PT99714B - Processo para preparacao de vinil-azois funcionalizados e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para preparacao de vinil-azois funcionalizados e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT99714B PT99714B PT99714A PT9971491A PT99714B PT 99714 B PT99714 B PT 99714B PT 99714 A PT99714 A PT 99714A PT 9971491 A PT9971491 A PT 9971491A PT 99714 B PT99714 B PT 99714B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- radical
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- -1 sulphamoyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 2
- MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1h-pyrrole Chemical class C=CC1=CC=CN1 MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims 1
- CTXUTPWZJZHRJC-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrole Chemical class C=CN1C=CC=C1 CTXUTPWZJZHRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 claims 1
- UEQYFPCXXRUPKQ-UHFFFAOYSA-N azidoethene Chemical class C=CN=[N+]=[N-] UEQYFPCXXRUPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- BZLZKLMROPIZSR-UHFFFAOYSA-N triphenylsilicon Chemical compound C1=CC=CC=C1[Si](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BZLZKLMROPIZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 3
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- YMYQABFGTAXEOA-KPKJPENVSA-N (e)-3-(4-cyanophenyl)-3-imidazol-1-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C1=CN=CN1C(=C/C(=O)O)/C1=CC=C(C#N)C=C1 YMYQABFGTAXEOA-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGRFSBJEIUUUPT-UHFFFAOYSA-N 1-aminobut-3-en-2-one Chemical compound NCC(=O)C=C AGRFSBJEIUUUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC#N)C1=CC=CC=C1 APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZDDMPLIXOPLLM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-yl-3-oxobut-1-enyl)benzonitrile Chemical compound C1=CN=CN1C(=CC(=O)C)C1=CC=C(C#N)C=C1 PZDDMPLIXOPLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLSWJNMFKXNDW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-oxobutyl)benzonitrile Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=C(C#N)C=C1 TYLSWJNMFKXNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPODOEPERYTEJB-SFQUDFHCSA-N 4-[(e)-1-imidazol-1-yl-3-oxo-3-piperidin-1-ylprop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1CCCCN1C(=O)\C=C(N1C=NC=C1)/C1=CC=C(C#N)C=C1 UPODOEPERYTEJB-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 1
- OITKOOQDBGQBAO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-cyano-1-(1,2,4-triazol-1-yl)ethenyl]benzonitrile Chemical compound C1=NC=NN1C(=CC#N)C1=CC=C(C#N)C=C1 OITKOOQDBGQBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GZFKWJDIYSYBAI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-cyano-1-imidazol-1-ylethenyl)thiophene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CN=CN1C(=CC#N)C1=CC=C(C#N)S1 GZFKWJDIYSYBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAPWVQLXFIZKGS-UHFFFAOYSA-N 5-cyanothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)S1 KAPWVQLXFIZKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWXADOZADRNNV-UHFFFAOYSA-N 5-imidazol-1-yl-2h-tetrazole Chemical compound C1=NC=CN1C1=NN=NN1 QXWXADOZADRNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LLYPILTXSPIUCK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)CCP(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CCP(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 LLYPILTXSPIUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDMVFGBGDLGHQ-UHFFFAOYSA-N C(C)[Si](N1N=CN=C1)(CC)CC Chemical compound C(C)[Si](N1N=CN=C1)(CC)CC JIDMVFGBGDLGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=O ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- MBSOAKDZANPQDT-UHFFFAOYSA-N bromomethane;methanol Chemical compound OC.BrC MBSOAKDZANPQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAEUDRHTWSOJSQ-UHFFFAOYSA-N butyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCCCC)C1=CC=CC=C1 BAEUDRHTWSOJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M chlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002944 cyanoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010460 hemp oil Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- UWAAFUVSRWSVSK-UHFFFAOYSA-N phenoxybenzene;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 UWAAFUVSRWSVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical compound [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005648 plant growth regulator Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- VXVPMPRQDHUAEF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-fluorophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1=NC=NN1C(=CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 VXVPMPRQDHUAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229940024986 topical antifungal imidazole and triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPSPBNRWECRRPK-UHFFFAOYSA-N trimethyl(1,2,4-triazol-1-yl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=NC=N1 WPSPBNRWECRRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
i
»a qual X representa um átomo U ou um grupo OH; X representa um átomo S ou um. grupo GH*CH; % representa um grupo cia«o, ua átomo de fláor, cloro ou bromo e BX ou R2 representem um grupo carboxilo eventualmente esterifiçado, um grupo carboxilamido eventualmente substituído, um grupo aldeído, um grupo alquilo ou aril-cetónico, um grupo sulfamido eventualmente substituído ou um grupo nitrilo, 1 2. e o outro grupo R ou R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo ciclo-alquilo, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo ar-alquilo, um grupo carboxilo eventualmente esterificado, um grupo carboxilamido eventualmente substituído, um grupo aldeído, um grupo alquilo ou arilcetánico, bem como um grupo nitrilo, ou 1 2 R e R representam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 5, 6 ou 7 átomos que apresenta um grupo cetónico, éster, lactona, lactama ou imido numa posição tal, que pelo menos tua dos grupos carbonilo esteja em conjugação com a ligação dupla vinílica, bem como sP representa um átomo de hidrogénio, ou B? representa em cor-, o junto com S um grupo -0-0*0 ou um grupo -H-0*Q eventualmente substituído no átomo 11, cujo grupo carbonilo esteja em conjugação com a ligação dupla vinílica, —> 2 — ϊ
bem eomo composições farmacêuticas contendo um excipiente farmacêuticamente tolerável· 0 substituinte 3 representa de preferência um átomo de flúor ou um grupo eiaro. 1 2
Ho caso de H e/ou R representar um grupo carboxílico esterificado, este representa em primeiro lugar um radical Q-alquilo de cadeia linear ou ramificada ou cíclica com até 10 átomos de carbono, esterificado com um radical 0-arilo, em que arilo representa um radical fenilo ou naftilo eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo de cadeia curta (1-4 átomos de carbono) ou átomos de halogenio (P, 01* Br* I)* ou com um radical 0-araiquilo, tendo os fragmentos arilo e alquilo as definições anteriores* Dá-se especial preferência aos radicais metóxi, etóxi, propóxi, isopro-páxi, isobutóxi, tert,-butóxi, eiclohexiiõxi, ciclopentilóxi, fenilóxi ou 2,6-dicIoro-£en6xi* 1 2
Ho caso de R e/ou R representar um grupo carboxami&a substituído, este ê substituído sobretudo com um ou dois radicais* neste último caso iguais ou diferentes» Estes radicais podem ser radicais podem ser radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-10 átomos de carbono, ou radicais arilo com 6-10 átomos de carbono eventualmente subs-tituidos ecm grupos alquilo ou átomos de halogénio* Para além disso, o átomo de azoto amídico pode também fazer parte de um anel com 5-8 átomos, que pode também conterjH-R® com R^ representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1-5 átomos de carbono, 0 ou S como elementos do anel* jS de salientar mito espeeislmente a substituição do grupo carboxamida com um radieal metilo, etilo, propilo, fenilo, berzilo* dois radicais metilo, etilo, propilo, um radical fenilo a um. radical metilo, um radical fenilo e um radical etilo, bem como um radical benzilo e um radical metilo, ** ^ *** ou com um anel pirroliàino, piperidino, piperazino, E-metil--piperazino , aorfolino ou tio-morfolino formado em conjunto com o átomo de azoto amídico.
Os substituintes preferidos que podem ser considerados para o grupo sulfonamiàa substituído são idênticos aos H-substitui»tes preferidos para o grupo carboxamida.
Em primeiríssimo lugar * B? e R10 representam respectivamente um substituinte alquilo com 1-10 átomos de carbono.
Como grupo alquil-eetona R e/ou R dá-se preferência ao radical -OO-R*'7» em que Έ? representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-10 átomos de carbono» ou um radical ciclo-alquilo com 5-12 átomos de carbono» e como grupo aril-eetona dá-se preferência ao radical
8 A -GQ-R * em que R representa um grupo fenilo, naftilo ou hete-ro-arilo eventualmente substituído com radicais alquilo» balo-gánio, hidráxi ou alcoxi» como p.e. um anel tiofeuo, fura«o, piridino» tiazol» oxazol ou diazina. rt W representa de preferência um radical metilo» etilo» propilo» isopropilo» butilo» isobutilo» pentilo,
Q isopentilo, neopentilo, ciclo-pentilo ou cielo-hexilo, e Rum. radical fenilo». hidráxifenilo, metoxi-feniio ou cloro-fenilo. 1 2
Ho Caso de R e B representarem em conjunto com o átomo de carbono ao qual estio ligados» um sistema cíclico que contenha pelo menos um grupo carbonilo» então devem salientar-se os seguintes sistemas cíclicos: - 4 -
em que W representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1-10 átomos de carbono·
Com as pontes formadas a partir de B? e formam-se em conjunto com o anel aromático que contém Y* as seguintes estruturas parciais í
I t
Se E e R presentes na fórmula geral I forem diferentes, obtêm-se compostos Z- e 32-isómeros (â exeepção das estruturas cíclicas acima indicadas)· A presente invenção abrange pois também os compostos % e 3i' puros* bem oomo quaisquer misturas de ambos. A separação dos isómeros faz-se pelos métodos usuais, tais como a cristalização ou cromatografia. Dá-se preferência aos seguintes compostos; 5-(4-cianofenil)-5-(l-imidazolil)-acrilato de metilo; 3-(4-cianofenÍl)-3-Cl-imidazolil)-acrilato de t-butilo; ácido E-3-(4-cianofenil)-3~(l-imidazolil)-acrilíco; piperidido do ácido E-3-(4-cianofenil)-3-(l—imidazolil)-acri— líco; E-3 - C 4-ciano fenil )-3-( 1-imidazolil )-acril-metilami da ; 3- (4-oianofenil)-3-(1-imidazolil)-acril-nitrilo; 4- ^1-(l-imidazolil)-3-oxo-l-butenil7-benzonitrilo; 3^4-cianofenil)-(l~imidazolil)-aetileno7-dihidro-2(3H)--furano; 3-C.5-ciano-2-tienil)-3-(l-ixaidazolil)-acriIato de t-butilo; 3-(5-.ciano-2-tienil)-3~(l»imidazolil)-acril-ni trilo; 3-.(4-cianofenil)-3-(l,2,4-triazo-l-il)-acrilato de t-butilo; 3-(4-cianofenil)-3-(l ,2,4-triazo-.l-il)-acril-nitrilo; 7-ei ano-4-C 1-imidazolil) -cumarina; 3-(4-fluorfenii)-3-(l-imidazolil)-acrilato de t-butilo; 3-.(4_elorofenil)-3-.(l-imidazolil)-acrilato de t-butilo; 3-(4-bromo£enil)-3-(l-imidazolil)-acrilato de t-butilo; 3_(4-flu.orfe^il)-3-(1,2 ,4-triazo-l-il)-acrilato de t-butilo .
Os compostos da fórmula geral 1 são i«ibl-dores da biosintese dos estrogéneos (inibidores da aromatase)· Assim, são adequados para o tratamanto de doenças condicionada s pelos estrogéneos e dependentes dos eatrogéneos* Desta forma, são adequados para o tratamento dc tumores induzidos . ou estimulados por estrogéneos, como p*e* o carcinoma da mama [ ou a biperplasia da próstata (!Ehe Laficet, 1984, 1237-1239)* — 6 —
Os citados compostos são importantes para influenciarem a fertilidade. Assim, a infertilidade masculina, resultante de taxas aumentadas de estrogéneos, pode ser eliminada com os novos compostos activos* Para além disso, os compostos podem ser utilizados como anti-eoncepcionais em mulheres na idade reprodutora, a fim de inibir as ovulações por privação de estrogéneos. Provavelmente, os inibidores da aro-matase são também adequados para o tratamento do enfarte do miocárdio eminente, pois as taxas aumentadas de estrogéneos podem no homem proceder o enfarte do miocárdio (Patentes UB 4,289,762).
Assim, a presente invenção refere-se também à utilização dos compostos da fórmula geral I para a preparação de composições farmacêuticas para tratamento de doenças induzidas ou dependentes dos estrogéneos.
As fenil-alcenonas da fórmula geral
anel fenilo ou naftilo, que pode eventualmente ser substituído, entre outros, com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo ciano, são já conhecidas da EP-A-Q 003 884. Estas fenil -alcenonas são descritas como compostos com eficácia herbicida >
Outros compostos 1,3,4-triazolilo e imida- zolilo que são herbicidas e que apresentam em posição geminai com o heterociclo um anel fenilo substituído como cloro na posição para, são conhecidos da DE-A- 27 38 640.
Obáecto da DE-A 28 16 760 são por fim és teres alquílicos do ácido 3-(4-clorofenil)-3-(1,2,4-triazolil)--acrílico, para serem utilizados couo fungicidas e reguladores do crescimento de plantas* ? -
Os compostos acima referidos, cuja aplicabilidade medica não era ate agora conhecida, são englobados pala fórmula geral I* ^ovos são pelo contrário os compostos da fórmula geral Ia
na qual % representa um átomo H ou um grupo OH? X representa um átomo S ou um grupo CH*CH; g representa um grupo ciano, ua átomo de fíúor ou bromo e R^ou R^3· representam ua grupo carboxilo eventualmente esterificado, um grupo oarboxilamido eventualmente substituído, um grupo aldeído, um grupo arílcetónico, um grupo sulfamido eventualmente substituída ou um grupo nitrilo, la 2a a o outro grupo R ou E representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta ou ua grupo ciclo -alquilo, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo ar-alquilo, um grupo carboxilo eventualmente esterificado, ua grupo carboxi lamido eventualmente substituído, um grupo aldeído,
um grupo arilcetónico, bem como um grupo nitrilo, ou R^a e R^a representam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados* um anel aom 3* 6 ou 7 átomos que apresenta um grupo cetónico* éster, Xactona, lactama ou imido numa posição tal* que pelo menos um dos grupos carbonilo esteia em conjugação com a ligação dupla viníliea, bem como R^' representa um átomo de hidrogénio, ou $P representa em conjunto com R um grupo -0-0*0 ou um grupo -R-C*0 eventualmente substituído no átomo M» cujo grupo carbonilo esteja em conjugação com a ligação dupla viníliea·
Assim* os compostos da fórmula geral Ia são também objecto da presente invenção·
Os radicais possíveis ou preferidos para os substituintes Rla* R2a bem como Ή? nos compostos da fórmula geral Ia são os mesmos como os indicados como possíveis ou preferidos para os substituintes R1* R2 e V? da fórmula geral I, com a diferença de que nos compostos da fórmula geral Ia» 2a não pode representar nenhum átomo de cloro e R^a ou R2a ngo podem representar um grupo alquil-cetona ·
Compostos conhecidos que apresentam um efei to inibidor da aromatase são para alêm dos esteróides* também compostos não esteróides, p.e. os diferentes heterociclos azotados descritos nas patentes europeias EP-A 0165777 a 0165784* as glutarimidas substituídas descritas in J* iled. Ghenu* 1986 , 29¾ págs. 1362-1369* os i&idazobensóicos descritos na Patente Europeia EP 0165904* os tolueno-nitrilos substituídos eom heterociclos descritos Ba Patente Europeia EP-A 0236940* bem como as imidazo- e 5,6,7*8-tetráhidroimidazo/r*5a7pinidi-nas contendo no anel fenilo eventualmente substituído conhe-‘ cidas da patente americana US-A-4,728,465 * das quais sobressai 9
em especial o cloridrato de 5“(P“cianofenil)-5,6,7,8-tetrahi-droimidazo^T ,5a7~piridina como inibidor da aromatase altamente eficaz (Oancer Ees* 48» pág, 854-858* 1988),
Os compostas da fórmul a geral I caracteri-zam-se relativamente aos compostos até agora conhecidos, pelo facto de inibirem o sistema enzimático da aromatase de modo maáis forte e ao mesmo tempo mais selectivo* 0 efeito selectivo traduz-se pelo facto de outros sistemas enzimáticos serem afeetados em menor escala*
As concentrações com as quais a aetividade da aromatase ê inibida in vibro pelos compostos da fórmula geral X situam-se na ordem dos 10“ ^ a 10Iáol/1,
Em comparação com os compostos da ΞΡ-Α 0256940 que lhes são estruturalmente muito próximos, os compostos da fórmula geral I já não apresentam no átomo de carbç> no ao qual está ligado tanto o radical ciano-arilo como também o radical E-hetero-arilo, qualquer centro quirálieo devido à introdução da ligação dupla· Através da eliminação do centro quirálieo evitam-se problemas quando do tratamento e separação doo compostos estereo-isómeros* A quantidade dos compostos a administrar varia dentro de largos limites, e pode cobrir qualquer quantidade eficaz. Em função do estado patológico a tratar, e da forma de administração, a quantidade dos compostos administrada pode ser de 0,0001-10 mg/kg de peso corporal, de preferência 0,001-1 mg/feg de peso corporal por dia.
Para administração oral podem considerar--se cápsulas, pílulas, comprimidos, drageias, etc. As unidades posológicas podem contar para além do ingrediente activo» um exeipiente farmacologicamente tolerável, como p.e· amido» açuear, sorbitol, gelatina, agentes lubrificantes, ácido sí-* lícico, talco, etc.. As diferentes unidades posológicas para - 10 -
0*05-50 mg do ingrediente administração oral podem contar p.e activo (inibidor da aromatase).
Para admitistração parentérica os ingreáier tes activos podem ser dissolvidos ou suspensos nua diluente fisiologicamente tolerável* Ooao diluentes são utilizados muitas vezes óleos com ou sem a adição de um agente de dissolução* um agente tensio-activo, uma mistura de suspensão ou de emulsão* Como exemplos de óleos utilizados podem citar-se 0 azeite» óleos de amendoim, óleo de semente de algodoeiro, óleo de semente de soja, óleo de rícino e óleo de cânhamo*
Os compostos podem também ser aplicados sob a- forma de uma ingecção depot ou de uma preparação para implantação* que podem ser formuladas de modo a possibilitar a libertação retardada do ingrediente activo.
As preparações para implantação podem conter como materiais inertes p*e* polímeros ou silicones sintéticos biologicamente degradáveis, como p.e. eautchou de silico ne. Os ingredientes activos podem também ser incorporados p.e» num penso adesivo para aplicação percutânea. 0 efeito de inibição tumoral dos derivados do imidazol deve-se â inibição dos sistemas enzimáticos dependentes da P-450 (ver p.e. <J.P. Yan Wanne e P.A.J. Janssen; JAIvled.Ohem. 32 (1989) 2231). IDaSbém o efeito dos ingredientes terapeuticamente activos antifángicos da série dos derivados do imidazol e triazol baseia-se num bloqueio das reacções bioquímicas dependentes da P-4-50 (loe. cit.) Para além disso, é conhecido da bibliografia de patentes-que os derivados de azóia possuem em simultâneo efeitos anti-fungicos e de inibidoção tumoral (ver EPA 0165777, Eli Lilly). Os compostos -a que se refere a presente -inve-nção deveriam portanto apresentar também um efeito-anti-fángico contra germes patogénicos para o ser humano, animais e plantas. - 11 -
•V í, presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos da fórmula-geral Ia, bem como a um processo para a preparação de determinados compostos da formula geral I, que passam a ser designados por compostos da formula geral 1’.
Para preparação dos compostos da formula geral Ia oode
I) fazer-se reagir um composto da fórmula geral II
(II), r»a aual 2^®» I e 3a tfta as definioSes indicadas para a fórmula Ia» e 2r representa um átomo de Jaidrogênio ou B? re^ 2a presenta em eonjanbo com 1Ί um a^el com as estruturas parciais acima definidas,
com um. composto da fórmula geral VII
12 - (VII), ·?
aa qual ii representa um átomo 1T ou um grupo OH- e A represer-ta um átomo de Hidrogénio, um metal alcalino ou um radical- trlalquil-sililo com grupos alquilo coa G^-Og* de cadeia linear ou ramificada e iguais ou diferentes entre si, nua solvente inerte , a uma te iperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente, ou sem solvente, eventualmente coai adição de um catalizador, de modo a obter em primeiro lugar umlcomposto da formula geral Xli
OE
Tj2a JÀ. ,1a (Ili)
rv '3. £J na qual Rla K2a, \ S, Xe Za das para as fórmulas II e ¥11, têm as definições ^já iudieg^ e se transformar este composto- através de eliminação de ágp,a acima dos 60Ô'J, eventualaente num solvente © eventualmente utilizando um catalizador, num composto da formula geral 2¾. ou ii) fazer-se reagir um composto da fár&ula geral
(XII),
v?. qual ,1 τ-,2.
e 7 têm as definições indicadas para a fórmula I
3 * ,^L representa um átomo de hidrogénio ou representa em congun to com 32 u í on@i eoii as estruturas··parciais acima indicada, e Hal reuj-e senta um átomo de' lialogénio* ea especial respecti-vaaente um átomo de bromo. com um composto da fórmula geral YIXt pelos processos usuais ou sem a adição. &e uma base suplementar, de modo a obter um composto ia fórmula geral I; ou
iii) adicionar-se' a um composto aeetiléúico da fórmula geral V *7 δ
na cual T e Ia tem as definições indicadas Para a lomula i, la bem como H representa um grupo carboxxlo esterificado, -· um grupo carboxilami&o eventualmente substituído, um grupo aldeído ua grupo arilcetónloo um grupo sulfamido eventualaente substituído ou um grupo nitriio* tendo os eventuais substxtuibt€â:* bem como os radicais alcóxi do grupo carboxilo esterificado as-definições acima indicadas um composto da fórmula geral ¥11 * num solvente, a uma tempera tura entre; a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição desse solvente, de modo a formar uai composto da fórmula geral liii - 14' -
A preparação dos compostos da fórmula geral 1 a que se-refere a presente invenção, de acordo com a variante i) partindo de um ep&st&o da fórmula geral II © de um aaolo- da fórmula geral Vil, faz-se através de processos em si já conhecidos * Â adição do asol é realizada ^uva solvente, como p.e. benzeno, tolue^o, xilol,.tetráhidro-fura^o> àlozovo acebonitrilo ou diaetilfoanaamida * de preferência a uma temperatura entre 60°0 e a temperatura de ebulição desse solvente, ou sem solvente de-preferência entre 60°0 e 150°0· Se necessário, pode adicionar-se um catalisador, p.e. um sal metálico como perclorato de lítio, magnésio ou sódio, cloreto de zinco ou cálcio (Ietraliedron Letters 31 (1990) 4551) * á eliminação-de água faz-se termicamente, λ n de preferência a temperaturas-entre 100UG e-200 0, ou a temperatura de ebulição do solvente eventualmente utilizado, como p»e* tolueno, cloiO-benzeno ou x&lol* Gomo catalisadores podeai considerar-se ácidos orgânicos-ou' inorgânicos , como p.e* ácido sulfúrico ou ácido ρ-tolueno-sulfónico* ã eliminação de água pode também ser efec-tuada através da utilização de um agente eliminador cie água, tal como eloreto de tionilo ou ox:i elo reto de fósforo, com ou sem solvente (p.e. dicloro-metano, acetonitrilo, tstraM .rô- 15 -
-furado) mperatura ambiente até à temperatura de ebulição do solvente utilizado, de preferencia entre 20°0 e 50°G„ '“o que se refere â transformação do di> halogenoto. da formula geral III com o azol da formula geral YXI de acordo cora a variante ii), trata-se igualmente-d© processos bem conhecidos dos especialistas.* heventualmeute rode ser aconselhável a utilização adicional de uma outra.base ('ieterocycles 15 (1081) 9 961)· para facilitar a reaoçãb« verifica-se em primeiro lugar a permuta do átomo de halogénio no átomo de carbono- benzílico, e subsequanfcemente a eliminação de hidro-balogeneto*. 0 composto mono-halogenado formado iutermediariamente não ê isolado*
Os compostos de partida necessários das. fórmulas gerais II ou III-poderá ser facilmente precatados por processos em si já conhecidos, através de eaorxidação ou-halogenaçlo * -de preferência bromação, das respeetivas ole-finas| estas por. seu lado podem ser preparadas através de rea£ çs.o de .littig ou £noevenagel dos respectivos eductos.
Ooa a em si 3*á conhecida adição de um azol da' fórmula ¥11. a um composto acetilênieo da fórmula geral Ύ de acordo com a variante iii)t obtêm-se compostos da fórmula geral Liii com * H, sob a forma de mistura de isSmeros 7j e Ξ.A preparação de compostos da fórmula geral Y ê conhecida (p*e. Chem* Ber. 9^ (1961) 3005? JbQrg; Ohem. 30 (1965) 1%5)« A transformação de compostos da fórmula ¥ com os asóis YII eventualmente substituídos faz-se- de preferência em solventes, tais como hidrocarbonetos (benze^o, tolueno) , éteres (éter etílico, dioxaro9-tetrahidro-furano), alcóois (tert.- —butanol) ou hidrocarbonetos-halogena&os (dicloro-metano, clorofórmio, 1,2-dicloro-etanol), entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente* - 16 -
Os compostos da fórmula geral 1'
qual 2“*·, X, Xe 3 têm as definições indicadas para a fórmula geralX,
O II representa um átomo de hidrogénio, ou 12 # B e E representam em conjunto eom o atoao de carbono meti- lénico ao qual estão ligados, um an®l com.-5, 6 ou 7 átomos que apresenta um cetónieo, éster, lactona, lactama-ou imido numa posição tal, que pelo menos um dos-grupos carbonilo esteja em conjugação com a ligação dupla viníiica,
são preparados fazendo reagir um composto da fórmula geral IV
,-M
3 - 17 - (IV),
X
indicadas para a fórmula I, VIII na qual A, I e -2 têm as definições com uma fosforana da fórmula geral
B
C
R na qual I» representa um radical fenilo eventualmente substituído /com. grupos alquilo com 0^-0^, alcoxi com , lialo- génio7 ou um grupo alquilo com de cadeia linear ou ramificada; e R1 e ΉΓ têm as_definições anteriores, num solvente inerte, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente utilizado.
Esta última variante de processo a que se refere a presente invenção conduz através de reacção de um acil-azol da fórmula geral I? com uma fosforana da fórmula VIII, a compostos da fórmula geral I* (reacção de -Wittig).- 0o mo solventes inertes poderá utilizar-se p.e. benzeno, tolueno, xilol, cloro-benzeno, tetrahidro-furano, dioxano, acetonitrilo , dimetil-formamida ou dimetil-sulfóxido. A temperatura de reac ção é seleccionada de preferência a 60°0·
Ate agora não- era conhecido que os acil--azóis reagissem com uma fosforana no sentido de uma reacção de Wittig. Pelo contrário, é conhecido que os acil-imidazóis (genericamente também acil-azóis) são bons reagentes de acila-ção (Oomprehensive íleterocyelic Ghemistry (Eds. A.E. latri-tzky r E.2. Potts) pergamon Press 1984, Vol-. 4A, pág. 451 e seguintes). Assim, seria de esperar que um reagente de Wittig (fosforana) fosse acilado no carbanião, tal como é observado p.e. na reacção com cloretos de asilos - 18 -
+ Β"-σοσι —> ph. 3
Bssfca forma, foi surpreendente e inesperado verificar-gue os acilimidazóis ou acilazóis participassem normalme^te muna reacção de Y/ittig:
Os exemplos seguintes destinam-se a melhor ilustrar a presente invenção; 3-(4-0ianafenil)-3-(l-imidazolil)-acrilato de metilo li uma solução de 2,4 g de imidazol em 23 ml de tetrahidrofurano e 50 ml de éter, adicionar gota a gota 2,85 G de cloreto de 4-cianoberzoilo dissolvidos em 20 ml de éter. Passados 10 minutos â temperatura ambiente filtrar com exclusão de ar e evapoiar o filtrado no vácuo. Dissolver o resíduo em 20 ml de tetráhidrofurano-e ferver durante 5 horas sob refluxo com 5,7 g de aetaxiearbonil-metileno-trifenilfos- - 19 - íflteaja*
V forano. Vazar sobre água, extrair com acetato de etiXo e lavar a fase do acetato de etilo coa água· depois extrair a fase de acetato de etilo 3 com ácido clorídrico Zi, Alcali-nizar a fase do ácido clorídrico com carbonato de potássio e extrair com acetato de etilo. Depois de secar a fase de acetato de etilo com sulfato de sódio e de evaporar, obtém-se um óleo que cristaliza. Depois de filtrar os cristais por aspiração com éter, obtêm-se 3*5 8 (81 %) de uaa mistura de isó-meros Z e E do composto em epígrafe. Através de reeristaliza-ção com éter obtêm-se o composto isómero E puro. O.f. 144-147°C. BILIPLO 2 5-(4«0ianofenil)-3-(l-imidasolil)-acrilato de tert.-butilo • Em analogia com o exemplo 1, utilizando tert .-butoxicarbonil-aetileno—trifenilfosforana. Sendimenijo w? %. Após cromatografia sobre silicagel (eluente acetato de etilo) e cristalização com éter, o isómero Ξ funde a 151--153°C. SIMPLO 3 Ácido E-3-(^-cianofen:Ll)-5-.(i-imidazolil)-acrílico
Dissolver 100 mg· do composto isómero E do exemplo 1 em 1,5 ml de solução metabólica de hidróxido de sódio a 10 %, e deixar durante 15 minutos â temperatura ambiente, Depois evaporar no vácuo a 30°G e dissolver o resíduo em 2 ml de água. Acertar a pH 5 através da adição de H01 Ui e depois de ácido acético a 10 %, e extrair com acetato de etilo. Depois de evaporar o solvente obtêm-se 38 mg do composto em epígrafe. P.f. 230-246°0. 0 cloridrato do composto es epígrafe obtêm--se da seguinte forma: - 20 -
Agitar durante 2 horas è. temperatura bion te, 200 mg do ester t-butílieo do isómero 13 do exemplo 2 com 20 ml-de 1101 6 I. Evaporar-no vácuo, destilar duas vezes coa bolue^o e cloreto de metile^o *-e obtêm-se 195 mg (ICO $) de cloridrato do ácido E-3-(4-ciano£enil).-3-(l-imi&a3oXil ^acrí lico. BIEZPLO 4
Piperidido do ácido E-3-(4-ci arof e ·*Α 1) -3 - (1 -imidasolil)-acrí-lico,
Ferver sob refluxo durante 20 horas 190 mg do cloridrato-do exemplo 3, 196 mg de iodeto de 2-cloro-l--aetil-piridi^io» 57 mg de piperidinaj 290 mg de tributil-amim e 12 ml de cloreto de metileno. Separar a fase ácida* e saturar com carbonato de sódio. Extrair com acetato de etilo, eva pora-r a fase do acetato de etilo e destilar do resíduo os componentes da oonto de ebulição aais baixo a 100°0 e 0*01 mbar. Oromatografar-o resíduo sobre silicagel· Oom cloreto de metileno/isopropanol á0»5-4 # de -isopropanol) obtêm-se 52 ag de
«1» O composto cristalino com um ponto de fusão de 160-165 0. ii {E..íPiiO 5 h-3-(4-ciar»of enil) -3-(l-iaidazolil) -acril-metilamida A 1*35 S de cloreto de metil-anónia em 10 ml de tolueno adicionar gota a gota sob ataiosfera de argon 7,5 ml de trimetil-aluraínio em 10-ml de tolueno, e agitar durante 2 horas à temperatura ambiente, A 50 mg âo ester mstí-lico do isómero S do exemplo 1 em 2 ml de tolueno juntar 2 ml do reagente a^teriorme^te preparado. Agitar durante S horas a 80°0, depois juntar à temperatura ambiente SCI © extrair corâ éter. Alcalinizar a fase ácida com carbonato de potássio e extrair com acetato de etilo. Depois de lavar com água e secar» evaporar a fase do acetato de etilo. Obtêm-se 30 mg do composto en epígrafe (50 ?j); zona de fusão: 172-180°0. - 21 - EZEiS>LO 6 S-.3-(i|—oia,«ofer>iX)-3-(l_iinida2iolil)-acril-nitrilo
Em analog-ia com o exemplo 1 obtêm-se o composto em epígrafe utilizando eianometilo-trifenil-fosfo-ra^a. 0 isómero E puro obtém-se em etanol- P.f.; 188-193 0. EAIa^LO 7 4-/I-(l~Imidazolil)~3-oxo-l-butenil7-benzQnitrilo a) Em analogia com o exemplo 1 obtêm-se o composto em epígrafe utilizando acetonilideno-trifenil-fosfo-r-ana. Obtêm-se uma mistura dos i só-meros z e 12 do composto em epígrafe* - b) Agitando-·3 *02 g de 4-ciano-benzaldeído e 7»32 g de acetonilideno-trifenii-fosforana em 50 ml de diclo ro-aetano , e posterior recristalisação com isooropanol, obtêm -se 3,25 g (80 %') de 4-(3-o^obute^il)-benzonitrilo· A 1,71 S deste composto em 20 al de dicloro-metano juntar 20 ml de uma solução 0,5 «*· de brome em-dicl oro-metano. Depois de descolorar, evaporar o solvente no vácuo· Ferver o óleo remanescente sob refluxo durante 2 horas com 0,95 S de imidazol e 7 ml de trietilamlna em 40 ml de tolueno. Filtrar o precipitado, distribuir o filtrado entre acetato de etilo e HC1 3,1, alealini-aar a fase ácida com carbonato de potássio e extrair com acetato de etilo* Obtêm-se 1,2 g de um^composto bruto, que fome ce após recristalização com isopropanol o isómero Z puro com p.f. 131-135°Q« Após cromatografia da solução mãe sobre sili-oagel (eluentes acetato de etilo), obtém-se o isómero E sob a forma de cristais com acetato de etilo/éter; p .f123-12G°0. EES iPLO 8_ 3-/\4-0ianof enil) -(1-imidazolil) -metilideno7-dibidro-2( 3H) - furanona) - 22 -
Bm analogia com o exemplo 1,-utilizando -3-(briíenil-£osfor&nilideno)-dihiàro-2(3H)-furanana em tolueno como solvente, sob refluxo (20 horas-). Após cromatografia do composto bruto sobre silicagel (eluente dieloro-metano;meta^ol 99:1)) e recristalização som isopropanol, obtém-se o composto era epígrafe sob a forma do isómero B com p .f.; 194-197 O * BIEBPLO 9 3-(5-Ciano-2-tienil)-3-(i-imidazalil)-aerilato de tert,-butilo
Preparar o cloreto de acilo a partir de 2 g de ácido 5-cianotiofenQ«.2-carbox£licov fervendo oom cloreto de tionilo e destilando o clorato de tionllo excedente, Dissolver em 10 ml de éter e Juntar 1,9 al de IT-triaetilsilil-imida-zol. Evaporar ao vácuo, dissolver-nuraa mistura-do 150 ml de tetráhidro—fiirano e 50 ml de-acetanitrilo, e juntar 4,9 g de butoxicarbonilmetileno-trifenil-fosforana. Ferver sob refluxo durante 20 horas e tratar como no exemplo 1. Crematografar o composto bruto sobre silicagel com dicloroaetano e 1-2 % de isopropanol. Obtêa-se 2,4 g (6.3 $) do composto em epígrafe sob a forma de mistura dos isomeros 3 e Ξ. O isómero Ξ é obtido puro através de recristalização com isopropanol· P.f.: 90-91°G.
BmiPLO 10 3-(5-.0iano-2-tienil)-5-(l-imidazolil)-acril-nitrilo
Em analogia com o exemplo 9$ utilizando cianometileno-trifenilfosforana, obtêm-se uma mistura de ieó meros 5 e S do composto em epígrafe. 0 isómero E & obtido ou-ix) com etanol; p.f .: 129-133 G·
EmiPLO 11 3-.(4„3iaríofenil)-3-(l ,2,4-triazol-l-il)-acrilato de tert -butilo
Sm analogia com o exemplo 9» utilizando l-trimetllsilil-l ,-2,4-triazol» e tert.-butaxicarbonil-aetile- notrif osf orana *
Icómero 2: p.f.: 132-133°0 loóaero 2; p.f·; 83-85°G * 12 3»(zi._Gianofe^il)-5-(l>2?4-1;riaHOl^l-il)-acril-nitrilo
Em analogia cora a exemplo 9» utilizando l-triraetilsilil-l,2,4-triazol e eianometileno-trifenilfos-forana* .'í»;»J1.íPIíD 13 7-Giano-4-(l-imidazolil)-cmarina A 5 g de 7—hidréxi—cumarina em. 2$ ml de piridi-na adicionar gota a gota a 0°G uma mistura de 8*1 ml de a^rUlri&o do ácido trifluormetanossulfónico eai 65 ml de piridina. Agitar durante 20 horas à temperatura ambiente, va sar sobre 400 ml de HG1 gelada» semi-concentrada» e extrair com acetato de etilo.- Depois de lavar a fase do acetato de 9 tilo 001 1101 semi-concentrado, água e solução de bicarbonato de potássio nesta sequência* secar e evaporar. Obtêm-se 6-,9 g de éster do ácido 7-.hidróxicumarina-trifluormetar>ossulf6ni-. co; p.f.; 75-?6°0.
Perver sob-re fluxo durante 5 boras 3 S deste composto com 960 mg de cianeto de potássio, 2,4 g de tetra-kis-(tri£enilfas£ina)-paládio(Q)~e 30 mg de 1,4,7,10,13,16--bexaoxaciclooctadecano (18-crowri-6) em 180 ml de tetrahidro-furano. Diluir com água, extrair com acetato de etilo e lavar a fase do acetato de etilo sucessivamente com solução de iiidré xido de sódio lã, água e solução de UaOl. Depois de evaporar ao vácuo,-recristalizar com etanol e obtem-se 975 mg de 7-eia-no-cumarir>a; p.f.; 217-225°G. - 24 -
Dissolve:? este composto sa 95 ml de dicloro —metano, áu^tax* 10 ml de bromo s agitar-durante 4 dias sob acçlo de luz (100 lsJ) * Depois evaporar •«o vácuo. Filtrar os cristais por aspiração com éter. Obtêm-se assim 1,2 g de 5 ,4-dibromo-7-ciano-â-eromanona; p ,f.s 220-230°0 0 composto dibroraado ê fervido sob refluxo durante 7 horas com 372 mg de iaidazol e 2,52 nl de-trietil--arnina em 20 ml de tolueno. Distribuir a solução entre 1101“ lii e éter, separar a fase aquosa ácida e alcalinizar com carbonato de potássio. -Depois de extrair com acetato de etilo e de evaporar o solventefiltrar os cristais obtidos por aspiração com éter, secar no vácuo a 50°0 e obtêm-se assim 140 mg do composto em epígrafe com p .f. .* 26Q-263°G. ,I,IdJPL0 14 3-( 4-0 ianof enil) -3-( l-iraidasolil) -aerilato de mo tilo A partir de 19 g de cloreto de-4-ciano- - ,orana
-bensoilo e 40 mg de lâetoxicarbonilmetileno-triferiilfQS obtém-se em analogia com Ohem. Ber» Q4 (1961) 3003» 4-cianofe-nil-propiolato ds metilo (rendimento 5,5 S» p.f.s 103-106°0) e depois transformar como se segue: a) ferver sob refluxo durante 20 horas 185 do éster com n3 mg de Imidazol em 5 ml de tetrahiu.ro--furano. Distribuir a solução entre HC1 1M e éter, separar a fase aquosa ácida, alcalinizar com carbonato de potássio e extrair com aeetato de etilo. Depois de secar e evapoxTO?, obtêm-se 150 mg-de cristais que constituem uma mistura de isomeros 3 e S na proporção de 5,2:1, do composto preparado no exemplo 1. b) l?aser reagir 185 mg do éster, 75 mg de imidasol e 0,07 mg de trietil-amina em 5 ml de tetrahidro-fu-rano e tratar como em a). Obtêm-se 150 mg de composto, 3:12 * - 6,5:1. - 25 -
c) Sratar como em g) 185 ag do éster e 155 ng de lí-trimetilsililimidaaol era 5 ml de tetrábidro-furano . Obtém-se 100 mg de composto 5 SsS » 4:1· 3IS.ÍPL0 15 5-(4-S'luorfe^il)-3-(l-imidazolil)-acrilatò de tert .-butilo - Em analogia com 0 exemplo 9 s utilizando áoi&o 4-£luor-benzoica» obtém-se uma mistura de isémeros 5 ο E do composto em epígrafe. Após eromatografia e recrista-lizaçao obtêm-se o isómero E puro. 3?.£.: 90-93°S· '3,E1.!ED0 16 3-(4-01orofenil)-3-C1-imidazolil)-acrilato de tert.-butilo ΊΜ analogia com o exemplo 9 © utilizando ácido 4-cloro-bensóico. 0 isoaero E £ι*η&© a P*f·* 114-121 0 (com ciclohexana).
EiiUlPIiO 17 5“(4-B3?oaoí‘9v'il)-5-(l-isiâasolil)-acrilatõ de tert.-butilo
- Em analogia com 0 exemplo 9 © utilizando ácido 4-bromo-benzóico. 0 isómero E funde a P »f *· 131-132 G (com isopropanol)· MEkrLO 18 3-.(4»pluorfenil)-3**(l*2,4-triazol-l-il)-acrilato de tert .- -butilo
Em analogia com o exemplo 9 0 utilizando ácido 4-fluo-r-benzóico e X-trimetilsilil-l ,2,4-triazol. 0 isómero E funde a p.f.: 72-74°G. - 26
aaiviEBio^cõss - 1& -
Processo para preparação de viril-asãis funcionalizados da fórmula geral Ia
£Â (Ia)» na qual Ϊ representa um átomo IX ou um grupo OH; Y representa um átomo 2 ou um grupo OH«OH; 3a representa um grupo ciano* um átomo de flúor ou "bromo e la 2.í3l · 11 ou U representam um grupo um grupo um grupo um grupo um grupo «itrilo, carboxilo eventuáliaQnfc© esterifioado * carbo3:ilamido eventualmente substituído» aldeído arilçetónlco, sulfamido eventualmente substituído ou um grupo e o outro grupo it^a ou llfa representa um átomo um grupo um. grupo de hidrogénio, cicloalquilo > alquilo de cadeia curta ou um grupo arilo eventualmente substituído, - 2*7
Claims (1)
- um grupo ar-alquilo, um grupo carboxilo eventualmente estorificado , un grupo carboxilaaldo eTe^tualaente substituído, ua grupo aldeído,*· ua grupo arileetónico, bera como um grupo uitrilo, 011 ·· *-L iX _ -,2a e d represeutam sa conjunto coai o átomo de carbono ao qual estao-liga&os, ua a^el-eora p, δ/ou 7 átomos que apresenta ua grupo eeténieo, éster, lactose, laotama ou iiaido nusaa posição tal, que pelo menos um dos grupos carboxilo esteia em conjugação com a ligação dupla vinílica, boa como ·** , -7 Sp representa um átomo de hidrogénio ou HÍJ representa Do * em conjunto coa H * ua grupo -0-0*0 ou um grupo ♦ ♦ -ir-CSaO evomtualmente substituído no átomo cuj'o grupo carbonilo esteja em conjugação com a ligação dupla vinílica* caractori sado por i) se fazer reagir uai composto da formula geral IIna qual u , £^a, Y e 2a tem as definições indicadas para a formula la, e Ή/ - represe^ta-um. atomo de hidrogénio ou V? representa em conjunto com Háa um anel com as estruturas parciais asiiaa definidas, 28 - com um composto da fórmula geral ¥TIL·. na qual 1 represe·"ta um átomo 1T ou um grupo OH- e A represorta um átomo de hidrogénio, um metal alcalino ou ua radical tri&Lcpil-sililo com grupos alquilo com G^-fJg ,-de cadeia linear ou ramificada e iguais ou_ diferentes entre si, num 3olv©nte inerte, a uma temperatura a^tre a temperatura ambiente e a -temperatura de ebulição do solvente, ou sea solvente, eventualmente eoa adição de um catalisador, de modo a obter em primeiro lugar um composto da fórmula geral Ilidefinições na qual Rla, R2a, Έ?\ Σ, Y e Za têm as dá indicadas para as fórmulas II β ¥11, - 29 -e se transformar este composto atravês-de eliminação de água acima dos 60°0 »--eventualmente solvente e evenbualmente utilizando um catalisador» mim composto da fórmula geral Ia; ou ii) se fazer reagir um composto da fórmula geral III•«a qual .1 ...2 fP, XI' θ X tem as definições indicadas para z * lGP- aula I *~fr representa'um átomo de-Mdrogánio ou representa em conjunto com E um an©l cora as estruturas parciais acima indicada» e Hal representa um átomo de halogênio» em especial respectivamente um átomo de bromo» con um composto da fórmula geral VII ♦ pelos processos usuais ou sem a adição de uma base suplementar * d© nodo a obter un composto da fórmula geral I; ou iii) se adicionar um oomposto-acetilénico da fórmula geral V- 30 -tendo os eventuais substituintes* bem c-omo os radicai-s alcásci do grupo carboxilo esterificado as-definições acima indicadas, um composto da fórmula geral 721» "um solire^te, a uma temperatura e^tre a temperatura asíbie^te e a temperatura de ebulição desse solvente, de modo a formar um composto da fórmula geral liii- - Processo de acordo com a reivirdieação rior, earaeterizado per se obterem compostos da fórmula geral la oual 3a representa um grupo cisno ou um átomo de flúor. «M» _ Processo para preparação de vi^il-aaóis da fórmula geral I* - 51 -r.a qual, Ζ9 X e-com uaa fosforar» t&i as definições i^dieada da formula geral VIXI rX :3g: ",Or. i.! »n?, «uai Jj representa um radical fenilo svenijualaenij© substi-· Pui do /coa grupos alquilo coei 01-0q» alcósi coa 0^-Oq, halogé-nio7 ou vm grupo alquilo qob σχ-0β, de cadeia linear ou ra-aifi cada; θ ΙΪ e ϋ tiaras definições anteriores, nua somente inerte, a uma temperatura e^fre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente. Processo para p^eparaçao ao eomposiçoes farmacêuticas para tratamento de doenças induzidas por ©g-trog^neos ou dependentes de-esíiroglneos* earacteris^do^por· se incorporar como ingredientes activos vinll-asóie funciona-liaados da fõrmula geral 1 '3- 33 “representa ua átomo J ou tua grupo SHeOiíi representa ura grupo eiano, ua átoao do flúor, cloro ou bromo e o ou 12^ representara um grupo carboxilo eventualaente -esúerlficado, ua grupo carboxilamido eventualraent© substituído, ua grupo aldeído, ua grupo alquilo ou ariicetón-ico, usa grupo sulfaaido eventualraente substituído ou um grupo ni trilo, 1 2 outro gruoo £ ou £ representa um átomo ura grupo um grupo um grupo um grupo um .grupo de hidrogénio, alquilo da cadeia curta ou um grupo ciclo-alouilo arilo eventualmente substituído, ar-alquilo, carboxilo evenpualme-nte esterifiçado, carboxilamido eventualmente substituído, um grupo aldeído, um grupo alquilo ou arilcetônico, besi como ura. grupo -alquilo ou arilcetônico, bem como um grupo uitrilo, ou 2 e £ rôpresentsua m conjunto som o átomo de carbono ao quâ. es-tão ligados, ura anel eom 5, 6 ou ? -átomos que apresenta um grupo cetonicc, éster, lactona, lactaria ou it iaiào-numa posição tal-,- que pelo menos ua dos grupos ca-rbonilo esteja em conjugação cora a ligação dupla viníliça, bem como X representa ura átomo de hidrogénio, ou Rr representa ea conjunto cora Ir ura grupo -0- ou um « i -iT-GasO Qvestualmonte substituído no átomo . grupo ca-rbonilo esteja ea conjugação cora s. dupla vin-ílica, :, cujo ligação era conjunto com ura excipiente fanaaceuticamente tolerável, ΆΙι J *«urna formulação galénica adequada e numa proporção quo permita a administração diária de 0,0001 - 10 mg/hg do peso corporal· . - 5r - Processo de acordo com a reivindicação 4, ca-racterizado por se incorporarem como ingrediente aetivos Yinii-asóis da íorsmla geral I, wa cnial ou Bf~ representam um átomo de hidrogénio · *» ÇpV; ** Processo de acordo cosi a reivindicação 4, ca-racterizado por se incorporarem como ingredientes actiros ^ X o vinil-azóis da fórmula geral I, *a qual R ou R representam e_i conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, io e:*Ql com 5, 6 ou 7 átomos e ItP representa um átomo de hidrogénio , — r?r· Processo de acordo com a reivindicação 4, earaeterisado por se incorporares como ingredientes activos vinil-azóis da fórmula geral I, na qual Έ? representa usi átomo de hidrogénio. SE Processo de acordo ooa a reivindicação 4, caracteriaado uor se incorporarem como ingredientes activos ^ 7L O vinil-azóis da fórmula geral I, na mei ry e r representam 1 i « em conjunto um grupo -0-0=0 ou -17-0=0. Processo de acordo com a reivindicação 4, - 35 -caracteriaado por se incorporarem como ingredientes activos vinil-azóis âa fórmula geral X» "a qual 0(3) grupo(s) cambo-silo 37 g/om-Ií6" é(são) esierificados com um radical O-alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica coa até 10 átomos de carbono» com um radical 0-arila*-podendo 0 radical arilo ser um radical fe^ilo ou naftilo eventu&lnenfc© substituído com um ou anis grupos alquilo de cadeia curta 0¾ átomos de halogênio 0?,-01» 3r, 1)* ou coa um radical O-aralquilo» em que os fragmentos arilo e alquilo tem as definições anteriores · - 10 s - Processo de acordo com a reivindicação d, oaracteriaaâo por se incorporarem como ingredientes activos vinil-azóis da fórmula geral I, na qual 0(s) grupo(s) carbo-x:ilami&a d e/ou B é(são) substituídos coa um ou dois radicais (iguais ou diferentes) alquilo de cadeia linear ou ramificada oai 1 a 10 átomos de carbono, com radicais arilo com 0 .-'j,,. eventualmente-sub3tituídos com grupos alouilo ou áto-^b ‘lu’ “ nos de halogenio, ou na qual os dois radicais alquilo ligados aoo átomos de azoto amídioo formam em conjunto com este último ura anel com 5-3 átomos que pode também apresentar o elenen to >n-Ii6» em que 2^ representa um átomo de hidrogénio ou 10 grupo alquilo de cadeia linear ou- ramificada com Oj-Og* ou os átomos 0 ou 8 como elementos do anel. - 11 c. - Processo de acordo coa a reivindicação 4, oa-racterisado por se incorporarem como ingredientes activos v» nii«acóis da fórmula geral X» na qual o(s) grupo(s) aleuil- 1 P 9 *7 -cetónlcos B e/ou Π representam o radical -00-Γ* em que U representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-10 átomos de carbono ou um radical ciclo-alquilo com 3-12 átomos de carbono. 12Χ Processo de acordo coa a reivindicação 4, oaract©riaado oor se incorporarem como ingredientes activos vinil^asáis da fórmula geral ϊ, na qual o(s) gruDofé) aril- 12 q -cetónieos-E e/ou il representam·*·o radical ~GG-B em que - o “* 11° representa um radical fenilo, naftilo ou hetero—arilo even-tnalmente substituído com radicais alquilo, halogénio, hidróxi ou alcóxi* - 13C - •I»» Processo de acordo coa a reivindicação A'·, earacterizado por se incorporarem como ingredientes activos 1 P vinil-azóis da fé mula geral I, na qual E e/ou B represen- 9^10 gbi que y? e têm as tara 0 radical sulfonamida -SO^iíIriT definições indleadas para os *?-substituintes do grupo earbo-xamido da reivindicação S. - 14 a - Processo de acordo coa a reivindicação 9* caracterizado por se incorporares coso ingredientes activos vinil-azóis da fórmula geral Ϊ, na qual 0 grupo oarboxilo está esterifiçado com um grupo metóxi, etósd., propóx-i , isopropóxi, isobutóxi, tert ,-butóxi, cicloliexilóxi, eiclopentilóxi, feni-lóxi ou 2,6-dicloro-fenoxi, - 15E· - Processo de acordo com a reivindicação 1C, ca-racterizado por se incorporares como ingredientes activos vinil-azóis da fórmula geral I, na <paL o grupo carboxilamido propilo, fenilo um radieal feni radical etilo, está substituído com ua radicai metilo, etilo, benzilo, dois radicais metilo, etilo, propilo, lo e ua radical metilo, aa radical fenilo e uo. » 30 -bem como ua radical be^silc e ua radical me tilo, ou -"a qual os .am com este último Ιΐ-Eietil-piperasi- substituístes no átomo de azoto amídico fora um auel pirrolidi«o * piperidino , piperazino, no, mor-folim ou tiomorfolino . - 16a - Processo de acordo cosi a reivindicação ll, « * w cl-i. οΛ icterizado por se inc orporarem-e.orno ingredientes- activos vinil-azóis da fórmula geral I » na qual IV representa um raai cal aetilo, etilo-* propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, )entilo, ciclo~p©ntilo ou cicloliezilo * 1*7£ - Processo de acordo com a reivindicação IP, e&raeterizado por se incorporarem como ingredientes activos Q vinil-azóls da fórmula geral X, na qual Eu representa um radical feniio, Iiidróni-fenilo , aetoid.-fe^ilo ou cloro-fenilo. - IBS - Processo de acordo com a reivindicação 13* oa-racterizado por se incorporarem como ingredientes activos f\ IA vinil-azóis da-íórsula gorai I, «a-qual 3/ e 11 representam os grupos definidos como substitufntes do grupo carboriamida na reivindicação 8. Processo de acordo com a reivindicação 13, earactarizadô por se incorporarem como ingredientes activos .q iq vinii-aaóls da fórmula geral X» na qual ϊν e U representam respeetivamente um grupo alquilo. 38 - - 20 Β - Processo de acordo cosa a reivindicação 6, caraoterisado por se incorporada como ingredientes aotivos vinil-azéis da fórmula geral I» na qual κ e representam ®a conjunto com o átomo de carbono ao qual estão libados* um dos seguintes sistemas cíclicos:com 1-6 átomos de carbono. - 2Lê - 6 -;p representam una das seruin.. Processo de acordo cora a reivinodcaçao o, earaoteriaado porse incorpararem--e3.íiG ingredientes aetivoo vinil-azois da fórmula geral I, na çoal-íi*-em conjunto com o anel aromático cjue eontlm Y* tos estruturas parciais; - 59 -em que 1 repro gentia ua átomo de ftLdrcgénio ou ua grupo alquilo - 22G - processo de acordo eoa a reivindicação 4t earaccerisado por se incorporarem como ingredientes sctivos pelo ae^os um dos seguintes compostos: P-(z>.-0 ia**ofen H)-5 -(l-imidazolil)-acrilato de raetilo 5 3-(Z|—oianofenil)^3-(l-iiaidaaolil)-acrilato de t-butilo; ácido 3-3-(4-cianofenil)-5-( 1-imida20l.il)-acrílico; piperidino do ácido 32-3-(^-clsLnofenil)-3-(l-.imidazolil)»aoj?^^ lico \ *-5-(* -clano-renii)^3-( l-imi&aaolil )-acril-metilai3ida $ 3 _(4-oi ano f enil)-3«( l-iaiâaaolil-)-acril-nltrilo; /:-/1- (1 -iai das olil) -3 -oro -1-but eni 17-ben aon itrilo; 3-££4-cianof enll) -(1-iaidazolil) -metileno7-dihi dro-2-( 3Ii)-fu 2??npna j ··' 3-(5-ei.?.no-2-t;lenil)-3-( 1-inidazolil) -ac"rilato de t-butil0. 3-(5-ciono-2-tienil)-3-(l-ÍHiá:3.30lil)—‘-.cril-nitrilo; 3-(4-oianofenii)-3-(i,2,4-triazò-l-il)-acrilato da t~butii0» 3-(4-eianoí,enii)-3-(ií2,4-triazo-l-il)-acril-nitrilo; - 40 - « » « » aerilato d© t-butiloi acrilat-D de t-butiloi •aerilato de t—butlio| ^-012.^0-4-( X-iiaidasoliX) -eum&rina 5 5-(4-fluorfo«il)-3-(l-isddasoli] p-Cd-cloroie·’’'!! ) -5-( I-inldaaoli] ^-(4-bromo£enil)-5-(l-i&idazoli^ _ 5»(4-fluorf0^11)-3-(1*2,4—triazo-l-il)-acril&bG a< *u—DoLullO · A remiere^-ce reivindica a prioxddad© do pedido alemão apresentado em 7 de Dezembro de 1990* •lob ο Π2, v 40 39 559*6· ijisboa, 6 de Dezembro de 199141ο '^QqõSSO 3?;&\ 31S TOIIi-AHOIS ?UagIQa/ÓL«I3A90S g 35 0q.P0SI0GS3 I-miiOÍuflOÂI (¾¾ OS (XtóSÊí» - k 1&to*çSo refere-se a um composto para 'reparação de vi^il-asóis fu^cio^alizados da fórmula geral Ia»(Ia) , eme compreende ^omeadaaewte faser-se reagir ua composto da fórmula geral II GGClconpooto de fórmula geral ?X!(Vil) 1 '1331 soiv-e^te inerte, a uma temperatura e^tre a temperatura àmbis^te e a temperatura de ebulição do solvente, ou sea solTe^te, eve^tualme^te com adição de um catalisador, le modo a obter em primeiro lugar im composto da fórmulalimitação de-á-j e eve^tualme^te fórmula geral 1 ee trausformar este eompesto-atraves do s rima dos 60°C, eTe^tiialme^ts *nra solvente tilisa^do um catalisador, -mim composto do
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4039559A DE4039559A1 (de) | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT99714A PT99714A (pt) | 1992-10-30 |
PT99714B true PT99714B (pt) | 1999-05-31 |
Family
ID=6420083
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT99714A PT99714B (pt) | 1990-12-07 | 1991-12-06 | Processo para preparacao de vinil-azois funcionalizados e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5344834A (pt) |
EP (1) | EP0550697A1 (pt) |
JP (1) | JPH06503818A (pt) |
KR (1) | KR930703263A (pt) |
CN (1) | CN1064863A (pt) |
AU (1) | AU660296B2 (pt) |
CA (1) | CA2097824C (pt) |
CS (1) | CS369691A3 (pt) |
DE (1) | DE4039559A1 (pt) |
FI (1) | FI932572A (pt) |
HU (1) | HUT64036A (pt) |
IE (1) | IE914259A1 (pt) |
IL (1) | IL100274A (pt) |
NO (1) | NO304428B1 (pt) |
PT (1) | PT99714B (pt) |
WO (1) | WO1992010482A1 (pt) |
ZA (1) | ZA919662B (pt) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5418250A (en) * | 1989-06-14 | 1995-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
GB2273704B (en) * | 1992-12-16 | 1997-01-22 | Orion Yhtymae Oy | Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds |
US5395847A (en) * | 1993-12-02 | 1995-03-07 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
EP0943333A1 (de) * | 1998-03-18 | 1999-09-22 | S.W. Patentverwertungs GmbH | Medikament zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Mammakarzinoms enthaltend einen Hemmer der Bildung von Oestrogenen |
US20020086856A1 (en) | 1998-03-18 | 2002-07-04 | Alfred Schmidt | Medicament for preventing and/or treating a mammary carcinoma, containing a steroidal aromatase inhibitor |
CN100358866C (zh) * | 2004-04-08 | 2008-01-02 | 上海交通大学 | 含对强碱不稳定取代基的n-乙烯基取代吡咯的制备方法 |
JP6470984B2 (ja) * | 2015-01-27 | 2019-02-13 | 学校法人東日本学園 | アロマターゼ阻害剤及びこれを含む医薬 |
CN105732977B (zh) * | 2016-01-30 | 2018-03-02 | 宝鸡文理学院 | 一种可溶性聚苯并二噻唑‑酰胺荧光聚合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1580535A (en) * | 1976-08-27 | 1980-12-03 | Ici Ltd | Substituted ketones and their use as herbicides |
EP0003884A3 (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Alpha-beta unsaturated ketone derivatives useful as herbicides |
DE2826760A1 (de) * | 1978-06-19 | 1980-01-03 | Hoechst Ag | Derivate des 1,2,4-triazols |
JPS62149666A (ja) * | 1985-12-25 | 1987-07-03 | Shionogi & Co Ltd | N−ビニルアゾ−ル類 |
US4749713A (en) * | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
GB8716650D0 (en) * | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | Use of olefinic compounds |
-
1990
- 1990-12-07 DE DE4039559A patent/DE4039559A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-12-05 CS CS913696A patent/CS369691A3/cs unknown
- 1991-12-06 ZA ZA919662A patent/ZA919662B/xx unknown
- 1991-12-06 PT PT99714A patent/PT99714B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-06 CN CN91112779A patent/CN1064863A/zh active Pending
- 1991-12-08 IL IL10027491A patent/IL100274A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-09 EP EP19920900266 patent/EP0550697A1/de not_active Withdrawn
- 1991-12-09 IE IE425991A patent/IE914259A1/en unknown
- 1991-12-09 KR KR1019930701698A patent/KR930703263A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-12-09 CA CA002097824A patent/CA2097824C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-09 AU AU90454/91A patent/AU660296B2/en not_active Ceased
- 1991-12-09 JP JP4500378A patent/JPH06503818A/ja active Pending
- 1991-12-09 WO PCT/EP1991/002359 patent/WO1992010482A1/de not_active Application Discontinuation
- 1991-12-09 HU HU931657A patent/HUT64036A/hu unknown
- 1991-12-09 US US07/802,639 patent/US5344834A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-04 FI FI932572A patent/FI932572A/fi unknown
- 1993-06-04 NO NO932044A patent/NO304428B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE4039559A1 (de) | 1992-06-11 |
WO1992010482A1 (de) | 1992-06-25 |
IL100274A0 (en) | 1992-09-06 |
AU660296B2 (en) | 1995-06-22 |
PT99714A (pt) | 1992-10-30 |
CN1064863A (zh) | 1992-09-30 |
IE914259A1 (en) | 1992-06-17 |
HUT64036A (en) | 1993-11-29 |
JPH06503818A (ja) | 1994-04-28 |
NO932044L (no) | 1993-06-04 |
CA2097824A1 (en) | 1992-06-08 |
EP0550697A1 (de) | 1993-07-14 |
FI932572A0 (fi) | 1993-06-04 |
NO304428B1 (no) | 1998-12-14 |
NO932044D0 (no) | 1993-06-04 |
HU9301657D0 (en) | 1993-09-28 |
KR930703263A (ko) | 1993-11-29 |
US5344834A (en) | 1994-09-06 |
IL100274A (en) | 1996-08-04 |
FI932572A (fi) | 1993-06-04 |
AU9045491A (en) | 1992-07-08 |
CA2097824C (en) | 2003-04-08 |
ZA919662B (en) | 1992-09-30 |
CS369691A3 (en) | 1992-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1276633C (en) | Imidazo-pyridine derivatives | |
ES2226164T3 (es) | 4,5-diarilimidazoles substituidos en 2. | |
US4342776A (en) | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase | |
JPH06508637A (ja) | 血清コレステロール低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法 | |
EP0112623A2 (en) | 3-Aryl-5-pyrazole-carboxylic-acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions | |
JP3419009B2 (ja) | 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤 | |
JP2005232179A (ja) | 3−フェニルスルホニル−3,7−ジアザビシクロ[3,3,1]ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤 | |
JPH05213939A (ja) | 置換イミダゾリル−プロペン酸誘導体 | |
US4233452A (en) | Derivatives of glycolic and glyoxylic acid as inhibitors of glycolic acid oxidase | |
PT99714B (pt) | Processo para preparacao de vinil-azois funcionalizados e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
CA1137497A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
JPH05213937A (ja) | 環式基置換イミダゾリル−プロペン酸誘導体 | |
JP3133432B2 (ja) | フッ素化合物 | |
JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
US4379791A (en) | 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase | |
JPS6112668A (ja) | ピラゾール化合物 | |
IE921936A1 (en) | Bicyclic-substituted vinylimidazoles, -triazoles and¹-tetrazoles | |
HU192661B (en) | Process for preparing sulphur containing derivatives of 6-oxo-prostaglandin | |
CS199609B2 (en) | Method of producing 6-methyl-8-isocyanmethyl ergoline | |
US4221804A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
CN111662239B (zh) | 1,2,4-三唑类化合物及其制法和药物用途 | |
US20030187302A1 (en) | 3,4-Dihydro-1H-naphthalene derivatives as a highly selective cyclooxygenase-2 inhibitor | |
US20030236289A1 (en) | 2-thioxothiazole derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
WO1995018121A1 (fr) | Nouveau derive de benzylamine | |
BE896159A (fr) | 1h-pyrazolo (1,5,-a) pyrimidines substituees et leur preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920617 |
|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19990211 |
|
MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20000831 |