JP7291782B2 - 3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール化合物の調製のための合成方法 - Google Patents
3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール化合物の調製のための合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7291782B2 JP7291782B2 JP2021516883A JP2021516883A JP7291782B2 JP 7291782 B2 JP7291782 B2 JP 7291782B2 JP 2021516883 A JP2021516883 A JP 2021516883A JP 2021516883 A JP2021516883 A JP 2021516883A JP 7291782 B2 JP7291782 B2 JP 7291782B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- reaction mass
- optionally
- reaction
- aprotic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 96
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 59
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 54
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 27
- VGUSQKZDZHAAEE-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC2CC2)C=C1N(C=1N)N=CC=1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 VGUSQKZDZHAAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 17
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 12
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 15
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 14
- -1 ethanol Chemical compound 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 6
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 6
- DSGOECBBNQENSY-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-4-methylbenzoic acid Chemical compound NC1=C(C=NN1C=1C=C(C(=O)O)C=CC=1C)C(C1=CC(=CC=C1)C#N)=O DSGOECBBNQENSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- UKPYFYWYQILFOM-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinyl-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1NN UKPYFYWYQILFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 4
- ZGBJBMJUVJUNAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoyl)benzonitrile Chemical compound C(#N)C(C(=O)C=1C=C(C#N)C=CC=1)=COCC ZGBJBMJUVJUNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKFIFYROMAAUDL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N XKFIFYROMAAUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034809 Product contamination Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- SGJBIFUEFLWXJY-UHFFFAOYSA-N 1-(dibutoxymethoxy)butane Chemical compound CCCCOC(OCCCC)OCCCC SGJBIFUEFLWXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRRGKWUTVHJHCS-UHFFFAOYSA-N 1-(dipentoxymethoxy)pentane Chemical compound CCCCCOC(OCCCCC)OCCCCC NRRGKWUTVHJHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWNXXQFJBALKAX-UHFFFAOYSA-N 1-(dipropoxymethoxy)propane Chemical compound CCCOC(OCCC)OCCC RWNXXQFJBALKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWULKMSXLFIFKW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanoacetyl)benzonitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 CWULKMSXLFIFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- QQZWEECEMNQSTG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nitrite Chemical compound CCON=O QQZWEECEMNQSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- BVQHHUQLZPXYAQ-UHFFFAOYSA-N acetyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)=O BVQHHUQLZPXYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLUDQUOLAFVLOL-UHFFFAOYSA-N acetyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)=O KLUDQUOLAFVLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGQIQHJMRUCRM-UHFFFAOYSA-L calcium bisulfite Chemical compound [Ca+2].OS([O-])=O.OS([O-])=O LVGQIQHJMRUCRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010260 calcium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- GBAOBIBJACZTNA-UHFFFAOYSA-L calcium sulfite Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])=O GBAOBIBJACZTNA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010261 calcium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- BBLSYMNDKUHQAG-UHFFFAOYSA-L dilithium;sulfite Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S([O-])=O BBLSYMNDKUHQAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000012851 eutrophication Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- IDNHOWMYUQKKTI-UHFFFAOYSA-M lithium nitrite Chemical compound [Li+].[O-]N=O IDNHOWMYUQKKTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AAJBNRZDTJPMTJ-UHFFFAOYSA-L magnesium;dinitrite Chemical compound [Mg+2].[O-]N=O.[O-]N=O AAJBNRZDTJPMTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L magnesium;sulfite Chemical compound [Mg+2].[O-]S([O-])=O JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- RAFRTSDUWORDLA-UHFFFAOYSA-N phenyl 3-chloropropanoate Chemical compound ClCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 RAFRTSDUWORDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAOQVXHBVNKNHA-UHFFFAOYSA-N propyl nitrite Chemical compound CCCON=O KAOQVXHBVNKNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M silver nitrite Chemical class [Ag+].[O-]N=O KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYCFMBAHFPUBDS-UHFFFAOYSA-L silver sulfite Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])=O WYCFMBAHFPUBDS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/10—Hydrazines
- C07C243/22—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、化合物を調製する方法であって、
a)式Aの化合物を
b)任意選択で化合物5またはその塩もしくは溶媒和物を単離するステップ;および
c)任意選択で化合物5またはその塩もしくは溶媒和物をシクロプロピルアミンと反応させて、化合物6またはその塩もしくは溶媒和物を得るステップ
本発明は、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの製造に有用な方法および中間化合物を提供する。記載される方法が、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを提供するために、本明細書に記載されない他のステップおよび方法と組み合わせてもよいことが認識されるであろう。以下に記載の方法が組み合わされて、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドに至る完全な合成経路を提供し得ることも認識されるであろう。
a)化合物1を非プロトン性溶媒に加えるステップ;
b)任意選択で反応塊に有機酸無水物を加えるステップ;
c)反応塊を蒸留するステップ;
d)オルトギ酸トリアルキルを反応塊に蒸留の間に加えて、式Aの化合物を得るステップ;
e)任意選択で反応塊を、好ましくは約25℃未満に冷却するステップ;
f)任意選択で貧溶媒を反応塊に加えるステップ;
g)任意選択で反応塊を約0~約5℃にさらに冷却するステップ;
h)任意選択で式Aの化合物を濾過するステップ、
i)任意選択で濾液を貧溶媒で洗浄するステップ;および
j)任意選択で濾液を乾燥させるステップ
の1つもしくは複数または全てを含み得る。
c)硫黄含有還元剤を反応塊に加えて、ヒドラジルサルファイト錯体などのヒドラジル硫黄錯体を形成するステップ;
d)ヒドラジル硫黄錯体を加水分解して、化合物3を得るステップ;および
e)任意選択で化合物3またはその塩もしくは溶媒和物を単離するステップ
を含む方法により製造することができる。
a)化合物4を無機酸と混合するステップ;
b)任意選択で反応塊を、好ましくは約10℃未満に冷却するステップ;
c)亜硝酸塩または有機亜硝酸エステル誘導体を反応塊に加えて、ジアゾニウム塩を、好ましくは約10℃未満の温度で形成するステップ;
d)硫黄含有還元剤を反応塊に、好ましくは約10℃未満の温度で加えるステップ;
e)任意選択で反応塊を、好ましくは約50℃より高温に、より好ましくは約60℃に加熱するステップ;
f)任意選択で反応塊を、約60℃より高温に、好ましくは約80℃にさらに加熱するステップ;
g)好ましくは無機酸を反応塊に加えることにより、ヒドラジル硫黄錯体を加水分解して、化合物3を得るステップ;
h)任意選択で反応塊を、好ましくは約30℃未満に、好ましくは約20~約30℃に、より好ましくは約25℃に冷却するステップ;
i)任意選択で反応塊のpHを、約5~約7、好ましくは約5.6~約5.8に調整するステップ;
j)任意選択で化合物3を濾過するステップ;
k)任意選択で濾液を水で洗浄するステップ;
l)任意選択で濾液を乾燥させるステップ;
m)任意選択で乾燥させた濾液を水に再スラリー化(混合)するステップ;
n)任意選択で化合物3を単離するステップ;
o)任意選択で化合物3を水で洗浄するステップ;および
p)任意選択で化合物3を乾燥させるステップ
の1つもしくは複数または全てを含む方法により製造することができる。
a)式Aの化合物を
b)化合物5またはその塩もしくは溶媒和物を単離するステップ;および
c)化合物5をシクロプロピルアミンと反応させて、化合物6またはその塩もしくは溶媒和物を得るステップ
a)式Aの化合物を、任意選択で無水条件下、任意選択で約90℃より高温、好ましくは約105℃で、極性非プロトン性溶媒中で化合物3に加えて、化合物5またはその塩もしくは溶媒和物を得るステップ;
b)任意選択で反応塊を、好ましくは約70℃未満に、より好ましくは約60℃に冷却するステップ;
c)任意選択で水を反応塊に加えるステップ;
d)任意選択で反応塊を、好ましくは約30℃未満に、より好ましくは約20℃に、さらに冷却するステップ;
e)任意選択で化合物5を濾過するステップ;
f)任意選択で濾液を水で洗浄するステップ;
g)任意選択で濾液をメタノールで洗浄するステップ;および
h)任意選択で濾液を乾燥させるステップ
の1つもしくは複数または全てを含む方法により製造することができ、Rは、直鎖または分岐鎖のC1~C5アルキルである。
a)化合物5を極性非プロトン性溶媒に加えるステップ;
b)上記反応塊を、好ましくは約30℃より高温に、より好ましくは約40℃に加熱するステップ;
c)任意選択でカップリング試薬を極性非プロトン性溶媒に加えるステップ;
d)任意選択で反応容器をパージして、好ましくはCO2を除去するステップ;
e)シクロプロピルアミンを反応塊に加えるステップ;
f)反応塊を維持して、化合物6を得るステップ;
g)任意選択で好ましくは約30℃未満に、より好ましくは約25℃に冷却するステップ;
h)任意選択で水を反応塊に加えるステップ;
i)任意選択で化合物6を濾過するステップ;
j)任意選択で濾液を水で洗浄するステップ;および
k)任意選択で濾液を乾燥させるステップ
の1つもしくは複数または全てを含み得る。
プロセスを、化合物1(1.0当量)の取入れ(intake)に対して説明する。
プロセスを、化合物4(1.0当量)の取入れに対して説明する。
プロセスを、化合物2(1.0当量)の取入れに対して説明する。
プロセスを、化合物2(1.0当量)の取入れに対して説明する。
プロセスを、化合物5(1.0当量)の取入れに対して説明する。
プロセスを、化合物5(1.0当量)の取入れに対して説明する。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
化合物を調製する方法であって、
a)式Aの化合物を
b)任意選択で前記化合物5またはその塩もしくは溶媒和物を単離するステップ
を含み、Rは、直鎖または分岐鎖のC1~C5アルキルである、方法。
[2]
RがC 2 H 5 である、[1]に記載の方法。
[3]
ステップ(a)が無水条件下で実施される、[1]または[2]に記載の方法。
[4]
ステップ(a)が、前記式Aの化合物を、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、およびN-メチル-2-ピロリドン、好ましくはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中の前記化合物3に加えることを含む、[1]から[3]のいずれかに記載の方法。
[5]
ステップ(a)が、約90℃より高温で、好ましくは約105℃で実施され、任意選択で、その後に、反応塊を、好ましくは約70℃未満に、より好ましくは約60℃に冷却するステップをさらに含む、[1]から[4]のいずれかに記載の方法。
[6]
その後に、前記反応塊を、好ましくは約30℃未満に、より好ましくは約20℃に冷却するステップをさらに含む、[5]に記載の方法。
[7]
ステップ(a)の後に水を加えるステップをさらに含む、[1]から[6]のいずれかに記載の方法。
[8]
前記化合物5を単離するステップが、前記化合物5を濾過すること、前記濾液を水で洗浄すること、および任意選択で前記濾液を乾燥させることを含む、[1]から[7]のいずれかに記載の方法。
[9]
前記濾液を水で洗浄した後に、前記濾液をメタノールで洗浄することをさらに含む、[8]に記載の方法。
[10]
c)前記化合物5をシクロプロピルアミンと反応させて、化合物6
をさらに含む、[1]から[9]のいずれかに記載の方法。
[11]
ステップ(c)が、
a)前記化合物5を、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、およびN-メチル-2-ピロリドン、好ましくはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒に加えるステップ、
b)反応塊を、好ましくは約30℃より高温に、より好ましくは約40℃に加熱するステップ、
c)任意選択でカップリング試薬を、ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒に加えるステップ、
d)任意選択で反応容器をパージするステップ、
e)シクロプロピルアミンを前記反応塊に加えるステップ、
f)前記反応塊を維持して、前記化合物6を得るステップ、
g)任意選択で好ましくは約30℃未満に、より好ましくは約25℃に冷却するステップ、
h)任意選択で水を前記反応塊に加えるステップ、
i)任意選択で前記化合物6を単離するステップ
を含む、[10]に記載の方法。
[12]
前記化合物6を単離するステップが、前記化合物6を濾過すること、前記濾液を水で洗浄すること、および任意選択で前記濾液を乾燥させることを含む、[11]に記載の方法。
[13]
前記化合物6が単離され、その後に極性非プロトン性溶媒および水再結晶化により再結晶化され、好ましくは、前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、およびN-メチル-2-ピロリドンからなる群から選択され、より好ましくはジメチルスルホキシドである、[11]または[12]に記載の方法。
[14]
カップリング剤が、CDI、HOBt、およびHATUからなる群から選択され、好ましくはCDIである、[11]から[13]のいずれかに記載の方法。
[15]
[1]から[9]のいずれかに記載の方法により得られる生成物。
[16]
化合物5
[17]
[1]から[9]のいずれかに記載の方法により得られる生成物または[16]に記載の化合物の、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの合成における中間化合物としての使用。
Claims (29)
- RがC2H5である、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)が無水条件下で実施される、請求項1または2に記載の方法。
- ステップ(a)が、前記式Aの化合物を、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、およびN-メチル-2-ピロリドンなどの極性非プロトン性溶媒中の前記化合物3に加えることを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項4に記載の方法。
- ステップ(a)が、90℃より高温で実施され、任意選択で、その後に、反応塊を冷却するステップをさらに含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)が105℃で実施される、請求項6に記載の方法。
- その後に、前記反応塊を70℃未満に冷却するステップを含む、請求項6または7に記載の方法。
- その後に、前記反応塊を60℃に冷却するステップを含む、請求項6または7に記載の方法。
- その後に、前記反応塊を、30℃未満に冷却するステップをさらに含む、請求項6から9のいずれか一項に記載の方法。
- その後に、前記反応塊を、20℃に冷却するステップをさらに含む、請求項6から9のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)の後に水を加えるステップをさらに含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物5を単離することが、前記化合物5を濾過すること、濾過された前記化合物5を水で洗浄すること、および任意選択で濾過された前記化合物5を乾燥させることを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物5を単離することが、濾過された前記化合物5を水で洗浄した後に、ろ過された前記化合物5をメタノールで洗浄することを含む、請求項13に記載の方法。
- ステップ(c)が、
a)前記化合物5を、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、およびN-メチル-2-ピロリドンなどの極性非プロトン性溶媒に加えるステップ、
b)上記反応塊を加熱するステップ、
c)任意選択でカップリング試薬を、ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒に加えるステップ、
d)任意選択で反応容器をパージするステップ、
e)シクロプロピルアミンを前記反応塊に加えるステップ、
f)前記反応塊を維持して、前記化合物6を得るステップ、
g)任意選択で冷却するステップ、
h)任意選択で水を前記反応塊に加えるステップ、
i)任意選択で前記化合物6を単離するステップ
を含む、請求項15に記載の方法。 - ステップ(c)におけるステップ(a)における前記極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項16に記載の方法。
- ステップ(c)におけるステップ(b)において、前記反応塊を30℃より高温に加熱する、請求項16または17に記載の方法。
- ステップ(c)におけるステップ(b)において、前記反応塊を40℃に加熱する、請求項16または17に記載の方法。
- ステップ(c)におけるステップ(g)において、前記反応塊を30℃未満に冷却する、請求項16から19のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(c)におけるステップ(g)において、前記反応塊を25℃に冷却する、請求項16から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物6を単離することが、前記化合物6を濾過すること、濾過された前記化合物6を水で洗浄すること、および任意選択で濾過された前記化合物6を乾燥させることを含む、請求項16から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物6が単離され、その後に極性非プロトン性溶媒および水再結晶化により再結晶化される、請求項16から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、およびN-メチル-2-ピロリドンからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項23に記載の方法。
- カップリング剤が、CDI、HOBt、およびHATUからなる群から選択される、請求項16から25のいずれか一項に記載の方法。
- カップリング剤がCDIである、請求項26に記載の方法。
- 請求項28に記載の化合物の、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの合成における中間化合物としての使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1815695.0A GB201815695D0 (en) | 2018-09-26 | 2018-09-26 | Synthetic method |
GB1815695.0 | 2018-09-26 | ||
PCT/GB2019/052718 WO2020065323A1 (en) | 2018-09-26 | 2019-09-26 | Synthetic method for the preparation of a 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol compound |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022502400A JP2022502400A (ja) | 2022-01-11 |
JPWO2020065323A5 JPWO2020065323A5 (ja) | 2022-12-14 |
JP7291782B2 true JP7291782B2 (ja) | 2023-06-15 |
Family
ID=64024269
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021516883A Active JP7291782B2 (ja) | 2018-09-26 | 2019-09-26 | 3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール化合物の調製のための合成方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11649213B2 (ja) |
EP (1) | EP3856721B1 (ja) |
JP (1) | JP7291782B2 (ja) |
KR (1) | KR20210069044A (ja) |
CN (1) | CN112839928B (ja) |
AU (1) | AU2019350525B2 (ja) |
CA (1) | CA3112993A1 (ja) |
DK (1) | DK3856721T3 (ja) |
ES (1) | ES2943289T3 (ja) |
GB (1) | GB201815695D0 (ja) |
IL (1) | IL281636B1 (ja) |
WO (1) | WO2020065323A1 (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007521278A (ja) | 2003-06-26 | 2007-08-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 5員ヘテロ環を基礎とするp38キナーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1809386A1 (de) | 1968-11-16 | 1970-06-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,5-disubstituierten 4-Cyanopyrazolen |
US4686221A (en) * | 1985-10-01 | 1987-08-11 | Kanebo, Ltd. | Quinolinecarboxylic acid compounds and antimicrobial agent containing the same |
US6005109A (en) * | 1997-10-30 | 1999-12-21 | Pflizer Inc. | Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity |
US6103900A (en) * | 1992-12-17 | 2000-08-15 | Pfizer Inc | Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity |
FR2732967B1 (fr) | 1995-04-11 | 1997-07-04 | Sanofi Sa | 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
GB9608435D0 (en) * | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
JP3590586B2 (ja) * | 1998-05-05 | 2004-11-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P−38mapキナーゼインヒビターとしてのピラゾール誘導体 |
WO2005007632A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyridazinones as inhibitors of p38 |
US7485657B2 (en) * | 2004-05-12 | 2009-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cytokine heterocyclic compounds |
ATE510836T1 (de) | 2006-01-19 | 2011-06-15 | Matrix Lab Ltd | Umwandlung eines aromatischen diazoniumsalzes in ein arylhydrazin |
AU2008281594A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
CN101910139B (zh) | 2008-01-10 | 2012-09-26 | 北兴化学工业株式会社 | 苯基三唑啉酮类的制造方法 |
JP5602387B2 (ja) | 2008-05-02 | 2014-10-08 | キヤノン株式会社 | インクジェット用インク、インクジェット記録方法、インクカートリッジ、記録ユニット、及びインクジェット記録装置 |
CN102964270B (zh) | 2012-11-21 | 2015-01-07 | 合肥星宇化学有限责任公司 | 一种亚硫酸钠还原重氮盐合成肼的方法 |
WO2018059533A1 (zh) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | 南京明德新药研发股份有限公司 | p38αMAPK激酶抑制剂及其制备方法和应用 |
-
2018
- 2018-09-26 GB GBGB1815695.0A patent/GB201815695D0/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-09-26 KR KR1020217008904A patent/KR20210069044A/ko unknown
- 2019-09-26 JP JP2021516883A patent/JP7291782B2/ja active Active
- 2019-09-26 DK DK19780305.9T patent/DK3856721T3/da active
- 2019-09-26 CN CN201980063294.3A patent/CN112839928B/zh active Active
- 2019-09-26 WO PCT/GB2019/052718 patent/WO2020065323A1/en unknown
- 2019-09-26 IL IL281636A patent/IL281636B1/en unknown
- 2019-09-26 CA CA3112993A patent/CA3112993A1/en active Pending
- 2019-09-26 ES ES19780305T patent/ES2943289T3/es active Active
- 2019-09-26 EP EP19780305.9A patent/EP3856721B1/en active Active
- 2019-09-26 US US17/279,553 patent/US11649213B2/en active Active
- 2019-09-26 AU AU2019350525A patent/AU2019350525B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007521278A (ja) | 2003-06-26 | 2007-08-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 5員ヘテロ環を基礎とするp38キナーゼ阻害剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ARKIVOC,2017年,part ii,pp.446-456 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2019350525A1 (en) | 2021-04-15 |
DK3856721T3 (da) | 2023-04-24 |
EP3856721A1 (en) | 2021-08-04 |
CN112839928A (zh) | 2021-05-25 |
CN112839928B (zh) | 2024-04-30 |
GB201815695D0 (en) | 2018-11-07 |
JP2022502400A (ja) | 2022-01-11 |
IL281636B1 (en) | 2024-04-01 |
KR20210069044A (ko) | 2021-06-10 |
WO2020065323A1 (en) | 2020-04-02 |
US11649213B2 (en) | 2023-05-16 |
US20210395207A1 (en) | 2021-12-23 |
IL281636A (en) | 2021-05-31 |
CA3112993A1 (en) | 2020-04-02 |
ES2943289T3 (es) | 2023-06-12 |
AU2019350525B2 (en) | 2024-05-02 |
EP3856721B1 (en) | 2023-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009167166A (ja) | ピペラジン誘導体の製造方法 | |
WO2012176717A1 (ja) | ピラゾール化合物の製造方法 | |
JP7291782B2 (ja) | 3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール化合物の調製のための合成方法 | |
WO2015097850A1 (ja) | 2-アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法 | |
EP3856711B1 (en) | Synthetic method for the preparation of an hydrazine compound | |
EP3856712B1 (en) | Synthetic methodfor the preparation of an alkoxymethylene-benzoylacetonitrile | |
WO2007090464A1 (en) | Process for preparing letrozole | |
JP2013006782A (ja) | ピラゾール化合物の製造方法 | |
JP5915004B2 (ja) | ピラゾール化合物の製造方法 | |
JP4126944B2 (ja) | 5−アミノ−4−ニトロソピラゾール化合物の製法 | |
JP4267943B2 (ja) | 3−アミノ−4−置換−5−ピラゾロン類の製造方法 | |
JP5790195B2 (ja) | ピラゾール化合物の製造方法 | |
WO2001057007A1 (fr) | Sel de metal alcalin de derive de thiazolidine-4,4-dione | |
JP2004075616A (ja) | 4−ハロゲノ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−5,6−ジメチルピリミジンの製造方法 | |
JP2000344742A (ja) | 3−アミノ−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220613 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221206 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20221206 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230131 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230425 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230523 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230605 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7291782 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |