EP0573529A1 - Triheteroarylmethane, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

Triheteroarylmethane, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln

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Publication number
EP0573529A1
EP0573529A1 EP19920906097 EP92906097A EP0573529A1 EP 0573529 A1 EP0573529 A1 EP 0573529A1 EP 19920906097 EP19920906097 EP 19920906097 EP 92906097 A EP92906097 A EP 92906097A EP 0573529 A1 EP0573529 A1 EP 0573529A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
general formula
thienyl
triheteroarylmethanes
atom
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP19920906097
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rolf Bohlmann
Peter Strehlke
Hans-Peter Muhn-Seipoldy
Yukishige Nishino
Martin Schneider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0573529A1 publication Critical patent/EP0573529A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Definitions

  • Triheteroarylmethanes processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of medicaments.
  • the present invention relates to triheteroarylmethanes of the general formula I.
  • R is a cyano or CF 3 group, a fluorine, chlorine or bromine atom, one
  • Alkoxyiminorest -CH N-OR 'or an acid amide residue -C (0) NR'R ", where R' and R" independently of one another each for a straight or branched chain
  • hydrocarbon radicals with 1 to 6 carbon atoms are hydrocarbon radicals with 1 to 6 carbon atoms
  • X is a sulfur or oxygen atom
  • R is preferably a cyano group or a chlorine or bromine atom.
  • a methine group is preferred for each of Y and Z.
  • X means when Y and Z are each a methine group, preferably a sulfur atom.
  • triheteroarylmethanes of the general formula I have two identical radicals R- as a substituent on the central carbon atom.
  • the achiral carbon atom thus avoids problems which would otherwise arise in the case of racemates of chiral compounds in the preparation and use of the compounds according to the invention.
  • the compounds of general formula I are inhibitors of estrogen biosynthesis (aromatase inhibitors). They are therefore suitable for the treatment of diseases which are caused by estrogens or are dependent on estrogens. For example, they are suitable for the treatment of estrogen-induced or -stimulated tumors, such as, for example, M___nmakarzinom or prostate hyperplasia (The Lancet, 1984, 1237-1239, J. Med. Chem. 33, 1990, 2933).
  • the compounds of the invention are also valuable for influencing fertility. Male infertility resulting from increased estrogen levels can be remedied with the new active ingredients.
  • the compounds can also be used in women of reproductive age as anti-fertility agents to inhibit ovulation by estrogen deprivation.
  • Aromatase inhibitors are probably also suitable for treating the impending heart attack, since increased estrogen levels in men can precede a heart attack (US Pat. No. 4,289,762).
  • Known substances which have an aromatase-inhibiting effect are, in addition to steroids, also non-steroidal substances, for example the various nitrogen heterocycles described in European patent applications, EP-A 0165777 to 0165784, the substituted glutarimide described in J. Med. Chem.
  • the compounds of the present application are distinguished from the previously known compounds in that they inhibit the aromatase enzyme system more strongly and at the same time more selectively.
  • the selective effect is evident from the fact that other enzyme systems are impaired to a lesser extent.
  • the amount of the compounds to be administered varies within a wide range and can cover any effective amount. Depending on the condition to be treated and the mode of administration, the amount of the compounds administered can be O.OOOl-10 mg / kg body weight, preferably O.OOl-1 mg / kg body weight, per day.
  • Capsules, pills, tablets, coated tablets, etc. can be used for oral administration.
  • the dosage units can contain a pharmaceutically acceptable carrier, such as, for example, starch, sugar, sorbitol, gelatin, lubricants, silica, talc, etc.
  • the individual dosage units for oral administration can contain, for example, 0.05-50 mg of the active ingredient (aromatase inhibitor).
  • the active ingredients can be dissolved or suspended in a physiologically acceptable diluent.
  • a physiologically acceptable diluent Oils with or without the addition of a solubilizer, a surface-active agent, a suspending or emulsifying mixture are very often used as diluents. Examples of oils used are: olive oil, peanut oil, cotton oil, soybean oil, castor oil and sesame oil.
  • the compounds can also be used in the form of a depot injection or an implant preparation, which can be formulated in such a way that a delayed release of the active substance is made possible.
  • implants can contain, for example, biodegradable polymers or synthetic silicones, such as silicone rubber.
  • the active ingredients can also be incorporated into plasters for percutaneous application.
  • the invention thus also relates to pharmaceutical preparations and the use of the compounds for the preparation of these preparations for the treatment of estrogen-related diseases.
  • the tumor inhibitory effect of imidazole derivatives is based on an inhibition of P-450-dependent enzyme systems (see, for example, JP Van Wanne and PA J. Janssen, J, Med. Chem. 32, 1988, 2231).
  • the effect of antifungal therapeutic agents from the series of imidazole triazole derivatives is also based on a blockade of P-450-dependent biochemical reactions (loc. Cit.). It is also known from the patent literature that azole derivatives have both antifungal and tumor-inhibiting activity at the same time (cf. EPA 0165777, Eli Lilly).
  • the compounds according to the invention should therefore also have an antifungal activity against germs which are pathogenic to humans, animals and plants.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I.
  • R a has the same meaning as R in formula I or represents a hydrogen atom and X, Y and Z have the meaning given in formula I and Rj represents a hydroxyl or leaving group, with a reagent providing the rest - N ⁇
  • R a , X, Y and Z have the same meaning as in the general formula II, under the action of a base and optionally transition metal catalyzed with a
  • R a is a hydrogen atom
  • R a is converted into a radical R by conventional methods or if R a is not H, R a therefore already has one of the meanings given under R, optionally converted into another substituent mentioned under R.
  • the leaving group Rj in the compound of the general formula II is a hydroxyl group, because these starting compounds, as will be described later, can be easily prepared. However, it is expedient for the hydroxyl leaving group to react with the remainder before the reaction of the compound of general formula II
  • l l, l-carbonyl-di (lH-imidazole), 1,1-carbonyl-ditriazole.
  • Y - Z 3 - R aa lliie_ ferenden reagent is carried out under the influence of a strong base, which is able to split off a proton from central carbon atom from the compound of formula Hl.
  • the reagent supplying the rest ⁇ - v * ⁇ can be a transition metal catalyst such as for example tetrakistriphenylphosphine palladium (0) can be used.
  • Fluorine compounds (F) Br ⁇ v * ⁇ a serve; 5-bromothiophene-2-carbonitrile and 5- fluorothiophene-2-carbonite.il may be mentioned as examples.
  • R a in the compound of the general formula now obtained is hydrogen, this must now be replaced by one of the substituents mentioned under R.
  • chlorination or brominating is carried out first and then, if desired, the halogen function is converted into a cyano function by reaction with CuCN, Pd ° / cyanide or Ni ° / cyanide. If R a or R stands for a cyano function, this can finally be converted into an alkoxyimino group or an acid amide in a manner known per se.
  • Output connections can be made in an analogous manner by adapting the
  • Tetralcistriphenylphosphine palladium (O) in 20 ml of tetrahydrofuran was slowly added dropwise and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour.
  • 2.12 g of 5-bromothiophene-2-carbonitrile are added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 2.5 hours.
  • the reaction solution is poured onto 1N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane.
  • the aqueous phase is alkalized to pH 10 with 2N sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, concentrated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel. 1.5 g of pure are obtained

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Triheteroarylmethane, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die vorliegende Erfindung betrifft Triheteroarylmethane der allgemeinen Formel I
woπn
R eine Cyano- oder CF3-Gruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen
Alkoxyiminorest -CH=N-OR' oder einen Säureamidrest -C(0)NR'R", wobei R' und R" unabhängig voneinander je für einen gerad- oder verzweigtkettigen
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Q eine Methingruppe =CH- oder ein Stickstoffatom,
X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom sowie
Y und Z unabhängig je eine Methingruppe =CH- oder ein Stickstoff atom bedeuten.
Vorzugsweise steht R für eine Cyanogruppe oder ein Chlor- oder Bromatom.
Bei R' und R" ist in erster Linie an geradkemge, gesättigte Cj-bis C6- Alkylreste gedacht. Für Y und Z ist je eine Methingruppe bevorzugt. X bedeutet, wenn Y und Z je eine Methingruppe sind vorzugsweise ein Schwefelatom.
Die nachstehenden Verbindungen sind erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt:
l-Iπιidazolyl-di(5-brom-2-thienyl)-methan l-Imidazolyl-di(5-chlor-2-thienyl)-methan
5-[(5-C^_-n-2-thienyl)-(l-imidazolyl)-methyl]-thiophen-2-carbonitril 5-[(5-Cyan-2-thienyl)-(l,2,4-triazol-l-yl)-methyl]- thiophen-2-carbonitril
Ein wichtiges Merkmal der erfindergemäßen Triheteroarylmethane der allgemeinen Formel I ist es, daß sie zwei identische Reste R- als Substituenten am zentralen Kohlenstoff atom aufweisen. Durch das somit achirale Kohlenstoffatom werden Probleme, wie sie sonst bei Racematen von chiralen Verbindungen anfallen, bei der Herstellung und Anwendung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen vermieden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Inhibitoren der Estrogenbiosynthese (Aromatasehemmer). Sie sind damit zur Behandlung von Krankheiten geeignet, die durch Estrogene bedingt oder von Estrogenen abhängig sind. So sind sie geeignet zur Behandlung von östrogeninduzierten oder -stimmulierten Tumoren, wie zum Beispiel M___nmakarzinom oder Prostatahyperplasie (The Lancet, 1984, 1237-1239, J. Med. Chem. 33, 1990, 2933).
Die eifingdungsgemäßen Verbindungen sind auch wertvoll zur Beeinflussung der Fertilität. So kann eine männliche Infertilität, die aus erhöhten Estrogenspiegeln resultiert, mit den neuen Wirkstoffen behoben werden. Ferner können die Verbindungen bei Frauen im fortpflanzungsfähigem Alter als Antifertilitätsmittel verwendet werden, um Ovolationen durch Estrogenentzug zu hemmen.
Wahrscheinlich sind Aromatasehemmer auch zur Behandlung des drohenden Herzinfarktes geeignet, da erhöhte Estrogenspiegel beim Mann einem Herzinfarkt vorangehen können (US-Patent 4,289,762).
Bekannte, eine aromatasehemmende Wirkung aufweisende Substanzen sind neben Steroiden auch nichtsteroidale Substanzen, beispielsweise die in den europäischen Patentanmeldungen, EP-A 0165777 bis 0165784 beschrieben diversen Stickstoffheterocyclen, die in J. Med. Chem. 1986, 29, Seiten 1362-1369 beschriebenen substituierten Glutarsäureimide, die in der europäischen Patentanmeldung EP 0165904 beschriebenen substituierten Imidazobenzole, die in der europäischen Patentanmeldung EP-A 0236940 beschriebenen substituierten heterocyclisch substituierten Toluolnitrile sowie die aus dem US-Patent US-A-4,728,465 hervorgehenden, einen gegebenenfalls substituierten Phenylring tragenden Imidazo- und 5,6,7,8-Tetrahydroiπ_idazQ[l,5a]pyriäine, aus denen insbesondere das 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5a]pyridin, Hydrochlorid als stark wirksamer Aromatasehemmer herausragt (Cancer Res.48, S. 834-838, 1988).
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung zeichnen sich gegenüber den bisher bekannten Verbindungen dadurch aus, daß sie das Enzymsystem der Aromatase stärker und zugleich selektiver hemmen. Die selektive Wirkung zeigt sich daran, daß andere Enzymsysteme in geringerem Umfang beeinträchtigt werden.
Die zu verabreichende Menge der Verbindungen schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindungen O.OOOl-lO mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise O.OOl-l mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. in rage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelantine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Die einzelnen Dosierungseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise 0,05-50 mg des Wirkstoffes (Aromatasehemmers) enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungs Vermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiergemisches verwendet. Als Beispiele für verwendete Öle sind zu nennen: Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparates anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silicone, wie zum Beispiel Siliconkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Aplikation zum Beispiel in Pflaster eingearbeitet werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Präparate und die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung dieser Präparate zur Behandlung von östrogen-bedingten Krankheiten.
Die Tumor-Hemmwirkung von Imidazoldervaten beruht auf einer Inhibierung P-450 abhängiger Enzymsysteme (vgl. z.B. J.P. Van Wanne und PA J. Janssen, J, Med. Chem. 32, 1988, 2231). Auch die Wirkung antifungaler Therapeutika aus der Reihe der Imidazol- Triazolderivate beruht auf einer Blockade P-450-abhängiger biochemischer Reaktionen (loc. cit.). Ferner ist aus der Patentliteratur bekannt, daß Azol-Derivate sowohl antifungale wie auch tumorhemmende Wirkung zugleich haben (vgl. hierzu EPA 0165777, Eli Lilly). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollten daher auch eine antifungale Wirkung gegen human-, tier- und pflanzenpathogene Keime aufweisen. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Dabei wird entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin Ra dieselbe Bedeutung wie R in Formel I hat oder für ein Wasserstoffatom steht und X, Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben sowie Rj eine Hydroxy- oder Abgangsgruppe bedeutet, mit einem den Rest — N ι liefernden Reagens
oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel HI
worin Ra, X, Y und Z dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel II haben, unter Einwirkung einer Base und gegebenenfalls übergangsmetallkatalysiert mit einem den
Y - Z
Rest ^ -'"^ liefernden Reagens zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
Λ.
Ia
und anschließend wenn Ra ein Wasserstoffatom bedeutet, Ra nach gängigen Verfahren in einen Rest R oder wenn Ra nicht für H steht, Ra also bereits eine der unter R angegebenen Bedeutungen aufweist, gegebenenfalls in einen anderen unter R genannten Substituenten überführt.
Im allgemeinen ist die Abgangsgruppe Rj in der Verbindung der allgemeinen Formel II eine Hydroxygruppe, weil sich diese Ausgangsverbindungen, wie noch zu beschreiben sein wird, gut herstellen lassen. Es ist jedoch zweckmäßig die Hydroxyabgangsgruppe vor der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einen den Rest
— N I liefernden
Reagens gegen eine bessere Abgangsgruppe auszutauschen.
Insbesondere ist hier die Überführung der Hydroxyfunktion in eine Chlorfunktion mit Thionylchlorid zu nennen. Als den Rest — N ι liefernde Reagenzien sind
erfmdungsgemäß l,l-Carbonyl-di(lH-imidazol), 1,1-Carbonyl-ditriazol. l,l-Sulfιnyl-di(lH-imidazol), 1,1-Sulfιnyl-ditriazol, N-Trialkylsilylimidazol, N-Trialkylsilyltriazol, aber auch Imidazol und 1,2,4-Triazol sowie Alkaliimidazolid bzw. Alkalitriazolid (Alkali = Lithium, Natrium) gut geeignet.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel in mit einem den Rest
Y - Z 3 — R aa lliie_ fernden Reagens wird unter dem Einfluß einer starken Base durchgeführt, die in der Lage ist, ein Proton von zentralen Kohlenstoff atom aus der Verbindung der Formel Hl abzuspalten.
Zur Kupplung des aus der Verbindung der allgemeinen Formel EI gebildeten Carbanions mit
Y - Z dem den Rest ^-v*^ liefernden Reagens kann ein Übergangsmetallkatalysator wie zum Beispiel Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) verwendet werden.
Y- Z
Als Quellen für den Rest ^* -^ können die entsprechenden Brom- oder
Y - Z
Fluorverbindungen (F)Br ^v*^ a dienen; exemplarisch seien 5-Bromthiophen-2-carbonitril und 5-Fluorthiophen-2-carbonit.il genannt.
Steht Ra in der nunmehr erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel für Wasserstoff ist dieser nun noch gegen einen der unter R genannten Substituenten auszutauschen. Dazu wird zunächst chloriert oder bromiert und dann gewünschtenfalls die Halogenfunktion durch Umsetzung mit CuCN, Pd°/Cyanid oder Ni°/Cyanid in eine Cyanofunktion überführt. Steht Ra bzw. R für eine Cyanofunktion kann diese schließlich in an sich bekannter Weise in einer Alkoxyiminogruppe oder ein Säureamid umgewandelt werden.
Die nachstehenden Ausführungsbeispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Aus ihnen ist auch die Herstellung von
Di(2-thienyl)-methanol (Beispiel la),
Di(5-chlor-2-thienyl)-methanol (Beispiel 2b), l-(5-Brom-2-thieny_methyl)-imidazol (Beispiel 3a),
5-(l-Irnidazolylmethyl)-thiophen-2-carbonitril (Beispiel 3b) sowie
5-(l,2,4-Triazol-l-ylmethyl)-thiophen-2-carbonitril (Beispiel 4a) als Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formeln II bzw. DI zu entnehmen. Weitere
Ausgangsverbindungen lassen sich in analoger Weise durch entsprechende Anpassung der
Reaktionspartner erhalten.
Beispiel 1
l-ImidazoIyl-di(5-brom-2-thienyl)-methan.
a) l,l-Di(2-thienyl)-methanol.
12.6 g Thiophen in 100 ml Diethylether werden bei -10 °C mit 94 ml einer 1.6 molaren n-Butyllithiumlösung in Hexan langsam versetzt, 20 Minuten gerühπ, auf -40 °C gekühlt und mit 10.58 ml Thiophenaldehyd in 20 ml Diethylether versetzt, 30 Minuten bei -40 °C gerühπ, auf 25 °C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Zur Aufarbeitung wird Eiswasser zugegeben, mit Diethylether extrahieπ, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 26 g rohes l,l-Di(2- thienyl)-methanol.
b) l-Imidazolyl-di(2-thienyl)-methan.
26 g rohes Di(2-thienyl)-methanol werden in 132 ml Tetrahydrofuran portionsweise mit 32.7 g l, -Carbonyldi-lH-imidazol versetzt und 15 Minuten bei 25 °C gerührt.Dann wird langsam Wasser zugegeben, zwei mal mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach der Chromatographie an Kieselgel erhält man 15.4 g reines l-Imidazolyl-di(2-thienyl)-methan als leicht bräunliche Kristalle vom Schmelzpunkt 68-69 °C.
c) l-Imidazolyl-di(5-brom-2-thienyl)-methan.
20 g l-Imidazolyl-di(2-thienyl)-methan werden in 500 ml 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure bei -20 °C mit einer Lösung von 8 ml Brom in 24 ml 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure langsam versetzt und 24 Stunden bei 25 °C stehen gelassen. Dann wird mit 6N-Natronlauge alkalisiert, viermal mit Essigester extrahieπ, mit gesättigter Kochsalzlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach der Chromatographie an Kieselgel erhält man 15.8 g reines 1-Imidazolyl- -di(5-brom-2-thienyl)-methan als leicht bräunliche Kristalle vom Schmelzpunkt 88-90 °C.
Beispiel 2
l-Imidazolyl-di(5-chlor-2-thienyl)-methan.
a) 5-Chlor-2-thiophencarbaldehyd.
3 g 2-Chlorthiophen in 25 ml Diethylether werden bei -78 °C Badtemperatur mit 15.8 ml einer 1.6 molaren n-Butyllithiumlösung in Hexan langsam versetzt, 1 Stunde gerührt, bei -50 °C mit 2.95 ml N-Formylmorpholin versetzt und 1 Stunde bei -50 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in eine Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, mit Diethylether extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.6 g rohen 5-Chlor-2-thiophencarbaldehyd als Öl.
b) Di(5-chlor-2-thienyl)-methanol. 2.7 g 2-Chlorthiophen in 30 ml Diethylether werden bei -78 °C Badtemperatur mit 14.3 ml einer 1.6 molaren n- Butyllithiumlösung in Hexan langsam versetzt, 1.5 Stunden gerührt, bei -50 °C mit 3 g 5-Chlor-2-thiophencarbaldehyd in 20 ml Diethylether versetzt und 15 Minuten bei -78 °C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden 15 ml 2N- Salzsäure zugegeben, mit Wasser verdünnt, mit Diethylether extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 5.6 g rohes Di(5-chlor-2-thienyl)-methanol.
c) l-_midazolyl-di(5-chlor-2-t-iienyl)-methan.
5.5 g rohes Di(5-chlor-2-thienyl)-methanol werden in 100 ml Tetrahydrofuran portionsweise mit 5.1 g I.l'-Carbonylbis-IH- imidazol versetzt und 15 Minuten bei 25 °C gerührt. Dann wird langsam Wasser zugegeben, zweimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach der Chromatographie an Kieselgel erhält man 4.4 g reines l-Imidazolyl-di(5-chlor-2-thienyl)-methan als leicht bräunliche Kristalle vom Schmelzpunkt 75-76 °C.
Beispiel 3
5-[(5-Cy-_α-2-thienyl)-(l-iπήdazolyl)-methyl]-miophen-2-carbonitril.
a) l-(5-Brom-2-thienylmethyl)-imidazol.
20 g 5-Bromthiophen-2-carbaldehyd werden mit 4 g Natriumborhydrid in 100 ml 2-Propanol in üblicher Weise zu 20 g 5-Brom-2-thiophenmethanol reduziert. Dieses wird mit 30 ml Dichlormethan gelöst und mit 25 ml Thioylchlorid bei 25 °C 2 h gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum und zweimaligem Nachdestillieren mit Toluol wird der Rückstand in 15 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer aus 7.14 g Imidazol und 3.15 g Natriumhydrid-Ölsuspension (85%) in 30 ml Dimethylformamid bereiteten Lösung von Imidazolnatrium zugetropft. Nach 20 h bei 25 °C wird das Gemisch auf 2N-Salzsäure gegeben und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, am Vakuum eingeengt und am Kugelrohr destilliert. Man erhält 17,3 g l-(5-Brom-2- thienylmethyl)-imidazol vom Siedepunkt 170 °C bei 0,03 mbar. b) 5-(l-Imidazolylmethyl)-thiophen-2-carbonitril.
10 g l-(5-Brom-2-thienylmethyl)-imidazol werden mit 10 g Kupfer(I)cyanid in 150 ml Dimethylformamid 20 h rückfluxiert. Dann wird das Gemisch auf Wasser gegeben, die Kristalle werden abgesaugt und mit 200 ml 25%igem Ammonikwasser eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, am Vakuum eingeengt und am Kugelrohr destilliert. Man erhält 6,2 g 5-(l-Irnidazolylmethyl)-thiophen-2-carbonitril als orange Kristalle vom Schmelzpunkt 73-75 °C.
c) 5-[(5-Cyan-2-thienyl)-( 1 -imidazolyl)-methyl]-thiophen-2-carbonitril.
2.14 g 5-(l-Imidazolylmethyl)-thiophen-2-carbonit_--l werden in 50 ml Tetrahydrofuran bei -50 °C langsam mit 7.1 ml einer 2-molaren Lithiumdiisopropylamin versetzt und 30 Minuten bei -50 °C gerührt. Zu dieser Lösung werden bei -30 °C 517 mg
Tetralcistriphenylphosphinpalladium(O) in 20 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft und 1 Stunde bei 25 °C gerührt. Nun werden 2.12 g 5-Bromthiophen-2-carbonitril zugegeben und bei 25 °C 2.5 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung auf lN-Salzsäure gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2N-Natronlauge auf pH 10 alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel Chromatographien. Man erhält 1.5 g reines
5-[(5-Cyan-2-mienyl)-(l-imidazolylmethyl)-thiophen-2-carbonitril als Öl, das mit methanolischer Salpetersäure in das kristalline Nitrat vom Schmelzpunkt 78- 81 °C überfuhrt wird.
Beispiel 4
5-[(5-Cyan-2-thienyl)-(l,2,4-triazol-l-yl)-methyl]-thiophen-2-carbonitιil.
a) 5-(l,2,4-Triazol-l-ylmethyl)-thiophen-2-carbonitril.
11 g 1,2,4-Triazol und 4.7 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid werden mit 33 g l-Brom-5-cyan-2-thienyl)methan unter Wasserbadkühlung versetzt und 20 Stunden bei 25 °C stehengelassen. Dann wird das Gemisch auf 2N-Salzsäure gegeben, zweimal mit Diethylether extrahiert, mit 2N-Salzsäure gewaschen, die vereinigten Wasserphasen mit Kaliumcarbonat alkalisiert, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, am Vakuum eingeengt und am Kugelrohr destilliert. Man erhält 6.2 g 5-(l,2,4-Triazol-l-ylmethyl)-thiophen-2-carbonitril als Öl mit dem Siedepunkt 205 °C bei 0.003 mbar.
b) 5-[(5-Cy_m-2-thienyl)-(l,2,4-tri_ιzol-l-yl)-methyl]-tMophen-2-carbonitril.
2.14 g 5-(l,2,4-Triazol-l-y_memyl)-thiophen-2-carbo tril werden in 50 ml Tetrahydrofuran bei -50 °C langsam mit 7.1 ml einer 2-molaren LithiumdiisoprOpylaminlösung versetzt und 30 Minuten bei -50 °C gerührt. Zu dieser Lösung werden 517 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O) in 20 ml Tetrahydrofuran bei -30 °C langsam zugetropft und 1 Stunde bei 25 °C gerührt. Nun werden 2.12 g 5-Bromthiophen-2-carbonitril zugegeben und weitere 2.5 Stunden bei 25 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung auf IN-Salzsäure gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2N-Natronlauge auf pH 10 alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 1.32 g reines 5-[(5-Cyan-2-thienyl)-(l,2,4-triazol-l-yl)-methyl]-thiophen-2-carbonitril als gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 143-144 °C.

Claims

Patentansprüche
1) Triheteroarylmethane der allgemeinen Formel I
worin
R eine Cyano- oder CF3-Gruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen
Alkoxyiminorest -CH=N-OR' oder einen Säureamidrest -C(0)NR'R", wobei R' und R" unabhängig voneinander je für einen gerad- oder verzweigtkettigen
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Q eine Methi^ngruppe =CH- oder ein Stickstoffatom,
X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom sowie
Y und Z unabhängig je eine Methingruppe =CH- oder ein Stickstoff atom bedeuten.
2) Triheteroarylmethane nach Ausspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Cyanogruppe, ein Chlor- oder Bromatom steht.
3) Triheteroarylmethane nach Ausspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß R' und R" geradkettige, gesättigte Crbis C6-Alkylreste bedeuten.
4) Triheteroarylmethane nach Ausspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y und Z je eine Methingruppe bedeuten.
5) Triheteroarylmethane nach Ausspruch 4, dadurch gekennzeichent, daß X für ein Schwefelatom steht.
6) Triheteroarylmethane nach Ausspruch 1,
l-Imidazolyl-di(5-brom-2-thienyl)-methan l-Iπ-idazolyl-di(5-chlor-2-thienyl)-methan
5-[(5-(_^-_ -2-thienyl)-(l-imidazolyl)-memyl]-t-tiophen-2-C-_rbonitril 5-[(5-Cyan-2-thienyl)-(l ,2,4-triazol- l-yl)-methyl]-thiophen-2-carbonitril 7) Verfahren zur Herstellung von Heteroarylmethanen der allgemeinen Formel I
worin R, R', R", Q, X, Y und Z die in Ausspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß, entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin Ra dieselbe Bedeutung wie R in Formel I hat oder für ein Wasserstoff atom steht und X, Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutungen haben sowie R1 eine Hydroxy- oder Abgangsgruppe bedeutet, mit einem den Rest- — liefernden Reagens,
oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IE
worin Ra, X, Y und Z dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel II haben, unter Einwirkung einer Base und gegebenenfalls übergangsmetallkatalysiert mit einem den Y - Z
Rest — -N _./ a liefernden Reagens zu einer Verbindung der allgemeinen Formel x
Ia
und anschließend wenn Ra ein Wasserstoff atom bedeutet, Ra nach gängigen Verfahren in einen Rest R oder wenn Ra nicht für H steht, Ra also bereits eine der unter R angegebenen Bedeutung aufweist, gegebenenfalls in einen anderen unter R genannten Substituenten überführt wird.
8) Verfahren nach Ausspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxyabgangsgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel II vor Umsetzung mit einem den ^ N
Rest — N j liefernden Reagens in eine bessere Abgangsgruppe überführt wird.
9) Verfahren nach Ausspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxyabgangsgruppe in ein Chloratom überführt wird.
10) Verfahren nach Ausspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als — N ι lieferndes
Reagens l,l-Carbonyl-di(lH-imidazol), l,l-Carbonyl-di(triazol), 1,1-Sulf yl- -di(lH-imidazol), 1,1-Sulfιnyl-ditriazol, N-Trialkylsilylimidazol, N-Trialkylsilyltriazol, aber auch Imidazol und 1,2,4-Triazol verwendet wird.
11) Verfahren nach Ausspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als — N ι lieferndes
Reagens Alkaliimidazolid oder Alkalitriazolid verwendet wird.
12) Verfahren nach Ausspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Umsetzung der Y " Z
Verbindung der allgemeinen Formel EI mit dem den Rest — ^-γ liefernden
Reagens Lithiumdiisopropylamid als Base verwendet wird.
13) Verfahren nach Ausspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Übergangsmetallkatalystor Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) zugesetzt wird.
14) Pharmazeutische Präperate, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Triheteroarylmethan gemäß der Ansprüche 1 bis 6 sowie einen pharmazentischen Träger enthalten.
15) Verwendung der Triheteroarylmethane gemäß den Aussprüchen 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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