TW201402546A - １－［間－甲醯胺基（雜）芳基－甲基］－雜環－甲醯胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)之1-[間-甲醯胺基(雜)芳基-甲基]-雜環-甲醯胺化合物，□其中X、Ar1、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b及p係如說明書中所述，其製備、其醫藥上可接受之鹽，及其作為醫藥之用途，含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物，及尤其其作為CXCR7受體調節劑之用途。

Description

1-[間-甲醯胺基(雜)芳基-甲基]-雜環-甲醯胺衍生物
本發明係關於式(I)之新穎1-[間-甲醯胺基(雜)芳基-甲基]-雜環-甲醯胺化合物及其作為醫藥之用途。本發明亦係關於相關態樣，包括製備該等化合物之方法、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物及其作為CXCL12受體CXCR7調節劑之用途。
趨化激素受體係一組G蛋白偶合受體(GPCR)，其以高親和力結合肽趨化激素配體。趨化激素受體之主要功能係在休息狀態下以及在發炎期間引導白血球移動至淋巴器官及組織，但亦已識別某些趨化激素受體對非造血細胞及其祖細胞之作用。
癌細胞之信號轉導網路與代謝概況在微環境依賴方式方面有所不同。此係與原發性腫瘤相比在某些器官位點處之腫瘤以及腫瘤轉移缺乏治療反應之主要原因。CXCL12(別名基質細胞衍生因子1，SDF-1；別名前B細胞生長刺激因子，PBSF)(一種基質衍生之化學吸引因子)發揮抗細胞凋亡效應，展現促血管生成性質且在循環腫瘤細胞播種至轉移位點中起到關鍵作用。CXCL12結合並激活兩種受體，即CXCR7(別名RDC1，別名CMKOR1，別名GPR159)及CXCR4(別名Fusin，別名白血球衍生之七個跨膜結構域受體；LESTR，別名D2S201E，別名七個跨膜區段受體，別名HM89，別名脂多糖相關蛋白3；lap3，別名LPS相關蛋白3)。
CXCL12受體CXCR7之表現與癌症(尤其激素難治性前列腺癌、腎癌瘤、子宮頸癌、乳突性甲狀腺癌、膀胱癌、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、結腸直腸癌、肺癌、腦膜瘤、MALT淋巴瘤及腦中之腫瘤)之疾病進展相關聯。CXCR7亦表現於肝細胞癌、乳房癌、骨肉瘤、白血病、膽囊癌、腺泡狀橫紋肌肉瘤、骨髓瘤、非小細胞肺癌、口腔癌及胰臟癌中(關於論述，參見Sun等人；CXCL12/CXCR4/CXCR7 Chemokine Axis and Cancer Progression；Cancer Metastasis Rev.2010,29(4),709-722)。
CXCR7沉默及靶向已在試驗疾病模型中顯示使腫瘤生長減小[Wang等人；The role of CXCR7/RDCl as a chemokine Receptor for CXCL12/SDF-1 in prostate cancer；Journal of Biochemical Chemistry 2008,293(7),4283-4294；Ebsworth等人；The effect of the CXCR7 inhibitor CCX662 on survival in the ENU rat model of gliobastoma；J Clin Oncol 2012,30(增刊；摘要e13580)；Zheng等人；Chemokine receptor CXCR7 regulates the invasion,angiogenesis and tumor growth of human hepatocellular carcinoma cells；Journal of Experimental and Clinical Cancer Research.2010,29：31；Miao等人；CXCR7(RDC1)promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor associated vasculature；PNAS 2007,104(40),15735-15740；Burns等人；A novel chemokine receptor for SDF-1 and I-TAC involved in cell survival,cell adhesion,and tumor development；Journal of Experimental Medicine 2006,203(9),2201-2213]，尤其包括肝細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、T細胞白血病、淋巴瘤、肺癌、乳房癌、橫紋肌肉瘤、前列腺癌、胰臟癌及神經膠質母細胞瘤；改變腫瘤相關血管；減小腫瘤細胞播種；減小類風濕性關節炎臨床評分；降低試驗性自體免疫性腦脊髓炎之臨床嚴重程度；減輕慢性缺氧 誘導之肺性高血壓及改良用於腎臟缺血/再灌注損傷之基於間充質幹細胞之治療的有益效應[Cruz-Orengo等人；CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by controlling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity；Journal of Experimental Medicine 2011,208(2),327-339；Sartina等人；Antagonism of CXCR7 attenuates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension；Pediatric Research 2012,71(6),682-688；Watanabe等人；Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis；Arthritis and Rheumatism 2010,62(11),3211-3220]。
此外，CXCL12耗盡使得癌細胞對活體內化學療法敏感且CXCL12治療阻斷結腸癌轉移。CXCR7亦係CXCL11(別名小誘導細胞激素子族b成員11；scyb11，別名干擾素-γ-誘導蛋白9；ip9，別名小誘導細胞激素子族b成員9b；scyb9b)之受體且因此CXCR7活性調節劑亦可用於具有CXCL11相關聯病理學之適應症中。CXCR7亦顯示起到CXCL12之清道夫受體的作用。因此，CXCR7靶向已顯示改變CXCL12局部濃度，此導致CXCL12濃度梯度之失調。因此，CXCR7調節劑之生物性質包括(但不限於)由CXCL12鏈接控制之任何生理功能及/或細胞功能(Duda等人；CXCL12(SDF1alpha)-CXCR4/CXCR7pathway inhibition：an emerging sensitizer for anticancer therapies？；Clin.Cancer Res.2011 17(8)2074-2080；Naumann等人；CXCR7 function as a scavenger for CXCL12 and CXCL11；Plos One 2010,5(2)e9175)。
因此，CXCR7調節(使用拮抗CXCL12於CXCR7上之結合之小細胞、或抗CXCR7抗體或RNA干擾技術以使CXCR7表現沉默)、活性/表現之CXCL12調節或CXCR7表現與疾病及病症相關聯，該等疾病及病症包括癌症，尤其癌、白血病、腺癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞 瘤、腦轉移、多發性骨髓瘤、腎透明細胞癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、轉移性黑素瘤、橫紋肌肉瘤、肝細胞癌、結腸腫瘤、乳房癌、非小細胞肺癌、口腔腫瘤、成人T細胞白血病、膽囊癌、腦腫瘤、尤因氏肉瘤、膀胱癌、腦膜瘤、淋巴瘤、病毒誘導之腫瘤、凱特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、MALT淋巴瘤、乳突性甲狀腺癌、子宮頸癌、骨肉瘤、淋巴增殖性疾病及卡波西氏肉瘤；原發性眼內B細胞淋巴瘤；發炎；多發性硬化；腎同種異體移植排斥；類風濕性關節炎；自體免疫性腦脊髓炎；脫髓鞘病；肺部血管疾病；骨關節炎；急性腎衰竭；局部缺血；發炎性腸病；受傷之中樞神經系統；HSC移植；大腦局部缺血；肺性高血壓；志賀毒素相關之溶血性尿毒癥候群(Shiga-toxin-associated heomolytic uremic syndrome)；子癇前期；絨毛膜癌；慢性鼻竇炎；HIV；動脈粥樣硬化；急性肺損傷；氣喘；全身性紅斑狼瘡；涉及CXCR7及/或CXCL12之疾病及/或CXCL11介導之轉移、趨化性、細胞黏著、跨內皮遷移、細胞增殖及/或存活。進一步與CXCR7調節相關聯之病症包括增殖性糖尿病視網膜病變、西尼羅病毒腦炎(West Nile virus encephalitis)、血管損傷及肺部纖維化。
WO2009/076404揭示包含雙環之某些羧醯胺化合物；且WO2008/045564揭示某些羧胺化合物，該等係趨化激素CCR2受體之拮抗劑。
本發明提供新穎1-[間-甲醯胺基(雜)芳基-甲基]-雜環-甲醯胺化合物，其係CXCR7受體之調節劑，即，其作為CXCR7受體激動劑及/或作為功能性拮抗劑，且可用於預防或治療響應CXCL12受體及/或CXCL11受體之活性之疾病；包括自體免疫性病症(例如，類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、間質性膀胱炎、乳糜瀉)、發炎性疾病(例如，氣喘、慢性阻塞性肺部病 症、動脈粥樣硬化、心肌炎、類肉瘤病)、移植排斥、造血幹細胞移植、纖維化(例如，肝硬化)且尤其癌症。
1)本發明之第一態樣係關於式(I)化合物，
其中Ar 1 代表伸苯基或5或6員伸雜芳基，其中-CHR4-基團及-NH-CO-X-R3基團係以間位配置連接Ar1之環碳原子；其中該伸苯基或5或6員伸雜芳基獨立地未經取代或經單取代，其中取代基係選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基；(尤其(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及鹵素)；X代表．直接鍵(即，R3直接連接羰基)；．-(C1-4)伸烷基-，其視情況經單取代，其中取代基係羥基；．-(C3-6)伸環烷基-；．-CH2-O-，其中氧連接R3基團；或．-CH=CH-；R 3 代表．芳基或5至10員雜芳基；其中該芳基或5至10員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基；(C3-6)環烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；-SO2-(C1-4)烷基；及-NR6R7，其中R6及R7獨立地代表氫或(C1-3)烷基，或R6及 R7與其所連接之氮原子一起形成選自吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之5或6員環，其視情況在氮原子空位經(C1-4)烷基取代；其中在該5至10員雜芳基係吡啶之情形中，該吡啶可另外以各別N-氧化物之形式存在；．或者，在X係直接鍵或亞甲基之情形中，R 3 可另外代表由苯基環組成之部分芳香族雙環系統，其稠合至視情況含有1個或2個獨立地選自氮及氧之雜原子之4至6員飽和碳環；其中該環系統視情況經(C1-4)烷基或鹵素單取代或二取代；(C3-8)環烷基，其中該環烷基可視情況含有環氧原子，且其中該環烷基視情況經最多4個甲基取代；．或者，在X係直接鍵之情形中，R 3 可另外代表(C2-6)烷基；．或者，在X係-CH=CH-之情形中，R 3 可另外代表氫、(C1-4)烷基或(二甲基胺基)甲基；R 1 代表．(C1-6)烷基，其視情況經(C1-4)烷氧基或羥基單取代；．(C2-3)氟烷基；．(C3-8)環烷基或(C3-8)環烷基-(C1-3)烷基；其中各別(C3-8)環烷基可視情況含有環氧原子；其中該(C3-8)環烷基或(C3-8)環烷基-(C1-3)烷基獨立地未經取代，或如下經取代：(C3-8)環烷基經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由(C1-4)烷基、氟、羥基-甲基、羥基及氰基組成之群；或(C1-3)烷基經羥基單取代；．芳基-(C1-4)烷基-或5或6員雜芳基-(C1-4)烷基-，其中該芳基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基(特別地(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧 基、鹵素及(C1-3)氟烷基)；或．1,2,3,4-四氫萘基或二氫茚基，該等基團經由非芳香族環之一部分之碳原子連接分子之其餘部分；且R 2 代表氫或(C1-3)烷基；或R 1 及R 2 與其所連接之氮原子一起代表氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉或氮雜環庚烷環，其中該等環獨立地未經取代、或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由氟及甲基組成之群；R 4 代表氫或(C1-3)烷基；且．R 5a 代表氫、甲基或氟；R 5b 代表氫；且p代表整數0、1或2；或．R 5a 代表氫；R 5b 代表甲基；且p代表整數1；其中不包括以下化合物：1-[1-[3-(苯甲醯基胺基)苯基]乙基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-六氫吡啶甲醯胺(CAS-登記號1297116-69-8)；及N-[3-[1-[4-(1-吡咯啶基羰基)-1-六氫吡啶基]乙基]苯基]-苯甲醯胺(CAS-登記號1279551-37-9)。
式(I)化合物可含有一或多個立體或不對稱中心，例如一或多個不對稱碳原子。因此，式(I)化合物可以立體異構體之混合物或較佳以純立體異構體形式存在。可以熟悉此項技術者已知之方式分離立體異構體之混合物。
根據實施例1)至26)，本發明亦包括經同位素標記、尤其2H(氘)標記之式(I)化合物，該等化合物與式(I)化合物相同，惟一或多個原子各自由具有相同原子數但原子質量與在自然界中通常發現之原子質量不同之原子代替。經同位素標記、尤其2H(氘)標記之式(I)化合物及其鹽屬於本發明範圍內。使用較重同位素2H(氘)取代氫可得到較大代謝穩定性，從而(例如)增加活體內半衰期或減小劑量需求，或可減小細胞色素P450酶之抑制，從而(例如)改良安全概況。在本發明之一實 施例中，式(I)化合物未經同位素標記，或其僅經一或多個氘原子標記。在子實施例中，式(I)化合物完全未經同位素標記。經同位素標記之式(I)化合物可以類似於下文所闡述方法之方法但使用適宜試劑或起始材料之適當同位素變體來製備。適用於氘標記之特定基團係基團-CHR4-，其代表經標記形式-CD2-。
在此專利申請案中，繪製為虛線之鍵展示所繪製基團之連接點。舉例而言，下文所繪製之基團
係1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基。
在化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及諸如此類以複數形式使用時，此意欲指單一化合物、鹽或諸如此類。
根據實施例1)至26)，在適當且方便時，對式(I)化合物之任何提及應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其係醫藥上可接受之鹽)。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指無毒、無機或有機酸及/或鹼加成鹽。可參照「Salt selection for basic drugs」,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
以下定義可適用於根據實施例1)之式(I)化合物、根據實施例25)之式(IP)化合物及根據實施例26)之式(III)化合物，且在整個說明書(特別地以下實施例2)至26)及申請專利範圍中加以必要的變通。應充分理解，術語之定義或較佳定義獨立於(及加以組合)如本文所定義之任一或所有其他術語之任一定義或較佳定義來定義且可代替各別術語。
術語「鹵素」意指氟、氯或溴，較佳係氟或氯。
單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有1至6個(特別地1至4個)碳原子之飽和直鏈或具支鏈烷基。術語「(Cx-y)烷基」(x及y各自係整數)係指如上文所定義之含有x至y個碳原子之烷基。舉例而言，(C1-4)烷基含有1至4個碳原子。烷基之實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳者係甲基及乙基。最佳者係甲基。用於R 3 之(C2-6)烷基之特定實例係異丙基及2,2-二甲基丙基。用於R 1 之(C1-6)烷基之特定實例係甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、第三丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及3,3-二甲基丁基(較佳者係第三丁基、正丁基、1-甲基丙基及1,1-二甲基丙基；特別地第三丁基及1,1-二甲基丙基)。
單獨或組合使用之術語「-(C1-4)伸烷基-」係指如上文所定義含有1至4個碳原子之二價鍵結烷基。較佳地，任一二價鍵結之烷基之連接點係1,1-二基或1,2-二基配置。對於鏈接體X，「-(C1-4)伸烷基-」之實例係亞甲基、伸乙基、乙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基。經羥基單取代之該基團之實例係-CH(OH)-。
用於R 1 之經(C1-4)烷氧基單取代之(C1-6)烷基之實例2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-丙基及2-甲氧基-1-甲基-乙基。
用於R 1 之經羥基單取代之(C1-6)烷基之實例係1-羥基甲基-丙基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、1-羥基甲基-2-甲基-丙基及1-羥基甲基-2,2-二甲基-丙基。
單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指烷基-O-基團，其中烷基係如上文所定義。術語「(Cx-y)烷氧基」(x及y各自係整數)係指如上文所定義之含有x至y個碳原子之烷氧基。舉例而言，(C1-4)烷氧基意指式(C1-4)烷基-O-基團，其中術語「(C1-4)烷基」具有先前給定意義。烷氧基之實例係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異 丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。較佳者係乙氧基且尤其甲氧基。
術語「氟烷基」係指如上文所定義之含有1至3個碳原子且一或多個(且可能所有)氫原子經氟代替之烷基。術語「(Cx-y)氟烷基」(x及y各自係整數)係指如上文所定義之含有x至y個碳原子之氟烷基。舉例而言，(C1-3)氟烷基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子經氟代替。氟烷基之代表性實例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳者係(C1)氟烷基，例如三氟甲基。用於R 1 之(C2-3)氟烷基之實例係2,2,2-三氟乙基。
術語「氟烷氧基」係指如上文所定義之含有1至3個碳原子且一或多個(且可能所有)氫原子經氟代替之烷氧基。術語「(Cx-y)氟烷氧基」(x及y各自係整數)係指如上文所定義之含有x至y個碳原子之氟烷氧基。舉例而言，(C1-3)氟烷氧基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子經氟代替。氟烷氧基之代表性實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。較佳者係(C1)氟烷氧基，例如三氟甲氧基及二氟甲氧基。
術語「氰基」係指基團-CN。
單獨或組合使用之術語「環烷基」係指含有3至8個碳原子之飽和單環或二環碳環。術語「(Cx-y)環烷基」(x及y各自係整數)係指如上文所定義之含有x至y個碳原子之環烷基。舉例而言，(C3-8)烷基含有3至8個碳原子。環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。較佳者係環丙基、環戊基孔環己基。
術語「(C3-8)環烷基，其中環烷基可視情況含有環氧原子」係指如上文所定義單環或二環環烷基。另外，該環烷基之一個環碳原子可由氧原子代替。對於取代基R 3 ，該等基團未經取代或可經最多4個甲基取代。實例係未經取代之環烷基環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及二環[2,2,1]庚-2-基；經取代環烷基2,2-二甲基環丙基、 2,2,3,3-四甲基環丙基；以及四氫呋喃基及四氫吡喃基。對於取代基R 1 ，(C3-8)環烷基未經取代或可經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由(C1-4)烷基、氟、羥基-甲基、羥基或氰基組成之群。實例係未經取代環烷基環丙基，環丁基，環戊基，環己基及二環[2,2,1]庚-2-基；經取代環烷基1-氰基-環丙基、1-羥基甲基-環戊基、4-羥基-環己基、4-甲基-環己基、4-第三丁基-環己基、4,4-二氟-環己基；以及四氫呋喃基及四氫吡喃基。
術語「-(C3-6)伸環烷基-」係指如上文所定義之二價環烷基。較佳地，該二價鍵結之環烷基之連接點係1,1-二基或1,2-二基配置。用於X之-(C3-6)伸環烷基-之實例係環丙烷-1,1-二基及環丙烷-1,2-二基。
用於取代基R 1 之術語「(C3-8)環烷基-(C1-3)烷基」係指如上文所定義藉助如上文所定義之(C1-3)伸烷基鏈接至分子之其餘部分之(C3-8)環烷基。對於取代基R 1 ，(C3-8)環烷基-(C1-3)烷基之(C3-8)環烷基部分未經取代或經取代，如明確地定義。在(C3-8)環烷基未經取代情形中，該(C1-3)烷基未經取代，或可經羥基單取代。此未經取代(C1-3)烷基之實例係亞甲基。此經羥基單取代之(C1-3)烷基之實例係2-羥基-乙烷-1,1-二基。
單獨或組合使用之術語「芳基」意指苯基或萘基。上述芳基未經取代或經取代，如明確地定義。
對於代表芳基之取代基R 3 ，術語意指苯基或萘基，特別地苯基。用於取代基R 3 之芳基未經取代，或經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基、(C3-6)環烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；-SO2-(C1-4)烷基；-NR6R7，其中R6及R7獨立地代表氫或(C1-3)烷基，或R6及R7與其所連接之氮原子一起形成選自吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之5或6員環，其視情況在氮原子空位經 (C1-4)烷基取代。在子實施例中，其未經取代，或經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基、(C3-6)環烷基；-NR6R7，其中R6及R7獨立地代表氫或(C1-3)烷基，或R6及R7與其所連接之氮原子一起形成選自吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之5或6員環，其視情況在氮原子空位經(C1-4)烷基取代。在其他子實施例中，其未經取代，或經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基。
代表芳基之R 3 之實例(特別地對於X為直接鍵而言)係苯基、1-萘基、2-萘基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-氯-2-甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、3-氟-5-甲基-苯基、3-氟-2-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、3,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,3-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,5-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-(2-氟乙基)-苯基、4-異丙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、4-二甲基胺基-苯基、3-二甲基胺基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-第三丁基-苯基、4-異丁基-苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、4-五氟乙基-苯基及3,5-雙-三氟甲基-苯基。除以上所列示以外，代表芳基之R 3 之進一步實例 (特別地對於X為視情況經取代-(C1-4)伸烷基-而言)係苯基、2-萘基、2-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2,3-二氯-6-氟苯基、2,4-二氯-5-氟苯基、2-氯-3,6-二氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基、2,3-二氯-6-三氟甲基苯基及2,6-二氯-3-三氟甲基苯基。
用於基團Ar 1 之伸苯基之特定實例係4-氟-1,3-伸苯基、1,3-伸苯基、2-氯-1,3-伸苯基、4-氯-1,3-伸苯基、6-氯-1,3-伸苯基、2-甲基-1,3-伸苯基、4-甲基-1,3-伸苯基、5-甲基-1,3-伸苯基、6-甲基-1,3-伸苯基、2-甲氧基-1,3-伸苯基、4-甲氧基-1,3-伸苯基、5-甲氧基-1,3-伸苯基及6-甲氧基-1,3-伸苯基；及除以上所列示：4-乙基-1,3-伸苯基、5-乙基-1,3-伸苯基、6-乙基-1,3-伸苯基；其中在以上基團中，-NH-CO-基團在位置1中連接。
術語「芳基-(C1-4)烷基-」係指如上文所定義藉助如上文所定義之(C1-4)伸烷基(特別地藉助亞甲基或伸乙基)鏈接至分子之其餘部分之芳基。芳基-(C1-4)烷基-之芳基部分未經取代或經取代，如明確地定義。對於取代基R 1 ，該芳基未經取代、經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基(特別地(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素及(C1-3)氟烷基)。實例係苯基、1-萘基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基及4-甲氧基苯基。
單獨或組合使用之術語「雜芳基」意指含有1個至最多4個雜原子之5至10員單環或二環芳香族環，每一雜原子獨立地選自氧、氮及硫。該等雜芳基之實例係呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并 呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、呔嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基及咪唑并噻唑基。上述雜芳基可未經取代或經取代，如明確地定義。
在R 3 代表「雜芳基」之情形中，術語意指上述基團。在一個實施例中，該術語特別地係指噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、吡啶基、1-氧基-吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基(尤其吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基)、喹噁啉基、萘啶基、喹啉基、異喹啉基及吡唑并[3,4-b]吡啶基。用於取代基R 3 之上述雜芳基未經取代或經取代，如明確地定義。特定而言，上述雜芳基未經取代，或經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基；(C3-6)環烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；及-NR6R7，其中R6及R7獨立地代表氫或(C1-3)烷基，或R6及R7與其所連接之氮原子一起形成選自吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之5或6員環，其視情況在氮原子空位經(C1-4)烷基取代。在子實施例中，其未經取代，或經單取代、二取代或三取代(特別地未經取代，或經單取代或二取代)，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基。在其他子實施例中，取代基選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；鹵素；及氰基。在其他子實施例中，取代基係選自由(C1-4)烷基及鹵素組成之群。用於取代基R 3 之雜芳基之吡啶基團部分另外可以各別N-氧化物形式存在。代表雜芳基之R 3 之特定實例(特別地對於X係直接鍵而 言)係噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、5-第三丁基-噻吩-2-基、4-異丁基-5-甲基-噻吩-2-基、2-(吡咯啶-1-基)-噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、吡唑-4-基、5-異丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基、吡咯-2-基、異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、4-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、2-甲基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲基-吡啶-3-基、2,6-二氯-吡啶-3-基、5,6-二氯-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、5-環丙基-吡啶-3-基、2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-(吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基、2-(嗎啉-4-基)-吡啶-3-基、6-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-吡啶-3-基、6-二乙基胺基-吡啶-3-基、2-環戊基-6-甲基-吡啶-4-基、1-氧基-吡啶-2-基、5-氟-1-氧基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、4-甲基-嘧啶-5-基、6-甲基-嘧啶-4-基、2-甲基-嘧啶-4-基、2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基、2-二甲基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、3-氯-6-甲基-吡嗪-4-基、苯并呋喃-3-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹噁啉-2-基、[1,6]-萘啶-2-基、喹啉-2-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、7-氯-喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-1-基、異喹啉-4-基、異喹啉-8-基、1-異丙基-6-甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-4-基。除以上所列示以外，進一步實例係3-(甲氧基羰基)-吡啶-5-基、1-氧基-6-三氟甲基-吡啶-2-基、1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氯-1-氧基-吡啶-2-基、5-甲基-1-氧基-吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-2-基、5-胺基-吡啶-2-基、6-甲基-噠嗪-4-基、苯并[1,2,3]噻二唑-5-基、苯并噻唑-6-基及2-甲基-苯并噻唑-5-基。除以上所列示以外，代表雜芳基之R 3 之進一步實例(特別地對於X係視情況經取代-(C1-4)伸烷基-而言)係2,4-二甲基-噻唑-5-基、2,5-二甲基-噻唑-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基及苯并咪唑-2-基。
術語「5或6員雜芳基-(C1-4)烷基-」係指如上文所定義藉助如上文所定義之(C1-4)伸烷基(特別地藉助亞甲基或伸乙基)鏈接至分子之其餘部分之5或6員雜芳基。5或6員雜芳基-(C1-4)烷基-之5或6員雜芳基部分未經取代或經取代，如明確地定義。對於取代基R 1 ，該5或6員雜芳基未經取代、經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基。實例係吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基及5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基。
在Ar 1 代表5或6員伸雜芳基之情形中，該伸雜芳基係指二價5或6員雜芳基如上文所定義；其中-CHR4-基團及-NH-CO-X-R3基團係以間位配置(或換言之：以1,3-配置)連接該等基團之環碳原子。該等5或6員伸雜芳基之實例係呋喃-二基、噁唑-二基、異噁唑-二基、噁二唑-二基、噻吩-二基、噻唑-二基、異噻唑-二基、噻二唑-二基、吡咯-二基、咪唑-二基、吡唑-二基、[1,2,4]-三唑-二基、吡啶-二基、嘧啶-二基、噠嗪-二基及吡嗪-二基。尤其，實例係噻唑-二基(尤其噻唑-2,4-二基)、噻吩-二基(尤其噻吩-2,4-二基)、吡啶-二基(尤其吡啶-2,4-二基、吡啶-3,5-二基)及嘧啶-二基(尤其嘧啶-2,4-二基、嘧啶-4,6-二 基)。
在R 1 及R 2 與其所連接之氮原子一起代表氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉或氮雜環庚烷環(其中該等環獨立地未經取代或經取代，如明確地定義)之情形中，該等基團之實例係吡咯啶、2-甲基-吡咯啶、3-氟-吡咯啶、3,3-二氟-吡咯啶、3,3-二甲基-吡咯啶、2,2-二甲基-吡咯啶、2,5-二甲基-吡咯啶、六氫吡啶、4,4-二氟-六氫吡啶及氮雜環庚烷。
經由非芳香族環之一部分的碳原子連接分子之其餘部分之1,2,3,4-四氫萘基或二氫茚基之實例係二氫茚-1-基、二氫茚-2-基及1,2,3,4-四氫萘-1-基。
由苯基環組成之部分芳香族雙環系統，其稠合至視情況含有1個或2個獨立地選自氮及氧之雜原子之4至6員飽和碳環(其中該環系統視情況經(C1-4)烷基或鹵素單取代或二取代)之實例特別地未經取代或經鹵素單取代。實例係碳環系統二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基、二氫茚-1-基；以及雜環環系統2,3-二氫-1H-吲哚-3-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基及7-氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基。
本發明之其他實施例呈現於下文中：
2)第二實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中Ar 1 代表伸苯基或5或6員伸雜芳基，其中-CHR4-基團及-NH-CO-X-R3基團係以間位配置連接Ar1之環碳原子；其中該伸苯基未經取代或經單取代，其中取代基係選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基(尤其(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及鹵素)；及該5或6員伸雜芳基獨立地未經取代。在子實施例中，該5或6員伸雜芳基係選自由以下組成之群：噻唑-二基(尤其噻唑-2,4-二基)、噻吩-二基(尤其噻吩-2,4-二基)、吡啶-二基(尤其吡啶-2,4-二基、吡啶-3,5-二基)及嘧啶-二基(尤其嘧啶-2,4-二基、嘧啶-4,6-二基)。
3)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中Ar 1 代表伸苯基，其中-CHR4-基團及-NH-CO-X-R3基團係以間位配置連接該伸苯基；其中該伸苯基未經取代或經單取代，其中取代基係選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基(尤其(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及鹵素)。
4)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中Ar 1 代表未經取代5或6員伸雜芳基，其中-CHR4-基團及-NH-CO-X-R3基團係以間位配置連接Ar1之環碳原子。在子實施例中，該5或6員伸雜芳基係選自由以下組成之群：噻唑-二基(尤其噻唑-2,4-二基)、噻吩-二基(尤其噻吩-2,4-二基)、吡啶-二基(尤其吡啶-2,4-二基、吡啶-3,5-二基)及嘧啶-二基(尤其嘧啶-2,4-二基、嘧啶-4,6-二基)。
5)另一實施例係關於根據實施例1)至4)中任一項之化合物，其中．X代表直接鍵；-(C1-4)伸烷基-，其視情況經單取代，其中取代基係羥基；-(C3-6)伸環烷基-；或-CH2-O-，其中氧連接R3基團；且R 3 代表芳基或5至10員雜芳基；其中該芳基或5至10員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基；(C3-6)環烷基；及-NR6R7，其中R6及R7獨立地代表氫或(C1-3)烷基，或R6及R7與其所連接之氮原子一起形成選自吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之5或6員環，其視情況在氮原子空位經(C1-4)烷基取代；其中在該5至10員雜芳基係吡啶之情形中，該吡啶可另外以各別N-氧化物之形式存在；或．X代表直接鍵或亞甲基；且R 3 代表由苯基環組成之部分芳香族雙環系統，其稠合至視情況含有1個或2個獨立地選自氮及氧之雜原子之4至6員飽和碳環；其中該環系統視情況經(C1-4)烷基或鹵 素單取代或二取代；或．X代表直接鍵或亞甲基；且R 3 代表(C3-8)環烷基，其中該環烷基可視情況含有環氧原子，且其中該環烷基視情況經最多4個甲基取代；或．X代表直接鍵；且R 3 代表(C2-6)烷基。
6)另一實施例係關於根據實施例1)至4)中任一項之化合物，其中．X代表直接鍵；-(C1-4)伸烷基-，其視情況經單取代，其中取代基係羥基；伸環丙基；或-CH2-O-，其中氧連接R3基團；且 R 3 代表未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別地未經取代、或經單取代或二取代)之芳基(特別地苯基)，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基；或 R 3 代表5至10員雜芳基[尤其選自由以下組成之群：噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基(尤其吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基)、喹噁啉基、萘啶基、喹啉基、異喹啉基及吡唑并[3,4-b]吡啶基]；其未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別地未經取代，或經單取代或二取代)，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；鹵素；(C3-6)環烷基；及-NR6R7，其中R6及R7獨立地代表氫或(C1-3)烷基，或R6及R7與其所連接之氮原子一起形成選自吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之5或6員環，其視情況在氮原子空位經(C1-4)烷基取代；其中在該5至10員雜芳基係吡啶之情形中，該吡啶可另外以各別N-氧化物之形式存在；或 ．X代表直接鍵或亞甲基；且R 3 代表二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基、二氫茚-1-基、2,3-二氫-1H-吲哚-3-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基及7-氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基；或．X代表直接鍵或亞甲基；且R 3 代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環[2,2,1]庚-2-基、2,2-二甲基環丙基、2,2,3,3-四甲基環丙基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；或．X代表直接鍵；且R 3 代表(C2-6)烷基。
7)另一實施例係關於根據實施例1)至4)中任一項之化合物，其中．X代表直接鍵；亞甲基；伸乙基；乙烷-1,1-二基；丙烷-2,2-二基；2-甲基-丙-1,1-二基；-CH(OH)-；伸環丙基；或-CH2-O-，其中氧連接R3基團[尤其X代表直接鍵或亞甲基]；且 R 3 代表未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別地未經取代或經單取代或二取代)之芳基(特別地苯基)，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基；或 R 3 代表5至10員雜芳基[尤其選自由以下組成之群：噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基(特別地吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基)、喹噁啉基、萘啶基、喹啉基、異喹啉基及吡唑并[3,4-b]吡啶基]；其未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別地未經取代或經單取代或二取代)，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；鹵素；(C3-6)環烷基；及-NR6R7，其中R6及R7獨立地代表氫或(C1-3)烷基，或R6及R7與其所連接之氮原子一起形成選自吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之5或6員環，其視情況在氮原子空位經 甲基取代；其中在該5至10員雜芳基係吡啶之情形中，該吡啶可另外以各別N-氧化物之形式存在；或．X代表直接鍵或亞甲基；且R 3 代表二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基、二氫茚-1-基、2,3-二氫-1H-吲哚-3-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基及7-氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基；或．X代表直接鍵或亞甲基；且R 3 代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環[2,2,1]庚-2-基、2,2-二甲基環丙基、2,2,3,3-四甲基環丙基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；或．X代表直接鍵；且R 3 代表(C2-6)烷基。
8)另一實施例係關於根據實施例1)至7)中任一項之化合物，其中X代表直接鍵或亞甲基(特別地直接鍵)。
9)另一實施例係關於根據實施例1)至7)中任一項之化合物，其中X代表亞甲基；伸乙基；乙烷-1,1-二基；丙烷-2,2-二基；或伸環丙基(特別地亞甲基)。
10)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物，其中R 1 代表．(C1-6)烷基，其視情況經(C1-4)烷氧基或羥基單取代；．(C2-3)氟烷基；．(C3-8)環烷基；其中(C3-8)環烷基視情況含有環氧原子；其中(C3-8)環烷基未經取代、或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、氟、羥基-甲基、羥基及氰基；．(C3-8)環烷基-(C1-3)烷基；其中(C1-3)烷基視情況經羥基單取代；．芳基-(C1-4)烷基-，其中芳基未經取代、經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷 氧基、鹵素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基(特別地(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素及(C1-3)氟烷基)；．5或6員雜芳基-(C1-4)烷基-，其中5或6員雜芳基未經取代、經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基(特別地(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素及(C1-3)氟烷基)；或．1,2,3,4-四氫萘基或二氫茚基，該等基團經由非芳香族環之一部分之碳原子連接分子之其餘部分；且R 2 代表氫或(C1-3)烷基；或R 1 及R 2 與其所連接之氮原子一起代表氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉或氮雜環庚烷環，其中該等環獨立地未經取代、或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由氟及甲基組成之群。
11)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物，其中R 1 代表．(C1-6)烷基，其視情況經(C1-4)烷氧基或羥基單取代；．(C2-3)氟烷基；．(C3-8)環烷基；其中(C3-8)環烷基視情況含有環氧原子；其中該(C3-8)環烷基未經取代、或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由(C1-4)烷基、氟、羥基-甲基及羥基組成之群；．1,2,3,4-四氫萘基或二氫茚基，該等基團經由非芳香族環之一部分之碳原子連接分子之其餘部分；且R 2 代表氫、甲基或乙基(特別地氫)；或R 1 及R 2 與其所連接之氮原子一起代表氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉或氮雜環庚烷環，其中該等環獨立地未經取代、或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由氟及甲基組成之群。
12)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物，其 中R 1 代表．(C1-6)烷基，其視情況經(C1-4)烷氧基或羥基單取代；．(C2-3)氟烷基；．(C3-8)環烷基；其中該(C3-8)環烷基視情況含有環氧原子；其中該(C3-8)環烷基未經取代、或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由(C1-4)烷基、氟、羥基-甲基及羥基組成之群；或．1,2,3,4-四氫萘基或二氫茚基，該等基團經由非芳香族環之一部分之碳原子連接分子之其餘部分；且R 2 代表氫、甲基或乙基(特別地氫)。
13)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物，其中 R 1 代表(C3-6)烷基；或選自由以下組成之群之基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[2,2,1]庚-2-基、1-羥基甲基-環戊基、4-羥基-環己基、4-甲基-環己基、4-第三丁基-環己基、4,4-二氟-環己基、四氫呋喃基及四氫吡喃基(特別地環戊基及環己基)；且R 2 代表氫、甲基或乙基(特別地氫)。
14)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物，其中R 1 及R 2 與其所連接之氮原子一起代表氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉或氮雜環庚烷環，其中該等環獨立地未經取代、或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由氟及甲基組成之群。
15)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物，其中R 1 及R 2 與其所連接之氮原子一起代表吡咯啶、2-甲基-吡咯啶、3-氟-吡咯啶、3,3-二氟-吡咯啶、3,3-二甲基-吡咯啶、2,2-二甲基-吡咯啶、2,5-二甲基-吡咯啶、六氫吡啶、4,4-二氟-六氫吡啶或氮雜環庚烷。
16)另一實施例係關於根據實施例1)至15)中任一項之化合物，其中R4代表氫或甲基(尤其氫)。
17)另一實施例係關於根據實施例1)至16)中任一項之化合物，其中R 5b 代表氫，且R 5a 代表氫、甲基或氟(特別地氫)；且p代表整數0、1或2。
18)另一實施例係關於根據實施例1)至16)中任一項之化合物，其中R 5a 代表氫；R 5b 代表甲基；且p代表整數1。
19)另一實施例係關於根據實施例1)至18)中任一項之化合物，其中p代表整數1。
20)另一實施例係關於根據實施例17)之化合物，其中p代表整數0。
21)另一實施例係關於根據實施例17)之化合物，其中p代表整數2。
22)因此，本發明係關於如實施例1)中所定義之式(I)化合物，或考慮到其各自依賴性由實施例2)至21)中任一項之特徵進一步限制之該等化合物；其醫藥上可接受之鹽；及該等化合物作為藥劑特別地用於治療與CXCR7受體或其配體功能異常有關之病症之用途。為避免任何疑問，特定而言，與式(I)化合物相關之下列實施例由此皆可能且意欲涵蓋且藉此以個別形式具體揭示：1、2+1、3+1、5+1、5+2+1、5+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+8+1、10+8+2+1、10+8+3+1、10+8+5+1、10+8+5+2+1、10+8+5+3+1、10+8+6+1、10+8+6+2+1、10+8+6+3+1、10+8+7+1、10+8+7+2+1、10+8+7+3+1、11+1、 11+2+1、11+3+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+6+1、11+6+2+1、11+6+3+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+3+1、11+8+1、11+8+2+1、11+8+3+1、11+8+5+1、11+8+5+2+1、11+8+5+3+1、11+8+6+1、11+8+6+2+1、11+8+6+3+1、11+8+7+1、11+8+7+2+1、11+8+7+3+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+5+1、16+5+2+1、16+5+3+1、16+6+1、16+6+2+1、16+6+3+1、16+7+1、16+7+2+1、16+7+3+1、16+8+1、16+8+2+1、16+8+3+1、16+8+5+1、16+8+5+2+1、16+8+5+3+1、16+8+6+1、16+8+6+2+1、16+8+6+3+1、16+8+7+1、16+8+7+2+1、16+8+7+3+1、16+10+1、16+10+2+1、16+10+3+1、16+10+5+1、16+10+5+2+1、16+10+5+3+1、16+10+6+1、16+10+6+2+1、16+10+6+3+1、16+10+7+1、16+10+7+2+1、16+10+7+3+1、16+10+8+1、16+10+8+2+1、16+10+8+3+1、16+10+8+5+1、16+10+8+5+2+1、16+10+8+5+3+1、16+10+8+6+1、16+10+8+6+2+1、16+10+8+6+3+1、16+10+8+7+1、16+10+8+7+2+1、16+10+8+7+3+1、16+11+1、16+11+2+1、16+11+3+1、16+11+5+1、16+11+5+2+1、16+11+5+3+1、16+11+6+1、16+11+6+2+1、16+11+6+3+1、16+11+7+1、16+11+7+2+1、16+11+7+3+1、16+11+8+1、16+11+8+2+1、16+11+8+3+1、16+11+8+5+1、16+11+8+5+2+1、16+11+8+5+3+1、16+11+8+6+1、16+11+8+6+2+1、16+11+8+6+3+1、16+11+8+7+1、16+11+8+7+2+1、16+11+8+7+3+1、17+1、17+2+1、17+3+1、17+5+1、17+5+2+1、17+5+3+1、17+6+1、17+6+2+1、17+6+3+1、17+7+1、17+7+2+1、17+7+3+1、17+8+1、17+8+2+1、17+8+3+1、17+8+5+1、17+8+5+2+1、17+8+5+3+1、17+8+6+1、17+8+6+2+1、17+8+6+3+1、17+8+7+1、17+8+7+2+1、17+8+7+3+1、17+10+1、17+10+2+1、17+10+3+1、17+10+5+1、17+10+5+2+1、 17+10+5+3+1、17+10+6+1、17+10+6+2+1、17+10+6+3+1、17+10+7+1、17+10+7+2+1、17+10+7+3+1、17+10+8+1、17+10+8+2+1、17+10+8+3+1、17+10+8+5+1、17+10+8+5+2+1、17+10+8+5+3+1、17+10+8+6+1、17+10+8+6+2+1、17+10+8+6+3+1、17+10+8+7+1、17+10+8+7+2+1、17+10+8+7+3+1、17+11+1、17+11+2+1、17+11+3+1、17+11+5+1、17+11+5+2+1、17+11+5+3+1、17+11+6+1、17+11+6+2+1、17+11+6+3+1、17+11+7+1、17+11+7+2+1、17+11+7+3+1、17+11+8+1、17+11+8+2+1、17+11+8+3+1、17+11+8+5+1、17+11+8+5+2+1、17+11+8+5+3+1、17+11+8+6+1、17+11+8+6+2+1、17+11+8+6+3+1、17+11+8+7+1、17+11+8+7+2+1、17+11+8+7+3+1、17+16+1、17+16+2+1、17+16+3+1、17+16+5+1、17+16+5+2+1、17+16+5+3+1、17+16+6+1、17+16+6+2+1、17+16+6+3+1、17+16+7+1、17+16+7+2+1、17+16+7+3+1、17+16+8+1、17+16+8+2+1、17+16+8+3+1、17+16+8+5+1、17+16+8+5+2+1、17+16+8+5+3+1、17+16+8+6+1、17+16+8+6+2+1、17+16+8+6+3+1、17+16+8+7+1、17+16+8+7+2+1、17+16+8+7+3+1、17+16+10+1、17+16+10+2+1、17+16+10+3+1、17+16+10+5+1、17+16+10+5+2+1、17+16+10+5+3+1、17+16+10+6+1、17+16+10+6+2+1、17+16+10+6+3+1、17+16+10+7+1、17+16+10+7+2+1、17+16+10+7+3+1、17+16+10+8+1、17+16+10+8+2+1、17+16+10+8+3+1、17+16+10+8+5+1、17+16+10+8+5+2+1、17+16+10+8+5+3+1、17+16+10+8+6+1、17+16+10+8+6+2+1、17+16+10+8+6+3+1、17+16+10+8+7+1、17+16+10+8+7+2+1、17+16+10+8+7+3+1、17+16+11+1、17+16+11+2+1、17+16+11+3+1、17+16+11+5+1、17+16+11+5+2+1、17+16+11+5+3+1、 17+16+11+6+1、17+16+11+6+2+1、17+16+11+6+3+1、17+16+11+7+1、17+16+11+7+2+1、17+16+11+7+3+1、17+16+11+8+1、17+16+11+8+2+1、17+16+11+8+3+1、17+16+11+8+5+1、17+16+11+8+5+2+1、17+16+11+8+5+3+1、17+16+11+8+6+1、17+16+11+8+6+2+1、17+16+11+8+6+3+1、17+16+11+8+7+1、17+16+11+8+7+2+1、17+16+11+8+7+3+1、19+17+1、19+17+2+1、19+17+3+1、19+17+5+1、19+17+5+2+1、19+17+5+3+1、19+17+6+1、19+17+6+2+1、19+17+6+3+1、19+17+7+1、19+17+7+2+1、19+17+7+3+1、19+17+8+1、19+17+8+2+1、19+17+8+3+1、19+17+8+5+1、19+17+8+5+2+1、19+17+8+5+3+1、19+17+8+6+1、19+17+8+6+2+1、19+17+8+6+3+1、19+17+8+7+1、19+17+8+7+2+1、19+17+8+7+3+1、19+17+10+1、19+17+10+2+1、19+17+10+3+1、19+17+10+5+1、19+17+10+5+2+1、19+17+10+5+3+1、19+17+10+6+1、19+17+10+6+2+1、19+17+10+6+3+1、19+17+10+7+1、19+17+10+7+2+1、19+17+10+7+3+1、19+17+10+8+1、19+17+10+8+2+1、19+17+10+8+3+1、19+17+10+8+5+1、19+17+10+8+5+2+1、19+17+10+8+5+3+1、19+17+10+8+6+1、19+17+10+8+6+2+1、19+17+10+8+6+3+1、19+17+10+8+7+1、19+17+10+8+7+2+1、19+17+10+8+7+3+1、19+17+11+1、19+17+11+2+1、19+17+11+3+1、19+17+11+5+1、19+17+11+5+2+1、19+17+11+5+3+1、19+17+11+6+1、19+17+11+6+2+1、19+17+11+6+3+1、19+17+11+7+1、19+17+11+7+2+1、19+17+11+7+3+1、19+17+11+8+1、19+17+11+8+2+1、19+17+11+8+3+1、19+17+11+8+5+1、19+17+11+8+5+2+1、19+17+11+8+5+3+1、19+17+11+8+6+1、19+17+11+8+6+2+1、19+17+11+8+6+3+1、 19+17+11+8+7+1、19+17+11+8+7+2+1、19+17+11+8+7+3+1、19+17+16+1、19+17+16+2+1、19+17+16+3+1、19+17+16+5+1、19+17+16+5+2+1、19+17+16+5+3+1、19+17+16+6+1、19+17+16+6+2+1、19+17+16+6+3+1、19+17+16+7+1、19+17+16+7+2+1、19+17+16+7+3+1、19+17+16+8+1、19+17+16+8+2+1、19+17+16+8+3+1、19+17+16+8+5+1、19+17+16+8+5+2+1、19+17+16+8+5+3+1、19+17+16+8+6+1、19+17+16+8+6+2+1、19+17+16+8+6+3+1、19+17+16+8+7+1、19+17+16+8+7+2+1、19+17+16+8+7+3+1、19+17+16+10+1、19+17+16+10+2+1、19+17+16+10+3+1、19+17+16+10+5+1、19+17+16+10+5+2+1、19+17+16+10+5+3+1、19+17+16+10+6+1、19+17+16+10+6+2+1、19+17+16+10+6+3+1、19+17+16+10+7+1、19+17+16+10+7+2+1、19+17+16+10+7+3+1、19+17+16+10+8+1、19+17+16+10+8+2+1、19+17+16+10+8+3+1、19+17+16+10+8+5+1、19+17+16+10+8+5+2+1、19+17+16+10+8+5+3+1、19+17+16+10+8+6+1、19+17+16+10+8+6+2+1、19+17+16+10+8+6+3+1、19+17+16+10+8+7+1、19+17+16+10+8+7+2+1、19+17+16+10+8+7+3+1、19+17+16+11+1、19+17+16+11+2+1、19+17+16+11+3+1、19+17+16+11+5+1、19+17+16+11+5+2+1、19+17+16+11+5+3+1、19+17+16+11+6+1、19+17+16+11+6+2+1、19+17+16+11+6+3+1、19+17+16+11+7+1、19+17+16+11+7+2+1、19+17+16+11+7+3+1、19+17+16+11+8+1、19+17+16+11+8+2+1、19+17+16+11+8+3+1、19+17+16+11+8+5+1、19+17+16+11+8+5+2+1、19+17+16+11+8+5+3+1、19+17+16+11+8+6+1、19+17+16+11+8+6+2+1、19+17+16+11+8+6+3+1、19+17+16+11+8+7+1、 19+17+16+11+8+7+2+1、19+17+16+11+8+7+3+1。
在上述列表中，數字係指根據上文所提供編號之實施例，而「+」指示與另一實施例之依賴性。不同之個別實施例由逗號分開。換言之，例如，「19+17+8+1」係指依賴於實施例17)、依賴於實施例8)、依賴於實施例1)之實施例19)，即實施例「19+17+8+1」對應於由實施例8)、17)及19)之所有特徵進一步限制之實施例1)之式(I)化合物。
23)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其選自以下化合物：1-(5-苯甲醯基胺基-2-氯-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺；5-氟-吡啶-2-甲酸[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-氯-N-[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-菸鹼醯胺；N-[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-菸鹼醯胺；5-氟-吡啶-2-甲酸[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺； 1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸異丙基醯胺；5-氟-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[(2,2,3,3-四甲基-環丙烷羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺；6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺；喹啉-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[2-氯-5-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環丁基醯胺；1-[3-(2-甲基-2-苯基-丙醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-醯胺； 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-氯-N-[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-菸鹼醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸二乙基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-氯-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[(1-苯基-環丙烷羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-{3-[2-(2,6-二氯-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；3-溴-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[5-(4-氟-苯甲醯基胺基)-2-甲基-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-丙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺； 1-{3-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；喹啉-6-甲酸[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[(二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-菸鹼醯胺；嘧啶-4-甲酸[2-氯-5-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環丙基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[5-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺； 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-氯-N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-菸鹼醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-氟-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[2-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(4,4-二氟-環己基)-醯胺；1-[3-(3-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；吡嗪-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；N-[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；[1,6]萘啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-(3-{[1-(2,4-二氯-苯基)-環丙烷羰基]-胺基}-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺； 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-(4-環丙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-(3-{[1-(4-氯-苯基)-環丙烷羰基]-胺基}-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸異丁基-甲基-醯胺；1-[3-(3,4-二氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；喹啉-3-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2,5-二甲基-噻唑-4-基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-{3-[(二氫茚-1-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；嘧啶-4-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；N-[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-菸鹼醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(2-二氫茚-2-基-乙醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-乙基-菸鹼醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-異丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺； N-[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-菸鹼醯胺；1-[3-(3,5-二氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-4-甲基-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-環丙基-菸鹼醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；1-{3-[2-(2,6-二氯-3-三氟甲基-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(異丁基-甲基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(4-氟-3-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環丙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；4-氯-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸甲基醯胺；1-{3-[2-(2,3-二氯-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸 第三丁基醯胺；1-(3-苯甲醯基胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；喹啉-6-甲酸[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；N-{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[5-(4-氟-苯甲醯基胺基)-噻吩-3-基甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-菸鹼醯胺；1-[3-(3-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；喹噁啉-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；1-[3-(2-苯基-丙醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；1-{3-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺； 6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-氟-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2,3-二氯-6-三氟甲基-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環丙基醯胺；喹啉-3-甲酸[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(4-甲基-環己基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；喹啉-3-甲酸[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[(苯并呋喃-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3-氯-5-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-(3-苯基乙醯基胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(3-氟-5-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-乙基-菸鹼醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環戊基甲基-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[5-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2,3-二氯-6-氟-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4- 甲酸第三丁基醯胺；4-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2,4-二甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[4-(4-氟-苯甲醯基胺基)-噻吩-2-基甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(3-甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-(3-((4-(環戊基胺甲醯基)六氫吡啶-1-基)d2甲基)苯基)-5-甲基菸鹼醯胺；1-{3-[(噻吩-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-4-甲氧基-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-甲基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4- 甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(3-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；噠嗪-3-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(4-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(4-乙基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；7-氯-喹啉-3-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；N-(3-((4-(環己基胺甲醯基)六氫吡啶-1-基)d2甲基)苯基)-5-甲基菸鹼醯胺；1-[3-(3-氟-5-甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[(1H-吡咯-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3,4-二氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2-三氟甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環 己基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-環丙基-菸鹼醯胺；1-[3-(2,3-二氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[4-(2-氟-乙基)-苯甲醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(1-羥基甲基-環戊基)-醯胺；1-{3-[(7-氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺；1-[3-(4-氟-2-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[((1S*,2S*)-2-苯基-環丙烷羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-2-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-菸鹼醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(3-甲基-丁基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；1-[4-氯-3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基 醯胺；N-[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(4-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[((1S,2R,4R)-二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；5,6-二氯-N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-菸鹼醯胺；1-[3-(3-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2,4-二氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(2S,4R)-二環[2.2.1]庚-2-基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(2,2-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(2-甲氧基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；1-{3-[(2,3-二氫-苯并呋喃-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；(S)-1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-氮雜環庚烷-4-甲酸第二丁基醯胺；1-[3-(2-氟-4-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己 基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；5-氯-N-{3-[4-(異丁基-甲基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-菸鹼醯胺；4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[(萘-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-{3-[4-(異丁基-甲基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-三氟甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(2-氟-5-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-2-甲氧基-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-醯胺；N-[5-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；5-甲基-N-{3-[4-(甲基-丙基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-菸鹼醯胺；5-甲基-N-{3-[4-(六氫吡啶-1-羰基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-菸鹼醯胺；1-{3-[2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-{3-[(2,2-二甲基-環丙烷羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺； 1-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3,4-二甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2-氯-4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[5-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[(異噁唑-5-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-2-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-(3-苯基乙醯基胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-醯胺；1-{3-[(噻吩-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-6-三氟甲基-菸鹼醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-菸鹼醯胺；6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙 基]-苯基}-醯胺；1-{3-[2-(4-氯-苯基)-丙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(2,5-二甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲氧基-菸鹼醯胺；1-[3-(4-氰基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-{3-[4-(1-乙基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-氟-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；1-{1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2,5-二氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-{3-[4-(異丁基-甲基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；2-氯-N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-異菸鹼醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(異丁基-甲基-胺甲醯基)-六氫吡 啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸二氫茚-2-基醯胺；1-[3-(2-環己基-乙醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲氧基-菸鹼醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-2-甲氧基-菸鹼醯胺；1-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-3-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-五氟乙基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-2-甲基-異菸鹼醯胺；1-[3-(環己烷羰基-胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3,5-二甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-{3-[4-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-羰基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(環庚烷羰基-胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-氮雜環庚烷-4-甲 酸第三丁基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲氧基-菸鹼醯胺；4,6-二甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-氟-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(2-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-異丙基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；吡啶-2-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-醯胺；1-[3-(3-氰基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；2,6-二氯-N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-菸鹼醯胺；N-[3-(4-異丙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-5-甲基-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-{3-[(1H-咪唑-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼 醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-4-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；N-[5-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-噻吩-3-基]-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(3-氟-2-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺；1-{4-氯-3-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-氧基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[4-氯-3-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-醯胺；1-(1-{3-[(5-異丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-胺基]-苯基}-乙基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；2-甲基-嘧啶-4-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-醯胺；1-[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(1-氰基-環丙基)-醯胺；2,3-二氫-1H-吲哚-3-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基 甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸2-甲氧基-苯甲基醯胺；2,6-二氯-N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-菸鹼醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；4-氯-吡啶-2-甲酸[3-(4-環丙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(2-甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸2-氯-苯甲基醯胺；1-{3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-{3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；吡嗪-2-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-醯胺；5-氟-N-{3-[4-(異丁基-甲基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-菸鹼醯胺；1-{3-[(5-甲基-異噁唑-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環 己基醯胺；1-[3-(3-苯基-丙醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-2-甲基-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[5-(4-氟-苯甲醯基胺基)-2-甲氧基-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；N-{3-[4-(氮雜環庚烷-1-羰基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺；1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-氮雜環庚烷-4-甲酸(1,1-二甲基-丙基)-醯胺；N-{3-[4-(異丁基-甲基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲氧基-菸鹼醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(吡啶-2-基甲基)-醯胺；N-{3-[4-(環丙基甲基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(2-吡啶-2-基-乙醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3,5-二甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己 基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸二氫茚-1-基醯胺；1-[3-(3,5-二氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；嘧啶-4-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-醯胺；1-[1-(3-苯甲醯基胺基-苯基)-乙基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-菸鹼醯胺；2-二甲基胺基-6-甲基-嘧啶-4-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[2-(4-氟-苯甲醯基胺基)-吡啶-4-基甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3,3-二甲基-丁醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(環丁烷羰基-胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{1-[3-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{4-氯-3-[(2-苯基-環丙烷羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-(1-{3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙醯基胺基]-苯基}-乙基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1-羥基甲基-丙基胺甲醯基)-六氫 吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；5-甲基-N-{3-[4-(2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-菸鹼醯胺；N-{3-[4-(4,4-二氟-環己基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺；1-{4-[2-(2-氯-苯基)-乙醯基胺基]-噻吩-2-基甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(3-環戊基胺甲醯基-吡咯啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；N-{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(環戊烷羰基-胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基]-醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(噻唑-2-基甲基)-醯胺；N-{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-2-甲基-異菸鹼醯胺；1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-氮雜環庚烷-4-甲酸第二丁基醯胺；1-{3-[(5-第三丁基-噻吩-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺； 1-[3-(4-第三丁基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3-氯-2-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1H-吲唑-3-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(3-甲基-2-苯基-丁醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2-二氫茚-2-基-乙醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-5-甲基-苯基]-醯胺；1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-氮雜環庚烷-4-甲酸環丙基甲基-醯胺；1-[5-(4-氯-苯甲醯基胺基)-吡啶-3-基甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；嘧啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{1-[3-(4-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；異喹啉-1-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺； 1-{3-[(4-異丁基-5-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-二甲基胺基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-異菸鹼醯胺；1-[3-(2,3-二甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；2-氯-N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲基-菸鹼醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-2-環戊基-6-甲基-異菸鹼醯胺；1-{5-[2-(2-氯-苯基)-乙醯基胺基]-噻吩-3-基甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1H-吲哚-3-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(4-異丁基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；2-氯-N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-菸鹼醯胺；N-[4-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-噻吩-2-基]-5-甲基-菸鹼醯胺； 6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸苯甲醯胺；1-{3-[(萘-1-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基甲基-醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；N-[3-(4-環丙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-菸鹼醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；及1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁基醯胺。
24)除以上所列舉之化合物以外，其他化合物係選自：5-胺基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；5-氟-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((2R,4R)-4-環己基胺甲醯基-2-甲基- 六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((2S,4S)-4-環己基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；N-[3-((2S*,4S*)-4-環己基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；N-[3-((2S*,4S*)-4-第三丁基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((2S*,4S*)-4-第三丁基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((2S*,4S*)-4-環己基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-吡咯啶-3-甲酸第三丁基醯胺；N-[3-(3-第三丁基胺甲醯基-吡咯啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；苯并噻唑-6-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基胺甲醯基]-菸鹼酸甲酯；5-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基胺甲醯基]-菸鹼酸甲酯；1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；1-氧基-6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯 基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；1-氧基-6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-溴-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；1-{3-[(E)-(3-苯基-丙烯醯基)胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；苯并[1,2,3]噻二唑-5-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-((E)-丁-2-烯醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[2-乙基-5-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-乙基-苯基]-醯胺；1-[4-乙基-3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三 丁基醯胺；N-[5-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-乙基-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；且6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[5-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-乙基-苯基]-醯胺。
25)本發明之第二態樣係式(I)化合物，其亦係式(IP)化合物
其中Ar 1 代表伸苯基或5或6員伸雜芳基，其中-CHR4-基團及-NH-CO-X-R3基團係以間位配置連接Ar1之環碳原子；其中該伸苯基或5或6員伸雜芳基獨立地未經取代或經單取代，其中取代基係選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基；(尤其(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及鹵素)；X代表．直接鍵(即，R3直接連接羰基)；．-(C1-4)伸烷基-，其視情況經單取代，其中取代基係羥基；．-(C3-6)伸環烷基-；或．-CH2-O-，其中氧連接R3基團；R 3 代表．芳基或5至10員雜芳基；其中該芳基或5至10員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟 烷氧基；鹵素；氰基；(C3-6)環烷基；及-NR6R7，其中R6及R7獨立地代表氫或(C1-3)烷基，或R6及R7與其所連接之氮原子一起形成選自吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之5或6員環，其視情況在氮原子空位經(C1-4)烷基取代；其中在該5至10員雜芳基係吡啶之情形中，該吡啶可另外以各別N-氧化物之形式存在；．或者，在X係直接鍵或亞甲基之情形中，R 3 可另外代表由苯基環組成之部分芳香族雙環系統，其稠合至視情況含有1個或2個獨立地選自氮及氧之雜原子之4至6員飽和碳環；其中該環系統視情況經(C1-4)烷基或鹵素單取代或二取代；(C3-8)環烷基，其中該環烷基可視情況含有環氧原子，且其中該環烷基視情況經最多4個甲基取代；．或者，在X係直接鍵之情形中，R 3 可另外代表(C2-6)烷基；R 1 代表．(C1-6)烷基，其視情況經(C1-4)烷氧基或羥基單取代；．(C2-3)氟烷基；．(C3-8)環烷基或(C3-8)環烷基-(C1-3)烷基；其中各別(C3-8)環烷基可視情況含有環氧原子；其中該(C3-8)環烷基或(C3-8)環烷基-(C1-3)烷基獨立地未經取代，或如下經取代：該(C3-8)環烷基經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、氟、羥基-甲基、羥基及氰基；或(C1-3)烷基經羥基單取代；．芳基-(C1-4)烷基-或5或6員雜芳基-(C1-4)烷基-，其中該芳基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基(特別地(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧 基、鹵素及(C1-3)氟烷基)；或．1,2,3,4-四氫萘基或二氫茚基，該等基團經由非芳香族環之一部分之碳原子連接分子之其餘部分；且R 2 代表氫或(C1-3)烷基；或R 1 及R 2 與其所連接之氮原子一起代表氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉或氮雜環庚烷環，其中該等環獨立地未經取代、或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由氟及甲基組成之群；R 4 代表氫或(C1-3)烷基；R 5a 代表氫、甲基或氟；且p代表整數0、1或2；其中不包括以下化合物：1-[1-[3-(苯甲醯基胺基)苯基]乙基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-六氫吡啶甲醯胺(CAS-登記號1297116-69-8)；及N-[3-[1-[4-(1-吡咯啶基羰基)-1-六氫吡啶基]乙基]苯基]-苯甲醯胺(CAS-登記號1279551-37-9)；其中實施例2)至17)及19)至21)中所揭示之特徵、特別地實施例22)中所列示之實施例亦意欲加以必要的變通應用至根據實施例25)之式(IP)化合物。
26)本發明之第三態樣係式(I)化合物，其亦係式(III)化合物
其中Ar 1 代表伸苯基或5或6員伸雜芳基，其中-CHR4-基團及-NH-CO- X-R3基團係以間位配置連接Ar1之環碳原子；其中該伸苯基或5或6員伸雜芳基獨立地未經取代或經單取代，其中取代基係選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基；(尤其(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及鹵素)；X代表．直接鍵(即，R3直接連接羰基)；．-(C1-4)伸烷基-，其視情況經單取代，其中取代基係羥基；．-(C3-6)伸環烷基-；．-CH2-O-，其中氧連接R3基團；或．-CH=CH-；R 3 代表．芳基或5至10員雜芳基；其中該芳基或5至10員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基；(C3-6)環烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；-SO2-(C1-4)烷基；及-NR6R7，其中R6及R7獨立地代表氫或(C1-3)烷基，或R6及R7與其所連接之氮原子一起形成選自吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之5或6員環，其視情況在氮原子空位經(C1-4)烷基取代；其中在該5至10員雜芳基係吡啶之情形中，該吡啶可另外以各別N-氧化物之形式存在；．或者，在X係直接鍵或亞甲基之情形中，R 3 可另外代表由苯基環組成之部分芳香族雙環系統，其稠合至視情況含有1個或2個獨立地選自氮及氧之雜原子之4至6員飽和碳環；其中該環系統視情況經(C1-4)烷基或鹵素單取代或二取代；(C3-8)環烷基，其中該環烷基可視情況含有環氧原子，且其中該環烷基視情況經多達4個甲基取代； ．或者，在X係直接鍵之情形中，R 3 可另外代表(C2-6)烷基；．或者，在X係-CH=CH-之情形中，R 3 可另外代表氫、(C1-4)烷基或(二甲基胺基)甲基；R 1 代表．(C1-6)烷基，其視情況經(C1-4)烷氧基或羥基單取代；．(C2-3)氟烷基；．(C3-8)環烷基或(C3-8)環烷基-(C1-3)烷基；其中各別(C3-8)環烷基可視情況含有環氧原子；其中該(C3-8)環烷基或(C3-8)環烷基-(C1-3)烷基獨立地未經取代，或如下經取代：該(C3-8)環烷基經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、氟、羥基-甲基、羥基及氰基；或(C1-3)烷基經羥基單取代；．芳基-(C1-4)烷基-或5或6員雜芳基-(C1-4)烷基-，其中該芳基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基(尤其(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素及(C1-3)氟烷基)；或．1,2,3,4-四氫萘基或二氫茚基，該等基團經由非芳香族環之一部分之碳原子連接分子之其餘部分；且R 2 代表氫或(C1-3)烷基；或R 1 及R 2 與所連接之氮原子一起代表氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉或氮雜環庚烷環，其中該等環獨立地未經取代、或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由氟及甲基組成之群；且R 4 代表氫或(C1-3)烷基；其中實施例2)至16)中所揭示之特性亦意欲加以必要的變通應用 於根據實施例26)之化合物式(III)。在子實施例中，特別地一或多個以下特性可存在於式(III)化合物中：．Ar 1 代表伸苯基，其中-CHR4-基團及-NH-CO-X-R3基團係以間位配置連接Ar1之環碳原子；其中該伸苯基未經取代或經單取代，其中取代基係選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基(尤其(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及鹵素)；及/或．X代表直接鍵或亞甲基；且 R 3 代表未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別地未經取代、或經單取代或二取代)之芳基(特別地苯基)，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基；或 R 3 代表5至10員雜芳基[尤其選自由以下組成之群：噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基(特別地吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基)、喹噁啉基、萘啶基、喹啉基、異喹啉基及吡唑并[3,4-b]吡啶基]；其未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別地未經取代或經單取代或二取代)，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；鹵素；(C3-6)環烷基；及-NR6R7，其中R6及R7獨立地代表氫或(C1-3)烷基，或R6及R7與其所連接之氮原子一起形成選自吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之5或6員環，其視情況在氮原子空位經甲基取代；其中在該5至10員雜芳基係吡啶之情形中，該吡啶可另外以各別N-氧化物之形式存在；及/或．R 1 代表 (C1-6)烷基，其視情況經(C1-4)烷氧基或羥基單取代；(C2-3)氟烷基；(C3-8)環烷基；其中該(C3-8)環烷基視情況含有環氧原子；其中該(C3-8)環烷基未經取代、或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、氟、羥基-甲基及羥基；1,2,3,4-四氫萘基或二氫茚基，該等基團經由非芳香族環之一部分之碳原子連接分子之其餘部分；且R 2 代表氫、甲基或乙基(特別地氫)；或R 1 及R 2 與其所連接之氮原子一起代表氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉或氮雜環庚烷環，其中該等環獨立地未經取代、或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由氟及甲基組成之群；及/或．R 4 代表氫或(C1-3)烷基。
根據實施例1)至26)中任一項之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈用於經腸(例如尤其口服)或非經腸投與(包括局部施加或吸入)之醫藥組合物形式。
醫藥組合物之產生可以任一熟悉此項技術者所熟悉之方式(例如參見Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由將所述式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽視情況與其他治療有價值之物質組合連同適宜、無毒惰性治療相容性固體或液體載劑材料及(若期望)常用醫藥佐劑製成蓋侖製劑(galenical)投與形式來實現。
本發明亦係關於預防或治療本文所提及疾病或病症之方法，其包含向個體投與醫藥活性量之根據實施例1)至26)之式(I)化合物。
在本發明之較佳實施例中，投與量包含介於1mg/天與1000mg/ 天之間、特定而言介於5mg/天與500mg/天之間、更特定而言介於25mg/天與400mg/天之間、尤其介於50mg/天與200mg/天之間。
當詞語「介於...之間」用於闡述數值範圍時，應瞭解所指示範圍之端點明確的包括在該範圍內。舉例而言，若將溫度範圍闡述為介於40℃與80℃之間，則此意味著端點40℃及80℃包括在該範圍內；或若變量定義為介於1與4之間之整數，則此意味著變量為整數1、2、3或4。
除非關於溫度使用，否則置於數值「X」之前的術語「約」在本申請案中係指自X減去X之10%延伸至X加上X之10%之間隔，且較佳自X減去X之5%延伸至X加上X之5%之間隔。在溫度之特定情形中，置於溫度「Y」之前的術語「約」在本申請案中係指自溫度Y減去10℃延伸至Y加上10℃之間隔，且較佳自Y減去5℃延伸至Y加上5℃之間隔。
為避免任何疑問，若將化合物闡述為可用於預防或治療某些疾病，則該等化合物同樣適用於製備用於預防或治療該等疾病之藥劑。
根據實施例1)至26)之式(I)化合物可用於預防或治療與CXCR7受體或其配體功能異常有關之病症，即，與CXCR7受體功能異常、或藉助CXCR7之配體信號傳導功能異常或CXCR7配體(CXCL12及CXCL11)藉助其其他受體(CXCR4及CXCR3)之信號傳導功能異常有關。
與CXCR7受體或其配體功能異常有關之該等病症特別地可定義為尤其包含癌症以及自體免疫性病症(尤其類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、間質性膀胱炎、乳糜瀉)、發炎性疾病(尤其氣喘、慢性阻塞性肺部病症、動脈粥樣硬化、心肌炎、類肉瘤病)、移植排斥及纖維化(尤其肝硬化)以及造血幹細胞移植。該等病症尤其係癌症及自體免疫性病症。
在其他實施例中，與CXCR7受體或其配體功能異常有關之疾病或病症係選自由以下組成之群：癌症，尤其癌、白血病、腺癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、腦轉移、多發性骨髓瘤、腎透明細胞癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、轉移性黑素瘤、橫紋肌肉瘤、肝細胞癌、結腸腫瘤、乳房癌、非小細胞肺癌、口腔腫瘤、膽囊癌、腦腫瘤、尤因氏肉瘤、膀胱癌、腦膜瘤、淋巴瘤、病毒誘導之腫瘤、凱特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、淋巴增殖性疾病、卡波西氏肉瘤、以及MALT淋巴瘤、乳突性甲狀腺癌、子宮頸癌及骨肉瘤；原發性眼內B細胞淋巴瘤；發炎；多發性硬化；腎同種異體移植排斥；類風濕性關節炎；自體免疫性腦脊髓炎；脫髓鞘病；肺部血管疾病；骨關節炎；急性腎衰竭；局部缺血；發炎性腸病；受傷之中樞神經系統；HSC移植；大腦局部缺血；肺性高血壓；志賀毒素相關之溶血性尿毒癥候群；子癇前期；絨毛膜癌；慢性鼻竇炎；及HIV。
此外，與CXCR7受體或其配體功能異常有關之其他特定疾病或病症係選自由以下組成之群：增殖性糖尿病視網膜病變；西尼羅病毒腦炎；急性腎衰竭；局部缺血；血管損傷；發炎性腸病；受傷之中樞神經系統；HSC移植；大腦局部缺血；肺性高血壓；AIDS；肺部纖維化；血管生成；趨化性；細胞黏著；跨內皮遷移；細胞增殖及/或存活；及腦及神經元功能異常，例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)之發炎組件。
此外，與CXCR7受體或其配體功能異常有關之其他特別疾病或病症係選自由以下組成之群：腎功能異常；鼻瘡肉；心臟同種異體移植排除；心臟功能異常；動脈粥樣硬化；氣喘；腎小球性腎炎；接觸性皮炎；發炎性腸病；結腸炎；牛皮癬；及再灌注損傷。
此外，與CXCR7受體或其配體功能異常有關之其他特別疾病或病症係造血幹細胞驅動。
癌症可定義為包括所有癌症，例如癌、白血病、腺癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、腦轉移、多發性骨髓瘤、腎透明細胞癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、轉移性黑素瘤、橫紋肌肉瘤、肝細胞癌、結腸腫瘤、乳房癌、非小細胞肺癌、口腔腫瘤、結腸直腸癌、膽囊癌、腦腫瘤、尤因氏肉瘤、膀胱癌、腦膜瘤、淋巴瘤、病毒誘導之腫瘤、凱特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、成人T細胞白血病、淋巴增殖性疾病、卡波西氏肉瘤、以及MALT淋巴瘤、乳突性甲狀腺癌、子宮頸癌及骨肉瘤；原發性眼內B細胞淋巴瘤；及與CXCR7及/或CXCL12及/或CXCL11介導之轉移有關之疾病。此外，癌症進一步包含間皮瘤、卵巢癌、子宮頸癌、頭頸癌、小細胞肺癌、食道癌、胃癌、肝膽癌、小腸癌、直腸癌、腎癌、膀胱癌、陰莖癌、尿道癌、睪丸癌、陰道癌、子宮癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、胰臟內分泌癌、類腺癌、骨癌、皮膚癌、視網膜胚細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多中心性卡斯特曼病(multicentric Castleman's disease)或AIDS相關癌症、原發性滲出性淋巴瘤及神經外胚層腫瘤。
自體免疫性病症可定義為包含類風濕性關節炎(RA)；多發性硬化(MS)；自體免疫性腦脊髓炎；及發炎性腸病(IBD，特別地包含克羅恩氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎)。此外，自體免疫性疾病進一步包含諸如以下病症：全身性紅斑狼瘡(SLE)；牛皮癬；牛皮癬關節炎；狼瘡性腎炎；間質性膀胱炎；乳糜瀉；抗磷脂症候群；甲狀腺炎，例如橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)；淋巴球性甲狀腺炎；重症肌無力；I型糖尿病；眼色素層炎；上鞏膜炎；鞏膜炎；川崎氏病(Kawasaki’s disease)；葡萄膜炎；後部眼色素層炎；與貝賽特氏病(Behcet’s disease)相關聯之眼色素層炎；眼色素膜腦膜炎症候群；過敏性腦脊髓炎；異位性疾病，例如鼻炎、結膜炎、皮炎；及感染後自體免疫性疾病，包括風溼熱及感染後腎小球性腎炎。在子實 施例中，自體免疫性病症包括類風濕性關節炎(RA)；多發性硬化(MS)；及發炎性腸病(包含克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)；以及全身性紅斑狼瘡(SLE)；狼瘡性腎炎；間質性膀胱炎；乳糜瀉；及I型糖尿病。
發炎性疾病可定義為包含特別地慢性鼻炎以及氣喘、慢性阻塞性肺部病症(COPD)、動脈粥樣硬化、心肌炎、乾眼病、類肉瘤病及發炎性肌病以及急性肺損傷。
移植排斥可定義為包含移植器官(例如腎、肝、心臟、肺、胰臟、角膜及皮膚)之排斥；由幹細胞移植引起之移植物對抗宿主疾病；慢性同種異體移植排斥及慢性同種異體移植血管病變。
纖維化可定義為包含特別地肝硬化、以及特發性肺部纖維化、腎臟纖維化、心肌內膜纖維化及關節纖維化。
根據實施例1)至26)之式(I)化合物亦可用於治療腫瘤之方法中，該方法包含投與有效量之式(I)化合物，其中該有效量導致腫瘤性質改變，且其中該改良係藉由調節CXCL12受體途徑來達成。
根據實施例1)至26)之式(I)化合物亦可用於調節免疫反應之方法中，該方法包含投與有效量之式(I)化合物，其中該有效量導致腫瘤性質改變，且其中該反應係藉由調節CXCL12受體途徑來調介。
式(I)化合物之製備：
式(I)化合物可藉由下文所給出之方法、藉由下文實驗部分中所給出之方法或藉由類似方法來製備。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟悉此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。在一些情形下，最終產物可(例如)藉由操作取代基以進一步改良以得到新的最終產物。該等操作可包括(但不限於)彼等熟悉此項技術者通常已知之還原、氧化、烷基化、醯化及水解反應。在一些情形下，實施下列反應圖及/或反應步驟之順序可有所變化以促進反應 或避免不期望反應產物。
本發明之式(I)化合物可根據下文所概述反應之一般順序製得，其中X、Ar1、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b及p如針對式(I)所定義。
式(I)化合物係藉由結構1之胺或胺(例如其HCl鹽)與結構2(L1=OH)之酸在醯胺偶合試劑(例如TBTU、HATU、COMU、EDC、DCC或PyBOP)及鹼(如DIPEA或TEA)之存在下在溶劑(例如MeCN或DMF)；或相應醯氯(L1=Cl)與鹼(如DIPEA或TEA)在溶劑(如DCM)中反應來製備。
可藉由下文所闡述合成路徑中之一者來製備結構1之化合物。
結構1之化合物可藉由反應圖A中所說明之程序製備。Boc保護之胺基芳基或雜芳基醛或酮衍生物A-1(可購得或根據由Schadendorf T等人，Tetrahedron Letters(2007),48(51),9044-9047所闡述之程序製備)可藉由用胺基酯在還原試劑(如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3)之存在下在溶劑(如DCM、MeOH、THF)中；且在R4=烷基之情形中，在鈦鹽(如TiCl4或正鈦酸四異丙基酯)之存在下處理來胺化，以獲得胺基酯A-2。酯A-2可藉由用鹼(如LiOH)在水/THF或水/MeOH之混合物中處理皂化，以提供酸A-3。酸A-3用POCl3/吡啶或草醯氯在IDCM中活化後，該酸與胺HNR1R2縮合以獲得醯胺A-4。醯胺A-4藉由用存於二氧六環中之4M HCl或TFA處理脫除Boc保護基，以獲得相應胺1。
作為另一選擇，結構1之化合物可如反應圖B中所圖解說明來製備。酸B-1與胺HNR1R2在EDC鹽酸鹽及DMAP之存在下在溶劑(如DCM)中醯胺化，獲得相應醯胺B-2，其可在標準條件下脫除Boc保護基以提供類型B-3之中間體。B-3之還原胺化可藉由用硝基-醛或硝基-酮在還原試劑(如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3)之存在下在溶劑(如DCM、MeOH或THF)中處理來達成。硝基衍生物B-4可藉由用氯化亞錫在醇、較佳MeOH中還原轉化成結構1之化合物。
作為另一選擇，結構I之化合物可如反應圖C中所圖解說明來製備。中間體C-1可在鹼(如TEA或DIPEA)之存在下在DCM中利用相應醯氯醯化或在溶劑(例如DCM、MeCN或DMF)中利用經醯胺偶合試劑(例如COMU、TBTU、HATU、EDC、DCC或PyBOP)及鹼(如DIPEA或TEA)活化之相應酸醯化，以提供醯化縮酮或縮醛C-2。縮酮或縮醛在酸(如HCl水溶液或對-甲苯磺酸)之存在下在二氧六環水混合物中實施脫除保護基，獲得相應醛或酮C-3。在還原試劑(如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3)之存在下在溶劑(如DCM、MeOH或THF)中利用胺基酯進行還原胺化提供酯中間體C-4，其可藉由用鹼(如LiOH)在水/THF或水/MeOH之混合物中處理來皂化，提供酸C-5。酸C-5利用POCl3/吡啶或草醯氯在DCM中活化之後，該酸與胺HNR1R2縮合獲得產物I。酸C-5利用胺HNR1R2醯胺化亦可在醯胺偶合試劑(例如TBTU、HATU、COMU、EDC、DCC、si-DCC或PyBOP)及鹼(如DIPEA或TEA)之存在下在溶劑(例如MeCN或DMF)中實施，以提供結構1之化合物。
結構I之化合物亦可如反應圖D中所圖解說明來製備。中間體D-1可自相應醯氯在鹼(如TEA或DIPEA)之存在下在DCM中醯化或藉由利用經醯胺偶合試劑(例如COMU、TBTU、HATU、EDC、DCC或PyBOP)及鹼(如DIPEA或TEA)活化之相應酸在溶劑(例如DCM、MeCN或DMF)醯化，以提供醯化縮酮或縮醛D-2。縮酮或縮醛在酸(如HCl水溶液或對-甲苯磺酸)之存在下在二氧六環水混合物中脫除保護基，獲得相應醛或酮D-3。在還原試劑(如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3)之存在下在溶劑(如DCM、MeOH或THF)中利用類型B-3之胺進行還原胺化，提供產物I。
本發明之最終化合物可如反應圖E中所圖解說明來製備。舉例而言，中間體E-2可自通式E-1之醛或酮(其中，L2=鹵素，如Cl、Br、I)藉由在還原試劑(如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3)之存在下在溶劑(如DCM、MeOH或THF)中利用類型B-3之胺還原胺化來製備。E-2與類型H2NCO-X-R3之羧醯胺的縮合可藉由金屬催化條件(例如在二胺(如N,N’-二甲基乙二胺)之存在下採用銅觸媒或在強鹼(如第三丁醇鈉) 之存在下採用鈀觸媒)在甲苯、THF或二氧六環中在60℃與110℃之間之溫度下完成，獲得類型I之最終化合物。
本發明之最終化合物可如反應圖E中所圖解說明來製備。舉例而言，中間體F-2可自通式F-1之鹵化胺基衍生物(其中，L3=鹵素，如Cl、Br、I)藉由利用相應醯氯在鹼(如TEA或DIPEA)之存在下在DCM中醯化或藉由利用經醯胺偶合試劑(例如COMU、TBTU、HATU、EDC、DCC或PyBOP)及鹼(如DIPEA或TEA)活化之相應酸在溶劑(例如DCM、MeCN或DMF)中醯化來製備。利用類型F-3之甲基三氟硼酸銨衍生物(其自身係藉由類型B-3之胺與氯甲基三氟硼酸鉀在THF或THF/n-BuOH之混合物於80℃下縮合獲得)取代F-2上之L3可在Suzuki-Miyaura交聯反應條件下在鈀鹽(如Pd(OAc)2)、膦配體、較佳XPhos之存在下在鹼(如Cs2CO3)之存在下在THF、二氧六環或THF/H2O 10：1之混合物中於80-100℃下完成，獲得最終化合物I。
在式(I)化合物係以對映異構體之混合物形式獲得時，該等對映異構體可利用熟悉此項技術者已知之方法分離：例如藉由形成並分離非對映異構體鹽或藉由在對掌性固定相上實施HPLC(例如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)、IC(5μm)或AD-H(5μm)管柱)。對掌性HPLC之典型條件係溶析劑A(EtOH或EtOAc，存在或不存在諸如三乙 胺或二乙胺等胺)及溶析劑B(己烷，存在或不存在諸如三乙胺或二乙胺等胺)之等梯度混合物以0.8mL/min至150mL/min之流速。
提供下列實例以說明本發明。該等實例僅係說明性的且不應理解為以任一方式限制本發明。
實驗部分
I.化學
所有溫度皆以℃進行闡述。市售起始材料未經進一步純化即以接收狀態使用。除非另有說明，否則所有反應皆在氮氣氛下於烘箱乾燥之玻璃器皿中實施。藉由在矽膠上急驟管柱層析或藉由製備型HPLC來純化化合物。本發明中所闡述之化合物係以LC-MS數據(滯留時間tR係以min形式給出；自質譜所獲得之分子量係以g/mol形式給出)使用下文所列示條件進行表徵。在本發明化合物呈現為構形異構體混合物(尤其在其LC-MS光譜中可見時)之情形中，給出最豐富構形異構物之滯留時間。
使用酸性條件之LC-MS
方法A：Agilent 1100系列以及質譜檢測(MS：Finnigan單四極柱)。管柱：Zorbax SB-aq(3.5μm,4.6×50mm)。條件：MeCN[溶析劑A]；水+0.04% TFA[溶析劑B]。梯度：95% B→5% B，在1.5min內(流速：4.5mL/min)。檢測：UV/Vis+MS。
方法B：Agilent 1100系列以及質譜檢測(MS：Finnigan單四極柱)。管柱：Waters XBridge C18(2.5μm,4.6×30mm)。條件：MeCN[溶析劑A]；水+0.04% TFA[溶析劑B]。梯度：95% B→5% B，在1.5min內(流速：4.5mL/min)。檢測：UV/Vis+MS。
方法C：Waters Acquity Binary,Solvent Manager,MS：Waters SQ檢測器，DAD：Acquity UPLC PDA檢測器，ELSD：Acquity UPLC ELSD。管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm，來自 Waters，在Acquity UPLC Column Manager中恒溫於60℃下。溶析劑：H2O+0.05% TFA；B2：MeCN+0.045% TFA。方法：梯度：2% B 98% B，經2.0min。流速：1.2mL/min.檢測：UV 214nm及ELSD、及MS，tR係以min給出。
使用鹼性條件之LC-MS
方法D：Dionex Ultimate 3000系列以及MS檢測(Dionex MSQ)，管柱：Ascentis 2.1*50mm 5μm，溶析劑：A：H2O+0.05% NH4OH,B：MeCN，方法：於1.1min中5%B至95% B，流速1.8ml/min，檢測UV：214nm
利用鹼性條件之製備型HPLC
方法E：Gilson HPLC系統，配備有Gilson 215自動取樣器、Gilson 333/334幫浦、Dionex MSQ Plus檢測器系統及Dionex UVD340U(或Dionex DAD-3000)UV檢測器。管柱：Waters XBridge(10μm,75×30mm)。條件：MeCN[溶析劑A]；水+0.5% NH4OH(25%水溶液)[溶析劑B]；梯度：在6.5min內90% B→5% B(流速：75mL/min)。檢測：UV/Vis+MS。
方法F：Waters系統，配備有二元梯度模組(2545)、HPLC幫浦(515)、光電二極體陣列檢測器(2998)及質量檢測器(3100)。管柱：Waters X-Bridge管柱(Prep C18,5μm OBD,19×50mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.1% NH4OH；溶劑B=乙腈+0.1%NH4OH。溶析劑流速為40mL/min且自溶析開始溶析混合物比例隨時間t變化之特性匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
利用鹼性條件之對掌性HPLC
方法G：分析型LC，利用二元HPLC幫浦Dionex HPG-3200SD執行，自動取樣器：Dionex WPS-3000，管柱腔：Dionex TCC-3200，管柱腔：Dionex TCC-3200，二極體陣列檢測器：Dionex DAD-3000，4-通道脫氣器：Dionex SRD-3400，閥致動器：Gilson Valvemate II及閥致動器Gilson Valvemate II；管柱：Daicel Chiralpak IA(5μm,250×4.6mm)。條件：含有0.02% DEA之90 EtOAc[溶析劑A]，含有0.05% DEA之10%庚烷[溶析劑B]，流速1.0ml/min，檢測：UV/Vis。
方法H：製備型LC，利用以下執行：製備型幫浦：Varian SD-1、製備型幫浦：Varian SD-1，自動取樣器：Gilson 215 Liquid Handler，注射模組：Gilson 819，閥致動器：Gilson Valvemate II，DAD檢測器：Dionex DAD-3000，類比-數位轉換器：Dionex UCI-100通用層析介面(Universal Chromatography Interface)，溶劑閥：Gilson Vici Valve系統；管柱：Daicel ChiralPak IA,(5μm,20 x 250mm)。條件：具有0.02% DEA之90 EtOAc[溶析劑A]10%庚烷[溶析劑B]，流速20.0ml/min。檢測：UV/Vis。
縮寫(如上文或下文所使用)：
合成結構(I)之六氫吡啶-4-甲醯胺之通用方法A
構建模組：
製備通式1之構建模組
1-(3-胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺BB-1
(1.001a)：1-(3-第三丁氧基羰基胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸乙酯
將(3-甲醯基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯(Schadendorf T等人，Tetrahedron Letters(2007),48(51),9044-9047)(1g,4.52mmol)、六氫吡啶-4-甲酸乙酯(ethyl isonipecotate)(800mg,5.09mmol)及TEA(0.7mL,5mmol)於MeOH(50mL)中之混合物用乙酸(1.03mL,18mmol)處理並於室溫下攪拌2小時。一次性添加氰基硼氫化鈉(398mg,6.33mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。將水(5mL)添加至混合物中並蒸發溶劑。將殘餘物分配於二乙基醚(50mL)及0.1N HCl水溶液(50mL)之間。將水相分離，用二乙基醚(25mL)洗滌兩次並用1N NaOH溶液(10mL)鹼化。水相用DCM(3×50mL)萃取三次。合併的有機相經MgSO4乾燥並蒸發。獲得呈稠油狀物之標題化合物；LC-MS A：tR=0.71min；[M+H]+=363.48。
(1.001b)：1-(3-第三丁氧基羰基胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸
將1-(3-第三丁氧基羰基胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸乙酯(7.6g,21.4mmol)於水(90mL)及MeOH(90mL)之混合物中之溶液於室溫下一次性用LiOH單水合物(922mg,22mmol)處理。將混合物於室溫下攪拌18小時，然後添加HCl 1N(22mmol,22mL)並將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。在減壓下去除溶劑並在高真空下贛州粗製酸。將含有LiCl之粗製標題化合物用於下一步驟。LC-MS A：tR=0.56min；[M+H]+=335.26。
(1.001c)：[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下在0℃下將粗製1-(3-第三丁氧基羰基胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸(6.7g,20mmol)於DCM(250mL)及DMF(0.2mL)中之懸浮液用逐滴添加之草醯氯(25mmol,2.21mL)在20分鐘內進行處理。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。然後在減壓下蒸發溶劑並在高真空下乾燥。將粗製醯氯溶解於DCM(250mL)中並用DIPEA(20mmol,3.42mL)處理，並冷卻至0℃。在15分鐘內逐滴添加環己基胺(2.18g,22mmol)於DCM(20mL)中之溶液並將所得混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物用NaHCO3飽和水溶液(100mL)洗滌兩次並經MgSO4乾燥。蒸發溶劑之後，藉由急驟層析在矽膠上使用DCM/MeOH 9：1之混合物純化粗製殘餘物。將含有產物之部分濃縮之後，獲得呈米色粉末狀之標題化合物(2.44g,29%)：LC-MS A：tR=0.66min；[M+H]+=416.2。
(1.001d)：1-(3-胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺BB-1
將[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-胺基甲酸第三丁酯(4.6g,11.1mmol)於1,4-二氧六環(110mL)中之溶液冷卻至0℃並用於1,4-二氧六環中之4N HCl溶液(24.9mL,99.6mmol)處理。將反 應混合物加熱至60℃並持續1小時。將反應混合物冷卻至室溫並用2N氫氧化鈉水溶液處理。在減壓下蒸發1,4-二氧六環之後，將反應混合物用DCM(110mL)萃取兩次。合併的有機相經MgSO4乾燥並蒸發，以獲得呈淡黃色粉末狀之標題化合物：LC-MS A：tR=0.50min；[M+H]+=316.32。
製備在實例1.004-1.291之製備中用作中間體之通式(1)之經取代1-(3-胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸烷基醯胺之構建模組
類似於實例1.001d，製備以下醯胺：
1-(3-胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環丙基醯胺BB-2
1-[3-(4-環丙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係根據上述反應1.001a使用(3-甲醯基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯及六氫吡啶-4-甲酸環丙基醯胺來製備：LC-MS B：tR=0.53min；[M+H]+=374.33。
1-(3-胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環丙基醯胺
標題化合物係根據上述反應1.001d藉由1-[3-(4-環丙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-胺基甲酸第三丁酯脫除保護基來製備；LC-MS B：tR=0.21min；[M+H]+=274.07。
1-(3-胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺BB-3
標題化合物係根據上述反應1.001a及1.001d使用(3-甲醯基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯及六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺來製備：LC-MS A：tR=0.45min；[M+H]+=302.40。
1-(3-胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-4
標題化合物係根據上述反應1.001a及1.001d使用(3-甲醯基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯及六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺來製備：LC-MS A：tR=0.44min；[M+H]+=289.92。
外消旋-1-[1-(3-胺基-苯基)-乙基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺BB-5
外消旋-1-[1-(3-硝基-苯基)-乙基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺
將六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺(1.5g,7.132mmol)及3-硝基苯乙酮(1.77g,10.7mmol)溶解於MeOH(40mL)中。添加正鈦酸四異丙基酯(3.167mL,10.7mmol)並將混合物於室溫下攪拌18小時。小心地添加NaBH4(539.6mg,14.3mmol)。將混合物於減壓下蒸發。添加DCM(25mL)及水(25mL)，隨後添加1M NaOH溶液(50mL)。將有機相分離且水相用DCM(25mL)萃取。合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。粗製殘餘物藉由急驟層析於矽膠上使用庚烷/EtOAc 4：1至EtOAc 100%之梯度純化。將含產物之部分濃縮之後，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.375g,15%)LC-MS A：tR=0.64min；[M+H]+=360.26。
外消旋-1-[1-(3-胺基-苯基)-乙基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺
將外消旋-1-[1-(3-硝基-苯基)-乙基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺(375mg,1.04mmol)於MeOH(15mL)中之溶液用無水氯化亞錫(908mg,4.7mmol)處理。將混合物於回流下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫並在減壓下蒸發MeOH。將水(25mL)添加至殘餘物，隨後添加飽和NaHCO3溶液(25mL)。混合物用DCM(25mL)萃取兩次，有機相用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌並經MgSO4乾燥。在減壓下蒸發後，分離呈無色油狀物之粗製產物(0.35g,99%)：LC-MS A：tR=0.51min；[M+H]+=330.31。
1-(3-胺基-2-氯-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺BB-6
標題化合物係根據上述反應如下製備：自2-氯-3-硝基-苯甲醛及六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺開始，在還原胺化之後獲得1-(2-氯-3-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺LC-MS B：tR=0.57min； [M+H]+=380.14，並用氯化亞錫還原，獲得標題化合物LC-MS A：tR=0.50min；[M+H]+=350.20。
1-(3-胺基-4-氯-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺BB-7
標題化合物係根據上述反應如下製備：自4-氯-3-硝基-苯甲醛及六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺開始，在還原胺化之後獲得1-(4-氯-3-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺LC-MS A：tR=0.67min；[M+H]+=380.03，並用氯化亞錫還原，獲得標題化合物，LC-MS A：tR=0.63min；[M+H]+=350.21。
1-(5-胺基-2-氯-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺BB-8
標題化合物係根據上述反應如下製備：自2-氯-5-硝基-苯甲醛及六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺開始，在還原胺化之後獲得1-(2-氯-5-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺LC-MS A：tR=0.61min；[M+H]+=366.35，並用氯化亞錫還原，獲得標題化合物LC-MS A：tR=0.55min；[M+H]+=336.39。
1-(3-胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸異丁基-甲基-醯胺BB-9
標題化合物係根據上述反應如下製備：自3-硝基-苯甲醛及六氫吡啶-4-甲酸異丁基-甲基-醯胺開始，在還原胺化之後獲得1-(3-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸異丁基-甲基-醯胺；LC-MS A：tR=0.61min；[M+H]+=366.35，隨後用氯化亞錫還原，獲得標題化合物LC-MS A：tR=0.48min；[M+H]+=304.24。
1-(3-胺基-5-溴-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-10
標題化合物係根據上述反應如下製備：自3-溴-5-硝基-苯甲醛及六氫吡.啶-4-甲酸第三丁基醯胺開始，在還原胺化之後獲得BB-10a；LC-MS A：tR=0.65min；[M+H]+=398.00，隨後用氯化亞錫還原，獲得標題化合物；LC-MS A：tR=0.60min；[M+H]+=369.67。
1-(4-胺基-嘧啶-2-基甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-11
將2-氯甲基-嘧啶-4-基胺(Imperial Chemical Industries PLC專利：US4447441 A1,1984；300mg,2.1mmol)於甲醇(25mL)中之溶液用六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺(404mg,2.19mmol)及TEA(0.872mL,6.27mmol)處理。將所得混合物於回流下加熱過夜。添加DCM(25mL)及水(25mL)，隨後添加NaOH 1M以調節pH 10。將有機相分離。水相用DCM(25mL)萃取。合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。蒸發溶劑獲得呈淺褐色固體狀之粗製產物(0.57g,94%)；LC-MS A：tR=0.40min；[M+H]+=292.14。
1-(4-胺基-嘧啶-2-基甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺BB-12
標題化合物係根據上述反應自2-氯甲基-嘧啶-4-基胺及六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺開始來製備；LC-MS A：tR=0.47min；[M+H]+=318.12。
1-(2-胺基-噻唑-4-基甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺
BB-13(4-甲醯基-噻唑-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
將(4-羥基甲基-噻唑-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(0.302g,1.31mmol)於無水DCM(15mL)中之溶液用二氧化錳(1.14g,13.1mmol)處理。將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物經矽藻土過濾。矽藻土濾餅用DCM(15mL)及MeOH(15mL)洗滌。將濾液在減壓下蒸發並在HV下乾燥1小時，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.225g,75%)；LC-MS A：tR=0.71min；[M+H]+=229.12。
[4-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-噻唑-2-基]-胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係根據上述反應如下製備：自(4-甲醯基-噻唑-2-基)-胺基甲酸第三丁酯及六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺J-4開始，在還原胺化之後獲得[4-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-噻唑-2-基]-胺基甲酸第三丁酯；LC-MS A：tR=0.66min；[M+H]+= 409.13。
1-(2-胺基-噻唑-4-基甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺
標題化合物係根據上述反應1.001d藉由[4-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-噻唑-2-基]-胺基甲酸第三丁酯)脫除保護基來製備；LC-MS A：tR=0.47min；[M+H]+=309.22。
1-(5-胺基-2-甲基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-14
標題化合物係根據上文針對BB-5所闡述之反應如下製備：自2-甲基-5-硝基-苯甲醛及六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺開始，在還原胺化之後獲得1-(2-甲基-5-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；LC-MS A：tR=0.62min；[M+H]+=334.21，隨後用氯化亞錫還原，獲得標題化合物；LC-MS A：tR=0.44min；[M+H]+=304.28。
1-(5-胺基-2-甲氧基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-15
標題化合物係根據上文針對BB-5所闡述之反應如下製備：自2-甲氧基-5-硝基-苯甲醛及六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺開始，在還原胺化之後獲得1-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；LC-MS A：tR=0.61min；[M+H]+=350.18，隨後用氯化亞錫還原，獲得標題化合物；LC-MS A：tR=0.42min；[M+H]+=320.24。
1-(3-胺基-4-甲基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-16
標題化合物係根據上文針對BB-5所闡述之反應如下製備：自4-甲基-3-硝基-苯甲醛及六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺開始，在還原胺化之後獲得1-(4-甲基-3-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；LC-MS A：tR=0.63min；[M+H]+=334.25，隨後用氯化亞錫還原，獲得標題化合物；LC-MS A：tR=0.49min；[M+H]+=304.26。
1-(3-胺基-4-甲氧基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-17
標題化合物係根據上文針對BB-5所闡述之反應如下製備：自4-甲氧基-3-硝基-苯甲醛及六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺開始，在還原胺化之後獲得1-(4-甲氧基-3-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；LC-MS A：tR=0.60min；[M+H]+=350.22，隨後用氯化亞錫還原，獲得標題化合物；LC-MS A：tR=0.47min；[M+H]+=320.26。
1-(3-胺基-2-甲基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-18
標題化合物係根據上文針對BB-5所闡述之反應如下製備：自2-甲基-3-硝基-苯甲醛及六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺開始，在還原胺化之後獲得1-(2-甲基-3-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；LC-MS A：tR=0.62min；[M+H]+=334.32，隨後用氯化亞錫還原，獲得標題化合物；LC-MS A：tR=0.45min；[M+H]+=304.32。
1-(3-胺基-2-甲氧基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-19
標題化合物係根據上文針對BB-5所闡述之反應如下製備：自2-甲氧基-3-硝基-苯甲醛及六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺開始，在還原胺化之後獲得1-(2-甲氧基-3-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；LC-MS A：tR=0.61min；[M+H]+=350.22，隨後用氯化亞錫還原，獲得標題化合物；LC-MS A：tR=0.52min；[M+H]+=320.27。
1-(3-胺基-5-甲氧基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-20
標題化合物係根據上文針對BB-5所闡述之反應如下製備：自3-甲氧基-5-硝基-苯甲醛及六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺開始，在還原胺化之後獲得1-(3-甲氧基-5-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；LC-MS A：tR=0.63min；[M+H]+=350.14，隨後用氯化亞錫還原，獲得標題化合物；LC-MS A：tR=0.50min；[M+H]+=320.19。
外消旋-1-[1-(3-胺基-苯基)-丙基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺 BB-21
外消旋-1-[1-(3-硝基-苯基)-丙基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺
將α-乙基-3-硝基-苯甲醇(0.54g,2.98mmol)於DCM(10mL)中之溶液用PPh3(1.6g,6.1mmol)及CBr4(2g,6.03mmol)處理。將淡黃色溶液於室溫下攪拌2h30。一次性添加六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺鹽酸鹽J-1(0.82g)以及DIPEA(2mL)。將RM於室溫下攪拌過夜，然後加熱至70℃並持續1H。將RM在減壓下蒸發。將殘餘物分配於DCM(25mL)及NaHCO3飽和水溶液(25mL)之間。將有機層用NaHCO3飽和水溶液洗滌兩次，經MgSO4乾燥並在減壓下蒸發。粗製殘餘物藉由急驟層析於矽膠上使用DCM/MeOH/NH4OH 95：5：1至90：10：1之梯度純化。將含產物之部分濃縮之後，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.173g,16%)LC-MS A：tR=0.68min；[M+H]+=374.21。
外消旋-1-[1-(3-胺基-苯基)-丙基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺
標題化合物係根據上述反應藉由將外消旋-1-[1-(3-硝基-苯基)-丙基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺利用氯化亞錫還原來製備；LC-MS A：tR=0.58min；[M+H]+=344.27。
1-(3-胺基-5-甲基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-22
1-(3-甲基-5-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-22a
將甲基硼酸(23.2mg,0.377mmol)及2M Na2CO3溶液(0.088mL,0.502mmol)添加於1-(3-溴-5-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-10a(100mg,0.251mmol)於無水甲苯(3mL)中之溶液中。將混合物於氬下吹掃15分鐘。添加四(三苯基膦)鈀(0)(58mg,0.0502mmol)並將混合物加熱至100℃過夜。添加水(10mL)及AcOEt(10mL)且水相用AcOEt(10mL)萃取兩次。合併的有機相經 MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型LC-MS F獲得呈無色粉末狀之標題化合物(61mg,73%)；LC-MS A：tR=0.63min；[M+H]+=334.24。
1-(3-胺基-5-甲基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-22
標題化合物係根據上述反應藉由將1-(3-甲基-5-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-22a利用氯化亞錫還原來製備；LC-MS A：tR=0.47min；[M+H]+=304.24。
1-(3-胺基-4-乙基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-23
標題化合物係根據上文針對BB-5所闡述之反應如下製備：自4-乙基-3-硝基-苯甲醛及六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺開始，在還原胺化之後獲得1-(4-乙基-3-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；LC-MS A：tR=0.67min；[M+H]+=348.18，隨後用氯化亞錫還原，獲得標題化合物；LC-MS A：tR=0.53min；[M+H]+=318.22。
1-(3-胺基-5-乙基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-24
標題化合物係根據上文針對BB-22所闡述之反應如下製備：自1-(3-溴-5-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-10a開始藉由用乙基硼酸處理以獲得1-(3-乙基-5-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；LC-MS A：tR=0.68min；[M+H]+=348.17，隨後用氯化亞錫還原，獲得標題化合物；LC-MS A：tR=0.51min；[M+H]+=318.28。
1-(5-胺基-2-乙基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-25
標題化合物係根據上述反應如下製備：自2-溴-5-硝基-苯甲醛及六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺開始，在還原胺化之後獲得1-(2-溴-5-硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；LC-MS A：tR=0.62min；[M+H]+=397.99；隨後利用乙基硼酸烷基化，獲得1-(2-乙基-5- 硝基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；LC-MS A：tR=0.66min；[M+H]+=348.34，隨後用氯化亞錫還原，獲得標題化合物；LC-MS A：tR=0.49min；[M+H]+=318.21。
1-(3-胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸(1,1-二甲基-丙基)-醯胺BB-26
標題化合物係根據上述反應1.001a及1.001d使用(3-甲醯基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯及六氫吡啶-4-甲酸(1,1-二甲基-丙基)-醯胺來製備：LC-MS A：tR=0.48min；[M+H]+=304.23。
製備通式2之構建模組：
1-氧基-6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸CC-1
將6-三氟甲基吡啶-2-甲酸(500mg,2.62mmol)添加至自三氟乙酸98%(4mL)及過氧化氫水溶液35%(8mL)獲得之溶液中。將混合物於100℃下攪拌過夜。將RM蒸發至乾燥。獲得呈淡黃色固體之標題化合物LC-MS A：tR=0.57min；[M+H]+=208.20。
1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸CC-2
根據上述CC-1之製備使用5-三氟甲基吡啶-2-甲酸作為起始材料來製備標題化合物：LC-MS A：tR=0.50min；[M+H]+=208.04。
實例1.001：1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺
方法A
在氬氣下將1-(3-胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺BB-1(80mg,0.25mmol)於DCM(3mL)中之溶液用DIPEA(33mg,43μl,0.25mmol)處理並冷卻至0℃。添加4-氯苯甲醯氯(49mg,0.28mmol)於DCM(1mL)中之溶液並將所得溶液於0℃下攪拌2小時。將混合物用DCM(25mL)稀釋並用NaHCO3飽和水溶液(25mL)洗滌兩次。將溶劑蒸發並藉由製備型LC-MS F獲得呈無色粉末狀之標題化合物：LC- MS A：tR=0.81min；[M+H]+=454.4。1 H-NMR(DMSO-d 6)：δ 1-1.3(m,6 H),1.5-1.7(m,9 H),1.8-2.1(m,3 H),2.8-2.9(m,2 H),3.4-3.5(m,3 H),7.03(d,J=8,1 H),7.29(t,J=8,1 H),7.5-7.7(m,5 H),7.98(d,J=8,1 H),10.2(s,1H)。
實例1.002：6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺
方法B
於室溫下將6-三氟甲基吡啶-2-甲酸(19.1mg,0.1mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液相繼用於DMF(0.5mL)中之1-(3-胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺BB-1(36.3mg,0.1mmol)及POCl3(0.01mL,0.11mmol)處理。將所得溶液於室溫下攪拌30分鐘並於80℃下加熱1小時。反應混合物用水(0.2mL)處理並於HV下蒸發。藉由製備型HPLC F獲得呈無色粉末狀之標題化合物：LC-MS B：tR=1.21min；[M+H]+=440.1。1 H-NMR(CDCl3)：δ 1-1.3(m,6 H),1.5-2.1(m,12 H),2.3-2.4(m,1 H),3.0-3.1(m,2 H),3.4-3.5(m,1 H)5.4(s寬，1 H),7.16(d,J=7,1 H),7.37(t,J=7,1 H),7.67(s,1 H),7.79(d,J=7.5,1 H),7.90(d,J=7.5,1 H),8.15(t,J=8,1 H),8.53(d,J=8,1 H)9.81(s,1 H)。
實例1.003：N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-菸鹼醯胺
方法C
向1-(3-胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺BB-1(200mg,0.57mmol)於DCM(5mL)中之溶液中相繼添加菸鹼酸(70mg,0.57mmol)、HOBT(154mg,1.14mmol)、DMAP(14mg,0.11mmol)及DIPEA(0.29mL,1.7mmol)。添加EDC鹽酸鹽(163mg,0.85mmol)於DCM(2mL)中之溶液並將反應混合物於室溫下攪拌4天。將混合物用 DCM(10mL)稀釋並用NaHCO3飽和水溶液(20mL)洗滌兩次。合併的有機相經MgSO4乾燥並過濾。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙腈中並藉由製備型HPLC E純化。LC-MS C：tR=0.56min；[M+H]+=421.4。1 H-NMR(DMSO-d 6)：δ 1.1-1.3(m,5 H),1.5-1.7(m,9 H),1.8-1.9(m,2 H),2.0-2.1(m,1 H),2.84(d,J=9,2 H),3.4-3.5(m,3 H),7.03(d,J=7,1 H),7.30(t,J=7,1 H),7.5-7.8(m,4 H),8.29(d,J=8,1 H),8.7-8.8(m,1 H),9.11(s,1 H),10.4(s,1H)。
下表1中所列示之實例1.004-1.355之化合物係藉由將針對實例1.001、1.002或1.003闡述之上述方法A、B或C中之一者應用至構建模組BB-1-BB-26與市售酸或醯氯或與通式2之CC-1及CC-2偶合來製備。
用於合成結構(I)之六氫吡啶-4-甲醯胺之通用方法B
構建模組：
製備通式C-5之構建模組
[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸I-1
(2.001a)：4-氯-N-(3-[1,3]二氧雜環戊-2-基-苯基)-苯甲醯胺
在0℃下將3-胺基苯甲醛乙二醇縮醛(10g,60.5mmol)及TEA(7.35g,72.6mmol)於乙酸乙酯(100mL)中之溶液在30分鐘內用4-氯苯甲醯氯(9.44mL,72.6mmol)逐滴處理。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後用EtOAc稀釋。將介質用NaHCO3飽和水溶液(100mL)洗滌兩次並用鹽水(100mL)洗滌一次。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。殘餘油狀物與乙酸乙酯一起研磨且將所得結晶材料過濾，獲得呈淺粉色固體狀之標題化合物(14.33g,78%)；LC-MS B：tR=0.86min；[M+H]+=304.03。
(2.001b)：4-氯-N-(3-甲醯基-苯基)-苯甲醯胺
將4-氯-N-(3-[1,3]二氧雜環戊-2-基-苯基)-苯甲醯胺(14.33g,47.2mmol)於1,4-二氧六環(120mL)中之溶液用1N HCl水溶液(120mL)於室溫下處理1小時，然後於60℃下持續30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並乙酸乙酯(100mL)稀釋。將有機相分離且水相用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次。將合併的有機相用鹽水(200mL)洗滌並經MgSO4乾燥。蒸發有機溶劑之後，將殘餘物與二乙基醚一起研磨，獲得呈米色粉末狀之標題化合物(10.34g,84%)；LC-MS B：tR=0.83min；[M+H]+=259.82。
(2.001e)：1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸乙酯
將4-氯-N-(3-甲醯基-苯基)-苯甲醯胺(2.1g,8.09mmol)、六氫吡 啶-4-甲酸乙酯(1.53g,9.55mmol)於DCM(45mL)中之混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(2.5g,11.2mmol)分5份經20分鐘處理，並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。添加NaHCO3飽和水溶液(20mL)並將混合物攪拌30分鐘。將各相分離且水相用DCM(50ml)萃取兩次。合併的有機相經MgSO4乾燥並蒸發。獲得呈無色固體狀之標題化合物(3.24g,98%)；LC-MS A：tR=0.72min；[M+H]+=401.01。
(2.001d)：[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸I-1
於室溫下將1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸乙酯(1.65g,4.12mmol)於THF(20mL)、水(10mL)及MeOH(10mL)之混合物中之溶液用氫氧化鋰單水合物(190mg,4.53mmol)處理2小時。添加2N HCl水溶液(2.3mL)並將所得溶液凍乾以獲得粗製標題化合物(1.41g)，其含有1當量LiCl。LC-MS A：tR=0.64min；[M+H]+=372.93。
類似於實例I-1，製備以下構建模組I-2至I-6。
1-{3-[(噻吩-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸I-2
標題化合物係根據上述反應順序2.001a-2.001d使用2-噻吩甲醯氯代替2.001a中之4-氯苯甲醯氯來製備：LC-MS A：tR=0.56min；[M+H]+=345.43。
1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸I-3
標題化合物係根據上述反應順序2.001a-2.001d使用5-甲基菸鹼醯氯代替2.001a中之4-氯苯甲醯氯來製備：LC-MS A：tR=0.46min；[M+H]+=353.99。
1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸I-4
標題化合物係根據上述反應順序2.001a-2.001d使用6-(三氟甲基)吡啶甲醯氯代替2.001a中之4-氯苯甲醯氯來製備：LC-MS A：tR=0.65 min；[M+H]+=408.38。
外消旋-1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-氮雜環庚烷-4-甲酸I-5
標題化合物係根據上述反應順序2.001a-2.001d使用5-甲基菸鹼醯氯代替2.001a中之4-氯苯甲醯氯及用外消旋-氮雜環庚烷-4-甲酸甲酯代替2.001c中之六氫吡啶-4-甲酸乙酯：LC-MS A：tR=0.48min；[M+H]+=368.14來製備。
外消旋-1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-吡咯啶-3-甲酸I-6
標題化合物係根據上述反應順序2.001a-2.001d使用5-甲基菸鹼醯氯代替2.001a中之4-氯苯甲醯氯及用吡咯啶-3-甲酸甲酯代替2.001c中之六氫吡啶-4-甲酸乙酯來製備：LC-MS A：tR=0.45min；[M+H]+=340.14。
外消旋-1-{3-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-吡咯啶-3-甲酸I-7
標題化合物係根據上述反應順序2.001a-2.001d使用2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯氯代替2.001a中之4-氯苯甲醯氯及用吡咯啶-3-甲酸甲酯代替2.001c中之六氫吡啶-4-甲酸乙酯來製備：LC-MS A：tR=0.63min；[M+H]+=391.01。
外消旋-1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-吡咯啶-3-甲酸I-8
標題化合物係根據上述反應順序2.001a-2.001d使用6-(三氟甲基)吡啶甲醯氯代替2.001a中之4-氯苯甲醯氯及用吡咯啶-3-甲酸甲酯代替2.001c中之六氫吡啶-4-甲酸乙酯來製備：LC-MS A：tR=0.64min；[M+H]+=394.00。
外消旋-(2S*,4S*)-2-甲基-1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]- 苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸I-9
標題化合物係根據上述反應順序2.001a-2.001d使用6-(三氟甲基)吡啶甲醯氯代替2.001a中之4-氯苯甲醯氯及用外消旋-(2S*,4S*)-2-甲基六氫吡啶-4-甲酸甲酯代替2.001c中之六氫吡啶-4-甲酸乙酯來製備：LC-MS A：tR=0.49min；[M+H]+=368.07。
外消旋-(2S*,4S*)-2-甲基-1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸I-10
標題化合物係根據上述反應順序2.001a-2.001d使用5-甲基菸鹼醯氯代替2.001a中之4-氯苯甲醯氯及用外消旋-(2S*,4S*)-2-甲基六氫吡啶-4-甲酸甲酯代替2.001c中之六氫吡啶-4-甲酸乙酯來製備：LC-MS A：tR=0.67min；[M+H]+=422.08。
實例2.001：1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺
方法A
將1-環戊基胺(10.7mg,0.124mmol)添加至[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(35.4mg,0.095mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中。將所得溶液用HOAT(15.5mg,0.114mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液、隨後用si-DCC(200mg,0.95mmol/g,0.19mmol)及DIPEA(0.033mL,0.19mmol)處理。將混合物於50℃下攪拌過夜。將Pl-DETA(7.99mmol/g,0.3mmol,37mg)添加至溶液中以清除酸，添加Pl-NCO(2.24mmol/g,0.3mmol,130mg)以清除過量胺並將混合物攪拌1小時。將樹脂過濾並用MeOH/DCM 1：1(4×1mL)之混合物洗滌。將所得溶液於HV下蒸發。藉由製備型HPLC F獲得呈無色粉末狀之標題化合物：LC-MS A：tR=1.21min；[M+H]+=440.1。
表2：實例2.002-2.104下表2中所列示之實例2.002-2.104之化合物係藉由將方法A下針 對實例2.01所闡述之上述方法中之任一者應用至構建模組I-1至I-10與可購得之通式HNR1R2之胺偶合來製備。
外消旋-6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((2S*,4S*)-4-環己基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺之兩種對映異構體(實例2.102)係藉由對掌性製備型LC-MS(H)分離。條件：Daicel ChiralPak IA管柱，溶析液：含有0.2% DEA之90% EtOAc，10%庚烷。
實例2.105 6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((2S,4S)-4-環己基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺或6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((2R,4R)-4-環己基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺LC-MS G：tR=12.0min；LC-MS C tR=0.89min；[M+H]+=503.5
實例2.106 6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((2R,4R)-4-環己基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺或6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((2S,4S)-4-環己基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺LC-MS G：tR=8.5min；LC-MS C tR=0.89min；[M+H]+=503.4
合成結構(I)之六氫吡啶-4-甲醯胺之通用方法C
構建模組：
製備通式B-3之構建模組
六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺鹽酸鹽J-1
(3.01a)：4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
將1-(第三丁氧基羰基)-六氫吡啶-4-甲酸(20g,0.087mmol)於 DCM(200mL)中之溶液相繼用環己基胺(9.99ml,0.087mmol)、EDC鹽酸鹽(21.74g,0.113mmol)及DMAP(1.599g,0.013mmol)處理。於室溫下攪拌18小時後，將水(200mL)添加至混合物中。將有機相分離且水相用DCM(100mL)萃取兩次。合併的有機相用鹽水(200mL)洗滌並經MgSO4乾燥並蒸發。將所得固體化合物與二乙基醚一起研磨，過濾並在真空中乾燥，獲得呈無色粉末狀之副標題化合物(21.11g,78%)。LC-MS A：tR=0.83min；[M+H]+=311.27。
(3.01b)：六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺鹽酸鹽J-1
在0℃下將4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(21.11g,68mmol)於二氧六環(250mL)中之溶液用於二氧六環中之4M HCl溶液(51ml,204mmol)處理1小時。將反應混合物於50℃下攪拌4小時。將所得懸浮液冷卻至室溫並將產物過濾，用冷的二氧六環(50mL)洗滌並在HV下乾燥。獲得呈白色粉末狀之副標題化合物(16.64g,99%)；LC-MS A：tR=0.46min；[M+H]+=211.20。
以下六氫吡啶-4-甲酸醯胺係類似於實例3.01a-b製備。
六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺鹽酸鹽J-2
標題化合物係根據上述反應順序3.01a-2.01b使用第三丁基胺代替3.01a中之環己基胺來製備：LC-MS A：tR=0.39min；[M+H]+=185.39。
六氫吡啶-4-甲酸環丙基醯胺鹽酸鹽J-3
標題化合物係根據上述反應順序3.01a-2.01b使用環丙基胺代替3.01a中之環己基胺製備：LC-MS B：tR=0.15min；[M+H]+=169.05。
六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺鹽酸鹽J-4
標題化合物係根據上述反應順序3.01a-2.01b使用環戊基胺代替3.01a中之環己基胺製備：LC-MS B：tR=0.15min；[M+H]+= 169.05。
4-氟-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺J-5
標題化合物係根據上述反應順序3.01a-2.01b在3.01a中使用1-(第三丁氧基羰基)-4-氟六氫吡啶-4-甲酸代替1-(第三丁氧基羰基)-六氫吡啶-4-甲酸及使用環丙基胺代替環己基胺製備：LC-MS A：tR=0.41min；[M+H]+=197.35。
4-氟-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺J-6
標題化合物係根據上述反應順序3.01a-2.01b使用1-(第三丁氧基羰基)-4-氟六氫吡啶-4-甲酸代替3.01a中之1-(第三丁氧基羰基)-六氫吡啶-4-甲酸及環己基胺製備：LC-MS A：tR=0.49min；[M+H]+=229.25。
六氫吡啶-4-甲酸異丁基-甲基-醯胺鹽酸鹽J-7
標題化合物係根據上述反應順序3.01a-2.01b使用N-甲基-異丁基胺代替3.01a中之環己基胺製備：LC-MS A：tR=0.42min；[M+H]+=199.31。
六氫吡啶-4-甲酸(1,1-二甲基-丙基)-醯胺鹽酸鹽J-8
標題化合物係根據上述反應順序3.01a-2.01b使用第三戊基胺代替3.01a中之環己基胺製備：LC-MS A：tR=0.46min；[M+H]+=199.37。
4-甲基-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺鹽酸鹽J-9
標題化合物係根據上述反應順序3.01a-2.01b在3.01a中使用1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基六氫吡啶-4-甲酸代替1-(第三丁氧基羰基)-六氫吡啶-4-甲酸及使用第三丁基胺代替環己基胺製備：LC-MS A：tR=0.44min；[M+H]+=199.24。
4-甲基-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺J-10
標題化合物係根據上述反應順序3.01a-2.01b在3.01a中使用1-(第 三丁氧基羰基)-4-甲基六氫吡啶-4-甲酸代替1-(第三丁氧基羰基)-六氫吡啶-4-甲酸及使用環己基胺代替環己基胺製備：LC-MS A：tR=0.50min；[M+H]+=225.17。
製備通式E-2之構建模組
1-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺K-1
將2-溴-4-甲醯基吡啶(1g,5.38mmol)、六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺鹽酸鹽J-1(1.327g,5.38mmol)及DIPEA(2.78mL,16.13mmol)於DCM(25mL)中之混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(2.28g,10.75mmol)分5份在20分鐘內進行處理並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。添加NaHCO3飽和水溶液(25mL)並將混合物攪拌30分鐘。將各相分離且水相用DCM(25mL)萃取兩次。合併的有機相經MgSO4乾燥並蒸發。粗製殘餘物藉由急驟層析於矽膠上使用庚烷與EtOAc 1：4至EtOAc 100%之梯度純化。將含產物之部分濃縮之後，獲得呈無色固體狀之標題化合物(1.18g,58%)LC-MS A：tR=0.59min；[M+H]+=382.15。
類似於實例3.01c，製備以下衍生物
1-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺K-2
標題化合物係根據上述反應3.01c在3.01c中使用6-溴-吡啶-2-甲醛及六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺鹽酸鹽來製備：LC-MS A：tR=0.61min；[M+H]+=382.20。
1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺K-3
標題化合物係根據上述反應3.01c在3.01c中使用5-溴-吡啶-3-甲醛及六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺鹽酸鹽來製備：LC-MS A：tR=0.58min；[M+H]+=380.19。
1-(4-氯-吡啶-2-基甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺K-4
標題化合物係根據上述反應3.01c在3.01c中使用4-氯-吡啶-2-甲醛及六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺鹽酸鹽來製備：LC-MS A：tR=0.58min；[M+H]+=380.19。
1-(5-溴-噻吩-3-基甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺K-5
標題化合物係根據上述反應3.01c在3.01c中使用5-溴-噻吩-3-甲醛及六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺鹽酸鹽來製備：LC-MS A：tR=0.64min；[M+H]+=360.95。
1-(4-溴-噻吩-2-基甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺K-6
標題化合物係根據上述反應3.01c在3.01c中使用4-溴-噻吩-2-甲醛及六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺鹽酸鹽來製備：LC-MS A：tR=0.65min；[M+H]+=360.95。
實例3.001：1-[2-(4-氟-苯甲醯基胺基)-吡啶-4-基甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺
將1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺(50mg,0.15mol)、4-氟-苯甲醯胺(20mg,0.15mmol)及Cs2CO3(5mg,0.16mmol)於脫氣二氧六環(3mL)中之懸浮液用4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos)(17mg,0.030mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(6.8mg,0.007mmol)處理。將反應混合物於100℃下加熱過夜。將混合物過濾，蒸發，溶解於MeCN(1mL)中並藉由製備型HPLC E純化。將產物溶解於2ml於MeOH中之HCl 1.25N中在HV下重新蒸發，獲得呈淡黃色粉末狀之標題化合物鹽酸鹽，LC-MS A：tR=0.67min；[M+H]+=439.3。
表3：實例3.002-3.013以下表3中所列示之實例3.02-3.13之化合物係藉由應用針對實例3.01所闡述之上述方法中之任一者來製備。
用於合成結構(I)之六氫吡啶-4-甲醯胺之通用方法D
構建模組：
製備通式D-3之構建模組
N-(3-甲醯基-苯基)-5-甲基-菸鹼醯胺L-1
(4.01a)：N-(3-[1,3]二氧雜環戊-2-基-苯基)-5-甲基-菸鹼醯胺
於室溫下於氬氣下在5分鐘內將於DCM(20mL)中之EDC鹽酸鹽(6.3g,32.81mmol)添加至3-胺基苯甲醛乙二醇縮醛(3,614g,21.9mmol)、5-甲基菸鹼酸(3g,21.9mmol)、HOBt(6.7g,43.75mmol)、DMAP(534.5mg,4.38mmol)及DIPEA(11.2mL,65.63mmol)於DCM(30mL)中之溶液中。將混合物於室溫下攪拌18小時。將混合物用DCM(50mL)稀釋並用NaHCO3飽和水溶液(50mL)洗滌兩次。將有機相分離且水相用DCM(100mL)萃取兩次。合併的有機相用鹽水(200mL)洗滌，經MgSO4乾燥並蒸發。粗製產物藉由急驟層析在矽膠上使用庚烷與EtOAc 1：1至庚烷/EtOAc 1：4之梯度純化。將含產物之部分濃縮之後，獲得呈無色固體狀之標題化合物(6.14g,99%)LC-MS A：tR=0.58min；[M+H]+=285.22。
(4.01b)：N-(3-甲醯基-苯基)-5-甲基-菸鹼醯胺L-1
將N-(3-[1,3]二氧雜環戊-2-基-苯基)-5-甲基-菸鹼醯胺(3.0g,10.55mmol)於二氧六環(50mL)中之溶液用於1,4-二氧六環中之4M HCl(30mL)處理。將混合物於60℃下加熱3小時。將水(100mL)添加至混合物中，隨後添加NaOH 2M(70mL)溶液以使得pH 10。混合物用EtOAc(100mL)萃取兩次。合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。獲得呈淺褐色固體狀之粗製標題化合物(1.744g.69%)LC-MS A：tR=0.58min；[M+H]+=241.24。
製備N-(3-甲醯基-苯基)-芳基醯胺L-2-L-7
類似於實例4.01a-b，製備以下3-甲醯基芳基醯胺
4-氯-N-(3-甲醯基-苯基)-苯甲醯胺L-2
標題化合物係根據上述反應4.01a-b使用4-氯-苯甲醯氯來製備：LC-MS A：tR=0.84min；[M+H]+=260.00。
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-甲醯基-苯基)-醯胺L-3
標題化合物係根據上述反應4.01a-b使用6-(三氟甲基)吡啶甲醯氯來製備：LC-MS A：tR=0.88min；[M+H]+=295.03。
N-(3-甲醯基-苯基)-5-甲氧基-菸鹼醯胺L-4
標題化合物係根據上述反應4.01a-b使用5-甲氧基菸鹼醯氯來製備：LC-MS A：tR=0.66min；[M+H]+=257.18。
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-氟-3-甲醯基-苯基)-醯胺L-5
標題化合物係根據上述反應4.01a使用6-(三氟甲基)吡啶甲醯氯及(5-胺基-2-氟苯基)甲醇、隨後氧化醇中間體6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-氟-3-羥基甲基-苯基)-醯胺來製備：LC-MS A：tR=0.80min；[M+H]+=315.06。
將溶解於乙腈(20ml)中之粗製醇(1.41g,4.5mmol)用二氧化錳(1.37g,15.8mmol)處理並於室溫下攪拌18小時、藉助矽藻土(decalite)墊濾除二氧化錳且蒸發溶劑之後，獲得呈淡褐色固體狀之粗製醛(1.34g,96%)：LC-MS A：tR=0.80min；[M+H]+=無質量。
N-(4-氟-3-甲醯基-苯基)-5-甲基-菸鹼醯胺L-6
標題化合物係根據上述反應順序使用5-甲基菸鹼醯氯及(5-胺基-2-氟苯基)甲醇、隨後氧化粗製醇來製備：LC-MS A：tR=0.60min；[M+H]+=258.88。
5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酸(3-甲醯基-苯基)-醯胺L-7
5-氟-吡啶-2-甲酸(3-[1,3]二氧雜環戊-2-基-苯基)-醯胺
副標題化合物係根據上述反應4.01a使用5-氟吡啶甲醯氯來製備：LC-MS A：tR=0.89min；[M+H]+=289.29。
5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酸(3-[1,3]二氧雜環戊-2-基-苯基)-醯胺
於室溫下將5-氟-吡啶-2-甲酸(3-[1,3]二氧雜環戊-2-基-苯基)-醯胺(0.37g,1.28mmol)於DCM(8ml)中之溶液用間-氯-過氧苯甲酸75%(1.6g,6.4mmol)處理18小時。將混合物用DCM(20mL)稀釋並相繼用10%硫代硫酸鈉水溶液(25mL)、飽和水溶液Na2CO3溶液(25mL)及鹽水(25mL)洗滌兩次。有機相經MgSO4乾燥並蒸發。粗製產物係藉由急驟層析在矽膠上使用庚烷/EtOAc 4：1至庚烷/EtOAc 1：1之梯度純化。將含產物之部分濃縮之後，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.158g,65%)LC-MS A：tR=0.72min；[M+H]+=305.26。
5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酸(3-甲醯基-苯基)-醯胺
將5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酸(3-[1,3]二氧雜環戊-2-基-苯基)-醯胺(0.155g,0.51mmol)於二氧六環(3mL)中之溶液用10% HCl水溶液(1.3mL)處理。將所得懸浮液於60℃下加熱30分鐘。使混合物冷卻至室溫。獲得白色懸浮液。使其分配於EtOAc(20mL)與NaHCO3飽和水溶液(20mL)之間。分離各相。水層用EtOAc萃取兩次。合併的有機相經MgSO4乾燥並在減壓下蒸發，獲得呈白色固體狀之產物(0.104g,79%)。LC-MS A：tR=0.72min；[M+H]+=261.17。
5-氟-吡啶-2-甲酸(3-甲醯基-苯基)-醯胺L-8
標題化合物係藉由用HCl 10%處理5-氟-吡啶-2-甲酸(3-[1,3]二氧雜環戊-2-基-苯基)-醯胺來製備：LC-MS A：tR=0.79min；[M+H]+=245.05。
N-(3-甲醯基-苯基)-5-甲基-1-氧基-菸鹼醯胺L-9
標題化合物係根據上述反應順序如下製備：自N-(3-[1,3]二氧雜環戊-2-基-苯基)-5-甲基-菸鹼醯胺4.01a開始，將其用間-氯-過氧苯甲酸處理，獲得N-(3-[1,3]二氧雜環戊-2-基-苯基)-5-甲基-1-氧基-菸鹼醯胺；LC-MS A：tR=0.61min；[M+H]+=301.09，然後用HCl 10%脫除 保護基，獲得N-(3-甲醯基-苯基)-5-甲基-1-氧基-菸鹼醯胺：LC-MS A：tR=0.60min；[M+H]+=257.06。
5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酸(3-甲醯基-苯基)-醯胺L-10
標題化合物係根據以上針對L-7所處闡述之反應順序如下製備：自5-氯吡啶-2-甲酸及3-胺基苯甲醛乙二醇縮醛開始，獲得5-氯-吡啶-2-甲酸(3-[1,3]二氧雜環戊-2-基-苯基)-醯胺；LC-MS A：tR=0.84min；[M+H]+=305.13，將其用間-氯-過氧苯甲酸處理，獲得5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酸(3-[1,3]二氧雜環戊-2-基-苯基)-醯胺；LC-MS A：tR=0.77min；[M+H]+=321.02，然後用HCl 10%脫除保護基，獲得5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酸(3-甲醯基-苯基)-醯胺LC-MS A：tR=0.72min；[M+H]+=277.01。
實例4.001：N-[3-(4-環己基胺甲醯基-4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺
將N-(3-甲醯基-苯基)-5-甲基-菸鹼醯胺L-1(60mg,0.25mmol)及4-氟-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺鹽酸鹽(66mg,0.25mmol)於DCM(3mL)中之溶液用DIPEA(0.128mL,0.75mmol)處理。一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(132mg,0.62mmol)並將混合物於室溫下攪拌18小時。將混合物用DCM(5mL)稀釋及用NaHCO3飽和水溶液(5mL)洗滌兩次。有機相經MgSO4乾燥並蒸發。將殘餘物溶解於乙腈中並藉由製備型HPLCE純化，獲得呈無色粉末狀之標題化合物，LC-MS A：tR=0.62min；[M+H]+=453.4。1 H-NMR(CDCl3)：δ 1-1.4(m,5 H),1.6-1.8(m,6 H),1.9-2.1(m,2 H),2.2-2.4(m,4 H),3.45(s,3 H),2.7-2.8(m,2 H),3.7-3.8(m,1 H),6.28(t,J=6.5,1 H),7.15(d,J=8,1 H),7.35(t,J=8,1 H),7.55(s,1 H),7.73(d,J=8,1 H),8.05(s,1 H),8.12(s,1 H),8.61(s,1 H),8.93(s,1H)。
表4：實例4.002-4.025 以下表4中所列示之實例4.002-4.025之化合物係藉由應用針對實例4.001所闡述之方法來製備。
實例5.001：6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基]-醯胺
(5.001a)：((4-(第三丁基胺甲醯基)六氫吡啶-1-基)甲基)三氟硼酸酯
向六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺(65mg,0.353mmol)於THF/t-BuOH 3：1之混合物(3mL)中之溶液中添加(溴甲基)三氟硼酸鉀(70.8mg,0.353mmol)。將混合物於80℃下加熱18小時。使混合物冷卻。在 減壓下蒸發溶劑。將殘餘物於hV下乾燥24h並直接用於步驟5.01c中；LC-MS A：tR=0.49min；[M-F]+=247.23。
(5.001b)：6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(6-氯-嘧啶-4-基)-醯胺
向4-胺基-6-氯嘧啶(230mg,1.78mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加6-(三氟甲基)吡啶甲醯氯(276mg,1.78mmol)及DIPEA(0.912ml,5.33mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物用DCM(10mL)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(25mL)洗滌。有機層經MgSO4乾燥並在減壓下蒸發。殘餘物藉由HPLC E純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(102mg,19%)；LC-MS A：tR=0.89min；[M+H]+=302.92。
(5.001c)：6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基]-醯胺
向((4-(第三丁基胺甲醯基)六氫吡啶-1-基)甲基)三氟硼酸酯(45mg,0.169mmol)於THF/水4：1(3mL)中之溶液中添加6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(6-氯-嘧啶-4-基)-醯胺(51.2mg,0.169mmol)、乙酸鈀(II)(0.949mg,0.00423mmol)、X-Phos(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯)(4.84mg,0.0101mmol)及Cs2CO3(165mg,0.507mmol)。混合物用氬氣吹掃並在密封管中於80℃下攪拌過夜。使混合物冷卻。添加水(3mL)及AcOEt(5mL)且水相用AcOEt(10mL)萃取。有機相經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。殘餘物藉由製備型HPLC E純化，獲得呈白色粉末狀之標題化合物(27mg,30%)，LC-MS A：tR=0.74min；[M+H]+=465.4。
實例6.001：N-(3-((4-(環己基胺甲醯基)六氫吡啶-1-基)d 2 甲基)苯基)-5-甲基菸鹼醯胺
(6.001a)：5-胺基-苯-1',1'-d 2 -甲醇
將溶於THF(30mL)中之3-胺基苯甲酸甲酯(8.09g,51.9mmol)之 溶液添加至氘化鋰鋁(3.27g,77.9mmol)於THF(100mL)中之攪拌懸浮液中。添加THF(70mL)以使懸浮液增溶。將混合物於室溫下攪拌過夜且然後於回流溫度下攪拌1小時。在攪拌下逐滴添加D2O(11.3mL,623mmol)。將反應於室溫下攪拌過夜。將混合物過濾並在真空下蒸發至乾燥。將粗製產物(5.97g,92%)如此用於下一步驟；LC-MS D：tR=0.19min；[M+H]+=126.3。
(6.001b)：N-(3-((羥基)d 2 甲基)苯基-5-甲基菸鹼醯胺
將5-胺基-苯-1',1'-d 2-甲醇(1.97g,15.8mmol)、5-甲基菸鹼酸(3.24g,23.6mmol)、DIPEA(6.745mL,39.4mmol)溶解於DCM/DMF：3/1(60mL)中。添加HATU(6.292g,16.55mmol)溶解於DMF(10mL)中之溶液。將反應於室溫下攪拌70小時。將混合物用DCM(50mL)稀釋並用NaHCO3飽和水溶液(50mL)洗滌兩次。合併的有機相經MgSO4乾燥並過濾。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由急驟層析於矽膠上使用DCM/MeOH 97：3之混合物純化。將含有產物之部分濃縮之後，獲得呈米色粉末狀之標題化合物(2.496g,65%)：LC-MS D：tR=0.44min；[M+H]+=245.17。
(6.001c)：N-(3-((4-(環己基胺甲醯基)六氫吡啶-1-基)d 2 甲基)苯基)-5-甲基菸鹼醯胺
將N-(3-(d 2(羥基)甲基)苯基-5-甲基菸鹼醯胺(48.8mg,0.2mmol)溶解於DCM(5mL)中。於0℃下添加Et3N(36.2μl,0.26mmol)，隨後添加甲磺醯氯(20.4μl,0.26mmol)。使混合物升溫至室溫且然後攪拌1小時。將混合物用5% NaHCO3水溶液(5mL)洗滌。將有機層分離，經MgSO4乾燥並蒸發至乾燥。將粗製甲烷磺酸酯衍生物溶解於無水DMF(1mL)中並用六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺鹽酸鹽(49.3mg,0.2mmol)於DMF(1mL)中之溶液處理。添加DIPEA(43μl,0.25mmol)，並將混合物於70℃下攪拌過夜。將混合物用DCM(10mL)稀釋並用NaHCO3 飽和水溶液(50mL)洗滌兩次。水相用DCM(2×10mL)萃取兩次。合併的有機層經MgSO4乾燥並過濾。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由製備型HPLCF純化，獲得呈白色粉末狀之標題化合物(32mg,36%)，LC-MS D：tR=0.49min；[M+H]+=439.25。
實例6.002：N-(3-((4-(環戊基胺甲醯基)六氫吡啶-1-基)d 2 甲基)苯基)-5-甲基菸鹼醯胺
副標題化合物係根據上述反應6.011c使用六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺鹽酸鹽來製備：LC-MS D：tR=0.46min；[M+H]+=423.36。
實例7.001：6-甲基-噠嗪-4-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺
(7.001a)：3-氯-6-甲基-噠嗪-4-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺
於室溫下將1-(3-胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺BB-4(400mg,1.4mmol)於DCM(15mL)中之溶液相繼用3-氯-6-甲基-噠嗪-4-甲酸(239mg,1.4mmol)、EDC(344mg,1.8mmol)及DMAP(25.3mg,0.207mmol)處理過夜。反應混合物用NaHCO3飽和水溶液(15mL)洗滌兩次。水相用DCM(2×10mL)萃取兩次。合併的有機層經MgSO4乾燥並過濾。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC E純化，獲得呈亮褐色粉末狀之標題化合物(53mg,36%)，LC-MS A：tR=0.60min；[M+H]+=444.12。
(7.001b)：6-甲基-噠嗪-4-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺
將3-氯-6-甲基-噠嗪-4-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺(53mg,0.119mmol)於甲醇中(5mL)之溶液用10wt%活性碳上鈀濕(50%水)(5.1mg,0.048mmol,0.4eq)及AcOH(0.00683ml,0.119mmol)處理。將混合物於氫氣氛下攪拌4小時。懸浮液經矽 藻土過濾並蒸發溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC E純化，獲得呈亮黃色粉末狀之標題化合物(7mg,14%)，LC-MS A：tR=0.58min；[M+H]+=410.4。
實例8.001：5-胺基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺
(8.001a)：{6-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基胺甲醯基]-吡啶-3-基}-胺基甲酸第三丁酯
將5-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-2-吡啶甲酸(1g,4.11mmol)於DCM(30mL)中之溶液相繼用1-(3-胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺(1.309g,4.525mmol)、EDC-HCl(1.577g,8.227mmol)、DMAP(75mg,0.62mmol)處理。將RM於室溫下攪拌18小時。添加DCM(10mL)及NaHCO3飽和水溶液溶液(30mL)且有機相用DCM(2×20mL)萃取兩次。合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。殘餘物藉由急驟層析在矽膠上使用DCM/MeOH自DCM至DCM/MeOH 9：1之梯度純化。將含有產物之部分濃縮之後，獲得呈米色粉末狀之標題化合物(1.21g,58%)LC-MS A：tR=0.75min；[M+H]+=510.23。
(8.001b)：5-胺基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺
將{6-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基胺甲醯基]-吡啶-3-基}-胺基甲酸第三丁酯(1.21g,2.37mmol)於二氧六環(15mL)中之溶液冷卻至0℃並添加於二氧六環中之HCl 4M(2.4mL,9.497mmol)。將RM於室溫下攪拌1小時且然後於60℃下加熱過夜。將紅色混合物冷卻至室溫並過濾。將濾餅用二氧六環(15mL)洗滌。將紅色固體殘餘物分配於DCM(15mL)與NaHCO3飽和水溶液(15mL)之間。水相用DCM(2×20mL)萃取兩次。合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾 並濃縮直至乾燥。獲得呈淡黃色泡沫狀之標題化合物LC-MS C：tR=0.61min；[M+H]+=410.4。
II. 生物分析
活體外分析
根據以下試驗方法測定式(I)化合物之CXC112受體及CXCR7激動活性。
分析係使用來自DiscoverX之PathHunterTM CHO-K1 CXCR7 b-arrestin細胞株實施。系統係基於酶片段互補技術(Enzyme Fragment Complementation Technology)。將b-半乳糖苷酶之兩個互補片段表現於經穩定轉染之細胞中。將b-gal之較大部分(稱為EA，酶受體)融合至b-arrestin 2之C-末端。較小片段(稱為ProLinkTM標籤)融合至C-末端處之CXCR7。激活時，募集b-arrestin迫使ProLink與EA相互作用，此允許b-gal之兩個片段互補且形成能夠水解受質且生成化學發光信號之功能酶。
自培養皿利用細胞解離緩衝液(Invitrogen，編號13151-014)分離CHO-K1 CXCR7 b-arrestin細胞並收集於生長培養基(F12 HAMS 90%(v/v)/FCS 10%(v/v)、盤尼西林(Penicilin)/鏈黴素(streptomycin)1%(v/v)中。將5000個細胞/孔(為20μl)接種於384孔板中(白色壁，透明底部；BD Falcon編號353274)。將板於37℃/5% CO2下培養24小時。然後培養基由20 μl OPTIMEM(Invitrogen編號31985)替換並持續3至4小時。將測試化合物以10mM溶解於DMSO中並於DMSO中連續稀釋至最終濃度的200X用於劑量反應曲線。然後將化合物1：33.3稀釋於HBSS1X中。將5μl/孔之HBSS1X/20mMHEPES/0.2% BSA添加至分析板，隨後添加5μl/孔之稀釋化合物。可使用CXCL12(Peprotech編號300-28A)作為參考激動劑。將板於37℃下培育90分鐘。將12μl檢測試劑(Path Hunter Detection Kit,DiscoveRx，編號93-0001)轉移至分析板 並於室溫下將板培育1小時。在微板讀取器(FLUOstar Optima,bmg)中讀取發光信號。所計算EC50可隨每日細胞分析性能而波動。此類波動已為熟悉此項技術者所知。來自若干次量測之平均EC50值作為幾何平均值給出。
例示化合物之激動活性展現於表5中：
本發明之化合物可進一步關於其一般藥物動力學及藥理學性質使用此項技術中熟知之習用分析(例如血管生成分析或腫瘤生長抑制分析，或例如關於其在不同物種(例如大鼠或狗)中之生物利用度)；或關於其藥物安全及/或毒物學性質使用此項技術中熟知之習用分析(例如涉及細胞色素P450酶抑制劑時間依賴性抑制、孕甾烷X受體(PXR)活化、麩胱甘肽結合或光毒性性質)來表徵。

Claims (19)

  1. 一種式(I)化合物， 其中Ar1代表伸苯基或5或6員伸雜芳基，其中-CHR4-基團及-NH-CO-X-R3基團係以間位配置連接Ar1之環碳原子；其中該伸苯基或5或6員伸雜芳基獨立地未經取代或經單取代，其中取代基係選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基；(尤其(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及鹵素)；X代表直接鍵(即，R3直接連接羰基)；-(C1-4)伸烷基-，其視情況經單取代，其中取代基係羥基；-(C3-6)伸環烷基-；-CH2-O-，其中氧連接至R3基；或-CH=CH-；R3代表芳基或5至10員雜芳基；其中該芳基或5至10員雜芳基獨立地未經取代，經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基；(C3-6)環烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；-SO2-(C1-4)烷基；及-NR6R7，其中R6及R7獨立地代表氫 或(C1-3)烷基，或R6及R7與所連接之氮原子一起形成選自吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之5或6員環，視情況在氮原子空位經(C1-4)烷基取代；其中在該5至10員雜芳基係吡啶之情形中，該吡啶可另外以各別N-氧化物之形式存在；或者，在X係直接鍵或亞甲基之情形中，R3可另外代表由苯環組成之部分芳香族雙環系統，其稠合至視情況含有1個或2個獨立地選自氮及氧之雜原子之4至6員飽和碳環；其中該環系統視情況經(C1-4)烷基或鹵素單取代或二取代；(C3-8)環烷基，其中該環烷基可視情況含有環氧原子，且其中該環烷基視情況經多達4個甲基取代；或者，在X係直接鍵之情形中，R3可另外代表(C2-6)烷基；或者，在X係-CH=CH-之情形中，R3可另外代表氫、(C1-4)烷基或(二甲基胺基)甲基；R1代表(C1-6)烷基，其視情況經(C1-4)烷氧基或羥基單取代；(C2-3)氟烷基；(C3-8)環烷基或(C3-8)環烷基-(C1-3)烷基；其中該等各別(C3-8)環烷基可視情況含有環氧原子；其中該(C3-8)環烷基或(C3-8)環烷基-(C1-3)烷基獨立地未經取代，或如下經取代：該(C3-8)環烷基經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、氟、羥基-甲基、羥基及氰基；或(C1-3)烷基經羥基單取代；芳基-(C1-4)烷基-或5或6員雜芳基-(C1-4)烷基-，其中該芳基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中 取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、氰基、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基(尤其(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素及(C1-3)氟烷基)；或1,2,3,4-四氫萘基或二氫茚基，該等基團經由非芳香族環之一部分之碳原子連接分子之其餘部分；且R2代表氫或(C1-3)烷基；或R1及R2與所連接之氮原子一起代表氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉或氮雜環庚烷環，其中該等環獨立地未經取代、或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由氟及甲基組成之群；R4代表氫或(C1-3)烷基；且R5a代表氫、甲基或氟；R5b代表氫；且p代表整數0、1或2；或R5a代表氫；R5b代表甲基；且p代表整數1；或其醫藥上可接受之鹽；其中排除以下化合物：1-[1-[3-(苯甲醯基胺基)苯基]乙基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-六氫吡啶甲醯胺；及N-[3-[1-[4-(1-吡咯啶基羰基)-1-六氫吡啶基]乙基]苯基]-苯甲醯胺。
  2. 如請求項1之化合物；其中Ar1代表伸苯基，其中-CHR4-基團及-NH-CO-X-R3基團係以間位配置連接該伸苯基；其中該伸苯基未經取代或經單取代，其中取代基係選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物；其中X代表直接鍵；-(C1-4)伸烷基-，其視情況經單取代，其中取 代基係羥基；-(C3-6)伸環烷基-；或-CH2-O-，其中氧連接至R3基；且R3代表芳基或5至10員雜芳基；其中該芳基或5至10員雜芳基獨立地未經取代，經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基；(C3-6)環烷基；及-NR6R7，其中R6及R7獨立地代表氫或(C1-3)烷基，或R6及R7與所連接之氮原子一起形成選自吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之5或6員環，其視情況在氮原子空位經(C1-4)烷基取代；其中在該5至10員雜芳基係吡啶之情形中，該吡啶可另外以各別N-氧化物之形式存在；或X代表直接鍵或亞甲基；且R3代表由苯基環組成之部分芳香族雙環系統，其稠合至視情況含有1個或2個獨立地選自氮及氧之雜原子之4至6員飽和碳環；其中該環系統視情況經(C1-4)烷基或鹵素單取代或二取代；或X代表直接鍵或亞甲基；且R3代表(C3-8)環烷基，其中該環烷基可視情況含有環氧原子，且其中該環烷基視情況經多達4個甲基取代；或X代表直接鍵；且R3代表(C2-6)烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物；其中X代表直接鍵；亞甲基；伸乙基；乙烷-1,1-二基；丙烷-2,2-二基；2-甲基-丙-1,1-二基；-CH(OH)-；伸環丙基；或-CH2-O-，其中氧連接R3基；且R3代表芳基，其未經取代，經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰 基；或R3代表5至10員雜芳基；其未經取代，經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；鹵素；(C3-6)環烷基；及-NR6R7，其中R6及R7獨立地代表氫或(C1-3)烷基，或R6及R7與所連接之氮原子一起形成選自吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之5或6員環，其視情況在氮原子空位經甲基取代；其中在該5至10員雜芳基係吡啶之情形中，該吡啶可另外以各別N-氧化物之形式存在；或X代表直接鍵或亞甲基；且R3代表二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基、二氫茚-1-基、2,3-二氫-1H-吲哚-3-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基及7-氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基；或X代表直接鍵或亞甲基；且R3代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環[2,2,1]庚-2-基、2,2-二甲基環丙基、2,2,3,3-四甲基環丙基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；或X代表直接鍵；且R3代表(C2-6)烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物；其中X代表直接鍵或亞甲基；或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物；其中R1代表(C1-6)烷基，其視情況經(C1-4)烷氧基或羥基單取代；(C2-3)氟烷基；(C3-8)環烷基；其中該(C3-8)環烷基視情況含有環氧原子；其中該(C3-8)環烷基未經取代、或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、氟、羥基-甲基及羥基； 1,2,3,4-四氫萘基或二氫茚基，該等基團經由非芳香族環之一部分之碳原子連接分子之其餘部分；且R2代表氫、甲基或乙基；或R1及R2與所連接之氮原子一起代表氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉或氮雜環庚烷環，其中該等環獨立地未經取代、或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由氟及甲基組成之群；或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物；其中R4代表氫或甲基；或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物；其中R5a代表氫、甲基或氟；R5b代表氫；且p代表整數1；或R5a代表氫；R5b代表甲基；且p代表整數1；或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物；其中R5a代表氫、甲基或氟；R5b代表氫；且p代表整數1；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：1-(5-苯甲醯基胺基-2-氯-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺；5-氟-吡啶-2-甲酸[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺； 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-氯-N-[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-菸鹼醯胺；N-[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-菸鹼醯胺；5-氟-吡啶-2-甲酸[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸異丙基醯胺；5-氟-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[(2,2,3,3-四甲基-環丙烷羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺；6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺；喹啉-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺； 1-[2-氯-5-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環戊基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環丁基醯胺；1-[3-(2-甲基-2-苯基-丙醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-氯-N-[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-菸鹼醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸二乙基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-氯-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[(1-苯基-環丙烷羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺； 1-{3-[2-(2,6-二氯-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；3-溴-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[5-(4-氟-苯甲醯基胺基)-2-甲基-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-丙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；喹啉-6-甲酸[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[(二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-菸鹼醯胺；嘧啶-4-甲酸[2-氯-5-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-醯胺； 1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環丙基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[5-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-氯-N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-菸鹼醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-氟-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[2-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(4,4-二氟-環己基)-醯胺； 1-[3-(3-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；吡嗪-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；N-[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；[1,6]萘啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-(3-{[1-(2,4-二氯-苯基)-環丙烷羰基]-胺基}-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；5-氟-吡啶-2-甲酸[3-(4-環丙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-(3-{[1-(4-氯-苯基)-環丙烷羰基]-胺基}-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸異丁基-甲基-醯胺；1-[3-(3,4-二氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；喹啉-3-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2,5-二甲基-噻唑-4-基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-{3-[(二氫茚-1-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；嘧啶-4-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺； N-[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-菸鹼醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(2-二氫茚-2-基-乙醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-乙基-菸鹼醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-異丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；N-[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-菸鹼醯胺；1-[3-(3,5-二氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-4-甲基-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-環丙基-菸鹼醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；1-{3-[2-(2,6-二氯-3-三氟甲基-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(異丁基-甲基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺； N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-甲基-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(4-氟-3-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環丙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；4-氯-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸甲基醯胺；1-{3-[2-(2,3-二氯-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-(3-苯甲醯基胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；喹啉-6-甲酸[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；N-{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[5-(4-氟-苯甲醯基胺基)-噻吩-3-基甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-菸鹼醯胺；1-[3-(3-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；喹噁啉-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環 己基醯胺；5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；1-[3-(2-苯基-丙醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；1-{3-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-氟-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2,3-二氯-6-三氟甲基-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環丙基醯胺；喹啉-3-甲酸[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(4-甲基-環己基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；喹啉-3-甲酸[4-氯-3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[(苯并呋喃-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3-氯-5-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己 基醯胺；1-(3-苯基乙醯基胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(3-氟-5-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-乙基-菸鹼醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環戊基甲基-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[5-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2,3-二氯-6-氟-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；4-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2,4-二甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[4-(4-氟-苯甲醯基胺基)-噻吩-2-基甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(3-甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己 基醯胺；N-(3-((4-(環戊基胺甲醯基)六氫吡啶-1-基)d2甲基)苯基)-5-甲基菸鹼醯胺；1-{3-[(噻吩-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-4-甲氧基-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-甲基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(3-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；噠嗪-3-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(4-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(4-乙基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；7-氯-喹啉-3-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲 基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；N-(3-((4-(環己基胺甲醯基)六氫吡啶-1-基)d2甲基)苯基)-5-甲基菸鹼醯胺；1-[3-(3-氟-5-甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[(1H-吡咯-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3,4-二氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2-三氟甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-環丙基-菸鹼醯胺；1-[3-(2,3-二氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[4-(2-氟-乙基)-苯甲醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(1-羥基甲基-環戊基)-醯胺；1-{3-[(7-氯-2,3-二氫-苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(2-甲氧基- 乙基)-醯胺；1-[3-(4-氟-2-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[((1S*,2S*)-2-苯基-環丙烷羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-2-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-菸鹼醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(3-甲基-丁基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；1-[4-氯-3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(4-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[((1S,2R,4R)-二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；5,6-二氯-N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-菸鹼醯胺；1-[3-(3-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2,4-二氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己 基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(2S,4R)-二環[2.2.1]庚-2-基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(2,2-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(2-甲氧基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；1-{3-[(2,3-二氫-苯并呋喃-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；(S)-1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-氮雜環庚烷-4-甲酸第二丁基醯胺；1-[3-(2-氟-4-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；5-氯-N-{3-[4-(異丁基-甲基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-菸鹼醯胺；4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[(萘-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-{3-[4-(異丁基-甲基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-三氟甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(2-氟-5-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-2-甲氧基-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸 第三丁基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-醯胺；N-[5-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；5-甲基-N-{3-[4-(甲基-丙基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-菸鹼醯胺；5-甲基-N-{3-[4-(六氫吡啶-1-羰基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-菸鹼醯胺；1-{3-[2-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-{3-[(2,2-二甲基-環丙烷羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3,4-二甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2-氯-4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[5-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[(異噁唑-5-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-2-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己 基醯胺；5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-(3-苯基乙醯基胺基-苯甲基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-醯胺；1-{3-[(噻吩-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-6-三氟甲基-菸鹼醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-菸鹼醯胺；6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-醯胺；1-{3-[2-(4-氯-苯基)-丙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[3-(2,5-二甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲氧基-菸鹼醯胺；1-[3-(4-氰基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-{3-[4-(1-乙基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-氟-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺； 1-{1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2,5-二氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-{3-[4-(異丁基-甲基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；2-氯-N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲氧基-異菸鹼醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(異丁基-甲基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸二氫茚-2-基醯胺；1-[3-(2-環己基-乙醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲氧基-菸鹼醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-2-甲氧基-菸鹼醯胺；1-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-3-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺； 1-[3-(4-五氟乙基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-2-甲基-異菸鹼醯胺；1-[3-(環己烷羰基-胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3,5-二甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-{3-[4-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-羰基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(環庚烷羰基-胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲氧基-菸鹼醯胺；4,6-二甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-氟-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(2-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-異丙基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺； 吡啶-2-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-醯胺；1-[3-(3-氰基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；2,6-二氯-N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-菸鹼醯胺；N-[3-(4-異丙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-5-甲基-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-{3-[(1H-咪唑-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-4-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；N-[5-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-噻吩-3-基]-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(3-氟-2-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺；1-{4-氯-3-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺； 1-氧基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[4-氯-3-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-醯胺；1-(1-{3-[(5-異丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-胺基]-苯基}-乙基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；2-甲基-嘧啶-4-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-醯胺；1-[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(1-氰基-環丙基)-醯胺；2,3-二氫-1H-吲哚-3-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-戊基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸2-甲氧基-苯甲基醯胺；2,6-二氯-N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-菸鹼醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；4-氯-吡啶-2-甲酸[3-(4-環丙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺； 1-[3-(2-甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸2-氯-苯甲基醯胺；1-{3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-{3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；吡嗪-2-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-醯胺；5-氟-N-{3-[4-(異丁基-甲基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-菸鹼醯胺；1-{3-[(5-甲基-異噁唑-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3-苯基-丙醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-2-甲基-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[5-(4-氟-苯甲醯基胺基)-2-甲氧基-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；N-{3-[4-(氮雜環庚烷-1-羰基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺； 1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-氮雜環庚烷-4-甲酸(1,1-二甲基-丙基)-醯胺；N-{3-[4-(異丁基-甲基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲氧基-菸鹼醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(吡啶-2-基甲基)-醯胺；N-{3-[4-(環丙基甲基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(2-吡啶-2-基-乙醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3,5-二甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸二氫茚-1-基醯胺；1-[3-(3,5-二氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；嘧啶-4-甲酸{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-醯胺；1-[1-(3-苯甲醯基胺基-苯基)-乙基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-菸鹼醯胺； 2-二甲基胺基-6-甲基-嘧啶-4-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[2-(4-氟-苯甲醯基胺基)-吡啶-4-基甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3,3-二甲基-丁醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(環丁烷羰基-胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{1-[3-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{4-氯-3-[(2-苯基-環丙烷羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-(1-{3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙醯基胺基]-苯基}-乙基)-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1-羥基甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；5-甲基-N-{3-[4-(2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-菸鹼醯胺；N-{3-[4-(4,4-二氟-環己基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺；1-{4-[2-(2-氯-苯基)-乙醯基胺基]-噻吩-2-基甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺； N-[3-(3-環戊基胺甲醯基-吡咯啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；N-{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-5-甲基-菸鹼醯胺；1-[3-(環戊烷羰基-胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基]-醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(噻唑-2-基甲基)-醯胺；N-{3-[1-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯基}-2-甲基-異菸鹼醯胺；1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-氮雜環庚烷-4-甲酸第二丁基醯胺；1-{3-[(5-第三丁基-噻吩-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-第三丁基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3-氯-2-甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1H-吲唑-3-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(3-甲基-2-苯基-丁醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺； 1-[3-(2-二氫茚-2-基-乙醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-5-甲基-苯基]-醯胺；1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-氮雜環庚烷-4-甲酸環丙基甲基-醯胺；1-[5-(4-氯-苯甲醯基胺基)-吡啶-3-基甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；嘧啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{1-[3-(4-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；異喹啉-1-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[(4-異丁基-5-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-二甲基胺基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸(1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-異菸鹼醯胺； 1-[3-(2,3-二甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；2-氯-N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-6-甲基-菸鹼醯胺；N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-2-環戊基-6-甲基-異菸鹼醯胺；1-{5-[2-(2-氯-苯基)-乙醯基胺基]-噻吩-3-基甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1H-吲哚-3-甲酸[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-(4-異丁基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；2-氯-N-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-菸鹼醯胺；N-[4-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-噻吩-2-基]-5-甲基-菸鹼醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸苯甲醯胺；1-{3-[(萘-1-羰基)-胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸環己基醯胺；1-[3-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸環己基甲基-醯胺； N-[3-(4-環己基胺甲醯基-4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；N-[3-(4-環丙基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-氟-菸鹼醯胺；N-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；及1-{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-胺基]-苯甲基}-氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁基醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：5-胺基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；5-氯-1-氧基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-氟-1-氧基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；5-氟-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((2R,4R)-4-環己基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((2S,4S)-4-環己基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；N-[3-((2S*,4S*)-4-環己基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺； N-[3-((2S*,4S*)-4-第三丁基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((2S*,4S*)-4-第三丁基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((2S*,4S*)-4-環己基胺甲醯基-2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-{3-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙醯基胺基]-苯甲基}-吡咯啶-3-甲酸第三丁基醯胺；N-[3-(3-第三丁基胺甲醯基-吡咯啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；苯并噻唑-6-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-[3-(4-環己基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基胺甲醯基]-菸鹼酸甲酯；5-[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基胺甲醯基]-菸鹼酸甲酯；1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；1-氧基-6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；1-氧基-6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；6-溴-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺； 5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-甲酸{3-[4-(1,1-二甲基-丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基}-醯胺；1-{3-[(E)-(3-苯基-丙烯醯基)胺基]-苯甲基}-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；苯并[1,2,3]噻二唑-5-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-醯胺；1-[3-((E)-丁-2-烯醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；1-[2-乙基-5-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-4-乙基-苯基]-醯胺；1-[4-乙基-3-(4-氟-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基醯胺；N-[5-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-乙基-苯基]-5-甲基-菸鹼醯胺；及6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[5-(4-第三丁基胺甲醯基-六氫吡啶-1-基甲基)-2-乙基-苯基]-醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 一種醫藥組合物，其包含作為活性成份之一或多種如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其用於預防或治療癌症、自體免疫病症、發炎疾病、移植排斥及纖維化。
  14. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
  15. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防或治療選自由癌症、自體免疫病症、發炎疾病、移植排斥及纖維化組成之群之疾病。
  16. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於製備用於預防或治療選自由癌症、自體免疫病症、發炎疾病、移植排斥及纖維化組成之群之疾病之藥劑。
  17. 一種治療腫瘤之方法，其包含投與有效量之如請求項1、10或11之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該有效量導致腫瘤性質改變，且其中該改變係由調節CXCL12受體途徑達成。
  18. 一種調節免疫反應之方法，其包含投與有效量之如請求項1、10或11之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該有效量調節發炎疾病，且其中該反應係由CXCL12受體途徑介導。
  19. 一種治療癌症、自體免疫病症、發炎疾病、移植排斥或纖維化之方法，其包含投與患者如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP3609882B1 (en) 2017-03-17 2022-07-13 Cardio Therapeutics Pty Ltd Heterocyclic inhibitors of pcsk9
MX2020007881A (es) 2018-01-26 2022-06-02 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Formas cristalinas del antagonista del receptor cxcr7 acido (3s,4s)-1-ciclopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-isoxazol-3- carbonil]-amino}-piperidin-3-carboxilico (1-pirimidin-2-il-ciclopr opil)-amida.
RU2677268C9 (ru) * 2018-06-15 2019-07-23 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский институт ХимРар", (ООО "НИИ ХимРар") Частичный агонист допаминовых D2/D3 рецепторов - метиламид 4-{ 2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил} -пиперидин-1-карбоновой кислоты, способы его получения (варианты) и применения

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1233818A (en) 1981-03-09 1988-03-08 David J. Gilman Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
CA2524511A1 (en) 2003-05-12 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Isoxazole and isothiazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
TWI359812B (en) * 2004-06-17 2012-03-11 Cytokinetics Inc Compounds, compositions and methods
US20060069123A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Mingde Xia Substituted dipiperidine CCR2 antagonists
WO2008045564A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor
US20100331298A1 (en) * 2007-12-10 2010-12-30 Cytopathfinder, Inc. Carboxamide Compounds and Their Use
WO2010054006A1 (en) * 2008-11-04 2010-05-14 Chemocentryx, Inc. Modulators of cxcr7
AR091516A1 (es) 2012-06-22 2015-02-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1-[m-carboxamido(hetero)aril-metil]-heterociclil-carboxamida
CN105263924B (zh) 2013-05-30 2018-10-19 爱杜西亚制药有限公司 Cxcr7受体调节剂

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