JPH06507389A - トリヘテロアリールメタン、該化合物の製法、該化合物を含有する薬剤及び医薬品の製造への該化合物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 トリヘテロアリールメタン、該化合物の製法、該化合物を含有する薬剤及び医薬 品の製造への該化合物の使用 本発明は、一般式Ｉ： Ｒはシアノ−もしくはＣＦ３−基、フッ素−１塩素−もしくは臭素原子、アルコ キシイミノ基−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ’　又は酸アミド基−Ｃ（０）ＮＲ’　Ｒ’　（ 但し、Ｒ′及びＲ＃は相互に無関係にそれぞれ炭素原子１〜６個を有する直鎖状 もしくは分枝鎖状の炭化水素基を表わす）を表わし、 Ｑはメチン基＝ＣＨ−又は窒素原子を表わし、又は硫黄−もしくは酸素原子を表 わし、Ｙ及びＺはそれぞれ相互に無関係にメチン基＝ＣＨ−又は窒素原子を表す 〕で示されるトリへテロアリールメタンに関する。

有利にＲは、シアノ基又は塩素−もしくは臭素原子である。

Ｒ′及びＲ′には、まず第一に直鎖状飽和Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基が考えられる 。Ｙ及びＺはそれぞれ、有利にメチン基である。Ｘは、Ｙ及びＺがそれぞれメチ ン基である場合には、有利に硫黄原子である。

次の化合物は、本発明によれば特に有利である：１−イミダゾリルージ（５−ブ ロモ−２−チェニル）−メタン １−イミダゾールージ（５−クロロ−２−チェニル）−メタン ５−　［（５−シアン−２−チェニル）−（１−イミダゾリル）−メチルコーチ オフエン−２−カルボニトリル ５−　［（５−シアン−２−チェニル）−（１，２，４−トリアゾール−１−イ ル）−メチルコーチオフエン−２−カルボニトリル。

一般式Ｉの本発明によるトリへテロアリールメタンの重要な特徴は、該化合物が ２つの一致する基Ｒ−を中心の炭素原子の置換基として有していることである。

従ってアキラルな炭素原子によって、キラル化合物のラセミ化合物の場合に生じ る問題が、本発明による化合物の製造及び使用の場合には回避される。

一般式■の化合物は、エストロゲン生合成阻害剤（アロマターゼ阻害剤）である 。従って該化合物は、エストロゲンによって生じるか又はエストロゲンに依存す る病気の治療に適当である。このようにして該化合物は、エストロゲン誘発性も しくは一刺激性ＩＥ例えば乳癌又は前立腺増殖（Ｐｒｏｓｔａｔａｈｙｐｅｒｐ ｌａｓｉｅ）の治療に適当である（Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、１９８４．１２３７ 〜１２３９、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、３３．１９９０．２９３３）。

また本発明による化合物は、生殖能力への影響にとって重要である。このように して、高められたエストロゲン含量によって生じるヒトの子育症は、新規の作用 物質によって解決することができる。さらに該化合物は、エストロゲン阻害によ って排卵を阻害するために、生殖力のある年令の女性に抗受精剤（Ａｎｔｉｆｅ ｒｔｉｌｉｔａｅｔｓｍｉｔｔｅｌ）として使用することができる。

おそらくアロマターゼ阻害剤は、切迫した心筋梗塞の治療にも適当であり、それ というのも、高められたエストロゲン含量がヒトの場合には心筋梗塞に先行して 生じる可能性があるからである（米国特許第４２８９　７６２号明細書）。アロ マターゼ阻害作用を有する公知物質は、ステロイドの他にもまた非ステロイド物 質、例えば欧州特許出願公開第０１６５７７７〜０１６５７８４号明細書に記載 されている種々の含窒素複素環、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、ｌ　９８６．２９ ．１３６２〜１３６９頁に記載された置換グルタル酸イミド、欧州特許出願公開 第０１６５９０４号明細書に記載された置換イミダゾペンゾール、欧州特許出願 公開第０２３６９４０号明細書に記載された複素環置換された置換トルエンニト リル並びに米国特許第４　７２８　４６５号明細書から開示されている、場合に よっては置換されているフェニル環を有するイミダゾ［ｌ、５ａ］ピリジン及び ５，６，７．８−テトラヒドロイミダゾ［１，５ａ］ピリジン、これらのうちで 特に５−（ｐ−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１ ，５ａ］ピリジン、塩酸塩が強い作用を有するアロマターゼ阻害剤として有利で ある（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、４８．８３４〜８３８頁、１９８８）。

本出願による化合物は、これまで公知の化合物と比較してアロマターゼの酵素系 をより強力かっ同時により選択的に阻害することを示す、撰択作用は、他の酵素 系がより僅かな程度に損なわれることに示される。

化合物の投与すべき量は広い範囲内で変化し、かつ各作用量を明らかにすること ができる。治療すべき症状及び投与方法に応じて、投与される化合物の量は、１ 日あたり０．０００１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ、特に０．００１〜１ｍｇ／体重ｋ ｇであることができる。

経口投与には、カプセル、火剤、錠剤、糖衣錠等が考慮の対象となる。単位容量 は、作用物質の他に薬学的に相容性である担持剤、例えば澱粉、＊、ソルビトー ル、ゼラチン５滑剤、珪酸、タルク等を含有していてもよい。経口投与のための 各単位容量は例えば、作用物質（アロマターゼ阻害剤）０．０５〜５０ｍｇを含 有していてもよい。

非経口投与には、作用物質は生理学的に相容性である希釈剤中に溶解されていて もよいし、懸濁されていてもよい。希釈剤として、溶解助剤、界面活性剤、懸濁 剤−もしくは乳化剤混合物が添加されているか又は添加されていない油が著しく 頻繁に使用される。使用される油の例として次のものが列挙される　オリーブ油 、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油及びゴマ油化合物は、遅らされた作用物 質の放出を可能にする程度に配合されていてもよい蓄積注射物もしくは埋込調製 物の形で使用することもできる。

埋込調製物は不活性物質として、例えば、生物による分解が可能であるポリマー を含有していてもよいし、合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含有してい てもよい。その上、作用物質は、経皮投与のために例えば硬膏に混入することが できる。

従って本発明は、薬剤及び、エストロゲンによって生じる病気を治療するための 該調剤の製造への化合物の使用に関する。

イミダゾール誘導体の腫瘍阻害作用は、Ｐ−４５０に依存する酵素系の阻害に基 づいている（例えばＪ、　Ｐ。

Ｖａｎ　Ｗａｎｎｅ及びＰ、Ａｊ、　Ｊａｎｓｓｅｎ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　（： ｈｅｍ、３２．１９８８．２２３１を参照のこと）、イミダゾール−トリアゾー ル誘導体の系からなる抗真菌治療薬の作用は、Ｐ−４５０に依存する生化学反応 の遮断に基づいている（上掲書参照）、さらに、アゾール誘導体が抗真菌並びに 腫瘍阻害の作用を同時に有していることは、特許明細書から公知である（例えば これについては欧州特許出願公開第０１６５７７７号明細書、Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌ ｙを参照のこと）。従って本発明による化合物は、ヒト、動物及び植物の病原細 菌に対する抗真菌作用を有してもいる。

さらに本発明は、一般式Ｉで示される化合物の製法に関する。

この場合には、 ａ）　一般式ＩＩ 〔式中、Ｒ１は式ＩのＲと同じ意味を有しているが又は水素原子を表わし、Ｘ、 Ｙ及びＺは式■に記載された意味を有し、Ｒ１はヒドロキシ基又は脱離基を表わ す〕で示される化合物が、基： を生じる試薬を用いてが、 或いは ｂ）　一般式ＩＩＩ： 〔式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ及びＺは一般式ＩＩの場合と同じ意味を有する〕で示され る化合物が、塩基の作用下及び場合によっては遷移金属触媒された状態で、基： を生じる試薬を用いて、一般式Ｉ　ａ　：で示される化合物に変換し、引き続き 、Ｒ，が水素原子を表わす場合にはＲ１は常法によって基Ｒに変換されるか又は 、Ｒ１がＨ原子を表わさない場合には、即ちＲ，はＲで記載された意味を既に有 しており、場合によ丁てはＲで記載された置換基に変換される。

通常、一般式ＩＩの化合物中の脱離基Ｒ，はヒドロキシ基であり、それというの も、なお特筆すべきことに、この出発化合物を良好に得ることができるからであ る。しかしながら、一般式ＩＩの化合物と基：を生じる試薬との反応の前に、ヒ ドロキシ脱離基をより良好な脱離基と置換することは、宥和である。

この場合には、殊に塩化チオニルを用いてヒドロキシ官能基をクロロ官能基に変 換することが挙げられる。

基： を生じる試薬として、本発明によれば１．１−カルボニトリル（ＩＨ−イミダゾ ール）、１．１−カルボニル−ジトリアゾール、１．１−スルフィニルージ（Ｉ Ｈ−イミダゾール）、ｌ、１−スルフィニル−ジトリアゾール、Ｎ−トリアルキ ルシリルイミダゾール、Ｎ−トリアルキルシリルトリアゾール、しかしまたイミ ダゾ・−ル及び１，２．４−トリアゾール並びにアルカリイミダゾリドもしくは アルカリトリアゾリド（アルカリ−リチウム、ナトリウム）が好適である。

一般式ｒｌ［の化合物と基： を生じる試薬との反応は、中心の炭素原子のプロトンを式ＩＩＩの化合物から分 離することが可能である強塩基の作用下で実施される。

一般式ＩＩＩの化合物から生じたカルバニオンと基：を生じる試薬とのカップリ ングに、遷移金属触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（ ０）を使用することができる。

基 の源として、式 で示される、相応する臭素−もしくはフッ素化合物を使用することができ；例え ば５−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル及び５−フルオロチオフェン−２ −カルボニトリルが挙げられる。

今得られた一般式の化合物のＲ，が水素原子を表わす場合には、該Ｒ，，はＲで 挙げられた置換基の１つとなお置換される。このために先ず塩素化もしくは臭素 化が行なわれ、さらに必要に応じてハロゲン官能基がＣｕＣＮ、ＰｄＯ／シアニ ド又はＮ　ｉ　Ｏ／シアニドとの反応によってシアノ官能基に変換される。Ｒａ もしくはＲがシアノ官能基である場合には、これらの基は最終的に公知方法でア ルコキシイミノ基又は酸アミドに変換される。

次に、本発明を例につき詳説する。これらの実施例には、一般式ＩＩもしくはＩ ＩＩの出発物質としてのジ（２−チェニル）−メタノール（例１ａ）、ジ（５− クロロ−２−チェニル）−メタノール（例２ｂ）、 ■−（５−ブロモ−２−チェニルメチル）−イミダゾール（例３ａ）、 ５−（１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２−カルボニトリル（例３ｂ） 並びに ５−　（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−チオフエンー２−カル ボニトリル（例４ａ）の製造も示されている。別の出発化合物は、反応成分の相 応する適合による類似の方法で得ることができるｌ−イミダゾリルージ（５−ブ ロモ−２−チェニル）−メタン ａ）１．１−ジ（２−チェニル）−メタノールジエチルエーテル１００ｍ１中の チオフェン１２゜６ｇにヘキサン中の１．６モルのｎ−ブチルリチウム溶液９４ ｍ１を一１０℃で徐々に添加し、２０分間撹拌し、−４０℃に冷却し、かつジエ チルエーテル２０ｍ１中のチオフェンアルデヒド１０．５８ｍ１を添加し、−４ ０℃で３０分間撹拌し、２５℃に加熱し、かつ１時間撹拌した。後処理の際に氷 水を添加し、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮した。

粗製ジ（２−チェニル）−メタノール２６ｇが得られた。

ｂ）　ｌ−イミダゾリルージ（２−チェニル）−メタン 粗製１．１−ジ（２−チェニル）−メタノール２６ｇに、テトラヒドロフラン１ ３２ｍ　ｌ中で少量ずつｌ。

１′　−カルボニルジーＩＨ−イミダゾール３２．７ｇを添加し、２５℃で１５ 分間撹拌した。さらに徐々に水を添加し、酢酸エステルで２回抽出し、水で洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮した。シリカゲルでのク ロマトグラフィー処理後に純粋ｌ−イミダゾリルージ（２−チェニル）−メタン １５゜４ｇが融点６８〜６９℃の淡褐色の結晶として得られた。

ｃ）ｌ−イミダゾリルージ（５−ブロモ−２−チェニル）−メタン ｌ−イミダゾリルージ（２−チェニル）−メタン２０ｇに４８％の臭化水素酸水 溶液中で４８％の水性臭化水素酸２４ｍ１中の臭素８ｍｌの溶液を一２０℃で徐 々に添加し、２５℃で２４時間放置した。さらに６Ｎの苛性ソーダでアルカリ化 し、酢酸エステルで４回抽出し、飽和食塩溶液で中和洗浄し、硫酸ナトリウム上 で乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー処理 後に純粋１−イミダゾリルージ（５−ブロモ−２−チェニル）−メタン１５゜８ ｇが融点８８〜９０℃の淡褐色の結晶として得られた。

例　２ １−イミダゾリルージ（５−クロロ−２−チェニル）−メタン ａ）５−クロロ−２−チオフェンカルボアルデヒドジエチルエーテル２５ｍ１中 の２−クロロチオフェン３ｇにヘキサン中の１．６モルのｎ−ブチルリチウム溶 液１５．８ｍｌを浴温度−７８℃で徐々に添加し、１時間撹拌し、Ｎ−ホルミル モルホリン２．９５ｍ１を一５０℃で添加し、−５０℃で１時間撹拌した。後処 理の際に反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、ジエチルエーテルで抽 出し、飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で蒸発濃 縮した。粗製５−クロロ−２−チオフェンカルボアルデヒド３．６ｇが油として 得られた。

ｂ）　ジ（５−クロロ−２−チェニル）−メタノールジエチルエーテル３０ｍ１ 中の２−クロロチオフェン２．７ｇにヘキサン中の１．６モルのｎ−ブチルリチ ウム溶液１４．３ｍｌを浴温度−７８℃で徐々に添加し、１．５時間撹拌し、− ５０℃でジエチルエーテル２０ｍ１中の５−クロロ−２−チオフェンカルボアル デヒド３ｇを添加し、浴温度−７８℃で１５分間撹拌した。後処理の際に２Ｎの 塩酸１５ｍ１を添加し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩溶液 で中和洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮して乾燥させ た。粗製ジ（５−クロロ−２−チェニル）−メタノール５．６ｇが得られた。

ｃ）１−イミダゾリルージ（５−クロロ−２−チェニル）−メタン 粗製ジ（５−クロロ−２−チェニル）−メタノール５．５ｇにテトラヒドロフラ ン１００ｍ１中で少量ずっｌ、１′−カルボニルビス−ＩＨ−イミダゾール５゜ １ｇを添加し、２５℃で１５分間撹拌した。さらに徐々に水を添加し、酢酸エス テルで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で蒸発 濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー処理後に純粋１−イミダゾリルー ジ（５−クロロ−２−チェニル）−メタン４．４ｇが融点７５〜７６℃の淡褐色 の結晶として得られた。

例　３ ５−　［（５−シアン−２−チェニル）−（１−イミダゾリル）−メチルコーチ オフエン−２−カルボニトリル ａ）１−（５−ブロモ−２−チェニルエメチル）−イミダゾール ５−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド２０ｇを２−プロパツール１００ ｍ１中の硼水素化ナトリウム４ｇを用いて常法で５−ブロモ−２−チオフェンメ タノール２０ｇに還元した。この化合物をジクロロメタン３０ｍ１に溶解し、か つチオイルクロリド２５ｍ１と２５℃で２時間撹拌した。真空中での蒸発濃縮及 びトルエンを用いた２回の後蒸留の後に残留物をジメチルホルムアミド１５ｍ１ に溶解し、かっジメチルホルムアミド３０ｍ１中のイミダゾール７．１４ｇ及び 水素化ナトリウム−油懸濁液（８５％）３．１５ｇから得られたイミダゾールナ トリウム溶液に滴加した。

２５℃で２０時間後にこの混合物を２Ｎの塩酸に添加し、かつエーテルで抽出し た。水性相を炭酸カリウムでアルカリ化し、かつ酢酸エステルで抽出し、有機相 を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮し、かつ原管（Ｋ ｕｇｅｌｒｏｈｒ）で蒸留した。０．０３ミリバールで沸点１７０℃の１−（５ −ブロモ−２−チェニルエメチル）−イミダゾール１７．３ｇが得られた。

ｂ）５−　（１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２−カルボニトリル １−（５−ブロモー２−チェニルエメチル）−イミダゾール１０ｇをジメチルホ ルムアミド１５０　ｍ　ｌ中の銅（Ｉ）シアニド１０ｇで２０時間還流した。さ らにこの混合物を水に添加し、結晶を吸引濾過し、がっ２５％のアンモニア水２ ００ｍ１と室温で１時間撹拌した。さらに酢酸エステルで抽出し、水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮し、かつ原管で蒸留した。５−（ １−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２−カルボニトリル６．２ｇが融点７ ３〜７５℃の橙色の結晶として得られた。

ｃ）５−［（５−シアン−２−チェニル）−（１−イミダゾリル）−メチルコー チオフエン−２−カルボニトリル ５−（１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２−カルボニトリル２．１４ｇ にテトラヒドロフラン５０ｍ１中で２モルのリチウムジイソプロピルアミン７゜ １ｍｌを一５０°Ｃで徐々に添加し、かつ−５０℃で３０分間撹拌した。この溶 液にテトラヒドロフラン２０ｍ１中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジ ウム（０）５１７ｍｇを一３０’Ｃで徐々に滴加し、２５℃で１時間撹拌した０ 次に６−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル２．１２ｇを添加し、かつ２５ ℃２゜５時間撹拌した。後処理の際に反応溶液をＩＮの塩酸に添加し、かつジク ロロメタンで抽出した。水性相を２Ｎの苛性ソーダでｐＨ１０にアルカリ化し、 かつジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し 、真空中で蒸発濃縮して乾燥させ、シリカゲルでクロマトグラフィー処理した。

純粋５−［（５−シアン−２−チェニル）−（１−イミダゾリルメチル）−チオ フェン−２−カルボニトリル１．５ｇが、メタノール性硝酸で融点７８〜８１℃ の結晶ニトレートに変換される油として得られた。

例　４ ５−　［（５−シアン−２−チェニル）−（１，２，４−トリアゾール−１−イ ル）−メチルコーチオフエン−２−カルボニトリル ａ）５−　（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−チオフェン−２− カルボニトリルジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の１．２．４−トリアゾール ｌ１ｇ及び水素化ナトリウム４．７ｇに１−ブロモ−５−シアン−２−チェニル メタン３３ｇで水浴冷却下で添加し、かつ２５℃で２０時間放置した。さらにこ の混合物を２Ｎの塩酸に添加し、２回ジエチルエーテルで抽出し、２Ｎの塩酸で 洗浄し、集められた水性相を炭酸カリウムでアルカリ化し、３回酢酸エステルで 抽出し、水及び飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸 発濃縮し、かつ原管で蒸留した。５−　（１，２，４−トリアゾール−１−イル メチル）−チオフェン−２−カルボニトリル６．２ｇが０．００３ミリバールで の沸点２０５℃の油として得られた。

ｂ）５−［（５−シアン−２−チェニル）−（１，２゜４−トリアゾール−１− イル）−メチルコーチオフエン−２−カルボニトリル ５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−チオフェンー２−カルボ ニトリル２．１４ｇにテトラヒドロフラン５０ｍ１中で２モルのリチウムジイソ プロピルアミン７、１　ｍ　ｌを一５０’Ｃで徐々に添加し、かつ−５０℃で３ ０分間撹拌した。この溶液にテトラヒドロフラン２０ｍ１中のテトラキストリフ ェニルホスフィンパラジウム（０）５１７ｍｇを一３０℃で徐々に滴加し、２５ ℃で１時間撹拌した。次に５−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル２．１２ ｇを添加し、かっ２５°Ｃでさらに２．５時間撹拌した。後処理の際に反応溶液 をＩＮの塩酸に添加し、かつジクロロメタンで抽出した。水性相を２Ｎの苛性ソ ーダでｐＨ１０にアルカリ化し、かつジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮して乾燥させ、シリカゲル でクロマトグラフィー処理した。純粋５−［（５−シアン−２−チェニル）−（ １，２，４−トリアゾール−１−イル）−メチルコーチオフエン−２−カルボニ トリル１．３２ｇが融点１４３〜１４４℃の帯黄色の結晶として得られた。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　ムーンーザイボルディ、　ハンスーペータドイツ連邦共和国　 Ｄ−１０００ベルリン２８　アム　ヴアルディディル　２３ （７２）発明者　西野　卓型 ドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン２２　ランツエンドルファー　ヴエ ーク　１４（７２）発明者　シュナイダー、　マルチインドイツ連邦共和国　Ｄ 　−１０００ベルリン２８　シュルフゼーシュトラーセ　６アー

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒはシアノ−もしくはＣＦ３−基、フッ素−、塩素−もしくは臭素原子、アルコ キシイミノ基−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ′又は酸アミド基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ′′（但し 、Ｒ′及びＲ′′は相互に無関係にそれぞれ炭素原子１〜６個を有する直鎖状も しくは分枝鎖状の炭化水素基を表わす）を表わし、Ｑはメチン基＝ＣＨ−又は窒 素原子を表わし、Ｘは硫黄−もしくは酸素原子を表わし、Ｙ及びＺはそれそれ相 互に無関係にメチン基＝ＣＨ−又は窒素原子を表す〕で示されるトリヘテロアリ ールメタン。
2. ２．Ｒがシアノ基、塩素原子もしくは臭素原子を表わす、請求項１記載のトリヘ テロアリールメタン。
3. ３．Ｒ′及びＲ′′が直鎖状飽和Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基を表わす、請求項１記 載のトリヘテロアリールメタン。
4. ４．Ｙ及びＺがそれぞれメチン基を表わす、請求項１記載のトリヘテロアリール メタン。
5. ５．Ｘが硫黄原子を表わす、請求項４記載のトリヘテロアリールメタン。
6. ６．１−イミダゾリル−ジ（５−プロモ−２−チエニル）−メタン １−イミダゾリル−ジ（５−クロロ−２−チエニル）−メタン ５−［（５−シアン−２−チエニル）−（１−イミダゾリル）−メチル］−チオ フェン−２−カルボニトリル ５−［（５−シアン−２−チエニル）−（１，２，４−トリアゾール−１−イル ）−メチル］−チオフェン−２−カルボニトリルである、請求項１記載のトリヘ テロアリールメタン。
7. ７．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、Ｑ、Ｘ、 Ｙ及びＺは請求項１に記載された意味を有する〕で示されるトリヘテロアリール メタンを製造する方法において、ａ）一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒａは式Ｉの場合のＲと同 じ意味を有しているか又は水素原子を表わし、Ｘ、Ｙ及びＺは式Ｉに記載された 意味を有し、Ｒ１はヒドロキシ基又は脱離基を表わす〕で示される化合物を、基 ：▲数式、化学式、表等があります▼ を生じる試薬を用いてか、 或いは ｂ）一般式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒａ、Ｘ、Ｙ及びＺは一 般式ＩＩの場合と同じ意味を有する〕で示される化合物を、塩基の作用下及び場 合によっては遷移金属触媒された状態で、基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を生じる試薬を用いて、一般式Ｉａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）で示される化合物に変換し、引き続 き、Ｒａが水素原子を表わす場合にはＲａを常法によって基Ｒに変換するか又は 、ＲａがＨ原子を表わさない場合には、即ちＲａはＲで記載された意味を既に有 しており、場合によってはＲで記載された置換基に変換することを特徴とする、 トリヘテロアリールメタンの製法。
8. ８．基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を生じる試薬との反応前に一般式ＩＩの化合物中のヒドロキシ脱離基をより良好 な脱離基に変換する、請求項７記載の方法。
9. ９．ヒドロキシ脱離基を塩素原子に変換する、請求項８記載の方法。
10. １０．基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を生じる試薬として、１，１−カルボニル−ジ（１Ｈ−イミダゾール）、１，１ −カルボニル−ジ（トリアゾール）、１，１−スルフイニル−ジ（１Ｈ−イミダ ゾール）、１，１−スルフィニルージトリアゾール、Ｎ−トリアルキルシリルイ ミダゾール、Ｎ−トリアルキルシリルトリアゾール、しかしまたイミダゾール及 び１，２，４−トリアゾールを使用する、請求項７記載の方法。
11. １１．基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を生じる試薬として、アルカリイミダゾリドもしくはアルカリトリアゾリドを使 用する、請求項７記載の方法。
12. １２．一般式ＩＩＩの化合物と基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を生じる試薬との反応にリチウムジイソプロピルアミドを塩基として使用する、 請求項７記載の方法。
13. １３．遷移金属触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンバラジウム（０） を添加する、請求項１２記載の方法。
14. １４．薬剤において、該薬剤が請求項１から６までのいずれか１項に記載のトリ ヘテロアリールメタン少なくも１つ及び薬剤用担持剤を含有していることを特徴 とする、薬剤。
15. １５．医薬品の製造への、請求項１から６までのいずれか１項に記載のトリヘテ ロアリールメタンの使用。