SK281667B6 - Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina, farmaceutický prípravok s jej obsahom, jej použitie a spôsob jej prípravy - Google Patents

Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina, farmaceutický prípravok s jej obsahom, jej použitie a spôsob jej prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK281667B6
SK281667B6 SK778-95A SK77895A SK281667B6 SK 281667 B6 SK281667 B6 SK 281667B6 SK 77895 A SK77895 A SK 77895A SK 281667 B6 SK281667 B6 SK 281667B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
cyanophenyl
fluorophenyl
defined above
Prior art date
Application number
SK778-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK77895A3 (en
Inventor
Arto Johannes Karjalainen
Marja-Liisa S�Dervall
Arja Marketta Kalapudas
Reino Olavi Pelkonen
Aire Marja Laine
Risto Arvo Sakari Lammintausta
Jarmo Sakari Salonen
Original Assignee
Risto Arvo Sakari Lammintausta
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Risto Arvo Sakari Lammintausta filed Critical Risto Arvo Sakari Lammintausta
Publication of SK77895A3 publication Critical patent/SK77895A3/sk
Publication of SK281667B6 publication Critical patent/SK281667B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Heterocyklické diarylalkylové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená R1 vodík, CH3, OCH3, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F alebo halogén, R2 znamená heterocyklický radikál vybraný zo skupiny zahrnujúcej 1-imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl a izotiazolyl, R3 znamená H alebo OH, R4 predstavuje H, R5 znamená H alebo OH alebo R4 predstavuje H a R3 a R5 spolu tvoria väzbu alebo R3 znamená H a R4 a R5 spolu tvoria =O, R6 znamená metylén, etylén, -CHOH-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH=CH- alebo -C(=O)- alebo R4 znamená H a R5 a R6 spolu tvoria =CH- alebo =CH-CH2-, ich stereoizoméry a ich netoxické, farmaceuticky využiteľné kyslé adičné soli, ktoré inhibujú selektívne aromatázu; farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje uvedené zlúčeniny; použitie zlúčenín na výrobu liečiva a spôsoby ich prípravy.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových heterocyklických diarylalkylových zlúčenín, ich stereoizomérov a ich netoxických, farmaceutický využiteľných kyslých adičných solí, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú, a ich použitia.
Doterajší stav techniky
EP-A-0390558 opisuje difenylsubstituované 4(5)-imidazoly, ktoré pôsobia ako inhibítory aromatázy. US 4978672 opisuje difenylsubstituované 1-1,2,4- a 1-1,3.4-triazoly, v ktorých je uhlíkatý reťazec medzi fenylskupinami výhodne metyl, ako je 2-[alfa-(4-chlórfenyl)-l-(l,2,4-triazolyl)-metyl]benzomtril. US 4937250 opisuje difenylsubstituované 1-imidazoly, US 5071861 opisuje difenylsubtituované 3-pyridyly a US 5073574 opisuje difenylsubstituované 1- a 2-tetrazoly. Pri zlúčeninách uvedených patentov sa uvádza, že pôsobia ako inhibítory aromatázy.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu majú všeobecný vzorec (I)
CN
v ktorom R1 predstavuje vodík, CH3, OCH3, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F alebo halogén, R2 znamená heterocyklický radikál vybraný zo skupiny zahŕňajúcej 1-imidazolyl, triazolyl, predovšetkým 1-1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl a izotiazolyl, R3 znamená H alebo OH, R4 predstavuje H, R5 znamená H alebo OH alebo R4 predstavuje H a R3 a R5 spolu tvoria väzbu alebo R3 znamená H a R4 a R5 spolu tvoria =0, R6 znamená metylén, etylén, -CHOH-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH=CHalebo -C(=O)- alebo R4 znamená H a R5 a R6 spolu tvoria =CH- alebo =CH-CH2-, ich stereoizoméry a ich netoxické farmaceutický využiteľné kyslé adičné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich stereoizoméry tvoria kyslé adičné soli ako s organickými, tak aj s anorganickými kyselinami. Z mnohých farmaceutický využiteľných solí sa uvádzajú napr. chloridy, bromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany, sulfonáty, formiáty, vínany, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty a pod.
Vynález ďalej zahŕňa farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), jej stereoizomér alebo jej netoxickú, farmaceutický použiteľnú soľ a farmaceutický použiteľný nosič.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú selektívne inhibičné účinky na aromatázu, v porovnaní s ich inhibičnými účinkami na desmolázu. Sú preto vhodné na liečenie chorôb závislých od estrogénu, napr. rakovina prsníka alebo benígna prostatická hyperplázia (BPH). Selektivita zlúčenín všeobecného vzorca (I) je regulovaná sterochemickou izomériou.
Absolútna stereochemická konfigurácia zlúčenín všeobecného vzorca (I) nebola experimentálne stanovená.
Všeobecne bolo dohodnuté označovať stereoizoméry ako „a“, „b“ atď., bez ďalšieho odkazu na stereochemickú konfiguráciu.
Stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravia reakciou halogenidu všeobecného vzorca (II)
v ktorom Hal znamená halogén, výhodne bromid alebo chlorid, n znamená 1 alebo 2, R' má uvedený význam a R7 znamená CN alebo iné funkčné skupiny, ktoré môžu byť prevedené na kyanoskupinu spôsobmi, ktoré sú bežné v preparatívnej organickej chémii, s heterocyklickou zlúčeninou R2'H, v ktorej R2' znamená 1-imidazolyl, 1-1,2,4-, 4-1,2,4-, 1-1,2,3- alebo 2-1,2,3-triazolyl alebo 1alebo 2-tetrazolyl vo vhodnom rozpúšťadle, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III)
Heterocyklická zlúčenina je výhodne vo forme soli, výhodne sodnej soli. Východisková zlúčenina (II) sa pripraví tradičnými spôsobmi z prípadne substituovaného benzaldehydu a vhodného benzénového derivátu.
Zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorých R2' znamená 4-1,2,3-, 3-1,2,4-triazolyl alebo 5-tetrazolyl, sa pripravia opísaným spôsobom, za prítomnosti silnej bázy, ako je alkyllítium a kde východisková heterocyklická zlúčenina je N-chránená vhodnou chrániacou skupinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravia aj reakciou derivátu všeobecného vzorca (IV)
v ktorom R2 a R7 majú uvedený význam a R2 je chránená obvyklými spôsobmi, s vhodným halogenidom všeobecného vzorca (V)
Hal - CH2 - (CH,).,
(V), v ktorom Hal znamená halogén, výhodne bróm alebo chlór, n znamená 1 alebo 2 a R1 má uvedený význam, za prítomnosti silnej bázy, ako je alkyllítium, výhodne n-butyllítium, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorých R2 znamená R2.
Ďalší spôsob prípravy spočíva v reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) s príslušným aldehydom všeobecného vzorca (VI)
SK 281667 Β6
(VI), (XI) sa pripravia tradičnými spôsobmi z prípadne substituovaného benzaldehydu a z príslušného derivátu benzénu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež pripravia reakciou ketónu všeobecného vzorca (XII) v ktorom n a R1 majú význam uvedený, za prítomnosti silnej bázy, ako je alkyllítium, výhodne n-butyllítium, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VII)
O OH (VII) , 1 i z;......;\
R' -CH-CH- (CHA, .....·(' x)—R* ktorá sa ďalej dehydratuje tradičnými spôsobmi, ako je reflux s SOC12, POC13 alebo POC15, prípadne vo vhodnom rozpúšťadle, ako je acetonitril a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII)
A
V O
CH = CH - ť - (CH,)!;· -/V., p J
Vy (χπ), v ktorom R1 a R7 sú definované a n' znamená 0 alebo 1, s heterocyklickou zlúčeninou R2 H, v ktorej R2' má uvedený význam, spôsobom opísaným v J. Am. Chem. Soc., zväzok 77 (1955), str. 2572 a zväzok 76 (1954), str. 4933 a získajú sa ketóny všeobecného vzorca (XIII)
R1 (VIII).
(XIII), v ktorých R2 má uvedený význam a ktoré sa ďalej redukujú na zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sa môžu ďalej katalytický hydrogenovať, ak je to potrebné, a získajú sa príslušné nasýtené zlúčeniny.
Ďalší spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) spočíva v reakcii zlúčenín všeobecného vzorca (IV), v ktorom R2 a R7 majú uvedený význam, s príslušným esterom všeobecného vzorca (IX)
A
Q.Jj OH (XIV)
R-’.. CH - CHj - CH - (CHj).,· —A R.
(IX), v ktorom R' znamená nižší alkyl, výhodne metyl alebo etyl, za prítomnosti silnej bázy, ako je alkyllítium, výhodne n-butyllítium, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (X) a ktoré sa ďalej dehydratujú, ak to je žiaduce, na nenasýtené zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Konečne ďalší spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňa reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (IV) s formamidom za prítomnosti silnej bázy, ako je n-butyllítium a získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (XV)
R7
I
R1- CH - CHO (XV).
(X)
ktoré sa ďalej redukujú tradičnými spôsobmi, napr. s NaBI-Lf, a získajú sa zodpovedajúce alkoholy všeobecného vzorca (VII),
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež pripravia reakciou heterocyklickej zlúčeniny R2H, v ktorej R2' má uvedený význam, s ketónom všeobecného vzorca (XI) o
Aldolovou kondenzáciou zlúčenín všeobecného vzorca (XV) vhodným acetofenónom sa získajú nenasýtené ketóny, ktoré sa ďalej redukujú na alkoholy zahrnuté vo všeobecnom vzorci (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sa tiež pripravia reakciou ketónu všeobecného vzorca (XVI)
IČ-/A-C.-CH, - (CH,),,
(X!) za prítomnosti tionylchloridu a získajú sa nenasýtené zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), v ktorom R2 znamená R2. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom R2 a R7 sú definované a R2 je prípadne chránený, so zlúčeninami všeobecného vzorca (XVII) alebo (XVIII)
SK 281667 Β6
Ph,-p=CE -cciy„
h n !
(r OjjPO · σ íj - (ch2),.
(XVII) (X VIII) v ktorých R' znamená nižší alkyl, n znamená 1 alebo 2 a R1 má uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle, napr. tetrahydrofuráne tak, ako je to opísané vo WO 92/10482.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R3 znamená OH, sa tiež pripravia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX),
R2'-Y (XIX), v ktorom znamená R2' 4-1,2,3- alebo 3-1,2,4-triazolyl, 5-tetrazolyl, 3- alebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl a Y znamená H alebo chrániacu skupinu, s ketónom všeobecného vzorca (XI) za prítomnosti silnej bázy, ako je alkyllítium, napr. n-butyllítium, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XX)
ktorá sa ďalej, ak je to žiaduce, dehydratuje a hydrogenuje. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) sa pripravia reakciou ketónu všeobecného vzorca, (XVI) s halogenidom všeobecného vzorca (V). Reakcia sa uskutočni vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, za prítomnosti alkyllítia, napr. n-butyllítia alebo horčíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV), v ktorom R2’ predstavuje R2, sa pripravia reakciou epoxidového derivátu všeobecného vzorca (XXI)
O
CH, - CH, - (CH,),.· -.....ť _V-· R ' (XXI), v ktorom je R1 definované a n' znamená 0 alebo 1, so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV), za prítomnosti silnej bázy.
R7, ktorý sa prevedie na kyanoskupinu, znamená napr. nitroskupinu, aminoskupinu, halogén, výhodne bróm, formylskupinu alebo amid karboxylovej kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV) (XV) a (XX), v ktorých R2 znamená nitroskupinu, sa prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) hydrogenáciou a ďalej diazotáciou na aminoskupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) a (XX), v ktorých R7 znamená halogén, sa prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použitím napr. kyanidu, predovšetkým kyanidu sodného alebo kyanidu draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca, (ΠΙ), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) a (XX), v ktorých R7 znamená formyl, sa prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spôsobmi opísanými v literatúre.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) a (XX), v ktorých R7 znamená amid karboxylovej kyseliny, sa prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) refluxom napr. s SOC12 alebo PC15.
Funkčné skupiny, ako napr. NH2, CN a kruhový NH, ktoré sú prítomné vo východiskových zlúčeninách a v medziproduktoch prevedených na zlúčeniny podľa vynálezu, sú prípadne chránené tradičnými spôsobmi bežnými v preparatívnej organickej chémii na ochranu funkčných skupín pred nežiaducimi reakciami.
Chrániace skupiny pre dusík v heterocyklických radikáloch sú výhodne trinižší alkylsilyl, ako je trimetylsilyl.
Stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa pripravia použitím známych spôsobov na separáciu, napr. selektívnou kryštalizáciou chromatografickými technikami, ako je stĺpcová chromatografia a vysokoúčinná kvapalinová chromatografia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich netoxické, farmaceutický využiteľné kyslé adičné soli alebo ich zmesi, sa podávajú parenterálne, intravenózne alebo orálne. Zvyčajne sa účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu kombinuje s vhodným farmaceutickým nosičom. Účinné množstvo tu predstavuje také množstvo, ktorým sa dosiahne žiaduci účinok bez vedľajších účinkov. Presné množstvo závisí od rady faktorov, ako je spôsob podania, typ cicavca, podmienky, pri ktorých je zlúčenina podávaná a od štruktúiy zlúčeniny.
Farmaceutické nosiče, ktoré sú zvyčajne použité so zlúčeninami podľa vynálezu, zahŕňajú tuhé alebo kvapalné nosiče a sú vybrané podľa predpokladaného spôsobu použitia. Napr. tuhé nosiče zahŕňajú laktózu, sacharózu, želatínu a agar, zatiaľ čo kvapalné nosiče zahŕňajú vodu, sirup, podzemnicový olej a olivový olej. Ďalšie kombinácie zlúčenín a nosičov môžu byť spracované v rade použiteľných foriem napr. tabliet, kapsúl, čapíkov, roztokov, emulzií a práškov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú predovšetkým užitočné ako činidlá inhibujúce aromatázu, a preto sú využiteľné na liečenie chorôb závislých od estrogénu, ako je napr. rakovina prsníka alebo benígna prostatická hyperplázia (BHP).
Estrogény sú základné steroidy vo fyziológii a funkcii normálneho vývinu prsníkov a pohlavných orgánov žien. Na druhej strane je známe, že estrogény stimulujú rast nádorov závislých od estrogénu, najmä nádorov prsníkov a maternice a zvyšujú nebezpečie vývinu rakoviny prsníka, ak sú podávané dlhý čas. Prebytok tvorby estradiolu spôsobuje aj ďalšie benígne choroby orgánov závislých od hormónov. Dôležitosť estrogénov ako stimulátorov a/alebo regulátorov rastu nádorov je zdôraznená skutočnosťou, že antiestrogény majú základnú úlohu pri liečení rakoviny prsníkov spôsobenej prebytkom estrogénového receptora. Antiestrogény pôsobia viazaním sa na estrogénové receptory, a tým inhibujú biologické účinky estrogénov. Toto bolo dosiahnuté klinicky aminoglutetimidom, čo je nešpecifický inhibítor syntézy steroidov. Syntéza estrogénu by mohla byť blokovaná inhibíciou enzýmu aromatáza, ktorý je kľúčovým enzýmom pri biochemickej syntéze estrogénu. Inhibícia aromatázy je dôležitá, pretože niektoré nádory prsníkov syntetizujú estradiol a estrón in situ a prejavujú tak kontinuálnu stimuláciu rastu (Alan Lipton a kol., Cancer 59: 770-782,1987).
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu, inhibovať enzým aromatázu, bola preukázaná skúškou in vitro podľa M. Pasanena (Biological Research in Pregnancy, zv. 6, č. 2, 1985, str. 94-99). Použitý bol ľudský enzým aromatáza. Enzým bol pripravený z ľudskej placenty, ktorá je bohatá na enzým. Mikrozomálna frakcia (zrazenina pri 100000 x
SK 281667 Β6
g) bola pripravená odstredením. Enzým bol použitý bez ďalšieho čistenia. Testované zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 boli pridané spolu s 100000 dpm l,2[3H]-androstén-3,17-dionom a NADPH generujúcim systémom. Koncentrácie testovaných zlúčenín boli 0,0001, 0,01, 0,1 a 1,0 mM. Inkubácia bola uskutočnená pri 37 °C počas 40 minút. Aromatizácia l,2[3H]-androstén-3,17-diónu viedla k produkcii 3H2O. Tríciovaná voda a tríciovaný substrát sa ľahko oddelí minikolónou Sep-PakR, ktorý absorbuje steroid, ale umožňuje voľnú elúciu vody. Rádioaktivita bola meraná kvapalným scintilačným detektorom. Inhibícia aromatázy bola hodnotená porovnávaním rádioaktivity 3H20 vzoriek, pri ktorých sa pôsobilo na inhibítor, oproti kontrolným vzorkám, ktoré neobsahovali žiaden inhibítor. Hodnoty IC-50 boli počítané ako koncentrácie, ktoré inhibovali účinnosť enzýmu na 50 %. Tieto koncentrácie sú uvedené v tabuľke 2.
Účinnosť štiepenia bočného reťazca cholesterolu (desmoláza) bola meraná podľa Pasanena a Pelkonena (Steroids 43: 517-572, 1984). Inkubácie boli uskutočňované v 1,5 ml Eppendorfovej plastickej rúrke a Eppendorfov šejker, odstredivka a inkubátor tvorili jednotku. V 300 pl inkubačnom objeme bol pripravený substrát (5 μΜ) podľa Hanukoglua a Jefcoatae (J. Chromatogr. 190:256-262, 1980) a potom bolo pridané 100000 dpm rádioaktívneho 3H-4-cholesterolu (čistota zlúčeniny bola kontrolovaná TLC) v 0,5 % Tween 20, 10 mM MgCl2, 5 μΜ kyanoketónu a 2 mM NADPH. Kontrolné vzorky obsahovali všetky uvedené substancie, príprava enzýmu bola inaktivovaná pred inkubáciou pridaním 900 μΐ metanolu. Mitochondriálna frakcia (1 mg proteínu) z ľudskej placenty alebo hovädzích nadobličiek bola použitá ako zdroj enzýmu. Po 30 minútach inkubácie pri 37 °C bola reakcia skončená pridaním 900 μΐ metanolu. Ku každému inkubátu bolo pridané 1500 dpm značeného I4C-4-pregnenolonu a rúrky boli intenzívne pretriasané. Po 10 minútach ekvilibrácie boli odstredením (8000 x g počas 2 minút) oddelené metanolom vyzrážané proteíny a kvapalina nad zrazeninou bola odsatá do 1 ml plastickej injekčnej striekačky a naplnená do ekvilibrovanej (75 % metanolu) minikolóny. Kolóna bola premytá 1 ml 75 metanolu a potom 3 ml 80 % metanolu. 80 % metanolový eluát bol prevedený do meracej ampuly a potom bolo pridané 10 ml scintilačnej kvapaliny. Rádioaktivita bola meraná použitím programu pre kvapalinový scintilačný detektor (LKB Rack Beta). Typické účinky enzýmu pripraveného z hovädzích nadobličiek boli 0,5 až 3 a 50 až 100 pmol vytvoreného pregnolonu /mg proteínu/ min.
V inhibičných pokusoch sa substancia (konečná koncentrácia v rozsahu od 1 do 1000 μΜ) pridala do inkubačnej zmesi v objeme 10 až 20 μΐ, zvyčajne ako metanolový alebo etanolový roztok. Rovnaký objem roztoku sa pridal do meracej ampuly. Hodnoty IC-50 (koncentrácia spôsobujúca 50 % inhibíciu) sa stanovili graficky a sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 1 Testované zlúčeniny
Č. Názov
1. 1 -[ 1 -(4-ky anofenyl)-4-(4-fluórfenyl)butyl] -1H-imidazol
2. diastereomér a+d 1 -[ 1 -(4-kyanofenyl)-4-(4-fluórfenyl)-2-hydroxybutyl]-lH-imidazol
3. izomér b 1 - [ 1 -(4-kyanofenyl)-4-(4-fluórfeny 1)-1 -butenyl]-1,2,4-triazolu
4. diastereomér a+d 1 -[ 1 -(4-kyanfenyl)-3-(4-fluóurfenyl)-2-hydroxypropyl]-1,2,4-triazolu
5. diastereomér a+d l-[ l-(kyanofenyl)-4-(4-fluórfenyl)-2-hydroxybutylj-1,2,4-triazolu
6. 1 -[ 1 -(4-kyanofeny l)-3 -(4-fluórfeny l)-3 hydroxypropyl] -1,2,4-triazol
7. 1 -[ 1 -(4-kyanofenyI)-4-(fluórfenyI)-2-oxobutyl]-1,2,4-triazol
8. izomér b 1 - [ 1 -(4-kyanofenyl)-3 -(4-fluórfenyl)-1 -propenyl]-1,2,4-triazolu
9. 5-[ 1 -(4-ky anofenyl)-3-(4-fluórfeny 1)-1 -hydroxypropyljtiazol
Tabuľka 2 Inhibícia ľudskej aromatázy a desmolázy testovanými zlúčeninami. IC-50 predstavuje koncentráciu, ktorá inhibuje enzým na 50 %.
AROMATÁZA DESMOLÁZA
Zlúčenina IC-50 IC-50
č. pmol/l pmol/l
1. 0,042 17,0
2. 0,180 49,0
3. 0,140 300
4. 0,260 >1000
5. 0,950 >1000
6. 0,300 380
7. 0,900 172
8. 0,052 165
9. 0,280 300
Zvyčajná denná dávka podaná orálne pacientovi predstavuje 10 až 200 mg.
Akútna toxicita, LD50, diastereoméru a+d 1-(1-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-2-hydroxypropyl]-l,2,4-triazolu bola stanovená pri použití mladých, dospelých, samičích myší z kmeňa NMRI. Testované zlúčeniny boli podávané orálne. Najvyššia testovaná dávka predstavovala' 400 mg/kg a bola dobre znášaná. Žiadne vedľajšie účinky neboli pozorované.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález.
’H NMR spektra boli stanovené pomocou zariadenia Bruker AC-300 P. Referenčnou substanciou bol tetrametylsilán.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 l-[l-(4-kyanofenyl)-4-(4-fluórfenyl)butyl]-lH-imidazol l-(4-kyanobenzyl)-imidazol (1 g, 0,0054 mol) sa rozpustí v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) a ochladí sa na -70 °C. Potom sa po kvapkách pridá do reakčnej zmesi n-BuLi v hexáne (0,0054 mol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -70 °C a pridá sa 3-(4-fluórfenyl)propylbromid (1,5 g, 0,0069 mol) v THF (10 ml) a zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa zmes uvedie pri izbovej teplote do varu. Do reakčnej zmesi sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho, zmes sa pretrasie a jednotlivé vrstvy sa oddelia. THF fáza sa suší a odparí do sucha. Zvyšok sa kryštalizuje z izopropanolu ako hydrogénchloridová soľ. Filtrát sa čistí bleskovou chromatografiou.
’H NMR (HCl-soľ, MeOH-d4):
1.5 -1,63 (kvintet, 2H), 2,3 - 2,5 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 5,75 (t, 1H), 6,94 - 7,00 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 2H),
7,62 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,8 (s, 2H),
9.6 (s, 1H)
Príklad 2
-[ 1 -(4-kyanofenyl)-4-(4-fluórfenyl)butyl]-1,2,4-triazol
SK 281667 Β6
Zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 z l-(4-kyanobenzyl)-l,2,4-triazolu (6,0 g, 0,0272 mol), n-BuLi (0,0272 mol) a 3-(4-fluórfenyl)propylbromidu (7,6 g, 0,035 mol). Produkt sa čistí suspendovaním zvyšku 2 M vodným chlorovodíkom a petroléterom. Petroléterová fáza sa oddelí a vodná vrstva a oddelený olej sa extrahujú dietyléterom. Dietyléterová fáza sa odparí a zvyšok sa čistí bleskovou chromatografiou.
*H NMR (HCl-soľ, CDC13)
1.4 - 1,65 (m, 2H), 2,2 - 2,4 (m, 1H), 2,45 - 2,6 (m, 1H),
2.67 (t, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,94 (t, 2H), 7,06 - 7,10 (m, 2H),
7.67 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,43 (s, 1H), 11,31 (s, 1H).
Príklad 3
-[ 1 -(4-kyanofenyl)-4-fenyl-1 -butenyl] -1,2,4-triazol
a) 1 -[ 1 -(kyanofenyl)-2-hydroxy-4-fenylbutyl]-1,2,4-triazol
-[ 1 -(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-4-fenylbutyl] -1,2,4-tri azol sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 z l-(4-kyanobenzyl)-l,2,4-triazolu (2,0 g, 0,0108 mol) , n-BuLi (0,0108 mol) a 3-fenylpropiónaldehydu (1,74 g, 0,013 mol). Produkt sa čistí bleskovou chromatografiou. ’H NMR (báza, CDC13)
1.5 - 1,75 (m, 2H), 2,6 - 2,75 (m, 1H), 2,8 - 2,95 (m, 1H),
4.3 - 4,5 (m, 1H), 5,25 - 5,27 (m, 1H), 7,0 - 7,35 (m, SH),
7.39 a 7,51 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,89 a 7,91 (s, 1H), 8,08 a 8,13 (s, 1H).
Nasledujúce zlúčeniny, ktoré sú zahrnuté do rozsahu vynálezu, sa pripravia rovnakým spôsobom diastereomér a+d a b+c l-[l-(4-kyanofenyl)-4-(4-fluórfenyl)-2-hydroxybutyl] -1,2,4-triazolu ’H NMR (báza, CDClj) diastereomér a+d
1.5- l,7(m,2H), 2,6-2,73(m,lH), 2,8-2,9(m,lH),
4.4 - 4,5 (m, 1H), 5,23 (d, 1H), 6,96 (t, 2H), 7,11 (dd, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). diastereomér b+c
1.5- l,7(m,2H), 2,63-2,73 (m, 1H), 2,8-2,9(m, 1H),
4,3 - 4,4 (m, 1H), 5,26 (d, 1H), 6,95 (t, 2H), 7,05 (dd, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). diastereomér a+d a b+c l-[l-(4-kyanofenyl)-4-(4-fluórfenyl)-2-hydroxybutyl] -1 H-imidazol u diastereomér a+d ’H NMR (báza, CDClj)
1.6- 1,8 (m, 2H), 2,6 - 2,75 (m, 1H), 2,81 - 2,9 (m, 1H), 4,2 4 - 4,3 (m, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 6, 9 - 7, 0 (m, 4H), 7,08 - 7,12 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,67 (d,2H).
diastereomér b+c ’H NMR (báza, CDClj + MeOH-dJ
1.6 - 1,8 (m, 2H), 2,6 - 2,73 (m, 1H), 2,8 - 2,89 (m, 1H), 4,21 - 4,27 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 6,93 - 7,11 (m, 6H), 7,3 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,69 (s, 1H).
b) 1 -[ 1 -(4-kyanofenyl)-4-fenyl-l-butenylj -1,2,4-triazol
-[ 1 -(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-4-fenylbutenylJ-1,2,4-triazol (0,42 g, 0,00132 mol) sa rozpustí v acetonitrile. Do reakčnej zmesi sa pridá chlorid fosforečný (0,27 g, 0,0013 mol) a zmes sa refluxuje 2 hodiny. Acetonitril sa odparí, zvyšok sa rozpustí v 2 M vodnom roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa metylénchloridom. Metylénchlorid sa vysuší a produkt sa kryštalizuje z etylacetátu ako hydrogénchloridová soľ (izomér a).
'H NMR (HCI - soľ, MeOH - d4)
2.40 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 6,82 (t, 1H), 6,84 - 7,28 (m, 5H),
7,32 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,65 (s, 1H)
Nasledujúce zlúčeniny, ktoré sú zahrnuté do rozsahu vynálezu, sa pripravia rovnakým postupom.
Izoméry a a b l-[l-(4-kyanofenyl)-4-(fluórfenyl)-l-butenyl]-l,2,4-triazolu ’H NMR (HCI - soľ, MeOH - d4) izomér a
2,42 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,82 (s, 1H), 9,38 (s, 1H) izomér b
2,53 (q, 2H), 2,83 (t, 2H), 6,63 (t, 1H), 6,98 (t, 2H), 7,12 -7,17 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,62 (s, 1H),
9,33 (s, 1H)
Izoméry a a b 1 -[l-(4-kyanofenyl)-4-(fluórfenyl)-l-butenyl]-l H-imidazolu izomér a ’H NMR (báza, CDClj)
2,4 (q, 2H), 2,77 (t, 2H), 6,33 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 7, 0 (t, 2H),
7, 05 - 7,1 (m, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7, 3 (s, 1 H), 7,6 (d, 2 H) izomér b ’HNMR(HCI-soľ, CDClj)
2,56 (q, 2H), 2,87 (t, 2H), 6,55 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,11 (dd, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 9,64 (s, 1H)
Príklad 4 l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)propyl]-l,2,4-triazol
a) 1 -(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)prop-2-én-l-ón
4-acetylbenzonitril (14,5 g, 0,1 mol) a 4-fluórbenzaldehyd (12,1 g, 0,1 mol) sa rozpustí v metanole (150 ml) a pridá sa tuhý hydroxid sodný do alkalickej reakcie. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 6 hodín. Produkt sa odfiltruje a premyje metanolom.
’H NMR (CDClj)
7,14 (t, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,82 (d,2H), 8,09(d,2H)
b) 1 -(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-1 -propanón l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-l-prop-2-én-l-ón sa hydrogenizuje v etanole pri použití 5% Pd-C ako katalyzátora.
’H NMR (CDClj)
3,05 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 6,98 (t, 2H), 7,20 (dd, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,02 (d, 2H)
c) l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluúrfenyl)-l-propanol l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-l-propanón (6,35 g, 25 mmol) sa rozpustí v metanole (50 ml). Pridá sa bórohydrid sodný a zmes sa mieša pri 30 °C počas 1 hodiny. Zmes sa okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí etylacetáte. Roztok sa premyje zriedeným hydroxidom sodným a vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa použije v ďalšom stupni bez čistenia.
’H NMR (CDClj)
1,94 - 2,10 (m, 2H), 2,66 - 2,74 (m, 2H), 4,74 (dd, 1H), 6,97 (t, 2H), 7,13 (dd, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,64 (d, 2H)
d) 1 -chlór-l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)propán
SK 281667 Β6 l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfeny l)propanol (3,43 g, 13 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml). Do studeného roztoku sa pridá po kvapkách tionylchlorid (1,2 ml, 16 mmol) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Zmes sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa použije v ďalšom stupni bez čistenia.
'H NMR (CDClj)
2,20 - 2,44 (m, 2H), 2,66 - 2,83 (m, 2H), 4,77 (dd, IH), 6,99 (t, 2H), 7,13 (dd, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,65 (d, 2H)
e) 1 -[ 1 -(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)propyl]-1,2,4-triazol
Zmes 1 -chlór-l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)propánu (4,18 g, 15 mmol) a 1,2,4 sodného derivátu triazolu (1,37 g, 15 mmol) v DMF (30 ml) sa opatrne zohrieva 4 hodiny. DMF sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodou. Organická vrstva sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa čistí bleskovou chromatografiou (silikagél 60, okatosť 230-400, elučné činidlo: metylénchlorid - metanol 99:1).
‘H NMR (HCI - soľ, MeOH- d4)
2,55 - 2,65 (m, 3H), 2,78 - 2,84 (m, IH), 5,83 (dd, IH), 7,00 (t, 2H), 1,17 (dd, 2H), 7,68 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 8,75 (s, IH), 9,69 (s, IH)
-[ 1 -(4-kyanofenyl)-3 -(4-fluórfenyl)propyl] -1 H-imidazol sa pripraví podľa rovnakého postupu použitím východiskových látok l-chlór-l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyljpropánu a sodného derivátu lH-imidazolu.
'H NMR (HCI- soľ, MeOH - d4)
2,59 - 2,80 (m, 4H), 5,72 (m, IH), 7,00 (t, 2H), 7,19 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,67 (s, IH), 7,81 (d, 2H), 7,84 (s, IH),
9,23 (s, IH)
Príklad 5 l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)propyl]-lH-imidazol l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)propyl]-lH-imidazol sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 1 použitím 4-fluórfenetylbromidu ako alkylačného činidla. Produkt sa čistí bleskovou chromatografiou.
’H NMR (HCI - soľ, MeOH - d4)
2,59 - 2,80 (m, 4H), 5,72 (m, IH), 7,00 (t, 2H), 7,19 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,67 (s, IH), 7,81 (d, 2H), 7,84 (s, IH),
9,23 (s, IH)
-[ 1 -(4-kyanofeny l)-3 -(4-fluórfeny ljpropyl] -1,2,4-triazol sa pripraví rovnakým spôsobom použitím l-(4-kyanofenyl)-l,2,4-triazolu a fluórfenetylbromidu ako východiskových látok. Produkt sa čistí bleskovou chromatografiou.
Príklad 6 l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-íluórfenyl)-l-propenyl]-lH-imidazol
a) 1 -[ 1 -(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-2-hydroxypropyl]-lH-imidazol
-[ 1 -(4-kyanofenyl)-3 -(4-fluórfenyl)-2-hydroxypropyl] -lH-imidazol sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 1 použitím l-(4-kyanobenzyl)imidazolu a 4-fluórfenylacetaldehydu ako východiskových látok. Produkt sa čistí bleskovou chromatografiou.
’H NMR (HCI - soľ, MeOH - d4)
2,57 - 2,70 (m, IH), 2,75 - 2,82 (m, IH), 4,62 - 4,68 (m, IH), 5,64 - 5,66 (m, IH), 6,97 - 7,05 (m, 2H), 7,17 - 7,24 (m, 2H), 7,54 - 7,85 (m, 6H), 9,16 a 9,21 (2s, spoločne IH)
b) 1 -[1 -(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-1 -propenyl]-1H-imidazol
-[ 1 -(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-2-hydroxypropyl]-lH-imidazol sa dehydratuje podľa postupu, ktorý bol opísaný v príklade 3b. Produkt je zmes E- a Z-izomérov (1: 1). Produkt sa čistí bleskovou chromatografiou. ’H NMR (báza, CDClj)
3,42 a 3,52 (2d, spoločne 2H), 6,16 a 6,50 (2t, spoločne IH), 6,91-7,12 (m, 6H), 7,26 a 7,42 (2d, spoločne 2H),
7,55 a 7,59 (2s, spoločne IH), 7,62 a 7,75 (2d, spoločne 2H)
Príklad 7
- [ 1 -(4-kyanofenyl)-3 -(4-fluórfenyl)-1 -propenyl] -1 H-imidazol
Imidazol (0,55 g, 8 mmol) sa rozpustí v suchom tetrahydrofiiráne. Roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa do ochladnutého roztoku pridáva SOC12 (0,16 ml, 2 mmol). Zmes sa mieša 10 minút. Potom sa pridá 1-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-1-propanón (0,34 g, 1,3 mmol) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 4 dni. Pridá sa metylénchlorid a zmes sa premyje vodou. Organická vrstva sa súši a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok obsahuje 35 % produktu (IH NMR)ako zmes izomérov 9:1. Produkt sa čistí bleskovou chromatografiou (eluent CH2C12 - MeOH 99: 1).
izomér b ’H NMR (HCI - soľ, MeOH - d4)
3,62 (d, 2H), 6,65 (t, IH), 7,05 (t, 2H), 7,26 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,66 (s, IH), 7,69 (s, IH), 7,91 (d, 2H), 9,16 (s, IH)
Príklad 8
-[1 -(4-kyanofeny l)-3-(4-fluórfeny l)-2-propenyl]-1,2,4-triazol
a) 3-(4-kyanofenyl)-l-(4-fluórfenyl)prop-2-én-l-ón
3-(4-kyanofenyl)-l-(4-fluórfenyl) prop-2-én-l-ón sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 4a použitím 4-kyanobenzaldehydu a 4-fluóracetofenónu ako východiskových látok.
’H NMR (CDClj)
7,21 (t, 2H), 7,59 (d, IH), 7,73 (s, 4H), 7,79 (d, IH), 8,08 (dd, 2H)
b) 3 -(4-kyanofenyl)-1 -(4-fluórfeny l)-3 -(1 -triazolyl)propanón
3-(4-kyanofenyl)-l-(4-fluórfenyl)prop-2-én-l-ón (2,5 g, 10 mmol), 1,2,4-triazol (0,7 g, 10 mmol) a jedna kvapka Tritónu B sa zohrievajú až do rozpustenia. Ochladená zmes sa zriedi éterom a produkt sa odfiltruje. Produkt sa použije v ďalšom stupni bez čistenia.
’H NMR (CDClj)
3,61 (dd, IH), 4,37 (dd, IH), 6,25 (dd, IH), 7,15 (t, 2H),
7,55 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,95 (s, IH), -7,99 (m, 2H), 8,23 (s, IH)
c) l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-
- 1,2,4-triazol l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-
- 1,2,4-triazol sa pripraví z 3-(4-kyanofenyl)-l-(4-fluórfenyl)-3-(l-triazolyl)propanónu podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 4c. Produkt sa čistí bleskovou chromatografiou ako zmes diastereoizomérov (a+d : b+c, 2:1).
’H NMR (báza, CDClj)
2,27 - 2,37 a 2,54 - 2,63 (2m, spoločne IH), 2,76 - 2,88 (m, IH), 4,26 a 4,41 (2dd, spoločne IH), 5,62 a 5,91 (2dd, spoločne IH), 7,03 a 7,04 (2t, spoločne 2H), 7,22 - 7,31 (m,
SK 281667 Β6
2H), 7,50 a 7,55 (2d, spoločne 2H), 7,65 a 7,69 (2d, spoločne 2H), 7,94 a 8,04 (2s, spoločne 1H), 8,05 a 8,22 (2s, spoločne 1H)
Zmes diastereomérov sa rozotrie s dietyléterom a filtruje sa. Diastereomér a+d sa nachádza v nerozpustnom materiáli (>90 %) a diastereomér b+c vo filtráte (>80 %). Oba stereoméry sa čistia rekryštalizáciou z toluénu. ‘H NMR (HCI - soľ, MeOH - d4) diastereomér a+d
2,67 (ddd, IH), 2,84 (dd, 1H), 4,54 (dd, 1H), 6,13 (dd, 1H) 7,04 (t, 2H), 7,33 (dd, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,79 (s, 1H), 9,86 (s, 1H) diastereomér b+c
2,43 (ddd, 1H), 2,94 (ddd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 7,05 (t, 2H), 7,34 (dd, 2H) 7,66 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,69 (s, 1 H), 9,62 (s, 1 H)
d) 1 -[ 1 -(4-kyanofenyl)-3 -(4-fluórfeny l)-2-propenyl] -1,2,4-triazol l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropylj-1,2,4-triazol (100 mg) sa zohrieva s hydrogensíranom draselným (400 mg) v olejovom kúpeli na 140 °C počas 2 hodín. Pridá sa metanol a anorganický materiál sa odfiltruje. Metanol sa odparí a získa sa produkt ako zmes izomérov cis a trans.
‘HNMR (báza, CDClj)
6,22 (m, 1H), 6,s6 (m) vinylprotóny cis izoméru, 6,47 (d) a 6,81 (dd) vinylprotóny trans izoméru, 6,09 a 7,12 (2t, spoločne 2H), 7,29 - 7,34 (m, 2H), 7,36 a 7,49 (2d, spoločne 2H), 7,69 a 8,02 (2d, spoločne 2H), 8,03 a 8,02 (2s, spoločne 1H), 8,26 a 8,12 (2s, spoločne 1 H)
Príklad 9 l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-l-propenyl]-l,2,4-triazol
a) l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-2-hydroxypropyl]-1,2,4-triazol l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-2-hydroxypropyl]-1,2,4-triazol sa pripraví postupom opísaným v príklade 2 použitím l-(4-kyanofcnyl)-l,2,4-triazolu a 4-fluórfenylacetaldehydu ako východiskových látok. Diastereoméry produktu sa oddelia bleskovou chromatografiou (eluent: etylacetát / metanol 95 : 5). ‘H NMR (HCI - soľ, MeOH - d4) diastereomér a+d
2,62 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 4,73 (ddd, 1H), s,73 (d, 1H), 7,00 (t,2H), 7,19(dd,2H), 7,80 (s, 4H), 8,75 (s, 1H), 9,67 (s, 1H) diastereomér b+c
2,66 - 2,70 (m, 2H), 4,67 (dt, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,98 (t, 2H), 7,15 (dd, 2H), 7,80 (m, 4H), 8,78 (s, 1H), 9,78 (s, 1H)
b) 1 - [ 1 -(4-kyanofenyl)-3 -(4-fluórfenyl)-1 -propeny 1] -1,2,4-triazol
-[ 1 -(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-1 -propenylj-1,2,4-triazol sa pripraví postupom opísaným v príklade 3b z diastereoméru b+c l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-2-hydroxypropyl]-l,2,4-triazolu. Týmto postupom sa pripraví najmä izomér a. Produkty sa čistia bleskovou chromatografiou.
’H NMR (HCI - soľ izoméru a, MeOH - d4)
3.47 (d, 2H), 6,97 (t, 1H), 7,04 (t, 2H), 7,26 (dd, ZH), 7,43 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,86 (s, 1H), 9,71 (s, 1H) 1H NMR (HCI - soľ izoméru b, MeOH - d4)
3,58 (d, 2H), 6,79 (t, 1H), 7,04 (t, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,39 (s, 1H)
Príklad 10
1- [l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfcnyl)-2-oxobutyl]-l,2,4-triazol
-[ 1 -(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-2-oxobutylj-1,2,4-triazol sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 1 použitím l-(4-kyanobenzyl)-l,2,4-triazolu (1,7 g, 0,0092 mol), n-BuLi (0,0108 mol) a etyl-3-(fluórfenyl)propionátu (2,3 g, 0,0117 mol) pripraveného z 4-fluórškoricovej kyseliny esterifikáciou a hydrogenáciou. Produkt sa čistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi metylénchloridu a metanolu ako eluentu.
'H NMR (báza, CDCI3) 2,65 - 2,95 (m, 4H), 6,15 (s, 1H), 6,93 (t, 2H), 7,04 (dd, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,18 (s, 1H)
Príklad 11
2- [l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)propyl]tetrazol a 1-[1-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)propyl]tetrazol
K bezvodému DMF sa v atmosfére dusíka pridá NaH (0,45 g 55 % suspenzie v minerálnom oleji). Pridá sa tetrazol (1,1 g) a zmes sa mierne zohrieva 20 minút. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa l-chlór-l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfeny l)propán (1,53 g). Reakčná zmes sa zohrieva 6 hodín. Pridá sa voda a reakčné produkty sa extrahujú etylacetátom. Po vysušení a odparení rozpúšťadla sa produkty čistia bleskovou chromatografiou. Elúciou, uskutočňovanou zozačiatku čistým metylénchloridom s postupne rastúcim obsahom metanolu, sa získa prvotne 2- [ 1 -(4-kyanofeny l)-3 -(4-fluórfenyl)propyl]tetrazol s nasledujúcimi *H NMR spektrami:
'HNMR (báza, CDClj)
2.47 - 2,61 (m, 3H), 2,88 - 3,01 (m, 1H), 5,93 (dd, 1H), 6,96-7,10(m,4H), 7,51 (d,2H), 7,67 (d,2H), 8,57 (s,lH)
Ďalšou elúciou sa získa l-[l-(4-kyanofcnyl)-3-(4-fluórfenyl)propyl]tetrazol s nasledujúcimi ‘H NMR spektrami: 1H NMR (báza, CDClj)
2,50 - 2,65 (m, 3H), 2,86 - 2,93 (m, 1H), 5,54 (dd, 1H), 6,98 - 7,26 (m, 4H), 7,44 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,54 (s, 1H)
Príklad 12 5-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-l-propenyl]tiazol
a) 5-[ 1 -(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-1 -hydroxypropyl]tiazol
5-brómtiazol (1,66 g, 10 mmol) sa rozpustí v dietylétere a veľmi pomaly sa pridá v atmosfére dusíka pri -60 °C n-butyllítium (4,85 ml, 2,5 M). Po dvadsať minútovom miešaní pri -60 °C sa pridá (4-kyanofenyl)-2-(4-fluórfenyl)-etylketón 2,5 g, 10 mmol) v dietylétere a miešanie pokračuje 2 hodiny. Reakčná zmes sa uvedie do varu pri izbovej teplote a rozloží sa nasýteným roztokom chloridu amónneho. Dietyléterová vrstva sa oddelí a rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa voda a produkt sa extrahuje do etylacetátu. Po vysušení a odparení rozpúšťadla sa zvyšok zmieša s etanolom a tmavá zrazenina sa odfiltruje. Etanol sa odparí a zvyšok sa čistí bleskovou chromatografiou (eluent: dichlórmetán/metanol 46 :1). ‘H NMR (báza, CDClj)
2,33 - 2,40 (m, 1H), 2,52 - 2,67 (m, 2H), 2,68 - 2,83 (m, 1H), 6,96 (t, 2H), 7,061 (dd, 2H), 7,65 (AB quart, 4H), 7,73 (s, 1H), 8,73 (s, 1H)
5-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-l-propenyl]tiazol
5-[ 1 -(4-kyanofeny l)-3-(4-fluórfeny 1)-1 -propeny 1] tiazol sa pripraví postupom opísaným v príklade 3b z 5-[l-(4kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-1 -hydroxypro-pyljtiazolu. Produkt obsahuje najmä izomér a. Izoméry sa oddelia bleskovou chromatografiou (eluent: etylacetát/metanol 99:1).
'H NMR (báza, CDC13) izomér a
3,35 (d, 2H), 6,37 (t, 1H), 6,70 (t, 2H), 7,03 (dd, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,67 (s, 1H) izomér b
3,60 (d, 2H), 6,41 (t, 1H), 7,01 (dd, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,92 (s, 1H)

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY
1- [l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)propyl]tetrazolu,
-[ 1 -(kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-1 -propenyl]-1,2,4-triazolu,
5-[ 1 -(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-1 -hydroxypropyljtiazolu,
-[ 1 -(4-ky anofenyl)-4-(4-fluórfenyl)-1 -oxobuty 1] -1,2,4-triazolu,
1) sa dehydratuje zlúčenina všeobecného vzorca
F?
U y oh , Y i r, c t
R - CH - Ctl· - CH- (CHj),.....R v ktorom R1, R2, R7 a n' majú význam uvedený v reakcii k) alebo R2 znamená R2 ako je definované v reakcii j), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca t
M n
C. ;>
T
R - CH-CH
R*.'ch CH,-CH» CH -θR'
SK 281667 Β6 v ktorom R1, R2 a R7 majú uvedený význam, alebo
m) sa hydrogenuje zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom R1, R2 R7 a n majú uvedený význam, alebo alcho v ktorom R1, R2 a R7 majú význam uvedený v reakcii 1), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca
p) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca
R2'-Y v ktorom R2' znamená 4-1,2,3- alebo 3-1,2,4-triazolyl, 5-tetrazolyl, 2-, 4-alebo 5-tiazolyl a Y znamená vodík alebo chrániacu skupinu, s ketónom všeobecného vzorca o
(CHj) “XT“R< v ktorom R1, R2, R7 a n majú uvedený význam, alebo
n) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca
R’
R -UI2 v ktorom R2 a R7 majú uvedený význam, s formamidom, za prítomnosti silnej bázy, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca
1C
R-CH-OHO a ďalšia reakciou s príslušným acetofenónom a následnou redukciou sa získajú alkoholy všeobecného vzorca (I), alebo
o) reaguje ketón všeobecného vzorca i?
v ktorom R2 je prípadne chránený, so zlúčeninou všeobecného vzorca v prítomnosti silnej bázy, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca
R’
OH v ktorom R1, R2, R7 a n majú uvedený význam alebo
q) reaguje ketón všeobecného vzorca
R* v ktorom R2 a R7 majú uvedený význam, s halogenidom všeobecného vzorca
Hal - CH2 - (CHijn v ktorom sú R1 a n definované, za prítomnosti alkyl lítia alebo magnézia, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca r’ alebo
OH >
v ktorom R1, R2, R7 a n majú uvedený význam, alebo
r) sa dehydratuje zlúčenia všeobecného vzorca r’ (ROhro-CHj-íCHz), —R* v ktorom R' znamená nižší alkyl a n znamená 1 alebo 2, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca,
OH
SK 281667 Β6 v ktorom R1, R2, R7 a n majú uvedený význam, alebo R2 znamená R2 tak, ako je to definované v reakcii p), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom R1, R2, R7 a n majú uvedený význam, alebo s) sa hydrogenuje zlúčenina všeobecného vzorca R? v ktorom R1, R2, R7 a n majú uvedený význam, alebo R2 znamená R2 tak, ako je to definované v reakcii a), b) alebo r), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca,
26. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa prípravu l-[l-(4-kyanofenyl)-4-(4-fluórfenyl)-2-hydroxypropyl]-l,2,4-triazolu, jeho stereoizoméru alebo netoxickej, farmaceutický použiteľnej, kyslej adičnej soli.
27. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa prípravu l-[l-(4-kyanofenyl)-4-(4-fluórfenyl)butyl]-lH-imidazolu, l-[l-(4-kyanofenyl)-4-(4-fluórfenyl)-2-hydroxybutyl]-lH-imidazolu, l-[l-(4-kyanofenyl)-4-(4-fluórfenyl)-l-butenyl]-l,2,4-triazolu, l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-1,2,4-triazolu,
1. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina všeobecného vzorca (I)
CN (I), v ktorom
R1 predstavuje vodík, CH3, OCH3, NO2) NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F alebo halogén,
R2 predstavuje heterocyklický radikál vybraný zo skupiny zahrnujúcej 1-imidazolyl, triazolyl, predovšetkým 1-1,2,4-triazolyl, tetrazolyl a tiazolyl,
R3 predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu,
R4 predstavuje vodík,
R5 predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu, alebo R4 predstavuje vodík a R3 a R5 spolu tvoria väzbu, alebo R3 znamená vodík a R4 a R5 spolu tvoria =0,
R6 predstavuje metylén, etylén, -CHOH-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CHr, -CH=CH- alebo -C(=O)-, alebo R4 znamená vodík a R5 a R6 spolu tvoria =CH-, alebo =CH-CH2-, jej stereoizoméry a jej netoxické, farmaceutický prijateľné soli.
2. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 a R4 znamenajú vodík a R3 znamená hydroxyskupinu alebo R3 znamená hydroxyskupinu a R4 a R5 znamenajú vodík a R6 znamená metylén alebo etylén, alebo R3, R4 a R5 znamenajú vodík a R6 znamená -CHOH-, -CH2-CHOH-, alebo -CHOH-CH2-, a R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1.
3. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 a R4 znamenajú vodík a R5 znamená hydroxyskupinu a R6 znamená metylén alebo etylén, alebo R3, R4 a R5 znamenajú vodík a R6 znamená -CHOH-, -CH2-CHOH-, alebo -CHOH-CH2- a R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 2.
4. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 znamená H a R3 a R5 spolu tvoria väzbu alebo =0 a R6 znamená metylén alebo etylén, alebo R3 a R4 znamenajú H a R3 a R6 spolu tvoria =CH- alebo =CH-CH2- alebo R3, R4 a R3 znamenajú H a R6 znamená -CH=CH- alebo -C(=O)- alebo R3, R4, R3 a R6 znamenajú H a R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1.
5. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 1-imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl a tiazolyl.
6. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa nároku 5 všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 je vybraný zo súboru ktorý zahŕňa 1-imidazolyl, 1-1,2,4-triazolyl, 1alebo 2-tetrazolyl a 5-tiazolyl.
7. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[l-(4-kyanofenyl)-4-(4-fluórfenyl)butylj-lH-imidazol, jej stereoizomér alebo jej netoxická, farmaceutický použiteľná kyslá adičná soľ.
8. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 1-[1-(4-kyanofeny l)-4-(4-fluórfenyl)-2-hydroxybutyl]-lH-imidazol, jej stereoizomér alebo jej netoxická, farmaceutický použiteľná kyslá adičná soľ.
9. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[l-(4-kyanofenyl)-4-(4-fluórfenyl)-l-butenyl]-l,2,4-triazol, jej stereoizomér alebo jej netoxická, farmaceutický použiteľná kyslá adičná soľ.
10. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-2-hydroxypropyl]-l,2,4-triazol, jej stereoizomér alebo jej netoxická, farmaceutický použiteľná kyslá adičná soľ.
11. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[l-(4-kyanofenyl)-4-(4-fluórferyl)-2-hydroxybutyl]-l,2,4-triazol, jej stereoizomér alebo jej netoxická, farmaceutický použiteľná kyslá adičná soľ.
12. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-l,2,4-triazol, jej stereoizomér alebo jej netoxická, farmaceutický použiteľná kyslá adičná soľ.
13. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[l-(4-kyanofenyl)-4-(4-fluórfenyl)-2-oxobutyl]-l,2,4-triazol, jej stereoizomér alebo jej netoxická, farmaceutický použiteľná kyslá adičná soľ.
14. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-l-propenyl]-l,2,4-triazol, jej stereoizomér alebo jej netoxická, farmaceutický použiteľná kyslá adičná soľ.
15. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)-l-hydroxypropylj-tiazol, jej stereoizomér alebo jej netoxická, farmaceutický použiteľná kyslá adičná soľ.
16. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyljpropylj-tetrazol, jej stereoizomér alebo jej netoxická, farmaceutický použiteľná kyslá adičná soľ.
17. Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-[l-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)propyl]-tetrazol, jej stereoizomér alebo jej netoxická, farmaceutický použiteľná kyslá adičná soľ.
18. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 a farmaceutický prijateľný nosič.
19. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 na použitie ako liečivo.
20. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 na výrobu farmaceutického prostriedku na inhibíciu aromatázy.
21. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej stereoizoméru alebo jej netoxickej, farmaceutický použiteľnej kyslej adičnej soli podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
a) reaguje halogenid všeobecného vzorca
d) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca if
Hal if Í1I - CH2 - (CH2)„_^— R
S v ktorom Hal znamená halogén, n znamená 1 alebo 2, R1 má uvedený význam a R7 znamená CN alebo funkčnú skupinu, ktoré môžu byť prevedené na CN, s heterocyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca R2'H, v ktorej R2'znamená 1-imidazolyl, 1-1,2,4-, 4-1,2,4-, 1-1,2,3alebo 2-1,2,3-triazolyl alebo 1- alebo 2-tetrazolyl, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom R2, R7, R1 a n majú uvedený význam alebo
b) reaguje halogenid definovaný v reakcii a) s N-chránenou heterocyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca R2'H, v ktorom R2 znamená 4-1,2,3-, 3-1,2,4-triazolyl alebo 5-tetrazolyl, za prítomnosti silnej bázy, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca
R1’ -CHj v ktorom R2 a R7 majú uvedený význam, s aldehydom všeobecného vzorca
O '1
HC - (CHj)n za prítomnosti silnej bázy, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 'i
R’
J
P
Rx > OH
Z Γ I /........Λ
R -CH-CH- (CH,), -f '/-—R \=J v ktorom R1, R2, R7 a n majú uvedený význam, alebo
e) sa dehydratuje zlúčenina všeobecného vzorca n?
v ktorom R1, R2, R7 a n majú uvedený význam, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom R2 ,R7, R1 a n majú uvedený význam, alebo
c) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca , i
R’-CH2 v ktorom R2 a R7 sú definované a R2 je prípadne N-chránená, s halogenidom všeobecného vzorca v ktorom R1, R2, R7 a n majú uvedený význam, alebo
f) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca
R7 v ktorom Hal znamená halogén a n a R1 sú definované, za prítomnosti silnej bázy, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca i
K v ktorom R2 a R7 a n majú uvedený význam, s esterom všeobecného vzorca
O
II /P, ,4
R’OC- V _ v --K v ktorom R' znamená nižší alkyl, za prítomnosti silnej bázy, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom R2,R7, R1 a n majú uvedený význam, alebo
SK 281667 Β6 j u ra. ch-č- v ktorom R1, R2, R7 a n majú uvedený význam, alebo
g) sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom R1, R2, R7 a n' majú význam uvedený v reakcii i), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca
r’ ! Ujl OH. T l i .. CH-CH,-CTI-(CHj),, O-“'
v ktorom R1, R2 , R7 a n' majú uvedený význam, alebo
k) reaguje derivát epoxidu všeobecného vzorca, v ktorom R', R2, R7 a n majú uvedený význam, alebo
h) reaguje heterocyklická zlúčenina všeobecného vzorca R2 H, v ktorom R2 má význam uvedený v reakcii a), s ketónom všeobecného vzorca o
y Č Vč-CH,-(CHj)R ---/......\...........r \=./ ' x. J za prítomnosti tionylchloridu, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca r’
......κν ktorom R1, R2, R7 a n majú uvedený význam, alebo
i) reaguje ketón všeobecného vzorca
R7 v ktorom R1 a R7 majú uvedený význam a n' znamená 0 alebo 1, s heterocyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca R2H, v ktorom R2 má význam uvedený v reakcii a), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca
Q. j) o
R1’ -CH - CHj, - ť - ......./ R ?
v ktorom R1, R2', R7 a n1 majú uvedený význam, alebo
j) sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom n' znamená 0 alebo 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca
R -CHj za prítomnosti silnej bázy, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (ľ, II OH
V I /7-' >
R · CH - CHj. CH (CH;)„.......< V-R' v ktorom R1, R2, R7 a n' majú uvedený význam, alebo
2- [ 1 -(4-kyanofenyl)-3-(4-fluórfenyl)propyl]tetrazolu, ich stereoizomérov alebo netoxických, farmaceutický použiteľných kyslých adičných solí.
SK778-95A 1992-12-16 1993-12-14 Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina, farmaceutický prípravok s jej obsahom, jej použitie a spôsob jej prípravy SK281667B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9226209A GB2273704B (en) 1992-12-16 1992-12-16 Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
PCT/FI1993/000539 WO1994013645A1 (en) 1992-12-16 1993-12-14 Novel selective aromatase inhibiting compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK77895A3 SK77895A3 (en) 1995-12-06
SK281667B6 true SK281667B6 (sk) 2001-06-11

Family

ID=10726697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK778-95A SK281667B6 (sk) 1992-12-16 1993-12-14 Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina, farmaceutický prípravok s jej obsahom, jej použitie a spôsob jej prípravy

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5703109A (sk)
EP (1) EP0674626B1 (sk)
JP (1) JP3186771B2 (sk)
KR (1) KR100347639B1 (sk)
CN (1) CN1056835C (sk)
AT (1) ATE194833T1 (sk)
AU (1) AU682332B2 (sk)
BG (1) BG62930B1 (sk)
CA (1) CA2150904A1 (sk)
CZ (1) CZ283043B6 (sk)
DE (1) DE69329072T2 (sk)
DK (1) DK0674626T3 (sk)
EE (1) EE03155B1 (sk)
ES (1) ES2148312T3 (sk)
FI (1) FI952867A0 (sk)
GB (1) GB2273704B (sk)
GR (1) GR3034618T3 (sk)
HR (1) HRP931494B1 (sk)
IL (1) IL107714A (sk)
LT (1) LT3151B (sk)
NO (1) NO310237B1 (sk)
NZ (1) NZ258588A (sk)
PL (1) PL176413B1 (sk)
PT (1) PT674626E (sk)
RO (1) RO113986B1 (sk)
RU (1) RU2131418C1 (sk)
SI (1) SI9300663B (sk)
SK (1) SK281667B6 (sk)
TW (1) TW327169B (sk)
WO (1) WO1994013645A1 (sk)
ZA (1) ZA938717B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
EP0891334A1 (en) * 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5972921A (en) 1997-12-12 1999-10-26 Hormos Medical Oy Ltd. Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men
AU2001262378A1 (en) * 2000-07-10 2002-02-13 Hormos Medical Corporation Method for treating cryptorchidism
FI20010905A0 (fi) * 2001-05-02 2001-05-02 Vetcare Oy Uusi eläinlääke
BR0214868A (pt) * 2001-12-11 2004-12-14 Emory Universsity Bis-(cianofenil) metil-triazol para uso em prevenção de câncer de mama
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
EP1431292A1 (en) * 2002-12-16 2004-06-23 Laboratoire Theramex 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivatives as aromatase inhibitors
US7345073B2 (en) 2003-02-07 2008-03-18 Hormos Medical Ltd. Method for treating cryptorchidism
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
OA13336A (en) * 2003-12-15 2006-04-13 Theramex 1-N-phenyl-amino-1H-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them.
KR101505884B1 (ko) * 2006-05-22 2015-03-25 호르모스 메디칼 리미티드 만성 비세균성 전립선염 치료용 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 아로마타아제 저해제
GB0914767D0 (en) * 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
EP2556082B1 (en) 2010-04-08 2017-02-22 Emory University Substituted androst-4-ene diones
WO2011147814A1 (de) * 2010-05-27 2011-12-01 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische alkanolderivate als fungizide
KR101583521B1 (ko) 2015-07-31 2016-01-08 (주) 엘림비엠에스 내오염, 내마모 성능과 시공 작업성 및 광도 성능이 개선된 피브이씨 타일 바닥의 코팅방법
US11039695B2 (en) 2018-04-19 2021-06-22 Wonderland Switzerland Ag Child carrier

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1580535A (en) * 1976-08-27 1980-12-03 Ici Ltd Substituted ketones and their use as herbicides
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4937250A (en) 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US5071861A (en) 1986-03-07 1991-12-10 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
AU627559B2 (en) * 1989-03-30 1992-08-27 Farmos-Yhtyma Oy Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
DE59010171D1 (de) 1989-07-14 1996-04-11 Ciba Geigy Ag Substituierte Benzonitrile
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
GB9125924D0 (en) * 1991-06-18 1992-02-05 Orion Yhtymae Oy Stereoisomers of an imidazole derivative

Also Published As

Publication number Publication date
BG99699A (bg) 1996-04-30
GR3034618T3 (en) 2001-01-31
IL107714A (en) 2003-07-31
PL309350A1 (en) 1995-10-02
NZ258588A (en) 1996-11-26
GB2273704A (en) 1994-06-29
JPH08504424A (ja) 1996-05-14
DE69329072T2 (de) 2000-12-21
AU5652394A (en) 1994-07-04
DE69329072D1 (de) 2000-08-24
EP0674626A1 (en) 1995-10-04
PL176413B1 (pl) 1999-05-31
RU2131418C1 (ru) 1999-06-10
WO1994013645A1 (en) 1994-06-23
RO113986B1 (ro) 1998-12-30
TW327169B (en) 1998-02-21
CZ283043B6 (cs) 1997-12-17
HRP931494B1 (en) 2001-06-30
RU95114360A (ru) 1997-06-10
SI9300663A (en) 1994-09-30
NO310237B1 (no) 2001-06-11
LTIP1524A (en) 1994-07-15
ES2148312T3 (es) 2000-10-16
ATE194833T1 (de) 2000-08-15
PT674626E (pt) 2000-11-30
NO952365L (no) 1995-06-15
CN1093357A (zh) 1994-10-12
ZA938717B (en) 1994-06-30
BG62930B1 (bg) 2000-11-30
EE03155B1 (et) 1999-02-15
CZ153295A3 (en) 1995-11-15
CN1056835C (zh) 2000-09-27
SK77895A3 (en) 1995-12-06
SI9300663B (sl) 2002-02-28
GB9226209D0 (en) 1993-02-10
EP0674626B1 (en) 2000-07-19
JP3186771B2 (ja) 2001-07-11
FI952867A (fi) 1995-06-09
KR100347639B1 (ko) 2002-11-29
LT3151B (en) 1995-01-31
CA2150904A1 (en) 1994-06-23
US5703109A (en) 1997-12-30
FI952867A0 (fi) 1995-06-09
NO952365D0 (no) 1995-06-15
AU682332B2 (en) 1997-10-02
HRP931494A2 (en) 1996-08-31
US5962495A (en) 1999-10-05
GB2273704B (en) 1997-01-22
IL107714A0 (en) 1994-02-27
DK0674626T3 (da) 2000-11-13
KR950704263A (ko) 1995-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281667B6 (sk) Heterocyklická diarylalkylová zlúčenina, farmaceutický prípravok s jej obsahom, jej použitie a spôsob jej prípravy
US5098923A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US4749713A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
Jones et al. Estrogen synthetase inhibitors. 2. Comparison of the in vitro aromatase inhibitory activity for a variety of nitrogen heterocycles substituted with diarylmethane or diarylmethanol groups
US4363912A (en) Indole thromboxane synthetase inhibitors
NO170080B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (substituert aralkyl) heterocykliske forbindelser
RU2124010C1 (ru) Триазолилзамещенное соединение третичного амина и фармацевтическая композиция
Karjalainen et al. Synthesis of new potent and selective aromatase inhibitors based on long-chained diarylalkylimidazole and diarylalkyltriazole molecule skeletons
CA1256112A (en) Imidazolyl, triazolyl, and tetrazolyl compounds
US5135937A (en) Cycloalkylene azoles and pharmaceutical preparations obtained therefrom
CZ280293A3 (en) Novel selective 4(5)-imidazoles inhibiting aromatose
US5006543A (en) Diphenylethane derivatives
IE67286B1 (en) Substituted 1-(alkoxy-iminoalkyl) imidazole derivatives
AU640817B2 (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
HUT72299A (en) Novel selective aromatase inhibiting heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
NZ243585A (en) 2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethylidene-aminoxy-alkanoic acid derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
JP2500849B2 (ja) トリアゾリル置換３級アミノ化合物又はその塩