PT99714B - Processo para preparacao de vinil-azois funcionalizados e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
i
»a qual X representa um átomo U ou um grupo OH; X representa um átomo S ou um. grupo GH*CH; % representa um grupo cia«o, ua átomo de fláor, cloro ou bromo e BX ou R2 representem um grupo carboxilo eventualmente esterifiçado, um grupo carboxilamido eventualmente substituído, um grupo aldeído, um grupo alquilo ou aril-cetónico, um grupo sulfamido eventualmente substituído ou um grupo nitrilo, 1 2. e o outro grupo R ou R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo ciclo-alquilo, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo ar-alquilo, um grupo carboxilo eventualmente esterificado, um grupo carboxilamido eventualmente substituído, um grupo aldeído, um grupo alquilo ou arilcetánico, bem como um grupo nitrilo, ou 1 2 R e R representam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 5, 6 ou 7 átomos que apresenta um grupo cetónico, éster, lactona, lactama ou imido numa posição tal, que pelo menos tua dos grupos carbonilo esteja em conjugação com a ligação dupla vinílica, bem como sP representa um átomo de hidrogénio, ou B? representa em cor-, o junto com S um grupo -0-0*0 ou um grupo -H-0*Q eventualmente substituído no átomo 11, cujo grupo carbonilo esteja em conjugação com a ligação dupla vinílica, —> 2 — ϊ
bem eomo composições farmacêuticas contendo um excipiente farmacêuticamente tolerável· 0 substituinte 3 representa de preferência um átomo de flúor ou um grupo eiaro. 1 2
Ho caso de H e/ou R representar um grupo carboxílico esterificado, este representa em primeiro lugar um radical Q-alquilo de cadeia linear ou ramificada ou cíclica com até 10 átomos de carbono, esterificado com um radical 0-arilo, em que arilo representa um radical fenilo ou naftilo eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo de cadeia curta (1-4 átomos de carbono) ou átomos de halogenio (P, 01* Br* I)* ou com um radical 0-araiquilo, tendo os fragmentos arilo e alquilo as definições anteriores* Dá-se especial preferência aos radicais metóxi, etóxi, propóxi, isopro-páxi, isobutóxi, tert,-butóxi, eiclohexiiõxi, ciclopentilóxi, fenilóxi ou 2,6-dicIoro-£en6xi* 1 2
Ho caso de R e/ou R representar um grupo carboxami&a substituído, este ê substituído sobretudo com um ou dois radicais* neste último caso iguais ou diferentes» Estes radicais podem ser radicais podem ser radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-10 átomos de carbono, ou radicais arilo com 6-10 átomos de carbono eventualmente subs-tituidos ecm grupos alquilo ou átomos de halogénio* Para além disso, o átomo de azoto amídico pode também fazer parte de um anel com 5-8 átomos, que pode também conterjH-R® com R^ representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1-5 átomos de carbono, 0 ou S como elementos do anel* jS de salientar mito espeeislmente a substituição do grupo carboxamida com um radieal metilo, etilo, propilo, fenilo, berzilo* dois radicais metilo, etilo, propilo, um radical fenilo a um. radical metilo, um radical fenilo e um radical etilo, bem como um radical benzilo e um radical metilo, ** ^ *** ou com um anel pirroliàino, piperidino, piperazino, E-metil--piperazino , aorfolino ou tio-morfolino formado em conjunto com o átomo de azoto amídico.
Os substituintes preferidos que podem ser considerados para o grupo sulfonamiàa substituído são idênticos aos H-substitui»tes preferidos para o grupo carboxamida.
Em primeiríssimo lugar * B? e R10 representam respectivamente um substituinte alquilo com 1-10 átomos de carbono.
Como grupo alquil-eetona R e/ou R dá-se preferência ao radical -OO-R*'7» em que Έ? representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-10 átomos de carbono» ou um radical ciclo-alquilo com 5-12 átomos de carbono» e como grupo aril-eetona dá-se preferência ao radical
8 A -GQ-R * em que R representa um grupo fenilo, naftilo ou hete-ro-arilo eventualmente substituído com radicais alquilo» balo-gánio, hidráxi ou alcoxi» como p.e. um anel tiofeuo, fura«o, piridino» tiazol» oxazol ou diazina. rt W representa de preferência um radical metilo» etilo» propilo» isopropilo» butilo» isobutilo» pentilo,
Q isopentilo, neopentilo, ciclo-pentilo ou cielo-hexilo, e Rum. radical fenilo». hidráxifenilo, metoxi-feniio ou cloro-fenilo. 1 2
Ho Caso de R e B representarem em conjunto com o átomo de carbono ao qual estio ligados» um sistema cíclico que contenha pelo menos um grupo carbonilo» então devem salientar-se os seguintes sistemas cíclicos: - 4 -
em que W representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1-10 átomos de carbono·
Com as pontes formadas a partir de B? e formam-se em conjunto com o anel aromático que contém Y* as seguintes estruturas parciais í
I t
Se E e R presentes na fórmula geral I forem diferentes, obtêm-se compostos Z- e 32-isómeros (â exeepção das estruturas cíclicas acima indicadas)· A presente invenção abrange pois também os compostos % e 3i' puros* bem oomo quaisquer misturas de ambos. A separação dos isómeros faz-se pelos métodos usuais, tais como a cristalização ou cromatografia. Dá-se preferência aos seguintes compostos; 5-(4-cianofenil)-5-(l-imidazolil)-acrilato de metilo; 3-(4-cianofenÍl)-3-Cl-imidazolil)-acrilato de t-butilo; ácido E-3-(4-cianofenil)-3~(l-imidazolil)-acrilíco; piperidido do ácido E-3-(4-cianofenil)-3-(l—imidazolil)-acri— líco; E-3 - C 4-ciano fenil )-3-( 1-imidazolil )-acril-metilami da ; 3- (4-oianofenil)-3-(1-imidazolil)-acril-nitrilo; 4- ^1-(l-imidazolil)-3-oxo-l-butenil7-benzonitrilo; 3^4-cianofenil)-(l~imidazolil)-aetileno7-dihidro-2(3H)--furano; 3-C.5-ciano-2-tienil)-3-(l-ixaidazolil)-acriIato de t-butilo; 3-(5-.ciano-2-tienil)-3~(l»imidazolil)-acril-ni trilo; 3-.(4-cianofenil)-3-(l,2,4-triazo-l-il)-acrilato de t-butilo; 3-(4-cianofenil)-3-(l ,2,4-triazo-.l-il)-acril-nitrilo; 7-ei ano-4-C 1-imidazolil) -cumarina; 3-(4-fluorfenii)-3-(l-imidazolil)-acrilato de t-butilo; 3-.(4_elorofenil)-3-.(l-imidazolil)-acrilato de t-butilo; 3-(4-bromo£enil)-3-(l-imidazolil)-acrilato de t-butilo; 3_(4-flu.orfe^il)-3-(1,2 ,4-triazo-l-il)-acrilato de t-butilo .
Os compostos da fórmula geral 1 são i«ibl-dores da biosintese dos estrogéneos (inibidores da aromatase)· Assim, são adequados para o tratamanto de doenças condicionada s pelos estrogéneos e dependentes dos eatrogéneos* Desta forma, são adequados para o tratamento dc tumores induzidos . ou estimulados por estrogéneos, como p*e* o carcinoma da mama [ ou a biperplasia da próstata (!Ehe Laficet, 1984, 1237-1239)* — 6 —
Os citados compostos são importantes para influenciarem a fertilidade. Assim, a infertilidade masculina, resultante de taxas aumentadas de estrogéneos, pode ser eliminada com os novos compostos activos* Para além disso, os compostos podem ser utilizados como anti-eoncepcionais em mulheres na idade reprodutora, a fim de inibir as ovulações por privação de estrogéneos. Provavelmente, os inibidores da aro-matase são também adequados para o tratamento do enfarte do miocárdio eminente, pois as taxas aumentadas de estrogéneos podem no homem proceder o enfarte do miocárdio (Patentes UB 4,289,762).
Assim, a presente invenção refere-se também à utilização dos compostos da fórmula geral I para a preparação de composições farmacêuticas para tratamento de doenças induzidas ou dependentes dos estrogéneos.
As fenil-alcenonas da fórmula geral
anel fenilo ou naftilo, que pode eventualmente ser substituído, entre outros, com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo ciano, são já conhecidas da EP-A-Q 003 884. Estas fenil -alcenonas são descritas como compostos com eficácia herbicida >
Outros compostos 1,3,4-triazolilo e imida- zolilo que são herbicidas e que apresentam em posição geminai com o heterociclo um anel fenilo substituído como cloro na posição para, são conhecidos da DE-A- 27 38 640.
Obáecto da DE-A 28 16 760 são por fim és teres alquílicos do ácido 3-(4-clorofenil)-3-(1,2,4-triazolil)--acrílico, para serem utilizados couo fungicidas e reguladores do crescimento de plantas* ? -
Os compostos acima referidos, cuja aplicabilidade medica não era ate agora conhecida, são englobados pala fórmula geral I* ^ovos são pelo contrário os compostos da fórmula geral Ia
na qual % representa um átomo H ou um grupo OH? X representa um átomo S ou um grupo CH*CH; g representa um grupo ciano, ua átomo de fíúor ou bromo e R^ou R^3· representam ua grupo carboxilo eventualmente esterificado, um grupo oarboxilamido eventualmente substituído, um grupo aldeído, um grupo arílcetónico, um grupo sulfamido eventualmente substituída ou um grupo nitrilo, la 2a a o outro grupo R ou E representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta ou ua grupo ciclo -alquilo, um grupo arilo eventualmente substituído, um grupo ar-alquilo, um grupo carboxilo eventualmente esterificado, ua grupo carboxi lamido eventualmente substituído, um grupo aldeído,
um grupo arilcetónico, bem como um grupo nitrilo, ou R^a e R^a representam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados* um anel aom 3* 6 ou 7 átomos que apresenta um grupo cetónico* éster, Xactona, lactama ou imido numa posição tal* que pelo menos um dos grupos carbonilo esteia em conjugação com a ligação dupla viníliea, bem como R^' representa um átomo de hidrogénio, ou $P representa em conjunto com R um grupo -0-0*0 ou um grupo -R-C*0 eventualmente substituído no átomo M» cujo grupo carbonilo esteja em conjugação com a ligação dupla viníliea·
Assim* os compostos da fórmula geral Ia são também objecto da presente invenção·
Os radicais possíveis ou preferidos para os substituintes Rla* R2a bem como Ή? nos compostos da fórmula geral Ia são os mesmos como os indicados como possíveis ou preferidos para os substituintes R1* R2 e V? da fórmula geral I, com a diferença de que nos compostos da fórmula geral Ia» 2a não pode representar nenhum átomo de cloro e R^a ou R2a ngo podem representar um grupo alquil-cetona ·
Compostos conhecidos que apresentam um efei to inibidor da aromatase são para alêm dos esteróides* também compostos não esteróides, p.e. os diferentes heterociclos azotados descritos nas patentes europeias EP-A 0165777 a 0165784* as glutarimidas substituídas descritas in J* iled. Ghenu* 1986 , 29¾ págs. 1362-1369* os i&idazobensóicos descritos na Patente Europeia EP 0165904* os tolueno-nitrilos substituídos eom heterociclos descritos Ba Patente Europeia EP-A 0236940* bem como as imidazo- e 5,6,7*8-tetráhidroimidazo/r*5a7pinidi-nas contendo no anel fenilo eventualmente substituído conhe-‘ cidas da patente americana US-A-4,728,465 * das quais sobressai 9
em especial o cloridrato de 5“(P“cianofenil)-5,6,7,8-tetrahi-droimidazo^T ,5a7~piridina como inibidor da aromatase altamente eficaz (Oancer Ees* 48» pág, 854-858* 1988),
Os compostas da fórmul a geral I caracteri-zam-se relativamente aos compostos até agora conhecidos, pelo facto de inibirem o sistema enzimático da aromatase de modo maáis forte e ao mesmo tempo mais selectivo* 0 efeito selectivo traduz-se pelo facto de outros sistemas enzimáticos serem afeetados em menor escala*
As concentrações com as quais a aetividade da aromatase ê inibida in vibro pelos compostos da fórmula geral X situam-se na ordem dos 10“ ^ a 10Iáol/1,
Em comparação com os compostos da ΞΡ-Α 0256940 que lhes são estruturalmente muito próximos, os compostos da fórmula geral I já não apresentam no átomo de carbç> no ao qual está ligado tanto o radical ciano-arilo como também o radical E-hetero-arilo, qualquer centro quirálieo devido à introdução da ligação dupla· Através da eliminação do centro quirálieo evitam-se problemas quando do tratamento e separação doo compostos estereo-isómeros* A quantidade dos compostos a administrar varia dentro de largos limites, e pode cobrir qualquer quantidade eficaz. Em função do estado patológico a tratar, e da forma de administração, a quantidade dos compostos administrada pode ser de 0,0001-10 mg/kg de peso corporal, de preferência 0,001-1 mg/feg de peso corporal por dia.
Para administração oral podem considerar--se cápsulas, pílulas, comprimidos, drageias, etc. As unidades posológicas podem contar para além do ingrediente activo» um exeipiente farmacologicamente tolerável, como p.e· amido» açuear, sorbitol, gelatina, agentes lubrificantes, ácido sí-* lícico, talco, etc.. As diferentes unidades posológicas para - 10 -
0*05-50 mg do ingrediente administração oral podem contar p.e activo (inibidor da aromatase).
Para admitistração parentérica os ingreáier tes activos podem ser dissolvidos ou suspensos nua diluente fisiologicamente tolerável* Ooao diluentes são utilizados muitas vezes óleos com ou sem a adição de um agente de dissolução* um agente tensio-activo, uma mistura de suspensão ou de emulsão* Como exemplos de óleos utilizados podem citar-se 0 azeite» óleos de amendoim, óleo de semente de algodoeiro, óleo de semente de soja, óleo de rícino e óleo de cânhamo*
Os compostos podem também ser aplicados sob a- forma de uma ingecção depot ou de uma preparação para implantação* que podem ser formuladas de modo a possibilitar a libertação retardada do ingrediente activo.
As preparações para implantação podem conter como materiais inertes p*e* polímeros ou silicones sintéticos biologicamente degradáveis, como p.e. eautchou de silico ne. Os ingredientes activos podem também ser incorporados p.e» num penso adesivo para aplicação percutânea. 0 efeito de inibição tumoral dos derivados do imidazol deve-se â inibição dos sistemas enzimáticos dependentes da P-450 (ver p.e. <J.P. Yan Wanne e P.A.J. Janssen; JAIvled.Ohem. 32 (1989) 2231). IDaSbém o efeito dos ingredientes terapeuticamente activos antifángicos da série dos derivados do imidazol e triazol baseia-se num bloqueio das reacções bioquímicas dependentes da P-4-50 (loe. cit.) Para além disso, é conhecido da bibliografia de patentes-que os derivados de azóia possuem em simultâneo efeitos anti-fungicos e de inibidoção tumoral (ver EPA 0165777, Eli Lilly). Os compostos -a que se refere a presente -inve-nção deveriam portanto apresentar também um efeito-anti-fángico contra germes patogénicos para o ser humano, animais e plantas. - 11 -
•V í, presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos da fórmula-geral Ia, bem como a um processo para a preparação de determinados compostos da formula geral I, que passam a ser designados por compostos da formula geral 1’.
Para preparação dos compostos da formula geral Ia oode
I) fazer-se reagir um composto da fórmula geral II
(II), r»a aual 2^®» I e 3a tfta as definioSes indicadas para a fórmula Ia» e 2r representa um átomo de Jaidrogênio ou B? re^ 2a presenta em eonjanbo com 1Ί um a^el com as estruturas parciais acima definidas,
com um. composto da fórmula geral VII
12 - (VII), ·?
aa qual ii representa um átomo 1T ou um grupo OH- e A represer-ta um átomo de Hidrogénio, um metal alcalino ou um radical- trlalquil-sililo com grupos alquilo coa G^-Og* de cadeia linear ou ramificada e iguais ou diferentes entre si, nua solvente inerte , a uma te iperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente, ou sem solvente, eventualmente coai adição de um catalizador, de modo a obter em primeiro lugar umlcomposto da formula geral Xli
OE
Tj2a JÀ. ,1a (Ili)
rv '3. £J na qual Rla K2a, \ S, Xe Za das para as fórmulas II e ¥11, têm as definições ^já iudieg^ e se transformar este composto- através de eliminação de ágp,a acima dos 60Ô'J, eventualaente num solvente © eventualmente utilizando um catalizador, num composto da formula geral 2¾. ou ii) fazer-se reagir um composto da fár&ula geral
(XII),
v?. qual ,1 τ-,2.
e 7 têm as definições indicadas para a fórmula I
3 * ,^L representa um átomo de hidrogénio ou representa em congun to com 32 u í on@i eoii as estruturas··parciais acima indicada, e Hal reuj-e senta um átomo de' lialogénio* ea especial respecti-vaaente um átomo de bromo. com um composto da fórmula geral YIXt pelos processos usuais ou sem a adição. &e uma base suplementar, de modo a obter um composto ia fórmula geral I; ou
iii) adicionar-se' a um composto aeetiléúico da fórmula geral V *7 δ
na cual T e Ia tem as definições indicadas Para a lomula i, la bem como H representa um grupo carboxxlo esterificado, -· um grupo carboxilami&o eventualmente substituído, um grupo aldeído ua grupo arilcetónloo um grupo sulfamido eventualaente substituído ou um grupo nitriio* tendo os eventuais substxtuibt€â:* bem como os radicais alcóxi do grupo carboxilo esterificado as-definições acima indicadas um composto da fórmula geral ¥11 * num solvente, a uma tempera tura entre; a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição desse solvente, de modo a formar uai composto da fórmula geral liii - 14' -
A preparação dos compostos da fórmula geral 1 a que se-refere a presente invenção, de acordo com a variante i) partindo de um ep&st&o da fórmula geral II © de um aaolo- da fórmula geral Vil, faz-se através de processos em si já conhecidos * Â adição do asol é realizada ^uva solvente, como p.e. benzeno, tolue^o, xilol,.tetráhidro-fura^o> àlozovo acebonitrilo ou diaetilfoanaamida * de preferência a uma temperatura entre 60°0 e a temperatura de ebulição desse solvente, ou sem solvente de-preferência entre 60°0 e 150°0· Se necessário, pode adicionar-se um catalisador, p.e. um sal metálico como perclorato de lítio, magnésio ou sódio, cloreto de zinco ou cálcio (Ietraliedron Letters 31 (1990) 4551) * á eliminação-de água faz-se termicamente, λ n de preferência a temperaturas-entre 100UG e-200 0, ou a temperatura de ebulição do solvente eventualmente utilizado, como p»e* tolueno, cloiO-benzeno ou x&lol* Gomo catalisadores podeai considerar-se ácidos orgânicos-ou' inorgânicos , como p.e* ácido sulfúrico ou ácido ρ-tolueno-sulfónico* ã eliminação de água pode também ser efec-tuada através da utilização de um agente eliminador cie água, tal como eloreto de tionilo ou ox:i elo reto de fósforo, com ou sem solvente (p.e. dicloro-metano, acetonitrilo, tstraM .rô- 15 -
-furado) mperatura ambiente até à temperatura de ebulição do solvente utilizado, de preferencia entre 20°0 e 50°G„ '“o que se refere â transformação do di> halogenoto. da formula geral III com o azol da formula geral YXI de acordo cora a variante ii), trata-se igualmente-d© processos bem conhecidos dos especialistas.* heventualmeute rode ser aconselhável a utilização adicional de uma outra.base ('ieterocycles 15 (1081) 9 961)· para facilitar a reaoçãb« verifica-se em primeiro lugar a permuta do átomo de halogénio no átomo de carbono- benzílico, e subsequanfcemente a eliminação de hidro-balogeneto*. 0 composto mono-halogenado formado iutermediariamente não ê isolado*
Os compostos de partida necessários das. fórmulas gerais II ou III-poderá ser facilmente precatados por processos em si já conhecidos, através de eaorxidação ou-halogenaçlo * -de preferência bromação, das respeetivas ole-finas| estas por. seu lado podem ser preparadas através de rea£ çs.o de .littig ou £noevenagel dos respectivos eductos.
Ooa a em si 3*á conhecida adição de um azol da' fórmula ¥11. a um composto acetilênieo da fórmula geral Ύ de acordo com a variante iii)t obtêm-se compostos da fórmula geral Liii com * H, sob a forma de mistura de isSmeros 7j e Ξ.A preparação de compostos da fórmula geral Y ê conhecida (p*e. Chem* Ber. 9^ (1961) 3005? JbQrg; Ohem. 30 (1965) 1%5)« A transformação de compostos da fórmula ¥ com os asóis YII eventualmente substituídos faz-se- de preferência em solventes, tais como hidrocarbonetos (benze^o, tolueno) , éteres (éter etílico, dioxaro9-tetrahidro-furano), alcóois (tert.- —butanol) ou hidrocarbonetos-halogena&os (dicloro-metano, clorofórmio, 1,2-dicloro-etanol), entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente* - 16 -
Os compostos da fórmula geral 1'
qual 2“*·, X, Xe 3 têm as definições indicadas para a fórmula geralX,
O II representa um átomo de hidrogénio, ou 12 # B e E representam em conjunto eom o atoao de carbono meti- lénico ao qual estão ligados, um an®l com.-5, 6 ou 7 átomos que apresenta um cetónieo, éster, lactona, lactama-ou imido numa posição tal, que pelo menos um dos-grupos carbonilo esteja em conjugação com a ligação dupla viníiica,
são preparados fazendo reagir um composto da fórmula geral IV
,-M
3 - 17 - (IV),
X
indicadas para a fórmula I, VIII na qual A, I e -2 têm as definições com uma fosforana da fórmula geral
B
C
R na qual I» representa um radical fenilo eventualmente substituído /com. grupos alquilo com 0^-0^, alcoxi com , lialo- génio7 ou um grupo alquilo com de cadeia linear ou ramificada; e R1 e ΉΓ têm as_definições anteriores, num solvente inerte, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente utilizado.
Esta última variante de processo a que se refere a presente invenção conduz através de reacção de um acil-azol da fórmula geral I? com uma fosforana da fórmula VIII, a compostos da fórmula geral I* (reacção de -Wittig).- 0o mo solventes inertes poderá utilizar-se p.e. benzeno, tolueno, xilol, cloro-benzeno, tetrahidro-furano, dioxano, acetonitrilo , dimetil-formamida ou dimetil-sulfóxido. A temperatura de reac ção é seleccionada de preferência a 60°0·
Ate agora não- era conhecido que os acil--azóis reagissem com uma fosforana no sentido de uma reacção de Wittig. Pelo contrário, é conhecido que os acil-imidazóis (genericamente também acil-azóis) são bons reagentes de acila-ção (Oomprehensive íleterocyelic Ghemistry (Eds. A.E. latri-tzky r E.2. Potts) pergamon Press 1984, Vol-. 4A, pág. 451 e seguintes). Assim, seria de esperar que um reagente de Wittig (fosforana) fosse acilado no carbanião, tal como é observado p.e. na reacção com cloretos de asilos - 18 -
+ Β"-σοσι —> ph. 3
Bssfca forma, foi surpreendente e inesperado verificar-gue os acilimidazóis ou acilazóis participassem normalme^te muna reacção de Y/ittig:
Os exemplos seguintes destinam-se a melhor ilustrar a presente invenção; 3-(4-0ianafenil)-3-(l-imidazolil)-acrilato de metilo li uma solução de 2,4 g de imidazol em 23 ml de tetrahidrofurano e 50 ml de éter, adicionar gota a gota 2,85 G de cloreto de 4-cianoberzoilo dissolvidos em 20 ml de éter. Passados 10 minutos â temperatura ambiente filtrar com exclusão de ar e evapoiar o filtrado no vácuo. Dissolver o resíduo em 20 ml de tetráhidrofurano-e ferver durante 5 horas sob refluxo com 5,7 g de aetaxiearbonil-metileno-trifenilfos- - 19 - íflteaja*
V forano. Vazar sobre água, extrair com acetato de etiXo e lavar a fase do acetato de etilo coa água· depois extrair a fase de acetato de etilo 3 com ácido clorídrico Zi, Alcali-nizar a fase do ácido clorídrico com carbonato de potássio e extrair com acetato de etilo. Depois de secar a fase de acetato de etilo com sulfato de sódio e de evaporar, obtém-se um óleo que cristaliza. Depois de filtrar os cristais por aspiração com éter, obtêm-se 3*5 8 (81 %) de uaa mistura de isó-meros Z e E do composto em epígrafe. Através de reeristaliza-ção com éter obtêm-se o composto isómero E puro. O.f. 144-147°C. BILIPLO 2 5-(4«0ianofenil)-3-(l-imidasolil)-acrilato de tert.-butilo • Em analogia com o exemplo 1, utilizando tert .-butoxicarbonil-aetileno—trifenilfosforana. Sendimenijo w? %. Após cromatografia sobre silicagel (eluente acetato de etilo) e cristalização com éter, o isómero Ξ funde a 151--153°C. SIMPLO 3 Ácido E-3-(^-cianofen:Ll)-5-.(i-imidazolil)-acrílico
Dissolver 100 mg· do composto isómero E do exemplo 1 em 1,5 ml de solução metabólica de hidróxido de sódio a 10 %, e deixar durante 15 minutos â temperatura ambiente, Depois evaporar no vácuo a 30°G e dissolver o resíduo em 2 ml de água. Acertar a pH 5 através da adição de H01 Ui e depois de ácido acético a 10 %, e extrair com acetato de etilo. Depois de evaporar o solvente obtêm-se 38 mg do composto em epígrafe. P.f. 230-246°0. 0 cloridrato do composto es epígrafe obtêm--se da seguinte forma: - 20 -
Agitar durante 2 horas è. temperatura bion te, 200 mg do ester t-butílieo do isómero 13 do exemplo 2 com 20 ml-de 1101 6 I. Evaporar-no vácuo, destilar duas vezes coa bolue^o e cloreto de metile^o *-e obtêm-se 195 mg (ICO $) de cloridrato do ácido E-3-(4-ciano£enil).-3-(l-imi&a3oXil ^acrí lico. BIEZPLO 4
Piperidido do ácido E-3-(4-ci arof e ·*Α 1) -3 - (1 -imidasolil)-acrí-lico,
Ferver sob refluxo durante 20 horas 190 mg do cloridrato-do exemplo 3, 196 mg de iodeto de 2-cloro-l--aetil-piridi^io» 57 mg de piperidinaj 290 mg de tributil-amim e 12 ml de cloreto de metileno. Separar a fase ácida* e saturar com carbonato de sódio. Extrair com acetato de etilo, eva pora-r a fase do acetato de etilo e destilar do resíduo os componentes da oonto de ebulição aais baixo a 100°0 e 0*01 mbar. Oromatografar-o resíduo sobre silicagel· Oom cloreto de metileno/isopropanol á0»5-4 # de -isopropanol) obtêm-se 52 ag de
«1» O composto cristalino com um ponto de fusão de 160-165 0. ii {E..íPiiO 5 h-3-(4-ciar»of enil) -3-(l-iaidazolil) -acril-metilamida A 1*35 S de cloreto de metil-anónia em 10 ml de tolueno adicionar gota a gota sob ataiosfera de argon 7,5 ml de trimetil-aluraínio em 10-ml de tolueno, e agitar durante 2 horas à temperatura ambiente, A 50 mg âo ester mstí-lico do isómero S do exemplo 1 em 2 ml de tolueno juntar 2 ml do reagente a^teriorme^te preparado. Agitar durante S horas a 80°0, depois juntar à temperatura ambiente SCI © extrair corâ éter. Alcalinizar a fase ácida com carbonato de potássio e extrair com acetato de etilo. Depois de lavar com água e secar» evaporar a fase do acetato de etilo. Obtêm-se 30 mg do composto en epígrafe (50 ?j); zona de fusão: 172-180°0. - 21 - EZEiS>LO 6 S-.3-(i|—oia,«ofer>iX)-3-(l_iinida2iolil)-acril-nitrilo
Em analog-ia com o exemplo 1 obtêm-se o composto em epígrafe utilizando eianometilo-trifenil-fosfo-ra^a. 0 isómero E puro obtém-se em etanol- P.f.; 188-193 0. EAIa^LO 7 4-/I-(l~Imidazolil)~3-oxo-l-butenil7-benzQnitrilo a) Em analogia com o exemplo 1 obtêm-se o composto em epígrafe utilizando acetonilideno-trifenil-fosfo-r-ana. Obtêm-se uma mistura dos i só-meros z e 12 do composto em epígrafe* - b) Agitando-·3 *02 g de 4-ciano-benzaldeído e 7»32 g de acetonilideno-trifenii-fosforana em 50 ml de diclo ro-aetano , e posterior recristalisação com isooropanol, obtêm -se 3,25 g (80 %') de 4-(3-o^obute^il)-benzonitrilo· A 1,71 S deste composto em 20 al de dicloro-metano juntar 20 ml de uma solução 0,5 «*· de brome em-dicl oro-metano. Depois de descolorar, evaporar o solvente no vácuo· Ferver o óleo remanescente sob refluxo durante 2 horas com 0,95 S de imidazol e 7 ml de trietilamlna em 40 ml de tolueno. Filtrar o precipitado, distribuir o filtrado entre acetato de etilo e HC1 3,1, alealini-aar a fase ácida com carbonato de potássio e extrair com acetato de etilo* Obtêm-se 1,2 g de um^composto bruto, que fome ce após recristalização com isopropanol o isómero Z puro com p.f. 131-135°Q« Após cromatografia da solução mãe sobre sili-oagel (eluentes acetato de etilo), obtém-se o isómero E sob a forma de cristais com acetato de etilo/éter; p .f123-12G°0. EES iPLO 8_ 3-/\4-0ianof enil) -(1-imidazolil) -metilideno7-dibidro-2( 3H) - furanona) - 22 -
Bm analogia com o exemplo 1,-utilizando -3-(briíenil-£osfor&nilideno)-dihiàro-2(3H)-furanana em tolueno como solvente, sob refluxo (20 horas-). Após cromatografia do composto bruto sobre silicagel (eluente dieloro-metano;meta^ol 99:1)) e recristalização som isopropanol, obtém-se o composto era epígrafe sob a forma do isómero B com p .f.; 194-197 O * BIEBPLO 9 3-(5-Ciano-2-tienil)-3-(i-imidazalil)-aerilato de tert,-butilo
Preparar o cloreto de acilo a partir de 2 g de ácido 5-cianotiofenQ«.2-carbox£licov fervendo oom cloreto de tionilo e destilando o clorato de tionllo excedente, Dissolver em 10 ml de éter e Juntar 1,9 al de IT-triaetilsilil-imida-zol. Evaporar ao vácuo, dissolver-nuraa mistura-do 150 ml de tetráhidro—fiirano e 50 ml de-acetanitrilo, e juntar 4,9 g de butoxicarbonilmetileno-trifenil-fosforana. Ferver sob refluxo durante 20 horas e tratar como no exemplo 1. Crematografar o composto bruto sobre silicagel com dicloroaetano e 1-2 % de isopropanol. Obtêa-se 2,4 g (6.3 $) do composto em epígrafe sob a forma de mistura dos isomeros 3 e Ξ. O isómero Ξ é obtido puro através de recristalização com isopropanol· P.f.: 90-91°G.
BmiPLO 10 3-(5-.0iano-2-tienil)-5-(l-imidazolil)-acril-nitrilo
Em analogia com o exemplo 9$ utilizando cianometileno-trifenilfosforana, obtêm-se uma mistura de ieó meros 5 e S do composto em epígrafe. 0 isómero E & obtido ou-ix) com etanol; p.f .: 129-133 G·
EmiPLO 11 3-.(4„3iaríofenil)-3-(l ,2,4-triazol-l-il)-acrilato de tert -butilo
Sm analogia com o exemplo 9» utilizando l-trimetllsilil-l ,-2,4-triazol» e tert.-butaxicarbonil-aetile- notrif osf orana *
Icómero 2: p.f.: 132-133°0 loóaero 2; p.f·; 83-85°G * 12 3»(zi._Gianofe^il)-5-(l>2?4-1;riaHOl^l-il)-acril-nitrilo
Em analogia cora a exemplo 9» utilizando l-triraetilsilil-l,2,4-triazol e eianometileno-trifenilfos-forana* .'í»;»J1.íPIíD 13 7-Giano-4-(l-imidazolil)-cmarina A 5 g de 7—hidréxi—cumarina em. 2$ ml de piridi-na adicionar gota a gota a 0°G uma mistura de 8*1 ml de a^rUlri&o do ácido trifluormetanossulfónico eai 65 ml de piridina. Agitar durante 20 horas à temperatura ambiente, va sar sobre 400 ml de HG1 gelada» semi-concentrada» e extrair com acetato de etilo.- Depois de lavar a fase do acetato de 9 tilo 001 1101 semi-concentrado, água e solução de bicarbonato de potássio nesta sequência* secar e evaporar. Obtêm-se 6-,9 g de éster do ácido 7-.hidróxicumarina-trifluormetar>ossulf6ni-. co; p.f.; 75-?6°0.
Perver sob-re fluxo durante 5 boras 3 S deste composto com 960 mg de cianeto de potássio, 2,4 g de tetra-kis-(tri£enilfas£ina)-paládio(Q)~e 30 mg de 1,4,7,10,13,16--bexaoxaciclooctadecano (18-crowri-6) em 180 ml de tetrahidro-furano. Diluir com água, extrair com acetato de etilo e lavar a fase do acetato de etilo sucessivamente com solução de iiidré xido de sódio lã, água e solução de UaOl. Depois de evaporar ao vácuo,-recristalizar com etanol e obtem-se 975 mg de 7-eia-no-cumarir>a; p.f.; 217-225°G. - 24 -
Dissolve:? este composto sa 95 ml de dicloro —metano, áu^tax* 10 ml de bromo s agitar-durante 4 dias sob acçlo de luz (100 lsJ) * Depois evaporar •«o vácuo. Filtrar os cristais por aspiração com éter. Obtêm-se assim 1,2 g de 5 ,4-dibromo-7-ciano-â-eromanona; p ,f.s 220-230°0 0 composto dibroraado ê fervido sob refluxo durante 7 horas com 372 mg de iaidazol e 2,52 nl de-trietil--arnina em 20 ml de tolueno. Distribuir a solução entre 1101“ lii e éter, separar a fase aquosa ácida e alcalinizar com carbonato de potássio. -Depois de extrair com acetato de etilo e de evaporar o solventefiltrar os cristais obtidos por aspiração com éter, secar no vácuo a 50°0 e obtêm-se assim 140 mg do composto em epígrafe com p .f. .* 26Q-263°G. ,I,IdJPL0 14 3-( 4-0 ianof enil) -3-( l-iraidasolil) -aerilato de mo tilo A partir de 19 g de cloreto de-4-ciano- - ,orana
-bensoilo e 40 mg de lâetoxicarbonilmetileno-triferiilfQS obtém-se em analogia com Ohem. Ber» Q4 (1961) 3003» 4-cianofe-nil-propiolato ds metilo (rendimento 5,5 S» p.f.s 103-106°0) e depois transformar como se segue: a) ferver sob refluxo durante 20 horas 185 do éster com n3 mg de Imidazol em 5 ml de tetrahiu.ro--furano. Distribuir a solução entre HC1 1M e éter, separar a fase aquosa ácida, alcalinizar com carbonato de potássio e extrair com aeetato de etilo. Depois de secar e evapoxTO?, obtêm-se 150 mg-de cristais que constituem uma mistura de isomeros 3 e S na proporção de 5,2:1, do composto preparado no exemplo 1. b) l?aser reagir 185 mg do éster, 75 mg de imidasol e 0,07 mg de trietil-amina em 5 ml de tetrahidro-fu-rano e tratar como em a). Obtêm-se 150 mg de composto, 3:12 * - 6,5:1. - 25 -
c) Sratar como em g) 185 ag do éster e 155 ng de lí-trimetilsililimidaaol era 5 ml de tetrábidro-furano . Obtém-se 100 mg de composto 5 SsS » 4:1· 3IS.ÍPL0 15 5-(4-S'luorfe^il)-3-(l-imidazolil)-acrilatò de tert .-butilo - Em analogia com 0 exemplo 9 s utilizando áoi&o 4-£luor-benzoica» obtém-se uma mistura de isémeros 5 ο E do composto em epígrafe. Após eromatografia e recrista-lizaçao obtêm-se o isómero E puro. 3?.£.: 90-93°S· '3,E1.!ED0 16 3-(4-01orofenil)-3-C1-imidazolil)-acrilato de tert.-butilo ΊΜ analogia com o exemplo 9 © utilizando ácido 4-cloro-bensóico. 0 isoaero E £ι*η&© a P*f·* 114-121 0 (com ciclohexana).
EiiUlPIiO 17 5“(4-B3?oaoí‘9v'il)-5-(l-isiâasolil)-acrilatõ de tert.-butilo
- Em analogia com 0 exemplo 9 © utilizando ácido 4-bromo-benzóico. 0 isómero E funde a P »f *· 131-132 G (com isopropanol)· MEkrLO 18 3-.(4»pluorfenil)-3**(l*2,4-triazol-l-il)-acrilato de tert .- -butilo
Em analogia com o exemplo 9 0 utilizando ácido 4-fluo-r-benzóico e X-trimetilsilil-l ,2,4-triazol. 0 isómero E funde a p.f.: 72-74°G. - 26
aaiviEBio^cõss - 1& -
Processo para preparação de viril-asãis funcionalizados da fórmula geral Ia
£Â (Ia)» na qual Ϊ representa um átomo IX ou um grupo OH; Y representa um átomo 2 ou um grupo OH«OH; 3a representa um grupo ciano* um átomo de flúor ou "bromo e la 2.í3l · 11 ou U representam um grupo um grupo um grupo um grupo um grupo «itrilo, carboxilo eventuáliaQnfc© esterifioado * carbo3:ilamido eventualmente substituído» aldeído arilçetónlco, sulfamido eventualmente substituído ou um grupo e o outro grupo it^a ou llfa representa um átomo um grupo um. grupo de hidrogénio, cicloalquilo > alquilo de cadeia curta ou um grupo arilo eventualmente substituído, - 2*7
Claims (1)
- um grupo ar-alquilo, um grupo carboxilo eventualmente estorificado , un grupo carboxilaaldo eTe^tualaente substituído, ua grupo aldeído,*· ua grupo arileetónico, bera como um grupo uitrilo, 011 ·· *-L iX _ -,2a e d represeutam sa conjunto coai o átomo de carbono ao qual estao-liga&os, ua a^el-eora p, δ/ou 7 átomos que apresenta ua grupo eeténieo, éster, lactose, laotama ou iiaido nusaa posição tal, que pelo menos um dos grupos carboxilo esteia em conjugação com a ligação dupla vinílica, boa como ·** , -7 Sp representa um átomo de hidrogénio ou HÍJ representa Do * em conjunto coa H * ua grupo -0-0*0 ou um grupo ♦ ♦ -ir-CSaO evomtualmente substituído no átomo cuj'o grupo carbonilo esteja em conjugação com a ligação dupla vinílica* caractori sado por i) se fazer reagir uai composto da formula geral IIna qual u , £^a, Y e 2a tem as definições indicadas para a formula la, e Ή/ - represe^ta-um. atomo de hidrogénio ou V? representa em conjunto com Háa um anel com as estruturas parciais asiiaa definidas, 28 - com um composto da fórmula geral ¥TIL·. na qual 1 represe·"ta um átomo 1T ou um grupo OH- e A represorta um átomo de hidrogénio, um metal alcalino ou ua radical tri&Lcpil-sililo com grupos alquilo com G^-fJg ,-de cadeia linear ou ramificada e iguais ou_ diferentes entre si, num 3olv©nte inerte, a uma temperatura a^tre a temperatura ambiente e a -temperatura de ebulição do solvente, ou sea solvente, eventualmente eoa adição de um catalisador, de modo a obter em primeiro lugar um composto da fórmula geral Ilidefinições na qual Rla, R2a, Έ?\ Σ, Y e Za têm as dá indicadas para as fórmulas II β ¥11, - 29 -e se transformar este composto atravês-de eliminação de água acima dos 60°0 »--eventualmente solvente e evenbualmente utilizando um catalisador» mim composto da fórmula geral Ia; ou ii) se fazer reagir um composto da fórmula geral III•«a qual .1 ...2 fP, XI' θ X tem as definições indicadas para z * lGP- aula I *~fr representa'um átomo de-Mdrogánio ou representa em conjunto com E um an©l cora as estruturas parciais acima indicada» e Hal representa um átomo de halogênio» em especial respectivamente um átomo de bromo» con um composto da fórmula geral VII ♦ pelos processos usuais ou sem a adição de uma base suplementar * d© nodo a obter un composto da fórmula geral I; ou iii) se adicionar um oomposto-acetilénico da fórmula geral V- 30 -tendo os eventuais substituintes* bem c-omo os radicai-s alcásci do grupo carboxilo esterificado as-definições acima indicadas, um composto da fórmula geral 721» "um solire^te, a uma temperatura e^tre a temperatura asíbie^te e a temperatura de ebulição desse solvente, de modo a formar um composto da fórmula geral liii- - Processo de acordo com a reivirdieação rior, earaeterizado per se obterem compostos da fórmula geral la oual 3a representa um grupo cisno ou um átomo de flúor. «M» _ Processo para preparação de vi^il-aaóis da fórmula geral I* - 51 -r.a qual, Ζ9 X e-com uaa fosforar» t&i as definições i^dieada da formula geral VIXI rX :3g: ",Or. i.! »n?, «uai Jj representa um radical fenilo svenijualaenij© substi-· Pui do /coa grupos alquilo coei 01-0q» alcósi coa 0^-Oq, halogé-nio7 ou vm grupo alquilo qob σχ-0β, de cadeia linear ou ra-aifi cada; θ ΙΪ e ϋ tiaras definições anteriores, nua somente inerte, a uma temperatura e^fre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente. Processo para p^eparaçao ao eomposiçoes farmacêuticas para tratamento de doenças induzidas por ©g-trog^neos ou dependentes de-esíiroglneos* earacteris^do^por· se incorporar como ingredientes activos vinll-asóie funciona-liaados da fõrmula geral 1 '3- 33 “representa ua átomo J ou tua grupo SHeOiíi representa ura grupo eiano, ua átoao do flúor, cloro ou bromo e o ou 12^ representara um grupo carboxilo eventualaente -esúerlficado, ua grupo carboxilamido eventualraent© substituído, ua grupo aldeído, ua grupo alquilo ou ariicetón-ico, usa grupo sulfaaido eventualraente substituído ou um grupo ni trilo, 1 2 outro gruoo £ ou £ representa um átomo ura grupo um grupo um grupo um grupo um .grupo de hidrogénio, alquilo da cadeia curta ou um grupo ciclo-alouilo arilo eventualmente substituído, ar-alquilo, carboxilo evenpualme-nte esterifiçado, carboxilamido eventualmente substituído, um grupo aldeído, um grupo alquilo ou arilcetônico, besi como ura. grupo -alquilo ou arilcetônico, bem como um grupo uitrilo, ou 2 e £ rôpresentsua m conjunto som o átomo de carbono ao quâ. es-tão ligados, ura anel eom 5, 6 ou ? -átomos que apresenta um grupo cetonicc, éster, lactona, lactaria ou it iaiào-numa posição tal-,- que pelo menos ua dos grupos ca-rbonilo esteja em conjugação cora a ligação dupla viníliça, bem como X representa ura átomo de hidrogénio, ou Rr representa ea conjunto cora Ir ura grupo -0- ou um « i -iT-GasO Qvestualmonte substituído no átomo . grupo ca-rbonilo esteja ea conjugação cora s. dupla vin-ílica, :, cujo ligação era conjunto com ura excipiente fanaaceuticamente tolerável, ΆΙι J *«urna formulação galénica adequada e numa proporção quo permita a administração diária de 0,0001 - 10 mg/hg do peso corporal· . - 5r - Processo de acordo com a reivindicação 4, ca-racterizado por se incorporarem como ingrediente aetivos Yinii-asóis da íorsmla geral I, wa cnial ou Bf~ representam um átomo de hidrogénio · *» ÇpV; ** Processo de acordo cosi a reivindicação 4, ca-racterizado por se incorporarem como ingredientes actiros ^ X o vinil-azóis da fórmula geral I, *a qual R ou R representam e_i conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, io e:*Ql com 5, 6 ou 7 átomos e ItP representa um átomo de hidrogénio , — r?r· Processo de acordo com a reivindicação 4, earaeterisado por se incorporares como ingredientes activos vinil-azóis da fórmula geral I, na qual Έ? representa usi átomo de hidrogénio. SE Processo de acordo ooa a reivindicação 4, caracteriaado uor se incorporarem como ingredientes activos ^ 7L O vinil-azóis da fórmula geral I, na mei ry e r representam 1 i « em conjunto um grupo -0-0=0 ou -17-0=0. Processo de acordo com a reivindicação 4, - 35 -caracteriaado por se incorporarem como ingredientes activos vinil-azóis âa fórmula geral X» "a qual 0(3) grupo(s) cambo-silo 37 g/om-Ií6" é(são) esierificados com um radical O-alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica coa até 10 átomos de carbono» com um radical 0-arila*-podendo 0 radical arilo ser um radical fe^ilo ou naftilo eventu&lnenfc© substituído com um ou anis grupos alquilo de cadeia curta 0¾ átomos de halogênio 0?,-01» 3r, 1)* ou coa um radical O-aralquilo» em que os fragmentos arilo e alquilo tem as definições anteriores · - 10 s - Processo de acordo com a reivindicação d, oaracteriaaâo por se incorporarem como ingredientes activos vinil-azóis da fórmula geral I, na qual 0(s) grupo(s) carbo-x:ilami&a d e/ou B é(são) substituídos coa um ou dois radicais (iguais ou diferentes) alquilo de cadeia linear ou ramificada oai 1 a 10 átomos de carbono, com radicais arilo com 0 .-'j,,. eventualmente-sub3tituídos com grupos alouilo ou áto-^b ‘lu’ “ nos de halogenio, ou na qual os dois radicais alquilo ligados aoo átomos de azoto amídioo formam em conjunto com este último ura anel com 5-3 átomos que pode também apresentar o elenen to >n-Ii6» em que 2^ representa um átomo de hidrogénio ou 10 grupo alquilo de cadeia linear ou- ramificada com Oj-Og* ou os átomos 0 ou 8 como elementos do anel. - 11 c. - Processo de acordo coa a reivindicação 4, oa-racterisado por se incorporarem como ingredientes activos v» nii«acóis da fórmula geral X» na qual o(s) grupo(s) aleuil- 1 P 9 *7 -cetónlcos B e/ou Π representam o radical -00-Γ* em que U representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-10 átomos de carbono ou um radical ciclo-alquilo com 3-12 átomos de carbono. 12Χ Processo de acordo coa a reivindicação 4, oaract©riaado oor se incorporarem como ingredientes activos vinil^asáis da fórmula geral ϊ, na qual o(s) gruDofé) aril- 12 q -cetónieos-E e/ou il representam·*·o radical ~GG-B em que - o “* 11° representa um radical fenilo, naftilo ou hetero—arilo even-tnalmente substituído com radicais alquilo, halogénio, hidróxi ou alcóxi* - 13C - •I»» Processo de acordo coa a reivindicação A'·, earacterizado por se incorporarem como ingredientes activos 1 P vinil-azóis da fé mula geral I, na qual E e/ou B represen- 9^10 gbi que y? e têm as tara 0 radical sulfonamida -SO^iíIriT definições indleadas para os *?-substituintes do grupo earbo-xamido da reivindicação S. - 14 a - Processo de acordo coa a reivindicação 9* caracterizado por se incorporares coso ingredientes activos vinil-azóis da fórmula geral Ϊ, na qual 0 grupo oarboxilo está esterifiçado com um grupo metóxi, etósd., propóx-i , isopropóxi, isobutóxi, tert ,-butóxi, cicloliexilóxi, eiclopentilóxi, feni-lóxi ou 2,6-dicloro-fenoxi, - 15E· - Processo de acordo com a reivindicação 1C, ca-racterizado por se incorporares como ingredientes activos vinil-azóis da fórmula geral I, na <paL o grupo carboxilamido propilo, fenilo um radieal feni radical etilo, está substituído com ua radicai metilo, etilo, benzilo, dois radicais metilo, etilo, propilo, lo e ua radical metilo, aa radical fenilo e uo. » 30 -bem como ua radical be^silc e ua radical me tilo, ou -"a qual os .am com este último Ιΐ-Eietil-piperasi- substituístes no átomo de azoto amídico fora um auel pirrolidi«o * piperidino , piperazino, no, mor-folim ou tiomorfolino . - 16a - Processo de acordo cosi a reivindicação ll, « * w cl-i. οΛ icterizado por se inc orporarem-e.orno ingredientes- activos vinil-azóis da fórmula geral I » na qual IV representa um raai cal aetilo, etilo-* propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, )entilo, ciclo~p©ntilo ou cicloliezilo * 1*7£ - Processo de acordo com a reivindicação IP, e&raeterizado por se incorporarem como ingredientes activos Q vinil-azóls da fórmula geral X, na qual Eu representa um radical feniio, Iiidróni-fenilo , aetoid.-fe^ilo ou cloro-fenilo. - IBS - Processo de acordo com a reivindicação 13* oa-racterizado por se incorporarem como ingredientes activos f\ IA vinil-azóis da-íórsula gorai I, «a-qual 3/ e 11 representam os grupos definidos como substitufntes do grupo carboriamida na reivindicação 8. Processo de acordo com a reivindicação 13, earactarizadô por se incorporarem como ingredientes activos .q iq vinii-aaóls da fórmula geral X» na qual ϊν e U representam respeetivamente um grupo alquilo. 38 - - 20 Β - Processo de acordo cosa a reivindicação 6, caraoterisado por se incorporada como ingredientes aotivos vinil-azéis da fórmula geral I» na qual κ e representam ®a conjunto com o átomo de carbono ao qual estão libados* um dos seguintes sistemas cíclicos:com 1-6 átomos de carbono. - 2Lê - 6 -;p representam una das seruin.. Processo de acordo cora a reivinodcaçao o, earaoteriaado porse incorpararem--e3.íiG ingredientes aetivoo vinil-azois da fórmula geral I, na çoal-íi*-em conjunto com o anel aromático cjue eontlm Y* tos estruturas parciais; - 59 -em que 1 repro gentia ua átomo de ftLdrcgénio ou ua grupo alquilo - 22G - processo de acordo eoa a reivindicação 4t earaccerisado por se incorporarem como ingredientes sctivos pelo ae^os um dos seguintes compostos: P-(z>.-0 ia**ofen H)-5 -(l-imidazolil)-acrilato de raetilo 5 3-(Z|—oianofenil)^3-(l-iiaidaaolil)-acrilato de t-butilo; ácido 3-3-(4-cianofenil)-5-( 1-imida20l.il)-acrílico; piperidino do ácido 32-3-(^-clsLnofenil)-3-(l-.imidazolil)»aoj?^^ lico \ *-5-(* -clano-renii)^3-( l-imi&aaolil )-acril-metilai3ida $ 3 _(4-oi ano f enil)-3«( l-iaiâaaolil-)-acril-nltrilo; /:-/1- (1 -iai das olil) -3 -oro -1-but eni 17-ben aon itrilo; 3-££4-cianof enll) -(1-iaidazolil) -metileno7-dihi dro-2-( 3Ii)-fu 2??npna j ··' 3-(5-ei.?.no-2-t;lenil)-3-( 1-inidazolil) -ac"rilato de t-butil0. 3-(5-ciono-2-tienil)-3-(l-ÍHiá:3.30lil)—‘-.cril-nitrilo; 3-(4-oianofenii)-3-(i,2,4-triazò-l-il)-acrilato da t~butii0» 3-(4-eianoí,enii)-3-(ií2,4-triazo-l-il)-acril-nitrilo; - 40 - « » « » aerilato d© t-butiloi acrilat-D de t-butiloi •aerilato de t—butlio| ^-012.^0-4-( X-iiaidasoliX) -eum&rina 5 5-(4-fluorfo«il)-3-(l-isddasoli] p-Cd-cloroie·’’'!! ) -5-( I-inldaaoli] ^-(4-bromo£enil)-5-(l-i&idazoli^ _ 5»(4-fluorf0^11)-3-(1*2,4—triazo-l-il)-acril&bG a< *u—DoLullO · A remiere^-ce reivindica a prioxddad© do pedido alemão apresentado em 7 de Dezembro de 1990* •lob ο Π2, v 40 39 559*6· ijisboa, 6 de Dezembro de 199141ο '^QqõSSO 3?;&\ 31S TOIIi-AHOIS ?UagIQa/ÓL«I3A90S g 35 0q.P0SI0GS3 I-miiOÍuflOÂI (¾¾ OS (XtóSÊí» - k 1&to*çSo refere-se a um composto para 'reparação de vi^il-asóis fu^cio^alizados da fórmula geral Ia»(Ia) , eme compreende ^omeadaaewte faser-se reagir ua composto da fórmula geral II GGClconpooto de fórmula geral ?X!(Vil) 1 '1331 soiv-e^te inerte, a uma temperatura e^tre a temperatura àmbis^te e a temperatura de ebulição do solvente, ou sea solTe^te, eve^tualme^te com adição de um catalisador, le modo a obter em primeiro lugar im composto da fórmulalimitação de-á-j e eve^tualme^te fórmula geral 1 ee trausformar este eompesto-atraves do s rima dos 60°C, eTe^tiialme^ts *nra solvente tilisa^do um catalisador, -mim composto do
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Effective date: 19920617 |
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| FG3A | Patent granted, date of granting |
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