ITRM20130285A1 - Metodo per la preparazione di anastrozolo di grado farmaceutico - Google Patents
Metodo per la preparazione di anastrozolo di grado farmaceuticoInfo
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Classifications
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Description
DESCRIZIONE
“METODO PER LA PREPARAZIONE DI ANASTROZOLO DI GRADO
FARMACEUTICOâ€
La presente invenzione à ̈ relativa ad un procedimento semplice e diretto per la preparazione di Anastrozolo puro, il cui nome IUPAC à ̈ 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-fenilen]bis(2-metilpropanonitrile).
Tramite il presente procedimento à ̈ possibile sintetizzare ed isolare Anastrozolo di grado farmaceutico partendo da un materiale di partenza reperibile in commercio e senza la necessità di dover isolare e purificare altri intermedi di processo.
L'Anastrozolo à ̈ un principio attivo inquadrabile nella categoria dei farmaci ormonali, in grado di inibire l’azione di un enzima specifico per la regolazione e il controllo di ormoni sessuali femminili. In medicina l’Anastrozolo viene abitualmente impiegato nel trattamento del cancro al seno avanzato o recidivante in donne in stato di post-menopausa. La posologia tipica di somministrazione del farmaco à ̈ di 1 mg/die per via orale.
Nonostante siano state realizzate e descritte in letteratura diverse procedure di sintesi totale dell’Anastrozolo, quella che à ̈ risultata più conveniente sotto diversi punti di vista, compreso quello di produzione industriale, consiste di due step consecutivi e distinti di processo. Lo schema generale di reazione à ̈ il seguente:
A N
X N N
<Step I>Step II
NC CN
NC CN
NC CN
A=H, OH
X =Br, Cl, TsO
<Composto I>Composto II<Anastrozolo>A tale riguardo, uno degli approcci sintetici maggiormente utilizzati consiste nel far reagire il 2-2’(5-metil-1,3-fenilene)di(2-metilpropionitrile) (A=H) [COMPOSTO 1] con un agente bromurante in presenza di un iniziatore radicalico per formare l’intermedio 2-[3-Bromometil-5-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-2-metil-propionitrile (X=Br) [COMPOSTO 2]. Tale intermedio, dopo essere isolato e purificato, in genere tramite cristallizzazione o cromatografia, viene fatto reagire con l’1-2-4-triazole oppure con il suo sale sodico per formare così l’Anastrozolo. Tale approccio, descritto da principio dal brevetto EP0296749, à ̈ stato ripreso ed ampliato in moltissime sue varianti da brevetti successivi che rivendicano tutti differenti condizioni di esecuzione per la reazione iniziale di bromurazione radicalica, di purificazione dell’intermedio [COMPOSTO 2], di coupling dello stesso con il triazolo (oppure un suo derivato) e, soprattutto, di differenti metodiche di purificazione di un Anastrozolo di qualità grezza al fine di isolare un prodotto finito con grado di purezza idoneo per uso farmaceutico.
Molti dei lavori riportati in letteratura dettagliano le differenti metodiche sintetiche impiegate e le modalità di isolamento e purificazione di Anastrozolo, a titolo di esempio citiamo:
− US2007/010048: descrive un processo di purificazione del prodotto tramite passaggio su gel di silice seguito da cristallizzazione in acqua/isopropanolo.
− US2007/028192: riporta un procedimento di purificazione di Anastrozole grezzo ad Anastrozole puro tramite sequenza di cristallizzazione/ricristallizzazione in acqua/alcol regolando il pH e la temperatura
− US2006/0035950 e US2009/0286989: riportano metodi di purificazione di Anastrozole che eliminano l’impiego della cromatografia; da un prodotto grezzo in soluzione, tramite aggiunta di acido forte viene isolato un sale di Anastrozolo che, dopo essere stato trattato con base acquosa viene estratto in solvente organico e quindi cristallizzato con elevata purezza.
− US2010/0099887 rivendica condizioni di purificazione dell’intermedio [COMPOSTO 2], che dopo essere stato isolato con un grado di purezza elevato, viene trattato con 1,2,4-triazole, base e un catalizzatore per trasferimento di fase. Il prodotto ottenuto viene infine isolato per cristallizzazione da etilacetato/etere etilico.
La principale caratteristica che accomuna tutte le metodiche di preparazione di Anastrozole sopra riportate verte sul differente approccio volto all’allontanamento dal prodotto dei substrati non reagiti, dei sottoprodotti e degli isomeri formatisi nella sequenza generale dei due step di reazione.
Due dei principali sottoprodotti di reazione, ampiamente descritti e riportati in letteratura, sono caratterizzati dalle seguenti strutture:
N
N
Br Br N
NC CN NC CN
Impurezza 1Impurezza 2
[IMPUREZZA 1]: sottoprodotto di Dibromurazione di [COMPOSTO 1]
[IMPUREZZA 2]: Regioisomero dell’Anastrozole (isoanastrozole)
Le procedure descritte sopra, le quali comportano o l’impiego di tecniche cromatografiche, o l’isolamento e purificazione del [composto 2], o l’isolamento e purificazione di un sale di Anastrozole o l’impiego di sequenze multiple di cristallizzazione/ricristallizzazione, nonostante riescano a garantire un grado di purezza farmaceutica del prodotto finale, comportano necessariamente anche degli svantaggi sia in termini di applicabilità in campo industriale che di produttività con l’inevitabile perdita di resa complessiva e di allungamento dei tempi di processo dovuti all’isolamento di un prodotto intermedio di reazione.
Era quindi sentita l’esigenza di disporre di una procedura di preparazione dell’Anastrozolo che fosse facilmente applicabile su scala industriale, che ne riducesse la complessità operativa massimizzando al tempo stesso la resa finale e, sopratutto, che fosse in grado di garantire speditamente l’ottenimento di un prodotto di elevata purezza, compatibile con una destinazione d’uso farmaceutico.
Oggetto della presente invenzione à ̈ un metodo per la preparazione di Anastrozolo le cui caratteristiche essenziali sono riportate nella rivendicazione 1, e le cui caratteristiche preferite e/o ausiliari sono riportate nelle rivendicazioni 2-10.
Per una migliore comprensione dell’invenzione sono riportate di seguito delle forme di realizzazione a puro titolo illustrativo e non limitativo.
Esempio
In un pallone sono caricati 10,0 g di [COMPOSTO 1] e 100 ml di ter-Butil Acetato. La sospensione risultante viene mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente.
Vengono successivamente aggiunti 8,30 g di N-Bromosuccinimmide (NBS) seguiti da 220 mg di catalizzatore Azoisobutirronitrile (AIBN). La miscela risultante, a questo punto, viene riscaldata e mantenuta ad una temperatura di 65°-75°C per 2-4 ore.
Il quenching di reazione viene effettuato abbassando dapprima la temperatura della miscela di reazione a 30°-40°C e quindi aggiungendo 50 ml di una soluzione al 5% di Sodio Metabisolfito.
A questo punto la fase Ricca organica, Ã ̈ separata dalla fase acquosa e successivamente lavata con acqua distillata.
La soluzione Ricca, dopo essere concentrata sotto vuoto, viene addizionata con 80 ml Dimetilformammide (DMF). La soluzione così ottenuta, viene nuovamente sottoposta a distillazione per eliminare il solvente t-Butilacetato residuo.
Alla medesima soluzione dopo essere stata portata alla temperatura di 0°-25°C (preferibilmente 5°-10°C), vengono aggiunti 4,47 g Sodio 1,2,4-Triazolo. La miscela di reazione così ottenuta viene mantenuta sotto agitazione per 1-2 ore.
Il quenching della reazione à ̈ realizzato mediante aggiunta di 100 ml Toluene e 125 ml acqua distillata. Dopo separazione delle fasi la fase organica Ricca viene trattata con una soluzione acquosa HCl 0,1M.
Dopo separazione delle fasi, la fase organica risultante viene addizionata di 1 g di carbone e mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente.
La fase organica chiarificata, dopo filtrazione, viene estratta due volte con 100 ml di HCl 2M. La fase acquosa Ricca, contenente Anastrozolo disciolto di elevata purezza, viene infine retrolavata con Toluene.
Mantenendo una temperatura inferiore a 15°C, alla soluzione ricca acida viene aggiunta in 60-90 minuti una soluzione di NaOH al 30% in peso fino a raggiungere pH 1. La miscela viene quindi lasciata in sosta di cristallizzazione a 0°-5°C per 2 ore. Viene in seguito aggiunta una soluzione di NaOH 0,5 M fino ad ottenere un pH compreso tra 2,5 e 3,5. La sospensione risultante à ̈ quindi lasciata in sosta a 0°-5°C per altre 2 ore. Viene infine aggiunta un’ultima quantità di soluzione NaOH 0,5 M fino a raggiungere un pH finale compreso tra 5 e 7, cui segue una ultima sosta a 0°-5°C.
Il prodotto viene infine filtrato, lavato con acqua distillata e successivamente essiccato sotto vuoto ad una temperatura di 50°C.
Sono così ottenuti 6,3-6,6 g di Anastrozolo di grado farmaceutico a partire da 10 g di ANA-3 di grado commerciale.
In particolare, il prodotto presenta:
titolo anidro: 99,16% ÷ 101,10%;
KF<0,1%;
impurezze totali: 0,21% ÷ 0,26%
In conclusione il metodo oggetto della presente invenzione offre gli importanti vantaggi di non richiedere l’impiego di purificazione tramite cromatografia su colonna, dispendiosa e difficile da scalare in impianto industriale, di non richiedere lo step di isolamento e purificazione dell’intermedio bromoderivato o di altri intermedi, facilitando pertanto l’operatività e la produttività del processo stesso, di utilizzare solventi di tipo estereo facilmente reperibili in commercio, di bassa tossicità ed impatto ambientale e infine di non richiedere processi multipli di cristallizzazione / isolamento / ricristallizzazione ma di consentire l’ottenimento di Anastrozolo di grado farmaceutico mediante una unica cristallizzazione da solvente puramente acquoso tramite controllo del pH.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di Anastrozolo caratterizzato dal fatto di comprendere: - una fase di bromurazione, in cui 2-2’(5-metil-1,3-fenilene)di(2-metilpropionitrile) viene sottoposto ad una reazione di bromurazione in presenza di un solvente estereo per l’ottenimento di 2-[3-Bromometil-5-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-2-metil-propionitrile; - una fase di sostituzione nucleofila, in cui una miscela organica comprendente di 2-2’(5-metil-1,3-fenilene)di(2-metilpropionitrile) non reagito, 2-[3-Bromometil-5-(cianodimetil-metil)-fenil]-2-metil-propionitrile formatosi ed eventualmente altri sottoprodotti di reazione viene fatta reagire in dimetilformammide con 1-2-4-triazolo o con il suo sale sodico ad una temperatura compresa tra 0 e 25°C per la formazione di Anastrozolo; - una fase di purificazione dell’Anastrozolo comprendente in successione le sottofasi: a) alla soluzione proveniente dalla reazione di sostituzione nucleofila viene aggiunta una miscela di un solvente organico immiscibile con acqua e acqua; b) viene separata la fase organica dalla fase acquosa; c) la fase organica viene trattata con una soluzione acquosa a pH compreso tra 0,8÷1,2 e successivamente separata; d) la fase organica viene trattata con una soluzione acquosa a pH minore o uguale a 0 e successivamente viene raccolta la fase acquosa; e) la fase acquosa acida proveniente dal punto (d) à ̈ sottoposta a una operazione di cristallizzazione mediante una variazione graduale di pH tramite aggiunta di una soluzione alcalina, ad una temperatura compresa tra 0 e 15°C, fino al raggiungimento di un pH finale compreso tra 5 e 7.
- 2. Metodo per la preparazione di Anastrozolo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la fase di purificazione comprende una sottofase (c’) disposta tra la sottofase (c) e la sottofase (d), ed in cui alla fase organica precedentemente separata nella sottofase (c) viene aggiunto del carbone attivo successivamente allontanato per filtrazione.
- 3. Metodo per la preparazione di Anastrozolo secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che nella reazione di bromurazione il solvente estereo à ̈ compreso nel gruppo composto da ter-butil acetato, isopropil acetato, isobutil acetato, etil acetato.
- 4. Metodo per la preparazione di Anastrozolo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la detta operazione di cristallizzazione prevede in successione una prima alcalinizzazione, in 30÷60 minuti, fino a pH compreso tra 0,8 e 1,2 mantenendo la temperatura inferiore a 15°C; una sosta di cristallizzazione a temperatura compresa tra 0 e 5°C per un tempo compreso tra 2 e 3 ore; una seconda alcalinizzazione, in 15÷30 minuti, fino a pH compreso tra 2,5 e 3,5; una sosta di cristallizzazione a temperatura compresa tra 0 e 5°C per un tempo compreso tra 1 e 2 ore; una terza alcalinizzazione, in 5÷15 minuti, fino a pH compreso tra 5 e 7; una sosta di cristallizzazione a temperatura compresa tra 0 e 5°C per un tempo compreso tra 1 e 2 ore.
- 5. Metodo per la preparazione di Anastrozolo secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che dette prima, seconda e terza alcalinizzazione prevedono l’utilizzo di una soluzione basica scelta tra soluzione di idrossido di sodio, soluzione di idrossido di potassio, soluzione di idrossido di litio, e soluzione di ammoniaca.
- 6. Metodo per la preparazione di Anastrozolo secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che detta prima alcalinizzazione utilizza una soluzione di idrossido di sodio al 30% in peso e dette seconda e terza alcalinizzazione utilizzano una soluzione di idrossido di sodio al 2% in peso.
- 7. Metodo per la preparazione di Anastrozolo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che la reazione di sostituzione nucleofila avviene ad una temperatura compresa tra 0-10°C
- 8. Metodo per la preparazione di Anastrozolo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto di comprendere una fase di cambio solvente interposta tra detta fase di bromurazione e detta fase di sostituzione nucleofila, e in cui la soluzione proveniente dalla reazione di bromurazione viene sottoposta ad almeno una estrazione con acqua e successivamente ad una distillazione per l’allontanamento del solvente estereo; la miscela organica comprendente 2-2’(5-metil-1,3-fenilene)di(2-metilpropionitrile) non reagito, 2-[3-Bromometil-5-(cianodimetil-metil)-fenil]-2-metil-propionitrile formatosi e altri sottoprodotti di reazione essendo successivamente disciolta in dimetilformammide;
- 9. Metodo per la preparazione di Anastrozolo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che in detta sottofase (c) e in detta sottofase (d) la rispettiva soluzione acida utilizzata à ̈ scelta tra soluzione acquose di HCl, soluzione acquosa di acido solforico e soluzione acquosa di acido bromidrico.
- 10. Metodo per la preparazione di Anastrozolo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che in detta fase di purificazione dell’Anastrozolo alla soluzione proveniente dalla reazione di sostituzione nucleofila viene aggiunta una miscela di toluene e acqua.
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