HUT64036A - Process for producing functionalized vinylazoles and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing functionalized vinylazoles and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64036A HUT64036A HU931657A HU165793A HUT64036A HU T64036 A HUT64036 A HU T64036A HU 931657 A HU931657 A HU 931657A HU 165793 A HU165793 A HU 165793A HU T64036 A HUT64036 A HU T64036A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- optionally
- phenyl
- Prior art date
Links
- MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1h-pyrrole Chemical class C=CC1=CC=CN1 MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- -1 Aryl ketone Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- PZDDMPLIXOPLLM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-yl-3-oxobut-1-enyl)benzonitrile Chemical compound C1=CN=CN1C(=CC(=O)C)C1=CC=C(C#N)C=C1 PZDDMPLIXOPLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YANZFGDYSOTHMO-MDWZMJQESA-N (e)-3-(4-cyanophenyl)-3-imidazol-1-yl-n-methylprop-2-enamide Chemical compound C1=CN=CN1C(=C/C(=O)NC)/C1=CC=C(C#N)C=C1 YANZFGDYSOTHMO-MDWZMJQESA-N 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical group [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC#N)C1=CC=CC=C1 APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N Tert-butyl (triphenylphosphoranylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YMYQABFGTAXEOA-KPKJPENVSA-N (e)-3-(4-cyanophenyl)-3-imidazol-1-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C1=CN=CN1C(=C/C(=O)O)/C1=CC=C(C#N)C=C1 YMYQABFGTAXEOA-KPKJPENVSA-N 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- CJEMUWLKVNTPHV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyano-1-imidazol-1-ylethenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CN=CN1C(=CC#N)C1=CC=C(C#N)C=C1 CJEMUWLKVNTPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OITKOOQDBGQBAO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-cyano-1-(1,2,4-triazol-1-yl)ethenyl]benzonitrile Chemical compound C1=NC=NN1C(=CC#N)C1=CC=C(C#N)C=C1 OITKOOQDBGQBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYDYYNBALSEMHM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical group C1CCCN2C=NC=C21 FYDYYNBALSEMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZFKWJDIYSYBAI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-cyano-1-imidazol-1-ylethenyl)thiophene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CN=CN1C(=CC#N)C1=CC=C(C#N)S1 GZFKWJDIYSYBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 2
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VTGVDUFIHBIDLC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-cyanophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1=NC=NN1C(=CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(C#N)C=C1 VTGVDUFIHBIDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORMRHCKFMMLBBX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5-cyanothiophen-2-yl)-3-imidazol-1-ylprop-2-enoate Chemical compound C1=CN=CN1C(=CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(C#N)S1 ORMRHCKFMMLBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPSPBNRWECRRPK-UHFFFAOYSA-N trimethyl(1,2,4-triazol-1-yl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=NC=N1 WPSPBNRWECRRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSMJIXXVEWORDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-yl)ethanone Chemical class CC(=O)C1=NC=CN1 OSMJIXXVEWORDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CIEPXEIVEFWMIL-UHFFFAOYSA-N 2-oxochromene-7-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2OC(=O)C=CC2=C1 CIEPXEIVEFWMIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNOTVOMTTJDXOD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromo-2-oxo-3,4-dihydrochromene-7-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2OC(=O)C(Br)C(Br)C2=C1 SNOTVOMTTJDXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKRJGQYUNADDD-UHFFFAOYSA-N 3-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)oxolan-2-one Chemical compound O=C1OCCC1=P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JUKRJGQYUNADDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQBRLWSRWSICCF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-oxobut-1-enyl)benzonitrile Chemical compound CC(=O)C=CC1=CC=C(C#N)C=C1 HQBRLWSRWSICCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIDFLPRWXVTBIB-UHFFFAOYSA-N 4-[imidazol-1-yl-(2-oxooxolan-3-ylidene)methyl]benzonitrile Chemical compound O=C1OCCC1=C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 BIDFLPRWXVTBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAPWVQLXFIZKGS-UHFFFAOYSA-N 5-cyanothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)S1 KAPWVQLXFIZKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Inorganic materials [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000002944 cyanoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- MLXWMEFKFOSOCP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical group C1=CC=CC2=C=N[CH]N21 MLXWMEFKFOSOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VVDQJAOOPAYKFO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-cyanophenyl)-3-imidazol-1-ylprop-2-enoate Chemical compound C1=CN=CN1C(=CC(=O)OC)C1=CC=C(C#N)C=C1 VVDQJAOOPAYKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPXFSOLUZRIVSN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-cyanophenyl)prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#CC1=CC=C(C#N)C=C1 MPXFSOLUZRIVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000005648 plant growth regulator Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- TXODJEJHLQFNCT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-cyanophenyl)-3-imidazol-1-ylprop-2-enoate Chemical compound C1=CN=CN1C(=CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(C#N)C=C1 TXODJEJHLQFNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229940024986 topical antifungal imidazole and triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A jelen találmány az (I) általános képletű funkcionalizált vinil-azolokra, valamint ilyeneket és gyógyszerészeti szempontból elviselhető hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre, ezen vinil-azolok gyógyszerkészítmények előállításához történő alkalmazására, magukra a vinil-azolokra, valamint az előállításukra irányuló eljárásra vonatkozik. Az (I) általános képletben
X jelentése nitrogénatom vagy =CH- képletű csoport,
Y kénatom vagy -GH=GH- képletű csoport,
Z cianocsoportot képvisel,
R1 vagy R2 legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó, adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncu vagy ciklikus -O-alkilcsoporttal, vagy valamilyen -0-arilcsoporttal, melyben az arilcsoport adott esetben egy vagy több rövidszénláncú (1-4 szénatomos) alkilcsoporttal, illetőleg halogénatommal ( fluor-, klór-, brómvagy jódatommal) helyettesített fenilcsoportot vagy naftilcsoportot jelent, vagy pedig egy olyan -ű-aralkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport, mely utóbbiban mind az arilrész mind az alkilrész a fentiekben megadott jelentésű, adott esetben egy vagy két és az utóbbi esetben azonos vagy különböző, egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, vagy pedig adott esetben alkilcsoportokkal vagy halogénatomokkal szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoportokkal helyettesített karbonsavamid-csoport, mimellett az amid nitrogénatomjához kapcsolódó két alkilcsoport ezen nit·· »· *
- 3 rogénatommal együtt egy 5 — 8-tagu gyűrűt is képezhet, amely gyürütagként még oxigén- vagy kénatomot, továbbá XN-R általános képletű részt is tartalmazhat és az utóbbiban hidrogénatom, vagy pedig egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, aldehidcsoport,
7
-CO-R általános képletű alkil-keton-csoport, ahol R egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy J-12 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
-CO-RS általános képletű aril-keton-csoport, ahol Rö jelentése adott esetben alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport vagy heteroaril-csoport, szulfonamid-csoport, amely adott esetben a fentiekben a karbonsavamid-csopőrtokra megadottakkal analóg módon helyettesítve van, vagy nitrilcsoport, míg a másik vagy csoport jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, amely adott esetben a fentiekben már megadott módon észterezve van, karbonsavamid-csoport, amely adott esetben a fentiekben már megadott módon helyettesítve van, aldehidcsopőrt,
8
-CO-R vagy -GO-R általános képletű alkil-keton- vagy aril-
-keton-csoport, valamint nitrilcsoport, vagy
R és R azzal a szénatommal együtt melyhez kapcsolódnak, valamilyen öt-, hat- vagy héttagú gyűrűt alkotnak, amely egy keto-, észter-, lakton-, laktam- vagy imidcsoportot tartalmaz olyan elrendeződésbán, hogy legalább egy karbonilcsoport konjugált helyzetben álljon a viniles kettős kötéshez képest, z 3 2
R9 hidrogénatom, vagy R9 és R együtt egy -0-0=0 képletű csoportot jelent vagy
3
R és R együttes jelentése a nitrogénatomon adott esetben legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilhelyettesitőt hordozó
I !
-N-C=O képletű csoport, melynek karbonilcsoportja a viniles kettős kötéshez képest konjugált helyzetű.
A Z helyettesítő jelentése cianocsoport.
Amennyiben R és/vagy R észterezett karboxilcsoportot jelent, úgy ez elsősorban valamilyen egyenes vagy elágazó szénláncu vagy ciklikus -O-alkilcsoporttal, amely legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz, továbbá valamilyen -O-arilcsoportral, mimellett az arilcsoport jelentése adott esetben egy - három rövidszénláncu (1-4 szénatomos) alkilcsoporttal vagy halogénatommal (fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal) helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, vagy pedig valamilyen -0-aralkilcsoporttal észterezett csoport, mimellett az utóbbiban az arilrész és az alkilrész a fentiekben megadott jelentésű. Különösen előnyösek ebben a tekintetben a következők: metoxi-, etoxi-,
propoxi-, izopropoxi-, izobutoxicsoport, továbbá a terc-butoxi-, a ciklohexil-oxi-, a ciklopentil-oxi-, a fenil-oxi- vagy a 2,6-diklór-fenoxi-csoport.
2
Abban az esetben, ha R és/vagy R jelentése helyettesített karbonsavamid-csoport, úgy ez mindenekelőtt egy vagy két, az utóbbi esetben azonos vagy különböző csoporttal van helyettesítve. Ezek a csoportok lehetnek 1-10 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoportok vagy adott esetben egy-három alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesitett 6-10 szénatomos arilcsoportok. Mindezeken túlmenően az amid-nitrogénatom még része is lehet valamilyen 5 —8-tagu gyűrűnek, amely gyürütagként még valamilyen /N-R^ általános képletű csoportot — ahol Ηθ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport — illetve egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat.
Különösen előnyösnek emeljük ki a karbonsavamid-csoport alábbi helyettesitőit : egy metil-, etil-, propil-, fenil- vagy benzilcsoport, két metil-, etil- vagy propilcsoport, egy fenilés egy metilcsoport, egy fenil- és egy etilcsoport, valamint egy benzil- és egy metilcsoport, vagy pedig az amid-nitrogénatommal együtt ezek a helyettesitők pirrolidin-, piperidin-, piperazin-, N-metil-piperazin-, morfolin- vagy tiomorfolin-gyürüt alkotnak.
A helyettesített szulfonamid-csoport tekintetében előnyös helyettesitőként ugyanazok jönnek tekintetbe, mint a karbonsavamid-csoport fenti N-szubsztituensei. Ezek közül elsősorban az 1-10 szénatomos alkilcsoportokat emeljük ki.
7
R és/vagy R alkil-keton-csoportként az olyan -CO-R általános képletű csoportok előnyösek, melyekben R valamilyen
1-10 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoportot vagy egy 3-12 szénatomos cikloalkilcsoportot o
jelent, mig a -CO-R általános képletű ári1-Keton-csoportként az adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport vagy heteroaril-csoport, mint például tiofén-, furán-, piridin-, tiazol-, oxazol- vagy diazingyürü előnyös.
R különösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot, mig R fenilcsoportot, hidroxi-fenil-csoportot, metoxi-fenil-csoportot vagy klór-fenil-csoportot jelent.
2
Amennyiben R és R azzal a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódva egy ciklusos rendszert alkotnak, melynek legalább egy karbonilcsoportot kell tartalmaznia, úgy a csatolt rajzon (1) — (13) jelű gyürürendszereket emeljük ki, melyekben W jelentése hidrogénatom vagy valamilyen 1-10 szénatomos alkilcsoport.
, 3
Az R es R-' szubsztituensekból kialakított áthidalás az
Y szimbólumot tartalmazó aromás gyűrűvel együtt a csatolt rajzon szereplő rész-szerkezettel rendelkező valamelyik gyürűrendszert jelenti ; ezek száma : (14) — (17).
• · ·
- 7 12
Abban az esetben, ha R és R az (I) általános képletben különböző jelentésű, úgy a fenti gyűrűs szerkezeteket leszámítva Z- és Ξ-izomer vegyületek léteznek. A találmány ennélfogva mind, a tiszta Z- vagy E-vegyületekre, továbbá ezek tetszőleges arányú elegyeire is vonatkozik.
Az izomerek elválasztását szokásos módszerekkel, igy kristályosítással vagy kromatografálással végezzük.
Előnyösek az alábbi vegyületek:
3-( 4-Cián-fenil)-3-(1-imidazolil)-akrilsav-metil-észter
5-( 4-Cián-fenil)-3-(1-imidazolil)-akrilsav-terc-butil-észter E-3-(4-Cián-f enil) -3-(1-imidazolil)-akrilsav
E-5-Í4-Cián-fenil)-3-(1-imidazolil)-akrilsav-piperidid
E-3-(4-Cián-fenil)-3-(1-imidazolil)-akrilsav-metil-amid
3- ( 4-Cián-fenil)-3-(1-imidazolil)-akril-nitril
4- [1—(1-Imidazolil)-3-oxo-l-butenil]-benzonitril
3-[( 4-Cián-f enil) -(1-imidazolil)-metilén]-dihiuro-2(3H) -furanon
3-(5-Cián-2-tienil)-3-( 1-imidazolil)-akrilsav-terc-butil-észter
3-(5-Cián-2-tienil)-3-( 1-imidazolil)-akril-nitril
3-( 4-Cián-fenil)-3-(1,2,4-triazol-l-il)-akrilsav-terc-butil-észter
3-( 4-Cián-fenil)-3-(1,2,4-triazol-l-il)-akril-nitril 7-Cián-4-( 1-imidazolil)-kumarin.
Az (I) általános képletű vegyületek az ösztrogének bioszintézisét gátolják ( aromatázgátlók), ennélfogva ösztrogének által okozott vagy ösztrogénektől függő betegségek kezelésére alkalmasak. így például ösztrogénekkel indukált vagy stimulált tumorok, mint pl. emlőkarcinóma, endometriumkarcinóma, melanoma vagy prosztatahiperplázia kezelésére alkalmasak (The Láncét, 1984, 1257-1259 ).
A nevezett vegyületeket még a fertilitás befolyásolására is értékesen alkalmazni lehet. így például a megnövekedett ösztrogénszint következtében férfiaknál fellépő infertilitást az uj hatóanyagokkal meg lehet szüntetni. A szóban forgó vegyületeket továbbá a termékenységi korban levő asszonyoknál is alkalmazhatjuk fertilitásellenes hatású szerként, hogy ösztrogénelvonás által az ovulációjukat gátoljuk. Az aromatázgátlók valószínűleg még a fenyegető szívinfarktus kezelésére is alkalmasak, mivel a megnövekedett ösztrogénszint férfiaknál szívinfarktust okozhat ( US 4,289,762 számú szabadalmi leírás).
A jelen találmány tehát az (I) általános képletű vegyületeknek olyan gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazására is vonatkozik, melyek ösztrogének által okozott vagy ezektől függő betegségek kezelésére szolgálnak.
Az RaC(O)CH=CR^Rc általános képletű fenil-alkenonok a — ahol R adott esetben helyettesített alkilcsoport vagy jcikloalkilcsoport, R 1,2,4-triazolil- vagy 1-imidazolilcsoport, Rc fenil- vagy naftilgyürü, melyek adott esetben, egyeoek mellett, fluor-, klór- vagy brőmatommal, illetve cianocsoporttal helyettesítve lehetnek — ismertek az EP-A-0 005 884 számú szabadalmi publikációból. Ezeket a fenil-alke-
nonokat herbicid hatással rendelkező vegyületekként Írják le.
További,herbicid hatású 1,2,4-triazolil- és imidazol-vinil-vegyületek, melyek a heterociklushoz képest geminális helyzetben még egy p-helyzetü klóratommal helyettesített fenilcsoportot hordoznak, a DE-A- 27 38 640 számú német szabadalmi iratból váltak ismertté.
Végül a DE-A- 28 26 760 számú német szabadalmi publikáció tárgya a 3-(4-klór-fenil)1,2,4-triazolil)-akrilsav-alkilészterek alkalmazása fungicidként és növénynövekedés-szabályozóként.
A fenti vegyületek, melyek orvosi felhasználás céljaira eddig nem voltak ismertek, beletartoznak az (I) általános képletü vegyületek körébe. Ezzel szemben az (la) általános képletű vegyületek újak és ebben a képletben
X jelentése nitrogénatom vagy =CH- képletű csoport,
Y kénatom vagy -CH=CH- képletű csoport,
Z cianocsoportot képvisel és π la 2a
R vagy R legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó, adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncu vagy ciklikus -O-alkilcsoporttal, vagy valamilyen -O-arilcsoporttal, melyben az arilcsoport adott esetben egy vagy több rövidszénláncú (1-4 szénatomos)alkilcsoporttal, illetőleg halogénatommal (fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal) helyettesített fenilcsoportot vagy naftilcsoportot jelent, vagy pedig egy olyan -O-aralkilcsoporttal észterezett ·· ·
-10karboxilcsoport, mely utóbbiban mind az arilrész mind az alkilrész a fentiekben megadott jelentésű, adott esetben egy vagy két és az utóbbi esetben azonos vagy különböző, egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsöpörttal, vagy pedig adott esetben alkilcsoportokkal vagy halogénatomokkal szubsztituált 6-10 szénatomos árucsoportokkal helyettesített karbonsavamid-csoport, mimellett az amid nitrogénatomjához kapcsolódó két alkilcsoport ezen nitrogénatommal együtt egy 5 — 6-tagú gyűrűt is képezhet, amely gyürütagként még oxigén- vagy kénatomot, továbbá /Ν-Κθ általános képletű részt is tartalmazhat és az utóbbiban Κθ hidrogénatom, vagy pedig egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, aldehidcsoport,
8 -CO-R° általános képletű aril-keton-csoport, ahol R jelentése adott esetben alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenil-, naftil- vagy heteroaril-csoport, szulfonamid-csopőrt, amely adott esetben a fentiekben a karbonsavamid-csoportokra megadottakkal analóg módon helyettesítve van, vagy nitrilcsopőrt, a 2 a míg a másik R vagy R csoport hidrogénatom, mimellett la 2a 8
R és R egyidejűleg -Gü-R általános képletű aril-keton-csoportot és hidrogénatomot nem képviselhet, továbbá karboxilcsoport, amely adott esetten a fentiekben már megadott módon észterezve van, karbonsavamid-csoport, amely adott esetben a fentiekben már megadott módon helyettesítve van, aldehidcsoport, o
-CO-R általános képletű aril-keton-csoport, valamint nitrilcsoport, vagy
R±a és R^a azzal a szénatommal együtt melyhez kapcsolódnak, valamilyen öt-, hat- vagy héttagú gyűrűt alkotnak, amely egy keto-, észter-, lakton-, laktam- vagy imidcsoportot tartalmaz olyan elrendeződésben, hogy legalább egy karbonilcsoport konjugált helyzetben álljon a viniles kettős kötéshez képest, z z 2a 1
R- hidrogénatom, vagy R és R együtt egy -O-C=O képletű csoportot jelent, vagy
2a 5
R es R együttes jelentése a nitrogénatomon adott esetben legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilhelyettesitőt hordozó ι ι
-N-G=O képletű csoport, melynek karbonilcsoportja a viniles kettős kötéshez képest konjugált helyzetű.
Az (la) általános képletű vegyületek ennélfogva ugyancsak a jelen találmány tárgyához tartoznak.
Aromatázgátló hatású anyagként — a szteroidok mellett — nem szteroid anyagok is ismertek. Ilyenek például az EP-A 0165777 és 165784 közötti számokon publikált európai szabadalmi bejelentésekben leirt különféle heterociklusos vegyületek, a
J. Med. Chem. 1986 29 > 1362 - 1369 oldalain leirt helyettesített glutársavimidek, az EP 0165904 számú európai szabadalmi bejelentésben leirt, helyettesített imidazo-benzolok, az EP-A 0236940 számú európai szabadalmi bejelentésben leirt heterociklusosán helyettesített toluol-nitrilek, valamint az US-A- 4,728,465 számú szabadalom leírásából kitűnő, adott esetben helyettesített fenilgyürüt hordozó imidazo- és 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5a]piridinek, melyek közül erős hatású aromatázgátlóként különösen az 5-(p~ciano-fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5a]piridin-hidroklorid emelkedik ki ( Cancer Rés. 48, 834-838, 1988 ) .
Az (I) általános képletű vegyületek az eddig ismert vegyületekhez képest azzal tűnnek ki, hogy az aromatázok enzimrendszerét az előbbieknél erősebben és ugyanakkor szelektívebben gátolják. A szelektív hatás abban mutatkozik meg, hogy más enzimrendszereket kisebb mértékben befolyásolnak.
Az a koncentráció, amelynél az aromatázaktivitást az (I) általános képletű vegyületek in vitro gátolják, 10~^ — — 10 mól/liter koncentrációhatárok között van.
Összehasonlítva az (I) általános képletű vegyületeket a hozzájuk szerkezetileg nagyon közel álló azon vegyületekkel, melyek az EP-A 0236940 szabadalmi közleményben vannak leírva és ezt abban a tekintetben végezzük, hogy a szénatomon, melyhez mind a ciano-aril-csoport, mind az N-heteroarilcsoport kapcsolódik, a kettős kötés bevezetése által kiralitáscentrum már nem lép fel, igy a kiralitáscentrumnak ezen megszűnése enantioszelektiv szintézist tesz lehetővé, illetve az
- 15 .··. ···· ·: ··· *· ·: ..... - ..· enantiomerek költséges elválasztását el lehet kerülni.
A vegyületek felhasznált mennyisége széles határok között ingadozik és ebbe minden hatásos mennyiség beletartozhat. A kezelni kívánt állapottól és a felhasználás módjától függően a vegyület beadott mennyiségejnaponta Ű,ÜOŰ1 - 10 mg/tskg, előnyösen 0,001 - 1 mg/kg tskg között lehet.
Orális alkalmazásra a kapszulák, a pilulák, a tabletták, a drazsék stb. jönnek tekintetbe, Ezek az adagolási egységek a hatóanyag mellett valamilyen gyógyszerészeti szempontból elviselhető hordozóanyagot, mint pl. keményítőt, cukrot, szorbitot, zselatint, csusztatószert, kovasavat, talkumot stb. tartalmazhatnak. Az orális alkalmazásra szánt egyes adagolási egységek például egyenként 0,05 - 50 mg hatóanyagot (aromatázinhibitort) tartalmazhatnak.
Parenterális alkalmazás céljából a hatóanyagokat valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető higitószerben lehet oldani vagy szuszpendálni. Higitószerként nagyon gyakran növényi olajokat használunk, melyhez valamilyen oldásközvetitőt, felületaktív anyagot, szuszpendáló- vagy emulgeálószert is hozzáadhatunk, de az ilyenek használatától el is lehet tekinteni. A felhasználható olajokra példaképpen az olívaolajat, a földimogyoró-olajat, a gyapotmagolajat, a szójababolajat, a ricinusolajat és a szezámolajat nevezzük meg.
A vegyületeket depotinjekciók vagy implantációra alkalmas készítmény formájában is alkalmazhatjuk és ezeket úgy formulázhatjuk, hogy abból a hatóanyag szabaddá válása elnyújtott
módon lehetséges legyen.
Az implantátumok inért anyagként például biológiailag leépíthető polimereket vagy szintetikus szilikonokat tartalmazhatnak, az utóbbira példaképpen szolgáljon a szilikongumi. A hatóanyagokat ezen túlmenően perkután alkalmazás céljaira például tapaszokba is beledolgozhatjuk.
Az imidazolszármazékok tumorgátló hatása a Ρ-450-től függő enzimrendszer gátlásán alapszik, [lásd például J0P. Van Wanne és P.A.J. Janssen ; J. Med. Chem. 32, (1989) 2231]· Az imidazol- és a triazolszármazékok sorából származó gyógyszerek gombaellenes (antifungális) hatása is azon alapszik, hogy blokkolják a Ρ-450-től függő biokémiai reakciókat (lásd a már idézett helyen). Mindezeken túlmenően a szabadalmi szakirodalomból ismert, hogy az azol-származékok mind antifungális, mind tumorgátló hatással rendelkeznek egyidejűleg (lásd ehhez EPA 0165777» Eü Lilly ). A találmány szerinti vegyületek tehát még antifungális hatással is rendelkeznek, emberre, állatra és növényekre nézve patogén csirákkal szemben.
A találmány az eddigieken kivül még az (la) általános képletű vegyületek előállítási eljárására, valamint bizonyos (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárására is vonatkozik, melyeket a későbbiekben (I’) általános képlettel jelölünk.
Az (la) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
i) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol
Rla, R^a, Y és Z jelentése az (la) általános képletnél megadott és R·' hidrogénatom, vagy R és R együtt egy olyan gyűrűt alkot, melynek rész-szerkezete a korábbiakban megadott, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol
X jelentése nitrogénatom vagy =0H- képletű csoport és
A hidrogénatomot, valamilyen alkálifématomot vagy olyan trialkil-szilil-csoportot képvisel, melynek alkilcsoportjai 1-8 szénatomos, azonos vagy különböző, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoportok, valamilyen inért oldószerben, szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban, vagy pedig oldószer nélkül, adott esetben katalizátor hozzátétele mellett előbb egy (Ili) általános képletű vegyületté reagáltatunk, melyben R , R , , X, Ϊ és Z jelentése a (II), illetve a (VII) általános képletnél már megadott, majd ezt 60 0 feletti hőmérsékleten végzett vizlehasitással — amit adott esetben valamilyen oldószerben és ugyancsak adott esetben egy katalizátor alkalmazásával végezzük — továbbreagáltatjuk (la) általános képletű vegyületté, vagy ii) valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol la - 2a
R , R , Y és Z jelentése az (la) általános képletnél megx ’ . , Pa adott, R hidrogénatom, vagy R -vei együtt gyűrűt alkot, melynek rész-szerkezete a korábbiakban már megadott és Hal halogénatomokat különösképpen egy-egy brómatomot jelent, egy (VII) általános képletű vegyülettel (la) általános képletű vegyületté reagáltatunk a szokásos eljárással, amit idegen bázis hozzátétele közben vagy ilyen bázis nélkül végzünk, vagy iii) valamely (V) általános képletű acetilénvegyületre, ahol Y és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, mig R^a jelentése észterezett karboxilcsoport, adott esetben helyettesitett karbonsavamid-csoport, aldehidcsoport, valamilyen aril-keton-csoport, adott esetben helyettesített szulfonamid-csoport vagy nitrilcsoport, mimellett az adott esetben lehetséges helyettesitők csakúgy mint az észterezett karboxilcsoportot észterező alkoxicsoportok megfelelnek a már közelebbről megadott meghatározásoknak, valamilyen (VII) általános képletű vegyületet addicionáltatunk egy oldószerben, a szobahőmérséklet és ezen oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, egy (Iiii) általános képletű vegyület képződése közben.
A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek előállítása az i) eljárásváltozat értelmében valamilyen (II) általános képletű epoxidból és egy (VII) általános képletű azolból kiindulva önmagában véve ismert módon történik.
Az azol addicióját valamilyen inért oldószerben, igy például benzolban, toluolban, xilolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban valósítjuk meg, előnyösen 60 °C és az oldószer forráspontja közötti
hőmérsékleten, előnyösen 60 °C és 150 °G között. Dolgozhatunk azonban oldószer nélkül is. Szükség esetén hozzáadhatunk a reakcióelegyhez valamilyen katalizátort, mint például egy fémsót, igy lítium-, magnézium- vagy nátrium-perklorátot, illetve cink- vagy kalcium-kloridot [Tetrahedron Letters $1, (1990) 4661 ].
A viz lehasitása termikusán történik, előnyösen 100 °c és 200 °C, illetőleg 100 °C és az adott esetben alkalmazásra kerülő oldószer, mint például toluol, klór-benzol vagy xilol forráspontja közötti hőmérsékleten. Katalizátorként szervetlen vagy szerves savak, igy például kénsav vagy p-toluol-szulfonsav jönnek tekintetbe.
A viz lehasitását vizlehasitószerek, például kén-diklorid-oxid vagy foszfor-triklorid-oxid alkalmazásával és oldószerek alkalmazásával ( például diklór-metán, acetonitril, tetrahidrofurán) vagy oldószerek nélkül is el lehet végezni, a szobahőmérséklettől a felhasznált oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 20 °C és 50 °C között.
A (III) általános képletű dihalogenidek ii) eljárás szerinti reagáltatását a (VII) általános képletű azolokkal, ugyancsak szakember számára szokásos módszerekkel végezzük. Esetleg ésszerű lehet valamilyen további idegen bázis alkalmazása a reakció megkönnyítése céljából. [Heterocycles 15 (1981), 961 ].
Előbb a benziles szénatomon levő halogénatomnak kicserélődése történik és ezt követi a hidrogén-halogenid eliminálódá···
- 18 sa. Az átmenetileg képződött monohalogén-vegyületet nem izoláljuk.
A szükséges (II), illetőleg (III) általános képletű kiindulási vegyületeket önmagában véve ismert módon a megfelelő olefinek epoxidálásával, illetőleg halogénezésével — előnyösen brómozásával — állítjuk elő ; ezeket pedig például a megfelelő eduktumok Wittig- vagy Knoevenagel-reakciójával készíthetjük.
Valamely (VII) általános képletű azolnak (V) általános képlett acetilénvegyületre történő — önmagában véve ismert — addiciója során az iii) eljárás szerint (liii) általános képletü vegyületekből álló Z-/E-izomerelegyet kapunk, ahol R = = hidrogénatom. Az (V) általános képletű vegyületek előállítása ismert [ például Chem. Bér. 94, (1961) 3605 ; J. Org. Chem. 30, (1965) 1915 ]· Az (V) általános képletű vegyületeknek adott esetben helyettesített (VII) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatását előnyösen valamilyen oldószerben, igy szénhidrogénben (benzol, toluol), éterekben (etiléter, dioxán, tetrahidrofurán), alkoholokban (terc-butanol) vagy halogén-szénhidrogénekben (diklór-metán, kloroform, 1,2-diklór-etán) végezzük, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban.
Az (I’) általános képletű vegyületeket, ahol r\ X, Y és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, mig *
R hidrogénatom vagy
Íz 2 ’
R és R a metilén-szénatommal együtt valamilyen öt-, hat···· • · · · • ··· • ·
- 19 vagy héttagú gyűrűt alkotnak, amely egy keto-, észter-, laktón-, laktam- vagy imidcsoportot tartalmaz olyan elrendeződésben, hogy legalább egy karbonilcsoport konjugált helyzetben álljon a viniles kettős kötéshez képest, úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol X, Y és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, egy inért oldószerben, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten egy (Vili) általános képletű foszforánnal reagáltatunk, mely képletben
L adott esetben 1-6 szénatomos rövidszénláncu alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos rövidszénláncu alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot vagy pedig egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
2’ míg R és R a fentiekben megadott jelentésű.
Ez a legutóbb említett találmány szerinti eljárásváltozat úgy vezet el az (I’) általános képletű vegyületekhez, hogy valamely (IV) általános képletű acil-azolt egy (VIII) általános képletű foszforánnal reagáltatunk (Wittig-reakció). Inért oldószerként például a következők szolgálnak : benzol, toluol, xilol, klór-benzol, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, diniét il-for mamid vagy dimetil-szulfoxid. A reakcióhőmérsékletet előnyösen 60 °C felettinek választjuk meg.
Az a tény, hogy acil-azolok egy foszforánnal Wittig-reakció szerint reagálnak, nem volt eddig ismert. Sokkal inkább ismert volt, hogy az acetil-imidazolok ( általában az acil-azolok is) jó acilező reagensek [Gomprehensive Heterocyclic Ghemistry ( Rds. A.R. Katritzky, K.T. Potts ) Pergamon Press : ;· · · ·:
• · · · · · ί · ·
1984, 4Α kötet, 451 és ezt követő oldalak ]. Azt lehetett volna várni tehát, hogy egy Wittig-reagens (foszforán) a karbanionon acileződni fog, miként azt például savkloridokkal végzett reakciónál megfigyelték (csatolt rajzon 1) reakciósor).
Alifás savimidazolidoknál a trifenil-metilén-foszforánnal történő acilezés már le van Írva. [ M. Miyano és szerzőtársai, J. Org. Chem. 40, (1975) 2840]. Ezért nem volt várható és meglepő volt, hogy aromás acil-imidazolok, illetve -azolok normális Wittig-reakcióba mennek (csatolt rajzon 2) reakciósor).
Az alábbiakban következő példák a találmány közelebbi megmagyarázására szolgálnak :
1. példa
3-( 4-Cián-fenil)-J-(1-imidazolil)-akrilsav-metil-észter
2,85 g 4-cián-benzoil-kloridot feloldunk 20 ml éterben, és ezt hozzácsepegtetjük 2,4 g imidazolnak 25 ml tetrahidrofuránnal és 5° al éterrel készített oldatához. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd levegő kizárása közben szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd 5,7 g metoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforánnal 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután vízre öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos fázist vízzel mossuk. Ezt követően az etil-acetátos fázist három ízben, esetenként 2 mólos sósavval extraháljuk . A sósavas fázist kálium-
-karbonáttal lugositjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Ezen etil-acetátos fázis szárítása (nátrium-szulfát), majd bepárlása után olajos anyag marad vissza, amely átkristályosodik. Ezen kristályok éterrel végzett leszivatása után a cim szerinti vegyület Z-/E-izomerelegyéből 3,5 g-ot kapunk (81 /?) . Ezt etanolból átkristályositjuk és igy tiszta állapotban megkapjuk az E-vegyületet, melynek olvadáspontja : 144 - 147 °C·
2. példa
3-( 4-Cián-fenil)-3-(1-imidazolil)-akrilsav-terc-butil-észter
Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, de terc-butoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforánt használunk. A kitermelés 37 %-os. Szilikagélen végzett kromatografálás (eluálószer : etil-acetát) és éterből végzett kristályosítás után a kapott E-izomer olvadáspontja : 151 - 153 °C.
3. példa
E-3-(4-Cián-fenil)-3-(1-imidazolil)-akrilsav
Az 1. példa szerint kapott E-vegyületből 100 mg-ot feloldunk 1,5 ml 10 %-os metanolos kálium-hidroxid-oldatban és az oldatot 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 30 °C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk és a maradékot 2 ml vízben oldjuk. Ehhez 1 mólos sósavat, majd később 10 %-os ecetsavat adunk és igy a pH-értéket 5-re beállítjuk és ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az oldószer el• ·
- 22 párologtatása után 38 mg cim szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja : 230 - 246 °G.
A cim szerinti vegyület hidrokloridját az alábbiak szerint kapjuk meg :
A 2. példa szerint kapott E-terc-butil-észter 200 mg-nyi mennyiségét 20 ml 6 mólos sósavban 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk és két alkalommal toluollal és ugyancsak két alkalommal metilén-dikloriddal utánadesztilláljuk. Ilyen módon 195 mg (100 /ó-os kitermelés) E-3-( 4-cián-fenil)-3-( 1-imidazolil)-akrilsav-hidrokloridot kapunk.
4. példa
E-3-( 4-Gián-fenil)-3-(1-imidazolil)-akrilsav-piperidid
A 3· példa szerint kapott hidrokloridból 190 mg-ot, 196 mg 2-klór-l-metil-piridinium-jodidot, 57 mg piperidint, 290 mg tributil-amint és 12 ml metilén-dikloridot 20 órán át visszafolyatás közben forralunk. A savas fázist elválasztjuk és kálium-karbonáttal telitjük. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk és az etil-acetátos fázist bepároljuk, majd a maradékból az alacsony forráspontu komponenseket 100 °C hőmérsékleten és 0,01 mbar nyomás alatt ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Metilén-diklorid — izopropanol (0,5 - 4 % izopropanol) eluálószerrel 52 mg kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 160- 165 °C.
··♦· *· • « · * · · ·
5. példa
Ξ-3-( 4-Cián-fenil)-3-(1-imidazolil)-akrilsav-metil-amid ml toluolban levő 1,35 g metil-ammónium-kloridot argongáz alatt 10 ml toluolban levő 7,5 ml trimetil-aluminiummal elegyítünk cseppenként, majd ezt két órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a fentiekben előállított reagens 2 ml-nyi mennyiségéhez hozzáadunk 2 ml toluolban levő 50 mg
1. példa szerinti E-metil-észtert. Az elegyet 6 órán át 80 °0 hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékleten 1 mólos sósavat adunk hozzá és éterrel extraháljuk. A savas fázist káiium-karbonáttal meglugositjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Vízzel történő mosás és szárítás után az etil-acetátos fázist bepároljuk. így 30 mg cim szerinti vegyület (. 50 fc) marad vissza, melynek olvadáspont-tartománya : 172 - 180 °C.
6. példa
3- ( 4-Cián-fenil)-3-(1-imidazolil)-akril-nitril
Cián-metilén-trifenil-foszforánt használunk, de egyébként az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így megkapjuk a cim szerinti vegyületet. Az E-izomert tiszta állapotban etanolból kapjuk meg ; ennek olvadáspontja : 188 - 193 °G.
7. példa
4- [l-(1-Imidazolil)-3-oxo-l-butenil]-benzonitril
a) Az 1. példával analóg módon dolgozunk, de acetonilidén.: .......
; ... .··..·
- ......... .:.
- 24 -trifenil-foszforánt használunk. Ilyen módon a cim szerinti vegyületet Z-/E-elegy formájában kapjuk meg.
b) 50 21I diklór-metánban 7,32 g acetonilidén-trifenil-foszforánt, valamint 3,02 g 4-ciano-benzaldehidet keverünk, majd izopropanolból átkristályositást végzünk és igy 3,15 g 4-(3-oxo-butenil)-benzonitrilt kapunk (80 70). Ebből 1,71 g-nyi mennyiséget 20 ml diklór-metánban ugyancsak 20 ml diklór-metánban oldott 0,5 mólos brómoldattal elegyítünk, és az anyag elszíntelenedése után az oldószert vákuumban lehajtjuk. A visszamaradt olajos anyagot 40 ml toluolban levő 0,95 g imidazollal és 7 ml trietil-aminnal két órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, a szűrletet etil-acetát és 2 mólos sósav között megoszlatjuk, a sósavas fázist kálium-karbonáttal meglugositjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Ilyen módon 1,2 g nyers terméket kapunk, melyet izopropanolból átkristályositunk és igy Z-izomert kapunk, melynek olvadáspontja : 131 - 135 °θ· Az anyalugot szilikagélen kromatográfáljuk, etil-acetát eluálószerrel. így etil-acetát — éter elegyből megkapjuk a kristályos E-izomert, ennek olvadáspontja : 123 - 126 °C.
8. példa
3-[( 4-Cián-f enil) -(1-imidazolil) -metilén]-dihidro-2( 3*ű) -furánon
Az E-formában levő cim szerinti vegyületet az 1. példában
- 25 .: .......... .
: ··: .··«: ·: ·*» .. ; · « ··* «·· leírtakkal analóg módon kapjuk meg 3-(trifenil-foszforánilidén)-dihidro-2( 3H)-furanonból kiindulva, oldószerként toluolt alkalmazva 20 órán át tartó vissza!olyatás közben végzett reagált atással. A nyers termék kromatografálását szilikagélen végezzük, eluálószerként diklór-metán — metanol (.99:1) elegyet használunk és az anyag átkristályositását izopropanolból végezzük. Az E-formában kapott vegyület olvadáspontja: 194-157 °C.
9, példa
3-(5-Cián-2-tienil)-3-(1-imidazolil)-akrilsav-terc-butil-észter g 5-cián-tiofén-2-karbonsavból kén-diklorid-oxiddal (tionilklorid) történő forralással, majd a kén-diklorid-oxid fexeslegének ledesztillálásával savkloridot állítunk elő. Ezt 10 ml éterben oldjuk és 1,9 ml N-trimetil-szilil-imidazolt adunk hozzá. Az elegyet ezt követően vákuumban bepároljuk, az anyagot 150 ml -tetrahidrof urán és 50 ml acetonitril elegyében feloldjuk és ehhez hozzáadunk 4,9 g terc-butoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforánt. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd áz 1. példában leirt módon feldolgozzuk. A nyers terméket szilikagélen, 1-2 % izopropanolt tartalmazó diklór-metánnal kromatografáljuk. Ilyen módon Ζ-/Ξ-elegy formájában 2,4 g (63 7«) cím szerinti vegyületet kapunk. Az E-izomert tiszta formában izopropanolból történő átkristályositással kapjuk meg, ennek olvadáspontja: 9U - 91 °C.
10. példa
3-( 5-θián-2-tienil)-3-(1-imidazolil)-akril-nitril
A cim szerinti vegyületet a 9· példában leírtakkal analóg módon kapjuk meg cián-metilén-trifenil-foszfórán alkalmazásával Z-/E-elegy formájában Az E-izomert etanolból tiszta állapotban Kapjuk meg, ennek olvadáspontja : 129 - 135 °C·
11. példa
3-( 4-Gián-fenil)-3-(1,2,4-triazol-l-il)-akrilsav-terc-butil-észter
A 9· példában leírtakkal analóg módon 1-trimetil-szilil-1,2,4-triazolt és terc-butoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforánt alkalmazunk.
Z-izomer olvadáspontja : 132 - 133 °C
E-izomer olvadáspontja : 83 - 85 °G.
12. példa
3-(4-Cián-fenil)-3-(1,2,4-triazol-l-il) -akril-nitril
A 9. példában leírtak szerint 1-trimetil-szilil-l,2,4-triazolt és ciano-metilén-trifenil-foszforánt reagáltatunk.
13» példa
7-Gián-4-( 1-imidazolil)-kumarin ml piridinben levő'7-hidroxi-kumarinhoz argonatmosz- 27 féra alatt és ű °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 65 ml piridinben levő 8,1 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidridet. Az elegyet további 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 400 ml jéghideg, félig tömény sósavra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist félig tömény sósavval, majd vízzel és ezt követően kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 6,9 g 7-hidroxi-kumarin-triflüor-metánszulfonsav-észtert kapunk, melynek olvadáspontja : 75 - 76 °C.
A fenti vegyületből 3 g-ot 180 ml tetrahidrofuránban levő 960 mg kálium-ciániddal,2,4 g tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(0)-val és 30 mg 1,4,7,10,13,16-hexaoxo-ciklooktadekán( 18)-korona-6-éterrel 5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos fázist sorrendben 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel, végül nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vákuumban történő bepárlás után kapott anyagot etanolból kristályosítjuk és ilyen módon 975 mg 7-cián-kumarint kapunk, melynek olvadáspontja: 217- 225 °C.
A fenti anyagot feloldjuk 95’ml diklór-metánban, 10 ml brómot adunk az oldathoz, majd megvilágítva ( 100 W) négy napig fény hatásának kitéve keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a kristályos anyagot éterrel leszivatjuk. Ilyen módon 1,2 g 3,4-dibróm-7-ciano-2-kromanont kapunk, melynek olvadáspontja : 220 - 230 °C.
A fenti dibróm-vegyületet 372 mg imidazollal és 2,52 ml trietil-aminnal 20 ml toluolban 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatot 1 mólos sósav és éter között megoszlatjuk, a vizes fázist elválasztjuk és kálium-karbonáttal meglugositjuk. Etil-acetáttal végzett extrahálás és az oldószer elpárologtatása után a visszamaradt kristályokat éterrel leszivatjuk, 50 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk és igy 140 mg cim szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja : 260 - 268 °G.
14. példa
3-(.4-Cián-fenil)-3-(1-imidazolil)-akrilsav-metil-észter g 4-cián-benzoil-kloridból és 40 g metoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforánból a Chem. Bér. 94, (1961) 3005 irodalmi helyen leírtakkal analóg módon 4-cián-fenil-propiolsav-metil-észtert készítünk ( a kitermelés 5»5 g és a vegyület olvadáspontja : 103 - 106 °C). Ezt az alábbi reakcióknak vetjük alá:
a) 185 mg nevezett észtert és 75 mg imidazolt 5 ml tetrahidrofuránban 20 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az anyagot 1 mólos sósav és éter között megoszlatjuk, a savas-vizes fázist elválasztjuk, kálium-karbonáttal lúgossá tesszük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után 150 mg kristályos anyagot kapunk, amely az 1. példa szerinti vegyület Z/E-izomerelegye, ahol az arány Ζ : E = 5»2 : 1 .
b) 185 mg nevezett észtert 75 mg imidazolt és 0,07 mg
- 29 trietil-amint 5 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk az
a) pont szerint, majd az elegyet feldolgozzuk. 150 mg terméket kapunk, melyben Z : Ξ = 6,5 s 1 ·
c) 185 mg nevezett észtert és 155 mg N-trimetil-szilil-imidazolt 5 ml tetrahidrofuránban az a) pontban leirt módon kezelünk. így lüu mg terméket kapunk , melyben
Claims (4)
1. Az (I) általános képletű funkcionalizált vinil-azolok, valamint ilyeneket és gyógyszerészeti szempontból elviselhető hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények — az (I) általános képletben
X jelentése nitrogénatom vagy =GH- képletű csoport,
Y kénatom vagy -CH=CH- képletű csoport,
Z cianocsoportot képvisel,
R1 vagy R2 legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó, adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncu vagy ciklikus -O-alkilcsoporttal, vagy valamilyen -O-arilcsoporttal, melyben az arilcsoport adott esetben egy vagy több rövidszénláncu (1-4 szénatomos) alkilcsoporttal, illetőleg halogénatommal (fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal) helyettesített fenilcsoportot vagy naftilcsoportot jelent, vagy pedig egy olyan -O-aralkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport, mely utóbbiban mind az arilrész mind az alkilrész a fentiekben megadott jelentésű, adott esetben egy vagy két és az utóbbi esetben azonos vagy különböző, egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, vagy pedig adott esetben alkilcsoportokkal vagy halogénatomokkal szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoportokkal helyettesített karbonsavanid-csoport, mimellett az amid nitrogénatomjáaoz kapcsolódó két alkilcsoport ezen nitrogénatommal együtt egy 5 — 8-tagu gyűrűt is
-kiképezhet, amely gyürütagként még oxigén- vagy kénatomot, to\ fi * vábbá χΝ-R általános képletű részt is tartalmazhat és az fi utóbbiban R hidrogénatom, vagy pedig egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, aldehidcs op őrt,
7 7
-GO-R' általános képletű alkil-keton-csoport, ahol Rr egyenes vagy elágazó szénláncu, 1 - 1G szénatomos alkilcsoport vagy
5-12 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
Q 3
-GO-R általános képletű aril-keton-csoport, ahol R jelentése adott esetben alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport vagy heteroaril-csoport, szulfonamid-csoport, amely adott esetben a fentiekben a karbonsavamid-csoportokra megadottakkal analóg módon helyettesítve van, vagy nitrilcsoport, míg a másik R1 vagy R2 csoport jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, amely adott esetben a fentiekben már megadott módon észterezve van, karbonsavamid-csoport, amely adott esetben a fentiekben már megadott módon helyettesítve van, aldehidcs op őrt,
7 8
-CO-R' vagy -GO-R általános képletű alkil-keton- vagy aril-keton-csoport, valamint • · · ·· ··♦· ·· · • · · · · ·· •·· * ·«· · ·· · ··* ···
- 32 nitrilcsoport, vagy κ és ΐί azzal a szénatommal együtt melyhez kapcsolódnak, valamilyen öt-, hat- vagy héttagú gyűrűt alkotnak, amely egy keto-, észter-, lakton-, laktam- vagy imidcsoportot tartalmaz olyan elrendeződésben, hogy legalább egy karbonilcsoport konjugált helyzetben álljon a viniles kettős kötéshez képest,
R^ hidrogénatom, vagy R^ és R2 együtt egy -0-G=0 képletű csoportot jelent vagy
2 3
R és R együttes jelentése a nitrogénatomon adott esetben legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilhelyettesitőt hordozó i i
-N-C=O képletű csoport, melynek karbonilcsoportja a viniles kettős kötéshez képest konjugált helyzetű.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, melyek
1 2 olyan vinil-azolokat tartalmaznak, ahol R vagy R hidrogénatomot képvisel.
5. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, melyek
1 2 olyan vinil-azolokat tartalmaznak, ahol R és R azzal a szénatommal együtt melyhez kapcsolódnak, valamilyen öt-, hat- vagy héttagú gyűrűt alkotnak és R^ hidrogénatomot jelent.
4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, melyek olyan vinil-azolokat tartalmaznak, ahol R^ hidrogénatom.
5. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, melyek olyan vinil-azolokat tartalmaznak, ahol R^ R2-vel együtt egy i i i —0—0=0 vagy egy -N-G=O képletű csoportot jelentenek.
6. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, melyek olyan vinil-azolokat tartalmaznak, ahol a karboxilcsoport metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, izobutoxicsoporttal,továbbá terc-butoxi-, ciklohexil-oxi-, ciklopentil-oxi-, fenil-oxi- vagy 2,6-diklór-fenoxi-csoporttal van észterezve.
7. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, melyek olyan vinil-azolokat tartalmaznak, ahol a karbonsavamid-csoport egy metil-, etil-, propil-, fenil- vagy benzilcsoporttal, két metil-, etil- vagy propilcsoporttal, egy fenil- és egy metilcsoporttal, egy fenil- és egy etilcsoporttal, valamint egy benzil- és egy metilcsoporttal van helyettesítve, vagy pedig ahol az amid-nitrogénatom helyettesitől ezen nitrogénatommal együtt egy pirrolidin-, piperidin-, piperazin-, N-metil-piperazin-, morfolin- vagy tiomorfolin-gyürüt alkotnak.
8. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, melyek olyan vinil-azolokat tartalmaznak, ahol R? metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, ciklopentilvagy cikiohexil-csopőrt.
9. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények,
Cj melyek olyan vinil-azolokat tartalmaznak, ahol R fenilcsoport, hidroxi-fenil-, metoxi-fenil- vagy klór-fenil-csoport.
10. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, melyek olyan vinil-azolokat tartalmaznak, ahol a szulfonamid- « * »
- 34 -csoport a 7. igénypontban ismertetett karbonsavamid-csoporttal analóg módon van helyettesítve.
11. A 3· igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, melyek
1 2 olyan vinil-azolokat tartalmaznak, ahol R és R azzal a szénatommal együtt melyhez kapcsolódnak, az (1) — (13) számú gyürürendszerek valamelyikét jelentik, melyben a W szimbólum hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos- alkilcsoportot jelent.
12. Az 5· igénypont szerinti gyógyszerkészítmények® melyek
2 3 olyan vinil-azolokat tartalmaznak, ahol R és R az Y-t tartalmazó aromás gyűrűvel együtt valamely (14) — (17) számú részszerkezettel rendelkező aromás gyűrűt képez, melyekben W jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
13· Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, melyek az alábbi vegyületek közül legalább egyet tartalmaznak:
3-(4-Cián-f enil) -3-(1-imidazolil)-akrilsav-metil-észter
3-( 4-Gián-fenil)-5-( 1-imidazolil)-akrilsav-terc-butil-észter
E-3-(4-Gián-fenil)-3-(1-imidazolil)-akrilsav
3- 3-( 4-Cián-fenil)-3-(1-imidazolil)-akrilsav-piperidid
E-3-(4-Cián-fenil)-3-(1-imidazolil)-akrilsav-metil-amid
3_(4-Cián-fenil)-3-( 1-imidazolil)-akril-nitril
4- (1-( 1-Imidazolil)-3-oxo-l-butenil]-benzonitril
3-((4-Cián-fenil)-(1-imidazolil)-metilén]-dihidro-2(3H)-furánon 3-(5-Cián-2-tienil)-3-(1-imidazolil)-akrilsav-terc-butil-észter • ··
- 35 3-(5“Gián-2-tienil)-3-(1-imidazolil)-akril-nitril
3-( 4-Cián-fenil)-3-(1,2,4-triazol-l-il)-akrilsav-terc-butil-észter
3-( 4-Cián-fenil)-3-(1,2,4-triazol-l-il)-akril-nitril 7-Cián-4-(1-imidazolil)-kumarin.
14. az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények előállításához történő alkalmazása.
15· Az (la) általános képletű funkcionalizált vinil-azolok — ebben a képletben
X jelentése nitrogénatom vagy =CH- képletű csoport
Y kénatom vagy -CH=CH- képletű csoport,
Z cianocsoportot képvisel és k vagy R legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó, adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncu vagy ciklikus -O-alkilcsoporttal, vagy valamilyen -O-arilcsoporttal, melyben az arilcsoport adott esetben egy vagy több rövidszénláncu (1-4 szénatomos) alkilcsoporttal, illetőleg halogénétómmal (fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal) helyettesített fenilcsoportot vagy naftilcsoportot jelent, vagy pedig egy olyan -O-aralkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport, mely utóbbiban mind az arilrész mind az alkilrész a fentiekben megadott jelentésű, adott esetben egy vagy két és az utóbbi esetben azonos vagy különböző, egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, vagy pedig adott esetben alkil-36• ··«««*·· · ·· · · · · ·· • ··* « ··· * • · · · · ··· ·· · ·· ··· csoportokkal vagy halogénatomokkal szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoportokkal helyettesített karbonsavamid-csoport, mimellett az amid nitrogénatomjához kapcsolódó két alkilcsoport ezen nitrogénatommal együtt egy 5 — 8 tagú gyűrűt is képezhet, amely gyürütagként még oxigén- vagy kénatomot, továbbá JN-R^ általános képletű részt is tartalmazhat és az utóbbiban R^ hidrogénatom, vagy pedig egyenes vagy elágazó szénlancu, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, aldehidcsoport,
8 8
-CO-R általános képletű aril-keton-csoport, ahol R jelentése adott esetben alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy alkilcsoporttal helyettesített fenil-, naftil- vagy heteroaril-csoport, szulfonamid-csoport, amely adott esetben a fentiekben a karbonsavamid-csoportokra megadottakkal analóg módon helyettesítve van, vagy nitrilcsoport, mig a másik R a vagy R^a csoport hidrogénatom, mimellett Ria 2a 8 és R egyidejűleg -CO-R általános képletű aril-keton-csoportot és hidrogénatomot nem képviselhet, továbbá karboxilcsoport, amely adott esetben a fentiekben már megadott módon észterezve van, karbonsavamid-csoport, amely adott esetben a fentiekben már megadott módon helyettesítve van, aldehidcsoport, « · ·
- 37 -CO-R® általános képletű aril-keton-csoport, valamint nitrilcsoport, vagy
R^a és R^a azzal a szénatommal együtt melyhez kapcsolódnak, valamilyen öt-, hat- vagy héttagú gyűrűt alkotnak, amely egy keto-, észter-, lakton-, laktam- vagy imidcsoportot tartalmaz olyan elrendeződésben, hogy legalább egy karbonilcsoport konjugált helyzetben álljon a viniles kettős kötéshez képest, R^ hidrogénatom, vagy R^ és R^a együtt egy -0-C=0 képletű csoportot jelent, vagy
R^a és R^ együttes jelentése a nitrogénatomon adott esetben legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilhelyettesitőt hordozó i i
-N-C=O képletű csoport, melynek karbonilcsoportja a viniles kettős kötéshez képest konjugált helyzetű.
16. Eljárás az (la) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
i) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R^a, 2a
R , Y és Z jelentése az (la) általános képletnél megadott z ’ z» 2a és R hidrogénatom, vagy R és R együtt egy olyan gyűrűt alkot, melynek rész-szerkezete a korábbiakban megadott, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol
X jelentése nitrogénatom vagy =CH- képletű csoport és
A hidrogénatomot, valamilyen alkálifématomot vagy olyan trialkil-szilil-csoportot képvisel, melynek alkilcsoportjai 1-8 szénatomos, azonos vagy különböző, egyenes vagy elágazó szén láncú alkilcsoportok, valamilyen inért oldószerben, szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban, vagy pedig oldószer nélkül, adott esetben katalizátor ho zzátétele mellett előbb egy (Ili) általános képletű vegyületté reagáltatunk, melyben Rla, R^a, , X, Ϊ és Z jelentése a (II), illetve a (VII) általános képletnél már megadott, majd ezt 60 °G feletti hőmérsékleten végzett vizlehasitással — amit adott esetben valamilyen oldószerben és ugyancsak adott esetben egy katalizátor alkalmazásával végzünk — továbbreagáltatjuk (la) általános képletű vegyületté, vagy ii) valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol R^a, R£Ía, Y és Z jelentése az (la) általános képletnél megadott,
R^ hidrogénatom, vagy R -val együtt gyűrűt alkot, melynek rész-szerkezete a korábbiakban már megadott és Hal halogénatomokat különösképpen egy-egy brómatomot jelent, egy (VII) általános képletű vegyülettel (la) általános képletű vegyületté reagáltatunk a szokásos eljárással, amit idegen bázis hozzátétele közben vagy ilyen bázis nélkül végzünk, vagy iii) valamely (V) általános képletű acetilénvegyületre, ahol Y és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, mig R^a jelentése észterezett Karboxilcsoport, adott esetben helyettesített karbonsavamid-csoport, aldehidcsoport, valamilyen aril-keton-csoport, adott esetben helyettesített szulfonamid-csopőrt vagy nitrilcsoport,
- 39 •4 «·<· ♦· fr • * · · · ·· ·*· * ♦*· « ♦ · · « ·· ♦ <· ··· mimellett az adott esetben lehetséges helyettesitők csakúgy mint az észterezett karboxilcsoportot észterező alkoxicsoportok megfelelnek a már közelebbről megadott meghatározásoknak, valamilyen (VII) általános képletű vegyületet addicionáltatunk egy oldószerben, a szobahőmérséklet és ezen oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten egy (Iiii) általános képletű vegyület képződése közben.
17. Eljárás az (I*) általános képletű vegyületek előállítására, ebben a képletben r\ X, Y és Z az (I) általános képletnél megadott,
2 ’
R hidrogénatom vagy
1 2’
R és R a metilén szénatommal együtt egy öt-, hat- vagy héttagú gyűrűt alkot, melyben egy keton-, észter-, lakton-, laktám- vagy imidcsoport van olyan elrendeződésben, hogy legalább egy karbonilcsoport konjugált helyzetben álljon a viniles kettős kötéshez képest, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol X, Y és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, egy inért oldószerben szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten egy (VIII) általános képletű foszforánnal reagáltatunk, mely képletben
L adott esetben 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot vagy pedig egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcso···· 99 • « » ·♦· ·« «4 * ·♦· ·· portot jelent, tésü.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4039559A DE4039559A1 (de) | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301657D0 HU9301657D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT64036A true HUT64036A (en) | 1993-11-29 |
Family
ID=6420083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU931657A HUT64036A (en) | 1990-12-07 | 1991-12-09 | Process for producing functionalized vinylazoles and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5344834A (hu) |
| EP (1) | EP0550697A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06503818A (hu) |
| KR (1) | KR930703263A (hu) |
| CN (1) | CN1064863A (hu) |
| AU (1) | AU660296B2 (hu) |
| CA (1) | CA2097824C (hu) |
| CS (1) | CS369691A3 (hu) |
| DE (1) | DE4039559A1 (hu) |
| FI (1) | FI932572A (hu) |
| HU (1) | HUT64036A (hu) |
| IE (1) | IE914259A1 (hu) |
| IL (1) | IL100274A (hu) |
| NO (1) | NO304428B1 (hu) |
| PT (1) | PT99714B (hu) |
| WO (1) | WO1992010482A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA919662B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5418250A (en) * | 1989-06-14 | 1995-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| GB2273704B (en) * | 1992-12-16 | 1997-01-22 | Orion Yhtymae Oy | Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds |
| US5395847A (en) * | 1993-12-02 | 1995-03-07 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| US20020086856A1 (en) | 1998-03-18 | 2002-07-04 | Alfred Schmidt | Medicament for preventing and/or treating a mammary carcinoma, containing a steroidal aromatase inhibitor |
| EP0943333A1 (de) * | 1998-03-18 | 1999-09-22 | S.W. Patentverwertungs GmbH | Medikament zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Mammakarzinoms enthaltend einen Hemmer der Bildung von Oestrogenen |
| CN100358866C (zh) * | 2004-04-08 | 2008-01-02 | 上海交通大学 | 含对强碱不稳定取代基的n-乙烯基取代吡咯的制备方法 |
| JP6470984B2 (ja) * | 2015-01-27 | 2019-02-13 | 学校法人東日本学園 | アロマターゼ阻害剤及びこれを含む医薬 |
| CN105732977B (zh) * | 2016-01-30 | 2018-03-02 | 宝鸡文理学院 | 一种可溶性聚苯并二噻唑‑酰胺荧光聚合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1580535A (en) * | 1976-08-27 | 1980-12-03 | Ici Ltd | Substituted ketones and their use as herbicides |
| EP0003884A3 (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Alpha-beta unsaturated ketone derivatives useful as herbicides |
| DE2826760A1 (de) * | 1978-06-19 | 1980-01-03 | Hoechst Ag | Derivate des 1,2,4-triazols |
| JPS62149666A (ja) * | 1985-12-25 | 1987-07-03 | Shionogi & Co Ltd | Ｎ−ビニルアゾ−ル類 |
| US4749713A (en) * | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| GB8716650D0 (en) * | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | Use of olefinic compounds |
-
1990
- 1990-12-07 DE DE4039559A patent/DE4039559A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-12-05 CS CS913696A patent/CS369691A3/cs unknown
- 1991-12-06 ZA ZA919662A patent/ZA919662B/xx unknown
- 1991-12-06 PT PT99714A patent/PT99714B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-06 CN CN91112779A patent/CN1064863A/zh active Pending
- 1991-12-08 IL IL10027491A patent/IL100274A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-09 IE IE425991A patent/IE914259A1/en unknown
- 1991-12-09 US US07/802,639 patent/US5344834A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-09 HU HU931657A patent/HUT64036A/hu unknown
- 1991-12-09 WO PCT/EP1991/002359 patent/WO1992010482A1/de not_active Application Discontinuation
- 1991-12-09 JP JP4500378A patent/JPH06503818A/ja active Pending
- 1991-12-09 AU AU90454/91A patent/AU660296B2/en not_active Ceased
- 1991-12-09 CA CA002097824A patent/CA2097824C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-09 EP EP19920900266 patent/EP0550697A1/de not_active Withdrawn
- 1991-12-09 KR KR1019930701698A patent/KR930703263A/ko not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-04 NO NO932044A patent/NO304428B1/no unknown
- 1993-06-04 FI FI932572A patent/FI932572A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL100274A (en) | 1996-08-04 |
| CA2097824A1 (en) | 1992-06-08 |
| PT99714B (pt) | 1999-05-31 |
| FI932572A0 (fi) | 1993-06-04 |
| JPH06503818A (ja) | 1994-04-28 |
| DE4039559A1 (de) | 1992-06-11 |
| AU9045491A (en) | 1992-07-08 |
| AU660296B2 (en) | 1995-06-22 |
| NO932044D0 (no) | 1993-06-04 |
| IE914259A1 (en) | 1992-06-17 |
| CA2097824C (en) | 2003-04-08 |
| NO932044L (no) | 1993-06-04 |
| KR930703263A (ko) | 1993-11-29 |
| CN1064863A (zh) | 1992-09-30 |
| HU9301657D0 (en) | 1993-09-28 |
| IL100274A0 (en) | 1992-09-06 |
| CS369691A3 (en) | 1992-06-17 |
| FI932572A (fi) | 1993-06-04 |
| WO1992010482A1 (de) | 1992-06-25 |
| EP0550697A1 (de) | 1993-07-14 |
| ZA919662B (en) | 1992-09-30 |
| US5344834A (en) | 1994-09-06 |
| NO304428B1 (no) | 1998-12-14 |
| PT99714A (pt) | 1992-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5656629A (en) | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof | |
| US4495195A (en) | Xanthine oxidase inhibiting 3(5)-phenyl-substituted-5(3)-pyrazole-carboxylic acid derivatives, compositions, and methods of use | |
| HU193529B (en) | Process for producing n-imidazolyl-derivatives of bicyclic compounds | |
| IE840826L (en) | Furo-pyridines | |
| US4150153A (en) | 1-(Naphthylethyl)imidazole derivatives | |
| HUT64036A (en) | Process for producing functionalized vinylazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4211786A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
| KR890004144B1 (ko) | 1,4 - 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0003016B1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4933345A (en) | Isoxazole-β-carboline derivatives | |
| CA2053626A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US4496735A (en) | Certain pyridyloxy-or-thio-phenyl propenoic acid derivatives | |
| JPS60248678A (ja) | １，２，４，‐トリアゾール誘導体およびその製法 | |
| KR910009200B1 (ko) | 아졸계 디옥솔란 유도체의 제조방법 | |
| HU192023B (en) | Process for production of 2,4-dihydro-5-/substituated phenyl/-4,4/double substituated/-3h-pirasole-3-ons | |
| IL103229A (en) | History of imidazolylmethyl-pyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US3927018A (en) | 3-(2-Methyl-1-imidazolyl)-3-phenyl-1-(3H)isobenzofuranones | |
| IE921936A1 (en) | Bicyclic-substituted vinylimidazoles, -triazoles and¹-tetrazoles | |
| US4221804A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
| GB2143814A (en) | Quinazolines | |
| US4003890A (en) | Benzylidene pyrano[4,3-c]pyrazoles | |
| EP0221720B1 (en) | Dihydropyridines | |
| HU223139B1 (hu) | Eljárás 2-szubsztituált 5-klórimidazol-4-karbaldehidek előállítására | |
| US4220791A (en) | Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives | |
| US4178379A (en) | Substituted pyrano[4,3-c]pyrazoles, compositions containing same, and method of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |