KR20150023956A - １－［ｍ－카르복사미도（헤테로）아릴－메틸］－헤테로시클릴－카르복사미드 유도체 - Google Patents

１－［ｍ－카르복사미도（헤테로）아릴－메틸］－헤테로시클릴－카르복사미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20150023956A
KR20150023956A KR20157001830A KR20157001830A KR20150023956A KR 20150023956 A KR20150023956 A KR 20150023956A KR 20157001830 A KR20157001830 A KR 20157001830A KR 20157001830 A KR20157001830 A KR 20157001830A KR 20150023956 A KR20150023956 A KR 20150023956A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carboxylic acid
phenyl
piperidine
piperidin
ylmethyl
Prior art date
Application number
KR20157001830A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102101047B1 (ko
Inventor
하인츠 프레츠
마르쿠스 구데
필리쁘 귀리
티에리 깽메를랭
프랑수아 레앙브르
토마스 파이퍼
안야 팔데나이레
Original Assignee
액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 액테리온 파마슈티칼 리미티드 filed Critical 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Publication of KR20150023956A publication Critical patent/KR20150023956A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102101047B1 publication Critical patent/KR102101047B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Abstract

본 발명은 하기 식 (I) 의 1-[m-카르복사미도(헤테로)아릴-메틸]-헤테로시클릴-카르복사미드 화합물 [식 중, X, Ar1, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b 및 p 는 상세한 설명에 기재된 바와 같음], 그의 제조, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 의약으로서의 그의 용도, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 CXCR7 수용체 조절제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
식 (I)

Description

１－［Ｍ－카르복사미도（헤테로）아릴－메틸］－헤테로시클릴－카르복사미드 유도체 {1-[M-CARBOXAMIDO(HETERO)ARYL-METHYL]-HETEROCYCLYL-CARBOXAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 식 (I) 의 1-[m-카르복사미도(헤테로)아릴-메틸]-헤테로시클릴-카르복사미드 화합물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 CXCL12 수용체 CXCR7 의 조절제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
케모카인 수용체는 높은 친화성으로 펩티드성 케모카인 리간드에 결합하는 G-단백질 커플링 수용체 (GPCR) 의 군이다. 케모카인 수용체의 주요 기능은 백혈구를 휴지 상태 하 뿐 아니라 염증 동안 림프 기관 및 조직에 몰리도록 유도하는 것이나, 비-조혈 세포 및 이의 선구체에 대한 특정 케모카인 수용체에 대한 역할이 또한 인지된 바 있다.
암 세포의 신호전달 네트워크 및 대사 프로파일은 미세환경 의존적 방식에 있어서 상이하다. 이는 특정 기관 부위에서의 종양의 치료 반응 및 원발성 종양과 비교하여 종양 전이의 결여에 대한 주요 원인이다. CXCL12 (별칭: 기질 세포-유래 인자 1, SDF-1; 별칭: 전구-B 세포 성장 자극 인자, PBSF), 기질-유래 화학주성인자는 항-세포자멸 효과를 발휘하여, 전-혈관형성 특성을 나타내며 전이 부위에 대한 순환 종양 세포를 살포시키는데 있어서 중요한 역할을 한다. CXCL12 는 두 수용체, CXCR7 (별칭 RDC1, 별칭 CMKOR1, 별칭 GPR159) 및 CXCR4 (별칭 푸신 (Fusin), 별칭 백혈구-유래 7-트랜스멤브레인-도메인 수용체; LESTR, 별칭 D2S201E, 별칭 7-트랜스멤브레인-부분 수용체, 별칭 HM89, 별칭 지질다당류-연관 단백질 3; lap3, 별칭 LPS-연관 단백질 3) 에 결합하며 활성화시킨다.
CXCL12 수용체 CXCR7 의 발현은 암 (그 중에서도, 호르몬 난치성 전립선암, 신세포암, 자궁경부암, 유두상 갑상선암, 방광암, 에윙 육종, 결장직장암, 폐암, 뇌수막종, MALT 림프종 및 뇌에서의 종양) 에서의 질환 진행과 상호관련된다. CXCR7 은 또한 간세포 암종, 유방암, 골육종, 백혈병, 담낭암, 포상 횡문근육종, 골수종, 비-소세포 폐암, 구강암 및 및 췌장암에서 발현된다 (검토를 위해서는 Sun et al.; CXCL12/CXCR4/CXCR7 Chemokine Axis and Cancer Progression; Cancer Metastasis Rev. 2010, 29(4), 709-722 를 참고한다).
CXCR7 침묵화 및 표적화는 실험적인 질환 모델에서 종양 성장 (그 중에서도, 간세포 암종, 카포시 육종, T 세포 백혈병, 림프종, 폐 암종, 유방암, 횡문근육종, 전립선암, 췌장암 및 교모세포종 포함) 을 감소시키고 [Wang et al.; The role of CXCR7/RDC1 as a chemokine Receptor for CXCL12/SDF-1 in prostate cancer; Journal of Biochemical Chemistry 2008, 293(7), 4283-4294; Ebsworth et al.; The effect of the CXCR7 inhibitor CCX662 on survival in the ENU rat model of gliobastoma; J Clin Oncol 2012, 30, (suppl; abstr e13580); Zheng et al.; Chemokine receptor CXCR7 regulates the invasion, angiogenesis and tumor growth of human hepatocellular carcinoma cells; Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. 2010, 29: 31; Miao et al.; CXCR7 (RDC1) promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor associated vasculature; PNAS 2007, 104(40), 15735-15740; Burns et al.; A novel chemokine receptor for SDF-1 and I-TAC involved in cell survival, cell adhesion, and tumor development; Journal of Experimental Medicine 2006, 203(9), 2201-2213]; 종양-연관 혈관을 변화시키고; 종양 세포 살포를 감소시키고; 류마티스 관절염 임상 스코어를 감소시키고; 실험적인 자가면역 뇌척수염의 임상적 중증도를 감소시키고; 만성 저산소증 유도 폐 고혈압을 지연시키고 신허탈/재관류 손상에 대한 간엽 줄기 세포 기반 치료요법의 유익한 효과를 향상시키는 것으로 나타난 바 있다 [Cruz-Orengo et al.; CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by controlling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity; Journal of Experimental Medicine 2011, 208(2), 327-339; Sartina et al.; Antagonism of CXCR7 attenuates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension; Pediatric Research 2012, 71(6), 682-688; Watanabe et al.; Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis; Arthritis and Rheumatism 2010, 62(11), 3211-3220] 는 것으로 나타난 바 있다.
또한, CXCL12 고갈은 생체내 화학치료요법에 대해 암 세포를 감작시키며 CXCL12 치료는 결장 암종 전이를 차단한다. CXCR7 은 또한 CXCL11 (별칭 소 유도성 사이토카인 서브패밀리 b, 멤버 11; scyb11, 별칭 인터페론-감마-유도성 단백질 9; ip9, 별칭 소 유도성 사이토카인 서브패밀리 b, 멤버 9b; scyb9b) 에 대한 수용체이며, 따라서 CXCR7 활성의 조절제가 또한 CXCL11-연관 병리학으로의 표시에 사용될 수 있다. CXCR7 은 또한 CXCL12 에 대한 스캐빈져 수용체로서 기능하는 것으로 나타난다. 따라서, CXCR7 표적화는 CXCL12 농도 구배의 탈조절을 이끄는 CXCL12 국부 농도를 변화시키는 것으로 나타난다. 따라서 CXCR7 조절제의 생물학적 특성은 비제한적으로, CXCL12 에 의해 연결되어 제어되는 임의의 생리학적 기능 및/또는 세포 기능을 포함한다 (Duda et al.; CXCL12 (SDF1alpha)-CXCR4/CXCR7 pathway inhibition: an emerging sensitizer for anticancer therapies?; Clin. Cancer Res. 2011 17(8) 2074-2080; Naumann et al.; CXCR7 function as a scavenger for CXCL12 and CXCL11; Plos One 2010, 5(2)e9175).
CXCR7 조절 (CXCR7 에 결합하는 CXCL12 를 길항하는 소 분자, 또는 항-CXCR7 항체, 또는 CXCR7 발현을 침묵시키는 RNA 간섭 기술 사용), 활성/발현의 CXCL12 조절, 또는 CXCR7 발현은 따라서, 특히 암종, 백혈병, 선암, 신경교종, 교모세포종, 뇌 전이, 다발성 골수종, 투명 신세포 암종, 전립선암, 췌장 선암, 흑색종, 전이성 흑색종, 횡문근육종, 간세포 암종, 결장 종양, 유방암, 비-소세포 폐암, 경구 종양, 성인 T-세포 백혈병, 담낭암, 뇌 종양, 에윙 육종, 방광암, 뇌수막종, 림프종, 바이러스-유도성 종양, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, MALT 림프종, 유두상 갑상선암, 자궁경부암, 골육종, 림프증식성 질환, 및 카포시 육종; 원발성 안구내 B-세포 림프종; 염증; 다발성 경화증; 신장 동종이식 거부반응; 류마티스 관절염; 자가-면역뇌척수염; 탈수초성 질환; 폐 혈관 질환; 골관절염; 급성 신부전; 허혈; 염증성 장 질환; 중추신경계 손상; HSC 이식; 뇌 허혈; 폐 고혈압; 시가-독소-연관 용혈 요독 증후군; 임신중독증; 융모막암종; 만성 비부비동염; HIV; 죽상동맥경화증; 급성 폐 손상; 천식; 전신 홍반 루푸스; CXCR7 및/또는 CXCL12 및/또는 CXCL11 매개 전이를 수반하는 질환, 주화성, 세포 부착, 경내피 이동, 세포 증식 및/또는 생존을 포함하는 질환 및 장애와 연관된다. CXCR7 조절과 연관된 추가적인 장애는 증식성 당뇨 망막병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 혈관 손상 및 폐 섬유증을 포함한다.
WO2009/076404 는 바이시클릭 고리를 포함하는 특정 카르복사미드 화합물을 개시하며; WO2008/045564 는 케모카인 CCR2 수용체의 길항제인 특정 카르복사민 화합물을 개시한다.
본 발명은 CXCR7 수용체의 조절제 (즉, CXCR7 수용체 작용제 및/또는 기능적 길항제로서 작용함) 이며 CXCL12 수용체 및/또는 CXCL11 수용체의 활성화에 반응하는 질환 (자가면역 장애 (예를 들어 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 전신 홍반 루푸스, 루푸스 신염, 간질성 방광염, 셀리악병), 염증 질환 (예를 들어 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 죽상동맥경화증, 심근염, 유육종증), 이식 거부, 조혈모세포 이식, 섬유증 (예를 들어 간 경변증), 및 특히 암 포함) 의 예방 또는 치료에 유용한 신규한 1-[m-카르복사미도(헤테로)아릴-메틸]-헤테로시클릴-카르복사미드 화합물을 제공한다.
1) 본 발명의 제 1 양상은 하기 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
식 (I)
Figure pct00001
[식 중,
Ar 1 은 페닐렌기 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌기를 나타내고, 여기서 -CHR4- 기 및 -NH-CO-X-R3 기는 Ar1 의 고리 탄소 원자에 대해 메타 배열로 결합하고; 상기 페닐렌 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 독립적으로 비치환되거나 단일치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시; (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 및 할로겐) 로 이루어지는 군에서 선택되고;
X 는
ㆍ 직접 결합 (즉, R3 이 카르보닐기에 직접 결합함);
ㆍ -(C1-4)알킬렌- (임의로 단일-치환되며 이때 치환기는 히드록시임);
ㆍ -(C3-6)시클로알킬렌-;
ㆍ -CH2-O- (이때 산소는 R3 기에 연결됨); 또는
ㆍ -CH=CH- 를 나타내고;
R 3 은
ㆍ 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되고, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 이때 상기 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; (C3-6)시클로알킬; -CO-(C1-4)알콕시; -SO2-(C1-4)알킬; 및 -NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, R6 및 R7 은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐 (빈 질소 원자에서 (C1-4)알킬로 임의 치환됨) 에서 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 피리딘인 경우, 이러한 피리딘은 추가적으로 각각의 N-옥시드 형태로 존재할 수 있거나;
ㆍ X 가 직접 결합 또는 메틸렌기인 경우, R 3 은 또한
▷ 부분 방향족 바이시클릭 고리계 (이는 독립적으로 질소 및 산소에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지며; 여기서 상기 고리계는 임의로는 (C1-4)알킬 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중-치환됨);
▷ (C3-8)시클로알킬 (여기서 시클로알킬은 임의로는 고리 산소 원자를 함유할 수 있고, 상기 시클로알킬은 4 개 이하의 메틸기로 임의 치환됨) 을 나타낼 수 있거나;
ㆍ X 가 직접 결합인 경우, R 3 은 또한 (C2-6)알킬을 나타낼 수 있거나;
ㆍ X 가 -CH=CH- 인 경우, R 3 은 또한 수소, (C1-4)알킬 또는 (디메틸아미노)메틸을 나타낼 수 있고;
R 1 은
ㆍ 임의로는 (C1-4)알콕시 또는 히드록시로 단일-치환되는 (C1-6)알킬;
ㆍ (C2-3)플루오로알킬;
ㆍ (C3-8)시클로알킬 또는 (C3-8)시클로알킬-(C1-3)알킬 (여기서 각각의 (C3-8)시클로알킬기는 임의로는 고리 산소 원자를 함유할 수 있고; (C3-8)시클로알킬 또는 (C3-8)시클로알킬-(C1-3)알킬은 독립적으로 비치환되거나 하기와 같이 치환됨:
▷ (C3-8)시클로알킬기는 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, 플루오로, 히드록시-메틸, 히드록시 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되거나;
▷ (C1-3)알킬기는 히드록시로 단일-치환됨);
ㆍ 아릴-(C1-4)알킬- 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-4)알킬- (여기서 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 및 (C1-3)플루오로알킬) 로 이루어지는 군에서 선택됨); 또는
ㆍ 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 또는 인다닐기 (상기 기는 비-방향족 고리의 일부인 탄소 원자를 통해 분자 나머지에 결합함) 를 나타내고;
R 2 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나;
R 1 및 R 2 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 아제판 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 독립적으로 비치환되거나, 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 플루오린 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되고;
R 4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고;
ㆍ R 5a 는 수소, 메틸 또는 플루오린을 나타내고; R 5b 는 수소를 나타내고; p 는 정수 0, 1 또는 2 를 나타내거나;
ㆍ R 5a 는 수소를 나타내고; R 5b 는 메틸을 나타내고; p 는 정수 1 을 나타냄];
하기 화합물은 제외됨:
1-[1-[3-(벤조일아미노)페닐]에틸]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딘카르복사미드 (CAS-등록 번호 1297116-69-8); 및
N-[3-[1-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)-1-피페리디닐]에틸]페닐]-벤즈아미드 (CAS-등록 번호 1279551-37-9).
식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서 식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 구현예 1) ~ 26) 에 따른 식 (I) 의 화합물을 포함하며, 상기 화합물은 동일한 원자 번호를 가지나 원자 질량은 자연에서 통상 발견되는 원자 질량과 상이한 원자에 의해 하나 이상의 원자가 각각 대체된 것을 제외하고는 식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 중동위원소 2H (중수소) 로의 수소 치환은 더 큰 대사 안정성을 초래할 수 있거나 (예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투약량 필요조건 감소), 시트크롬 P450 효소의 감소된 저해를 초래할 수 있다 (예를 들어 안전성 프로파일 향상). 본 발명의 한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위-구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 표지되지 않는다. 동위원소 표지된 식 (I) 의 화합물은 하기에서 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있으나, 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변이물을 사용하여 제조될 수 있다. 중수소 표지에 적합한 특정기는 기 -CHR4- (표지 형태로 -CD2- 를 나타냄) 이다.
이러한 특허 출원에서, 점선으로 그려진 결합은 그려진 라디칼의 결합점을 나타낸다. 예를 들어, 하기 그려진 라디칼:
Figure pct00002
은 1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일기이다.
복수 형태가 화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 염 등을 또한 의미하는 것으로 의도된다.
적절하고 편리한 바, 구현예 1) ~ 26) 에 따른 식 (I) 의 화합물의 임의 대상은 또한 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 비-독성, 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가 염을 의미한다. ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217] 을 참조한다.
하기 정의가 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 구현예 25) 에 따른 식 (IP) 의 화합물, 및 구현예 26) 에 따른 식 (III) 의 화합물, 그리고 필요한 부분만 약간 수정하여, 상세한 설명 전체 (특히 하기 구현예 2) ~ 26)) 및 특허청구범위에 적용가능하다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의가 규정되며, 본원에 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (그리고 이와 조합으로) 각각의 용어를 대체할 수 있다는 것이 잘 이해된다.
용어 "할로겐" 은 플루오린, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 플루오린 또는 염소를 의미한다.
단독 또는 조합으로 사용된 용어 "알킬" 은 1 내지 6 개 (특히 1 내지 4 개) 의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx-y)알킬" (x 는 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 이전에 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어 (C1-4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다. R 3 에 대해 사용한 바와 같은 (C2-6)알킬기의 특정예는 이소프로필 및 2,2-디메틸프로필이다. R 1 에 대해 사용한 바와 같은 (C1-6)알킬기의 특정예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, tert.-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필 및 3,3-디메틸부틸 (바람직한 것은 tert.-부틸, n-부틸, 1-메틸프로필 및 1,1-디메틸프로필; 특히 tert.-부틸 및 1,1-디메틸프로필) 이다.
단독 또는 조합으로 사용된 용어 "-(C1-4)알킬렌-" 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 이전에 정의한 바와 같은 이가 결합한 알킬기를 의미한다. 바람직하게는, 이가 결합한 알킬기의 결합점은 1,1-디일 또는 1,2-디일 배열에 있다. 링커 X 에 대해서, "-(C1-4)알킬렌- 기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 2-메틸-프로판-1,1-디일이다. 이러한 히드록시로 단일-치환된 기의 예는 -CH(OH)- 이다.
R 1 에 대해 사용된 바와 같은 (C1-4)알콕시로 단일-치환된 (C1-6)알킬기의 예는 2-메톡시-에틸, 2-메톡시-프로필 및 2-메톡시-1-메틸-에틸이다.
R 1 에 대해 사용된 바와 같은 히드록시로 단일-치환된 (C1-6)알킬기의 예는 1-히드록시메틸-프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 1-히드록시메틸-2-메틸-프로필 및 1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필이다.
단독 또는 조합으로 사용된 용어 "알콕시" 는 알킬기가 이전에 정의한 바와 같은 알킬-O- 기를 의미한다. 용어 "(Cx-y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 이전에 정의한 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 예를 들어 (C1-4)알콕시기는 식 (C1-4)알킬-O- 의 기를 의미하며, 여기서 용어 "(C1-4)알킬" 은 사전에 주어진 의의를 갖는다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. 바람직한 것은 에톡시 및 특히 메톡시이다.
용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 (가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오린으로 대체되는, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 이전에 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx-y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 이전에 정의한 바와 같은 플루오로알킬기를 의미한다. 예를 들어 (C1-3)플루오로알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하며 여기서 1 내지 7 개의 수소 원자가 플루오린으로 대체된다. 플루오로알킬기의 대표예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알킬기 예컨대 트리플루오로메틸이다. R 1 에 대해 사용된 바와 같은 (C2-3)플루오로알킬기의 예는 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
용어 "플루오로알콕시" 는 하나 이상의 (가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오린으로 대체되는, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 이전에 정의한 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 용어 "(Cx-y)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 이전에 정의한 바와 같은 플루오로알콕시기를 의미한다. 예를 들어 (C1-3)플루오로알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하며 여기서 1 내지 7 개의 수소 원자가 플루오린으로 대체된다. 플루오로알콕시기의 대표예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알콕시기 예컨대 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시이다.
용어 "시아노" 는 기 -CN 을 의미한다.
단독 또는 조합으로 사용된 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 단일- 또는 바이시클릭 카르보시클릭 고리를 의미한다. 용어 "(Cx-y)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 이전에 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다. 예를 들어 (C3-8)시클로알킬기는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 바람직한 것은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
용어 "시클로알킬이 고리 산소 원자를 임의로 함유할 수 있는 (C3-8)시클로알킬" 은 이전에 정의한 바와 같은 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬기를 의미한다. 또한, 상기 시클로알킬의 하나의 고리 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다. 치환기 R 3 에 대해서, 이러한 기는 비치환되거나 4 개 이하의 메틸기로 치환될 수 있다. 그 예는 비치환된 시클로알킬기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐 및 바이시클로[2,2,1]헵탄-2-일; 치환된 시클로알킬기 2,2-디메틸시클로프로필, 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필; 뿐 아니라 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐이다. 치환기 R 1 에 대해서, (C3-8)시클로알킬기는 비치환되거나 단일- 또는 이중-치환될 수 있다 (이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, 플루오로, 히드록시-메틸, 히드록시 또는 시아노로 이루어지는 군에서 선택됨). 그 예는 비치환된 시클로알킬기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 바이시클로[2,2,1]헵탄-2-일; 치환된 시클로알킬기 1-시아노-시클로프로필, 1-히드록시메틸-시클로펜틸, 4-히드록시-시클로헥실, 4-메틸-시클로헥실, 4-tert.부틸-시클로헥실, 4,4-디플루오로-시클로헥실; 뿐 아니라 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐이다.
용어 "-(C3-6)시클로알킬렌-" 은 이전에 정의한 바와 같은 이가 시클로알킬기를 의미한다. 바람직하게는, 이러한 이가 결합한 시클로알킬기의 결합점은 1,1-디일 또는 1,2-디일 배열에 있다. X 에 대해 사용한 바와 같은 -(C3-6)시클로알킬렌- 기의 예는 시클로프로판-1,1-디일 및 시클로프로판-1,2-디일이다.
치환기 R 1 에 대해 사용한 바와 같은 용어 "(C3-8)시클로알킬-(C1-3)알킬" 은 이전에 정의한 바와 같은 (C1-3)알킬렌기를 통해 분자 나머지에 연결되는 이전에 정의한 바와 같은 (C3-8)시클로알킬기를 의미한다. 치환기 R 1 에 대해서, (C3-8)시클로알킬-(C1-3)알킬의 (C3-8)시클로알킬기 부분은 명백히 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환된다. (C3-8)시클로알킬이 비치환되는 경우, (C1-3)알킬기는 비치환되거나, 히드록시로 단일-치환될 수 있다. 이러한 비치환된 (C1-3)알킬기의 예는 메틸렌이다. 히드록시기로 단일-치환된 이러한 (C1-3)알킬기의 예는 2-히드록시-에탄-1,1-디일이다.
단독 또는 조합으로 사용된 용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 상기 언급한 아릴기는 명백히 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환된다.
아릴을 나타내는 치환기 R 3 에 대해서, 상기 용어는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 의미한다. 치환기 R 3 에 대해 사용된 바와 같은 아릴기는 비치환되거나, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노, (C3-6)시클로알킬; -CO-(C1-4)알콕시; -SO2-(C1-4)알킬; -NR6R7 (이때, R6 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, R6 및 R7 은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 빈 질소 원자에서 (C1-4)알킬로 임의 치환되는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐에서 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 형성함) 로 이루어지는 군에서 선택된다. 하위-구현예에서, 이는 비치환되거나, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노, (C3-6)시클로알킬; -NR6R7 (이때, R6 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, R6 및 R7 은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 빈 질소 원자에서 (C1-4)알킬로 임의 치환되는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐에서 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 형성함) 로 이루어지는 군에서 선택된다. 추가 하위-구현예에서, 이는 비치환되거나, 단일-, 이중-, 또는 삼중-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택된다.
아릴을 나타내는 R 3 (특히 X 가 직접 결합임) 의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐, 4-클로로-2-메틸-페닐, 3-플루오로-5-메틸-페닐, 3-플루오로-2-메틸-페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 5-클로로-3-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-(2-플루오로에틸)-페닐, 4-이소프로필페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 4-디메틸아미노-페닐, 3-디메틸아미노-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-tert.부틸-페닐, 4-이소부틸-페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐,4-펜타플루오로에틸-페닐 및 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐이다. 상기 열거한 것에 추가로, 아릴을 나타내는 R 3 (특히 X 가 임의 치환된 -(C1-4)알킬렌- 임) 의 추가예는 페닐, 2-나프틸, 2-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,3-디클로로-6-플루오로페닐, 2,4-디클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸페닐 및 2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸페닐이다.
Ar 1 기에 대해 사용한 바와 같은 페닐렌기의 특정예는 4-플루오로-1,3-페닐렌, 1,3-페닐렌, 2-클로로-1,3-페닐렌, 4-클로로-1,3-페닐렌, 6-클로로-1,3-페닐렌, 2-메틸-1,3-페닐렌, 4-메틸-1,3-페닐렌, 5-메틸-1,3-페닐렌, 6-메틸-1,3-페닐렌, 2-메톡시-1,3-페닐렌, 4-메톡시-1,3-페닐렌, 5-메톡시-1,3-페닐렌 및 6-메톡시-1,3-페닐렌이고; 상기 열거한 것에 추가로: 4-에틸-1,3-페닐렌, 5-에틸-1,3-페닐렌, 6-에틸-1,3-페닐렌이고; 상기 기에서 -NH-CO- 기는 위치 1 에 결합한다.
용어 "아릴-(C1-4)알킬-" 은 상기 정의한 바와 같은 (C1-4)알킬렌기 (특히 메틸렌 또는 에틸렌기) 를 통해 분자 나머지에 연결되는, 이전에 정의한 바와 같은 아릴기를 의미한다. 아릴-(C1-4)알킬- 의 아릴기 부분은 명백히 정의한 바와 같이 비치환되거나 치환된다. 치환기 R 1 에 대해서, 이러한 아릴기는 비치환, 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 및 (C1-3)플루오로알킬) 로 이루어지는 군에서 선택된다. 그 예는 페닐, 1-나프틸, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐 및 4-메톡시페닐이다.
단독 또는 조합으로 사용된 용어 "헤테로아릴" 은 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황에서 선택되는 1 내지 최대 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴,이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리다지닐 및 이미다조티아졸릴이다. 상기 언급한 헤테로아릴기는 명백히 정의한 바와 같이 비치환되거나 치환된다.
R 3 이 "헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 용어는 상기 언급한 기를 의미한다. 한 구현예에서, 상기 용어는 특히 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라아졸릴, 피롤릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 1-옥시-피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐 (특히 피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐), 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 피라졸로[3,4-b]피리디닐을 의미한다. 치환기 R 3 에 대해 사용한 바와 같은 상기 언급한 헤테로아릴기는 명백히 정의한 바와 같이 비치환되거나 치환된다. 특히, 상기 언급한 헤테로아릴기는 비치환되거나, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노, (C3-6)시클로알킬; -CO-(C1-4)알콕시; 및 -NR6R7 (이때, R6 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, R6 및 R7 은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 빈 질소 원자에서 (C1-4)알킬로 임의 치환되는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐에서 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 형성함) 로 이루어지는 군에서 선택된다. 하위-구현예에서, 이는 비치환되거나, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환 (특히 비치환되거나, 단일- 또는 이중-치환) 되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택된다. 추가적인 하위-구현예에서, 치환기는 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; 할로겐; 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택된다. 추가적인 하위-구현예에서, 치환기는 (C1-4)알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된다. 치환기 R 3 에 대해 사용한 바와 같은 헤테로아릴의 피리딘기 부분은 또한 각각의 N-옥시드의 형태로 존재할 수 있다. 헤테로아릴을 나타내는 R 3 (특히 X 가 직접 결합임) 의 특정예는 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 5-tert.부틸-티오펜-2-일, 4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일, 2-(피롤리딘-1-일)-티아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 피라졸-4-일, 5-이소부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일, 피롤-2-일, 이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-3-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 2-메틸-피리딘-4-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 4,6-디메틸-피리딘-2-일, 5-에틸-피리딘-3-일, 2-클로로-6-메틸-피리딘-3-일, 2,6-디클로로-피리딘-3-일, 5,6-디클로로-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 5-시클로프로필-피리딘-3-일, 2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 2-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-(피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일, 2-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일, 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 6-디에틸아미노-피리딘-3-일, 2-시클로펜틸-6-메틸-피리딘-4-일, 1-옥시-피리딘-2-일, 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 4-메틸-피리미딘-5-일, 6-메틸-피리미딘-4-일, 2-메틸-피리미딘-4-일, 2,6-디메톡시-피리미딘-4-일, 2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 3-클로로-6-메틸-피라진-4-일, 벤조푸란-3-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 퀴녹살린-2-일, [1,6]-나프티리딘-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-3-일, 7-클로로-퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-8-일, 1-이소프로필-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일이다. 상기 열거한 것에 추가로, 추가예는 3-(메톡시카르보닐)-피리딘-5-일, 1-옥시-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 1-옥시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-1-옥시-피리딘-2-일, 5-메틸-1-옥시-피리딘-3-일, 5-메틸-피리딘-3-일, 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일, 6-브로모-피리딘-2-일, 5-아미노-피리딘-2-일, 6-메틸-피리다진-4-일, 벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일 및 2-메틸-벤조티아졸-5-일이다. 상기 열거한 것에 추가로, 헤테로아릴을 나타내는 R 3 (특히 X 가 임의 치환된 -(C1-4)알킬렌- 임) 의 추가예는 2,4-디메틸-티아졸-5-일, 2,5-디메틸-티아졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피라진-2-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일 및 벤즈이미다졸-2-일이다.
용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-4)알킬-" 은 이전에 정의한 바와 같은 (C1-4)알킬렌기 (특히 메틸렌 또는 에틸렌기) 를 통해 분자 나머지에 연결되는 이전에 정의한 바와 같은 5- 또는 6-원 헤테로아릴기를 의미한다. 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-4)알킬- 의 5- 또는 6-원 헤테로아릴기 부분은 명백히 정의한 바와 같이 비치환되거나 치환된다. 치환기 R 1 에 대해서, 이러한 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 비치환, 단일- 또는 이중-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어지는 군에서 선택된다. 그 예는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티아졸-2-일 및 5-메틸-2-트리플루오로메틸-푸란-3-일이다.
Ar 1 이 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌기를 나타내는 경우, 이러한 헤테로아릴렌기는 이전에 정의한 바와 같은 이가 5- 또는 6-원 헤테로아릴기를 의미하며; 여기서 -CHR4- 기 및 -NH-CO-X-R3 기는 상기 기의 고리 탄소 원자에 대해 메타 배열 (또는 다시 말해: 1,3-배열) 로 결합한다. 이러한 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌기의 예는 푸란-디일, 옥사졸-디일, 이속사졸-디일, 옥사디아졸-디일, 티오펜-디일, 티아졸-디일, 이소티아졸-디일, 티아디아졸-디일, 피롤-디일, 이미다졸-디일, 피라졸-디일, [1,2,4]-트리아졸-디일, 피리딘-디일, 피리미딘-디일, 피리다진-디일 및 피라진-디일이다. 특히, 그 예는 티아졸-디일 (특히 티아졸-2,4-디일), 티오펜-디일 (특히 티오펜-2,4-디일), 피리딘-디일 (특히 피리딘-2,4-디일, 피리딘-3,5-디일) 및 피리미딘-디일 (특히 피리미딘-2,4-디일, 피리미딘-4,6-디일) 이다.
R 1 및 R 2 가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 아제판 고리를 나타내는 경우, 상기 기는 독립적으로, 명백히 정의한 바와 같이 비치환되거나 치환되며, 이러한 기의 예는 피롤리딘, 2-메틸-피롤리딘, 3-플루오로-피롤리딘, 3,3-디플루오로-피롤리딘, 3,3-디메틸-피롤리딘, 2,2-디메틸-피롤리딘, 2,5-디메틸-피롤리딘, 피페리딘, 4,4-디플루오로-피페리딘 및 아제판이다.
비-방향족 고리의 부분인 탄소 원자를 통해 분자 나머지에 결합하는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 또는 인다닐기의 예는 인단-1-일, 인단-2-일 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일이다.
질소 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리계의 예는 (상기 고리계는 (C1-4)알킬 또는 할로겐으로 임의로 단일- 또는 이중-치환됨) 특히 비치환되거나 할로겐으로 단일-치환된다. 그 예는 카르보시클릭 고리계 바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-일, 인단-1-일; 뿐 아니라 헤테로시클릭 고리계 2,3-디히드로-1H-인돌-3-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일 및 7-클로로-2,3-디히드로-벤조푸란-4-일이다.
본 발명의 추가 구현예를 하기에 나타낸다:
2) 제 2 구현예는 구현예 1) 에 따른 화합물이며, 여기서 Ar 1 은 페닐렌기 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌기를 나타내고, -CHR4- 기 및 -NH-CO-X-R3 기는 Ar1 의 고리 탄소 원자에 대해 메타 배열로 결합하고; 상기 페닐렌은 비치환되거나 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 및 할로겐) 로 이루어지는 군에서 선택되고; 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 독립적으로 비치환된다. 하위-구현예에서, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 티아졸-디일 (특히 티아졸-2,4-디일), 티오펜-디일 (특히 티오펜-2,4-디일), 피리딘-디일 (특히 피리딘-2,4-디일, 피리딘-3,5-디일) 및 피리미딘-디일 (특히 피리미딘-2,4-디일, 피리미딘-4,6-디일) 로 이루어지는 군에서 선택된다.
3) 또 다른 구현예는 구현예 1) 에 따른 구현예에 관한 것이며, 여기서 Ar 1 은 페닐렌기를 나타내고, -CHR4- 기 및 -NH-CO-X-R3 기는 상기 페닐렌기에 대해 메타 배열로 결합하고; 상기 페닐렌은 비치환되거나 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 및 할로겐) 로 이루어지는 군에서 선택된다.
4) 또 다른 구현예는 구현예 1) 에 따른 화합물이며, 여기서 Ar 1 은 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌기를 나타내고, -CHR4- 기 및 -NH-CO-X-R3 기는 Ar1 의 고리 탄소 원자에 대해 메타 배열로 결합한다. 하위-구현예에서, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 티아졸-디일 (특히 티아졸-2,4-디일), 티오펜-디일 (특히 티오펜-2,4-디일), 피리딘-디일 (특히 피리딘-2,4-디일, 피리딘-3,5-디일) 및 피리미딘-디일 (특히 피리미딘-2,4-디일, 피리미딘-4,6-디일) 로 이루어지는 군에서 선택된다.
5) 또 다른 구현예는 구현예 1) ~ 4) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서
ㆍ X 는 직접 결합; -(C1-4)알킬렌- (임의로 단일-치환되며, 이때 치환기는 히드록시임); -(C3-6)시클로알킬렌-; 또는 -CH2-O- (이때, 산소는 R3 기에 연결됨) 를 나타내고; R 3 은 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되고, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; (C3-6)시클로알킬; 및 -NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, R6 및 R7 은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐 (빈 질소 원자에서 (C1-4)알킬로 임의 치환됨) 에서 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 피리딘인 경우, 이러한 피리딘은 임의로는 각각의 N-옥시드 형태로 존재할 수 있거나;
ㆍ X 는 직접 결합 또는 메틸렌을 나타내고; R 3 은 질소 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리에 융합되는 페닐로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리계를 나타내고; 이때 상기 고리계는 임의로는 (C1-4)알킬 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중-치환되거나;
ㆍ X 는 직접 결합 또는 메틸렌을 나타내고; R 3 은 (C3-8)시클로알킬을 나타내고, 이때 시클로알킬은 임의로는 고리 산소 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 시클로알킬은 4 개 이하의 메틸기로 임의 치환되거나;
ㆍ X 는 직접 결합을 나타내고; R 3 은 (C2-6)알킬을 나타낸다.
6) 또 다른 구현예는 구현예 1) ~ 4) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서
ㆍ X 는 직접 결합; -(C1-4)알킬렌- (임의로는 단일-치환되며, 이때 치환기는 히드록시임); 시클로프로필렌; 또는 -CH2-O- (이때, 산소는 R3 기에 연결됨) 를 나타내고;
▷ R 3 은 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환 (특히 비치환, 또는 단일- 또는 이중-치환) 되는 아릴 (특히 페닐) 을 나타내고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되거나;
▷ R 3 은 5- 내지 10-원 헤테로아릴 [특히 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐 (특히 피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐), 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 피라졸로[3,4-b]피리디닐로 이루어지는 군에서 선택됨] 을 나타내고; 이는 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환 (특히 비치환, 또는 단일- 또는 이중-치환) 되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; 할로겐; (C3-6)시클로알킬; 및 -NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, R6 및 R7 은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 빈 질소 원자에서 (C1-4)알킬로 임의 치환되는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐에서 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 이때 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 피리딘인 경우, 상기 피리딘은 추가적으로 각각의 N-옥시드 형태로 존재할 수 있거나;
ㆍ X 는 직접 결합 또는 메틸렌을 나타내고; R 3 은 바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-일, 인단-1-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-3-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일 및 7-클로로-2,3-디히드로-벤조푸란-4-일을 나타내거나;
ㆍ X 는 직접 결합 또는 메틸렌을 나타내고; R 3 은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 바이시클로[2,2,1]헵탄-2-일 2,2-디메틸시클로프로필, 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내거나;
ㆍ X 는 직접 결합을 나타내고; R 3 은 (C2-6)알킬을 나타낸다.
7) 또 다른 구현예는 구현예 1) ~ 4) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서
ㆍ X 는 직접 결합; 메틸렌; 에틸렌; 에탄-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 2-메틸-프로판-1,1-디일; -CH(OH)-; 시클로프로필렌; 또는 -CH2-O- 를 나타내고, 이때 산소는 R3 기에 연결되고 [특히 X 는 직접 결합 또는 메틸렌을 나타냄];
▷ R 3 은 아릴 (특히 페닐) 을 나타내고, 이는 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환 (특히 비치환, 또는 단일- 또는 이중-치환) 되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되거나;
▷ R 3 은 5- 내지 10-원 헤테로아릴 [특히 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐 (특히 피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐), 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 피라졸로[3,4-b]피리디닐로 이루어지는 군에서 선택됨] 을 나타내고; 이는 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환 (특히 비치환, 또는 단일- 또는 이중-치환) 되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; 할로겐; (C3-6)시클로알킬; 및 -NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, R6 및 R7 은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐 (빈 질소 원자에서 메틸로 임의 치환됨) 에서 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 피리딘인 경우, 상기 피리딘은 추가적으로 각각의 N-옥시드 형태로 존재할 수 있거나;
ㆍ X 는 직접 결합 또는 메틸렌을 나타내고; R 3 은 바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-일, 인단-1-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-3-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일 및 7-클로로-2,3-디히드로-벤조푸란-4-일을 나타내거나;
ㆍ X 는 직접 결합 또는 메틸렌을 나타내고; R 3 은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 바이시클로[2,2,1]헵탄-2-일 2,2-디메틸시클로프로필, 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내거나;
ㆍ X 는 직접 결합을 나타내고; R 3 은 (C2-6)알킬을 나타낸다.
8) 또 다른 구현예는 구현예 1) ~ 7) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 X 는 직접 결합 또는 메틸렌 (특히 직접 결합) 을 나타낸다.
9) 또 다른 구현예는 구현예 1) ~ 7) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 X 는 메틸렌; 에틸렌; 에탄-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 또는 시클로프로필렌 (특히 메틸렌) 을 나타낸다.
10) 또 다른 구현예는 구현예 1) ~ 9) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R 1 은
ㆍ (C1-4)알콕시 또는 히드록시로 임의로 단일-치환되는 (C1-6)알킬;
ㆍ (C2-3)플루오로알킬;
ㆍ (C3-8)시클로알킬 (여기서 (C3-8)시클로알킬기는 임의로는 고리 산소 원자를 함유하고; (C3-8)시클로알킬은 비치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, 플루오로, 히드록시-메틸, 히드록시 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택됨);
ㆍ (C3-8)시클로알킬-(C1-3)알킬 (여기서 (C1-3)알킬기는 히드록시로 임의로 단일-치환됨);
ㆍ 아릴-(C1-4)알킬- (여기서 아릴은 비치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 및 (C1-3)플루오로알킬) 로 이루어지는 군에서 선택됨);
ㆍ 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-4)알킬- (여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 및 (C1-3)플루오로알킬) 로 이루어지는 군에서 선택됨); 또는
ㆍ 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 또는 인다닐기 (상기 기는 비-방향족 고리의 일부인 탄소 원자를 통해 분자 나머지에 결합함) 를 나타내고;
R 2 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나;
R 1 및 R 2 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 아제판 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 독립적으로 비치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 플루오린 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택된다.
11) 또 다른 구현예는 구현예 1) ~ 9) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R 1 은
ㆍ (C1-4)알콕시 또는 히드록시로 임의로 단일-치환되는 (C1-6)알킬;
ㆍ (C2-3)플루오로알킬;
ㆍ (C3-8)시클로알킬 (여기서 (C3-8)시클로알킬기는 임의로는 고리 산소 원자를 함유하고; (C3-8)시클로알킬은 비치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, 플루오로, 히드록시-메틸 및 히드록시로 이루어지는 군에서 선택됨);
ㆍ 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 또는 인다닐기 (상기 기는 비-방향족 고리의 일부인 탄소 원자를 통해 분자 나머지에 결합함) 를 나타내고;
R 2 는 수소, 메틸 또는 에틸 (특히 수소) 을 나타내거나;
R 1 및 R 2 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 아제판 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 독립적으로 비치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 플루오린 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택된다.
12) 또 다른 구현예는 구현예 1) ~ 9) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R 1 은
ㆍ (C1-4)알콕시 또는 히드록시로 임의로 단일-치환되는 (C1-6)알킬;
ㆍ (C2-3)플루오로알킬;
ㆍ (C3-8)시클로알킬 (여기서 (C3-8)시클로알킬기는 임의로는 고리 산소 원자를 함유하고; (C3-8)시클로알킬은 비치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, 플루오로, 히드록시-메틸 및 히드록시로 이루어지는 군에서 선택됨); 또는
ㆍ 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 또는 인다닐기 (상기 기는 비-방향족 고리의 일부인 탄소 원자를 통해 분자 나머지에 결합함) 를 나타내고;
R 2 는 수소, 메틸 또는 에틸 (특히 수소) 을 나타낸다.
13) 또 다른 구현예는 구현예 1) ~ 9) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서
▷ R 1 은 (C3-6)알킬; 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 바이시클로[2,2,1]헵탄-2-일, 1-히드록시메틸-시클로펜틸, 4-히드록시-시클로헥실, 4-메틸-시클로헥실, 4-tert.부틸-시클로헥실, 4,4-디플루오로-시클로헥실, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐 (특히 시클로펜틸 및 시클로헥실) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고;
▷ R 2 는 수소, 메틸 또는 에틸 (특히 수소) 을 나타낸다.
14) 또 다른 구현예는 구현예 1) ~ 9) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R 1 및 R 2 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 아제판 고리를 나타내고, 상기 기는 독립적으로 비치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 플루오린 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택된다.
15) 또 다른 구현예는 구현예 1) ~ 9) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R 1 및 R 2 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 2-메틸-피롤리딘, 3-플루오로-피롤리딘, 3,3-디플루오로-피롤리딘, 3,3-디메틸-피롤리딘, 2,2-디메틸-피롤리딘, 2,5-디메틸-피롤리딘, 피페리딘, 4,4-디플루오로-피페리딘 또는 아제판을 나타낸다.
16) 또 다른 구현예는 구현예 1) ~ 15) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R 4 는 수소 또는 메틸 (특히 수소) 을 나타낸다.
17) 또 다른 구현예는 구현예 1) ~ 16) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R 5b 는 수소를 나타내고, R 5a 는 수소, 메틸 또는 플루오린 (특히 수소) 을 나타내고; p 는 정수 0, 1 또는 2 를 나타낸다.
18) 또 다른 구현예는 구현예 1) ~ 16) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R 5a 는 수소를 나타내고; R 5b 는 메틸을 나타내고; p 는 정수 1 을 나타낸다.
19) 또 다른 구현예는 구현예 1) ~ 18) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 p 는 정수 1 을 나타낸다.
20) 또 다른 구현예는 구현예 17) 에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 p 는 정수 0 을 나타낸다.
21) 또 다른 구현예는 구현예 17) 에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 p 는 정수 2 를 나타낸다.
22) 따라서, 본 발명은 구현예 1) 에서 정의한 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 각각의 의존도를 고려하여 구현예 2) ~ 21) 중 임의의 하나의 특징에 의해 추가로 제한되는 화합물; 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 특히 CXCR7 수용체 또는 이의 리간드의 기능장애에 관련된 질환의 치료에 있어서 약제로서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 의심의 여지를 없애기 위해, 특히 식 (I) 의 화합물에 관한 하기 구현예가 이에 따라 가능하고 의도되며 개별적 형태로 특히 개시된다:
1, 2+1, 3+1, 5+1, 5+2+1, 5+3+1, 6+1, 6+2+1, 6+3+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 8+5+1, 8+5+2+1, 8+5+3+1, 8+6+1, 8+6+2+1, 8+6+3+1, 8+7+1, 8+7+2+1, 8+7+3+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 10+5+1, 10+5+2+1, 10+5+3+1, 10+6+1, 10+6+2+1, 10+6+3+1, 10+7+1, 10+7+2+1, 10+7+3+1, 10+8+1, 10+8+2+1, 10+8+3+1, 10+8+5+1, 10+8+5+2+1, 10+8+5+3+1, 10+8+6+1, 10+8+6+2+1, 10+8+6+3+1, 10+8+7+1, 10+8+7+2+1, 10+8+7+3+1, 11+1, 11+2+1, 11+3+1, 11+5+1, 11+5+2+1, 11+5+3+1, 11+6+1, 11+6+2+1, 11+6+3+1, 11+7+1, 11+7+2+1, 11+7+3+1, 11+8+1, 11+8+2+1, 11+8+3+1, 11+8+5+1, 11+8+5+2+1, 11+8+5+3+1, 11+8+6+1, 11+8+6+2+1, 11+8+6+3+1, 11+8+7+1, 11+8+7+2+1, 11+8+7+3+1, 16+1, 16+2+1, 16+3+1, 16+5+1, 16+5+2+1, 16+5+3+1, 16+6+1, 16+6+2+1, 16+6+3+1, 16+7+1, 16+7+2+1, 16+7+3+1, 16+8+1, 16+8+2+1, 16+8+3+1, 16+8+5+1, 16+8+5+2+1, 16+8+5+3+1, 16+8+6+1, 16+8+6+2+1, 16+8+6+3+1, 16+8+7+1, 16+8+7+2+1, 16+8+7+3+1, 16+10+1, 16+10+2+1, 16+10+3+1, 16+10+5+1, 16+10+5+2+1, 16+10+5+3+1, 16+10+6+1, 16+10+6+2+1, 16+10+6+3+1, 16+10+7+1, 16+10+7+2+1, 16+10+7+3+1, 16+10+8+1, 16+10+8+2+1, 16+10+8+3+1, 16+10+8+5+1, 16+10+8+5+2+1, 16+10+8+5+3+1, 16+10+8+6+1, 16+10+8+6+2+1, 16+10+8+6+3+1, 16+10+8+7+1, 16+10+8+7+2+1, 16+10+8+7+3+1, 16+11+1, 16+11+2+1, 16+11+3+1, 16+11+5+1, 16+11+5+2+1, 16+11+5+3+1, 16+11+6+1, 16+11+6+2+1, 16+11+6+3+1, 16+11+7+1, 16+11+7+2+1, 16+11+7+3+1, 16+11+8+1, 16+11+8+2+1, 16+11+8+3+1, 16+11+8+5+1, 16+11+8+5+2+1, 16+11+8+5+3+1, 16+11+8+6+1, 16+11+8+6+2+1, 16+11+8+6+3+1, 16+11+8+7+1, 16+11+8+7+2+1, 16+11+8+7+3+1, 17+1, 17+2+1, 17+3+1, 17+5+1, 17+5+2+1, 17+5+3+1, 17+6+1, 17+6+2+1, 17+6+3+1, 17+7+1, 17+7+2+1, 17+7+3+1, 17+8+1, 17+8+2+1, 17+8+3+1, 17+8+5+1, 17+8+5+2+1, 17+8+5+3+1, 17+8+6+1, 17+8+6+2+1, 17+8+6+3+1, 17+8+7+1, 17+8+7+2+1, 17+8+7+3+1, 17+10+1, 17+10+2+1, 17+10+3+1, 17+10+5+1, 17+10+5+2+1, 17+10+5+3+1, 17+10+6+1, 17+10+6+2+1, 17+10+6+3+1, 17+10+7+1, 17+10+7+2+1, 17+10+7+3+1, 17+10+8+1, 17+10+8+2+1, 17+10+8+3+1, 17+10+8+5+1, 17+10+8+5+2+1, 17+10+8+5+3+1, 17+10+8+6+1, 17+10+8+6+2+1, 17+10+8+6+3+1, 17+10+8+7+1, 17+10+8+7+2+1, 17+10+8+7+3+1, 17+11+1, 17+11+2+1, 17+11+3+1, 17+11+5+1, 17+11+5+2+1, 17+11+5+3+1, 17+11+6+1, 17+11+6+2+1, 17+11+6+3+1, 17+11+7+1, 17+11+7+2+1, 17+11+7+3+1, 17+11+8+1, 17+11+8+2+1, 17+11+8+3+1, 17+11+8+5+1, 17+11+8+5+2+1, 17+11+8+5+3+1, 17+11+8+6+1, 17+11+8+6+2+1, 17+11+8+6+3+1, 17+11+8+7+1, 17+11+8+7+2+1, 17+11+8+7+3+1, 17+16+1, 17+16+2+1, 17+16+3+1, 17+16+5+1, 17+16+5+2+1, 17+16+5+3+1, 17+16+6+1, 17+16+6+2+1, 17+16+6+3+1, 17+16+7+1, 17+16+7+2+1, 17+16+7+3+1, 17+16+8+1, 17+16+8+2+1, 17+16+8+3+1, 17+16+8+5+1, 17+16+8+5+2+1, 17+16+8+5+3+1, 17+16+8+6+1, 17+16+8+6+2+1, 17+16+8+6+3+1, 17+16+8+7+1, 17+16+8+7+2+1, 17+16+8+7+3+1, 17+16+10+1, 17+16+10+2+1, 17+16+10+3+1, 17+16+10+5+1, 17+16+10+5+2+1, 17+16+10+5+3+1, 17+16+10+6+1, 17+16+10+6+2+1, 17+16+10+6+3+1, 17+16+10+7+1, 17+16+10+7+2+1, 17+16+10+7+3+1, 17+16+10+8+1, 17+16+10+8+2+1, 17+16+10+8+3+1, 17+16+10+8+5+1, 17+16+10+8+5+2+1, 17+16+10+8+5+3+1, 17+16+10+8+6+1, 17+16+10+8+6+2+1, 17+16+10+8+6+3+1, 17+16+10+8+7+1, 17+16+10+8+7+2+1, 17+16+10+8+7+3+1, 17+16+11+1, 17+16+11+2+1, 17+16+11+3+1, 17+16+11+5+1, 17+16+11+5+2+1, 17+16+11+5+3+1, 17+16+11+6+1, 17+16+11+6+2+1, 17+16+11+6+3+1, 17+16+11+7+1, 17+16+11+7+2+1, 17+16+11+7+3+1, 17+16+11+8+1, 17+16+11+8+2+1, 17+16+11+8+3+1, 17+16+11+8+5+1, 17+16+11+8+5+2+1, 17+16+11+8+5+3+1, 17+16+11+8+6+1, 17+16+11+8+6+2+1, 17+16+11+8+6+3+1, 17+16+11+8+7+1, 17+16+11+8+7+2+1, 17+16+11+8+7+3+1, 19+17+1, 19+17+2+1, 19+17+3+1, 19+17+5+1, 19+17+5+2+1, 19+17+5+3+1, 19+17+6+1, 19+17+6+2+1, 19+17+6+3+1, 19+17+7+1, 19+17+7+2+1, 19+17+7+3+1, 19+17+8+1, 19+17+8+2+1, 19+17+8+3+1, 19+17+8+5+1, 19+17+8+5+2+1, 19+17+8+5+3+1, 19+17+8+6+1, 19+17+8+6+2+1, 19+17+8+6+3+1, 19+17+8+7+1, 19+17+8+7+2+1, 19+17+8+7+3+1, 19+17+10+1, 19+17+10+2+1, 19+17+10+3+1, 19+17+10+5+1, 19+17+10+5+2+1, 19+17+10+5+3+1, 19+17+10+6+1, 19+17+10+6+2+1, 19+17+10+6+3+1, 19+17+10+7+1, 19+17+10+7+2+1, 19+17+10+7+3+1, 19+17+10+8+1, 19+17+10+8+2+1, 19+17+10+8+3+1, 19+17+10+8+5+1, 19+17+10+8+5+2+1, 19+17+10+8+5+3+1, 19+17+10+8+6+1, 19+17+10+8+6+2+1, 19+17+10+8+6+3+1, 19+17+10+8+7+1, 19+17+10+8+7+2+1, 19+17+10+8+7+3+1, 19+17+11+1, 19+17+11+2+1, 19+17+11+3+1, 19+17+11+5+1, 19+17+11+5+2+1, 19+17+11+5+3+1, 19+17+11+6+1, 19+17+11+6+2+1, 19+17+11+6+3+1, 19+17+11+7+1, 19+17+11+7+2+1, 19+17+11+7+3+1, 19+17+11+8+1, 19+17+11+8+2+1, 19+17+11+8+3+1, 19+17+11+8+5+1, 19+17+11+8+5+2+1, 19+17+11+8+5+3+1, 19+17+11+8+6+1, 19+17+11+8+6+2+1, 19+17+11+8+6+3+1, 19+17+11+8+7+1, 19+17+11+8+7+2+1, 19+17+11+8+7+3+1, 19+17+16+1, 19+17+16+2+1, 19+17+16+3+1, 19+17+16+5+1, 19+17+16+5+2+1, 19+17+16+5+3+1, 19+17+16+6+1, 19+17+16+6+2+1, 19+17+16+6+3+1, 19+17+16+7+1, 19+17+16+7+2+1, 19+17+16+7+3+1, 19+17+16+8+1, 19+17+16+8+2+1, 19+17+16+8+3+1, 19+17+16+8+5+1, 19+17+16+8+5+2+1, 19+17+16+8+5+3+1, 19+17+16+8+6+1, 19+17+16+8+6+2+1, 19+17+16+8+6+3+1, 19+17+16+8+7+1, 19+17+16+8+7+2+1, 19+17+16+8+7+3+1, 19+17+16+10+1, 19+17+16+10+2+1, 19+17+16+10+3+1, 19+17+16+10+5+1, 19+17+16+10+5+2+1, 19+17+16+10+5+3+1, 19+17+16+10+6+1, 19+17+16+10+6+2+1, 19+17+16+10+6+3+1, 19+17+16+10+7+1, 19+17+16+10+7+2+1, 19+17+16+10+7+3+1, 19+17+16+10+8+1, 19+17+16+10+8+2+1, 19+17+16+10+8+3+1, 19+17+16+10+8+5+1, 19+17+16+10+8+5+2+1, 19+17+16+10+8+5+3+1, 19+17+16+10+8+6+1, 19+17+16+10+8+6+2+1, 19+17+16+10+8+6+3+1, 19+17+16+10+8+7+1, 19+17+16+10+8+7+2+1, 19+17+16+10+8+7+3+1, 19+17+16+11+1, 19+17+16+11+2+1, 19+17+16+11+3+1, 19+17+16+11+5+1, 19+17+16+11+5+2+1, 19+17+16+11+5+3+1, 19+17+16+11+6+1, 19+17+16+11+6+2+1, 19+17+16+11+6+3+1, 19+17+16+11+7+1, 19+17+16+11+7+2+1, 19+17+16+11+7+3+1, 19+17+16+11+8+1, 19+17+16+11+8+2+1, 19+17+16+11+8+3+1, 19+17+16+11+8+5+1, 19+17+16+11+8+5+2+1, 19+17+16+11+8+5+3+1, 19+17+16+11+8+6+1, 19+17+16+11+8+6+2+1, 19+17+16+11+8+6+3+1, 19+17+16+11+8+7+1, 19+17+16+11+8+7+2+1, 19+17+16+11+8+7+3+1.
상기 목록에서 숫자는 제공된 그의 번호화에 따른 구현예를 의미하는 한편, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 의존도를 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해 구분된다. 즉, 예를 들어 "19+17+8+1" 은 구현예 17), 구현예 8), 구현예 1) 에 의존적인 구현예 19) 를 의미하고, 즉, 구현예 "19+17+8+1" 은 구현예 8), 17) 및 19) 의 모든 특징에 의해 추가 제한되는 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 상응한다.
23) 또 다른 구현예는 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이며 이는 하기 화합물에서 선택된다:
1-(5-벤조일아미노-2-클로로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드;
5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
5-클로로-N-[4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-니코틴아미드;
N-[4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드;
5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 이소프로필아미드;
5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[(2,2,3,3-테트라메틸-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드;
6-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드;
퀴놀린-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[2-클로로-5-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로부틸아미드;
1-[3-(2-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-메틸-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
5-클로로-N-[3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-니코틴아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 디에틸아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
6-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[(1-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-{3-[2-(2,6-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
3-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[5-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-프로필카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
퀴놀린-6-카르복실산 [4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[(바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드;
피리미딘-4-카르복실산 [2-클로로-5-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로프로필아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-메틸-페닐]-아미드;
1-{3-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
6-클로로-N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-니코틴아미드;
1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-플루오로-페닐]-아미드;
1-{3-[2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-{3-[2-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (4,4-디플루오로-시클로헥실)-아미드;
1-[3-(3-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
피라진-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
N-[4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
[1,6]나프티리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-(3-{[1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-아미노}-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로프로필카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-(3-{[1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-아미노}-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 이소부틸-메틸-아미드;
1-[3-(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
퀴놀린-3-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[2-(2,5-디메틸-티아졸-4-일)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-{3-[(인단-1-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
피리미딘-4-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
N-[3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[3-(2-인단-2-일-아세틸아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-에틸-니코틴아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-이소부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
N-[3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-플루오로-니코틴아미드;
1-[3-(3,5-디플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메틸-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-시클로프로필-니코틴아미드;
N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
1-{3-[2-(2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(이소부틸-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-메틸-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
1-[3-(4-플루오로-3-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
6-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로프로필카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
4-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드;
1-{3-[2-(2,3-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-(3-벤조일아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
퀴놀린-6-카르복실산 [3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
N-{3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
1-[5-(4-플루오로-벤조일아미노)-티오펜-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-메톡시-니코틴아미드;
1-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
퀴녹살린-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
1-[3-(2-페닐-프로피오닐아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드;
1-{3-[(5-메틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-플루오로-페닐]-아미드;
1-{3-[2-(2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로프로필아미드;
퀴놀린-3-카르복실산 [3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(4-메틸-시클로헥실카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
퀴놀린-3-카르복실산 [4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[(벤조푸란-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(3-클로로-5-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-(3-페닐아세틸아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[3-(3-플루오로-5-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-에틸-니코틴아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸메틸-아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-메톡시-페닐]-아미드;
1-{3-[2-(2,3-디클로로-6-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
4-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-에틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[2-(2-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(2,4-디메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[4-(4-플루오로-벤조일아미노)-티오펜-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[3-(3-메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-(3-((4-(시클로펜틸카르바모일)피페리딘-1-일)d2메틸)페닐)-5-메틸니코틴아미드;
1-{3-[(티오펜-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-메틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
피리다진-3-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[3-(4-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(2-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
1-[3-(4-에틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
7-클로로-퀴놀린-3-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
N-(3-((4-(시클로헥실카르바모일)피페리딘-1-일)d2메틸)페닐)-5-메틸니코틴아미드;
1-[3-(3-플루오로-5-메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-{3-[(1H-피롤-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(2-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-시클로프로필-니코틴아미드;
1-[3-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-{3-[4-(2-플루오로-에틸)-벤조일아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로펜틸)-아미드;
1-{3-[(7-클로로-2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;
1-[3-(4-플루오로-2-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-{3-[((1S*,2S*)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-클로로-2-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(3-메틸-부틸카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
1-[4-클로로-3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-[3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
1-[3-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-{3-[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-{3-[((1S,2R,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
5,6-디클로로-N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-니코틴아미드;
1-[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(2,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(2,2-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(2-메톡시-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
1-{3-[(2,3-디히드로-벤조푸란-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
(S)-1-{3-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-아제판-4-카르복실산 sec-부틸아미드;
1-[3-(2-플루오로-4-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
5-클로로-N-{3-[4-(이소부틸-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-니코틴아미드;
4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[(나프탈렌-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-{3-[4-(이소부틸-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드;
1-[3-(2-플루오로-5-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메톡시-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-메톡시-페닐]-아미드;
N-[5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-메틸-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
5-메틸-N-{3-[4-(메틸-프로필-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-니코틴아미드;
5-메틸-N-{3-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-니코틴아미드;
1-{3-[2-(2-클로로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-{3-[(2,2-디메틸-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(3,4-디메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(2-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-[5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-메톡시-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[(이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-클로로-2-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-(3-페닐아세틸아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
1-{3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-트리플루오로메틸-니코틴아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-플루오로-니코틴아미드;
6-메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
1-{3-[2-(4-클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[3-(2,5-디메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메톡시-니코틴아미드;
1-[3-(4-시아노-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-{3-[4-(1-에틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-플루오로-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
1-{1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(2,5-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-{3-[4-(이소부틸-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
2-클로로-N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-메톡시-이소니코틴아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(이소부틸-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 인단-2-일아미드;
1-[3-(2-시클로헥실-아세틸아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-[3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메톡시-니코틴아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2-메톡시-니코틴아미드;
1-{3-[2-(3-클로로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-클로로-3-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-펜타플루오로에틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2-메틸-이소니코틴아미드;
1-[3-(시클로헥산카르보닐-아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(3,5-디메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-{3-[4-(2,2-디메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
1-[3-(시클로헵탄카르보닐-아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-{1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-{3-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-아제판-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메톡시-니코틴아미드;
4,6-디메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-플루오로-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
1-[3-(2-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-이소프로필-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
피리딘-2-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
1-[3-(3-시아노-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
2,6-디클로로-N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-니코틴아미드;
N-[3-(4-이소프로필카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-5-메틸-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-{3-[(1H-이미다졸-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-[3-(4-시클로부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
N-[5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-티오펜-3-일]-5-메틸-니코틴아미드;
1-[3-(3-플루오로-2-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일)-아미드;
1-{4-클로로-3-[(5-메틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[4-클로로-3-(4-메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
5-메틸-피라진-2-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
1-(1-{3-[(5-이소부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
1-[3-(4-메톡시-3-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (1-시아노-시클로프로필)-아미드;
2,3-디히드로-1H-인돌-3-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 2-메톡시-벤질아미드;
2,6-디클로로-N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-플루오로-니코틴아미드;
N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
4-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로프로필카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[3-(2-메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 2-클로로-벤질아미드;
1-{3-[2-(3-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(2-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-{3-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
피라진-2-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
5-플루오로-N-{3-[4-(이소부틸-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-니코틴아미드;
1-{3-[(5-메틸-이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(2-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[5-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메톡시-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
N-{3-[4-(아제판-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
1-{3-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-아제판-4-카르복실산 (1,1-디메틸-프로필)-아미드;
N-{3-[4-(이소부틸-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메톡시-니코틴아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드;
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[3-(2-피리딘-2-일-아세틸아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(3,5-디메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 인단-1-일아미드;
1-[3-(3,5-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
피리미딘-4-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
1-[1-(3-벤조일아미노-페닐)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-니코틴아미드;
2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-피리딘-4-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(시클로부탄카르보닐-아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-{1-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-{4-클로로-3-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-(1-{3-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-페닐}-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1-히드록시메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
5-메틸-N-{3-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-니코틴아미드;
N-{3-[4-(4,4-디플루오로-시클로헥실카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
1-{4-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸아미노]-티오펜-2-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-피리딘-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
N-[3-(3-시클로펜틸카르바모일-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
N-{3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
1-[3-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일]-아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (티아졸-2-일메틸)-아미드;
N-{3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-2-메틸-이소니코틴아미드;
1-{3-[(5-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-아제판-4-카르복실산 sec-부틸아미드;
1-{3-[(5-tert-부틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-{3-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(3-클로로-2-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1H-인다졸-3-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[3-(3-메틸-2-페닐-부티릴아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(2-인단-2-일-아세틸아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-5-메틸-페닐]-아미드;
1-{3-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-아제판-4-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드;
1-[5-(4-클로로-벤조일아미노)-피리딘-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
피리미딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
이소퀴놀린-1-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-디메틸아미노-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-이소니코틴아미드;
1-[3-(2,3-디메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
2-클로로-N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2-시클로펜틸-6-메틸-이소니코틴아미드;
1-{5-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸아미노]-티오펜-3-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1H-인돌-3-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[3-(4-이소부틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
2-클로로-N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-니코틴아미드;
N-[4-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-티오펜-2-일]-5-메틸-니코틴아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-메톡시-페닐]-아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 벤질아미드;
1-{3-[(나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실메틸-아미드;
N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
N-[3-(4-시클로프로필카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-플루오로-니코틴아미드;
N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-메톡시-페닐]-5-메틸-니코틴아미드; 및
1-{3-[(5-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-아제판-4-카르복실산 tert-부틸아미드.
24) 상기 열거한 화합물에 추가로, 추가의 화합물이 하기에서 선택된다:
5-아미노-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
5-클로로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
5-클로로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((2R,4R)-4-시클로헥실카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((2S,4S)-4-시클로헥실카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
N-[3-((2S*,4S*)-4-시클로헥실카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
N-[3-((2S*,4S*)-4-tert-부틸카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((2S*,4S*)-4-tert-부틸카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((2S*,4S*)-4-시클로헥실카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-{3-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸아미드;
N-[3-(3-tert-부틸카르바모일-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
벤조티아졸-6-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
5-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐카르바모일]-니코틴산 메틸 에스테르;
5-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐카르바모일]-니코틴산 메틸 에스테르;
1-옥시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-옥시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
1-옥시-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
1-옥시-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
6-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
1-{3-[(E)-(3-페닐-아크릴로일)아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
벤조[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
1-[3-((E)-부트-2-에노일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
1-[2-에틸-5-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-에틸-페닐]-아미드;
1-[4-에틸-3-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
N-[5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-에틸-페닐]-5-메틸-니코틴아미드; 및
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-에틸-페닐]-아미드.
25) 본 발명의 제 2 양태는 식 (I) 의 화합물이며, 이는 또한 하기 식 (IP) 의 화합물이다:
식 (IP)
Figure pct00003
[식 중,
Ar 1 은 페닐렌기 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌기를 나타내고, -CHR4- 기 및 -NH-CO-X-R3 기는 Ar1 의 고리 탄소 원자에 대해 메타 배열로 결합하고; 여기서 상기 페닐렌 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 독립적으로 비치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시; (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 및 할로겐) 로 이루어지는 군에서 선택되고;
X 는
ㆍ 직접 결합 (즉, R3 은 카르보닐기에 직접 결합함);
ㆍ -(C1-4)알킬렌- (임의로 단일-치환되며 이때 치환기는 히드록시임);
ㆍ -(C3-6)시클로알킬렌-; 또는
ㆍ -CH2-O- (여기서 산소는 R3 기에 연결됨) 를 나타내고;
R 3 은
ㆍ 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; (C3-6)시클로알킬; 및 -NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, R6 및 R7 은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐 (빈 질소 원자에서 (C1-4)알킬로 임의 치환됨) 에서 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 피리딘인 경우, 상기 피리딘은 추가적으로 각각의 N-옥시드 형태로 존재할 수 있거나;
ㆍ X 가 직접 결합 또는 메틸렌기인 경우, R 3 은 또한
▷ 질소 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 포화카르보시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리계 (상기 고리계는 (C1-4)알킬 또는 할로겐으로 임의로 단일- 또는 이중-치환됨);
▷ (C3-8)시클로알킬 (상기 시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유할 수 있고, 상기 시클로알킬은 4 개 이하의 메틸기로 임의 치환됨) 을 나타낼 수 있거나;
ㆍ X 가 직접 결합인 경우, R 3 은 또한 (C2-6)알킬을 나타낼 수 있고;
R 1 은
ㆍ (C1-4)알콕시 또는 히드록시로 임의로 단일-치환되는 (C1-6)알킬;
ㆍ (C2-3)플루오로알킬;
ㆍ (C3-8)시클로알킬 또는 (C3-8)시클로알킬-(C1-3)알킬 (여기서 각각의 (C3-8)시클로알킬기는 고리 산소 원자를 임의로 함유할 수 있고; (C3-8)시클로알킬 또는 (C3-8)시클로알킬-(C1-3)알킬은 독립적으로 비치환되거나 하기와 같이 치환됨:
▷ (C3-8)시클로알킬기는 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, 플루오로, 히드록시-메틸, 히드록시 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되거나;
▷ (C1-3)알킬기는 히드록시로 단일-치환됨);
ㆍ 아릴-(C1-4)알킬-, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-4)알킬- (여기서 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 및 (C1-3)플루오로알킬) 로 이루어지는 군에서 선택됨); 또는
ㆍ 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 또는 인다닐기 (상기 기는 비-방향족 고리의 일부인 탄소 원자를 통해 분자 나머지에 결합함) 를 나타내고;
R 2 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나;
R 1 및 R 2 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 아제판 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 독립적으로 비치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 플루오린 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되고;
R 4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고;
R 5a 는 수소, 메틸 또는 플루오린을 나타내고;
p 는 정수 0, 1 또는 2 를 나타내고;
하기 화합물은 제외됨:
1-[1-[3-(벤조일아미노)페닐]에틸]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딘카르복사미드 (CAS-등록 번호 1297116-69-8); 및
N-[3-[1-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)-1-피페리디닐]에틸]페닐]-벤즈아미드 (CAS-등록 번호 1279551-37-9)];
여기서, 구현예 2) ~ 17), 및 19) ~ 21), 특히 구현예 22) 에서 열거된 구현예에 개시된 특징은, 필요한 부분만 약간 수정하여 구현예 25) 에 따른 화합물 식 (IP) 에 또한 적용되는 것으로 의도된다.
26) 본 발명의 제 3 양태는 식 (I) 의 화합물이며, 이는 또한 하기 식 (III) 의 화합물이다:
식 (III)
Figure pct00004
[식 중,
Ar 1 은 페닐렌기 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌기를 나타내고, -CHR4- 기 및 -NH-CO-X-R3 기는 Ar1 의 고리 탄소 원자에 대해 메타 배열로 결합하고; 상기 페닐렌 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 독립적으로 비치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시; (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 및 할로겐) 로 이루어지는 군에서 선택되고;
X 는
ㆍ 직접 결합 (즉, R3 은 카르보닐기에 직접 결합함);
ㆍ -(C1-4)알킬렌- (이는 임의로 단일-치환되며 이때 치환기는 히드록시임);
ㆍ -(C3-6)시클로알킬렌-;
ㆍ -CH2-O- (이때, 산소는 R3 기에 연결됨); 또는
ㆍ -CH=CH- 를 나타내고;
R 3 은
ㆍ 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되고, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; (C3-6)시클로알킬; -CO-(C1-4)알콕시; -SO2-(C1-4)알킬; 및 -NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, R6 및 R7 은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐 (빈 질소 원자에서 (C1-4)알킬로 임의 치환됨) 에서 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 피리딘인 경우, 상기 피리딘은 추가적으로 각각의 N-옥시드 형태로 존재할 수 있거나;
ㆍ X 가 직접 결합 또는 메틸렌기인 경우, R 3 은 또한
▷ 질소 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 포화카르보시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리계 (여기서, 상기 고리계는 임의로는 (C1-4)알킬 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중-치환됨);
▷ (C3-8)시클로알킬 (여기서 시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유할 수 있고, 상기 시클로알킬은 4 개 이하의 메틸기로 임의 치환됨) 을 나타낼 수 있거나;
ㆍ X 가 직접 결합인 경우, R 3 은 또한 (C2-6)알킬을 나타낼 수 있거나;
ㆍ X 가 -CH=CH- 인 경우, R 3 은 또한 수소, (C1-4)알킬 또는 (디메틸아미노)메틸을 나타낼 수 있고;
R 1 은
ㆍ (C1-4)알콕시 또는 히드록시로 임의로는 단일-치환되는 (C1-6)알킬;
ㆍ (C2-3)플루오로알킬;
ㆍ (C3-8)시클로알킬 또는 (C3-8)시클로알킬-(C1-3)알킬 (여기서 각각의 (C3-8)시클로알킬기는 고리 산소 원자를 임의로 함유할 수 있고; (C3-8)시클로알킬 또는 (C3-8)시클로알킬-(C1-3)알킬은 독립적으로 비치환되거나 하기와 같이 치환됨:
▷ (C3-8)시클로알킬기는 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, 플루오로, 히드록시-메틸, 히드록시 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되거나;
▷ (C1-3)알킬기는 히드록시로 단일-치환됨);
ㆍ 아릴-(C1-4)알킬-, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-4)알킬- (여기서 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 및 (C1-3)플루오로알킬) 로 이루어지는 군에서 선택됨); 또는
ㆍ 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 또는 인다닐기 (상기 기는 비-방향족 고리의 일부인 탄소 원자를 통해 분자 나머지에 결합함) 를 나타내고;
R 2 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나;
R 1 및 R 2 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 아제판 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 독립적으로 비치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 플루오린 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되고;
R 4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타냄],
여기서 구현예 2) ~ 16) 에 개시된 특징은 필요한 부분만 약간 수정하여 구현예 26) 에 따른 식 (III) 의 화합물에 또한 적용되는 것으로 의도된다. 하위-구현예에서, 특히 하기 특징 중 하나 이상이 식 (III) 의 화합물에 존재할 수 있다:
ㆍ Ar 1 은 페닐렌기를 나타내고, -CHR4- 기 및 -NH-CO-X-R3 기는 Ar1 의 고리 탄소 원자에 대해 메타 배열로 결합하고; 상기 페닐렌은 비치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 및 할로겐) 로 이루어지는 군에서 선택되고/되거나;
ㆍ X 는 직접 결합 또는 메틸렌을 나타내고;
▷ R 3 은 아릴 (특히 페닐) 을 나타내며 이는 비치환되고, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환 (특히 비치환, 또는 단일- 또는 이중-치환) 되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되거나;
▷ R 3 은 5- 내지 10-원 헤테로아릴 [특히 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐 (특히 피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐), 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 피라졸로[3,4-b]피리디닐로 이루어지는 군에서 선택됨] 을 나타내고; 이는 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환 (특히 비치환, 또는 단일- 또는 이중-치환) 되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; 할로겐; (C3-6)시클로알킬; 및 -NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, R6 및 R7 은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐 (빈 질소 원자에서 메틸로 임의 치환됨) 에서 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 피리딘인 경우, 상기 피리딘은 추가적으로 각각의 N-옥시드 형태로 존재할 수 있고/있거나;
ㆍ R 1 은
▷ (C1-4)알콕시 또는 히드록시로 임의로 단일-치환되는 (C1-6)알킬;
▷ (C2-3)플루오로알킬;
▷ (C3-8)시클로알킬 (여기서 (C3-8)시클로알킬기는 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; (C3-8)시클로알킬은 비치환되거나, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, 플루오로, 히드록시-메틸 및 히드록시로 이루어지는 군에서 선택됨);
▷ 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 또는 인다닐기 (상기 기는 비-방향족 고리의 일부인 탄소 원자를 통해 분자 나머지에 결합함) 를 나타내고;
R 2 는 수소, 메틸 또는 에틸 (특히 수소) 를 나타내거나;
R 1 및 R 2 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 아제판 고리를 나타내고, 여기서 상기 기는 독립적으로 비치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 플루오린 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되고/되거나;
ㆍ R 4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다.
구현예 1) ~ 26) 에 따른 식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 장관 (특히 경구) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입 포함) 용 약학 조성물의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 임의로는 기타 치료학적으로 가치있는 물질과 함께, 생약 투여 형태에, 적합하고, 비-독성이고, 불활성이고, 치료학적으로 양립가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요시 통상의 약학적 아쥬반트와 함께 도입함으로써, 당업자에게 친숙한 방식으로 실행될 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
본 발명은 또한 약학적 활성량의 구현예 1) ~ 26) 에 따른 식 (I) 의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 투여량은 1 일 1 mg 내지 1000 mg, 특히 1 일 5 mg 내지 500 mg, 보다 특히 1 일 25 mg 내지 400 mg, 특히 1 일 50 mg 내지 200 mg 으로 이루어진다.
단어 "내지" 가 수치 범위를 기재하는데 사용될 때마다, 표시된 범위의 종말점이 범위 내에 명백히 포함된다는 것이 이해된다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 내지 80℃ 로 기재되는 경우, 이는 종말점 40℃ 및 80℃ 가 범위 내에 포함되는 것을 의미하거나; 변수가 1 내지 4 의 정수인 것으로 정의되는 경우, 이는 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
온도에 관련하여 사용되지 않는 한, 수치 "X" 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서 X - X 의 10% 에서 X + X 의 10% 까지 연장되는 간격, 바람직하게는 X - X 의 5% 에서 X + X 의 5% 까지 연장되는 간격을 의미한다. 특히 온도의 경우, 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서 온도 Y - 10℃ 에서 Y + 10℃ 까지 연장되는 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 에서 Y + 5℃ 까지 연장되는 간격을 의미한다.
의심의 여지를 없애기 위해, 화합물이 특정 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 기재되는 경우, 이러한 화합물은 상기 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기에 마찬가지로 적합하다.
구현예 1) ~ 26) 에 따른 식 (I) 의 화합물은 CXCR7 수용체 또는 이의 리간드의 기능장애에 관련된, 즉, CXCR7 수용체의 기능장애, 또는 CXCR7 을 통한 리간드 신호전달의 기능장애, 또는 그의 다른 수용체 (CXCR4 및 CXCR3) 를 통한 CXCR7 리간드 (CXCL12 및 CXCL11) 신호전달의 기능장애에 관련된 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
CXCR7 수용체 또는 이의 리간드의 기능장애에 관련된 장애는 특히 암 뿐 아니라 자기면역 장애 (특히 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 전신 홍반 루푸스, 루푸스 신염, 간질성 방광염, 셀리악병), 염증 질환 (특히 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 죽상동맥경화증, 심근염, 유육종증), 이식 거부 및 섬유증 (특히 간 경변증) 뿐 아니라 조혈모세포 이식을 포함하는 것으로 특히 정의될 수 있다. 특히 이러한 장애는 암 및 자가면역 장애이다.
추가 구현예에서, CXCR7 수용체 또는 이의 리간드의 기능장애에 관련된 질환 또는 장애는 암, 특히 암종, 백혈병, 선암, 신경교종, 교모세포종, 뇌 전이, 다발성 골수종, 투명 신세포 암종, 전립선암, 췌장 선암, 흑색종, 전이성 흑색종, 횡문근육종, 간세포 암종, 결장 종양, 유방암, 비-소세포 폐암, 경구 종양, 담낭암, 뇌 종양, 에윙 육종, 방광암, 뇌수막종, 림프종, 바이러스-유도성 종양, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 림프증식성 질환, 카포시 육종, 뿐 아니라 MALT 림프종, 유두상 갑상선암, 자궁경부암 및 골육종; 원발성 안구내 B-세포 림프종; 염증; 다발성 경화증; 신장 동종이식 거부반응; 류마티스 관절염; 자가-면역뇌척수염; 탈수초성 질환; 폐 혈관 질환; 골관절염; 급성 신부전; 허혈; 염증성 장 질환; 중추신경계 손상; HSC 이식; 뇌 허혈; 폐 고혈압; 시가-독소-연관 용혈 요독 증후군; 임신중독증; 융모막암종; 만성 비부비동염; 및 HIV 로 이루어지는 군에서 선택된다.
또한, CXCR7 수용체 또는 이의 리간드의 기능장애에 관련된 추가의 특정 질환 또는 장애는 증식성 당뇨 망막병증; 웨스트 나일 바이러스 뇌염; 급성 신부전; 허혈; 혈관 손상; 염증성 장 질환; 중추신경계 손상; HSC 이식; 뇌 허혈; 폐 고혈압; AIDS; 폐 섬유증; 신생혈관 생성; 주화성; 세포 부착; 경내피 이동; 세포 증식 및/또는 생존; 및 뇌 및 뉴런 기능장애, 예컨대 알츠하이머병의 염증 성분으로 이루어지는 군에서 선택된다.
또한, CXCR7 수용체 또는 이의 리간드의 기능장애에 관련된 추가의 특정 질환 또는 장애는 콩팥 기능장애; 비용종; 심장 이식수술 거부반응; 심장 기능장애; 죽상동맥경화증; 천식; 사구체 신염; 접촉성 피부염; 염증성 장 질환; 대장염; 건선; 및 재관류 손상으로 이루어지는 군에서 선택된다.
또한, CXCR7 수용체 또는 이의 리간드의 기능장애에 관련된 추가의 특정 질환 또는 장애는 조혈모세포 이동화이다.
암은 모든 종류의 암 예컨대 암종, 백혈병, 선암, 신경교종, 교모세포종, 뇌 전이, 다발성 골수종, 투명 신세포 암종, 전립선암, 췌장 선암, 흑색종, 전이성 흑색종, 횡문근육종, 간세포 암종, 결장 종양, 유방암, 비-소세포 폐암, 경구 종양, 결장직장암, 담낭암, 뇌 종양, 에윙 육종, 방광암, 뇌수막종?, 림프종, 바이러스-유도성 종양, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 림프증식성 질환, 카포시 육종 뿐 아니라 MALT 림프종, 유두상 갑상선암, 자궁경부암 및 골육종; 원발성 안구내 B-세포 림프종; 및 CXCR7 및/또는 CXCL12 및/또는 CXCL11 매개 전이를 수반하는 질환을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 추가적으로, 암은 또한 중피종, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 소세포 폐암, 식도암, 위암, 간담도암, 소장암, 직장암, 콩팥암, 방광암, 음경암, 요도암, 고환암, 자궁경부암, 질암, 자궁암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 췌장 내분비암, 유암종, 골암, 피부암, 망막아세포종, 비-호지킨 림프종, 다발성 캐슬만병 또는 AIDS-연관 암, 원발성 삼출성 림프종 및 신경외배엽 종양을 포함한다.
자가면역 장애는 류마티스 관절염 (RA); 다발성 경화증 (MS); 자가면역 뇌척수염; 및 염증성 장 질환 (IBD, 특히 크론씨병 및 궤양성 대장염 포함) 을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 또한, 자가면역 질환은 장애 예컨대 전신 홍반 루푸스 (SLE); 건선; 건선성 관절염; 루푸스 신염; 간질성 방광염; 셀리악병; 항인지질항체 증후군; 갑상선염 예컨대 하시모토 갑상선염; 림프구성 갑상선염; 중증 근무력증; 유형 I 당뇨병; 포도막염; 상공막염; 공막염; 카와사키 질환; 포도막망막염; 후부 포도막염; 베체트병과 연관된 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 아토피 질환 예컨대 비염, 결막염, 피부염; 및 감염후 자가면역 질환 예컨대 류머티스 열 및 감염후 사구체 신염을 추가로 포함한다. 하위-구현예에서, 자가면역 장애는 류마티스 관절염 (RA); 다발성 경화증 (MS); 및 염증성 장 질환 (크론씨병 및 궤양성 대장염 포함); 뿐 아니라 전신 홍반 루푸스 (SLE); 루푸스 신염; 간질성 방광염; 셀리악병; 및 유형 I 당뇨병을 포함한다.
염증 질환은 특히 만성 비염 뿐 아니라 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 죽상동맥경화증, 심근염, 안 건조 병, 유육종증 및 염증성 근병증, 및 급성 폐 손상을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
이식 거부는 콩팥, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 이식된 기관의 거부; 줄기 세포 이식으로 인한 이식편대숙주 질환; 만성 동종이식편 거부 및 만성 동종이식편 혈관병증을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
섬유증은 특히 간 경변증 뿐 아니라 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심근내막 섬유증 및 무릎관절 섬유화를 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
구현예 1) ~ 26) 에 따른 식 (I) 의 화합물은 또한 유효량의 식 (I) 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 종양 치료 방법에 있어서 유용하며, 이때 상기 유효량은 종양 특성의 변화를 초래하고 상기 변화는 CXCL12 수용체 경로를 조절하여 이루어진다.
구현예 1) ~ 26) 에 따른 식 (I) 의 화합물은 또한 유효량의 식 (I) 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 면역 반응 조절 방법에 있어서 유용하며, 이때 상기 유효량은 염증 질환을 조절하고 상기 반응은 CXCL12 수용체 경로에 의해 매개된다.
식 (I) 의 화합물의 제조:
식 (I) 의 화합물은 하기 제공된 방법, 하기 실험부에 제공된 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용한 특정 반응물 또는 용매에 의해 가변적일 수 있으나, 이러한 조건은 일상적 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 측정될 수 있다. 일부 경우 최종 생성물은 예를 들어 치환기의 조작에 의해 추가 개질되어 새로운 최종 생성물이 제공될 수 있다. 이들 조작은 비제한적으로, 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함할 수 있으며 이는 당업자에게 흔히 공지되어있다. 일부 경우 하기 반응 모식도 및/또는 반응 단계를 실행하기 위한 순서는 반응을 촉진하거나 원치않는 반응 생성물을 방지하기 위해 가변적일 수 있다.
본 발명의 식 (I) 의 화합물은 하기에 개략적으로 나타낸 반응의 일반적 순서에 따라 제조될 수 있다 (여기서 X, Ar1, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b 및 p 는 식 (I) 에 대해 정의된 바와 같음).
Figure pct00005
식 (I) 의 화합물은 용매 예컨대 MeCN 또는 DMF 중 염기 예컨대 DIPEA 또는 TEA 및 아미드-커플링 시약 예컨대 TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC 또는 PyBOP; 또는 용매 예컨대 DCM 중 염기 예컨대 DIPEA 또는 TEA 및 상응하는 아실 클로라이드 (L1 = Cl) 의 존재 하, 구조 1 의 아민 또는 이의 염 예컨대 HCl 염과 구조 2 의 산 (L1 = OH) 의 반응에 의해 제조된다.
구조 1 의 화합물은 하기 기재된 합성 경로 중 하나에 의해 제조될 수 있다.
구조 1 의 화합물은 반응 모식도 A 에서 설명한 절차에 의해 제조될 수 있다. Boc-보호된 아미노 아릴 또는 헤테로아릴 알데히드 또는 케톤 유도체 A-1 (시판되거나 [Schadendorf T et al., Tetrahedron Letters (2007), 48(51), 9044-9047] 에 의해 기재된 절차에 따라 제조됨) 은 용매 예컨대 DCM, MeOH, THF 중 환원성 시약 예컨대 NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 의 존재 하; 및 R4 = 알킬인 경우, 티타늄 염 예컨대 TiCl4 또는 테트라이소프로필-오르토티타네이트의 존재 하에 아미노 에스테르로의 처리에 의해 아미노화되어, 아미노에스테르 A-2 가 수득될 수 있다. 에스테르 A-2 는 물/THF 또는 물/MeOH 의 혼합물 중 염기 예컨대 LiOH 로의 처리에 의해 비누화되어 산 A-3 이 생성될 수 있다. DCM 중 옥살릴 클로라이드 또는 POCl3/피리딘으로의 산 활성화 후, 산 A-3 의 아민 HNR1R2 으로의 축합에 의해 아미드 A-4 가 수득된다. 아미드 A-4 는 디옥산 중 4M HCl, 또는 TFA 로의 처리에 의해 Boc-탈보호되어, 상응하는 아민 1 이 수득된다.
Figure pct00006
구조 1 의 화합물은 대안적으로는 반응 모식도 B 에서 설명한 바와 같이 제조될 수 있다. 용매 예컨대 DCM 중 DMAP 및 EDC 히드로클로라이드의 존재 하 산 B-1 의 아민 HNR1R2 로의 아미노화로, 상응하는 아미드 B-2 가 수득되어, 이는 표준 조건 하에 Boc-탈보호되어 유형 B-3 의 중간체가 수득될 수 있다. B-3 의 환원적 아미노화는 용매 예컨대 DCM, MeOH 또는 THF 중 환원성 시약 예컨대 NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 의 존재 하 니트로-알데히드 또는 -케톤으로의 처리에 의해 이루어질 수 있다. 니트로 유도체 B-4 는 알코올, 바람직하게는 MeOH 중 염화 제 1 주석으로의 환원에 의해 구조 1 의 화합물로 변형될 수 있다.
Figure pct00007
구조 I 의 화합물은 대안적으로는 반응 모식도 C 에서 설명한 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 C-1 은 DCM 중 염기 예컨대 TEA 또는 DIPEA 의 존재 하에 상응하는 산 염화물로 아실화될 수 있거나, 아미드-커플링 시약 예컨대 COMU, TBTU, HATU, EDC, DCC 또는 PyBOP 및 용매 예컨대 DCM, MeCN 또는 DMF 중 염기 예컨대 DIPEA 또는 TEA 로 활성화된 상응하는 산으로의 아실화에 의해 아실화되어, 아실화된 케탈 또는 아세탈 C-2 가 수득될 수 있다. 디옥산 물 혼합물 중 산 예컨대 수성 HCl 또는 p-톨루엔 술폰산의 존재 하에 실행된 케탈 또는 아세탈의 탈보호로, 상응하는 알데히드 또는 케톤 C-3 이 수득된다. 용매 예컨대 DCM, MeOH 또는 THF 중 환원성 시약 예컨대 NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 의 존재 하 아미노 에스테르로의 환원적 아미노화로 인해 에스테르 중간체 C-4 가 수득되어, 이는 물/THF 또는 물/MeOH 의 혼합물 중 염기 예컨대 LiOH 로의 처리에 의해 비누화되어 산 C-5 가 수득될 수 있다. DCM 중 옥살릴 클로라이드 또는 POCl3/피리딘으로의 산 활성화 후, 산 C-5 의 아민 HNR1R2 로의 축합으로 인해 생성물 I 이 수득된다. 산 C-5 의 아민 HNR1R2 로의 아미노화는 또한 용매 예컨대 MeCN 또는 DMF 중 염기 예컨대 DIPEA 또는 TEA 및 아미드-커플링 시약 예컨대 TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC, si-DCC 또는 PyBOP 의 존재 하에 수행되어, 구조 1 의 화합물이 수득될 수 있다.
Figure pct00008
구조 I 의 화합물은 또한 반응 모식도 D 에서 설명한 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 D-1 은 DCM 중 염기 예컨대 TEA 또는 DIPEA 의 존재 하 상응하는 산 염화물로부터 아실화될 수 있거나, 용매 예컨대 DCM, MeCN 또는 DMF 중 염기 예컨대 DIPEA 또는 TEA 및 아미드-커플링 시약 예컨대 COMU, TBTU, HATU, EDC, DCC 또는 PyBOP 로 활성화된 상응하는 산으로의 아실화에 의해 아실화되어, 아실화된 케탈 또는 아세탈 D-2 가 수득될 수 있다. 디옥산 물 혼합물 중 산 예컨대 수성 HCl 또는 p-톨루엔 술폰산의 존재 하 실행된 케탈 또는 아세탈의 탈보호로, 상응하는 알데히드 또는 케톤 D-3 이 수득된다. 용매 예컨대 DCM, MeOH 또는 THF 중 환원성 시약 예컨대 NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 의 존재 하 유형 B-3 의 아민으로의 환원적 아미노화로, 생성물 I 이 수득된다.
Figure pct00009
본 발명의 최종 화합물은 반응 모식도 E 에서 설명한 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 중간체 E-2 는 용매 예컨대 DCM, MeOH 또는 THF 중 환원성 시약 예컨대 NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 의 존재 하, 유형 B-3 의 아민으로의 환원적 아미노화에 의해 일반식 E-1 (L2 = 할로겐 예컨대 Cl, Br, I) 의 알데히드 또는 케톤으로부터 제조될 수 있다. E-2 의 유형 H2NCO-X-R3 의 카르복사미드로의 축합은 예를 들어, 60℃ 내지 110℃ 의 온도에서 톨루엔, THF 또는 디옥산 중 강염기 예컨대 나트륨 t-부톡시드의 존재 하 팔라듐 촉매, 또는 디아민 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재 하 구리 촉매를 이용하는 금속 촉매화된 조건에 의해 이루어져, 유형 I 의 최종 화합물이 수득될 수 있다.
Figure pct00010
본 발명의 최종 화합물은 반응 모식도 E 에서 설명한 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 중간체 F-2 는 용매 예컨대 DCM, MeCN 또는 DMF 중 염기 예컨대 DIPEA 또는 TEA 및 아미드-커플링 시약 예컨대 COMU, TBTU, HATU, EDC, DCC 또는 PyBOP 로 활성화된 상응하는 산으로의 아실화에 의해, 또는 DCM 중 염기 예컨대 TEA 또는 DIPEA 의 존재 하 상응하는 산 염화물로의 아실화에 의해, 일반식 F-1 (L3= 할로겐 예컨대 Cl, Br, I) 의 할로겐화 아미노 유도체로부터 제조될 수 있다. 80℃ 에서 THF, 또는 THF/n-BuOH 혼합물 중 칼륨 클로로메틸트리플루오로보레이트로의 유형 B-3 의 아민의 축합에 의해 그 자체가 수득된, 유형 F-3 의 암모니오메틸트리플루오로보레이트 유도체로의 F-2 에서의 L3 의 치환은, 80-100℃ 에서 THF, 디옥산 또는 THF/H2O 10:1 혼합물 중 염기 예컨대 Cs2CO3 의 존재 하, 팔라듐 염, 예컨대 Pd(OAc)2, 포스핀 리간드, 바람직하게는 XPhos 의 존재 하 스즈키-미야우라 교차 결합 반응 조건 하에 이루어져, 최종 화합물 I 이 수득될 수 있다.
식 (I) 의 화합물이 에난티오머의 혼합물 형태로 수득될 때마다, 상기 에난티오머는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 ㎛), IC (5 ㎛) 또는 AD-H (5 ㎛) 컬럼과 같은 키랄 고정상에 대한 HPLC 에 의해 또는 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 mL/분의 유속에서의 용리액 A (아민 예컨대 트리에틸아민 또는 디에틸아민의 존재 또는 부재 하, EtOH 또는 EtOAc) 및 용리액 B (아민 예컨대 트리에틸아민 또는 디에틸아민의 존재 또는 부재 하, 헵탄) 의 등용매 혼합물이다.
하기 실시예를 제공하여 본 발명을 설명한다. 이들 실시예는 단지 설명적인 것이며 어떠한 식으로도 본 발명을 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다.
실험부
I. 화학
모든 온도는 ℃ 로 표기한다. 시판 출발 물질을 추가 정제 없이 수령한 대로 사용하였다. 달리 명기하지 않는 한, 모든 반응을 질소 분위기 하에 오븐-건조 유리 제품 내에서 실행하였다. 화합물을 분취용 HPLC 에 의해 또는 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 본 발명에 기재된 화합물은 하기 열거한 조건을 사용하여 LC-MS 데이터 (보유 시간 tR 은 분으로 주어지고; 질량 스펙트럼에서 수득한 분자량은 g/mol 로 주어짐) 에 의해 분석된다. 본 발명의 화합물이 특히 그의 LC-MS 스펙트럼에서 가시적인 형태 이성질체의 혼합물로서 나타나는 경우, 가장 풍부한 형태이성질체의 보유 시간이 제공된다.
산성 조건을 갖는 LC-MS
방법 A: 질량 분석 검출을 갖는 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan 단일 사중극자). 컬럼: Zorbax SB-aq (3.5 ㎛, 4.6 x 50 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B → 5% B (유속: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 B: 질량 분석 검출을 갖는 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan 단일 사중극자). 컬럼: Waters XBridge C18 (2.5 ㎛, 4.6 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B → 5% B (유속: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 C: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Waters SQ 검출기, DAD: Acquity UPLC PDA 검출기, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 um 2.1x50 mm (Waters), 60℃ 에서 Acquity UPLC Column Manager 내에 온도조절. 용리액: H2O + 0.05% TFA; B2: MeCN + 0.045% TFA. 방법: 구배: 2.0 분에 걸쳐 2% B 98% B. 유속: 1.2 mL/분. 검출: UV 214nm 및 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 주어짐.
염기성 조건을 갖는 LC-MS
방법 D: MS 검출을 갖는 Dionex Ultimate 3000 시리즈 (Dionex MSQ), 컬럼: Ascentis 2.1*50mm 5um, 용리액: A:H2O+0.05% NH4OH, B: MeCN, 방법: 1.1 분에 걸쳐 5%B → 95%B, 유속 1.8ml/분, 검출 UV: 214nm　
염기성 조건을 갖는 분취용 HPLC
방법 E: Gilson 215 오토샘플러, Gilson 333/334 펌프, Dionex MSQ Plus 검출기 시스템 및 Dionex UVD340U (또는 Dionex DAD-3000) UV 검출기가 장착된 Gilson HPLC 시스템. 컬럼: Waters XBridge (10 ㎛, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% NH4OH (25% 수용액) [용리액 B]; 구배: 6.5 분에 걸쳐 90% B → 5% B (유속: 75 mL/분). 검출: UV/Vis + MS
방법 F: 바이너리 구배 모듈 (2545), HPLC 펌프 (515), 광다이오드 어레이 검출기 (2998) 및 질량 검출기 (3100) 가 장착된 Waters 시스템. 컬럼: Waters X-Bridge 컬럼 (Prep C18, 5㎛ OBD, 19x50 mm). 2 개 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = 물 + 0.1% NH4OH; 용매 B = 아세토니트릴+0.1%NH4OH. 용리액 유속은 40 mL/분이었고, 용리 시작부터의 시간 함수로의 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에 요약한다 (2 개 연속 시점 사이에 선형 구배가 사용됨):
Figure pct00011
염기성 조건을 갖는 키랄 HPLC
방법 G: 바이너리 HPLC 펌프 Dionex HPG-3200SD, 오토샘플러: Dionex WPS-3000, 컬럼 구획: Dionex TCC-3200, 컬럼 구획: Dionex TCC-3200, 다이오드 어레이 검출기: Dionex DAD-3000, 4-채널 탈기기: Dionex SRD-3400, 밸브 작동기: Gilson Valvemate II 및 밸브 작동기 Gilson Valvemate II; 컬럼: Daicel Chiralpak IA (5 ㎛, 250 x 4.6 mm) 를 사용하여 분석용 LC 를 수행하였다. 조건: 90% EtOAc, 0.02% DEA [용리액 A], 10% 헵탄, 0.05% DEA [용리액 B], 유속 1.0 ml/분, 검출: UV/Vis.
방법 H: 분취용 펌프: Varian SD-1, 분취용 펌프: Varian SD-1, 오토샘플러: Gilson 215 액체 핸들러, 주입 모듈: Gilson 819, 밸브 작동기: Gilson Valvemate II, DAD 검출기: Dionex DAD-3000, 아날로그-디지털 변환기: Dionex UCI-100 Universal Chromatography Interface, 용매 밸브: Gilson Vici 밸브 시스템; 컬럼: Daicel ChiralPak IA (5 ㎛, 20 x 250 mm) 를 사용하여 분취용 LC 를 수행하였다. 조건: 90% EtOAc, 0.02% DEA [용리액 A] 10% 헵탄 [용리액 B], 유속 20.0 ml/분. 검출: UV/Vis.
약어 (상기 또는 하기에서 사용한 바와 같음):
aq. 수성
atm 분위기
BSA 소 혈청 알부민
Boc 부틸옥시카르보닐
CDI 카르보닐 디이미다졸
COMU 1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트
d 일
dba 디벤질리덴 아세톤
DCC 디시클로헥실 카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필-에틸아민, 후니그 염기, 에틸-다이소프로필아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
eq. 당량(들)
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
Ex. 실시예(들)
h 시간(들)
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HOAT 7-아자-1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 고진공 조건
i Bu 이소부틸
i Pr 이소프로필
KO t Bu 칼륨 tert-부톡시드
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석
Lit. 문헌
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mL 밀리리터
MTBE 메틸-tert-부틸 에테르
min 분(들)
NaOAc 나트륨 아세테이트
n Pr n-프로필
OAc 아세테이트
Pd(dppf)Cl2ㆍDCM 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) 착물
Ph 페닐
PPh3 트리페닐 포스핀
POCl3 인 옥시클로라이드
PL-DETA PL-DETA 수지 (디에틸렌트리아민)
PL-NCO PL-NCO 수지 (이소시아네이트)
prep. 분취용
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-헥사플루오로포스페이트
rac 라세미
RT 실온
s 초(들)
sat. 포화
si-DCC SiliaBond 카르보디이미드
soln. 용액
tBu tert-부틸 = 3 차 부틸
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
tR 보유 시간
XPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
구조 (I) 의 피페리딘-4-카르복사미드의 합성을 위한 일반적 방법 A
빌딩 블록:
일반식 1 의 빌딩 블록 제조:
Figure pct00012
1-(3-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 BB-1
(1.001a): 1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
MeOH (50 mL) 중 (3-포르밀-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Schadendorf T et al., Tetrahedron Letters (2007), 48(51), 9044-9047), (1 g, 4.52 mmol), 에틸 이소니페코테이트 (800 mg, 5.09 mmol) 및 TEA (0.7 mL, 5 mmol) 의 혼합물을 아세트산 (1.03 mL, 18 mmol) 으로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (398 mg, 6.33 mmol) 를 동시에 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (5 mL) 을 혼합물에 첨가하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL) 와 수성 0.1N HCl (50 mL) 사이에 구분시켰다. 수성상을 분리하고, 디에틸 에테르 (25 mL) 로 2 회 세척하고 1N NaOH 용액 (10 mL) 으로 염기화시켰다. 수성상을 DCM 으로 3 회 추출하였다 (3 X 50 mL). 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고 증발시켰다. 표제 화합물을 진한 오일로서 수득하였다; LC-MS A: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 363.48.
(1.001b): 1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산
실온에서 물 (90 mL) 및 MeOH (90 mL) 의 혼합물 중 1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (7.6 g, 21.4 mmol) 의 용액을 LiOH 모노히드레이트 (922 mg, 22 mmol) 로 한번에 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 교반한 후 HCl 1N (22 mmol, 22 mL) 을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 제거하고 미정제 산을 고진공 하에 건조시켰다. LiCl 을 함유하는 미정제 표제 화합물을 다음 단계에 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 335.26.
(1.001c): [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM (250 mL) 및 DMF (0.2 mL) 중 미정제 1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 (6.7 g, 20 mmol) 의 현탁액을 옥살릴 클로라이드 (25 mmol, 2.21 mL) 를 0℃ 에서 20 분 동안 질소 하에 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후 용매를 감압 하 증발시키고 고진공 하에 건조시켰다. 미정제 산 염화물을 DCM (250 mL) 에 용해하고 DIPEA (20 mmol, 3.42 mL) 로 처리하고, 0℃ 로 냉각시켰다. DCM (20 mL) 중 시클로헥실아민 (2.18 g, 22 mmol) 의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 (100 mL) 으로 2 회 세척하고 MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 잔류물을 DCM/MeOH 9:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획물을 함유하는 생성물을 농축한 후, 표제 화합물 (2.44 g, 29%) 을 베이지식 분말로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 416.2.
1.001d): 1-(3-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 BB-1
1,4-디옥산 (110 mL) 중 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.6 g, 11.1 mmol) 의 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 1,4-디옥산 (24.9 mL, 99.6 mmol) 중 4N HCl 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 60℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수성 2N 수산화나트륨으로 처리하였다. 감압 하 1,4-디옥산의 증발 후, 반응 혼합물을 DCM (110 mL) 으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고 증발시켜, 표제 화합물을 황색을 띠는 분말로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 316.32.
실시예 1.004-1.291 의 제조에 있어서 중간체로서 사용된 일반식 (1) 의 치환된 1-(3-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 알킬 아미드의 빌딩 블록 제조
실시예 1.001d 와 유사하게 하기 아미드를 제조하였다:
1-(3-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로프로필아미드 BB-2
1[3-(4-시클로프로필카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을, (3-포르밀-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 피페리딘-4-카르복실산 시클로프로필아미드를 사용하여 상기 기재한 반응 1.001a 에 따라 제조하였다: LC-MS B: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 374.33.
1-(3-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로프로필아미드
표제 화합물을, 1[3-(4-시클로프로필카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 탈보호에 의해 상기 기재한 반응 1.001d 에 따라 제조하였다; LC-MS B: tR = 0.21 분; [M+H]+ = 274.07.
1-(3-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드 BB-3
표제 화합물을, (3-포르밀-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드를 사용하여 상기 기재한 반응 1.001a 및 1.001d 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 302.40.
1-(3-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-4
표제 화합물을, (3-포르밀-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드를 사용하여 상기 기재한 반응 1.001a 및 1.001d 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.44 분; [M+H]+ = 289.92.
rac-1-[1-(3-아미노-페닐)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 BB-5
rac-1-[1-(3-니트로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드
피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 (1.5 g 7.132 mmol) 및 3-니트로아세토페논 (1.77 g, 10.7 mmol) 을 MeOH (40 mL) 에 용해하였다. 테트라이소프로필-오르토티타네이트 (3.167 mL, 10.7 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. NaBH4 (539.6 mg, 14.3 mmol) 를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 감압 하 증발시켰다. DCM (25 mL) 및 물 (25 mL) 을 첨가한 후, 1 M NaOH 용액 (50 mL) 을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 DCM (25 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 잔류물을 헵탄/EtOAc 4:1 → EtOAc 100% 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획물을 농축한 후, 표제 화합물 (0.375 g, 15%) 을 무색 고체로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 360.26.
rac-1-[1-(3-아미노-페닐)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드
MeOH (15 mL) 중 rac-1-[1-(3-니트로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 (375 mg, 1.04 mmol) 의 용액을 무수 염화 제 1 주석 (908 mg, 4.7 mmol) 으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 환류 하 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 MeOH 를 감압 하 증발시켰다. 물 (25 mL) 을 잔류물에 첨가한 후, 포화 NaHCO3 용액 (25 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (25 mL) 으로 2 회 추출하고, 유기상을 물 (25 mL), 염수 (25 mL) 로 세척하고 MgSO4 로 건조시켰다. 미정제 생성물 (0.35 g, 99%) 을 감압 하 증발시킨 후 무색 오일로서 단리하였다: LC-MS A: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 330.31.
1-(3-아미노-2-클로로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 BB-6
표제 화합물을 상기 기재한 반응에 따라 제조하여, 2-클로로-3-니트로-벤즈알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드로부터 시작하고, 환원적 아미노화 후 1-(2-클로로-3-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드를 수득하고 (LC-MS B: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 380.14), 염화 제 1 주석과의 환원으로 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 350.20).
1-(3-아미노-4-클로로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 BB-7
표제 화합물을 상기 기재한 반응에 따라 제조하여, 4-클로로-3-니트로-벤즈알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드로부터 시작하고, 환원적 아미노화 후 1-(4-클로로-3-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 380.03), 염화 제 1 주석과의 환원으로 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 350.21).
1-(5-아미노-2-클로로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드 BB-8
표제 화합물을 상기 기재한 반응에 따라 제조하여, 2-클로로-5-니트로-벤즈알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드로부터 시작하고, 환원적 아미노화 후 1-(2-클로로-5-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 366.35), 염화 제 1 주석과의 환원으로 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 336.39).
1-(3-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 이소부틸-메틸-아미드 BB-9
표제 화합물을 상기 기재한 반응에 따라 제조하여, 3-니트로-벤즈알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 이소부틸-메틸-아미드로부터 시작하고, 환원적 아미노화 후 1-(3-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 이소부틸-메틸-아미드를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 366.35), 이후 염화 제 1 주석과의 환원으로 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 304.24).
1-(3-아미노-5-브로모-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-10
표제 화합물을 상기 기재한 반응에 따라 제조하여, 3-브로모-5-니트로-벤즈알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드로부터 시작하고, 환원적 아미노화 후 BB-10a 를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 398.00), 이후 염화 제 1 주석과의 환원으로 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 369.67).
1-(4-아미노-피리미딘-2-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-11
메탄올 (25 mL) 중 2-클로로메틸-피리미딘-4-일아민 (Imperial Chemical Industries PLC 특허: US4447441 A1, 1984; 300 mg, 2.1 mmol) 의 용액을 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 (404 mg, 2.19 mmol) 및 TEA (0.872 mL, 6.27 mmol) 로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 하 가열하였다. DCM (25 mL) 및 물 (25 mL) 을 첨가한 후 NaOH 1M 을 첨가하여 pH 10 에서 조정하였다. 유기상을 분리하였다. 수성상을 DCM (25 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 용매를 증발시켜, 미정제 생성물 (0.57 g, 94%) 을 갈색 고체로서 수득하였다; LC-MS A: tR = 0.40 분; [M+H]+ = 292.14.
1-(4-아미노-피리미딘-2-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 BB-12
표제 화합물을 2-클로로메틸-피리미딘-4-일아민 및 피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드로부터 시작하여 상기 기재한 반응에 따라 제조하였다; LC-MS A: tR = 0.47 분; [M+H]+ = 318.12.
1-(2-아미노-티아졸-4-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드
BB-13 (4-포르밀-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
건조 DCM (15 mL) 중 (4-히드록시메틸-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.302 g, 1.31 mmol) 의 용액을 이산화망간 (1.14 g, 13.1 mmol) 으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 케이크를 DCM (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 로 세척하였다. 여과물을 감압 하 증발시키고 HV 하에 1 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (0.225 g, 75%) 을 무색 고체로서 수득하였다; LC-MS A: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 229.12.
[4-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 상기 기재한 반응에 따라 제조하여, (4-포르밀-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드 J-4 로부터 시작하고, 환원적 아미노화 후 [4-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다; LC-MS A: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 409.13.
1-(2-아미노-티아졸-4-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드
표제 화합물을, [4-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 탈보호에 의해 상기 기재한 반응 1.001d 에 따라 제조하였다; LC-MS A: tR = 0.47 분; [M+H]+ = 309.22.
1-(5-아미노-2-메틸-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-14
표제 화합물을 상기 BB-5 에 대해 기재한 반응에 따라 제조하여, 2-메틸-5-니트로-벤즈알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드로부터 시작하고, 환원적 아미노화 후 1-(2-메틸-5-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 334.21), 이후 염화 제 1 주석과의 환원으로 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.44 분; [M+H]+ = 304.28).
1-(5-아미노-2-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-15
표제 화합물을 상기 BB-5 에 대해 기재한 반응에 따라 제조하여, 2-메톡시-5-니트로-벤즈알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드로부터 시작하고, 환원적 아미노화 후 1-(2-메톡시-5-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 350.18), 이후 염화 제 1 주석과의 환원으로 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.42 분; [M+H]+ = 320.24.
1-(3-아미노-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-16
표제 화합물을 상기 BB-5 에 대해 기재한 반응에 따라 제조하여, 4-메틸-3-니트로-벤즈알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드로부터 시작하고, 환원적 아미노화 후 1-(4-메틸-3-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 334.25), 이후 염화 제 1 주석과의 환원으로 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 304.26).
1-(3-아미노-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-17
표제 화합물을 상기 BB-5 에 대해 기재한 반응에 따라 제조하여, 4-메톡시-3-니트로-벤즈알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드로부터 시작하고, 환원적 아미노화 후 1-(4-메톡시-3-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 350.22), 이후 염화 제 1 주석과의 환원으로 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.47 분; [M+H]+ = 320.26).
1-(3-아미노-2-메틸-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-18
표제 화합물을 상기 BB-5 에 대해 기재한 반응에 따라 제조하여, 2-메틸-3-니트로-벤즈알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드로부터 시작하고, 환원적 아미노화 후 1-(2-메틸-3-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 334.32), 이후 염화 제 1 주석과의 환원으로 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 304.32).
1-(3-아미노-2-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-19
표제 화합물을 상기 BB-5 에 대해 기재한 반응에 따라 제조하여, 2-메톡시-3-니트로-벤즈알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드로부터 시작하고, 환원적 아미노화 후 1-(2-메톡시-3-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 350.22), 이후 염화 제 1 주석과의 환원으로 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 320.27).
1-(3-아미노-5-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-20
표제 화합물을 상기 BB-5 에 대해 기재한 반응에 따라 제조하여, 3-메톡시-5-니트로-벤즈알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드로부터 시작하고, 환원적 아미노화 후 1-(3-메톡시-5-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 350.14), 이후 염화 제 1 주석과의 환원으로 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 320.19).
rac-1-[1-(3-아미노-페닐)-프로필]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 BB-21
rac-1-[1-(3-니트로-페닐)-프로필]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드
DCM (10 mL) 중 α-에틸-3-니트로-벤젠메탄올 (0.54 g, 2.98 mmol) 의 용액을 PPh3 (1.6 g, 6.1 mmol) 및 CBr4 (2 g, 6.03 mmol) 로 처리하였다. 황색을 띠는 용액을 실온에서 2 시간 30 분 동안 교반하였다. 피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 히드로클로라이드 J-1 (0.82 g) 을 한번에 첨가하고, DIPEA (2 mL) 를 첨가하였다. RM 을 실온에서 밤새 교반한 후 1 시간 동안 70℃ 로 가열하였다. RM 을 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 DCM (25 mL) 과 포화 수성 NaHCO3 (25 mL) 사이에 구분시켰다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 으로 2 회 세척하고 MgSO4 로 건조시키고 감압 하 증발시켰다. 미정제 잔류물을 DCM/MeOH/NH4OH 95:5:1 → 90:10:1 의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획물을 농축한 후, 표제 화합물 (0.173 g, 16%) 을 무색 고체로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 374.21.
rac-1-[1-(3-아미노-페닐)-프로필]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드
표제 화합물을 rac-1-[1-(3-니트로-페닐)-프로필]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드와 염화 제 1 주석과의 환원에 의해, 상기 기재한 반응에 따라 제조하였다; LC-MS A: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 344.27.
1-(3-아미노-5-메틸-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-22
1-(3-메틸-5-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-22a
메틸보론산 (23.2 mg, 0.377 mmol) 및 2 M Na2CO3 용액 (0.088 mL, 0.502 mmol) 을 무수 톨루엔 (3 mL) 중 1-(3-브로모-5-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-10a (100 mg, 0.251 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 아르곤 하에 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (58 mg, 0.0502 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 100℃ 로 가열하였다. 물 (10 mL) 및 AcOEt (10 mL) 를 첨가하고 수성상을 AcOEt (10 mL) 로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 표제 화합물을 분취용 LC-MS F 에 의해 무색 분말로서 수득하였다 (61 mg, 73%); LC-MS A: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 334.24.
1-(3-아미노-5-메틸-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-22
표제 화합물을 1-(3-메틸-5-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-22a 와 염화 제 1 주석과의 환원에 의해, 상기 기재한 반응에 따라 제조하였다; LC-MS A: tR = 0.47 분; [M+H]+ = 304.24.
1-(3-아미노-4-에틸-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-23
표제 화합물을 상기 BB-5 에 대해 기재한 반응에 따라 제조하여, 4-에틸-3-니트로-벤즈알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드로부터 시작하고, 환원적 아미노화 후 1-(4-에틸-3-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 348.18), 이후 염화 제 1 주석과의 환원으로 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 318.22).
1-(3-아미노-5-에틸-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-24
표제 화합물을 상기 BB-22 에 대해 기재한 반응에 따라 제조하여, 1-(3-브로모-5-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-10a 로부터 시작하여, 에틸보론산으로 처리하여 1-(3-에틸-5-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 348.17), 이후 염화 제 1 주석과의 환원으로 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 318.28).
1-(5-아미노-2-에틸-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-25
표제 화합물을 상기 기재한 반응에 따라 제조하여, 2-브로모-5-니트로-벤즈알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드로부터 시작하고, 환원적 아미노화 후 1-(2-브로모-5-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 397.99), 이후 에틸보론산과의 알킬화에 의해 1-(2-에틸-5-니트로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 348.34), 이후 염화 제 1 주석과의 환원으로 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 318.21).
1-(3-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 (1,1-디메틸-프로필)-아미드 BB-26
표제 화합물을, (3-포르밀-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 피페리딘-4-카르복실산 (1,1-디메틸-프로필)-아미드를 사용하여, 상기 기재한 반응 1.001a 및 1.001d 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 304.23.
일반식 2 의 빌딩 블록 제조:
1-옥시-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 CC-1
6-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복실산 (500 mg, 2.62 mmol) 을 트리플루오로아세트산 98% (4 mL) 및 수성 과산화수소 35% (8 mL) 로부터 수득한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 100℃ 에서 교반하였다. RM 을 증발시켜 건조하였다. 표제 화합물을 황색을 띠는 고체로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 208.20.
1-옥시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 CC-2
표제 화합물을, 출발 물질로서 5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복실산을 사용하여, 상기 기재한 CC-1 의 제조에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 208.04.
실시예 1.001: 1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드
방법 A
DCM (3 mL) 중 1-(3-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 BB-1 (80 mg, 0.25 mmol) 의 용액을 DIPEA (33 mg, 43 ㎕, 0.25 mmol) 으로 아르곤 하에 처리하고 0℃ 로 냉각시켰다. DCM (1 mL) 중 4-클로로벤조일클로라이드 (49 mg, 0.28 mmol) 의 용액을 첨가하고 생성된 용액을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM (25 mL) 으로 희석하고 수성 포화 NaHCO3 (25 mL) 으로 2 회 세척하였다. 용액을 증발시키고 표제 화합물을 분취용 LC-MS F 에 의해 무색 분말로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 454.4.
Figure pct00013
실시예 1.002: 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드
방법 B
DMF (0.5 mL) 중 6-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복실산 (19.1 mg, 0.1 mmol) 의 용액을 DMF (0.5 mL) 중 1-(3-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 BB-1 (36.3 mg, 0.1 mmol) 의 용액, 및 POCl3 (0.01 mL, 0.11 mmol) 으로 실온에서 연속하여 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 1 시간 동안 80℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (0.2 mL) 로 처리하고 HV 하에 증발시켰다. 표제 화합물을 분취용 HPLC F 에 의해 무색 분말로서 수득하였다: LC-MS B: tR = 1.21 분; [M+H]+ = 440.1.
Figure pct00014
실시예 1.003: N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-니코틴아미드
방법 C
DCM (5 mL) 중 1-(3-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 BB-1 (200 mg, 0.57 mmol) 의 용액에 니코틴산 (70 mg, 0.57 mmol), HOBT (154 mg, 1.14 mmol), DMAP (14 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.29 mL, 1.7 mmol) 를 연속으로 첨가하였다. DCM (2 mL) 중 EDC 히드로클로라이드 (163 mg, 0.85 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mL) 으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 으로 2 회 세척하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해하고 분취용 HPLC E 에 의해 정제하였다. LCMS C: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 421.4.
Figure pct00015
하기 표 1 에 열거한 실시예 1.004 ~ 1.355 의 화합물을, 일반식 2 의 산 CC-1 및 CC-2 또는 시판 산 또는 산 염화물과 병용하여, 빌딩 블록 BB-1 ~ BB-26 에 대하여 실시예 1.001, 1.002 또는 1.003 에 대해 기재된 상기 언급한 방법 A, B 또는 C 중 어느 하나를 적용하여 제조하였다.
표 1: 실시예 1.004 ~ 1.355
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
구조 (I) 의 피페리딘-4-카르복사미드의 합성을 위한 일반적 방법 B
빌딩 블록:
일반식 C-5 의 빌딩 블록 제조
Figure pct00040
[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 I-1
(2.001a): 4-클로로-N-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-벤즈아미드
0℃ 에서 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 3-아미노벤즈알데히드 에틸렌 아세탈 (10 g, 60.5 mmol) 및 TEA (7.35 g, 72.6 mmol) 의 용액을 4-클로로벤조일 클로라이드 (9.44 mL, 72.6 mmol) 를 30 분 동안 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 EtOAc 로 희석하였다. 매질을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 으로 2 회 세척하고 염수 (100 mL) 로 1 회 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트로 배산하고 생성된 결정질 물질을 여과하여 표제 화합물 (14.33 g, 78%) 을 약간 분홍색의 고체로서 수득하였다; LC-MS B: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 304.03.
(2.001b): 4-클로로-N-(3-포르밀-페닐)-벤즈아미드
1,4-디옥산 (120 mL) 중 4-클로로-N-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-벤즈아미드 (14.33 g, 47.2 mmol) 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 1N 수성 HCl (120 mL) 로 처리한 후 60℃ 에서 30 분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수 (200 mL) 로 세척하고 MgSO4 로 건조시켰다. 유기 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 배산하여 표제 화합물 (10.34 g, 84%) 을 베이지색 분말로서 수득하였다; LC-MS B: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 259.82.
(2.001c): 1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
DCM (45 mL) 중 4-클로로-N-(3-포르밀-페닐)-벤즈아미드 (2.1 g, 8.09 mmol), 에틸 이소니페코테이트 (1.53 g, 9.55 mmol) 의 혼합물을 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (2.5 g, 11.2 mmol) 로 5 회분으로 20 분에 걸쳐 처리하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3 (20 mL) 을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고 수성상을 DCM (50 ml) 으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고 증발시켰다. 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (3.24 g, 98%); LC-MS A: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 401.01.
(2.001d): [3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 I-1
THF (20 mL), 물 (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 의 혼합물 중 1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.65 g, 4.12 mmol) 의 용액을 수산화리튬 일수화물 (190 mg, 4.53 mmol) 로 실온에서 2 시간 동안 처리하였다. 수성 2N HCl (2.3 mL) 을 첨가하고 생성된 용액을 동결건조하여, 1 당량의 LiCl 을 함유하는 미정제 표제 화합물 (1.41 g) 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 372.93.
실시예 I-1 과 유사하게, 하기의 빌딩 블록 I-2 ~ I-6 을 제조하였다.
1-{3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 I-2
표제 화합물을, 2.001a 에서처럼 4-클로로벤조일 클로라이드 대신 2-티오펜 카르보닐 클로라이드를 사용하여 상기 기재된 반응 순서 2.001a-2.001d 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 345.43.
1-{3-[(5-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 I-3
표제 화합물을, 2.001a 에서처럼 4-클로로벤조일 클로라이드 대신 5-메틸니코티노일 클로라이드를 사용하여 상기 기재된 반응 순서 2.001a-2.001d 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.46 분; [M+H]+ = 353.99.
1-{3-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 I-4
표제 화합물을, 2.001a 에서처럼 4-클로로벤조일 클로라이드 대신 6-(트리플루오로메틸)피콜리노일 클로라이드를 사용하여 상기 기재된 반응 순서 2.001a-2.001d 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 408.38.
rac-1-{3-[(5-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-아제판-4-카르복실산 I-5
표제 화합물을, 2.001a 에서처럼 4-클로로벤조일 클로라이드 대신 5-메틸니코티노일 클로라이드를 사용하고, 2.001c 에서처럼 에틸 이소니페코테이트 대신 rac-메틸 아제판-4-카르복실레이트를 사용하여 상기 기재된 반응 순서 2.001a-2.001d 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 368.14.
rac-1-{3-[(5-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산 I-6
표제 화합물을, 2.001a 에서처럼 4-클로로벤조일 클로라이드 대신 5-메틸니코티노일 클로라이드를 사용하고, 2.001c 에서처럼 에틸 이소니페코테이트 대신 메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 상기 기재된 반응 순서 2.001a-2.001d 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 340.14.
rac-1-{3-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산 I-7
표제 화합물을, 2.001a 에서처럼 4-클로로벤조일 클로라이드 대신 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드를 사용하고, 2.001c 에서처럼 에틸 이소니페코테이트 대신 메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 상기 기재된 반응 순서 2.001a-2.001d 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 391.01.
rac-1-{3-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산 I-8
표제 화합물을, 2.001a 에서처럼 4-클로로벤조일 클로라이드 대신 6-(트리플루오로메틸)피콜리노일 클로라이드를 사용하고, 2.001c 에서처럼 에틸 이소니페코테이트 대신 메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 상기 기재된 반응 순서 2.001a-2.001d 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 394.00.
rac-(2S*,4S*)-2-메틸-1-{3-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 I-9
표제 화합물을, 2.001a 에서처럼 4-클로로벤조일 클로라이드 대신 6-(트리플루오로메틸)피콜리노일 클로라이드를 사용하고, 2.001c 에서처럼 에틸 이소니페코테이트 대신 rac-(2S*,4S*)-메틸 2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트를 사용하여 상기 기재된 반응 순서 2.001a-2.001d 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 368.07.
rac-(2S*,4S*)-2-메틸-1-{3-[(5-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 I-10
표제 화합물을, 2.001a 에서처럼 4-클로로벤조일 클로라이드 대신 5-메틸니코티노일 클로라이드를 사용하고, 2.001c 에서처럼 에틸 이소니페코테이트 대신 rac-(2S*,4S*)-메틸 2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트를 사용하여 상기 기재된 반응 순서 2.001a-2.001d 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 422.08.
실시예 2.001: 1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드
방법 A
1-시클로펜틸아민 (10.7 mg, 0.124 mmol) 을 DMF (0.5 mL) 중 [3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (35.4 mg, 0.095 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 DMF (0.5 mL) 중 HOAT (15.5 mg, 0.114 mmol) 의 용액, 이후 si-DCC (200 mg, 0.95 mmol/g, 0.19 mmol) 및 DIPEA (0.033 mL, 0.19 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. Pl-DETA (7.99 mmol/g, 0.3 mmol, 37 mg) 를 용액에 첨가하여 산을 스캐빈지 (scavenge) 하고, Pl-NCO (2.24 mmol/g, 0.3 mmol, 130 mg) 를 첨가하여 과량의 아민을 스캐빈지하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고 MeOH/DCM 1:1 혼합물로 세척하였다 (4 X 1 mL). 생성된 용액을 HV 하에 증발시켰다. 표제 화합물을 분취용 HPLC F 에 의해 무색 분말로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 1.21 분; [M+H]+ = 440.1.
표 2: 실시예 2.002 ~ 2.104
하기 표 2 에서 열거한 실시예 2.002 ~ 2.104 의 화합물을, 일반식 HNR1R2 의 시판 아민과 병용하여, 빌딩 블록 I-1 ~ I-10 에 대하여 실시예 2.01 에 대한 방법 A 하에 기재된 상기 언급한 방법 중 어느 하나를 적용하여 제조하였다.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
rac-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((2S*,4S*)-4-시클로헥실카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드 (실시예 2.102) 의 2 개 에난티오머를 키랄 분취용 LC-MS (H) 에 의해 분리하였다. 조건: Daicel ChiralPak IA 컬럼, 용리액: 90% EtOAc, 0.2% DEA, 10% 헵탄.
실시예 2.105 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((2S,4S)-4-시클로헥실카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드 또는 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((2R,4R)-4-시클로헥실카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드 LC-MS G: tR = 12.0 분; LC-MS C tR = 0.89 분; [M+H]+ = 503.5
실시예 2.106 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((2R,4R)-4-시클로헥실카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드 또는 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((2S,4S)-4-시클로헥실카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드 LC-MS G: tR = 8.5 분; LC-MS C tR = 0.89 분; [M+H]+ = 503.4
구조 (I) 의 피페리딘-4-카르복사미드의 합성에 대한 일반적 방법 C
빌딩 블록:
일반식 B-3 의 빌딩 블록 제조
Figure pct00048
피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 히드로클로라이드 J-1
(3.01a): 4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DCM (200 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 (20 g, 0.087 mmol) 의 용액을 시클로헥실아민 (9.99 ml, 0.087 mmol), EDC 히드로클로라이드 (21.74 g, 0.113 mmol) 및 DMAP (1.599 g, 0.013 mmol) 로 연속하여 처리하였다. 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (200 mL) 을 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 DCM (100 mL) 으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수 (200 mL) 로 세척하고 MgSO4 로 건조시키고 증발시켰다. 생성된 고체 화합물을 디에틸에테르로 배산하고, 여과하고 진공 하 건조시켜, 하위표제 화합물 (21.11 g, 78%) 을 무색 분말로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 311.27.
(3.01b): 피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 히드로클로라이드 J-1
디옥산 (250 mL) 중 4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (21.11 g, 68 mmol) 의 용액을 디옥산 (51 ml, 204 mmol) 중 4M HCl 용액으로 0℃ 에서 1 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고 생성물을 여과하고, 냉각된 디옥산 (50 mL) 으로 세척하고 HV 하 건조시켰다. 하위표제 화합물 (16.64 g, 99%) 을 백색 분말로서 수득하였다; LC-MS A: tR = 0.46 분; [M+H]+ = 211.20.
하기 피페리딘-4-카르복실산 아미드를 실시예 3.01a-b 와 유사하게 제조하였다.
피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 히드로클로라이드 J-2
표제 화합물을, 3.01a 에서처럼 시클로헥실아민 대신 tert-부틸아민을 사용하여 상기 기재된 반응 순서 3.01a-2.01b 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.39 분; [M+H]+ = 185.39.
피페리딘-4-카르복실산 시클로프로필아미드 히드로클로라이드 J-3
표제 화합물을, 3.01a 에서처럼 시클로헥실아민 대신 시클로프로필아민을 사용하여 상기 기재된 반응 순서 3.01a-2.01b 에 따라 제조하였다: LC-MS B: tR = 0.15 분; [M+H]+ = 169.05.
피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드 히드로클로라이드 J-4
표제 화합물을, 3.01a 에서처럼 시클로헥실아민 대신 시클로펜틸아민을 사용하여 상기 기재된 반응 순서 3.01a-2.01b 에 따라 제조하였다: LC-MS B: tR = 0.15 분; [M+H]+ = 169.05.
4-플루오로-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 J-5
표제 화합물을, 3.01a 에서처럼 1-(tert-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 대신 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피페리딘-4-카르복실산을 사용하고 시클로헥실아민 대신 시클로프로필아민을 사용하여, 상기 기재된 반응 순서 3.01a-2.01b 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.41 분; [M+H]+ = 197.35.
4-플루오로-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 J-6
표제 화합물을, 3.01a 에서처럼 1-(tert-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 및 시클로헥실아민 대신 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피페리딘-4-카르복실산을 사용하여 상기 기재된 반응 순서 3.01a-2.01b 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 229.25.
피페리딘-4-카르복실산 이소부틸-메틸-아미드 히드로클로라이드 J-7
표제 화합물을, 3.01a 에서처럼 시클로헥실아민 대신 N-메틸-이소부틸아민을 사용하여 상기 기재된 반응 순서 3.01a-2.01b 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.42 분; [M+H]+ = 199.31.
피페리딘-4-카르복실산 (1,1-디메틸-프로필)-아미드 히드로클로라이드 J-8
표제 화합물을, 3.01a 에서처럼 시클로헥실아민 대신 tert-아밀아민을 사용하여 상기 기재된 반응 순서 3.01a-2.01b 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.46 분; [M+H]+ = 199.37.
4-메틸-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 히드로클로라이드 J-9
표제 화합물을, 3.01a 에서처럼 1-(tert-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 대신 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산을 사용하고 시클로헥실아민 대신 tert-부틸아민을 사용하여, 상기 기재된 반응 순서 3.01a-2.01b 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.44 분; [M+H]+ = 199.24.
4-메틸-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 J-10
표제 화합물을, 3.01a 에서처럼 1-(tert-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 대신 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산을 사용하고 시클로헥실아민 대신 시클로헥실아민을 사용하여 상기 기재된 반응 순서 3.01a-2.01b 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 225.17.
일반식 E-2 의 빌딩 블록 제조
Figure pct00049
1-(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 K-1
DCM (25 mL) 중 2-브로모-4-포르밀피리딘 (1 g, 5.38 mmol), 피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 히드로클로라이드 J-1 (1.327 g, 5.38 mmol) 및 DIPEA (2.78 mL, 16.13 mmol) 의 혼합물을 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (2.28 g, 10.75 mmol) 로 5 회분으로 20 분에 걸쳐 처리하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3 (25 mL) 을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고 수성상을 DCM (25 mL) 으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헵탄 및 EtOAc 1:4 → EtOAc 100% 의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획물을 농축한 후, 표제 화합물 (1.18 g, 58%) 을 무색 고체로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 382.15.
실시예 3.01c 와 유사하게 하기 유도체를 제조하였다.
1-(6-브로모-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 K-2
표제 화합물을, 3.01c 에서처럼 6-브로모-피리딘-2-카르복스알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 히드로클로라이드를 사용하여 상기 기재된 반응 3.01c 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 382.20.
1-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 K-3
표제 화합물을, 3.01c 에서처럼 5-브로모-피리딘-3-카르복스알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 히드로클로라이드를 사용하여 상기 기재된 반응 3.01c 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 380.19.
1-(4-클로로-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 K-4
표제 화합물을, 3.01c 에서처럼 4-클로로-피리딘-2-카르복스알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 히드로클로라이드를 사용하여 상기 기재된 반응 3.01c 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 380.19.
1-(5-브로모-티오펜-3-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 K-5
표제 화합물을, 3.01c 에서처럼 5-브로모-티오펜-3-카르브알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 히드로클로라이드를 사용하여 상기 기재된 반응 3.01c 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 360.95.
1-(4-브로모-티오펜-2-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 K-6
표제 화합물을, 3.01c 에서처럼 4-브로모-티오펜-2-카르브알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 히드로클로라이드를 사용하여 상기 기재된 반응 3.01c 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 360.95.
실시예 3.001: 1-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-피리딘-4-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드
탈기체된 디옥산 (3 mL) 중 1-(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 (50 mg, 0.15 mol), 4-플루오로-벤즈아미드 (20 mg, 0.15 mmol) 및 Cs2CO3 (5 mg, 0.16 mmol) 의 현탁액을 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (Xantphos) (17 mg, 0.030 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (6.8 mg, 0.007 mmol) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃ 에서 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 증발시키고, MeCN (1 mL) 에 용해하고 분취용 HPLC E 에 의해 정제하였다. 생성물을 MeOH 중 2 ml HCl 1.25 N 에 용해하고 HV 에서 재증발시켜, 표제 화합물 히드로클로라이드를 약간 황색의 분말로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 439.3.
표 3: 실시예 3.002 ~ 3.013
하기 표 3 에 열거한 실시예 3.02 ~ 3.13 의 화합물을, 실시예 3.01 에 대해 기재한 상기 언급한 방법 중 어느 하나를 적용하여 제조하였다.
Figure pct00050
구조 (I) 의 피페리딘-4-카르복사미드의 합성을 위한 일반적 방법 D
빌딩 블록:
일반식 D-3 의 빌딩 블록 제조
Figure pct00051
N-(3-포르밀-페닐)-5-메틸-니코틴아미드 L-1
(4.01a): N-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-5-메틸-니코틴아미드
DCM (20 mL) 중 EDC 히드로클로라이드 (6.3 g, 32.81 mmol) 의 용액을 5 분에 걸쳐, DCM (30 mL) 중 3-아미노벤즈알데히드 에틸렌 아세탈 (3.614 g, 21.9 mmol), 5-메틸니코틴산 (3 g, 21.9 mmol), HOBt (6.7 g, 43.75 mmol), DMAP (534.5 mg, 4.38 mmol) 및 DIPEA (11.2 mL, 65.63 mmol) 의 용액에 실온에서 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 mL) 으로 희석하고 수성 포화 NaHCO3 (50 mL) 으로 2 회 세척하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 DCM (100 mL) 으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수 (200 mL) 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc 1:1 → 헵탄/EtOAc 1:4 의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획물을 농축한 후, 표제 화합물 (6.14 g, 99%) 을 무색 고체로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 285.22.
(4.01b): N-(3-포르밀-페닐)-5-메틸-니코틴아미드 L-1
디옥산 (50 mL) 중 N-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-5-메틸-니코틴아미드 (3.0 g, 10.55 mmol) 의 용액을 1,4-디옥산 (30 mL) 중 4M HCl 로 처리하였다. 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 물 (100 mL) 을 혼합물에 첨가한 후 NaOH 2M (70 mL) 용액을 첨가하여 pH 10 으로 만들었다. 혼합물을 EtOAc (100 mL) 로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 표제 화합물을 갈색을 띠는 고체로서 수득하였다 (1.744 g. 69%) LC-MS A: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 241.24.
N-(3-포르밀-페닐)-아릴아미드 L-2 ~ L-7 의 제조
실시예 4.01a-b 와 유사하게 하기 3-포르밀 아릴 아미드를 제조하였다.
4-클로로-N-(3-포르밀-페닐)-벤즈아미드 L-2
표제 화합물을, 4-클로로-벤조일 클로라이드를 사용하여 상기 기재된 반응 4.01a-b 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 260.00.
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3-포르밀-페닐)-아미드 L-3
표제 화합물을, 6-(트리플루오로메틸)피콜리노일 클로라이드를 사용하여 상기 기재된 반응 4.01a-b 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 295.03.
N-(3-포르밀-페닐)-5-메톡시-니코틴아미드 L-4
표제 화합물을, 5-메톡시니코티노일 클로라이드를 사용하여 상기 기재된 반응 4.01a-b 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 257.18.
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (4-플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 L-5
표제 화합물을, 6-(트리플루오로메틸)피콜리노일 클로라이드 및 (5-아미노-2-플루오로페닐)메탄올을 사용한 후 알코올 중간체 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (4-플루오로-3-히드록시메틸-페닐)-아미드의 산화에 의해, 상기 기재된 반응 4.01a 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 315.06.
아세토니트릴 (20 ml) 에 용해한 미정제 알코올 (1.41 g, 4.5 mmol) 을 이산화망간 (1.37 g, 15.8 mmol) 으로 처리하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 데칼라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시킨 후 미정제 알데히드를 담갈색 고체로서 수득하였다 (1.34 g, 96%): LC-MS A: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 질량 무.
N-(4-플루오로-3-포르밀-페닐)-5-메틸-니코틴아미드 L-6
표제 화합물을, 5-메틸니코티노일 클로라이드 및 (5-아미노-2-플루오로페닐)메탄올을 사용한 후 미정제 알코올의 산화에 의해, 상기 기재된 반응 순서에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 258.88.
5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 (3-포르밀-페닐)-아미드 L-7
5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 (3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-아미드
하위표제 화합물을, 5-플루오로피콜리노일 클로라이드를 사용하여 상기 기재된 반응 4.01a 에 따라 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 289.29.
5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 (3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-아미드
DCM (8 ml) 중 5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 (3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-아미드 (0.37 g, 1.28 mmol) 의 용액을 m-클로로-퍼벤조산 75% (1.6 g, 6.4 mmol) 으로 실온에서 18 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 DCM (20 mL) 으로 희석하고 10% 나트륨 티오술페이트 수용액 (25 mL), 포화 Na2CO3 수용액 (25 mL) 및 염수 (25 mL) 로 연속하여 2 회 세척하였다. 유기상을 MgSO4 로 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄/EtOAc 4:1 → 헵탄/EtOAc 1:1 의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획물을 농축한 후, 표제 화합물 (0.158 g, 65%) 을 무색 고체로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 305.26.
5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 (3-포르밀-페닐)-아미드
디옥산 (3 mL) 중 5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 (3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-아미드 (0.155 g, 0.51 mmol) 의 용액을 10% HCl 수용액 (1.3 mL) 으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 60℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 백색 현탁액을 수득하였다. 이를 EtOAc (20 mL) 와 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 사이에 구분시켰다. 상을 분리하였다. 수성층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고 감압 하 증발시켜, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.104 g, 79%). LC-MS A: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 261.17.
5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 (3-포르밀-페닐)-아미드 L-8
표제 화합물을 5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 (3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-아미드의 HCl 10% 처리에 의해 제조하였다: LC-MS A: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 245.05.
N-(3-포르밀-페닐)-5-메틸-1-옥시-니코틴아미드 L-9
표제 화합물을, N-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-5-메틸-니코틴아미드 4.01a 로부터 시작하여 상기 기재된 반응 순서에 따라 제조하여, 이를 m-클로로-퍼벤조산으로 처리하여 N-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-5-메틸-1-옥시-니코틴아미드를 수득한 후 (LC-MS A: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 301.09), HCl 10% 로 탈보호하여 N-(3-포르밀-페닐)-5-메틸-1-옥시-니코틴아미드를 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 257.06.
5-클로로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 (3-포르밀-페닐)-아미드 L-10
표제 화합물을 5-클로로피리딘-2-카르복실산 및 3-아미노벤즈알데히드 에틸렌 아세탈로부터 시작하여 L-7 에 대해 상기 기재된 반응 순서에 따라 제조하여, 5-클로로-피리딘-2-카르복실산 (3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-아미드를 수득하고 (LC-MS A: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 305.13) 이를 m-클로로-퍼벤조산으로 처리하여 5-클로로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 (3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-아미드를 수득한 후 (LC-MS A: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 321.02), HCl 10% 로 탈보호하여 5-클로로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 (3-포르밀-페닐)-아미드를 수득하였다 (LC-MS A: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 277.01).
실시예 4.001: N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드
DCM (3 mL) 중 N-(3-포르밀-페닐)-5-메틸-니코틴아미드 L-1 (60 mg, 0.25 mmol) 및 4-플루오로-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 히드로클로라이드 (66 mg, 0.25 mmol) 의 용액을 DIPEA (0.128 mL, 0.75 mmol) 로 처리하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (132 mg, 0.62 mmo) 를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (5 mL) 으로 희석하고 수성 포화 NaHCO3 (5 mL) 으로 2 회 세척하였다. 유기상을 MgSO4 로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해하고 분취용 HPLC E 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색의 분말로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 453.4.
Figure pct00052
표 4: 실시예 4.002 ~ 4.025
하기 표 4 에서 열거한 실시예 4.002 ~ 4.025 의 화합물을, 실시예 4.001 에 대해 기재된 방법을 적용하여 제조하였다.
Figure pct00053
Figure pct00054
실시예 5.001: 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일]-아미드
(5.001a): ((4-(tert-부틸카르바모일)피페리딘-1-일)메틸)트리플루오로보레이트
THF/t-BuOH 3:1 혼합물 (3 mL) 중 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 (65 mg, 0.353 mmol) 의 용액에 칼륨 (브로모메틸)트리플루오로보레이트 (70.8 mg, 0.353 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시켰다. 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 hV 에서 24 시간 동안 건조시키고 단계 5.01c 에서 직접 이용하였다; LC-MS A: tR = 0.49 분; [M-F]+ = 247.23.
(5.001b): 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (6-클로로-피리미딘-4-일)-아미드
DCM (15 mL) 중 4-아미노-6-클로로피리미딘 (230 mg, 1.78 mmol) 의 용액에 6-(트리플루오로메틸)피콜리노일 클로라이드 (276 mg, 1.78 mmol) 및 DIPEA (0.912 ml, 5.33 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM (10 mL) 으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (25 mL) 으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC E 에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색을 띠는 고체로서 수득하였다 (102 mg, 19%); LC-MS A: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 302.92.
(5.001c): 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일]-아미드
THF/물 4:1 (3 mL) 중 ((4-(tert-부틸카르바모일)피페리딘-1-일)메틸)트리플루오로보레이트 (45 mg, 0.169 mmol) 의 용액에 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (6-클로로-피리미딘-4-일)-아미드 (51.2 mg, 0.169 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.949 mg, 0.00423 mmol), X-Phos, (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐) (4.84 mg, 0.0101 mmol) 및 Cs2CO3 (165 mg, 0.507 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉된 튜브에서 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시켰다. 물 (3 mL) 및 AcOEt (5 mL) 를 첨가하고 수성상을 AcOEt (10 mL) 로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC E 에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 30%) 을 백색 분말로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 465.4.
실시예 6.001: N-(3-((4-(시클로헥실카르바모일)피페리딘-1-일) d 2 메틸)페닐)-5-메틸니코틴아미드
(6.001a): 5-아미노-벤젠-1',1'- d 2 -메탄올
THF (30 mL) 에 용해된, 메틸 3-아미노벤조에이트 (8.09 g, 51.9 mmol) 의 용액을 THF (100 mL) 중 리튬 알루미늄 중수소화물 (3.27 g, 77.9 mmol) 의 교반 현탁액에 첨가하였다. THF (70 mL) 를 첨가하여 현탁액을 가용화시켰다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서, 이후 1 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. D2O (11.3 mL, 623 mmol) 를 교반 하에 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과해내고 증발시켜 진공 하 건조하였다. 미정제 생성물 (5.97 g, 92%) 을 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다; LC-MS D: tR = 0.19 분; [M+H]+ = 126.3.
(6.001b): N-(3-((히드록시) d 2 메틸)페닐-5-메틸니코틴아미드
5-아미노-벤젠-1',1'-d 2-메탄올 (1.97 g, 15.8 mmol), 5-메틸니코틴산 (3.24 g, 23.6 mmol), DIPEA (6.745 mL, 39.4 mmol) 를 DCM/DMF: 3/1 (60 mL) 에 용해하였다. DMF (10 mL) 에 용해된 HATU (6.292 g, 16.55 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 mL) 으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 으로 2 회 세척하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 97:3 의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 농축한 후, 표제 화합물 (2.496 g, 65%) 을 베이지색 분말로서 수득하였다:
LC-MS D: tR = 0.44 분; [M+H]+ = 245.17.
(6.001c): N-(3-((4-(시클로헥실카르바모일)피페리딘-1-일) d 2 메틸)페닐)-5-메틸니코틴아미드
N-(3-(d 2(히드록시)메틸)페닐-5-메틸니코틴아미드 (48.8 mg, 0.2 mmol) 를 DCM (5 mL) 에 용해하였다. Et3N (36.2 ㎕, 0.26 mmol), 이후 메탄술포닐 클로라이드 (20.4 ㎕, 0.26 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5% NaHCO3 수용액 (5 mL) 으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조시키고 증발시켜 건조하였다. 미정제 메탄 술포네이트 유도체를 건조 DMF (1 mL) 에 용해하고, DMF (1 mL) 중 피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 히드로클로라이드 (49.3 mg, 0.2 mmol) 의 용액으로 처리하였다. DIPEA (43 ㎕, 0.25 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mL) 으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 으로 2 회 세척하였다. 수성상을 DCM 으로 2 회 추출하였다 (2 X 10 mL). 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC F 에 의해 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 36%) 을 백색 분말로서 수득하였다: LC-MS D: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 439.25.
실시예 6.002: N-(3-((4-(시클로펜틸카르바모일)피페리딘-1-일) d 2 메틸)페닐)-5-메틸니코틴아미드
하위표제 화합물을 피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드 히드로클로라이드를 사용하여 상기 기재된 반응 6.011c 에 따라 제조하였다: LC-MS D: tR = 0.46 분; [M+H]+ = 423.36.
실시예 7.001: 6-메틸-피리다진-4-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드
(7.001a): 3-클로로-6-메틸-피리다진-4-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드
DCM (15 mL) 중 1-(3-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 BB-4 (400 mg, 1.4 mmol) 의 용액을 3-클로로-6-메틸-피리다진-4-카르복실산 (239 mg, 1.4 mmol), EDC (344 mg, 1.8 mmol) 및 DMAP (25.3 mg, 0.207 mmol) 로 실온에서 밤새 연속하여 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL) 으로 2 회 세척하였다. 수성상을 DCM 으로 2 회 추출하였다 (2 X 10 mL). 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC E 에 의해 정제하여 표제 화합물 (53 mg, 36%) 을 담갈색 분말로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 444.12.
(7.001b): 6-메틸-피리다진-4-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드
메탄올 (5 mL) 중 3-클로로-6-메틸-피리다진-4-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드 (53 mg, 0.119 mmol) 의 용액을 활성탄 (습윤) (50% 물) 상 팔라듐 10 중량% (5.1 mg, 0.048 mmol, 0.4 eq) 및 AcOH (0.00683 ml, 0.119 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 4 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC E 에 의해 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 14%) 을 담황색 분말로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 410.4.
실시예 8.001: 5-아미노-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드
(8.001a): {6-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐카르바모일]-피리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM (30 mL) 중 5-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복실산 (1 g, 4.11 mmol) 의 용액을 1-(3-아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드 (1.309 g, 4.525 mmol), EDC-HCl (1.577 g, 8.227 mmol), DMAP (75 mg, 0.62 mmol) 로 연속하여 처리하였다. RM 을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. DCM (10 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL) 을 첨가하고 유기상을 DCM 으로 2 회 추출하였다 (2 x 20 mL). 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 DCM 에서 DCM/MeOH 9:1 로의 DCM/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 농축한 후, 표제 화합물 (1.21 g, 58%) 을 베이지색 분말로서 수득하였다: LC-MS A: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 510.23.
(8.001b): 5-아미노-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드
디옥산 (15 mL) 중 {6-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐카르바모일]-피리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.21 g, 2.37 mmol) 의 용액을 0℃ 로 냉각시키고 디옥산 (2.4 mL, 9.497 mmol) 중 HCl 4M 을 첨가하였다. RM 을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 60℃ 에서 밤새 가열하였다. 적색 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터케이크를 디옥산 (15 mL) 으로 세척하였다. 적색 고체 잔류물을 DCM (15mL) 과 수성 포화 NaHCO3 (15 mL) 사이에 구분시켰다. 수성상을 DCM 으로 2 회 추출하였다 (2 x 20 mL). 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축하였다. 표제 화합물을 황색을 띠는 발포물로서 수득하였다: LC-MS C: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 410.4.
II. 생물학적 검정
시험관내 검정
식 (I) 의 화합물의 CXCl12 수용체 및 CXCR7 작용제 활성을 하기 실험 방법에 따라 측정하였다.
상기 검정은 PathHunterTM CHO-K1 CXCR7 b-아레스틴 세포주 (DiscoverX) 를 사용한다. 상기 시스템은 효소 단편 상보성 기술을 기반으로 한다. b-갈락토시다아제 효소의 2 개 상보적 단편은 안정적으로 트랜스펙션된 세포 내에서 발현된다. 효소 수용기에 대한 EA 로 지칭되는 더 큰 부위의 b-gal 은 b-아레스틴 2 의 C-말단에 융합된다. ProLinkTM 태그로 지칭하는 더 작은 단편은 C-말단에서 CXCR7 에 융합된다. 활성화시, b-아레스틴이 영입되어 ProLink 및 EA 의 상호작용을 강제화함으로써, b-gal 의 2 개 단편의 상보성 및 기능적 효소의 형성을 가능하게 하여, 이것이 기질을 가수분해하고 화학발광 신호를 생성시킬 수 있다.
CHO-K1 CXCR7 b-아레스틴 세포를, 세포 해리 완충액 (Invitrogen, #13151-014) 을 사용하여 배양 접시로부터 분리하고 성장 배지 (F12 HAMS 90%(v/v)/FCS 10%(v/v), 페니실린/스트렙토마이신 1%(v/v)) 중에 수집하였다. 웰 당 5000 세포 (20 ㎕) 를 384 웰 플레이트 (백색 벽, 투명 바닥; BD Falcon # 353274) 내에 시딩하였다. 상기 플레이트를 24 시간 동안 37℃ / 5% CO2 에서 인큐베이션하였다. 배지를 3 내지 4 시간 동안 20 ㎕ OPTIMEM (Invitrogen #31985) 으로 대체하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 10 mM 로 용해하고 DMSO 중에 용량 반응 곡선에 대한 최종 농도의 200X 로 연속 희석하였다. 화합물을 이후 HBSS1X 중에 1:33.3 으로 희석하였다. 5 ㎕/웰의 HBSS1X / 20mM HEPES / 0.2% BSA 를 검정 플레이트에 첨가한 후 5 ㎕/웰의 희석 화합물을 첨가하였다. CXCL12 (Peprotech #300-28A) 를 참조 작용제로서 사용할 수 있다. 플레이트를 90 분 동안 37℃ 에서 인큐베이션하였다. 12 ㎕ 의 검출 시약 (Path Hunter Detection Kit, DiscoveRx, #93-0001) 을 검정 플레이트에 옮기고 상기 플레이트를 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 발광 신호를 마이크로플레이터 판독기 (FLUOstar Optima, bmg) 에서 판독하였다. 계산한 EC50 값은 1 일 세포 검정 성능에 따라 변동될 수 있다. 이러한 종류의 변동은 당업자에게 공지되어있다. 여러 측정으로부터의 평균 EC50 값을 기하학적 평균 값으로서 제공한다.
예시 화합물의 작용제 활성을 하기 표 5 에 나타낸다.
표 5.
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
본 발명의 화합물은 신생혈관 생성 검정 또는 종양 성장 억제 검정과 같은 당업계에 공지된 종래의 검정을 사용하여 그의 일반적인 약동학적 및 약리학적 특성에 관련하여, 또는 예를 들어 상이한 종 (예컨대 랫트 또는 개) 에서의 그의 생물학적 이용가능성에 관해; 또는 당업계에 널리 공지된 종래의 검정을 사용하여 약물 안전성 및/또는 독물학적 특성에 관한, 예를 들어 시토크롬 P450 효소 억제 및 시간 의존적 억제, 프레그난 X 수용체 (PXR) 활성화, 글루타치온 결합, 또는 광독성 거동에 관한 그의 특성에 대해 추가로 분석될 수 있다.

Claims (19)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    식 (I)
    Figure pct00060

    [식 중,
    Ar 1 은 페닐렌기 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌기를 나타내고, -CHR4- 기 및 -NH-CO-X-R3 기는 Ar1 의 고리 탄소 원자에 대해 메타 배열로 결합하고; 상기 페닐렌 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 독립적으로 비치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 및 할로겐) 로 이루어지는 군에서 선택되고;
    X 는
    ㆍ 직접 결합 (즉, R3 이 카르보닐기에 직접 결합함);
    ㆍ -(C1-4)알킬렌- (임의로 단일-치환되며 이때 치환기는 히드록시임);
    ㆍ -(C3-6)시클로알킬렌-;
    ㆍ -CH2-O- (이때 산소는 R3 기에 연결됨); 또는
    ㆍ -CH=CH- 를 나타내고;
    R 3 은
    ㆍ 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되고, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 상기 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; (C3-6)시클로알킬; -CO-(C1-4)알콕시; -SO2-(C1-4)알킬; 및 -NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, R6 및 R7 은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 빈 질소 원자에서 (C1-4)알킬로 임의 치환되는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐에서 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 피리딘인 경우, 이러한 피리딘은 추가적으로 각각의 N-옥시드 형태로 존재할 수 있거나;
    ㆍ X 가 직접 결합 또는 메틸렌기인 경우, R 3 은 또한
    ▷ 부분 방향족 바이시클릭 고리계 (이는 독립적으로 질소 및 산소에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지며; 여기서 상기 고리계는 임의로는 (C1-4)알킬 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중-치환됨);
    ▷ (C3-8)시클로알킬 (여기서 시클로알킬은 임의로는 고리 산소 원자를 함유할 수 있고, 상기 시클로알킬은 4 개 이하의 메틸기로 임의 치환됨) 을 나타낼 수 있거나;
    ㆍ X 가 직접 결합인 경우, R 3 은 또한 (C2-6)알킬을 나타낼 수 있거나;
    ㆍ X 가 -CH=CH- 인 경우, R 3 은 또한 수소, (C1-4)알킬 또는 (디메틸아미노)메틸을 나타낼 수 있고;
    R 1 은
    ㆍ 임의로는 (C1-4)알콕시 또는 히드록시로 단일-치환되는 (C1-6)알킬;
    ㆍ (C2-3)플루오로알킬;
    ㆍ (C3-8)시클로알킬 또는 (C3-8)시클로알킬-(C1-3)알킬 (여기서 각각의 (C3-8)시클로알킬기는 임의로는 고리 산소 원자를 함유할 수 있고; (C3-8)시클로알킬 또는 (C3-8)시클로알킬-(C1-3)알킬은 독립적으로 비치환되거나 하기와 같이 치환됨:
    ▷ (C3-8)시클로알킬기는 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, 플루오로, 히드록시-메틸, 히드록시 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되거나;
    ▷ (C1-3)알킬기는 히드록시로 단일-치환됨);
    ㆍ 아릴-(C1-4)알킬- 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-4)알킬- (여기서 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 및 (C1-3)플루오로알킬) 로 이루어지는 군에서 선택됨); 또는
    ㆍ 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 또는 인다닐기 (상기 기는 비-방향족 고리의 일부인 탄소 원자를 통해 분자 나머지에 결합함) 를 나타내고;
    R 2 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나;
    R 1 및 R 2 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 아제판 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 독립적으로 비치환되거나, 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 플루오린 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R 4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고;
    ㆍ R 5a 는 수소, 메틸 또는 플루오린을 나타내고; R 5b 는 수소를 나타내고; p 는 정수 0, 1 또는 2 를 나타내거나;
    ㆍ R 5a 는 수소를 나타내고; R 5b 는 메틸을 나타내고; p 는 정수 1 을 나타냄];
    하기 화합물은 제외됨:
    1-[1-[3-(벤조일아미노)페닐]에틸]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딘카르복사미드; 및
    N-[3-[1-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)-1-피페리디닐]에틸]페닐]-벤즈아미드.
  2. 제 1 항에 있어서, Ar 1 이 페닐렌기를 나타내고, -CHR4- 기 및 -NH-CO-X-R3 기가 상기 페닐렌기에 대해 메타 배열로 결합하고; 상기 페닐렌이 비치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기가 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서;
    ㆍ X 가 직접 결합; -(C1-4)알킬렌- (임의로 단일-치환되며, 이때 치환기는 히드록시임); -(C3-6)시클로알킬렌-; 또는 -CH2-O- (이때, 산소는 R3 기에 연결됨) 를 나타내고; R 3 이 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 독립적으로 비치환되고, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며, 이때 치환기가 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; (C3-6)시클로알킬; 및 -NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고, 이때 R6 및 R7 이 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, R6 및 R7 이 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 빈 질소 원자에서 (C1-4)알킬로 임의 치환되는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐에서 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 피리딘인 경우, 이러한 피리딘이 임의로는 각각의 N-옥시드 형태로 존재할 수 있거나;
    ㆍ X 가 직접 결합 또는 메틸렌을 나타내고; R 3 이 질소 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리에 융합되는 페닐로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리계를 나타내고; 이때 상기 고리계가 임의로는 (C1-4)알킬 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중-치환되거나;
    ㆍ X 가 직접 결합 또는 메틸렌을 나타내고; R 3 이 (C3-8)시클로알킬을 나타내고, 이때 시클로알킬이 임의로는 고리 산소 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 시클로알킬이 4 개 이하의 메틸기로 임의 치환되거나;
    ㆍ X 가 직접 결합을 나타내고; R 3 이 (C2-6)알킬을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서;
    ㆍ X 가 직접 결합; 메틸렌; 에틸렌; 에탄-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 2-메틸-프로판-1,1-디일; -CH(OH)-; 시클로프로필렌; 또는 -CH2-O- 를 나타내고, 이때 산소가 R3 기에 연결되고;
    ▷ R 3 이 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되는 아릴을 나타내며 이때 치환기가 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되거나;
    ▷ R 3 이 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며 이때 치환기가 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; 할로겐; (C3-6)시클로알킬; 및 -NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, R6 및 R7 은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 빈 질소 원자에서 메틸로 임의 치환되는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐에서 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 피리딘인 경우, 상기 피리딘이 추가적으로 각각의 N-옥시드 형태로 존재할 수 있거나;
    ㆍ X 가 직접 결합 또는 메틸렌을 나타내고; R 3 이 바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-일, 인단-1-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-3-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-3-일 및 7-클로로-2,3-디히드로-벤조푸란-4-일을 나타내거나;
    ㆍ X 가 직접 결합 또는 메틸렌을 나타내고; R 3 이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 바이시클로[2,2,1]헵탄-2-일 2,2-디메틸시클로프로필, 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내거나;
    ㆍ X 가 직접 결합을 나타내고; R 3 이 (C2-6)알킬을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 직접 결합 또는 메틸렌을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이
    ㆍ (C1-6)알킬 ((C1-4)알콕시 또는 히드록시로 임의로 단일-치환됨);
    ㆍ (C2-3)플루오로알킬;
    ㆍ (C3-8)시클로알킬 ((C3-8)시클로알킬기가 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; (C3-8)시클로알킬이 비치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기가 독립적으로 (C1-4)알킬, 플루오로, 히드록시-메틸 및 히드록시로 이루어지는 군에서 선택됨);
    ㆍ 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 또는 인다닐기 (상기 기는 비-방향족 고리의 일부인 탄소 원자를 통해 분자 나머지에 결함함) 를 나타내고;
    R 2 가 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나;
    R 1 및 R 2 가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 아제판 고리를 나타내고, 상기 고리가 독립적으로 비치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기가 독립적으로 플루오린 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R 4 가 수소 또는 메틸을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서;
    ㆍ R 5a 가 수소, 메틸 또는 플루오린을 나타내고; R 5b 가 수소를 나타내고; p 가 정수 1 을 나타내거나;
    ㆍ R 5a 가 수소를 나타내고; R 5b 가 메틸을 나타내고; p 가 정수 1 을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R 5a 가 수소, 메틸 또는 플루오린을 나타내고; R 5b 가 수소를 나타내고; p 가 정수 1 을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1-(5-벤조일아미노-2-클로로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드;
    5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    5-클로로-N-[4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-니코틴아미드;
    N-[4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드;
    5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 이소프로필아미드;
    5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[(2,2,3,3-테트라메틸-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드;
    퀴놀린-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[2-클로로-5-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로부틸아미드;
    1-[3-(2-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-메틸-페닐]-아미드;
    5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    5-클로로-N-[3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-니코틴아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 디에틸아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    6-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[(1-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-{3-[2-(2,6-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    3-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[5-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-프로필카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    퀴놀린-6-카르복실산 [4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[(바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드;
    피리미딘-4-카르복실산 [2-클로로-5-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    5-클로로-피리딘-2-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로프로필아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-메틸-페닐]-아미드;
    1-{3-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    5-메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    6-클로로-N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-니코틴아미드;
    1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    1-{3-[2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-{3-[2-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (4,4-디플루오로-시클로헥실)-아미드;
    1-[3-(3-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    피라진-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    N-[4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    [1,6]나프티리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-(3-{[1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-아미노}-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로프로필카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-(3-{[1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-아미노}-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 이소부틸-메틸-아미드;
    1-[3-(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    퀴놀린-3-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[2-(2,5-디메틸-티아졸-4-일)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-{3-[(인단-1-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    피리미딘-4-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    N-[3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[3-(2-인단-2-일-아세틸아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-에틸-니코틴아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-이소부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    N-[3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-플루오로-니코틴아미드;
    1-[3-(3,5-디플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메틸-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-시클로프로필-니코틴아미드;
    N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    1-{3-[2-(2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(이소부틸-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-메틸-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    1-[3-(4-플루오로-3-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로프로필카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    4-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드;
    1-{3-[2-(2,3-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-(3-벤조일아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    퀴놀린-6-카르복실산 [3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    N-{3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
    1-[5-(4-플루오로-벤조일아미노)-티오펜-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-메톡시-니코틴아미드;
    1-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    퀴녹살린-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    1-[3-(2-페닐-프로피오닐아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드;
    1-{3-[(5-메틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    1-{3-[2-(2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로프로필아미드;
    퀴놀린-3-카르복실산 [3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(4-메틸-시클로헥실카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    퀴놀린-3-카르복실산 [4-클로로-3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[(벤조푸란-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(3-클로로-5-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-(3-페닐아세틸아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[3-(3-플루오로-5-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-에틸-니코틴아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로펜틸메틸-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-메톡시-페닐]-아미드;
    1-{3-[2-(2,3-디클로로-6-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    4-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-에틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[2-(2-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(2,4-디메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[4-(4-플루오로-벤조일아미노)-티오펜-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[3-(3-메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-(3-((4-(시클로펜틸카르바모일)피페리딘-1-일)d2메틸)페닐)-5-메틸니코틴아미드;
    1-{3-[(티오펜-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-메틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    피리다진-3-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[3-(4-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(2-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    1-[3-(4-에틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    7-클로로-퀴놀린-3-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    N-(3-((4-(시클로헥실카르바모일)피페리딘-1-일)d2메틸)페닐)-5-메틸니코틴아미드;
    1-[3-(3-플루오로-5-메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-{3-[(1H-피롤-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(2-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-시클로프로필-니코틴아미드;
    1-[3-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-{3-[4-(2-플루오로-에틸)-벤조일아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로펜틸)-아미드;
    1-{3-[(7-클로로-2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;
    1-[3-(4-플루오로-2-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-{3-[((1S*,2S*)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-클로로-2-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(3-메틸-부틸카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    1-[4-클로로-3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-[3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    1-[3-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-{3-[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-{3-[((1S,2R,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    5,6-디클로로-N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-니코틴아미드;
    1-[3-(3-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(2,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(2,2-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(2-메톡시-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    1-{3-[(2,3-디히드로-벤조푸란-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    (S)-1-{3-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-아제판-4-카르복실산 sec-부틸아미드;
    1-[3-(2-플루오로-4-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    5-클로로-N-{3-[4-(이소부틸-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-니코틴아미드;
    4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[(나프탈렌-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-{3-[4-(이소부틸-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드;
    1-[3-(2-플루오로-5-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메톡시-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-메톡시-페닐]-아미드;
    N-[5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-메틸-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    5-메틸-N-{3-[4-(메틸-프로필-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-니코틴아미드;
    5-메틸-N-{3-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-니코틴아미드;
    1-{3-[2-(2-클로로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-{3-[(2,2-디메틸-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(3,4-디메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(2-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-[5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-메톡시-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[(이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-클로로-2-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-(3-페닐아세틸아미노-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
    1-{3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-트리플루오로메틸-니코틴아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-플루오로-니코틴아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
    1-{3-[2-(4-클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[3-(2,5-디메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메톡시-니코틴아미드;
    1-[3-(4-시아노-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-{3-[4-(1-에틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
    N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-플루오로-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    1-{1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(2,5-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-{3-[4-(이소부틸-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
    1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    2-클로로-N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-메톡시-이소니코틴아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(이소부틸-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 인단-2-일아미드;
    1-[3-(2-시클로헥실-아세틸아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-[3-(4-시클로펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메톡시-니코틴아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2-메톡시-니코틴아미드;
    1-{3-[2-(3-클로로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-클로로-3-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-펜타플루오로에틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2-메틸-이소니코틴아미드;
    1-[3-(시클로헥산카르보닐-아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(3,5-디메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-{3-[4-(2,2-디메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
    1-[3-(시클로헵탄카르보닐-아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-{1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-{3-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-아제판-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메톡시-니코틴아미드;
    4,6-디메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-플루오로-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    1-[3-(2-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-이소프로필-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    피리딘-2-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
    1-[3-(3-시아노-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    2,6-디클로로-N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-니코틴아미드;
    N-[3-(4-이소프로필카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-5-메틸-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-{3-[(1H-이미다졸-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-[3-(4-시클로부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    N-[5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-티오펜-3-일]-5-메틸-니코틴아미드;
    1-[3-(3-플루오로-2-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일)-아미드;
    1-{4-클로로-3-[(5-메틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[4-클로로-3-(4-메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    5-메틸-피라진-2-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
    1-(1-{3-[(5-이소부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
    1-[3-(4-메톡시-3-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (1-시아노-시클로프로필)-아미드;
    2,3-디히드로-1H-인돌-3-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-펜틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 2-메톡시-벤질아미드;
    2,6-디클로로-N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-플루오로-니코틴아미드;
    N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    4-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로프로필카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[3-(2-메톡시-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 2-클로로-벤질아미드;
    1-{3-[2-(3-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(2-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-{3-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    피라진-2-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
    5-플루오로-N-{3-[4-(이소부틸-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-니코틴아미드;
    1-{3-[(5-메틸-이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(2-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[5-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메톡시-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    N-{3-[4-(아제판-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
    1-{3-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-아제판-4-카르복실산 (1,1-디메틸-프로필)-아미드;
    N-{3-[4-(이소부틸-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메톡시-니코틴아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드;
    N-{3-[4-(시클로프로필메틸-카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[3-(2-피리딘-2-일-아세틸아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(3,5-디메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 인단-1-일아미드;
    1-[3-(3,5-디클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    피리미딘-4-카르복실산 {3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드;
    1-[1-(3-벤조일아미노-페닐)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-니코틴아미드;
    2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-피리딘-4-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(시클로부탄카르보닐-아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-{1-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-{4-클로로-3-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-(1-{3-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-페닐}-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1-히드록시메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    5-메틸-N-{3-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-니코틴아미드;
    N-{3-[4-(4,4-디플루오로-시클로헥실카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
    1-{4-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸아미노]-티오펜-2-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-피리딘-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    N-[3-(3-시클로펜틸카르바모일-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    N-{3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-5-메틸-니코틴아미드;
    1-[3-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일]-아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (티아졸-2-일메틸)-아미드;
    N-{3-[1-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-2-메틸-이소니코틴아미드;
    1-{3-[(5-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-아제판-4-카르복실산 sec-부틸아미드;
    1-{3-[(5-tert-부틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-{3-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(3-클로로-2-메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1H-인다졸-3-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[3-(3-메틸-2-페닐-부티릴아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(2-인단-2-일-아세틸아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-5-메틸-페닐]-아미드;
    1-{3-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-아제판-4-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드;
    1-[5-(4-클로로-벤조일아미노)-피리딘-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    피리미딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    이소퀴놀린-1-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-디메틸아미노-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-이소니코틴아미드;
    1-[3-(2,3-디메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    2-클로로-N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2-시클로펜틸-6-메틸-이소니코틴아미드;
    1-{5-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸아미노]-티오펜-3-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1H-인돌-3-카르복실산 [3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[3-(4-이소부틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    2-클로로-N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-니코틴아미드;
    N-[4-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-티오펜-2-일]-5-메틸-니코틴아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-메톡시-페닐]-아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 벤질아미드;
    1-{3-[(나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실메틸-아미드;
    N-[3-(4-시클로헥실카르바모일-4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    N-[3-(4-시클로프로필카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-플루오로-니코틴아미드;
    N-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-메톡시-페닐]-5-메틸-니코틴아미드; 및
    1-{3-[(5-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-아제판-4-카르복실산 tert-부틸아미드.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    5-아미노-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    5-클로로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    5-클로로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((2R,4R)-4-시클로헥실카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((2S,4S)-4-시클로헥실카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    N-[3-((2S*,4S*)-4-시클로헥실카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    N-[3-((2S*,4S*)-4-tert-부틸카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((2S*,4S*)-4-tert-부틸카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((2S*,4S*)-4-시클로헥실카르바모일-2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-{3-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸아미드;
    N-[3-(3-tert-부틸카르바모일-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-니코틴아미드;
    벤조티아졸-6-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    5-[3-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐카르바모일]-니코틴산 메틸 에스테르;
    5-[3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐카르바모일]-니코틴산 메틸 에스테르;
    1-옥시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-옥시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    1-옥시-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    1-옥시-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    6-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    5-클로로-피리딘-2-카르복실산 {3-[4-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아미드;
    1-{3-[(E)-(3-페닐-아크릴로일)아미노]-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    벤조[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아미드;
    1-[3-((E)-부트-2-에노일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    1-[2-에틸-5-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-4-에틸-페닐]-아미드;
    1-[4-에틸-3-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤질]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸아미드;
    N-[5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-에틸-페닐]-5-메틸-니코틴아미드; 및
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-에틸-페닐]-아미드.
  12. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료학적 불활성 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 암, 자가면역 장애, 염증 질환, 이식 거부 및 섬유증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 자가면역 장애, 염증 질환, 이식 거부 및 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 자가면역 장애, 염증 질환, 이식 거부 및 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 유효량의 제 1 항, 제 10 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 종양 치료 방법으로서, 상기 유효량이 종양 특성을 변화시키며 상기 변화가 CXCL12 수용체 경로 조절에 의해 이루어지는 방법.
  18. 유효량의 제 1 항, 제 10 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 면역 반응 조절 방법으로서, 상기 유효량이 염증 질환을 조절하고 상기 반응이 CXCL12 수용체 경로에 의해 매개되는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 자가면역 장애, 염증 질환, 이식 거부 또는 섬유증의 치료 방법.
KR1020157001830A 2012-06-22 2013-06-21 １－［ｍ－카르복사미도（헤테로）아릴－메틸］－헤테로시클릴－카르복사미드 유도체 KR102101047B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12173227 2012-06-22
EP12173227.5 2012-06-22
PCT/IB2013/055095 WO2013190508A2 (en) 2012-06-22 2013-06-21 1-[m-carboxamido(hetero)aryl-methyl]-heterocyclyl-carboxamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150023956A true KR20150023956A (ko) 2015-03-05
KR102101047B1 KR102101047B1 (ko) 2020-04-16

Family

ID=49117908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157001830A KR102101047B1 (ko) 2012-06-22 2013-06-21 １－［ｍ－카르복사미도（헤테로）아릴－메틸］－헤테로시클릴－카르복사미드 유도체

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20130345199A1 (ko)
EP (1) EP2864315B1 (ko)
JP (1) JP6182602B2 (ko)
KR (1) KR102101047B1 (ko)
CN (1) CN104395302A (ko)
AR (1) AR091516A1 (ko)
AU (1) AU2013278873B2 (ko)
BR (1) BR112014031755A8 (ko)
CA (1) CA2875389C (ko)
ES (1) ES2768399T3 (ko)
MX (1) MX364610B (ko)
RU (1) RU2644761C2 (ko)
TW (1) TWI623522B (ko)
WO (1) WO2013190508A2 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR091516A1 (es) 2012-06-22 2015-02-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1-[m-carboxamido(hetero)aril-metil]-heterociclil-carboxamida
MA38679B1 (fr) * 2013-05-30 2019-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Modulateurs du récepteur de cxcr7
UA118034C2 (uk) * 2013-11-14 2018-11-12 Елі Ліллі Енд Компані Заміщений піперидилетилпіримідин як інгібітор грелін-o-ацилтрансферази
WO2016087370A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Cxcr7 receptor modulators
PT3490986T (pt) 2016-07-28 2022-02-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Moduladores do recetor de piperidina cxcr7
EP3609882B1 (en) 2017-03-17 2022-07-13 Cardio Therapeutics Pty Ltd Heterocyclic inhibitors of pcsk9
CN111683945B (zh) 2018-01-26 2023-11-10 爱杜西亚药品有限公司 Cxcr7受体拮抗剂的结晶型
RU2677268C9 (ru) * 2018-06-15 2019-07-23 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский институт ХимРар", (ООО "НИИ ХимРар") Частичный агонист допаминовых D2/D3 рецепторов - метиламид 4-{ 2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил} -пиперидин-1-карбоновой кислоты, способы его получения (варианты) и применения

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008045564A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor
WO2009076404A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1233818A (en) 1981-03-09 1988-03-08 David J. Gilman Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
BRPI0409721A (pt) 2003-05-12 2006-05-02 Pfizer Prod Inc compostos de isoxazol e isotiazol para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos
PL1765327T3 (pl) * 2004-06-17 2015-01-30 Cytokinetics Inc Związki, kompozycje i sposoby
EA200700757A1 (ru) * 2004-09-28 2007-10-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещённые дипиперидиновые антагонисты ccr2
BRPI0921496A2 (pt) * 2008-11-04 2016-01-19 Chemocentryx Inc composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar doença ou distúrbio, para inibir ligação de quimiocinas a um receptor, para formar imagem de um dito tumor, orgão ou tecido, e para detectar níveis elevados de cxcr7 em uma amostra
AR091516A1 (es) 2012-06-22 2015-02-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1-[m-carboxamido(hetero)aril-metil]-heterociclil-carboxamida
MA38679B1 (fr) 2013-05-30 2019-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Modulateurs du récepteur de cxcr7

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008045564A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor
WO2009076404A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN 1279884-55-7/RN Number *
STN 1287852-41-8/RN Number *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2875389C (en) 2020-09-15
BR112014031755A8 (pt) 2017-12-26
CN104395302A (zh) 2015-03-04
ES2768399T3 (es) 2020-06-22
US20150336893A1 (en) 2015-11-26
EP2864315A2 (en) 2015-04-29
KR102101047B1 (ko) 2020-04-16
TW201402546A (zh) 2014-01-16
WO2013190508A3 (en) 2014-03-13
RU2644761C2 (ru) 2018-02-14
WO2013190508A2 (en) 2013-12-27
MX364610B (es) 2019-05-02
AU2013278873A1 (en) 2015-02-12
TWI623522B (zh) 2018-05-11
US20130345199A1 (en) 2013-12-26
MX2014015691A (es) 2015-08-05
EP2864315B1 (en) 2019-11-27
JP6182602B2 (ja) 2017-08-16
CA2875389A1 (en) 2013-12-27
JP2015520224A (ja) 2015-07-16
AU2013278873B2 (en) 2017-09-28
US9428456B2 (en) 2016-08-30
RU2015101751A (ru) 2016-08-10
BR112014031755A2 (pt) 2017-06-27
AR091516A1 (es) 2015-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10941134B2 (en) AMPK-activating heterocyclic compounds and methods for using the same
KR102101047B1 (ko) １－［ｍ－카르복사미도（헤테로）아릴－메틸］－헤테로시클릴－카르복사미드 유도체
WO2006093247A1 (ja) Ｓｙｋ阻害活性を有する新規なアミノピリジン化合物
KR20120049940A (ko) 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물
JP5069119B2 (ja) 血管内皮成長因子（ｖｅｇｆ）受容体キナーゼインヒビターとしてのニコチンアミドピリジンウレア
KR20190034620A (ko) 피페리딘 cxcr7 수용체 조절제
KR20140049027A (ko) 치환된 헤테로사이클릭 아자 유도체
KR20050013526A (ko) 피페리딘 유도체 및 그의 케모킨 수용체 활성의조절제로서의 용도 (특히 ｃｃｒ5)

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant