JP2022552158A - キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド - Google Patents

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Abstract

式(I):TIFF2022552158000041.tif44153を有する化合物、およびそのエナンチオマー、およびジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩は、RIPK1調節などのキナーゼモジュレーターとして有用である。全ての可変部は本明細書において定義される通りである。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2019年10月3日出願の米国仮出願番号第62/909,920号に対する優先権を主張するものであって、その全てを参照により本明細書に組み込むものである。
本発明は、受容体相互作用タンパク質キナーゼを阻害する新規な化合物、並びにその製造および使用方法に関する。特に、本発明は受容体相互作用タンパク質キナーゼ1(RIPK1)阻害剤としてのインダゾールカルボキサミドに関する。
アポトーシスおよび壊死は、細胞死の2つの異なる機構を表す。アポトーシスはシステインプロテアーゼのカスパーゼファミリーが関与する、高度に調節されたプロセスであり、細胞収縮、クロマチン凝縮、およびDNA分解によって特徴付けられる。対照的に、壊死は細胞および細胞小器官の腫脹、並びに原形質膜破裂に関連し、細胞内内容物の放出および二次的炎症を伴う(Kroemer et al., (2009) Cell Death Differ 16:3-11)。壊死は受動的で、制御されていない細胞死の形態であると考えられている；しかしながら、特にカスパーゼが阻害される、または効率的に活性化することができない状況において、受容体相互作用タンパク質キナーゼ(RIPK)によって介在されるような、制御されたシグナル伝達経路によって、いくつかの壊死が誘導されうることが最近の証拠から示唆される(Golstein P & Kroemer G (2007) Trends Biochem. Sci. 32:37-43; Festjens et al. (2006) Biochim. Biophys. Acta 1757:1371-1387)。死ドメイン受容体(DR)のFasおよびTNFRファミリーの刺激は、外因性カスパーゼ経路の活性化によって、ほとんどの細胞型においてアポトーシスを介在することが知られている。さらに、いくつかのカスパーゼ-8欠損細胞、または全カスパーゼ阻害剤Z-VADによって処理した細胞において、死ドメイン受容体(DR)の刺激によって、アポトーシスの代わりに、受容体相互作用タンパク質キナーゼ1(RIPK1)依存性の壊死性プログラム細胞死が生じる (Holler et al. (2000) Nat. Immunol. 1:489-495; Degterev et al. (2008) Nat. Chem. Biol. 4:313-321)。この細胞死の新規な機構は「プログラム壊死」または「ネクロプトーシス」と名付けられる(Degterev et al., (2005) Nat Chem Biol 1:112-119)。
ネクロプトーシスは、TNF受容体活性化、Toll様受容体関与、遺伝毒性ストレスおよびウイルス感染などの多くの機構によって引き起こされうる。様々な刺激の下流で、ネクロプトーシスを生じるシグナル伝達経路は、RIPK1およびRIPK3キナーゼ活性依存性である (He et al., (2009) Cell 137:1100-1111; Cho et. al., (2009) Cell 137:1112-1123; Zhang et al., (2009) Science 325:332-336)。
ネクロプトーシスシグナル伝達経路の調節不全は、アテローム性動脈硬化症の発症におけるマクロファージ壊死、ウイルス誘発性炎症、全身性炎症反応症候群およびエタノール誘発性肝障害などの炎症性疾患、網膜剥離などの神経変性、虚血、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、およびゴーシェ病に関連する (Trichonas et al., (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107, 21695-21700; Lin et al., (2013) Cell Rep. 3, 200-210; Cho et al., (2009) Cell, 137, 1112-1123; Duprez et al., (2011) Immunity 35, 908-918; Roychowdhury et al., Hepatology 57, 1773-1783; Vandenabeele et al., (2010) Nature 10, 700-714; Vandenabeele et al., (2010) Sci. Signalling 3, 1-8; Zhang et al., (2010) Cellular & Mol. Immunology 7, 243-249; Moriwaki et al., (2013) Genes Dev. 27, 1640-1649; Ito et al., (2016) Science 353, 603-608; Vitner et al., (2014) Nature Med. 20, 204-208)。
強力かつ選択的なRIPK1活性の低分子阻害剤は、RIPK1依存性炎症誘発性シグナル伝達を阻害し、それによってRIPK1キナーゼ活性の上昇および/または調節不全によって特徴付けられる炎症性疾患における治療上の利益を提供する。
本発明は、RIPK1の阻害剤として有用な新規なインダゾールカルボキサミド、その立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、塩、または溶媒和物を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも1つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、RIPK1の異常活性に関連する病状の治療および/または予防において用いられうる。
本発明の化合物は治療において用いられうる。
本発明の化合物は、RIPK1の異常活性に関連する病状の治療および/または予防のための医薬の製造のために用いられうる。
別の局面において、本発明は炎症性疾患、虚血、神経変性、およびゴーシェ病などの、少なくとも部分的にRIPK1によって介在される疾患の治療方法に関し、当該方法は、そのような治療が必要な患者に、前記の本発明の化合物を投与することを特徴とする。
本発明の化合物は単体で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または1つ以上、好ましくは1～2個の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。
本発明のこれらのおよび他の特徴は、開示が続くにつれて、拡大された形式で記載される。
ある態様において、本発明は、とりわけ、式(I)
Figure 2022552158000002
 ［式中、
環Bは、N、S、およびOから選択される1～2個のヘテロ原子を含む5員のヘテロ環であり、0～2個のC1-2アルキル基で置換され;
R1は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6重水素化アルキルであり;
R2は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C0-6アルキル-C6-10アリール、C0-6アルキル-C3-6シクロアルキル、またはC0-6アルキル-(N、SおよびOから選択される1～4個のヘテロ原子を含む3～6員ヘテロ環)であり、ここで任意のアリール、シクロアルキル、またはヘテロ環基は、0～3個のR2aで置換され、任意のアルキル基は0～1個のOHで置換され;
R2aは、ハロゲン、CN、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6重水素化アルキル、C1-6重水素化アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C0-3アルキル-C3-6シクロアルキル-C0-3アルキル-、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6シクロアルキル-C1-6アルコキシ-、C3-6シクロアルキル-C1-3重水素化アルコキシ-、C3-6シクロアルキル-C1-3ハロアルコキシ-、C1-6アルコキシ-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルコキシ-C1-3アルキル-、C6-10アリール、フェニル-C1-3アルコキシ-、C6-10アリール-O-、フェニル-C1-4アルキル-SO2-、C1-4アルキル-SO2-、C3-6シクロアルキル-SO2-、NR3R3CO-、NR3R3-(CH2)n-、R4-C(O)-、R4-OC(O)-、R4-C(O)O-、R3-NH-C(O)O-、R5-OC(O)NH-、R3-NH-C(O)NR3-、R5-SO2-、R4-SO2NH-、R4-NHSO2-、ヘテロ環であり、ここで各ヘテロ環は、独立してNおよびOから選択される1～2個のヘテロ原子を有する4～6員環であり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アリール、フェニル、またはヘテロ環は0～2個のR2bで置換され;
R2bは、存在する場合、それぞれ独立してOH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルコキシ、ハロゲン、C=O、C1-3ハロアルキル、またはC1-3ハロアルコキシであり;
R3は、存在する場合、それぞれ独立してH、C1-6アルキル、C0-3アルキル-C3-6シクロアルキル、C0-3アルキル-フェニルであり;
R4は、存在する場合、それぞれ独立してH、C1-6アルキル、C0-3アルキル-C3-6シクロアルキル、C0-3アルキル-フェニルまたはC1-6ハロアルキルであり;
R5は、存在する場合、それぞれ独立してC1-6アルキル、C0-3アルキル-C3-6シクロアルキル、C0-3アルキル-フェニルであり;および
nは、0、1または2である］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、ここで環Bは、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、任意の環は0～2個のC1-3アルキルで置換される。
別の実施態様は、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、ここでR2は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C0-4アルキル-フェニル、C0-4アルキル-C3-6シクロアルキル、またはC0-4アルキル-(5～6員ヘテロ環)であり、ヘテロ環は、ピリジニルまたはピロリルから選択され、ここで任意のフェニル、シクロアルキル、またはヘテロ環基は、0～3個のR2aで置換され、任意のアルキルは0～1個のOHで置換される。
別の実施態様は、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、ここでR2aは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシまたはC3-6シクロアルキル-C1-3アルコキシである。
別の実施態様は、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、ここでR2は、0～3個のR2aで置換されたC1-4アルキル-フェニルである。
別の実施態様は、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、ここでR2は、C1-4アルキル-フェニル、またはC1-4アルキル-(5～6員ヘテロ環)であり、ヘテロ環は、ピリジニルまたはピロリルから選択され、任意のフェニル、またはヘテロ環基は、0～3個のR2aで置換され、任意のアルキルは0～1個のOHで置換される。
別の実施態様は、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、ここでR2は、0～3個のR2aで置換されたC1-4アルキル-フェニルであり、アルキルは0～1個のOHで置換される。
別の実施態様は、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、ここでR2aは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、またはC1-6ハロアルコキシである。
別の実施態様は、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、ここで環Bは、
Figure 2022552158000003
 であり、任意の環は0～2個のC1-2アルキル基で置換されていてもよい。
別の実施態様は、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、ここで環Bは、
Figure 2022552158000004
 である。
別の実施態様は、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、ここでR2は、-(CH2)-フェニルであり、フェニルは0～3個のR2aで置換される。
別の実施態様は、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、ここでR2は、-(CH2)-フェニルであり、フェニルは0～3個のR2aで置換される。
別の実施態様は、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、ここでR2は、-(CH2)-フェニル、-(CH2)-(CH2)-CH(CH3)-フェニル、-(CH2)-(CH2)-CH(OH)-フェニル、または-CH(CH3)-(CH2)-(CH2)-フェニルであり、フェニルは0～2個のR2aで置換される。
別の実施態様は、実施例から選択される、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、RIPK1などの受容体相互作用タンパク質キナーゼの調節などの、キナーゼ調節に関連する疾患の治療に有用な、式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(I)で示される化合物を投与することを特徴とする、RIPK1などの受容体相互作用タンパク質キナーゼの調節などの、キナーゼ調節に関連する疾患の治療方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、治療が必要な宿主に、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、および炎症性疾患、および線維症の治療のための方法を提供する。
本発明はまた、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(I)で示される化合物を投与することを特徴とする、疾患の治療方法を提供し、ここで、当該疾患は、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、乾癬、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)、移植片拒絶、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、または虚血再灌流である。
本発明はまた、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(I)で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法を提供し、ここで、当該疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症(MS)、移植片拒絶、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼内血管新生、および乳児血管腫、B細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(MS)、移植片拒絶、I型糖尿病、膜性腎症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温式凝集素症、エヴァンズ症候群、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病(HUS/TTP)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパチー、尋常性天疱瘡、および喘息、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、または虚血再灌流から選択される。
本発明はまた、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(I)で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法を提供し、ここで、病状はアテローム性動脈硬化症の進行、ウイルス誘発性炎症、全身性炎症反応症候群およびエタノール誘発性肝障害におけるマクロファージ壊死、網膜剥離、網膜変性症、滲出および萎縮加齢黄斑変性(AMD)、虚血、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、およびゴーシェ病などの神経変性疾患から選択される。
本発明はまた、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(I)で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法を提供し、ここで、病状は炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ(RA)、心不全、および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)から選択される。
本発明はまた、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(I)で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法を提供し、ここで、病状は炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、および乾癬から選択される。
本発明はまた、治療を必要とする患者に、治療上の有効量の式(I)の化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法を提供し、ここで、病状は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、および虚血再灌流から選択される。
本発明はまた、治療を必要とする患者に、治療上の有効量の式(I)の化合物を投与することを特徴とする、関節リウマチの治療方法を提供する。
本発明はまた、治療を必要とする患者に、治療上の有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、他の治療剤との組み合わせで投与することを特徴とする、疾患の治療方法を提供する。
本発明はまた、治療に用いるための本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、式(I)の化合物は、例示される実施例、または例示される実施例の組み合わせ、または本明細書に記載される他の実施態様から選択される。
本発明はまた、癌、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患または炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載される本発明の好ましい局面および/または実施態様の全ての組み合わせを含む。本発明の任意のおよび全ての実施態様は、任意の他の実施態様と組み合わせされて、さらなる実施態様が記載されうることが理解されたい。実施態様のそれぞれの個々の要素は、それ自体が独立した実施態様であることもまた理解されたい。さらに、実施態様の任意の要素は、任意の実施態様からの任意のおよび他の全ての要素と組み合わされて、さらなる実施態様が記載されることが意図される。
以下は、本明細書および付属の特許請求の範囲において用いられる用語の定義である。本明細書における基または用語について与えられる最初の定義は、特に明記しない限り、個別に、または他の群の一部として、明細書および特許請求の範囲にわたって、基または用語に適用される。
任意の可変部(例えば、R3)が、化合物の任意の構成要素または式において1回より多く出現する場合、それぞれの出現においてその定義は、他の全ての出現におけるその定義とは独立している。そのため、例えば、基が0～2個のR3で置換されていると示されている場合、前記基は最大で2つのR3基で適宜置換されていてもよく、R3はそれぞれ独立して、R3の定義から選択される。また、置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
環中の2つの原子を連結する結合を横切るように、置換基に結合が示されている場合、そのような置換基は環上の任意の原子を結合しうる。置換基が、それを介して示される式の化合物の残りに結合している原子を示さずに列挙されている場合、そのような置換基は置換基における任意の原子を介して結合しうる。置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
本発明の化合物上に窒素原子(例えば、アミン)が存在する場合、これらは酸化剤(例えば、MCPBAおよび/または過酸化水素)による処理によってN-オキシドに変換され、本発明の他の化合物を生じることができる。そのため、全ての示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素およびそのN-オキシド(N→O)誘導体のいずれも含むと考えられる。
当技術分野において用いられる慣習に従って、
Figure 2022552158000005
 は、基または置換基のコアまたは骨格構造への結合部位である結合を表すために、本明細書の構造式において用いられる。
2つの文字または記号の間に存在しないダッシュ「-」は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、-CONH2は炭素原子を介して結合される。
式(I)の化合物の特定の部位に関する用語「適宜置換されていてもよい」(例えば、適宜置換されていてもよいヘテロアリール基)は、0、1、2、またはそれ以上の置換基を有する部位をいう。例えば、「適宜置換されていてもよいアルキル」は、以下に定義される「アルキル」および「置換されたアルキル」の両方を含む。1つ以上の置換基を含む任意の基に関して、そのような基が、立体的に実現困難であり、合成的に実現不可能であり、および/または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図するものではないことが当業者に理解される。
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「C1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキル基を含むことが意図される。さらに、例えば、「C1-C6アルキル」は、1～6個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキル基は、置換されていなくてもよく、または1つ以上の水素原子が他の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。
用語「アルキル」は、「アリールアルキル」などのように、他の基と一緒に使用される場合、この接続は、置換アルキルが含まれる少なくとも1つの置換基によって、より具体的に定義される。例えば、「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも1つが、ベンジルなどのアリールである、前記で定義されるような置換アルキル基をいう。そのため、用語アリール(C0-4)アルキルは、少なくとも1つのアリール置換基を有する置換低級アルキルを含み、また、他の基に直接結合したアリール、すなわちアリール(C0)アルキルも含む。用語「ヘテロアリールアルキル」は、置換基の少なくとも1つがヘテロアリールである、前記で定義されるような置換アルキル基をいう。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、鎖の任意の安定な点において生じうる、1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「C2-6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例としては、限定はされないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3、ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、4-メチル-3-ペンテニルなどが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖の任意の安定な点において生じうる、1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「C2-6アルキニル」(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのC2、C3、C4、C5、およびC6アルキニル基を含むことが意図される。
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基について言及される場合、これらの基は、置換アルキル基について前記で定義されるような1～3個の置換基で置換されている。
用語「アルコキシ」は、本明細書において定義されるアルキルまたは置換アルキルによって置換された酸素原子をいう。例えば、用語「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなどの-O-C1-6アルキル基が挙げられる。「低級アルコキシ」は、1～4個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。
例えば、アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルなどの全ての基についての選択は、安定な化合物を生じるように当業者によって行われることが理解されるべきである。
本明細書で用いられる用語「置換」は、指定された原子の通常の価数を超えない限り、指定された原子または基上の任意の1つ以上の水素が、表示される基からの選択で置き換えられていることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝O)である場合、原子上の2つの水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族基上に存在しない。特に言及されない限り、置換基はコア構造に名前が付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として列挙される場合、この置換基のコア構造への結合点はアルキル部分中にあることが理解される。本明細書において用いられる環二重結合は、2つの隣接する環原子間に形成される二重結合(例えば、C＝C、C＝N、またはN＝N)である。
置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体を生じる場合にのみ、許容される。安定な化合物または安定な構造とは、有用な純度にまで反応混合物を単離すること、およびその後の有効な治療薬への製剤化に十分に耐えうる化合物を意味することが意図される。現在列挙されている化合物は、N-ハロゲン、S(O)2H、またはS(O)H基を含まないことが好ましい。
用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和、または部分的に不飽和な、単環式または二環式環をいう。そのため、当該用語はシクロアルキルおよびアリール環を含む。単環式炭素環は、3～6個の環原子、さらに一般には5または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［4,5］、［5,5］、［5,6］または［6,6］系として配置された、7～12個の環原子、またはビシクロ［5,6］または［6,6］系として配置された9もしくは10個の環原子を有する。そのような炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［3.3.0］ビシクロオクタン、［4.3.0］ビシクロノナン、［4.4.0］ビシクロデカン、［2.2.2］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。前記で示されるように、架橋環はまた、炭素環(例えば、［2.2.2］ビシクロオクタン)の定義に含まれる。炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルが挙げられる。用語「炭素環」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。架橋環は、1つ以上の炭素原子が2つの非隣接炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は1つまたは2つの炭素原子である。架橋は常に単環式環を二環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について列挙される置換基はまた、架橋上に存在しうる。
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチル基など、環部位に6～12個の炭素原子を有し、それぞれは置換されていてもよい、単環式または二環式芳香族炭化水素基をいう。好ましいアリール基は、適宜置換されていてもよいフェニルである。
用語「シクロアルキル」は、モノ、ビ、またはポリ環系などの、環化アルキル基をいう。C3-7シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6、およびC7シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどが挙げられ、これらは適宜、環の任意の利用可能な原子において置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、または「ヘテロシクリル」は同義で用いられ、置換および非置換の、芳香族または非芳香族3～7員単環式基、7～11員二環式基、および10～15員三環式基をいい、環の少なくとも1つは少なくとも1つのヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、前記ヘテロ原子を有する環は、好ましくは、O、S、およびNから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むそのような基のそれぞれの環は、1または2個の酸素または硫黄原子および/または1～4個の窒素原子を含むことができ、但し、それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は4以下であり、さらに、環は少なくとも1つの炭素原子を含む。窒素および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜4級化されうる。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分的に飽和、または不飽和でありうる。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子において、結合されうる。用語「ヘテロ環」は、「ヘテロアリール」基を含む。価数が許容するように、前記さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、適宜さらに＝O(オキソ)で置換されていてもよい。
単環式ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、1-ピリドニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルなど、「ヘテロアリール」において列挙された例示的な基などが挙げられる。二環式ヘテロシクロ基の例としては、キヌクリジニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも1つにおいて、少なくとも1つのヘテロ原子(O、SまたはN)を有する、置換および非置換、芳香族5または6員単環式基、9または10員二環式基、および11～14員三環式基をいい、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、O、S、およびNから選択される、1、2、または3個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、1または2個の酸素または硫黄原子および/または1～4個の窒素原子を含むことができ、但し、それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は4以下であり、それぞれの環は少なくとも1個の炭素原子を有する。二環式および三環式基を完成させる縮合環は炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜4級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全な芳香環を含まなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子において結合しうる。原子価が許容するように、前記さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、適宜さらに＝O(オキソ)で置換されていてもよい。
単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。
三環式ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
特に言及されない限り、特定の命名されたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、およびフリル)について言及される場合、当該言及は、0～3個、好ましくは0～2個の置換基を有する環を、必要に応じて含むことを意図する。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
用語「ハロアルキル」は、1つ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」としては、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルが挙げられる。
用語「ハロアルキル」は、1つ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」としては、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルが挙げられる。
用語「ハロアルコキシ」は、1つ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」としては、OCF3が挙げられる。
用語「重水素化アルキル」は、1つ以上の重水素原子を有する置換アルキルを意味する。例えば、用語「重水素化アルキル」としては、モノ、ビ、およびトリ重水素化メチルが挙げられる。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、および窒素を含むものとする。
用語「不飽和」が環または基をいうために本明細書において用いられる場合、環または基は完全に不飽和または部分的に不飽和であってもよい。
表記「CO2」が本明細書において用いられる場合、基：
Figure 2022552158000006
 を示すことが意図されると当業者に理解される。
明細書を通して、基およびその置換基が、安定な部位および化合物、並びに医薬的に許容される化合物として有用な化合物および/または医薬的に許容される化合物の製造において有用な中間体化合物を提供するように、当業者によって選択されうる。
式(I)で示される化合物は、遊離形態(イオン化されていない)において存在してもよく、あるいは、本発明の範囲内である塩を形成することもできる。特に言及されない限り、本発明の化合物についての言及は、その遊離形態および塩についての言及を含むと理解される。用語「塩」は、無機および/または有機酸および塩基と形成される、酸性および/または塩基性塩を表す。さらに、例えば、式(I)の化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性基、およびカルボン酸などの酸性基の両方を含む場合、用語「塩」は双性イオン(分子内塩)を含みうる。医薬的に許容される(すなわち、非毒性の生理学的に許容可能な)塩は、例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に大きく寄与しない、許容可能な金属およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、合成の間に用いられうる単離または精製工程において有用であり、そのため、本発明の範囲内であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を、塩が沈殿するものなどの溶媒、または水性溶媒において、当量などの分量の酸または塩基と反応させ、次いで凍結乾燥させることによって生成されうる。
酸付加塩の例としては、酢酸塩(酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるものなど)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(硫酸と形成されるものなど)、スルホン酸塩(本明細書において記載されるものなど)、酒石酸塩、チオシアネート、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または同様の医薬的に許容されるアミンなどの有機塩基(例えば、有機アミン)との塩、並びにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、ジアルキルサルフェート(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド)などの薬剤、および他の薬剤によって4級化されうる。ある実施態様において、塩としては、モノ塩酸塩、硫酸水素酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。
語句「医薬的に許容される」は、合理的なリスク/ベネフィット比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題、または合併症がない、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な化合物、物質、組成物、および/または投与形態をいうために、本明細書において用いられる。
本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」は、親化合物をその酸または塩基塩を製造することによって修飾した、本開示の化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機または有機酸から生成される、親化合物の従来の非毒性塩または4級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来するもの；並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から調製される塩などが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学方法によって、塩基性または酸性基を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、または2つの混合物中；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい、で反応させることによって調製することができる。適当な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990に存在し、この開示は引用によって本明細書に引用される。
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物で、または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかで考慮される。立体異性体としては、1つ以上のキラル原子を有することによって光学異性体である化合物、並びに1つ以上の結合の回転が制限されていることによって光学異性体である化合物(アトロプ異性体)が挙げられる。本発明に記載される化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびその混合物を含む。特に、ラセミ体、および特定の活性を有する単離された光学異性体を含む。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー性誘導体の分別晶析、分離、もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性な酸との塩形成、次いで結晶化などの、従来の方法でラセミ体から得ることができる。
本発明は、本化合物に生じる、原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体としては、同じ原子数であるが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、限定はされないが、水素の同位体としては、重水素およびトリチウムが挙げられる。例として、アルキル置換基は、水素、重水素のいずれか、および/またはそれらの組み合わせを有するアルキル基を含むことを意図する。炭素の同位体としては、13Cおよび14Cが挙げられる。放射性標識された本発明の化合物は一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと類似の方法によって、そうでない場合に用いられる非標識試薬の代わりに、適切な放射性標識試薬を用いて合成することができる。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和もまた考慮される。用語「プロドラッグ」は、対象への投与時に、代謝または化学的プロセスによって化学的に変換されて、式(I)の化合物、および/またはその塩、および/または溶媒和物を生じる化合物を表す。インビボで変換されて生物活性な薬剤(すなわち、式(I)の化合物)を生じる任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式(I)の化合物それ自体を生じることによってプロドラックとして働く、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合において、加水分解は主に消化酵素の影響下で起こるため、そのようなプロドラッグは好ましくは経口投与される。エステルがそれ自体で活性である場合、または加水分解が血液中で生じる場合、非経口投与が用いられうる。式(I)の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル、例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチル、および、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられる、他の既知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の従来の技術によって調製されうる。
プロドラッグの様々な形態が当技術分野において周知である。例えば、そのようなプロドラッグ誘導体は以下に存在する：
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); and
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992)
これらはそれぞれ引用によって本明細書に援用される。
式(I)の化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に移動し、その結果、分子の原子間の化学的な結合が再配置される、互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体は、存在する限り、本発明に含まれることが理解されるべきである。
本発明の化合物は、1つ以上の非対称中心を有しうる。特に言及されない限り、本発明の化合物の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)、およびラセミ体は、本発明に含まれる。オレフィン、C＝N二重結合などの多くの幾何異性体はまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物、または分離された異性体の形態として単離されうる。本化合物は、光学活性体またはラセミ体において単離することができる。ラセミ体の分割によって、または光学活性出発物質からの合成によってなど、光学活性体の製造方法は当技術分野において周知である。特定の立体化学または異性体の形態が明示されていない限り、構造の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)、およびラセミ体、並びに全ての幾何異性体の形態が意図される。本明細書で言及される化合物の全ての幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、水和物、溶媒和物、多形体、および同位体標識形体、およびそれらの混合物は、本明細書の範囲内であると考えられる。溶媒和の方法は一般に、当技術部分野において既知である。
有用性
本発明の化合物は、RIPK1の調節などのキナーゼ活性を調節する。それによって、式(I)の化合物は、キナーゼ活性の調節、および特にRIPK1活性の選択的阻害に関連する病状の治療において有用性を有する。別の実施態様において、式(I)で示される化合物は、RIPK1活性の有利な選択性、好ましくは、他のキナーゼよりも少なくとも20倍から1000倍以上の選択性を有する。
本明細書で用いられる用語「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を含み、(a)特に、哺乳動物が疾患にかかりやすいが、疾患を有しているとは未だに診断されていない場合、哺乳動物における疾患状態の発生を予防または遅延させること；(b)疾患状態を抑制すること、すなわち、その進行を停止させること；および/または(c)症状または疾患状態を完全にまたは部分に軽減する、および/または疾患または障害および/またはその症状を軽減する、寛解させる、緩和する、または治癒することを達成することを含む。
RIPK1の選択的阻害剤としての活性を考慮して、式(I)で示される化合物は、限定はされないが、それぞれ、クローン病および潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、喘息、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬などの自己免疫性疾患；骨吸収障害、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患などの破壊性骨疾患；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；固形腫瘍、眼内血管新生、および乳児血管腫などの血管新生障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢などの感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、脳虚血、または、ストレス障害、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびHIV感染およびCMV網膜炎、AIDSなどの腫瘍性およびウイルス性疾患によって生じる神経変性疾患；非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)などの線維症；並びに虚血再灌流などの心疾患などの、RIPK1関連疾患の治療に有用である。
特に、本発明の化合物によって治療されうる特定の病状または疾患としては、限定はされないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、ALS、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンによって誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；重度の好中球浸潤によって特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節疾患、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収障害、同種移植片拒絶反応、感染による熱および筋肉痛、感染に続発するカヘキシー、メロイド(meloid)形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、またはストレス障害によって生じる神経変性疾患；固形腫瘍、眼内血管新生、および乳児血管腫などの血管新生障害；急性肝炎感染(A型肝炎、B型肝炎、およびC型肝炎)、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS、ARCまたは悪性腫瘍、およびヘルペスなどのウイルス性疾患；卒中、心筋虚血、虚血性心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒血症および/または毒素ショック症候群、プロスタグランジン・エンドペルオキシダーゼ合成酵素2に関連する病状、および尋常性天疱瘡が挙げられる。治療の好ましい方法は、疾患が炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡、および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、および虚血再灌流から選択される場合のものである。あるいは、治療の好ましい方法は、疾患が卒中によって生じる脳虚血再灌流傷害、および心筋梗塞によって生じる心臓虚血再灌流傷害などの虚血再灌流傷害から選択される場合のものである。
用語「RIPK1関連病状」または「RIPK1関連疾患または傷害」が本明細書において用いられる場合、それぞれは前記で特定される全ての疾患、並びにRIPK1キナーゼ活性によって影響される他の任意の病状が、詳細に繰り返されるように含まれることを意図する。
従って、本発明は治療が必要な対象に、治療上の有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物、またはその塩を投与することを特徴とする、そのような病状の治療方法を提供する。「治療上の有効量」は、単体でまたは組み合わせで投与された場合に、RIPK1を阻害するのに有効な、本発明の化合物の分量を含むことを意図する。
RIPK1キナーゼ関連疾患の治療方法は、式(I)の化合物を単体で、または互いに、および/もしくはそのような病状の治療に有用な他の適切な治療剤との組み合わせで投与することを特徴とする。そのため、「治療上の有効量」はまた、RIPK1を阻害すること、および/またはRIPK1に関連する疾患を治療することに有効な、請求される化合物の組み合わせの分量を含むことを意図する。
そのような他の治療剤の例としては、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID)、インターロイキン-10、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(DSG)などの核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)；プレドニゾンまたはデキサメサゾンなどのステロイド；ベドリズマブおよびウステキヌマブなどの抗炎症性抗体、TYK2阻害剤などの抗炎症性キナーゼ阻害剤、アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、プログラフ)などの抗増殖剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；テニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、ラパマイシン(シロリムスまたはラパミューン)などのTNF-α阻害剤、またはそれらの誘導体、およびFGF21のアゴニストが挙げられる。
前記の他の治療剤は、本発明の化合物との組み合わせで用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Reference(PDR)において示される、あるいは当業者によって決定される分量において用いてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与されうる。本発明はまた、前記のように、IL-1、IL-6、IL-8、IFNγおよびTNF-αによって介在される疾患などの、RIPK1キナーゼ関連疾患を治療することができる医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、前記の通り、他の治療剤を含んでもよく、例えば、従来の固体もしくは液体溶媒、または希釈剤、並びに望ましい投与形態に適切な薬学的な添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いることによって、医薬製剤の分野において周知のものなどの技術に従って、製剤化してもよい。
そのため、本発明はさらに、1つ以上の式(I)の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を含む。
「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳動物に、生理学的に活性な薬剤を送達するための分野において一般に許容されている溶媒(media)をいう。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の範囲内である、多くの因子に従って製剤化される。これらとしては、製剤化される活性剤の種類および性質によって限定されないが、薬剤を含む組成物が投与される対象；組成物の意図される投与経路；および標的とされる治療上の適応症が挙げられる。医薬的に許容される担体としては、水性および非水性溶媒の両方、並びに様々な固体および半固体剤形が挙げられる。そのような担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、そのようなさらなる成分は、例えば、活性剤の安定化、結合剤など、当業者に周知の様々な理由のために、製剤に含まれる。それらの選択に関わる適切な医薬的に許容される担体、および因子の説明は、様々な容易に利用可能な情報源、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985などにおいて存在し、これは引用によってその全体が本明細書に援用される。
式(I)の化合物は、治療される病状に適切な任意の手段によって投与してもよく、これは部位特異的治療の必要性または送達される薬物の分量に応じて変化しうる。送達の他の形態が考慮されるが、局所投与は一般に、皮膚関連疾患に好ましく、全身療法は癌または前癌状態に好ましい。例えば、化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、またはシロップなどの液体製剤の形態などで、経口的に；溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形態などで、局所的に；舌下的に；口腔的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射もしくは注入技術(例えば、無菌注入可能な水性または非水性溶液または懸濁液)などで、非経口的に；吸入スプレーなどで、経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態などで、局所的に；坐薬の形態などで、直腸的に；またはリポソーム的に送達されうる。非毒性の医薬的に許容される溶媒または希釈剤を含む単位剤形を投与してもよい。化合物は即時放出または持続放出に適切な形態で投与されうる。即時放出または持続放出は、適切な医薬組成物によって、特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置によって達成されうる。
局所投与のための組成物の例としては、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化された鉱油)などの局所担体が挙げられる。
経口投与のための組成物の例としては、例えば、容積を付与するための微結晶セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてメチルセルロース、並びに当技術分野において既知のものなどの甘味剤または風味剤を含みうる懸濁液；並びに、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または当技術分野において既知のものなどの、他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含みうる即時放出製剤が挙げられる。本発明化合物はまた、例えば、湿製、圧縮、または凍結乾燥錠剤によって、舌下および/またはバッカル投与によって経口的に送達されてもよい。組成物の例としては、マンニトール、ラクトース、スクロース、および/またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤が挙げられる。また、そのような製剤には、セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)、および/またはマレイン酸無水物共重合体(例えば、GANTREZ(登録商標))などの、粘膜付着を助けるための賦形剤；並びに、ポリアクリル共重合体(例えば、CARBOPOL934(登録商標))などの、放出を制御するための薬剤が含まれうる。滑沢剤、流動化剤、香味剤、着色剤および安定化剤はまた、製造および使用の容易さのために添加されうる。
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための組成物の例としては、例えば、ベンジルアルコール、または吸収および/もしくはバイオアベイラビリティを向上させる、他の適切な防腐剤、吸収促進剤、および/または当技術分野において既知のものなどの他の可溶化剤もしくは分散剤を含みうる溶液が挙げられる。
非経口投与のための組成物の例としては、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩水などの、適切な非毒性、非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、または合成モノまたはジグリセリド、およびオレイン酸などの脂肪酸などの他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を含みうる、注入可能な溶液または懸濁液が挙げられる。
直腸投与のための組成剤の例としては、例えば、通常の温度において固体であるが、直腸腔において液化および/または溶解して、薬物を放出する、カカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤を含みうる坐薬が挙げられる。
本発明の化合物の治療上の有効量は、当業者によって決定され、哺乳動物についての投与量の例としては、1日あたり、約0.05～1000mg/体重kg；1～1000mg/体重kg；1～50mg/体重kg；5～250mg/体重kg；250～1000mg/体重kgの活性化合物が挙げられ、これが単一用量、または1日あたり1～4回などの、個々の分割用量の形態で投与されうる。任意の特定の対象について、特定の投与量および投与頻度は変化してもよく、用いられる特定の化合物の活性、代謝安定性、および化合物の作用の長さ、対象の種、年齢、体重、健康状態、性別、および食事、投与形態および時間、排出率、薬剤の組み合わせ、並びに特定の病状の重症度などの、様々な因子に応じて変化するであろうことが理解される。治療に好ましい対象としては、動物、最も好ましくは、ヒトなどの哺乳動物種、およびイヌ、ネコ、ウマなどの飼育動物が挙げられる。そのため、本明細書において用語「患者」が用いられる場合、この用語はすべての対象、最も好ましくは、RIPK1酵素量の調節によって影響を受ける哺乳動物種を含むことが意図される。
MLKLリン酸化ハイコンテントアッセイ
HT29-L23ヒト大腸腺腫細胞を、10％熱不活性化FBS、1％ペニシリン-ストレプトマイシンおよび10mM HEPESを含む、RPMI 1640培地中で培養した。細胞を2,000細胞/ウェルで、384ウェル組織培養処理マイクロプレート(Greiner # 781090-3B)に播種し、37℃(5％CO2/95％O2)で2日間インキュベートした。アッセイの日、細胞を6.25から0.106μMの最終濃度の試験化合物で、37℃(5％CO2/95％O2)で30分間処理した。ヒトTNFα(35ng/mL)(Peprotech #300-01A)、SMAC模倣物(US 2015/0322111 A1)(700nM)およびZ-VAD(140nM)(BD pharmingen #51-6936)の混合物を用いて、ネクロプトーシスを誘導した。37℃(5％CO2/95％O2)で6時間インキュベートした後、細胞を4％ホルムアルデヒド(ACROS 11969-0010)を用いて室温で15分間固定し、次いで0.2％Triton-X-100を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で10分間透過処理した。抗MLKL(ホスホS358)抗体(Abcam #ab187091)(ブロッキング緩衝液［0.1％BSAを添加したPBS］中で1:1000希釈)を用いて、4℃で一晩インキュベーションすることによって、MLKLのリン酸化を検出した。PBS中で3回洗浄した後、ブロッキング緩衝液中の抗ウサギ・ヤギAlexa-488(1:1000希釈)(Life Technologies,A11008)およびHoechst 33342(Life Technologies,H3570)(1:2000希釈)を、室温で1時間加えた。PBSでさらに3サイクル洗浄後、マイクロプレートを密閉し、X1カメラを備えたCellomics ArrayScan VTI high-content imagerで、細胞画像を得た。10x対物レンズ、核およびMLKLのリン酸化についてそれぞれ、386-23 BGRFRN_BGRFRNおよび485-20 BGRFRN_BGRFRNフィルターセットを用いて、蛍光画像を取得した。これらの画像をCompartmental Analysis Bioapplicationソフトウェア(Cellomics)を用いて解析した。MLKLのリン酸化量を、MEAN_CircRingAvgIntenRatioとして定量化した。最大の阻害応答を、Nec1s(CAS#：852391-15-2、6.25μM)によって誘導される活性によって定義した。IC50値を、最大の阻害の50％を生じる化合物の濃度として定義した。データを、4変数ロジスティック方程式を用いて適合させ、IC50およびYmax値を計算した。
RIPK1 HTRF結合アッセイ
0.2nM 抗GST-Tb(Cisbio,61GSTTLB)、90.6nM プローブおよび1nM His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)を、FRET緩衝液(20mM HEPES、10mM MgCl2、0.015％ Brij-35、4mM DTT、0.05mg/mL BSA)中に包含することによって、溶液を調製した。Formulatrix Tempestを用いて、検出抗体/酵素/プローブ溶液(2mL)を、DMSO中に適切な濃度において10nLの対象の化合物を含む、1536プレート(Black Low Binding ポリスチレン 1536プレート(Corning、3724))のウェルに分散させた。プレートを室温で1時間インキュベートした。FRETをEnVisionプレートリーダー(励起:340nM、発光:520nM/495nM)を用いて測定した。総シグナル(0％阻害)を、10nL DMSOのみを含むウェルから計算した。ブランクシグナル(100％阻害)を、10nLの15nMスタウロスポリンおよび内部対照を含むウェルから計算した。
RIPK1コンストラクトのクローニングおよびバキュロウイルス発現
5'末端におけるNdeI部位、および3'末端における停止コドンTGAおよびXhoI部位に隣接するヒトRIPK1(1-324)のコード領域は、最適化されたコドンであり、遺伝子はGenScript USA Inc.(Piscataway,NJ)によって合成され、N末端His-GST-TVMVタグによって修飾されたpFastBac1ベクター(Invitrogen,Carlsbad,CA)にサブクローン化され、His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)-pFBを生成した。合成フラグメントの忠実度はシーケンシングによって確認した。
バキュロウイルスを、製造業者のプロトコルに従って、Bac-to-Bacバキュロウイルス発現系(Invitrogen)を用いてコンストラクトのために生成した。簡潔には、形質転換したDH10Bac E.coliコンピテント細胞20(Invitrogen)から、組み替えバクミドを単離し、スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆虫細胞(Invitrogen)への遺伝子導入に用いた。遺伝子導入の72時間後、バキュロウイルスを回収し、新たなSf9細胞に1/1000(v/v)の比で66時間感染させて、ウイルスストックを調製した。
大スケールタンパク質生成のために、ESF921昆虫用培地(Expression System)において2x106細胞/mlで増殖させたSf9細胞(Expression System, Davis, CA)を、66時間、1/100(v/v)比でウイルスストックに感染させた。22Lセルバッグ(GE Healthcare Bioscience, Pittsburgh, PA)において10Lスケール、または50Lセルバッグにおいて20Lスケールのいずれかで、WAVE-Bioreactor System 20/50(GE Healthcare Bioscience)を用いて、生産を行った。SORVALL(登録商標) RC12BP遠心分離機を用いて、4℃で20分間遠心分離(2000rpm)し、感染細胞を回収した。細胞ペレットを、タンパク質を精製する前に、-70℃で保管した。
His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)の精製
RIPK1含有細胞ペーストを、50mM Tris pH7.5、150mM NaCl、10mM イミダゾール、5％グリセロール、5mM MgSO4、1mM TCEP、25U/ml ベンゾナーゼ、およびコンプリートプロテアーゼ阻害剤錠剤(1/50ml, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)中に再懸濁させた。525 PSIの非攪拌圧力容器(Parr Instrument Company, Moline, IL)を用いて、窒素キャビテーションによって細胞を可溶化した。懸濁液を4℃で40分間、136,000xgで遠心分離することによって、清澄化した。溶解物をペレットからデカンテーションし、AKTA Pure(GE Healthcare)を用いて、5mL NiNTA Superflow カートリッジ(Qiagen,Valencia,CA)を通した。カラムは、50mM Tris7.5、150mM NaCl、500mM イミダゾール、5％グリセロール、1mM TCEP中で、10CVの直線状勾配によって溶出した。ピーク画分をプールし、5ml GSTrap 4B カラム(GE Healthcare)に直接ロードした。カラムを50mM Tris 7.0、150mM NaCl、5％グリセロール、1mM DTTで洗浄し、50mM Tris 8.0、150mM NaCl、20mM 還元型グルタチオン、5％グリセロール、1mM DTT中で、10CVの直線状勾配で溶出した。RIPK1を含むSDS-PAGEによって特定した画分をプールし、30kDa MWCO スピンコンセントレーター(AmiconμLtra-15, Millipore, Billerica, MA)を用いて濃縮し、25mM Tris 7.5、150mM NaCl、2mM TCEP、5％グリセロールで平衡化したHiLoad 26/600 Superdex 200カラム(GE Healthcare)にロードした。RIPK1タンパク質は、SECカラムから二量体として溶出した。
クマシー染色したSDS-PAGEゲル解析によって決定したところ、純度＞95％で収率は～8mg/Lであった。タンパク質のLCMS解析によって、タンパク質はN末端のメチオニンを消失し、1つのリン酸化部位を有し、部分的にアセチル化されていたことが示された。タンパク質を分注し、-80℃で保管した。
これらのアッセイを用いて、以下の化合物のIC50値を決定した。表Aを参照されたい。
Figure 2022552158000007
製造方法
式(I)の化合物、および式(I)の化合物の製造において用いられる中間体は、以下の実施例および関連する方法において示される方法を用いて合成することができる。これらの実施例において用いられる方法および条件、およびこれらの実施例において合成される実際の化合物は、限定することを意図するものではなく、式(I)の化合物をどのように合成することができるかを実証することを意図する。これらの実施例において用いられる出発物質および試薬は、本明細書において記載される方法によって合成されない場合、一般に市販されているか、または化学文献において報告されているか、または化学文献において記載される方法を用いて合成されうる。
本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される：「1x」は1回、「2x」は2回、「3x」は3回、「aq」または「aq.」は水性、「℃」はセルシウス温度、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「L」はリットル、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモーラー、「mmol」はミリモル、「min」は分、「h」は時間、「rt」は室温、「ON」は一夜、「RT」は保持時間、「atm」は雰囲気、「psi」は重量ポンド毎平方インチ、「conc.」は濃縮、「sat」または「saturated」は飽和、「CV」はカラム体積、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」はエナンチオマー過剰、「MS」または「Mass Spec」はマススペクトロメトリー、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能マススペクトロメトリー、「LCMS」または「LC/MS」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」または「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「SFC」は超臨界流体クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴スペクトロスコピー、「nOe」は核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「MHz」はメガヘルツ、並びに「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は当業者に既知の立体表示である。
Figure 2022552158000008
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法によって合成されうる(Maffrand, J. P. et al., Heterocycles, 16(1):35-7 (1981))。本発明の化合物を合成するための一般的な合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、本明細書に開示される化合物を合成するために、当業者が用いうる可能な技術を限定する意図はない。本発明の化合物を合成するための異なる方法は、当業者に明らかである。さらに、合成における様々なステップは、目的の化合物を得るために、異なる順序で行われうる。
一般的なスキームに記載の方法によって合成される、本発明の化合物の例は、後述の中間体および実施例の節において示す。実施例化合物は一般に、ラセミ混合物として合成される。ホモキラルな実施例の合成は、当業者に既知の技術によって行われうる。例えば、ホモキラルな化合物は、キラル相分取HPLCによって、ラセミ生成物の分割によって製造されうる。あるいは、実施例化合物はエナンチオリッチな化合物を生じることが既知である方法によって合成されうる。これらとしては、限定はされないが、不斉補助官能基を、変換のジアステレオ選択性を制御するラセミ中間体に組み込み、不斉補助剤の切断によってエナンチオリッチな生成物を提供することが挙げられる。
スキーム1は、Eで例示された化合物の合成方法を図示する。AおよびBのSuzukiカップリング反応(Miyaura, N. and Suzuki, A. Chemical Reviews, 95:2457-2483, 1995)により、化合物Cを得る。Bがカルボン酸ではなくエステルである場合、Suzuki反応の後に加水分解のステップが行われ得る。適切な塩基には、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウムまたは当業者に知られるその他の塩基が挙げられる。Eで例示される化合物は、スキームに示されるようにHATUを用いるか、または別のアミドカップリング剤を用いて、Dとのアミドカップリングにより形成され得る。この変換には、無水物またはカルボン酸塩化物を用いてもよい。
Figure 2022552158000009
スキーム2は、Kで例示された化合物の合成方法を図示する。In situでのSuzuki反応により、Aを対応するホウ酸エステルまたはボロン酸に変換し、続いてGとカップリングし、Hを得た。さらに、Aから変換したホウ酸塩を単離して変換に用いてもよい。Gがカルボン酸ではなくエステルである場合、Suzuki反応の後に加水分解のステップが行われ得る。適切な塩基には、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウムまたは当業者に知られるその他の塩基が挙げられる。Kで例示される化合物は、スキームに示されるようにHATUを用いるか、または別のアミドカップリング剤を用いて、アミドカップリングにより形成され得る。この変換には、無水物またはカルボン酸塩化物を用いてもよい。
Figure 2022552158000010
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかによって行った。ISCOシステムにおける順相クロマトグラフィーは、特に断らない限り、ヘキサンおよび酢酸エチル、またはジクロロメタンおよびメタノールの任意の勾配によって溶出し、予め充填されたSiO2カートリッジを用いて行った。逆相分取HPLCまたはLCMSは、C18カラムを用いて、溶媒A(90％水、10％メタノール、0.1％TFA)および溶媒B(10％水、90％メタノール、0.1％TFA、UV220nm)の勾配によって、または溶媒A(95％水、5％アセトニトリル、0.1％TFA)および溶媒B(5％水、95％アセトニトリル、0.1％TFA、UV220nm)の勾配によって、または溶媒A(98％水、2％アセトニトリル、0.05％TFA)および溶媒B(98％アセトニトリル、2％水、0.05％TFA、UV254nm)の勾配によって、または溶媒A(95％水、5％アセトニトリル(10mM酢酸アンモニウム含有))および溶媒B(95％アセトニトリル、5％水(10mM酢酸アンモニウム含有))の勾配によって溶出して行った。
実施例の大半で、2回の分析LCMSインジェクション(方法AおよびB、または方法CおよびD)が最終純度を決定するために決定するために行われた。
方法A: カラム: Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、粒子径:1.7μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出： MSおよびUV(220nm)
方法B: カラム: Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、粒子径:1.7μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bに3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出： MSおよびUV(220nm)
方法C: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、粒子径:1.7μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.11mL/分; 検出： UV(220nm)
方法D: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、粒子径:1.7μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:0.1%TFA水溶液; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:0.1%TFA水溶液; 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.11mL/分; 検出： UV(220nm)
特に断りが無い限り、水抑制の処理を行ってNMRスペクトルを測定した。水抑制の処理がNMRによる化合物の同定に影響する場合、その旨が記載される。
実施例1: 6-(5-((2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)チオフェン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
Figure 2022552158000011
1A: 6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル(5g、19.60mmol)およびNaOH(1N、49.0mL、49.0mmol)/MeOH(70mL)の溶液を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、粗製生成物を得て、これを水(100mL)に溶解した。得られた水溶液をpH 4～5になるまでHCl溶液(1N)を用いて0℃で酸性化した。固体を6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(4.6g、19.1mmol、97%収率)として真空濾過により回収した。MS ESI m/z 241.1(M+H); 1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.08 (dd, J=8.7, 0.6Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 1H), 7.41 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H)
1B: 6-ブロモ-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(1.7g、7.05mmol)、メタンアミン、HCl(0.595g、8.82mmol)およびDIPEA(3.08mL、17.63mmol)/DMF(25mL)の溶液に、BOP(3.90g、8.82mmol)を加え、23℃で16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗製物質に水(100mL)を加え、混合物を10分間ソニケーションした。得られた固体を6-ブロモ-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(1.95g、7.55mmol、定量的な収率)として真空濾過により回収した。MS ESI m/z 254.0(M+H)
1C: 4-(3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル)チオフェン-2-カルボン酸
tert-ブチル6-ブロモ-3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(100mg、0.282mmol)、4-ホウ素チオフェン-2-カルボン酸(73mg、0.394mmol)、炭酸ナトリウム(90mg、0.847mmol)およびPd(Ph3P)4(33mg、0.028mmol)/1,4-ジオキサン(4mL)および水(1mL)の溶液を脱気し、100℃で2時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をEtOAc(2mL)でトリチュレートした。H2O(2mL)を加え、AcOHを加えてpHを～4に調整した。この混合物をトリチュレートし、溶媒をデカンテーションした。得られた固体を真空乾燥させ、粗製生成物(76mg、89%収率)を得た。これをさらに精製せずにそのまま用いた。MS ESI m/z 301.8(M+H)
1: 6-(5-((2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)チオフェン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
4-(3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル)チオフェン-2-カルボン酸(20mg、0.066mmol)、(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(16.7mg、0.080mmol)およびHATU(37.9mg、0.100mmol)/DMF(1mL)の溶液に、DIPEA(0.058mL、0.332mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19x200mm、粒子径:5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 38～78%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで4分かけて溶出; 流速: 20mL/分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、6-(5-((2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)チオフェン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(21.7mg、0.044mmol、66%収率)を得た。MS ESI m/z 493.0(M+H); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.07 (t, J=5.5Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 7.41 (br d, J=4.8Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 4.56 (d, J=5.5Hz, 2H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H)
表1: 表1の化合物を実施例1と同様の方法で製造した。文中に特に断りが無い限り、立体化学の説明がないものは、ラセミ体またはジアステレオマーである。
Figure 2022552158000012
Figure 2022552158000013
実施例6: 6-(5-((2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)チオフェン-2-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
Figure 2022552158000014
 表題化合物6を実施例1に記載のものと同様の方法に従って全収率3%で製造した。MS ESI m/z 493.0(M+H); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.04 (t, J=5.7Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (d, J=3.7Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 7.38 (br d, J=5.1Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 4.54 (d, J=5.5Hz, 2H), 2.85 (d, J=4.8Hz, 3H)
表2: 表2の化合物を実施例6と同様の方法で製造した。文中に特に断りが無い限り、立体化学の説明がないものは、ラセミ体またはジアステレオマーである。
Figure 2022552158000015
Figure 2022552158000016
実施例10: 6-(5-((2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)-4-メチルチオフェン-2-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
Figure 2022552158000017
 表題化合物10を実施例1に記載のものと同様の方法に従って全収率10%で製造した。MS ESI m/z 507.1(M+H); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.53 (br t, J=6.1Hz, 1H), 8.21 (br d, J=8.4Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.4, 1.1Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 4.51 (d, J=5.9Hz, 2H), 2.85 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.47 (s, 3H)
表3: 表3の化合物を実施例10と同様の方法で製造した。文中に特に断りが無い限り、立体化学の説明がないものは、ラセミ体またはジアステレオマーである。
Figure 2022552158000018
Figure 2022552158000019
実施例14: N-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-4-メチル-2-(3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2022552158000020
14A: N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
6-ブロモ-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(1.0g、3.94mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.2g、4.7mmol)、酢酸カリウム(1.16g、11.8mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.1g、0.12mmol)/1,4-ジオキサン(40mL)の溶液を脱気し、100℃で終夜撹拌した。得られた固体をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、食塩水(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をCH2Cl2(10mL)でトリチュレートし、固体を濾過して回収し、真空乾燥し、所望の生成物(680mg、2.26mmol、57%収率)を得た。母液をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、溶出溶媒: ヘキサン/EtOAc(100/0～50/50))で精製し、さらに所望の生成物(148mg、0.49mmol、12%収率)を得た。MS ESI m/z 300.3(M-H); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.42 (dd, J=8.2, 0.9Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H), 3.07 (d, J=5.0Hz, 3H), 1.39 (s, 12H)
14B: 4-メチル-2-(3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル)チアゾール-5-カルボン酸エチル
N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(500mg、1.66mmol)、2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル(415mg、1.66mmol)、Na2CO3(618mg、4.98mmol)およびPd(Ph3P)4(192mg、0.166mmol)/1,4-ジオキサン(10mL)およびH2O(2.5mL)の混合物を脱気し、100℃で4時間撹拌した。固体をセライト濾過し、セライトをEtOAc(2x5mL)で濯ぎ、濾液を濃縮した。得られた残渣をH2O(2x5mL)、続いてEtOAc(2x5mL)で洗浄し、真空乾燥し、粗製4-メチル-2-(3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル)チアゾール-5-カルボン酸エチル(390mg、1.13mmol、68%収率)を得た。これをさらに精製せずにそのまま用いた。MS ESI m/z 345.1(M+H)
14C: 4-メチル-2-(3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル)チアゾール-5-カルボン酸
粗製4-メチル-2-(3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル)チアゾール-5-カルボン酸エチル(390mg、1.13mmol)/1,4-ジオキサン(5mL)およびMeOH(2.5mL)の溶液に、NaOH(1N、2.5mL、2.50mmol)を加え、この反応混合物を95℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAc(5x2mL)でトリチュレートした。H2O(2mL)を加え、AcOHを加えてpHを～4に調整した。沈殿を濾過により回収し、EtOAc(2mL)、続いてH2O(2x2mL)で洗浄し、真空乾燥し、粗製4-メチル-2-(3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル)チアゾール-5-カルボン酸を得た。これをさらに精製せずにそのまま用いた。MS ESI m/z 317.0(M+H)
14D: N-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-4-メチル-2-(3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
4-メチル-2-(3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル)チアゾール-5-カルボン酸(20mg、0.063mmol)、(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(14.6mg、0.070mmol)およびHATU(36.1mg、0.095mmol)/DMF(1.5mL)の溶液に、DIPEA(0.055mL、0.316mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19x200mm、粒子径:5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 27～67%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで6分間溶出; 流速: 20mL/分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、N-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-4-メチル-2-(3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(5.2mg、0.010 mol、15%収率)を得た。MS ESI m/z 508.0(M+H); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.79 (br t, J=5.7Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.25 (br q, J=5.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 4.53 (d, J=5.5Hz, 2H), 2.85 (d, J=4.8Hz, 2H), 2.65 (s, 3H)
表4: 表4の化合物を実施例14と同様の方法で製造した。文中に特に断りが無い限り、立体化学の説明がないものは、ラセミ体またはジアステレオマーである。
Figure 2022552158000021
Figure 2022552158000022
実施例20: N-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-(3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
Figure 2022552158000023
 表題化合物20を実施例14に記載のものと同様の方法に従って全収率8%で製造した。MS ESI m/z 493.0(M+H); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.09 (br t, J=6.2Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (br d, J=5.9Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 3H), 4.60 (d, J=5.9Hz, 2H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H)
表5: 表5の化合物を実施例20と同様の方法で製造した。文中に特に断りが無い限り、立体化学の説明がないものは、ラセミ体またはジアステレオマーである。
Figure 2022552158000024
Figure 2022552158000025
実施例24: 2-(3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル)-N-(3-フェニルブチル)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2022552158000026
 表題化合物24を実施例14に記載のものと同様の方法に従って全収率22%で製造した。MS ESI m/z 434.1(M+H); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.37 (br t, J=5.7Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.26-8.20 (m, 3H), 7.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.17 (t, J=7.0Hz, 1H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.85 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.83-2.77 (m, 1H), 1.88 (quin, J=7.2Hz, 2H), 1.25 (d, J=7.0Hz, 3H)
表6: 表6の化合物を実施例24と同様の方法で製造した。
Figure 2022552158000027
Figure 2022552158000028
実施例26: 6-(5-((2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
Figure 2022552158000029
 表題化合物26を実施例14に記載のものと同様の方法に従って全収率24%で製造した。MS ESI m/z 505.2(M+H); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.51 (t, J=5.7Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.23 (q, J=4.8Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.4, 1.1Hz, 1H), 7.41 (br d, J=4.8Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.55 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.85 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.35 (s, 3H)
表7: 表7の化合物を実施例26と同様の方法で製造した。文中に特に断りが無い限り、立体化学の説明がないものは、ラセミ体またはジアステレオマーである。
Figure 2022552158000030
Figure 2022552158000031
実施例31: 6-(4-((2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)-1,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
Figure 2022552158000032
 表題化合物31を実施例14に記載のものと同様の方法に従って全収率42%で製造した。MS ESI m/z 505.1(M+H); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.44 (br t, J=6.2Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.23 (q, J=4.4Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.4, 1.1Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 4.50 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.57 (s, 3H)
表8: 表8の化合物を実施例31と同様の方法で製造した。文中に特に断りが無い限り、立体化学の説明がないものは、ラセミ体またはジアステレオマーである。
Figure 2022552158000033
Figure 2022552158000034
実施例36: N-メチル-6-(1-メチル-5-((4-フェニルブタン-2-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
Figure 2022552158000035
36A: 2-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
アセチレンジカルボン酸ジメチル(0.446mL、3.52mmol)/酢酸(5mL)の溶液に、23℃でメチルヒドラジン(0.170mL、3.17mmol)を加えた。この反応混合物を120℃で20分間加熱し、濃縮し、粗製生成物を得た。これをMeOH(5mL)でトリチュレートし、固体を2-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(244mg、1.556mmol、44%収率)として回収した。MS ESI m/z 157.1(M+H)
36B: 1-メチル-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
2-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(244mg、1.56mmol)/CH2Cl2(4mL)の溶液に、-5℃でEt3N(0.436mL、3.13mmol)、続いてTf2O(0.528mL、3.13mmol)を滴下して加え、混合物を23℃に加温し、1時間撹拌した。この反応混合物を水(30mL)でクエンチし、CH2Cl2(15mLx3)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過および濃縮により粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラム(溶出溶媒: ヘキサン/EtOAc(3/1))で精製し、1-メチル-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチルを透明油状物(410mg、1.42mmol、91%収率)として得た。MS ESI m/z 289.0(M+H); 1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 6.80 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)
36C: (5-(メトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸
1-メチル-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(325mg、1.13mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(315mg、1.240mmol)、酢酸カリウム(332mg、3.38mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(55.3mg、0.068mmol)/1,4-ジオキサン(7mL)の溶液を脱気し、100℃で2時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、粗製生成物を得て、これに水(5mL)を加えた。混合物をHCl溶液(1N)でpH～5に酸性化し、水溶液をNaClで飽和させ、EtOAc(10mLx3)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過および濃縮により粗製生成物を得た。これをISCOシステムを用いたC18逆相カラム(Combiflash RF200、カラム: 130g C18 RediSep、溶媒A: 0.1%TFA水溶液/MeOH(90/10)、溶媒B: 0.1%TFA水溶液/MeOH(10/90)、流速: 75mL/分、初期%B: 0%、最終%B: 50%、波長1: 218、波長2: 254)で精製し、(5-(メトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(213.5mg、1.161mmol、定量的な収率)を得た。MS ESI m/z 185.1(M+H); 1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.17 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
36D: 1-メチル-3-(3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
6-ブロモ-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(240mg、0.945mmol)、(5-(メトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(174mg、0.945mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(46.3mg、0.057mmol)およびリン酸三カリウム(2M、1.417mL、2.83mmol)/DMF(5mL)の溶液を脱気し、100℃で2時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、水(30mL)を加え、混合物を濃HClでpH～4に酸性化した。固体を1-メチル-3-(3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(292mg、0.878mmol、93%収率)として回収した。MS ESI m/z 300.1(M+H)
実施例36:
1に記載のものと実質的に同様の方法を用いて、N-メチル-6-(1-メチル-5-((4-フェニルブタン-2-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(ラセミ体、1.2mg、2.79μmol、8%収率)を得た。MS ESI m/z 431.1(M+H); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.45 (br d, J=8.3Hz, 1H), 8.39 (br d, J=4.6Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 3H), 7.19-7.14 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (dt, J=13.7, 6.9Hz, 1H), 2.83 (d, J=4.6Hz, 3H), 2.65-2.59 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H)
表9: 表9の化合物を実施例36と同様の方法で製造した。文中に特に断りが無い限り、立体化学の説明がないものは、ラセミ体またはジアステレオマーである。
Figure 2022552158000036
Figure 2022552158000037

Claims (12)

  1. 式(I)
    Figure 2022552158000038
     ［式中、
    環Bは、N、S、およびOから選択される1～2個のヘテロ原子を含む5員のヘテロ環であり、0～2個のC1-2アルキル基で置換され;
    R1は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6重水素化アルキルであり;
    R2は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C0-6アルキル-C6-10アリール、C0-6アルキル-C3-6シクロアルキル、またはC0-6アルキル-(N、SおよびOから選択される1～4個のヘテロ原子を含む3～6員ヘテロ環)であり、ここで任意のアリール、シクロアルキル、またはヘテロ環基は、0～3個のR2aで置換され、ここで任意のアルキル基は0～1個のOHで置換され;
    R2aは、ハロゲン、CN、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6重水素化アルキル、C1-6重水素化アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C0-3アルキル-C3-6シクロアルキル-C0-3アルキル-、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6シクロアルキル-C1-6アルコキシ-、C3-6シクロアルキル-C1-3重水素化アルコキシ-、C3-6シクロアルキル-C1-3ハロアルコキシ-、C1-6アルコキシ-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルコキシ-C1-3アルキル-、C6-10アリール、フェニル-C1-3アルコキシ-、C6-10アリール-O-、フェニル-C1-4アルキル-SO2-、C1-4アルキル-SO2-、C3-6シクロアルキル-SO2-、NR3R3CO-、NR3R3-(CH2)n-、R4-C(O)-、R4-OC(O)-、R4-C(O)O-、R3-NH-C(O)O-、R5-OC(O)NH-、R3-NH-C(O)NR3-、R5-SO2-、R4-SO2NH-、R4-NHSO2-、ヘテロ環であり、ここで各ヘテロ環は、独立してNおよびOから選択される1～2個のヘテロ原子を有する4～6員環であり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アリール、フェニル、またはヘテロ環は0～2個のR2bで置換され;
    R2bは、存在する場合、それぞれ独立してOH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルコキシ、ハロゲン、C=O、C1-3ハロアルキル、またはC1-3ハロアルコキシであり;
    R3は、存在する場合、それぞれ独立してH、C1-6アルキル、C0-3アルキル-C3-6シクロアルキル、C0-3アルキル-フェニルであり;
    R4は、存在する場合、それぞれ独立してH、C1-6アルキル、C0-3アルキル-C3-6シクロアルキル、C0-3アルキル-フェニルまたはC1-6ハロアルキルであり;
    R5は、存在する場合、それぞれ独立してC1-6アルキル、C0-3アルキル-C3-6シクロアルキル、C0-3アルキル-フェニルであり;および
    nは、0、1または2である］
    を有する化合物、またはその塩。
  2. 式中、環Bが、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、任意の環は0～2個のC1-3アルキルで置換される、請求項1の化合物、またはその塩。
  3. 式中、R2が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C0-3アルキル-フェニル、C0-3アルキル-C3-6シクロアルキル、またはC0-3アルキル-(5～6員ヘテロ環)であり、ここでヘテロ環はピリジニルまたはピロリルから選択され、ここで任意のフェニル、シクロアルキル、またはヘテロ環基は0～3個のR2aで置換され、任意のアルキルは0～1個のOHで置換される、請求項1～2の化合物、またはその塩。
  4. 式中、R2aが、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシまたはC3-6シクロアルキル-C1-3アルコキシである、請求項1～3の化合物、またはその塩。
  5. 式中、R2が、0～3個のR2aで置換されたC1-4アルキル-フェニルである、請求項1～4の化合物、またはその塩。
  6. 式中、R2aが、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、またはC1-6ハロアルコキシである、請求項1～5の化合物、またはその塩。
  7. 環Bが、
    Figure 2022552158000039
     であり、任意の環が0～2個のC1-2アルキル基で置換されていてもよい、請求項1～6の化合物、またはその塩。
  8. 環Bが、
    Figure 2022552158000040
     である、請求項1～6の化合物、またはその塩。
  9. 実施例から選択される化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
  10. 請求項1～9に記載の1つ以上の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  11. 治療上の有効量の請求項1～9に記載の1つ以上の化合物を必要な患者に投与することを特徴とする、患者におけるカゼインキナーゼRIPK1活性の阻害方法。
  12. 治療上の有効量の請求項11に記載の少なくとも1つの化合物を必要な対象に投与することを特徴とする、疾患の治療方法であって、当該疾患が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ(RA)、および心不全から選択される、方法。
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