JP6470984B2 - アロマターゼ阻害剤及びこれを含む医薬 - Google Patents
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Description
(1)下記式(1)
(2)5−(7−ジエチルアミノクマリン−3−イル)−3,3−ジメトキシインドリン−2−オン(化合物No.44)、
5−(クマリン−3−イル)−3,3−ジメトキシインドリン−2−オン(化合物No.47)、
5−(クマリン−4−イル)−3,3−ジメトキシインドリン−2−オン(化合物No.48)、
5−(クマリン−5−イル)−3,3−ジメトキシインドリン−2−オン(化合物No.49)、
5−(クマリン−6−イル)−3,3−ジメトキシインドリン−2−オン(化合物No.51)、
6−(7−ジエチルアミノクマリン−3−イル)−3,3−ジメトキシインドリン−2−オン(化合物No.53)、
5−(7−ジエチルアミノクマリン−3−イル)イサチン(化合物No.56)、
5−(クマリン−3−イル)イサチン(化合物No.59)
5−(クマリン−4−イル)イサチン(化合物No.60)、
5−(クマリン−5−イル)イサチン(化合物No.61)、
5−(クマリン−6−イル)イサチン(化合物No.62)、
7−ジエチルアミノ−3−(7−ジエチルアミノクマリン−3−イル)クマリン(化合物No.65)、
7−ジエチルアミノ−3−(オキサゾ−5−イル)クマリン(化合物No.66)、
7−ジエチルアミノ−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾ−2−イル)クマリン(化合物No.67)及び
エチル 2−(7−ジエチルアミノクマリン−3−イル)−4−メトキシオキサゾ−ル−5−カルボキシレート(化合物No.68)
よりなる群から選択される化合物、その異性体、製薬上許容しうるそれらの塩又はこれらの混合物を有効成分とするアロマターゼ阻害剤。
(3)(1)又は(2)に記載のアロマターゼ阻害剤を含む医薬。
(4)エストロゲン依存性疾患の治療及び/又は予防のための、(3)に記載の医薬
(5)閉経後乳がんの治療及び/又は予防のための(3)又は(4)に記載の医薬。
「C1〜C6のアルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、tert−イソペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、sec−ヘキシル、tert−イソヘキシルなどが挙げられる。
の黄色結晶117mgを得た。
化合物No.44の代わりに化合物No.48を100mg用いて実施例2と同様に脱アセタール化を行い、5−(クマリン−4−イル)イサチン(化合物No.60)69mgを得た。
化合物No.44の代わりに化合物No.49を100mg用いて実施例2と同様に脱アセタール化を行い、5−(クマリン−5−イル)イサチン(化合物No.61)84mgを得た。
化合物No.44の代わりに化合物No.51を100mg用いて実施例2と同様に脱アセタール化を行い、5−(クマリン−6−イル)イサチン(化合物No.62)47mgを得た。
アロマターゼに対する各化合物の阻害活性を、1β−3Hアンドロステンジオンがアロマターゼにより変換される際に生じる3H2Oの放射能の測定値を元に、アロマターゼの残存活性により評価した。試験管にリン酸緩衝液(pH7.4)、[1β−3H]アンドロステンジオン(5×105dpm)溶液、アロマターゼ発現ミクロソーム溶液(Gentest)、NADPHをそれぞれの終濃度が67mM、0.2μM、0.8mM及び0.6mMとなるように添加し、反応液とした。反応液に合成した各化合物のDMSO又はメタノール10μL溶液を終濃度10μM(化合物No.66〜68については終濃度10μM及び1μM、化合物No.65については終濃度4μM)になるように添加し、37℃のインキュベーターで15分間撹拌し、クロロホルム0.5mLを加えて反応を停止させた。遠心分離してから、水層0.2mLをScintisol EX−H 5mL(同仁化学研究所)に添加し、液体シンチレーションカウンター(LSC−6100、日立アロカメディカル)で3H2Oの放射能を測定した。別に、上記反応液にDMSO又はメタノール10μLを添加した後、同様に反応を行ったものを残存活性100%の対照値とした。得られた測定値から、合成した化合物の存在下でのアロマターゼの残存活性を計算した。その結果を表4に示す。
Claims (4)
- 5−(7−ジエチルアミノクマリン−3−イル)−3,3−ジメトキシインドリン−2−オン、
5−(クマリン−3−イル)−3,3−ジメトキシインドリン−2−オン、
5−(クマリン−4−イル)−3,3−ジメトキシインドリン−2−オン、
5−(クマリン−5−イル)−3,3−ジメトキシインドリン−2−オン、
5−(クマリン−6−イル)−3,3−ジメトキシインドリン−2−オン、
6−(7−ジエチルアミノクマリン−3−イル)−3,3−ジメトキシインドリン−2−オン、
5−(7−ジエチルアミノクマリン−3−イル)イサチン、
5−(クマリン−3−イル)イサチン、
5−(クマリン−4−イル)イサチン、
5−(クマリン−5−イル)イサチン、
5−(クマリン−6−イル)イサチン、
7−ジエチルアミノ−3−(7−ジエチルアミノクマリン−3−イル)クマリン、
7−ジエチルアミノ−3−(オキサゾ−5−イル)クマリン、
7−ジエチルアミノ−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾ−2−イル)クマリン及び
エチル 2−(7−ジエチルアミノクマリン−3−イル)−4−メトキシオキサゾ−ル−5−カルボキシレート
よりなる群から選択される化合物、その異性体、製薬上許容しうるそれらの塩又はこれらの混合物を有効成分とする、アロマターゼ阻害剤。 - 請求項1又は2に記載のアロマターゼ阻害剤を含む、エストロゲン依存性疾患の治療及び/又は予防のための医薬。
- 請求項1又は2に記載のアロマターゼ阻害剤を含む、閉経後乳がんの治療及び/又は予防のための医薬。
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JP2015013203A JP6470984B2 (ja) | 2015-01-27 | 2015-01-27 | アロマターゼ阻害剤及びこれを含む医薬 |
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