B-3的胺与氯甲基三氟硼酸钾在THF或THF/n-BuOH的混合物中于80℃下缩合而获得的)取代F-2上的L3，这可在Suzuki-Miyaura交叉偶联反应条件下在钯盐(例如Pd(OAc)2)、膦配体(优选XPhos)的存在下且在碱(如Cs2CO3)的存在下在THF、二噁烷或THF/H2O 10:1混合物中于80℃～100℃下完成，从而获得最终化合物I。
在式(I)化合物是以对映异构体的混合物形式获得时，这些对映异构体可利用本领域技术人员已知的方法来分离：例如通过形成并分离非对映异构体盐，或通过在手性固定相上实施HPLC(例如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)、IC(5μm)或AD-H(5μm)柱)。手性HPLC的常用条件是：洗脱剂A(EtOH或EtOAc，存在或不存在诸如三乙胺或二乙胺等胺)及洗脱剂B(己烷，存在或不存在诸如三乙胺或二乙胺等胺)的等度(isocratic)混合物，流速0.8mL/min至150mL/min。
提供下列实施例以说明本发明。这些实施例仅是说明性的且不应理解为以任何方式限制本发明。
实验部分
I.化学
所有温度皆以℃表述。市售起始材料未经进一步纯化即以接收状态使用。除非另有说明，否则所有反应皆在氮气氛下于烘箱干燥的玻璃器皿中实施。通过硅胶上的快速柱色谱或通过制备型HPLC来纯化化合物。本发明中所述的化合物以LC-MS数据(保留时间tR以min为单位给出；从质谱获得的分子量以g/mol为单位给出)使用下文所列条件进行表征。在本发明化合物呈现为构像异构体的混合物(尤其在其LC-MS光谱中可见时)的情形中，给出的是最丰富的构像异构体的保留时间。
使用酸性条件的LC-MS
方法A:Agilent 1100系列，带有质谱检测(MS:Finnigan单四极杆)。柱：ZorbaxSB-aq(3.5μm,4.6×50mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.04％TFA[洗脱剂B]。梯度：95％B→5％B，历时1.5min(流速：4.5mL/min)。检测：UV/Vis+MS。
方法B:Agilent 1100系列，带有质谱检测(MS:Finnigan单四极杆)。柱：WatersXBridge C18(2.5μm,4.6×30mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.04％TFA[洗脱剂B]。梯度：95％B→5％B，历时1.5min(流速：4.5mL/min)。检测：UV/Vis+MS。
方法C:Waters Acquity Binary,Solvent Manager,MS:Waters SQ检测器，DAD:Acquity UPLC PDA检测器，ELSD:Acquity UPLC ELSD。柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm 2.1×50mm，来自Waters，在Acquity UPLC Column Manager中恒温于60℃。洗脱剂：H2O+0.05％TFA；B2:MeCN+0.045％TFA。方法：梯度：2％B 98％B，历时2.0min。流速：1.2mL/min.检测：UV 214nm及ELSD、及MS，tR以min给出。
使用碱性条件的LC-MS
方法D:Dionex Ultimate 3000系列，带有MS检测(Dionex MSQ),柱：Ascentis2.1*50mm 5μm，洗脱剂：A:H2O+0.05％NH4OH,B:MeCN，方法：1.1min内5％B至95％B，流速1.8ml/min，检测UV:214nm
利用碱性条件的制备型HPLC
方法E:Gilson HPLC系统，配备有Gilson 215自动取样器、Gilson 333/334泵、Dionex MSQ Plus检测器系统及Dionex UVD340U(或Dionex DAD-3000)UV检测器。柱：Waters XBridge(10μm,75×30mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.5％NH4OH(25％水溶液)[洗脱剂B]；梯度：历时6.5min，90％B→5％B(流速：75mL/min)。检测：UV/Vis+MS。
方法F：Waters系统，配备有二元梯度模块(2545)、HPLC泵(515)、光电二极管阵列检测器(2998)及质量检测器(3100)。柱：Waters X-Bridge柱(Prep C18,5μm OBD,19×50mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.1％NH4OH；溶剂B＝乙腈+0.1％NH4OH。洗脱剂流速为40mL/min，自洗脱开始洗脱混合物比例随时间t变化的特性汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 0.2 0.3 3.2 3.3 4.3 4.4
溶剂A(％) 90 90 80 50 5 5 95
溶剂B(％) 10 10 20 50 95 95 5
利用碱性条件的手性HPLC
方法G：分析型LC，利用以下设备运行：二元HPLC泵Dionex HPG-3200SD，自动取样器：Dionex WPS-3000，柱腔：Dionex TCC-3200，柱腔：Dionex TCC-3200，二极管阵列检测器：Dionex DAD-3000，4-通道脱气器：Dionex SRD-3400，阀调节器：Gilson Valvemate II及阀调节器Gilson Valvemate II；柱：Daicel Chiralpak IA(5μm,250×4.6mm)。条件：含有0.02％DEA的90EtOAc[洗脱剂A]，含有0.05％DEA的10％庚烷[洗脱剂B]，流速1.0ml/min，检测：UV/Vis。
方法H：制备型LC，利用以下设备运行：制备型泵：Varian SD-1、制备型泵：Varian SD-1，自动取样器：Gilson 215Liquid Handler，注射模块：Gilson 819，阀调节器：Gilson Valvemate II，DAD检测器：Dionex DAD-3000，模拟-数字转换器：DionexUCI-100通用色谱接口，溶剂阀：Gilson Vici Valve系统；柱：Daicel ChiralPak IA,(5μm,20×250mm)。条件：具有0.02％DEA的90EtOAc[洗脱剂A]10％庚烷[洗脱剂B]，流速20.0ml/min。检测：UV/Vis。
缩写(在上文或下文使用)：
aq.    水性
atm    大气压
BSA    牛血清白蛋白
Boc    丁氧基羰基
CDI     羰基二咪唑
COMU    六氟磷酸1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳鎓盐
d       天
dba     二苯亚甲基丙酮
DCC     双环己基碳二亚胺
DCM     二氯甲烷
DIPEA   二异丙基乙胺、Hünig碱、乙基-二异丙基胺
DMAP    4-二甲基氨基吡啶
DMF     二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
dppf    1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC     N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺
eq.     当量
Et      乙基
EtOA    乙酸乙酯
Ex.     实施例
h       小时
HATU    六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
HBTU    六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
HOBt    1-羟基苯并三唑
HOAT    7-氮杂-1-羟基苯并三唑
HPLC    高效液相色谱
HV      高真空条件
iBu     异丁基
iPr     异丙基
KOtBu   叔丁醇钾
LC-MS   液相色谱-质谱
Lit.    献
Me                   甲基
MeCN                 乙腈
MeOH                 甲醇
mL                   毫升
MTBE                 甲基-叔丁基醚
min                  分钟
NaOAc                乙酸钠
nPr                  正丙基
OAc                  乙酸酯
Pd(dppf)Cl2·DCM     [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物
Ph                   苯基
PPh3                 三苯基膦
POCl3                氧氯化磷
PL-DETA              PL-DETA树脂(二亚乙基三胺)
PL-NCO               PL-NCO树脂(异氰酸酯)
prep.                制备型
PyBOP                六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻
rac                  外消旋
RT                   室温
s                    秒
sat.                 饱和
si-DCC               SiliaBond碳二亚胺
soln.                溶液
tBu                  叔丁基(tert-butyl, tertiary butyl)
TBTU                 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,2,3,3-四甲基脲鎓
TEA                  三乙胺
TFA                  三氟乙酸
THF                  四氢呋喃
TLC                  薄层色谱
tR       保留时间
XPhos   2-双环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
用于合成结构(I)的哌啶-4-甲酰胺的通用方法A
构建模块：
制备通式1的构建模块：
1-(3-氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺BB-1
(1.001a):1-(3-叔丁氧基羰基氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯
将(3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(Schadendorf T等,Tetrahedron Letters(2007),48(51),9044-9047)(1g,4.52mmol)、哌啶-4-甲酸乙酯(800mg,5.09mmol)及TEA(0.7mL,5mmol)在MeOH(50mL)中的混合物用乙酸(1.03mL,18mmol)处理，并于室温下搅拌2小时。一次性添加氰基硼氢化钠(398mg,6.33mmol)并于室温下搅拌反应混合物18小时。将水(5mL)添加至混合物中并蒸发掉溶剂。将残余物在二乙基醚(50mL)及0.1N HCl水溶液(50mL)之间分相。将水相分离，用二乙基醚(25mL)洗涤两次并用1N NaOH溶液(10mL)碱化。水相用DCM(3×50mL)萃取三次。合并的有机相经MgSO4干燥并蒸发。获得呈稠油状的标题化合物；LC-MS A:tR＝0.71min；[M+H]+＝363.48。
(1.001b):1-(3-叔丁氧基羰基氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酸
将1-(3-叔丁氧基羰基氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯(7.6g,21.4mmol)在水(90mL)与MeOH(90mL)的混合物中的溶液于室温下用一水合LiOH(922mg,22mmol)进行一次性处理。将混合物于室温下搅拌18小时，然后添加HCl 1N(22mmol,22mL)并将反应混合物于室温下搅拌30分钟。在减压下去除溶剂并在高真空下干燥粗制酸。将含有LiCl的粗制标题化合物用于下一步骤。LC-MS A：tR＝0.56min；[M+H]+＝335.26。
(1.001c):[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
在氮气下在0℃下用逐滴添加的草酰氯(25mmol,2.21mL)历时20分钟对粗制1-(3-叔丁氧基羰基氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酸(6.7g,20mmol)在DCM(250mL)及DMF(0.2mL)中的悬浮液进行处理。将反应混合物于室温下搅拌2小时。然后在减压下蒸发溶剂并在高真空下干燥。将粗制酰氯溶解于DCM(250mL)中并用DIPEA(20mmol,3.42mL)处理，并冷却至0℃。历时15分钟逐滴添加环己胺(2.18g,22mmol)在DCM(20mL)中的溶液，并将所得混合物于室温下搅拌2小时。反应混合物用NaHCO3饱和水溶液(100mL)洗涤两次并经MgSO4干燥。蒸发溶剂后，通过硅胶上的快速色谱并使用DCM/MeOH 9:1混合物来纯化粗制残余物。将含有产物的级分浓缩，之后获得呈米色粉末状的标题化合物(2.44g,29％)：LC-MS A:tR＝0.66min；[M+H]+＝416.2。
(1.001d):1-(3-氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺BB-1
将[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(4.6g,11.1mmol)在1,4-二噁烷(110mL)中的溶液冷却至0℃并用于1,4-二噁烷中的4N HCl溶液(24.9mL,99.6mmol)处理。将反应混合物加热至60℃并持续1小时。将反应混合物冷却至室温并用2N氢氧化钠水溶液处理。在减压下蒸发1,4-二噁烷后，将反应混合物用DCM(110mL)萃取两次。合并的有机相经MgSO4干燥并蒸发，以获得呈淡黄色粉末状的标题化合物：LC-MS A:tR＝0.50min；[M+H]+＝316.32。
制备通式(1)的经取代的1-(3-氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰烷基胺的构建模块，用作制备实施例1.004-1.291时的中间体
类似于实施例1.001d，制备以下酰胺：
1-(3-氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环丙胺BB-2
1-[3-(4-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物根据上述反应1.001a并使用(3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯及哌啶-4-甲酰环丙胺来制备：LC-MS B:tR＝0.53min；[M+H]+＝374.33。
1-(3-氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环丙胺
标题化合物根据上述反应1.001d通过使1-[3-(4-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯脱除保护来制备；LC-MS B:tR＝0.21min；[M+H]+＝274.07。
1-(3-氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环戊胺BB-3
标题化合物根据上述反应1.001a及1.001d并使用(3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯及哌啶-4-甲酰环戊胺来制备：LC-MS A:tR＝0.45min；[M+H]+＝302.40。
1-(3-氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-4
标题化合物根据上述反应1.001a及1.001d并使用(3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯及哌啶-4-甲酰叔丁胺来制备：LC-MS A:tR＝0.44min；[M+H]+＝289.92。
外消旋-1-[1-(3-氨基-苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酰环己胺BB-5
外消旋-1-[1-(3-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酰环己胺
将哌啶-4-甲酰环己胺(1.5g,7.132mmol)及3-硝基苯乙酮(1.77g,10.7mmol)溶解于MeOH(40mL)中。添加正钛酸四异丙酯(3.167mL,10.7mmol)并将混合物于室温下搅拌18小时。小心地添加NaBH4(539.6mg,14.3mmol)。将混合物于减压下蒸发。添加DCM(25mL)及水(25mL)，随后添加1M NaOH溶液(50mL)。将有机相分离，水相用DCM(25mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗制残余物通过硅胶上的快速色谱并使用庚烷/EtOAc 4:1至EtOAc 100％的梯度来纯化。将包含产物的级分浓缩，而后获得呈无色固体状的标题化合物(0.375g,15％)LC-MS A:tR＝0.64min；[M+H]+＝360.26。
外消旋-1-[1-(3-氨基-苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酰环己胺
将外消旋-1-[1-(3-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酰环己胺(375mg,1.04mmol)在MeOH(15mL)中的溶液用无水氯化亚锡(908mg,4.7mmol)处理。将混合物于回流下加热过夜。使混合物冷却至室温并在减压下蒸发MeOH。将水(25mL)添加至残余物，随后添加饱和NaHCO3溶液(25mL)。混合物用DCM(25mL)萃取两次，有机相用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤并经MgSO4干燥。在减压下蒸发后，分离呈无色油状物的粗制产物(0.35g,99％)：LC-MS A:tR＝0.51min；[M+H]+＝330.31。
1-(3-氨基-2-氯-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺BB-6
标题化合物根据上述反应如下制备：自2-氯-3-硝基-苯甲醛及哌啶-4-甲酰环己胺开始，在还原胺化后获得1-(2-氯-3-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺LC-MS B:tR＝0.57min；[M+H]+＝380.14，并用氯化亚锡还原，获得标题化合物LC-MS A:tR＝0.50min；[M+H]+＝350.20。
1-(3-氨基-4-氯-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺BB-7
标题化合物根据上述反应如下制备：自4-氯-3-硝基-苯甲醛及哌啶-4-甲酰环己胺开始，在还原胺化后获得1-(4-氯-3-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺LC-MS A:tR＝0.67min；[M+H]+＝380.03，并用氯化亚锡还原，获得标题化合物，LC-MS A:tR＝0.63min；[M+H]+＝350.21。
1-(5-氨基-2-氯-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环戊胺BB-8
标题化合物根据上述反应如下制备：自2-氯-5-硝基-苯甲醛及哌啶-4-甲酰环戊胺开始，在还原胺化后获得1-(2-氯-5-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环戊胺LC-MS A:tR＝0.61min；[M+H]+＝366.35，并用氯化亚锡还原，获得标题化合物LC-MS A:tR＝0.55min；[M+H]+＝336.39。
1-(3-氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰异丁基甲胺BB-9
标题化合物根据上述反应如下制备：自3-硝基-苯甲醛及哌啶-4-甲酰异丁基甲胺开始，在还原胺化后获得1-(3-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰异丁基甲胺；LC-MS A:tR＝0.61min；[M+H]+＝366.35，随后用氯化亚锡还原，获得标题化合物LC-MS A:tR＝0.48min；[M+H]+＝304.24。
1-(3-氨基-5-溴-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-10
标题化合物根据上述反应如下制备：自3-溴-5-硝基-苯甲醛及哌啶-4-甲酰叔丁胺开始，在还原胺化后获得BB-10a；LC-MS A:tR＝0.65min；[M+H]+＝398.00，随后用氯化亚锡还原，获得标题化合物；LC-MS A:tR＝0.60min；[M+H]+＝369.67。
1-(4-氨基-嘧啶-2-基甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-11
将2-氯甲基-嘧啶-4-基胺(Imperial Chemical Industries PLC专利：US4447441A1,1984；300mg,2.1mmol)在甲醇(25mL)中的溶液用哌啶-4-甲酰叔丁胺(404mg,2.19mmol)及TEA(0.872mL,6.27mmol)处理。将所得混合物于回流下加热过夜。添加DCM(25mL)及水(25mL)，随后添加NaOH 1M以调节pH 10。将有机相分离。水相用DCM(25mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。蒸发溶剂获得呈淡褐色固体状的粗制产物(0.57g,94％)；LC-MS A:tR＝0.40min；[M+H]+＝292.14。
1-(4-氨基-嘧啶-2-基甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺BB-12
标题化合物根据上述反应自2-氯甲基-嘧啶-4-基胺及哌啶-4-甲酰环己胺开始制备；LC-MS A:tR＝0.47min；[M+H]+＝318.12。
1-(2-氨基-噻唑-4-基甲基)-哌啶-4-甲酰环戊胺BB-13
(4-甲酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.302g,1.31mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液用二氧化锰(1.14g,13.1mmol)处理。将混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤。硅藻土滤饼用DCM(15mL)及MeOH(15mL)洗涤。将滤液在减压下蒸发并在HV下干燥1小时，获得呈无色固体状的标题化合物(0.225g,75％)；LC-MS A:tR＝0.71min；[M+H]+＝229.12。
[4-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物根据上述反应如下制备：自(4-甲酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯及哌啶-4-甲酰环戊胺J-4开始，在还原胺化后获得[4-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯；LC-MS A:tR＝0.66min；[M+H]+＝409.13。
1-(2-氨基-噻唑-4-基甲基)-哌啶-4-甲酰环戊胺
标题化合物根据反应1.001d通过使[4-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯脱除保护来制备；LC-MS A:tR＝0.47min；[M+H]+＝309.22。
1-(5-氨基-2-甲基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-14
标题化合物根据上文针对BB-5所述的反应如下制备：自2-甲基-5-硝基-苯甲醛及哌啶-4-甲酰叔丁胺开始，在还原胺化后获得1-(2-甲基-5-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；LC-MS A:tR＝0.62min；[M+H]+＝334.21，随后用氯化亚锡还原，获得标题化合物；LC-MS A:tR＝0.44min；[M+H]+＝304.28。
1-(5-氨基-2-甲氧基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-15
标题化合物根据上文针对BB-5所述的反应如下制备：自2-甲氧基-5-硝基-苯甲醛及哌啶-4-甲酰叔丁胺开始，在还原胺化后获得1-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；LC-MS A:tR＝0.61min；[M+H]+＝350.18，随后用氯化亚锡还原，获得标题化合物；LC-MS A:tR＝0.42min；[M+H]+＝320.24。
1-(3-氨基-4-甲基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-16
标题化合物根据上文针对BB-5所述的反应如下制备：自4-甲基-3-硝基-苯甲醛及哌啶-4-甲酰叔丁胺开始，在还原胺化后获得1-(4-甲基-3-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；LC-MS A:tR＝0.63min；[M+H]+＝334.25，随后用氯化亚锡还原，获得标题化合物；LC-MS A:tR＝0.49min；[M+H]+＝304.26。
1-(3-氨基-4-甲氧基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-17
标题化合物根据上文针对BB-5所述的反应如下制备：自4-甲氧基-3-硝基-苯甲醛及哌啶-4-甲酰叔丁胺开始，在还原胺化后获得1-(4-甲氧基-3-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；LC-MS A:tR＝0.60min；[M+H]+＝350.22，随后用氯化亚锡还原，获得标题化合物；LC-MS A:tR＝0.47min；[M+H]+＝320.26。
1-(3-氨基-2-甲基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-18
标题化合物根据上文针对BB-5所述的反应如下制备：自2-甲基-3-硝基-苯甲醛及哌啶-4-甲酰叔丁胺开始，在还原胺化后获得1-(2-甲基-3-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；LC-MS A:tR＝0.62min；[M+H]+＝334.32，随后用氯化亚锡还原，获得标题化合物；LC-MS A:tR＝0.45min；[M+H]+＝304.32。
1-(3-氨基-2-甲氧基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-19
标题化合物根据上文针对BB-5所述的反应如下制备：自2-甲氧基-3-硝基-苯甲醛及哌啶-4-甲酰叔丁胺开始，在还原胺化后获得1-(2-甲氧基-3-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；LC-MS A:tR＝0.61min；[M+H]+＝350.22，随后用氯化亚锡还原，获得标题化合物；LC-MS A:tR＝0.52min；[M+H]+＝320.27。
1-(3-氨基-5-甲氧基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-20
标题化合物根据上文针对BB-5所述的反应如下制备：自3-甲氧基-5-硝基-苯甲醛及哌啶-4-甲酰叔丁胺开始，在还原胺化后获得1-(3-甲氧基-5-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；LC-MS A:tR＝0.63min；[M+H]+＝350.14，随后用氯化亚锡还原，获得标题化合物；LC-MS A:tR＝0.50min；[M+H]+＝320.19。
外消旋-1-[1-(3-氨基-苯基)-丙基]-哌啶-4-甲酰环己胺BB-21
外消旋-1-[1-(3-硝基-苯基)-丙基]-哌啶-4-甲酰环己胺
将α-乙基-3-硝基-苯甲醇(0.54g,2.98mmol)在DCM(10mL)中的溶液用PPh3(1.6g,6.1mmol)及CBr4(2g,6.03mmol)处理。将淡黄色溶液于室温下搅拌2h30。一次性添加哌啶-4-甲酰环己胺盐酸化物J-1(0.82g)，并添加DIPEA(2mL)。将RM于室温下搅拌过夜，然后加热至70℃并持续1H。将RM在减压下蒸发。将残余物在DCM(25mL)及NaHCO3饱和水溶液(25mL)之间分相。将有机层用NaHCO3饱和水溶液洗涤两次，经MgSO4干燥并在减压下蒸发。粗制残余物通过硅胶上的快速色谱并使用DCM/MeOH/NH4OH 95:5:1至90:10:1的梯度来纯化。将包含产物的级分浓缩后，获得呈无色固体状的标题化合物(0.173g,16％)LC-MS A:tR＝0.68min；[M+H]+＝374.21。
外消旋-1-[1-(3-氨基-苯基)-丙基]-哌啶-4-甲酰环己胺
标题化合物根据上述反应通过用氯化亚锡还原外消旋-1-[1-(3-硝基-苯基)-丙基]-哌啶-4-甲酰环己胺来制备；LC-MS A:tR＝0.58min；[M+H]+＝344.27。
1-(3-氨基-5-甲基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-22
1-(3-甲基-5-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-22a
将甲基硼酸(23.2mg,0.377mmol)及2M Na2CO3溶液(0.088mL,0.502mmol)添加于1-(3-溴-5-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-10a(100mg,0.251mmol)在无水甲苯(3mL)中的溶液中。将混合物于氩气下吹扫15分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(58mg,0.0502mmol)并将混合物加热至100℃过夜。添加水(10mL)及AcOEt(10mL)，水相用AcOEt(10mL)萃取两次。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型LC-MS F获得呈无色粉末状的标题化合物(61mg,73％)；LC-MS A:tR＝0.63min；[M+H]+＝334.24。
1-(3-氨基-5-甲基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-22
标题化合物根据上述反应通过用氯化亚锡还原1-(3-甲基-5-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-22a来制备；LC-MS A:tR＝0.47min；[M+H]+＝304.24。
1-(3-氨基-4-乙基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-23
标题化合物根据上文针对BB-5所述的反应如下制备：自4-乙基-3-硝基-苯甲醛及哌啶-4-甲酰叔丁胺开始，在还原胺化后获得1-(4-乙基-3-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；LC-MS A:tR＝0.67min；[M+H]+＝348.18，随后用氯化亚锡还原，获得标题化合物；LC-MS A:tR＝0.53min；[M+H]+＝318.22。
1-(3-氨基-5-乙基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-24
标题化合物根据上文针对BB-22所述的反应如下制备：自1-(3-溴-5-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-10a开始，通过用乙基硼酸进行处理，获得1-(3-乙基-5-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；LC-MS A:tR＝0.68min；[M+H]+＝348.17，随后用氯化亚锡还原，获得标题化合物；LC-MS A:tR＝0.51min；[M+H]+＝318.28。
1-(5-氨基-2-乙基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-25
标题化合物根据上述反应如下制备：自2-溴-5-硝基-苯甲醛及哌啶-4-甲酰叔丁胺开始，在还原胺化后获得1-(2-溴-5-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；LC-MS A:tR＝0.62min；[M+H]+＝397.99；随后利用乙基硼酸进行烷基化，获得1-(2-乙基-5-硝基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；LC-MS A:tR＝0.66min；[M+H]+＝348.34，随后用氯化亚锡还原，获得标题化合物；LC-MS A:tR＝0.49min；[M+H]+＝318.21。
1-(3-氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰(1,1-二甲基-丙基)胺BB-26
标题化合物根据上述反应1.001a及1.001d使用(3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯及哌啶-4-甲酰(1,1-二甲基-丙基)胺来制备：LC-MS A:tR＝0.48min；[M+H]+＝304.23。
制备通式2的构建模块：
1-氧基-6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸CC-1
将6-三氟甲基吡啶-2-甲酸(500mg,2.62mmol)添加至由三氟乙酸98％(4mL)和过氧化氢水溶液35％(8mL)获得的溶液中。将混合物于100℃下搅拌过夜。将RM蒸发至干燥。获得呈淡黄色固体的标题化合物LC-MS A:tR＝0.57min；[M+H]+＝208.20。
1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸CC-2
根据上述CC-1的制备使用5-三氟甲基吡啶-2-甲酸作为起始材料来制备标题化合物：LC-MS A:tR＝0.50min；[M+H]+＝208.04。
实施例1.001:1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺
方法A
在氩气下将1-(3-氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺BB-1(80mg,0.25mmol)在DCM(3mL)中的溶液用DIPEA(33mg,43μl,0.25mmol)处理，并冷却至0℃。添加4-氯苯甲酰氯(49mg,0.28mmol)在DCM(1mL)中的溶液并将所得溶液于0℃下搅拌2小时。将混合物用DCM(25mL)稀释，并用NaHCO3饱和水溶液(25mL)洗涤两次。将溶剂蒸发，通过制备型LC-MS F获得呈无色粉末状的标题化合物：LC-MS A:tR＝0.81min；[M+H]+＝454.4。1H-NMR(DMSO-d6):δ1-1.3(m,6H),1.5-1.7(m,9H),1.8-2.1(m,3H),2.8-2.9(m,2H),3.4-3.5(m,3H),7.03(d,J＝8,1H),7.29(t,J＝8,1H),7.5-7.7(m,5H),7.98(d,J＝8,1H),10.2(s,1H)。
实施例1.002:6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺
方法B
于室温下将6-三氟甲基吡啶-2-甲酸(19.1mg,0.1mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液相继用1-(3-氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺BB-1(36.3mg,0.1mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液和POCl3(0.01mL,0.11mmol)进行处理。将所得溶液于室温下搅拌30分钟并于80℃下加热1小时。反应混合物用水(0.2mL)处理并于HV下蒸发。通过制备型HPLC F获得呈无色粉末状的标题化合物：LC-MS B:tR＝1.21min；[M+H]+＝440.1。1H-NMR(CDCl3):δ1-1.3(m,6H),1.5-2.1(m,12H),2.3-2.4(m,1H),3.0-3.1(m,2H),3.4-3.5(m,1H)5.4(s宽,1H),7.16(d,J＝7,1H),7.37(t,J＝7,1H),7.67(s,1H),7.79(d,J＝7.5,1H),7.90(d,J＝7.5,1H),8.15(t,J＝8,1H),8.53(d,J＝8,1H)9.81(s,1H)。
实施例1.003:N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]烟酰胺
方法C
向1-(3-氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺BB-1(200mg,0.57mmol)在DCM(5mL)中的溶液中相继添加烟酸(70mg,0.57mmol)、HOBT(154mg,1.14mmol)、DMAP(14mg,0.11mmol)及DIPEA(0.29mL,1.7mmol)。添加EDC盐酸化物(163mg,0.85mmol)在DCM(2mL)中的溶液，并将反应混合物于室温下搅拌4天。将混合物用DCM(10mL)稀释并用NaHCO3饱和水溶液(20mL)洗涤两次。合并的有机相经MgSO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于乙腈中并通过制备型HPLC E来纯化。LC-MS C：tR＝0.56min；[M+H]+＝421.4。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.1-1.3(m,5H),1.5-1.7(m,9H),1.8-1.9(m,2H),2.0-2.1(m,1H),2.84(d,J＝9,2H),3.4-3.5(m,3H),7.03(d,J＝7,1H),7.30(t,J＝7,1H),7.5-7.8(m,4H),8.29(d,J＝8,1H),8.7-8.8(m,1H),9.11(s,1H),10.4(s,1H)。
下表1中所列的实施例1.004-1.355的化合物通过以下方法来制备：将针对实施例1.001、1.002或1.003所述的上述方法A、B或C中的任一种应用至构建模块BB-1～BB-26，并使之与市售的酸或酰氯或与通式2的酸CC-1及CC-2偶合。
表1：实施例1.004-1.355
用于合成结构(I)的哌啶-4-甲酰胺的通用方法B
构建模块：
制备通式C-5的构建模块
[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酸I-1
(2.001a):4-氯-N-(3-[1,3]二氧杂环戊-2-基-苯基)-苯甲酰胺
在0℃下将3-氨基苯甲醛缩乙二醇(10g,60.5mmol)及TEA(7.35g,72.6mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液用逐滴添加的4-氯苯甲酰氯(9.44mL,72.6mmol)处理30分钟。将反应混合物于室温下搅拌3小时，然后用EtOAc稀释。将介质用NaHCO3饱和水溶液(100mL)洗涤两次并用盐水(100mL)洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余油状物与乙酸乙酯一起研磨，将所得结晶材料过滤，获得略呈粉色的固体状的标题化合物(14.33g,78％)；LC-MS B:tR＝0.86min；[M+H]+＝304.03。
(2.001b):4-氯-N-(3-甲酰基-苯基)-苯甲酰胺
将4-氯-N-(3-[1,3]二氧杂环戊-2-基-苯基)-苯甲酰胺(14.33g,47.2mmol)在1,4-二噁烷(120mL)中的溶液用1N HCl水溶液(120mL)于室温下处理1小时，然后于60℃下持续30分钟。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机相分离，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤并经MgSO4干燥。蒸发有机溶剂后，将残余物与二乙基醚一起研磨，获得呈米色粉末状的标题化合物(10.34g,84％)；LC-MS B:tR＝0.83min；[M+H]+＝259.82。
(2.001c):1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯
将4-氯-N-(3-甲酰基-苯基)-苯甲酰胺(2.1g,8.09mmol)、哌啶-4-甲酸乙酯(1.53g,9.55mmol)与DCM(45mL)的混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g,11.2mmol)分5份处理20分钟，并将反应混合物于室温下搅拌18小时。添加NaHCO3饱和水溶液(20mL)并将混合物搅拌30分钟。将各相分离，水相用DCM(50ml)萃取两次。合并的有机相经MgSO4干燥并蒸发。获得呈无色固体状的标题化合物(3.24g,98％)；LC-MS A:tR＝0.72min；[M+H]+＝401.01。
(2.001d):[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酸I-1
于室温下将1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(1.65g,4.12mmol)在THF(20mL)、水(10mL)及MeOH(10mL)的混合物中的溶液用一水合氢氧化锂(190mg,4.53mmol)处理2小时。添加2N HCl水溶液(2.3mL)并将所得溶液冻干以获得粗制标题化合物(1.41g)，其含有1当量LiCl。LC-MS A：tR＝0.64min；[M+H]+＝372.93。
类似于实施例I-1，制备以下构建模块I-2至I-6。
1-{3-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酸I-2
标题化合物根据上述反应顺序2.001a-2.001d并使用2-噻吩甲酰氯代替2.001a中的4-氯苯甲酰氯来制备：LC-MS A:tR＝0.56min；[M+H]+＝345.43。
1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酸I-3
标题化合物根据上述反应顺序2.001a-2.001d并使用5-甲基烟酰氯代替2.001a中的4-氯苯甲酰氯来制备：LC-MS A:tR＝0.46min；[M+H]+＝353.99。
1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酸I-4
标题化合物根据上述反应顺序2.001a-2.001d并使用6-(三氟甲基)吡啶甲酰氯代替2.001a中的4-氯苯甲酰氯来制备：LC-MS A:tR＝0.65min；[M+H]+＝408.38。
外消旋-1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-氮杂环庚烷-4-甲酸I-5
标题化合物根据上述反应顺序2.001a-2.001d并使用5-甲基烟酰氯代替2.001a中的4-氯苯甲酰氯、用外消旋-氮杂环庚烷-4-甲酸甲酯代替2.001c中的哌啶-4-甲酸乙酯来制备：LC-MS A:tR＝0.48min；[M+H]+＝368.14。
外消旋-1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-吡咯烷-3-甲酸I-6
标题化合物根据上述反应顺序2.001a-2.001d并使用5-甲基烟酰氯代替2.001a中的4-氯苯甲酰氯、用吡咯烷-3-甲酸甲酯代替2.001c中的哌啶-4-甲酸乙酯来制备：LC-MSA:tR＝0.45min；[M+H]+＝340.14。
外消旋-1-{3-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-吡咯烷-3-甲酸I-7
标题化合物根据上述反应顺序2.001a-2.001d并使用2-(2-氯-4-氟苯基)乙酰氯代替2.001a中的4-氯苯甲酰氯、用吡咯烷-3-甲酸甲酯代替2.001c中的哌啶-4-甲酸乙酯来制备：LC-MS A:tR＝0.63min；[M+H]+＝391.01。
外消旋-1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-吡咯烷-3-甲酸I-8
标题化合物根据上述反应顺序2.001a-2.001d并使用6-(三氟甲基)吡啶甲酰氯代替2.001a中的4-氯苯甲酰氯、用吡咯烷-3-甲酸甲酯代替2.001c中的哌啶-4-甲酸乙酯来制备：LC-MS A:tR＝0.64min；[M+H]+＝394.00。
外消旋-(2S*,4S*)-2-甲基-1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4- 甲酸I-9
标题化合物根据上述反应顺序2.001a-2.001d并使用6-(三氟甲基)吡啶甲酰氯代替2.001a中的4-氯苯甲酰氯、用外消旋-(2S*,4S*)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯代替2.001c中的哌啶-4-甲酸乙酯来制备：LC-MS A:tR＝0.49min；[M+H]+＝368.07。
外消旋-(2S*,4S*)-2-甲基-1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酸 I-10
标题化合物根据上述反应顺序2.001a-2.001d并使用5-甲基烟酰氯代替2.001a中的4-氯苯甲酰氯、用外消旋-(2S*,4S*)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯代替2.001c中的哌啶-4-甲酸乙酯来制备：LC-MS A:tR＝0.67min；[M+H]+＝422.08。
实施例2.001:1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环戊胺
方法A
将1-环戊胺(10.7mg,0.124mmol)添加至[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酸(35.4mg,0.095mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将所得溶液用HOAT(15.5mg,0.114mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液处理、随后用si-DCC(200mg,0.95mmol/g,0.19mmol)及DIPEA(0.033mL,0.19mmol)处理。将混合物于50℃下搅拌过夜。将Pl-DETA(7.99mmol/g,0.3mmol,37mg)添加至溶液中以清除酸，添加Pl-NCO(2.24mmol/g,0.3mmol,130mg)以清除过量的胺，并将混合物搅拌1小时。将树脂过滤并用MeOH/DCM 1:1混合物洗涤(4×1mL)。将所得溶液于HV下蒸发。通过制备型HPLC F获得呈无色粉末状的标题化合物：LC-MS A:tR＝1.21min；[M+H]+＝440.1。
表2：实施例2.002-2.104
下表2中所列的实施例2.002-2.104的化合物通过以下方法来制备：将针对实施例2.01的方法A中所述的上述方法中的任一种应用至构建模块I-1至I-10，并使之与市售的通式HNR1R2的胺偶合。
外消旋-6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-((2S*,4S*)-4-环己基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺的两种对映异构体(实施例2.102)通过手性制备型LC-MS(H)来分离。条件：Daicel ChiralPak IA柱，洗脱液：含有0.2％DEA的90％EtOAc，10％庚烷。
实施例2.105 6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-((2S,4S)-4-环己基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺或6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-((2R,4R)-4-环己基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺LC-MS G:tR＝12.0min；LC-MS C tR＝0.89min；[M+H]+＝503.5
实施例2.106 6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-((2R,4R)-4-环己基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺或6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-((2S,4S)-4-环己基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺LC-MS G:tR＝8.5min；LC-MS C tR＝0.89min；[M+H]+＝503.4
用于合成结构(I)的哌啶-4-甲酰胺的通用方法C
构建模块：
制备通式B-3的构建模块
哌啶-4-甲酰环己胺盐酸化物J-1
(3.01a):4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲酸(20g,0.087mmol)在DCM(200mL)中的溶液相继用环己胺(9.99ml,0.087mmol)、EDC盐酸化物(21.74g,0.113mmol)及DMAP(1.599g,0.013mmol)处理。于室温下搅拌18小时后，将水(200mL)添加至混合物中。将有机相分离，水相用DCM(100mL)萃取两次。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤并经MgSO4干燥并蒸发。将所得固体化合物与二乙基醚一起研磨，过滤并在真空中干燥，获得呈无色粉末状的副标题化合物(21.11g,78％)。LC-MS A：tR＝0.83min；[M+H]+＝311.27。
(3.01b):哌啶-4-甲酰环己胺盐酸化物J-1
在0℃下将4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(21.11g,68mmol)在二噁烷(250mL)中的溶液用二噁烷中的4M HCl溶液(51ml,204mmol)处理1小时。将反应混合物于50℃下搅拌4小时。将所得悬浮液冷却至室温并将产物过滤，用冷的二噁烷(50mL)洗涤并在HV下干燥。获得呈白色粉末状的副标题化合物(16.64g,99％)；LC-MS A:tR＝0.46min；[M+H]+＝211.20。
类似于实施例3.01a-b，制备以下哌啶-4-甲酰胺。
哌啶-4-甲酰叔丁胺盐酸化物J-2
标题化合物根据上述反应顺序3.01a-2.01b并使用叔丁胺代替3.01a中的环己胺来制备：LC-MS A:tR＝0.39min；[M+H]+＝185.39。
哌啶-4-甲酰环丙胺盐酸化物J-3
标题化合物根据上述反应顺序3.01a-2.01b并使用环丙胺代替3.01a中的环己胺来制备：LC-MS B:tR＝0.15min；[M+H]+＝169.05。
哌啶-4-甲酰环戊胺盐酸化物J-4
标题化合物根据上述反应顺序3.01a-2.01b并使用环戊胺代替3.01a中的环己胺来制备：LC-MS B:tR＝0.15min；[M+H]+＝169.05。
4-氟-哌啶-4-甲酰叔丁胺J-5
标题化合物根据上述反应顺序3.01a-2.01b并在3.01a中使用1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-甲酸代替1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲酸、使用环丙胺代替环己胺来制备：LC-MS A:tR＝0.41min；[M+H]+＝197.35。
4-氟-哌啶-4-甲酰环己胺J-6
标题化合物根据上述反应顺序3.01a-2.01b并使用1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-甲酸代替3.01a中的1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲酸并使用环己胺来制备：LC-MS A:tR＝0.49min；[M+H]+＝229.25。
哌啶-4-甲酰异丁基甲胺盐酸化物J-7
标题化合物根据上述反应顺序3.01a-2.01b并使用N-甲基-异丁基胺代替3.01a中的环己胺来制备：LC-MS A:tR＝0.42min；[M+H]+＝199.31。
哌啶-4-甲酰(1,1-二甲基-丙基)胺盐酸化物J-8
标题化合物根据上述反应顺序3.01a-2.01b并使用叔戊胺代替3.01a中的环己胺来制备：LC-MS A:tR＝0.46min；[M+H]+＝199.37。
4-甲基-哌啶-4-甲酰叔丁胺盐酸化物J-9
标题化合物根据上述反应顺序3.01a-2.01b并在3.01a中使用1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸代替1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲酸、使用叔丁胺代替环己胺来制备：LC-MS A:tR＝0.44min；[M+H]+＝199.24。
4-甲基-哌啶-4-甲酰环己胺J-10
标题化合物根据上述反应顺序3.01a-2.01b并在3.01a中使用1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸代替1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲酸、使用环己胺代替环己胺来制备：LC-MS A:tR＝0.50min；[M+H]+＝225.17。
制备通式E-2的构建模块
1-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺K-1
将2-溴-4-甲酰基吡啶(1g,5.38mmol)、哌啶-4-甲酰环己胺盐酸化物J-1(1.327g,5.38mmol)及DIPEA(2.78mL,16.13mmol)在DCM(25mL)中的混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(2.28g,10.75mmol)分5份处理20分钟，并将反应混合物于室温下搅拌18小时。添加NaHCO3饱和水溶液(25mL)并将混合物搅拌30分钟。将各相分离，水相用DCM(25mL)萃取两次。合并的有机相经MgSO4干燥并蒸发。粗制残余物通过硅胶上的快速色谱并使用庚烷与EtOAc 1:4至EtOAc 100％的梯度来纯化。将包含产物的级分浓缩后，获得呈无色固体状的标题化合物(1.18g,58％)LC-MS A:tR＝0.59min；[M+H]+＝382.15。
类似于实施例3.01c，制备以下衍生物：
1-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺K-2
标题化合物根据上述反应3.01c并在3.01c中使用6-溴-吡啶-2-甲醛及哌啶-4-甲酰环己胺盐酸化物来制备：LC-MS A:tR＝0.61min；[M+H]+＝382.20。
1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺K-3
标题化合物根据上述反应3.01c并在3.01c中使用5-溴-吡啶-3-甲醛及哌啶-4-甲酰环己胺盐酸化物来制备：LC-MS A:tR＝0.58min；[M+H]+＝380.19。
1-(4-氯-吡啶-2-基甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺K-4
标题化合物根据上述反应3.01c并在3.01c中使用4-氯-吡啶-2-甲醛及哌啶-4-甲酰环己胺盐酸化物来制备：LC-MS A:tR＝0.58min；[M+H]+＝380.19。
1-(5-溴-噻吩-3-基甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺K-5
标题化合物根据上述反应3.01c并在3.01c中使用5-溴-噻吩-3-甲醛及哌啶-4-甲酰叔丁胺盐酸化物来制备：LC-MS A:tR＝0.64min；[M+H]+＝360.95。
1-(4-溴-噻吩-2-基甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺K-6
标题化合物根据上述反应3.01c并在3.01c中使用4-溴-噻吩-2-甲醛及哌啶-4-甲酰叔丁胺盐酸化物来制备：LC-MS A:tR＝0.65min；[M+H]+＝360.95。
实施例3.001:1-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺
将1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺(50mg,0.15mol)、4-氟-苯甲酰胺(20mg,0.15mmol)及Cs2CO3(5mg,0.16mmol)在脱气二噁烷(3mL)中的悬浮液用4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(17mg,0.030mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6.8mg,0.007mmol)处理。将反应混合物于100℃下加热过夜。将混合物过滤，蒸发，溶解于MeCN(1mL)中，并通过制备型HPLC E纯化。将产物溶解于2ml 1.25NHCl的MeOH溶液中，并在HV下再蒸发，获得略呈黄色的粉末状标题化合物盐酸化物，LC-MS A:tR＝0.67min；[M+H]+＝439.3。
表3：实施例3.002-3.013
以下表3中所列的实施例3.02-3.13的化合物通过应用针对实施例3.01所述的上述方法中的任一种来制备。
用于合成结构(I)的哌啶-4-甲酰胺的通用方法D
构建模块：
制备通式D-3的构建模块
N-(3-甲酰基-苯基)-5-甲基-烟酰胺L-1
(4.01a):N-(3-[1,3]二氧杂环戊-2-基-苯基)-5-甲基-烟酰胺
于室温下于氩气下历时5分钟将DCM(20mL)中的EDC盐酸化物(6.3g,32.81mmol)添加至3-氨基苯甲醛缩乙二醇(3,614g,21.9mmol)、5-甲基烟酸(3g,21.9mmol)、HOBt(6.7g,43.75mmol)、DMAP(534.5mg,4.38mmol)及DIPEA(11.2mL,65.63mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。将混合物于室温下搅拌18小时。将混合物用DCM(50mL)稀释，并用NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤两次。将有机相分离，水相用DCM(100mL)萃取两次。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。粗制产物通过硅胶上的快速色谱并使用庚烷与EtOAc 1:1至庚烷/EtOAc1:4的梯度来纯化。将包含产物的级分浓缩后，获得呈无色固体状的标题化合物(6.14g,99％)LC-MS A:tR＝0.58min；[M+H]+＝285.22。
(4.01b):N-(3-甲酰基-苯基)-5-甲基-烟酰胺L-1
将N-(3-[1,3]二氧杂环戊-2-基-苯基)-5-甲基-烟酰胺(3.0g,10.55mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液用1,4-二噁烷中的4M HCl(30mL)处理。将混合物于60℃下加热3小时。将水(100mL)添加至混合物中，随后添加NaOH 2M(70mL)溶液以使得pH 10。混合物用EtOAc(100mL)萃取两次。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。获得呈淡褐色固体状的粗制标题化合物(1.744g.69％)LC-MS A:tR＝0.58min；[M+H]+＝241.24。
制备N-(3-甲酰基-苯基)-芳基酰胺L-2～L-7
类似于实施例4.01a-b，制备以下3-甲酰基芳基酰胺。
4-氯-N-(3-甲酰基-苯基)-苯甲酰胺L-2
标题化合物根据上述反应4.01a-b并使用4-氯-苯甲酰氯来制备：LC-MS A:tR＝0.84min；[M+H]+＝260.00。
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰(3-甲酰基-苯基)胺L-3
标题化合物根据上述反应4.01a-b并使用6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰氯来制备：LC-MS A:tR＝0.88min；[M+H]+＝295.03。
N-(3-甲酰基-苯基)-5-甲氧基-烟酰胺L-4
标题化合物根据上述反应4.01a-b并使用5-甲氧基烟酰氯来制备：LC-MS A:tR＝0.66min；[M+H]+＝257.18。
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰(4-氟-3-甲酰基-苯基)胺L-5
标题化合物根据上述反应4.01a并使用6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰氯及(5-氨基-2-氟苯基)甲醇、随后氧化醇中间体6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰(4-氟-3-羟基甲基-苯基)胺来制备：LC-MS A:tR＝0.80min；[M+H]+＝315.06。
将溶解于乙腈(20ml)中的粗制醇(1.41g,4.5mmol)用二氧化锰(1.37g,15.8mmol)处理并于室温下搅拌18小时。通过无定形硅土(decalite)垫滤除二氧化锰，蒸发溶剂后，获得呈浅褐色固体状的粗制醛(1.34g,96％)：LC-MS A:tR＝0.80min；[M+H]+＝无质量。
N-(4-氟-3-甲酰基-苯基)-5-甲基-烟酰胺L-6
标题化合物根据上述反应顺序使用5-甲基烟酰氯及(5-氨基-2-氟苯基)甲醇、随后氧化粗制醇来制备：LC-MS A:tR＝0.60min；[M+H]+＝258.88。
5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酰(3-甲酰基-苯基)胺L-7
5-氟-吡啶-2-甲酰(3-[1,3]二氧杂环戊-2-基-苯基)胺
该副标题化合物根据上述反应4.01a使用5-氟吡啶-2-甲酰氯来制备：LC-MS A:tR＝0.89min；[M+H]+＝289.29。
5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酰(3-[1,3]二氧杂环戊-2-基-苯基)胺
于室温下将5-氟-吡啶-2-甲酰(3-[1,3]二氧杂环戊-2-基-苯基)胺(0.37g,1.28mmol)在DCM(8ml)中的溶液用间氯过氧苯甲酸75％(1.6g,6.4mmol)处理18小时。将混合物用DCM(20mL)稀释并用10％硫代硫酸钠水溶液(25mL)、Na2CO3饱和水溶液(25mL)及盐水(25mL)连续洗涤两次。有机相经MgSO4干燥并蒸发。粗制产物通过硅胶上的快速色谱并使用庚烷/EtOAc 4:1至庚烷/EtOAc 1:1的梯度来纯化。将包含产物的级分浓缩后，获得呈无色固体状的标题化合物(0.158g,65％)LC-MS A:tR＝0.72min；[M+H]+＝305.26。
5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酰(3-甲酰基-苯基)胺
将5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酰(3-[1,3]二氧杂环戊-2-基-苯基)胺(0.155g,0.51mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液用10％HCl水溶液(1.3mL)处理。将所得悬浮液于60℃下加热30分钟。使混合物冷却至室温。获得白色悬浮液。使其在EtOAc(20mL)与NaHCO3饱和水溶液(20mL)之间分相。分离各相。水层用EtOAc萃取两次。合并的有机相经MgSO4干燥并在减压下蒸发，获得呈白色固体状的产物(0.104g,79％)。LC-MS A：tR＝0.72min；[M+H]+＝261.17。
5-氟-吡啶-2-甲酰(3-甲酰基-苯基)胺L-8
标题化合物通过用10％HCl处理5-氟-吡啶-2-甲酰(3-[1,3]二氧杂环戊-2-基-苯基)胺来制备：LC-MS A:tR＝0.79min；[M+H]+＝245.05。
N-(3-甲酰基-苯基)-5-甲基-1-氧基-烟酰胺L-9
标题化合物根据上述反应顺序如下制备：自N-(3-[1,3]二氧杂环戊-2-基-苯基)-5-甲基-烟酰胺4.01a开始，将其用间氯过氧苯甲酸处理，获得N-(3-[1,3]二氧杂环戊-2-基-苯基)-5-甲基-1-氧基-烟酰胺；LC-MS A:tR＝0.61min；[M+H]+＝301.09，然后用10％HCl脱除保护基，获得N-(3-甲酰基-苯基)-5-甲基-1-氧基-烟酰胺：LC-MS A:tR＝0.60min；[M+H]+＝257.06。
5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酰(3-甲酰基-苯基)胺L-10
标题化合物根据以上针对L-7所述的反应顺序如下制备：自5-氯吡啶-2-甲酸及3-氨基苯甲醛缩乙二醇开始，获得5-氯-吡啶-2-甲酰(3-[1,3]二氧杂环戊-2-基-苯基)胺；LC-MS A:tR＝0.84min；[M+H]+＝305.13，将其用间氯过氧苯甲酸处理，获得5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酰(3-[1,3]二氧杂环戊-2-基-苯基)胺；LC-MS A:tR＝0.77min；[M+H]+＝321.02，然后用10％HCl脱除其保护基，获得5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酰(3-甲酰基-苯基)胺LC-MS A:tR＝0.72min；[M+H]+＝277.01。
实施例4.001:N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺
将N-(3-甲酰基-苯基)-5-甲基-烟酰胺L-1(60mg,0.25mmol)及4-氟-哌啶-4-甲酰环己胺盐酸化物(66mg,0.25mmol)在DCM(3mL)中的溶液用DIPEA(0.128mL,0.75mmol)处理。一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(132mg,0.62mmol)并将混合物于室温下搅拌18小时。将混合物用DCM(5mL)稀释，并用NaHCO3饱和水溶液(5mL)洗涤两次。有机相经MgSO4干燥并蒸发。将残余物溶解于乙腈中并通过制备型HPLC E纯化，获得呈无色粉末状的标题化合物，LC-MS A:tR＝0.62min；[M+H]+＝453.4。1H-NMR(CDCl3):δ1-1.4(m,5H),1.6-1.8(m,6H),1.9-2.1(m,2H),2.2-2.4(m,4H),3.45(s,3H),2.7-2.8(m,2H),3.7-3.8(m,1H),6.28(t,J＝6.5,1H),7.15(d,J＝8,1H),7.35(t,J＝8,1H),7.55(s,1H),7.73(d,J＝8,1H),8.05(s,1H),8.12(s,1H),8.61(s,1H),8.93(s,1H)。
表4：实施例4.002-4.025
以下表4中所列的实施例4.002-4.025的化合物通过应用针对实施例4.001所述的方法来制备。
实施例5.001:6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[6-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基]胺
(5.001a):((4-(叔丁基氨基甲酰基)哌啶-1-基)甲基)三氟硼酸酯
向哌啶-4-甲酰叔丁胺(65mg,0.353mmol)在THF/t-BuOH 3:1混合物(3mL)中的溶液中添加(溴甲基)三氟硼酸钾(70.8mg,0.353mmol)。将混合物于80℃下加热18小时。使混合物冷却。在减压下蒸发溶剂。将残余物于hV下干燥24h，并直接用于步骤5.01c中；LC-MS A:tR＝0.49min；[M-F]+＝247.23。
(5.001b):6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰(6-氯-嘧啶-4-基)胺
向4-氨基-6-氯嘧啶(230mg,1.78mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰氯(276mg,1.78mmol)及DIPEA(0.912ml,5.33mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。将混合物用DCM(10mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(25mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸发。残余物通过HPLC E纯化，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(102mg,19％)；LC-MS A:tR＝0.89min；[M+H]+＝302.92。
(5.001c):6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[6-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-嘧啶 -4-基]胺
向((4-(叔丁基氨基甲酰基)哌啶-1-基)甲基)三氟硼酸酯(45mg,0.169mmol)在THF/水4:1(3mL)中的溶液中添加6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰(6-氯-嘧啶-4-基)胺(51.2mg,0.169mmol)、乙酸钯(II)(0.949mg,0.00423mmol)、X-Phos(2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)(4.84mg,0.0101mmol)及Cs2CO3(165mg,0.507mmol)。将混合物用氩气吹扫，并在密封管中于80℃下搅拌过夜。使混合物冷却。添加水(3mL)及AcOEt(5mL)，水相用AcOEt(10mL)萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过制备型HPLC E纯化，获得呈白色粉末状的标题化合物(27mg,30％)，LC-MSA:tR＝0.74min；[M+H]+＝465.4。
实施例6.001:N-(3-((4-(环己基氨基甲酰基)哌啶-1-基)d2甲基)苯基)-5-甲基烟酰胺
(6.001a):5-氨基-苯-1',1'-d 2 -甲醇
将溶于THF(30mL)中的3-氨基苯甲酸甲酯(8.09g,51.9mmol)的溶液添加至氘化锂铝(3.27g,77.9mmol)在THF(100mL)中的受搅拌的悬浮液中。添加THF(70mL)以使悬浮液增溶。将混合物于室温下搅拌过夜，然后于回流温度下搅拌1小时。在搅拌下逐滴添加D2O(11.3mL,623mmol)。将反应于室温下搅拌过夜。将混合物过滤并在真空下蒸发至干燥。将粗制产物(5.97g,92％)按原样用于下一步骤；LC-MS D:tR＝0.19min；[M+H]+＝126.3。
(6.001b):N-(3-((羟基)d 2 甲基)苯基-5-甲基烟酰胺
将5-氨基-苯-1',1'-d2-甲醇(1.97g,15.8mmol)、5-甲基烟酸(3.24g,23.6mmol)、DIPEA(6.745mL,39.4mmol)溶解于DCM/DMF:3/1(60mL)中。添加溶解于DMF(10mL)中的HATU(6.292g,16.55mmol)的溶液。将反应于室温下搅拌70小时。将混合物用DCM(50mL)稀释，并用NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤两次。合并的有机相经MgSO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶上的快速色谱并使用DCM/MeOH 97:3混合物来纯化。将含有产物的级分浓缩后，获得呈米色粉末状的标题化合物(2.496g,65％)：LC-MS D：tR＝0.44min；[M+H]+＝245.17。
(6.001c):N-(3-((4-(环己基氨基甲酰基)哌啶-1-基)d 2 甲基)苯基)-5-甲基烟酰胺
将N-(3-(d2(羟基)甲基)苯基-5-甲基烟酰胺(48.8mg,0.2mmol)溶解于DCM(5mL)中。于0℃下添加Et3N(36.2μl,0.26mmol)，随后添加甲磺酰氯(20.4μl,0.26mmol)。使混合物温热至室温，然后搅拌1小时。将混合物用5％NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥并蒸发至干燥。将粗制甲烷磺酸酯衍生物溶解于无水DMF(1mL)中，并用哌啶-4-甲酰环己胺盐酸化物(49.3mg,0.2mmol)在DMF(1mL)中的溶液进行处理。添加DIPEA(43μl,0.25mmol)，并将混合物于70℃下搅拌过夜。将混合物用DCM(10mL)稀释，并用NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤两次。水相用DCM萃取两次(2×10mL)。合并的有机层经MgSO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂。残余物通过制备型HPLC F纯化，获得呈白色粉末状的标题化合物(32mg,36％)，LC-MS D:tR＝0.49min；[M+H]+＝439.25。
实施例6.002:N-(3-((4-(环戊基氨基甲酰基)哌啶-1-基)d2甲基)苯基)-5-甲基烟酰胺
副标题化合物根据上述反应6.011c使用哌啶-4-甲酰环戊胺盐酸化物来制备：LC-MS D:tR＝0.46min；[M+H]+＝423.36。
实施例7.001:6-甲基-哒嗪-4-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺
(7.001a):3-氯-6-甲基-哒嗪-4-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基] 胺
于室温下将1-(3-氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺BB-4(400mg,1.4mmol)在DCM(15mL)中的溶液相继用3-氯-6-甲基-哒嗪-4-甲酸(239mg,1.4mmol)、EDC(344mg,1.8mmol)及DMAP(25.3mg,0.207mmol)处理过夜。反应混合物用NaHCO3饱和水溶液(15mL)洗涤两次。水相用DCM(2×10mL)萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂。残余物通过制备型HPLC E纯化，获得呈浅褐色粉末状的标题化合物(53mg,36％)，LC-MS A:tR＝0.60min；[M+H]+＝444.12。
(7.001b):6-甲基-哒嗪-4-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺
将3-氯-6-甲基-哒嗪-4-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺(53mg,0.119mmol)在甲醇中(5mL)的溶液用湿活性碳(50％水)上的10wt％钯(5.1mg,0.048mmol,0.4eq)及AcOH(0.00683ml,0.119mmol)处理。将混合物于氢气气氛下搅拌4小时。悬浮液经硅藻土过滤并蒸发溶剂。残余物通过制备型HPLC E纯化，获得呈浅黄色粉末状的标题化合物(7mg,14％)，LC-MS A:tR＝0.58min；[M+H]+＝410.4。
实施例8.001:5-氨基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺
(8.001a):{6-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-吡啶-3- 基}-氨基甲酸叔丁酯
将5-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-吡啶甲酸(1g,4.11mmol)在DCM(30mL)中的溶液相继用1-(3-氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺(1.309g,4.525mmol)、EDC-HCl(1.577g,8.227mmol)、DMAP(75mg,0.62mmol)处理。将RM于室温下搅拌18小时。添加DCM(10mL)及NaHCO3饱和水溶液(30mL)，有机相用DCM(2×20mL)萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶上的快速色谱并使用从DCM至DCM/MeOH 9:1的DCM/MeOH梯度来纯化。将含有产物的级分浓缩后，获得呈米色粉末状的标题化合物(1.21g,58％)LC-MS A:tR＝0.75min；[M+H]+＝510.23。
(8.001b):5-氨基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺
将{6-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(1.21g,2.37mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液冷却至0℃，并添加二噁烷中的4M HCl(2.4mL,9.497mmol)。将RM于室温下搅拌1小时，然后于60℃下加热过夜。将红色混合物冷却至室温并过滤。将滤饼用二噁烷(15mL)洗涤。将红色固体残余物在DCM(15mL)与NaHCO3饱和水溶液(15mL)之间分相。水相用DCM(2×20mL)萃取两次。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩直至干燥。获得呈淡黄色泡沫状的标题化合物LC-MS C:tR＝0.61min；[M+H]+＝410.4。
II.生物学测定
体外测定
根据以下实验方法来确定式(I)化合物的CXCl12受体及CXCR7激动活性。
该测定使用来自DiscoverX的PathHunterTM CHO-K1CXCR7b-抑制蛋白(arrestin)细胞系进行。该系统基于酶片段互补技术。使b-半乳糖苷酶的两个互补性片段在经稳定转染的细胞中表达。将b-半乳糖苷酶的较大部分(称为EA，即酶受体)融合至b-抑制蛋白2的C-末端。将较小片段(称为ProLinkTM标签)融合至C-末端处的CXCR7。激活时，募集了b-抑制蛋白，这迫使ProLink与EA相互作用，由此使b-半乳糖苷酶的两个片段互补且形成能够水解底物并产生化学发光信号的功能性酶。
利用细胞解离缓冲液(Invitrogen，编号13151-014)使CHO-K1CXCR7b-抑制蛋白细胞从培养皿上脱离，并将其收集在生长培养基(F12HAMS 90％(v/v)/FCS 10％(v/v)、青霉素/链霉素1％(v/v))中。将5000个细胞/孔(20μl)接种于384孔板中(白色壁，透明底；BD Falcon编号353274)。将该板于37℃/5％CO2下温育24小时。然后将培养基用20μl OPTIMEM(Invitrogen编号31985)置换，并持续3至4小时。将测试化合物以10mM溶解于DMSO中，并用DMSO连续稀释至最终浓度200X，以用于剂量响应曲线。然后将化合物1:33.3稀释于HBSS1X中。将5μl/孔的HBSS1X/20mM HEPES/0.2％BSA添加至测定板，随后添加5μl/孔的稀释化合物。可使用CXCL12(Peprotech编号300-28A)作为参照激动剂。将板于37℃下温育90分钟。将12μl检测试剂(Path Hunter DetectionKit,DiscoveRx，编号93-0001)转移至测定板中，并于室温下将板温育1小时。在微孔板读取器(FLUOstar Optima,bmg)中读取发光信号。所计算的EC50可能随每日细胞测定性能而波动。此类波动已为本领域技术人员所知。将来自若干次量测的平均EC50值作为几何平均值给出。
例示化合物的激动活性示于表5中：
表5.
实施例 EC50[nM] 实施例 EC50[nM] 实施例 EC50[nM] 实施例 EC50[nM]
1.001 2 1.033 2 1.065 59 1.097 5
1.002 1 1.034 18 1.066 44 1.098 12
1.003 23 1.035 4 1.067 2 1.099 19
1.004 40 1.036 35 1.068 7 1.100 3
1.005 18 1.037 34 1.069 10 1.101 4
1.006 2 1.038 13 1.070 40 1.102 4
1.007 6 1.039 1 1.071 182 1.103 6
1.008 35 1.040 1260 1.072 471 1.104 5
1.009 17 1.041 43 1.073 371 1.105 5
1.010 68 1.042 79 1.074 60 1.106 12
1.011 7 1.043 9 1.075 9 1.107 8
1.012 4 1.044 1240 1.076 26 1.108 633
1.013 20 1.045 2490 1.077 3 1.109 40
1.014 3 1.046 5 1.078 1 1.110 8
1.015 78 1.047 17 1.079 3 1.111 4
1.016 121 1.048 46 1.080 14 1.112 21
1.017 29 1.049 7 1.081 0.9 1.113 7
1.018 5 1.050 12 1.082 4 1.114 13
1.019 2 1.051 130 1.083 11 1.115 5
1.020 25 1.052 36 1.084 39 1.116 6
1.021 39 1.053 40 1.085 1 1.117 4
1.022 97 1.054 41 1.086 527 1.118 3
1.023 4 1.055 10 1.087 36 1.119 6
1.024 10 1.056 7 1.088 24 1.120 35
1.025 3 1.057 0.8 1.089 15 1.121 5
1.026 182 1.058 5 1.090 6 1.122 15
1.027 42 1.059 393 1.091 12 1.123 4
1.028 4 1.060 4 1.092 3 1.124 5
1.029 5 1.061 1 1.093 149 1.125 10
1.030 18 1.062 57 1.094 1 1.126 70
1.031 2 1.063 237 1.095 5 1.127 36
1.032 34 1.064 19 1.096 40 1.128 5
1.129 2 1.162 2780 1.195 176 1.228 1
1.130 7 1.163 386 1.196 491 1.229 0.5
1.131 4 1.164 8 1.197 15 1.230 1
1.132 10 1.165 23 1.198 92 1.231 99
1.133 7 1.166 10 1.199 3 1.232 3
1.134 8 1.167 25 1.200 16 1.233 2
1.135 7 1.168 2 1.201 3 1.234 2
1.136 43 1.169 12 1.202 145 1.235 0.9
1.137 8 1.170 18 1.203 56 1.236 5
1.138 6 1.171 150 1.204 47 1.237 4
1.139 22 1.172 28 1.205 2 1.238 4
1.140 5 1.173 26 1.206 0.9 1.239 17
1.141 2 1.174 559 1.207 0.8 1.240 3
1.142 2 1.175 181 1.208 0.6 1.241 4
1.143 5 1.176 173 1.209 1 1.242 6
1.144 73 1.177 37 1.210 0.6 1.244 5
1.145 425 1.178 64 1.211 3 1.245 1
1.146 8 1.179 78 1.212 2 1.246 3
1.147 5 1.180 51 1.213 3 1.247 2
1.148 5 1.181 148 1.214 109 1.248 2
1.149 81 1.182 7 1.215 2 1.249 2
1.150 25 1.183 98 1.216 7 1.250 3
1.151 10 1.184 33 1.217 0.4 1.251 3
1.152 10 1.185 15 1.218 2 1.252 4
1.153 10 1.186 86 1.219 0.9 1.253 4
1.154 2 1.187 7 1.220 1 1.254 2
1.155 12 1.188 215 1.221 1 1.255 137
1.156 2 1.189 15 1.222 3 1.256 222
1.157 2 1.190 134 1.223 0.5 1.257 7
1.158 14 1.191 64 1.224 0.4 1.258 1
1.159 14 1.192 102 1.225 0.8 1.259 4
1.160 5 1.193 23 1.226 2 1.260 0.9
1.161 26 1.194 303 1.227 0.6 2.035 45
1.261 2 1.294 408 2.002 3 2.036 15
1.262 120 1.295 1 2.003 0.8 2.037 82
1.263 143 1.296 6 2.004 1 2.038 12
1.264 90 1.297 98 2.005 5 2.039 3
1.265 15 1.298 19 2.006 2 2.040 8
1.266 6 1.299 3 2.007 1 2.041 13
1.267 2 1.300 1 2.008 6 2.042 5
1.268 2 1.301 2 2.009 1 2.043 20
1.269 1 1.302 6 2.010 4 2.044 27
1.270 6 1.303 3 2.011 241 2.045 402
1.271 1 1.304 4 2.012 1050 2.046 6
1.272 2 1.305 7 2.013 13 2.047 67
1.273 2 1.306 4 2.014 2 2.048 19
1.274 9 1.307 350 2.015 46 2.049 300
1.275 3 1.308 87 2.016 134 2.050 26
1.276 6 1.309 1 2.017 219 2.051 96
1.277 18 1.310 2 2.018 349 2.052 121
1.278 6 1.311 1 2.019 40 2.053 195
1.279 420 1.312 8 2.020 21 2.054 109
1.280 409 1.313 19 2.021 218 2.055 60
1.281 3 1.314 145 2.022 20 2.056 6
1.282 5 1.315 193 2.023 162 2.057 8
1.283 34 1.316 36 2.024 32 2.058 224
1.284 223 1.317 76 2.025 17 2.059 3
1.285 199 1.318 13 2.026 15 2.060 10
1.286 265 1.319 45 2.027 442 2.061 64
1.287 181 1.320 48 2.028 394 2.062 28
1.288 33 1.321 6 2.029 433 2.063 92
1.289 113 1.322 4 2.030 832 2.064 87
1.290 49 1.323 66 2.031 3 2.065 26
1.291 134 1.324 51 2.032 5 2.066 431
1.293 81 1.325 262 2.033 9 2.067 406
2.068 4 2.001 0.9 2.034 533 4.007 3
2.069 4 2.084 304 3.005 57 4.008 71
2.070 6 2.085 68 3.006 56 4.009 20
2.071 2 2.086 10 3.007 28 4.010 57
2.072 188 2.087 6 3.008 3 4.011 13
2.073 155 2.088 19 3.009 4 4.012 10
2.074 70 2.089 36 3.010 41 4.013 9
2.075 7 2.091 6 3.011 28 4.014 8
2.076 780 2.092 3 3.012 44 4.015 19
2.077 87 2.093 6 3.013 13 4.016 3
2.078 257 2.094 1 4.001 46 4.017 2
2.079 226 2.095 2 4.002 16 4.018 11
2.080 15 3.001 24 4.003 197 4.019 8
2.081 5 3.002 57 4.004 59 5.001 29
2.082 121 3.003 167 4.005 4 6.001 5
2.083 3 3.004 36 4.006 1 6.002 4
1.326 2 1.339 0.6 1.352 71 2.104 4
1.327 28 1.340 0.7 1.353 3 2.105 3
1.328 8 1.341 1 1.354 108 2.106 49
1.329 159 1.342 216 1.355 3 4.020 0.6
1.330 285 1.343 1 2.096 28 4.021 2
1.331 62 1.344 0.9 2.097 37 4.022 234
1.332 16 1.345 1 2.098 193 4.023 173
1.333 57 1.346 1 2.099 60 4.024 3
1.334 17 1.347 16 2.100 161 4.025 2
1.335 21 1.348 8 2.101 5 7.001 62
1.336 83 1.349 34 2.102 4 8.001 4
1.337 8 1.350 29 2.103 17
1.338 0.8 1.351 176
可以使用本领域熟知的常规测定(例如血管生成测定或肿瘤生长抑制测定)来进一步表征本发明的化合物的总体药代动力学及药理学性质，或例如表征其在不同物种(例如大鼠或狗)中的生物利用度；或使用本领域中熟知的常规测定(例如涉及细胞色素P450酶抑制剂及时间依赖性抑制、孕甾烷X受体(PXR)活化、谷胱甘肽结合或光毒性行为的测定)来表征其有关药物安全的性质和/或毒理学性质。

Claims (19)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Ar1代表亚苯基或5或6元亚杂芳基，其中-CHR4-基团及-NH-CO-X-R3基团以间位配置连接于Ar1的环碳原子；其中所述亚苯基或5或6元亚杂芳基独立地未经取代或经单取代，其中取代基选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基，尤其是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；
X代表：
·直接键连，即，R3直接连接于羰基；
·-(C1-4)亚烷基-，其视情况经单取代，其中取代基是羟基；
·-(C3-6)亚环烷基-；
·-CH2-O-，其中氧连接至R3基；或
·-CH＝CH-；
R3代表：
·芳基或5至10元杂芳基；其中所述芳基或5至10元杂芳基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟代烷基；(C1-3)氟代烷氧基；卤素；氰基；(C3-6)环烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；-SO2-(C1-4)烷基；及-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢或(C1-3)烷基，或R6及R7与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基的5或6元环，所述5或6元环视情况在具有空位的氮原子处取代有(C1-4)烷基；其中，在所述5至10元杂芳基为吡啶的情形中，所述吡啶可另外以相应的N-氧化物的形式存在；
·或者，在X为直接键连或亚甲基的情形中，R3可另外代表：
◆部分芳香族双环环体系，所述环体系由苯环和与所述苯环稠合的4至6元饱和碳环构成，所述4至6元饱和碳环视情况含有1或2个独立地选自氮和氧的杂原子；其中所述环体系视情况经(C1-4)烷基或卤素单取代或二取代；
◆(C3-8)环烷基，其中所述环烷基可视情况含有环氧原子，且其中所述环烷基视情况取代有至多4个甲基；
·或者，在X是直接键连的情形中，R3可另外代表(C2-6)烷基；
·或者，在X是-CH＝CH-的情形中，R3可另外代表氢、(C1-4)烷基或(二甲基氨基)甲基；
R1代表
·(C1-6)烷基，其视情况经(C1-4)烷氧基或羟基单取代；
·(C2-3)氟代烷基；
·(C3-8)环烷基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基；其中各(C3-8)环烷基可视情况含有环氧原子；其中所述(C3-8)环烷基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基独立地未经取代或如下经取代：
◆所述(C3-8)环烷基经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、氟、羟基甲基、羟基及氰基组成的组；或
◆所述(C1-3)烷基经羟基单取代；
·芳基(C1-4)烷基或5或6元杂芳基(C1-4)烷基，其中芳基或5或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基，尤其是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及(C1-3)氟代烷基；或
·1,2,3,4-四氢萘基或二氢茚基，这些基团经由作为非芳香族环一部分的碳原子而连接至分子的其余部分；
且R2代表氢或(C1-3)烷基；或
R1及R2与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或氮杂环庚烷环，其中这些环独立地未经取代、或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由氟及甲基组成的组；
R4代表氢或(C1-3)烷基；且
·R5a代表氢、甲基或氟；R5b代表氢；且p代表整数0、1或2；或者
·R5a代表氢；R5b代表甲基；且p代表整数1；
并且排除以下化合物：
1-[1-[3-(苯甲酰基氨基)苯基]乙基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-哌啶甲酰胺；及
N-[3-[1-[4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基]乙基]苯基]苯甲酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中，Ar1代表亚苯基，其中-CHR4-基团及-NH-CO-X-R3基团以间位配置连接于所述亚苯基；其中所述亚苯基未经取代或经单取代，其中取代基选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基及(C1-3)氟代烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中，
·X代表：直接键连；-(C1-4)亚烷基-，其视情况经单取代，其中取代基是羟基；-(C3-6)亚环烷基-；或-CH2-O-，其中氧连接至R3基；且R3代表芳基或5至10元杂芳基，其中所述芳基或5至10元杂芳基独立地未经取代、经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟代烷基、(C1-3)氟代烷氧基、卤素、氰基、(C3-6)环烷基及-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢或(C1-3)烷基，或R6及R7与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基的5或6元环，所述5或6元环视情况在具有空位的氮原子处取代有(C1-4)烷基；其中在所述5至10元杂芳基是吡啶的情形中，所述吡啶可另外以相应的N-氧化物的形式存在；或
·X代表直接键连或亚甲基；且R3代表部分芳香族双环环体系，所述环体系由苯环和与所述苯环稠合的4至6元饱和碳环构成，所述4至6元饱和碳环视情况含有1或2个独立地选自氮和氧的杂原子；其中所述环体系视情况经(C1-4)烷基或卤素单取代或二取代；或
·X代表直接键连或亚甲基；且R3代表(C3-8)环烷基，其中所述环烷基可视情况含有环氧原子，且其中所述环烷基视情况取代有至多4个甲基；或
·X代表直接键连；且R3代表(C2-6)烷基。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中
·X代表：直接键连；亚甲基；亚乙基；乙烷-1,1-二基；丙烷-2,2-二基；2-甲基-丙烷-1,1-二基；-CH(OH)-；亚环丙基；或-CH2-O-，其中氧连接至R3基；且
◆R3代表未经取代、经单取代、经二取代或经三取代的芳基，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟代烷基；(C1-3)氟代烷氧基；卤素；及氰基；或
◆R3代表未经取代、经单取代、经二取代或经三取代的5至10元杂芳基，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟代烷基、卤素、(C3-6)环烷基及-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢或(C1-3)烷基，或R6及R7与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基的5或6元环，所述5或6元环视情况在具有空位的氮原子处取代有甲基；其中在所述5至10元杂芳基是吡啶的情形中，所述吡啶可另外以相应的N-氧化物的形式存在；或
·X代表直接键连或亚甲基；且R3代表双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基、二氢茚-1-基、2,3-二氢-1H-吲哚-3-基、2,3-二氢-苯并呋喃-3-基及7-氯-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基；或
·X代表直接键连或亚甲基；且R3代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2,2,1]庚-2-基、2,2-二甲基环丙基、2,2,3,3-四甲基环丙基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；或
·X代表直接键连；且R3代表(C2-6)烷基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中，X代表直接键连或亚甲基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中，
R1代表：
·(C1-6)烷基，其视情况经(C1-4)烷氧基或羟基单取代；
·(C2-3)氟代烷基；
·(C3-8)环烷基；其中所述(C3-8)环烷基视情况含有环氧原子；其中所述(C3-8)环烷基未经取代、或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的组：(C1-4)烷基、氟、羟基甲基及羟基；
·1,2,3,4-四氢萘基或二氢茚基，这些基团经由作为非芳香族环一部分的碳原子而连接至分子的其余部分；
且R2代表氢、甲基或乙基；或
R1及R2与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或氮杂环庚烷环，其中这些环独立地未经取代、或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自由氟及甲基组成的组。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中，R4代表氢或甲基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中
·R5a代表氢、甲基或氟；R5b代表氢；且p代表整数1；或
·R5a代表氢；R5b代表甲基；且p代表整数1。
9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中，R5a代表氢、甲基或氟；R5b代表氢；且p代表整数1。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下物质组成的组：
1-(5-苯甲酰基氨基-2-氯苯甲基)哌啶-4-甲酰环戊胺；
5-氟-吡啶-2-甲酰[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氯-N-[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]烟酰胺；
N-[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-烟酰胺；
5-氟-吡啶-2-甲酰[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰异丙胺；
5-氟-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[(2,2,3,3-四甲基-环丙基甲酰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环戊胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环戊胺；
喹啉-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[2-氯-5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环戊胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环丁胺；
1-[3-(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-甲基-苯基]胺；
5-氯-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氯-N-[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]烟酰胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰二乙胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-氯-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[(1-苯基-环丙基甲酰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-{3-[2-(2,6-二氯-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
3-溴-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
喹啉-6-甲酰[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
3-甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-烟酰胺；
嘧啶-4-甲酰[2-氯-5-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氯-吡啶-2-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环丙胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基苯基]胺；
1-{3-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-氯-N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]烟酰胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-氟苯基]胺；
1-{3-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[2-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(4,4-二氟-环己基)胺；
1-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
吡嗪-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
N-[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
[1,6]萘啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-(3-{[1-(2,4-二氯-苯基)-环丙基甲酰基]-氨基}-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
5-氟-吡啶-2-甲酰[3-(4-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-(3-{[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲酰基]-氨基}-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰异丁基甲胺；
1-[3-(3,4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
喹啉-3-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2,5-二甲基-噻唑-4-基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-{3-[(二氢茚-1-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
嘧啶-4-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
N-[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(2-二氢茚-2-基-乙酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-乙基-烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-异丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
N-[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-烟酰胺；
1-[3-(3,5-二氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲基-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-环丙基-烟酰胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
1-{3-[2-(2,6-二氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(4-氟-3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
4-氯-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰甲胺；
1-{3-[2-(2,3-二氯-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-(3-苯甲酰基氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺；
喹啉-6-甲酰[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
N-{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
1-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-噻吩-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-烟酰胺；
1-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
喹喔啉-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
1-[3-(2-苯基-丙酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(2,2,2-三氟乙基)胺；
1-{3-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-氟-苯基]胺；
1-{3-[2-(2,3-二氯-6-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环丙胺；
喹啉-3-甲酰[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(4-甲基-环己基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
喹啉-3-甲酰[4-氯-3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[(苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3-氯-5-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-(3-苯基乙酰基氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(3-氟-5-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-乙基-烟酰胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环戊基甲胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]胺；
1-{3-[2-(2,3-二氯-6-氟-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
4-甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-乙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2,4-二甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[4-(4-氟-苯甲酰基氨基)-噻吩-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-(3-((4-(环戊基氨基甲酰基)哌啶-1-基)d2甲基)苯基)-5-甲基烟酰胺；
1-{3-[(噻吩-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-甲基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
哒嗪-3-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(4-乙基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
7-氯-喹啉-3-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
N-(3-((4-(环己基氨基甲酰基)哌啶-1-基)d2甲基)苯基)-5-甲基烟酰胺；
1-[3-(3-氟-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3,4-二氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-环丙基-烟酰胺；
1-[3-(2,3-二氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[4-(2-氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(1-羟基甲基-环戊基)胺；
1-{3-[(7-氯-2,3-二氢-苯并呋喃-4-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(2-甲氧基-乙基)胺；
1-[3-(4-氟-2-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[((1S*,2S*)-2-苯基-环丙基甲酰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(3-甲基-丁基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
1-[4-氯-3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[((1S,2R,4R)-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
5,6-二氯-N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]烟酰胺；
1-[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2,4-二氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰((2S,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(2-甲氧基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
1-{3-[(2,3-二氢-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
(S)-1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-氮杂环庚烷-4-甲酰仲丁胺；
1-[3-(2-氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
5-氯-N-{3-[4-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-烟酰胺；
4-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[(萘-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-{3-[4-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-三氟甲基-烟酰胺；
1-[3-(2-氟-5-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲氧基-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-甲氧基-苯基]胺；
N-[5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
5-甲基-N-{3-[4-(甲基-丙基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-烟酰胺；
5-甲基-N-{3-[4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-烟酰胺；
1-{3-[2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-{3-[(2,2-二甲基-环丙基甲酰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3,4-二甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
4-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[(异噁唑-5-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-2-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-(3-苯基乙酰基氨基-苯甲基)-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
1-{3-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-三氟甲基-烟酰胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-烟酰胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
1-{3-[2-(4-氯-苯基)-丙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[3-(2,5-二甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲氧基-烟酰胺；
1-[3-(4-氰基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-{3-[4-(1-乙基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-氟-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
1-{1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2,5-二氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-{3-[4-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
2-氯-N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-异烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(二氢茚-2-基)胺；
1-[3-(2-环己基-乙酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲氧基-烟酰胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2-甲氧基-烟酰胺；
1-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-3-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-五氟乙基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2-甲基-异烟酰胺；
1-[3-(环己基甲酰基-氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3,5-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-{3-[4-(2,2-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(环庚基甲酰基-氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-氮杂环庚烷-4-甲酰叔丁胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲氧基-烟酰胺；
4,6-二甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-氟-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-异丙基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
吡啶-2-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
1-[3-(3-氰基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
4-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
2,6-二氯-N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]烟酰胺；
N-[3-(4-异丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-5-甲基-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-{3-[(1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
N-[5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-噻吩-3-基]-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(3-氟-2-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(四氢吡喃-4-基)胺；
1-{4-氯-3-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-氧基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[4-氯-3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
1-(1-{3-[(5-异丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-甲酰环己胺；
2-甲基-嘧啶-4-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
1-[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(1-氰基-环丙基)胺；
2,3-二氢-1H-吲哚-3-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-戊基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰2-甲氧基-苯甲胺；
2,6-二氯-N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-烟酰胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
4-氯-吡啶-2-甲酰[3-(4-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰2-氯-苯甲胺；
1-{3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-{3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
吡嗪-2-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
5-氟-N-{3-[4-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-烟酰胺；
1-{3-[(5-甲基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3-苯基-丙酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲氧基-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
N-{3-[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-氮杂环庚烷-4-甲酰(1,1-二甲基-丙基)胺；
N-{3-[4-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲氧基-烟酰胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(吡啶-2-基甲基)胺；
N-{3-[4-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(2-吡啶-2-基-乙酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3,5-二甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(二氢茚-1-基)胺；
1-[3-(3,5-二氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
嘧啶-4-甲酰{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}胺；
1-[1-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]烟酰胺；
2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3,3-二甲基-丁酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(环丁基甲酰基-氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{4-氯-3-[(2-苯基-环丙基甲酰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-(1-{3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1-羟基甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
5-甲基-N-{3-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-烟酰胺；
N-{3-[4-(4,4-二氟-环己基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
1-{4-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基氨基]-噻吩-2-基甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-吡啶-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
N-[3-(3-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
N-{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；
1-[3-(环戊基甲酰基-氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[6-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基]胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(噻唑-2-基甲基)胺；
N-{3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-2-甲基-异烟酰胺；
1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-氮杂环庚烷-4-甲酰仲丁胺；
1-{3-[(5-叔丁基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3-氯-2-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1H-吲唑-3-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(3-甲基-2-苯基-丁酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2-二氢茚-2-基-乙酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(2,6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-5-甲基-苯基]胺；
1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-氮杂环庚烷-4-甲酰环丙基甲胺；
1-[5-(4-氯-苯甲酰基氨基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
嘧啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{1-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
异喹啉-1-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰(1,2,3,4-四氢萘-1-基)胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-异烟酰胺；
1-[3-(2,3-二甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
2-氯-N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2-环戊基-6-甲基-异烟酰胺；
1-{5-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基氨基]-噻吩-3-基甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1H-吲哚-3-甲酰[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-(4-异丁基-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(3,5-双(三氟甲基)-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己胺；
2-氯-N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]烟酰胺；
N-[4-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-噻吩-2-基]-5-甲基-烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰苯甲胺；
1-{3-[(萘-1-羰基)-氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰环己胺；
1-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰环己基甲胺；
N-[3-(4-环己基氨基甲酰基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
N-[3-(4-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-烟酰胺；
N-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-5-甲基-烟酰胺；及
1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯甲基}-氮杂环庚烷-4-甲酰叔丁胺。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下物质组成的组：
5-氨基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
5-氟-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-((2R,4R)-4-环己基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-((2S,4S)-4-环己基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
N-[3-((2S*,4S*)-4-环己基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
N-[3-((2S*,4S*)-4-叔丁基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-((2S*,4S*)-4-叔丁基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-((2S*,4S*)-4-环己基氨基甲酰基-2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-{3-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲基}-吡咯烷-3-甲酰叔丁胺；
N-[3-(3-叔丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-烟酰胺；
苯并噻唑-6-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-[3-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-烟酸甲酯；
5-[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-烟酸甲酯；
1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
1-氧基-6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
1-氧基-6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
6-溴-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氯-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
5-氯-吡啶-2-甲酰{3-[4-(1,1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}胺；
1-{3-[(E)-(3-苯基-丙烯酰基)氨基]-苯甲基}-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
苯并[1,2,3]噻二唑-5-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]胺；
1-[3-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
1-[2-乙基-5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-4-乙基-苯基]胺；
1-[4-乙基-3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲基]-哌啶-4-甲酰叔丁胺；
N-[5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-乙基-苯基]-5-甲基-烟酰胺；及
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酰[5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基甲基)-2-乙基-苯基]胺。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含：作为活性成份的一种或多种权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；及至少一种治疗惰性赋形剂。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其用于预防或治疗癌症、自身免疫病、炎性疾病、移植排斥及纤维化。
14.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
15.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗选自由癌症、自身免疫病、炎性疾病、移植排斥及纤维化组成的组的疾病。
16.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于制备用于预防或治疗选自由癌症、自身免疫病、炎性疾病、移植排斥及纤维化组成的组的疾病的药物。
17.一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1、10或11所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述有效量导致肿瘤性质变化，且其中所述改变是通过调节CXCL12受体途径而实现的。
18.一种调节免疫应答的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1、10或11所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述有效量调节炎性疾病，且其中所述应答由CXCL12受体途径介导。
19.一种治疗癌症、自身免疫病、炎性疾病、移植排斥或纤维化的方法，所述方法包括向患者施用权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
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