JPH04224558A - ナフタレン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ナフタレン誘導体に関
する。

【０００２】

【発明の構成および効果】本発明は、次式Ｉ：

【化６】 （式中点線は、付加的結合の存在もしくは非存在を示し
、Ａｚ　は環窒素を介して結合したヘテロアリールであ
り、Ｚは水素以外の置換基であり、更にＲ１　およびＲ
２　の各々は互いに独立に水素であるか、または水素以
外の一種以上の置換基である、但し、ＺもしくはＲ２　
のいずれも８位においてヒドロキシ、未置換もしくは置
換アルケニルオキシおよび未置換もしくは置換アルキニ
ルオキシから成る群からの置換基ではない）で表わされ
る化合物、又はその塩、これらの化合物の調製方法、こ
れらの化合物を含んでなる医薬組成物およびヒトもしく
は動物体の治療用又は医薬組成物の調製用のこれらの化
合物の使用に関する。

【０００３】式Ｉの点線が付加的結合の存在を示す場合
、化合物はナフタレン誘導体であり；式Ｉの点線が付加
的結合の非存在を示す場合、化合物は１−位で置換され
た３，４−ジヒドロナフタレン誘導体である。基Ｒ１　
及びＲ２　の各々は、互いに独立に水素以外の一種以上
の置換基である。基Ｒ１　及びＲ２　の各々は、互いに
独立に特に水素であるかまたは水素以外の一種以上特に
一種の置換基である。本発明の範囲内において、本発明
で用いられる一般的語句は好ましくは次の意味を有する
：環窒素原子を介して結合したヘテロアリールは、芳香
族性を有する複素環式基でありこれは少なくとも一個の
窒素原子を有し更にその環窒素原子の一個を介して結合
している。この様な基は好ましくはイミダゾリルもしく
はトリアゾリルであり、これらの各々は環窒素原子を介
して結合しており、例えばテトラゾリル、ピラゾリル、
ピロリル、ベンズイミダゾリルもしくはベンゾトリアゾ
リルであり、これらの各々は環窒素原子を介して結合し
ている。これらの全ての基は好ましくは未置換であるが
、これらの基はまた、例えば低級アルキル、アリール−
低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、
ハロゲン及び／またはヒドロキシにより置換されていて
もよい。

【０００４】環窒素原子を介して結合されたイミダゾリ
ルは、特に１−イミダゾリルであるが或いはまた、例え
ば環状炭素原子で置換された１−イミダゾリル、例えば
低級アルキルもしくはアリール−低級アルキルにより置
換された１−イミダゾリルであってもよい。環窒素原子
を介して結合されたトリアゾリルは、特に１−（１，２
，４−トリアゾリル）、１−（１，３，４−トリアゾリ
ル）もしくは１−（１，２，３−トリアゾリル）である
か、或いはまたは例えば１−（１，２，５−トリアゾリ
ル）、もしくは１−（１，２，４−トリアゾリル）、１
−（１，３，４−トリアゾリル）、１−（１，２，３−
トリアゾリル）もしくは１−（１，２，５−トリアゾリ
ル）であってもよく、これらの各々は炭素原子上で、例
えば低級アルキルによりもしくは低級アリール−低級ア
ルキルにより置換されている。環窒素原子を介して結合
されたテトラゾリルは、特に１−テトラゾリルもしくは
２−テトラゾリルであるが、例えば低級アルキルもしく
はアリール−低級アルキルにより５−位において置換さ
れた、例えば１−もしくは２−テトラゾリルであってよ
い。水素以外の置換基は、例えば低級アルキル、トリフ
ルオロメチル、シクロアルキル、アリール−低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アル
コキシ、アリールオキシ；アシルオキシ、例えば低級ア
ルカノイルオキシ；ハロゲン、アミノ、Ｎ−アルキルア
ミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ；アシルアミノ、例え
ば低級アルカノイルアミノ；ニトロ、低級アルカノイル
、アリールカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、Ｎ−低級ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルコキシカル
バモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、シアノ、メルカ
プト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ス
ルファモイル（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｎ−低級アルキルス
ルファモイルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルフ
ァモイルである。水素以外の置換基Ｚは、好ましくはカ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、
Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アル
キルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、シアノ
、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−
低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルキル、トリ
フルオロメチルもしくはアリール−低級アルキルである
。

【０００５】アリールは、例えばフェニルもしくはナフ
チル、例えば１−もしくは２−ナフチルである。フェニ
ル及びナフチル基は、未置換であるかまたは特にフェニ
ルに対して以下に示すごとく置換されていてもよい。ア
リールは好ましくは未置換であるかまたは低級アルキル
、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキ
シ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル
、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級ア
ルキルカルバモイル、シアノ、低級アルカノイル、アリ
ールカルボニル、低級アルキルスルホニル、スルファモ
イル、Ｎ−低級アルキルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジ
−低級アルキルスルファモイルからなる群から選ばれた
一種以上、特に一種または二種の置換基により置換され
たフェニルである。アリールは特にフェニルでありこれ
は未置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ
、ヒドロキシ、ハロゲンによりまたはトリフルオロメチ
ルにより置換されており更に最も好ましくはフェニルで
ある。アリールカルボニルは、例えばベンゾイルであり
これは未置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲンによりまたはトリフルオロ
メチルにより置換されており、更に特にベンゾイルであ
る。アリール−低級アルキルは、例えばフェニル−低級
アルキルであり更に特にベンジルである。語句「低級」
は、７個まで、特に４個まで、更に最も特に１個または
２個の炭素原子を有する基である。低級アルキルは、例
えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、第二ブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペ
ンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチル、好ましく
はエチル及び特にメチルである。ハロゲンは、特に塩素
及び臭素であるが、フッ素またはヨウ素であってもよい
。低級アルカノイルは、例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニルもしくはピバロイルである。シクロアルキル
は、好ましくはＣ３　〜Ｃ８　シクロアルキルであり、
特にＣ５〜Ｃ６　シクロアルキルでありこれはそれぞれ
３〜８個更に５または６個の環状炭素原子を含むことを
意味するものと意図される。しかし、例えば低級アルキ
ルにより置換されていてもよい。

【０００６】本発明に係る化合物の塩は、特に医薬とし
て許容されうる非毒性の塩である。例えば、塩基性基を
有する式Ｉの化合物は、例えば無機酸、例えば塩酸、硫
酸もしくはリン酸を用い、或いはまた適当な有機カルボ
ン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、フマール酸もし
くはメタンスルホン酸を用い、或いはまたアミノ酸、例
えばアルギンもしくはリシンを用いて酸付加塩を形成す
ることが出来る。酸性基、例えばカルボキシもしくは１
−テトラゾリルを有する式Ｉの化合物は、例えば金属塩
もしくはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属及びアル
カリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネ
シウムもしくはカルシウム塩並びにアンモニアまたは適
当な有機アミン、例えば低級アルキルアミン、例えばト
リエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例
えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミンもしくはトリス（２−ヒドロキシ）ア
ミン、カルボン酸の塩基性脂肪族エステル、例えば４−
アミノ安息香酸２−ジエチルアミノエチルエステル、低
級アルキレンアミノ、例えば１−エチルピペリジン、シ
クロアルキルアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、
またはベンジルアミン、例えばＮ，Ｎ′−ジベンジルエ
チレンジアミン、ジベンジルアミンもしくはベンジル−
β−フェネチルアミンとのアンモニウム塩である。酸性
基及び塩基性基を有する式Ｉの化合物はまた分子内塩、
すなわち双性イオンの形態で存在することも出来る。単
離もしくは精製の目的のために、医薬的には許容しえな
い塩、例えばピクラートもしくはパークロレートを用い
ることも可能である。ただ医薬的に許容されうる非毒性
の塩が治療的に用いられ更にこれらが従って好ましい。

【０００７】本発明に係る式Ｉの化合物は、価値ある、
特に薬理的に価値ある特性を有する。特に、それらはヒ
トを含む哺乳動物において酵素アロマターゼを選択的に
抑制する。この結果、アンドロゲンのエストロゲンへの
代謝的変換が抑制される。従って式Ｉの化合物は、例え
ば、特に閉経後の女性におけるエストロゲン−依存性胸
部癌を含むエストロゲン−依存性疾患の治療に対し適当
である。該式Ｉの化合物はまた例えば、女性化乳房すな
わち男性における胸部発達の治療に有効である。何故な
らステロイドの芳香族化が抑制されるからである。これ
らの効果は、試験管内テストにより或いはまた生体内テ
スト、好ましくは哺乳動物、例えばモルモット、マウス
、ラット、猫、犬、または猿に関して実証出来る。用い
た用量は、例えば１ｋｇ当たり約　０．００１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇ、好ましくは　０．００１〜１ｍｌ／ｋｇの範
囲内である。

【０００８】アロマターゼ活性の試験管内抑制は、例え
ば、　Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．　２４９　，　５３６
４（１９７４）に記載された方法を用いて実証出来る。 アロマターゼ抑制に対するＩＣ５０値は、更に例えばヒ
トの胎盤のミクロソーム中の４−１４Ｃ−アンドロステ
ンジオンの４−１４Ｃ−エストロンへの変換阻止に関す
る酵素力学的研究から試験管内で得ることが出来る。本
発明に係る化合物のＩＣ５０値は、最小値で約１０−９
Ｍである。生体内において、アロマターゼ抑制は、例え
ば雌のラットの卵巣のエストロゲン含量の抑制により実
証出来たが、これらのラットにまず雌馬の血清ゴナドト
ロフィンを注入しついで２日後、ヒトの絨毛膜のゴナド
トロフィンで注入しそして翌日本発明の化合物で経口的
に処理し更に１時間後アンドロステンジオンで処理した
。生体的におけるアルマターゼ抑制の別の決定方法は、
次のごとくである：アンドロステンジオン（３０ｍｇ／
ｋｇ皮下的に）をそれ自身で或いはまた本発明の化合物
と共に（経口または皮下的に）４日間性的に未熟な雌の
ラットに投与する。４回投与後、ラットを殺ろし、子宮
を取り出しついで重量を測定する。芳香族抑制を、それ
自身アンドロステンジオンの投与により引きおこされた
子宮の肥大が本発明に係る化合物の同時投与による抑制
または減少された程度により測定する。生体内試験にお
ける本発明の化合物の最小有効量は、約　０．００１〜
１ｍｇ／ｋｇである。 　　特にエストロゲン−依存性腫瘍における抗腫瘍活性
は、例えば雌のスプラーゲードゥレイ系のラットにおけ
るＤＭＢＡ−誘発乳房腫瘍において生体内で実証出来る
（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．　１
６０　，　２９６　〜３０１（１９７９）　参照）。 本発明に係る化合物の使用は、腫瘍の後退をもたらし更
にまた約１ｍｇ／ｋｇ以上（ｐ．ｏ．）の日用量で新し
い腫瘍の発生を抑制する。加えて、式Ｉの化合物はコレ
ステロール側鎖の分解に関する抑制作用を示さず更に内
分泌系の研究により実証されるごとく副腎の肥大を誘発
しない。

【０００９】酵素アロマターゼの極端な選択的抑制剤と
してのそれらの薬理特性のために、式Ｉの化合物は、例
えばエストロゲン−依存性疾患、例えば胸部腫瘍（乳癌
）、エンドメトリオシス、早期分娩もしくは女性におけ
る子宮内膜の腫瘍、または男性における女性化乳房の治
療に対して適当である。式Ｉ（式中、点線は付加的結合
の存在もしくは非存在を示し、Ａｚ　はイミダゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、
ベンズイミダゾリルもしくはベンゾトリアゾリルであり
、これらの各々は環窒素原子を介して結合しており、こ
れらの各々の基は未置換であるかまたは炭素原子上で低
級アルキル、アリール−低級アルキル、トリフルオロメ
チル、低級アルコキシ、ハロゲン及び／またはヒドロキ
シにより置換されており、Ｚはカルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ
−アリールカルバモイル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、アリ
ールオキシ、低級アルキル、トリフルオロメチルもしく
はアリール−低級アルキルであり、更にＲ１　及びＲ２
　の各々は互いに独立に水素、低級アルキル、トリフル
オロメチル、Ｃ３　〜Ｃ８　シクロアルキル、アリール
−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリー
ル−低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、ハロゲン、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ
，Ｎ−ジアルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ニ
トロ、低級アルカノイル、アリールカルボニル、カルボ
キシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−
低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル
カルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、シアノ、メ
ルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル
、スルファモイル、Ｎ−低級アルキルスルファモイルま
たはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイルであり；
ここにおいてアリールはフェニルもしくはナフチルであ
り、これらの各々は未置換であるかまたは低級アルキル
、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びトリフ
ルオロメチルからなる群から選ばれた一種または二種の
置換基により置換されている；ただしＺまたはＲ２　の
いずれも８−位においてヒドロキシでない）の化合物及
びその塩が好ましい。

【００１０】式Ｉ（式中、点線は付加的結合の存在もし
くは非存在を示し、Ａｚ　はイミダゾリル、トリアゾリ
ルもしくはテトラゾリルでありこれらの各々は環窒素原
子を介して結合しており、これらの基の各々は未置換で
あるかまたは炭素原子上で低級アルキルまたはアリール
−低級アルキルにより置換されており、Ｚはカルボキシ
、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級
アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカル
バモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、シアノ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アル
コキシ、アリールオキシ、低級アルキル、トリフルオロ
メチルもしくはアリール−低級アルキルであり、更にＲ
１　及びＲ２　の各々は互いに独立に水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはト
リフルオロメチルであり；ここにおいてアリールはフェ
ニルもしくはナフチルでありこれらの各々は未置換であ
るかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選ば
れた一種または二種の置換基により置換されている；た
だしＺまたはＲ２　のいずれも８−位においてヒドロキ
シではない）の化合物及びその塩が特に好ましい。式Ｉ
（式中、点線は付加的結合の存在もしくは非存在を示し
、Ａｚ　はイミダゾリルもしくはトリアゾリルであり、
これらの各々は環窒素原子を介して結合しており、Ｚは
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル
、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級ア
ルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、シア
ノ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール−低級アルコ
キシ、アリールオキシもしくは低級アルキルであり、こ
こにおいてアリールは各々の場合フェニルであり、この
フェニルは未置換であるかまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチ
ルからなる群から選ばれた一種または二種の置換基によ
り置換されており、更にＲ１　及びＲ２　の各々は水素
である）の化合物及びその塩が特に好ましい。

【００１１】式Ｉ（式中、点線は付加的結合の非存在を
示し、Ａｚ　は１−イミダゾリル、１−（１，２，４−
トリアゾリル）、１−（１，２，３−トリアゾリル）も
しくは１−（１，３，４−トリアゾリル）であり、Ｚは
５−，６−もしくは７−位において結合しており更にシ
アノ、カルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、ハロ
ゲン、低級アルコキシ、アリールオキシもしくは低級ア
ルキルであり、ここにおいてアリールはフェニルであり
、このフェニルは未置換であるかまたは低級アルキル、
低級アルコキシもしくはハロゲンにより置換されており
、更にＲ１　及びＲ２　の各々は水素である）の化合物
及びその塩が特に好ましい。式Ｉ（式中、点線は付加的
結合の非存在を示し、Ａｚ　は１−イミダゾリル、１−
（１，２，４−トリアゾリル）または１−（１，２，３
−トリアゾリル）であり、Ｚは６−位で結合しており更
にシアノ、カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、
塩素、臭素、低級アルコキシ、フェニルオキシもしくは
低級アルキルであり、更にＲ１　及びＲ２　の各々は水
素である）の化合物及びその塩が特に極めて好ましい。 式Ｉ（式中、点線は付加的結合の非存在を示し、Ａｚ　
は１−イミダゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル
）であり、Ｚは６−位で結合しており更にシアノ、カル
バモイル、塩素もしくは臭素であり、更にＲ１　及びＲ
２　の各々は水素である）の化合物及びその塩が特に最
も好ましい。

【００１２】式Ｉの化合物の群のうちのサブグループと
して、次の各々の群が好ましい：（ａ）式Ｉ（式中、Ｚ
は６−位で結合している）の化合物；（ｂ）式Ｉ（式中
、Ｒ１　は水素である）の化合物；（ｃ）式Ｉ（式中、
Ｒ１　及びＲ２　の各々は水素である）の化合物；（ｄ
）式Ｉ（式中、点線は付加的結合の非存在を示す）の化
合物；及び（ｅ）式Ｉ（式中、点線は付加的結合の存在
を示し更にＡｚ　は１−もしくは２−テトラゾリルであ
る）の化合物。本発明は実施例で記載する特定の化合物
及びその医薬として許容されうる塩に関して特に言及さ
れる。前記式Ｉの化合物は、例えば、次式ＩＩ：

【化７
】 （式中、Ｚ，Ｒ１　およびＲ２　は式Ｉにおいて定義し
た意味と同じである）で表わされる化合物を、次式ＩＩ
Ｉ　：

【化８】 （式中、Ａｚ　は式Ｉで定義した意味と同じである）で
表わされる化合物、又はそのＮ−保護もしくは活性誘導
体と反応させるか、又は（ｂ）式Ｉ（式中、点線は付加
的結合の非存在を示す）の化合物の調製のため、次式Ｉ
Ｖ：

【化９】 （式中、Ａｚ　，Ｚ，Ｒ１　およびＲ２　は式Ｉのもと
で定義した意味と同じである）で表わされる化合物にお
いて水を脱離させるか、又は（ｃ）式Ｉ（式中、点線は
付加的結合の存在を示す）の化合物の調製のため、次式
Ｖ：

【化１０】 （式中、Ｚ，Ｒ１　およびＲ２　は式Ｉのもとで定義し
た意味と同じであり、さらにＢは窒素を介して結合して
いる置換基である）で表わされる化合物をアゾール環Ａ
ｚ　を形成する試剤と反応させるか、又は（ｄ）式Ｉ（
式中、点線は付加的結合の存在を示す）の化合物の調製
のため、式Ｉ（式中、点線は付加的結合の非存在を示す
）の対応化合物を酸化剤で酸化し；および／又は所望に
より得られた式Ｉの化合物を別種の式Ｉの化合物に変換
し、および／又は所望により、得られた塩を遊離化合物
もしくは異なる塩に変換し、および／又は所望により、
得られた式Ｉの遊離化合物を塩に変換し、および／又は
得られた式Ｉの異性体化合物の混合物を個々の異性体に
分離することにより、自体公知方法で調製することがで
きる。

【００１３】以下において、プロセス（ａ），（ｂ），
（ｃ）及び（ｄ）を詳細に説明するが、記号Ａｚ　，Ｚ
，Ｒ１　及びＲ２　の各々は、特に言及されない限り式
Ｉに対して定義した意味と同じである。プロセス（ａ）
：もしもプロセス（ａ）に係る反応において、式ＩＩＩ
　の化合物として、１，２，４−トリアゾリルを用いる
場合、選択された反応条件に応じて、通常式Ｉ（式中、
Ａｚ　は１−（１，２，４−トリアゾリル）及び１−（
１，３，４−トリアゾリル）である）の化合物の混合物
として得られ、これらは例えばクロマトグラフィ法によ
り分離することが出来る。従って、もしも式ＩＶの化合
物として１，２，３−トリアゾリルを用いる場合、通常
式Ｉ（式中、Ａｚ　は１−（１，２，３−トリアゾリル
）及び１−（１，２，５−トリアゾリル）である）の化
合物の混合物が得られ、これらは同様に、例えばクロマ
トグラフィ法により分離することが出来る。従って、も
しもテトラゾールを式ＩＩＩの化合物として用いる場合
、この場合通常式Ｉ（式中、Ａｚ　は１−テトラゾリル
であり更に２−テトラゾリルである）の化合物の混合物
として得られ、これらは同様に例えばクロマトグラフィ
法により容易に分離することが出来る。多くの場合式Ｉ
ＩＩ　（式中、特定の環窒素原子は保護基によりすでに
保護されている）の化合物を用いることにより、問題の
二種の化合物の一方のみを選択的に得ることが可能であ
る。式ＩＩＩ　の化合物のＮ−保護誘導体は、従って式
ＩＩＩ　（式中、環窒素原子は適当な保護基、例えばト
リ−低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル、低
級アルカノイル、例えばアセチル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級ア
ルキルカルバモイル、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル、またはトリアリールメチル、例えばトリフェニル
メチルにより保護されている）の化合物である。プロセ
ス（ａ）により反応に先だって、式ＩＩＩ　の化合物は
好ましくは活性誘導体に変換され、これは式Ｉの化合物
において特定の基Ａｚ　の選択的製造をもたらす。

【００１４】式ＩＶの化合物の活性誘導体は、例えば式
Ａｚ　−ＳＯ−Ａｚ　のスルホキシドである、これは例
えば式ＩＩＩ　の化合物の塩化チオニル、特にジ−（１
−イミダゾリル）スルホキシドもしくはジ−〔１−（１
，２，４−トリアゾリル）〕スルホキドとの反応後に得
られる。プロセス（ａ）にかかる縮合反応は自体公知で
あり更に（ホルミル）エナミン形成を伴うケトンと第二
アミンとの反応に対応する。この反応は、例えば塩基を
添加することなく、或いは好ましくは塩基、例えば炭酸
カリウム、ナトリウム、トリエチルアミンもしくはピリ
ジンの存在下で行われる。式ＩＩ（１−テトラロン）の
出発化合物は自体公知であるか、或いは公知化合物に準
じて調製される置換１−テトラロンは、対応する式ＶＩ
：

【化１１】 の置換テトラロンから出発し、例えば三酸化クロム（Ｃ
ｒＯ３）を用いて酸化することにより調製出来る。置換
１−テトラロンは、例えば次式ＶＩＩ：

【化１２】 の４−フェニルブタン酸またはその誘導体、例えば酸塩
化物または酸無水物の分子内フリーデルクラフトアシル
化により調製することも出来る。触媒として、遊離酸の
場合には、例えばポリリン酸が用いられ更に酸塩化物ま
たは無水物の場合には、例えば塩化アルミが用いられる
。１−テトラロン合成の条件下では安定ではない置換基
Ｚ，Ｒ１　及びＲ２　は、（ａ）保護基（これは１−テ
トラロン合成が行われた後除去される）〔またはプロセ
ス（ａ）が行なわれた後〕によりあらかじめ保護される
か、或いはまた（ｂ）１−テトラロン合成後の条件下で
安定である他の基から公知の反応条件下で保護されねば
ならない。また二つの方法（ａ）及び（ｂ）を組み合わ
せることも可能である：例えば、式ＶＩのアミノテトラ
リンは、アミノ基を保護しついで酸化して１−テトラロ
ンを形成しついで保護基を除去することが適当である。 所望ならば、アミノ基はジアゾ化されついで公知の方法
で多くの他の置換基Ｚに変換することが出来る。適当な
アミノ保護基は、例えばアシル、例えば低級アルカノイ
ル、例えばアセチル、またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
カルバモイル、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル；
シリル、例えばトリ−低級アルキルシリル、例えばトリ
メチルシリル；またはトリアリールメチル、例えばトリ
フェニルメチルである。

【００１５】保護基並びにこの保護基が導入される方法
及び除去される方法は、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ」，　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｌｏｎｄｏ
ｎ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９７３年及び「Ｍｅｔｈｏ
ｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｃ　」Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　、第４版、１５／１巻
、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，　Ｓｔｕ
ｔｔｇａｒｔ　１９７４　年及びＴｈｅｏｄｏｒａ　Ｇ
ｒｅｅｎｅ　による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，
　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ．　Ｎｅｗ　Ｙ
ｏｒｋ　１９８１年に記載されている。保護基の特ちょ
うは、それらが容易に除去されることにあり、すなわち
例えば加溶媒分解により、還元もしくは光分解により好
ましくない副反応を起こすことなく容易に除去出来る。 プロセス（ｂ）：式ＩＶの化合物から水の脱離は、直接
に、例えば酸、例えばリン酸との反応により、或いはま
た好ましくは中間工程を経て間接的に行うことが出来る
。例えば、ヒドロキシ基は、まずトシルオキシ、メシル
オキシまたはハロゲン基に変換され；強塩基、例えば第
三ブトキシカリウムまたはＤＢＵ〔１，８−ジアザビシ
クロ〔５，４，０〕ウンデク−７−エン（１，５，５）
〕で処理した後、式Ｉ（ここで点線は付加的結合の非存
在を示す）の目的化合物が得られる。

【００１６】式ＩＶの出発物質の、例えば次式ＶＩＩＩ
：

【化１３】 で表わされる化合物を式ＩＩＩ　、Ａｚ　−Ｈの化合物
と反応させることにより得られる。式ＩＩＩ　の化合物
は、好ましくはアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩（
これは例えばＡｚ　−Ｈを水素化ナトリウムと反応させ
ることにより得られる）の形態で用いられる。式ＶＩＩ
Ｉの化合物は、例えば対応するオレフィン、すなわち次
式ＩＸ：

【化１４】 の化合物をエポキシ化することにより得られる。この目
的のための適当な試剤は、ｍ−クロロ過安息香酸である
。式ＩＸの化合物は、例えば次式Ｘ：

【化１５】 の１−ヒドロキシテトラリンから水を脱離することによ
り得ることが出来る。一方式Ｘの化合物は、例えば式Ｉ
Ｉの対応する１−テトラロンを、例えば水素化ホウ素ナ
トリウムで還元することにより調製出来る。プロセス（
ｃ）：窒素を介して結合した置換基Ｂは、特にアミノで
あるが、或いはまた例えばイソシアノ（−Ｎ＝Ｃ）、ヒ
ドラジノもしくはアジドであってもよい。アゾール環を
形成する試剤は、基Ｂと反応し目的の基Ａｚ　を形成す
る。最初に形成される環は、未だ容易に除去出来る置換
基、例えばカルボキシ基を含有し、この基は容易に脱カ
ルボキシル化工程により除去出来る。詳細には、基Ａｚ
　は、置換基Ｂから、例えば次のごとく調製出来る：

【
００１７】１．Ｂ＝イソシアーノ；アジ化水素酸または
特にそのアルカリ金属塩、例えばアジ化ナトリウムとの
反応；Ａｚ　＝１−テトラゾリルを得る（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｆｆ．１９６９，　５０８　参照）。 ２．Ｂ＝アミノ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．　１２７　，
　５８１（１９２５）に従ってジメトキシエチル、イソ
チオシアネート〔（ＣＨ３Ｏ）２ＣＨ−ＣＨ２　−Ｎ＝
Ｃ＝Ｓ〕と反応させ、ついで酸性加水分解、例えばエチ
レングリコール中塩酸と反応させついでラネイニッケル
により脱イオウ化する（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．　１９８９，　８９８　参照）；Ａ
ｚ　＝１−イミダゾリルを得る。３．Ｂ＝アジド；（ａ
）アセチレンジカルボン酸との１，３−ダイポールシク
ロ付加ついで２個のカルボン酸の脱カルボキシル化を行
うかまたは（ｂ）アセチレンと反応させる（Ｂｕｌｌ．
Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇｅｓ．　７９，　１９５（
１９７０）　参照）；Ａｚ　＝１−（１，２，３−トリ
アゾリル）を得る。４．Ｂ＝ヒドラジノ；分子内エーテ
ル　Ｃ２Ｈ５Ｏ−ＣＨ＝ＮＨ２　＋　Ｃｌ−　との反応
〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　３７，　３５０４（１９７
２）参照〕；Ａｚ＝１−（１，２，４−トリアゾリル）
を得る。５．Ｂ＝アミノ；（ａ）ｓ−ジホルミルヒドラ
ジン及び　ＺｎＣｌ２〔　Ｂｅｒ．　３２，　７９７（
１８９９）　参照〕との反応または（ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド−アジン塩酸塩〔（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２　・ＨＣｌ　〕、ヒ
ドラジンＤＭＦ及び塩化チオニル〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．　１８，　１３６８（１９５３）及びＪ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．Ｃ　　１９６７，　１６６４参照〕との反応
；１−（１，３，４−トリアゾリル）を得る。

【００１８】式Ｖのナフタレン出発化合物は、自体公知
であるか或いはまた公知化合物に準じて調製出来る。特
に、式Ｖ（Ｂ＝ＮＨ２　）の１−アミノナフタレンは、
式ＩＩの対応する１−テトラロンから、後者を、例えば
ヒドロキシアミンまたはその塩と酸性媒質中で反応させ
、ついでこれらのオキシムを、例えば氷酢酸、酢酸無水
物及び塩化水素ガスと反応させることにより得ることが
出来る（Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．　１
９３０，　１３１８参照〕。式Ｖの化合物を調製する別
の可能な方法は、ヨウ素の存在中濃硫酸を用い１−もし
くは、特に２−ナフチルアミンのモノニトロ化であり、
これは５−ニトロ−１−（または２−）ナフチルアミン
を得る。後者の化合物において、アミノ基はジアゾ化さ
れ更に多数の他の置換基Ｚの１つに変換することが出来
る。最後に、ニトロ基は、例えば水素添加により或いは
ＳｎＣｌ２　を用いて還元することによりアミノに変換
される。プロセス（ｄ）：ジヒドロナフタレンへの変換
に対する適当な酸化剤は、例えば二酸化マンガン、ＤＤ
Ｑ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベ
ンゾキノン〕、イオウまたはクロラニル〔２，３，５，
６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン〕である。化
合物は自体公知の方法により他の式Ｉの化合物に変換す
ることが出来る。例えば、式Ｉ（式中、Ｚはハロゲン、
特に臭素である）の化合物は、シアノ化剤、例えばシア
ン化第一銅との反応により式Ｉ（式中、Ｚはシアノであ
る）の他の化合物に変換することが出来る。また、ヒド
ロキシアリール化合物またはその対応するアルカリ金属
塩、例えばカリウムフェネラートとの反応により、式Ｉ
（式中、Ｚはハロゲン、特に水素である）の化合物を、
式Ｉ（式中、Ｚはアリールオキシである）の他の化合物
に、好都合には例えば銅の存在下で変換することも可能
である。更に、例えば式Ｉ（式中、Ｚはシアノである）
の化合物は、部分的加水分解により、例えば炭酸カリウ
ム及び過酸化水素水溶液を用い、式Ｉ（式中、Ｚはカル
バモイルである）の化合物に変換することが出来る。

【００１９】一方、例えば式Ｉ（式中、Ｚはカルバモイ
ルもしくはＮ−低級アルキルカルバモイルである）の化
合物はまた、それぞれ水もしくは低級アルカノールの脱
離を伴い、式Ｉ（式中、Ｚはシアノである）の化合物に
変換することも出来る。前記プロセスに従って得ること
の出来る、塩形成性有する式Ｉの遊離化合物は、自体公
知の方法により他の塩に変換することが出来る：例えば
塩基性を有する化合物を酸またはその適当な誘導体で処
理する、或いはまた酸性を有する化合物を、例えば塩基
もしくは適当なその誘導体で処理する。本発明により得
ることの出来る異性体混合物は、自体公知の方法により
個々の異性体に分離することが出来る：例えばラセミ体
の場合には、例えば光学的に純粋な塩形成試剤と塩を形
成しついでこの様にして得られたジアステレオマー異性
体混合物を、例えば分別結晶により分離する。上記の反
応は、それ自体公知の反応条件の下で、溶剤もしくは希
釈剤の非存在下、或いはまた通常溶剤もしくは希釈剤、
好ましくは用いられる試剤に対して不活性である溶剤も
しくは希釈剤の非存在下、触媒、縮合剤もしくは中和剤
の非存在下もしくは存在下、更に反応及び／または反応
剤の性質に応じ、減圧、常圧もしくは高圧下、例えば約
−７０℃〜約　２００℃の反応温度内で、好ましくは約
−２０℃〜約　１５０℃、例えば用いる溶剤の沸点温度
で、減圧の下或いは密閉容器中、所望ならば加圧下、及
び／または不活性雰囲気中、例えば窒素雰囲気中で行う
ことが出来る。遊離形態にある式Ｉの化合物とその塩の
形態にある化合物との間には密接な関係があることを考
慮すれば、本発明において遊離化合物またはそれらの塩
と言及する場合には、適当でかつ好都合である場合には
それぞれ対応する塩または遊離化合物をも含むものと理
解されるべきである。それらの塩を含む化合物はまた、
水和物の形態で得ることも出来、或いはまたそれらの結
晶は、例えば結晶化に対して用いられる溶剤を含むこと
も出来る。

【００２０】本発明のプロセスにおいて、用いられる出
発物質は、好ましくは特に価値あるものとして本明細書
の当初に記載した化合物を生成せしめるような出発物質
である。本発明はまた、プロセスの認意の工程で中間体
として得ることの出来る化合物を出発物質として用い更
に残りの工程が行われるか、或いはまた出発物質が反応
条件の下で形成され或いは誘導体、例えばその塩の形態
で用いられるようなプロセスの形態にも関する。本発明
はまた有効成分として式Ｉの物理的に活性な化合物の一
種を含んでなる医薬組成物にも関する。経腸、特に経口
投与及び非経口投与に関する化合物は特に好ましい。医
薬組成物は、有効成分それ自身或いはまた好ましくは医
薬的に許容しうる担体を含んでなる。有効成分の用量は
、治療すべき疾患及び性別、年令、体重及び個々の条件
並びに投与方法に依存する。

【００２１】医薬組成物は、約０．０１％〜約９５％の
有効成分を含んでおり、単一用量形態においては好まし
くは約１％〜約９０％の有効成分を含み更に単一形態で
ない場合には好ましくは約０．１％〜約２０％の有効成
分を含む用量形態である。単一用量形態、例えば糖剤、
錠剤もしくはカプセル剤は約０．５ｍｇ〜約　１００ｍ
ｇの有効成分を含んでなる。本発明の医薬組成物は、自
体公知の方法により、例えば通常の混合、造粒、糖被、
溶解もしくは凍結乾燥方法により製造出来る。例えば、
経口投与用の医薬組成物は、有効成分を、一種以上の個
体担体と一緒にすることにより所望により得られた混合
物を造粒することにより更に所望により適当な場合には
他の補助剤を添加することにより混合物または造粒物に
錠剤もしくは糖被錠剤コアに加工することも出来る。適
当な担体は、特に充てん剤、例えばラクトース、スクロ
ース、アニトールもしくはソルビトール、セルロース製
品および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カ
ルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、更に結合剤、
例えばとうもろこし、小麦、米ポテトデンプン、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポ
リビニルピロリドン、所望により、崩壊剤、例えば上述
のデンプン、更にカルボキシメチルデンプン、架橋ポリ
ビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、
例えばアルギン酸ナトリウムであり、補助剤は、主に滑
剤、流動調整剤、および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク
、ステアリン酸、もしくはその塩、例えばステアリン酸
マグネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエ
チレングリコールである。糖被錠剤には、適当な、所望
の腸容皮が設けられ、これらには、特に、アラビアゴム
、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ
ールおよび／又は酸化チタンを含有する濃厚糖液が用い
られ又は、適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物のコーチ
ング溶液が用いられ、又は腸溶皮の製造に対しは、適当
なセルロース製剤、例えばアセチルセルロース、又はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が
用いられる。例えば異なる用量の有効成分を同一視もし
くは示すための着色剤もしくは顔料が、更に錠剤もしく
は糖皮錠剤コーチングに添加される。

【００２２】他の経口投与可能な医薬製剤は、ゼラチン
からなる乾燥状態カプセル剤であり更にまたゼラチン及
び可塑剤、例えばグリセロールもしくはソルビトールか
らなる密閉カプセル剤である。乾燥充填カプセル剤は、
有効成分を顆粒の形態で、例えば充填剤、例えばトウモ
ロコシデン粉、結合剤及び／または滑剤、例えばタルク
またはステアリン酸マグネシウム及び所望により安定剤
とともに含有することが出来る。軟カプセル剤中で、有
効成分は好ましくは適当な液体補助剤、例えば脂肪オイ
ル、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール
（これらには安定剤を添加することも出来る）中に溶解
もしくは懸濁させる。他の経口用量形態は、例えば通常
の方法で調製したシロップ剤であり、この製剤は有効成
分を例えば懸濁液の形態で含有し更に約０．０１％〜２
％、好ましくは約０．１％の濃度で有効成分を含有する
か或いはまた例えば５ｍｌまたは１０ｍｌの量を投与し
た場合適当な単一用量を与えるような類似の濃度で有効
成分を含有することが出来る。また例えばミルク中での
新規剤の調製に対する液体コンセントレートもしくは粉
末コンセントレートも適当である。この様なコンセント
レートはまた単一用量で包装することも出来る。適当に
直腸投与可能な医薬成分は、例えば坐剤でありこれは有
効成分と坐剤基剤との組み合わせからなる。適当な坐剤
基剤は、例えば天然もしくは合成トリグリセリド、パラ
フィン系炭化水素、ポリエチレングリコールもしくは高
級アルカノールである。

【００２３】非経口投与に対しては、特に水溶性の形態
、例えば水溶性の塩の形態にある有効成分の水性液剤ま
たは水性注入可能懸濁剤が適当でありこの懸濁剤は粘度
増加物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ル、ソルビトール及び／またはデキセトラン、及び所望
によりまた安定剤に含有する。この場合、有効成分の所
望により賦形剤を含有出来更に凍結乾燥物質の形態であ
ることも出来更に非経口投与前に適当な溶剤を加えるこ
とによって溶液にすることも出来る。例えば非経口投与
に対して用いられる液剤はまた注入溶液として用いるこ
とも出来る。本発明はまたは上記の病理学的症状の治療
方法にも関する。本発明の化合物は、予防的に或いは治
療的に投与することが出来更に好ましくは医薬組成物の
形態で用いられる。体重約７０ｋｇのヒトに対しては、
日用量は約０．５ｍｇ〜約　１００ｍｇ、好ましくは約
１ｍｇ〜約２０ｍｇの本発明の化合物が投与される。以
下の実施例は本発明を説明するものである；温度は摂氏
で示される。以下の略号が用いられる：エーテル＝ジエ
チルエーテル；ヘキサン＝ｍ−ヘキサン；ＤＭＳＯ＝ジ
メチルスルホキシド；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ

【００２４】

【実施例】例１ １７５μｌの塩化チオニルを、２．５ｍｌの塩化メチレ
ンに溶解した　２７２ｍｇのイミダゾールの溶液に滴加
する。　３４２ｍｇの６−シアノ−１−テトラロンを、
生成白色懸濁液に少しづつ添加し、次いで反応混合物を
４０℃で７時間攪拌し、次いで室温で２４時間攪拌する
。１．６ｍｌの水に溶解した　３８６ｍｇの炭酸カリウ
ムを、反応混合物に添加し、次いでクロロホルムで抽出
する。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧下で濃縮
する。得られた粗成生成物をカラムクロマトグラフィー
により精製する（０．０４〜　０．０６３メッシュＳｉ
Ｏ２、ヘキサン／酢酸エチル１：２）。エーテルから再
結後、表題化合物を無色結晶形で得る；ｍ．ｐ．　１５
２〜　１５３°ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．１７

【００２５】例２ ６−シアノ−１〔１−（１，２，４−トリアゾリル）〕
−３，４−ジヒドロナフタレン１７５μｌの塩化チオニ
ルを、２．５ｍｌの塩化メチレンに溶解した　２７６ｍ
ｇの１，２，４−トリアゾールの溶液に滴加する。室温
で５分間攪拌後、　３４２ｍｇの６−シアノ−１−テト
ラロンを添加し、次いでオレンジ色の懸濁液を同温度で
更に６日間攪拌する。１．６ｍｌの水に溶解した　３８
６ｍｇの炭酸カリウム溶液を反応混合物に添加し、次い
でこの反応混合物をクロロホルムで抽出する。有機相を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。カ
ラムクロマトグラフィー処理（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢
酸エチル１：２）により、表題化合物を得、これをエー
テルから再結晶する；ｍ．ｐ．　１６９〜　１７０。Ｉ
Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）：２２２０，１４９５，１４３０ｃ
ｍ−１

【００２６】例３ ６−クロロ−１−（１−イミダゾリル）−３，４−ジヒ
ドロナフタレン０．２１８ｍｌの塩化チオニルを、３．
２ｍｌの塩化メチレンに溶解した８１５ｍｇのイミダゾ
ール溶液に１５分間添加する。発熱反応終了時に、　４
５１ｍｇの６−クロロ−１−テトラロンを生成懸濁液に
添加する。２０時間攪拌後、２ｍｌの水に溶解した　４
９７ｍｇの炭酸カリウムを添加し、次いで混合物をクロ
ロホルムで２回抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下で濃縮する。 得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２、０．０４〜　０．０６３メッシュ、０．１５バ
ール、酢酸エチル）により精製する；ｍ．ｐ．（エーテ
ルから再結晶後）６８〜７２°

【００２７】例４ ６−カルバモイル−１−（１−イミダゾリル）−３，４
−ジヒドロナフタレン炭酸カリウムと３０％　　Ｈ２Ｏ
２水性溶液を、ＤＭＳＯおよびＣＨ２Ｃｌ２に溶解した
６−シアノ−１−（１−イミダゾリル）−３，４−ジヒ
ドロナフタレン（例１）に２４時間にわたって数回添加
する。例５６−カルバモイル−１−〔１−１，２，４−
トリアゾリル）〕−３，４−ジヒドロナフタレン炭酸カ
リウムを３０％　　Ｈ２Ｏ２水性溶液をＤＭＳＯと塩化
メチレンに溶解した６−シアノ−１−〔１−（１，２，
４−トリアゾリル）〕−３，４−ジヒドロナフタレン（
例２）に、２０時間にわたって数回添加する。最後に、
水を添加し次いで固体をろ別し、表題化合物を得る。例
６ ６−ブロモ−１−（１−イミダゾリル）−３，４−ジヒ
ドロナフタレン例１と同様に操作し、１，６−ブロモ−
１−テトラロンを表題化合物に変換する。例７６−ブロ
モ−１−〔１−（１，２，４−トリアゾリル）〕−３，
４−ジヒドロナフタレン例２に準じ、６−ブロモ−１−
テトラロンを表題化合物に変換する。例８６−シアノ−
１−〔１−（１，２，３−トリアゾリル）〕−３，４−
ジヒドロナフタレン例１に準じ、６−シアノ−１−テト
ラロンを、１，２，３−トリアゾールと塩化チオニルと
の反応により表題化合物に変換する。

【００２８】例９ ６−ブロモ−１−〔１，−（１，２，３−トリアゾリル
）〕−３，４−ジヒドロナフタレン例８に準じ、６−ブ
ロモ−１−テトラロンを表題化合物に変換する。例１０
６−シアノ−１−（１−イミダゾリル）−３，４−ジヒ
ドロナフタレン６−ブロモ−１−（１−イミダゾリル）
−３，４−ジヒドロナフタレン（例６）を、１−メチル
ピロリドン中ＣｕＣＮと反応させて表題化合物（ｍ．ｐ
．　１５２〜　１５３°）に変換する。例１１ ６−ブロモ−１−（１−イミダゾリル）−３，４−ジヒ
ドロナフタレン例１に準じ、２．２５ｇの６−ブロモ−
１−テトラロンを、１．３６ｇのイミダゾールおよび　
０．８７３ｍｌの塩化チオニルと反応させ表題化合物を
得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキ
サン／酢酸エチル９：１〜１：１）およびヘキサン／エ
ーテルからの再結晶により精製する；ｍ．ｐ．５８〜６
４°；　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）
＝０．４３（ｍ，２Ｈ），　２．９（ｍ，２Ｈ），　６
．１２（ｔ，２Ｈ），　６．６３（ｄ，１Ｈ），　７．
０２（ｄ，１Ｈ），　７．１８（ｄ，１Ｈ），　７．２
８（ｄｄ，１Ｈ），　７．３６（ｄ，１Ｈ），　７．６
１（ｓ，１Ｈ）．

【００２９】例１２ 各々５ｍｇの有効成分、例えば例１〜１１で調製した化
合物の１種を含む　１００００個の錠剤を調製する：手
順 全ての粉状成分を０．６ｍｍメッシュ径の篩を通す。次
いで、有効成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウ
ムおよびデンプンの半分を適当なミキサー中で混合する
。 残りの半分のデンプンを６５ｍｌの水に懸濁させ次いで
懸濁液を　２６０ｍｌの水に溶解したポリエチレングリ
コールの沸騰溶液に添加する。得られたペーストを、粉
末混合物に添加し次いで得られた混合物を所望によりも
しくは必要に応じ更に水を加え造粒する。顆粒を３５℃
で一夜乾燥し、１．２ｍｍメッシュ径の篩を通し次いで
切り目を有する錠剤に加圧する。

【００３０】例１３ 各々１０ｍｇの有効成分、例えば例１〜１１で得られた
化合物の一種を含有する１０００個のカプセル剤手順 全ての粉末成分を、０．６ｍｍメッシュ径の篩を通す。 次いで適当なミキサー中で、有効成分を先ずステアリン
酸マグネシウムと混合し、次いでラクトースと混合し更
に均質になるまでデンプンと混合する。各々のＮｏ．２
硬ゼラチンカプセルに、カプセル充填機を用い　３００
ｍｇの生成混合物を充填する。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次式Ｉ： 【化１】 （式中、点線は、付加的結合の存在もしくは非存在を示
   し、Ａｚ　は環窒素を介して結合したヘテロアリールで
   あり、Ｚは水素以外の置換基であり、更にＲ１　および
   Ｒ２　の各々は互いに独立に水素であるか、または水素
   以外の一種以上の置換基である、但し、ＺもしくはＲ２
   　のいずれも８位においてヒドロキシ、未置換もしくは
   置換アルケニルオキシおよび未置換もしくは置換アルキ
   ニルオキシから成る群からの置換基ではない）で表わさ
   れる化合物、又はその塩。
2. 【請求項２】　　前記式Ｉ中、点線は付加的結合の存在
   もしくは非存在を示し、Ａｚ　はイミダゾリル、トリア
   ゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ベンズ
   イミダゾリルもしくはベンゾトリアゾリルであり、これ
   らの各々は環窒素原子を介して結合しており、これらの
   基の各々は未置換であるかまたは炭素原子上で、低級ア
   ルキル、アリール−低級アルキル、トリフルオロメチル
   、低級アルコキシ、ハロゲン及び／またはヒドロキシに
   より置換されており、Ｚはカルボキシ、低級アルコキシ
   カルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモ
   イル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ア
   リールカルバモイル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、
   低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、アリール
   オキシ、低級アルキル、トリフルオロメチルもしくはア
   リール−低級アルキルであり、更にＲ１　及びＲ２　の
   各々は互いに独立に水素、低級アルキル、トリフルオロ
   メチル、Ｃ３　〜Ｃ８　シクロアルキル、アリール−低
   級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−
   低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオ
   キシ、ハロゲン、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ
   −ジアルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ニトロ
   、低級アルカノイル、アリールカルボニル、カルボキシ
   、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級
   アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカル
   バモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、シアノ、メルカ
   プト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ス
   ルファモイル、Ｎ−低級アルキルスルファモイルまたは
   Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイルであり；ここ
   においてアリールはフェニルもしくはナフチルであり、
   これらの各々は未置換であるかまたは低級アルキル、低
   級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロ
   メチルからなる群から選ばれた一種または二種の置換基
   により置換されている；ただしＺまたはＲ２　のいずれ
   も８位においてヒドロキシでない請求項１の化合物また
   はその塩。
3. 【請求項３】　　式Ｉ中、点線は付加的結合の存在もし
   くは非存在を示し、Ａｚ　はイミダゾリル、トリアゾリ
   ルもしくはテトラゾリルでありこれらの各々は環窒素原
   子を介して結合しており、これらの基の各々は未置換で
   あるかまたは炭素原子上で低級アルキルまたはアリール
   −低級アルキルにより置換されており、Ｚはカルボキシ
   、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級
   アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカル
   バモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、シアノ、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アル
   コキシ、アリールオキシ、低級アルキル、トリフルオロ
   メチルもしくはアリール−低級アルキルにより置換され
   ており更にＲ１　及びＲ２　の各々は互いに独立に水素
   、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
   ンもしくはトルフルオロメチルであり；ここにおいてア
   リールはフェニルもしくはナフチルでありこれらの各々
   は未置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ
   、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからな
   る群から選ばれた一種または二種の置換基により置換さ
   れている；ただしＺまたはＲ２　のいずれも８−位にお
   いてヒドロキシではない請求項１の化合物またはその塩
   。
4. 【請求項４】　　式Ｉ中、点線は付加的結合の存在もし
   くは非存在を示し、Ａｚ　はイミダゾリルもしくはトリ
   アゾリルであり、これらの各々は環窒素原子を介して結
   合しており、Ｚはカルボキシ、低級アルコキシカルボニ
   ル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ
   ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカ
   ルバモイル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリ
   ール−低級アルコキシ、アリールオキシもしくは低級ア
   ルキルであり、ここにおいてアリールは各々の場合フェ
   ニルであり、このフェニルは未置換であるかまたは低級
   アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び
   トリフルオロメチルからなる群から選ばれた一種または
   二種の置換基により置換されており、更にＲ１　及びＲ
   ２　の各々は水素である、請求項１の化合物またはその
   塩。
5. 【請求項５】　　式Ｉ中、点線は付加的結合の非存在を
   示し、Ａｚ　は１−イミダゾリル、１−（１，２，４−
   トリアゾリル）、１−（１，２，３−トリアゾリル）も
   しくは１−（１，３，４−トリアゾリル）であり、Ｚは
   ５−，６−もしくは７−位において結合しており更にシ
   アノ、カルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、ハロ
   ゲン、低級アルコキシ、アリールオキシもしくは低級ア
   ルキルであり、ここにおいてアリールはフェニルであり
   、このフェニルは未置換であるかまたは低級アルキル、
   低級アルコキシもしくはハロゲンにより置換されており
   、更にＲ１　及びＲ２　の各々は水素である、請求項１
   の化合物またはその医薬として許容されうる塩。
6. 【請求項６】　　式Ｉ中、点線は付加的結合の非存在を
   示し、Ａｚ　は１−イミダゾリル、１−（１，２，４−
   トリアゾリル）または１−（１，２，３−トリアゾリル
   ）であり、Ｚは６−位で結合しており更にシアノ、カル
   バモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、塩素、臭素、低
   級アルコキシ、フェニルオキシもしくは低級アルキルで
   あり、更にＲ１　及びＲ２　の各々は水素である、請求
   項１の化合物またはその医薬として許容されうる塩。
7. 【請求項７】　　式Ｉ中、点線は付加的結合の非存在を
   示し、Ａｚ　は１−イミダゾリル、１−（１，２，４−
   トリアゾリル）であり、Ｚは６−位で結合しており更に
   シアノ、カルバモイル、塩素もしくは臭素であり、更に
   Ｒ１　及びＲ２　の各々は水素である、請求項１の化合
   物またはその医薬として許容されうる塩。
8. 【請求項８】　　６−シアノ−１−（１−イミダゾリル
   ）−３，４−ジヒドロナフタレンである、請求項１の化
   合物またはその医薬として許容されうる塩。
9. 【請求項９】　　６−シアノ−１−〔１−（１，２，４
   −トリアゾリル）〕−３，４−ジヒドロナフタレンであ
   る、請求項１の化合物またはその医薬として許容されう
   る塩。
10. 【請求項１０】　　６−シアノ−１−（１−イミダゾリ
    ル）−３，４−ジヒドロナフタレンである、請求項１の
    化合物またはその医薬として許容されうる塩。
11. 【請求項１１】　　請求項１〜１０のいずれか１項記載
    の化合物並びに少なくとも一種の医薬として許容されう
    る担体を含んでなる医薬組成物。
12. 【請求項１２】　　動物または人体の治療方法において
    用いるための請求項１〜１０のいずれか１項に係る化合
    物。
13. 【請求項１３】　　酵素アロマターゼの抑制に応答する
    疾患の治療のために用いる請求項１〜１０のいずれか１
    項に係る化合物。
14. 【請求項１４】　　医薬組成物の調製のための請求項１
    〜１０のいずれか１項の化合物の使用。
15. 【請求項１５】　　酵素アロマターゼの抑制に応答する
    疾患の治療のための医薬組成物の調製に対する請求項１
    〜１０のいずれか１項の化合物の使用。
16. 【請求項１６】　　請求項１に係る式Ｉの化合物の調製
    方法であって、（ａ）式Ｉ（式中、点線は付加的結合の
    非存在を示す）の化合物の調製のため、次式ＩＩ：【化
    ２】 （式中、Ｚ，Ｒ１　およびＲ２　は式Ｉにおいて定義し
    た意味と同じである）で表わされる化合物を、次式ＩＩ
    Ｉ　：【化３】 （式中、Ａｚ　　は式Ｉで定義した意味と同じである）
    で表わされる化合物、又はそのＮ−保護もしくは活性誘
    導体と反応させるか、又は（ｂ）式Ｉ（式中、点線は付
    加的結合の非存在を示す）の化合物の調製のため、次式
    ＩＶ： 【化４】 （式中、Ａｚ　，Ｚ，Ｒ１　およびＲ２　は式Ｉのもと
    で定義した意味と同じである）で表わされる化合物にお
    いて水を脱離させるか、又は（ｃ）式Ｉ（式中、点線は
    付加的結合の存在を示す）の化合物の調製のため、次式
    Ｖ：【化５】 （式中、Ｚ，Ｒ１　およびＲ２　は式Ｉのもとで定義し
    た意味と同じであり、さらにＢは窒素を介して結合して
    いる置換基である）で表わされる化合物をアゾール環Ａ
    ｚ　を形成する試剤と反応させるか、又は（ｄ）式Ｉ（
    式中、点線は付加的結合の存在を示す）の化合物の調製
    のため、式Ｉ（式中、点線は付加的結合の非存在を示す
    ）の対応化合物を酸化剤で酸化し；および／又は所望に
    より得られた式Ｉの化合物を別種の式Ｉの化合物に変換
    し、および／又は所望により、得られた塩を遊離化合物
    もしくは異なる塩に変換し、および／又は所望により、
    得られた式Ｉの遊離化合物を塩に変換し、および／又は
    得られた式Ｉの異性体化合物の混合物を個々の異性体に
    分離する、前記方法。