JPS5912112B2 - 新規置換アニリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換アニリン誘導体に関し、さらに詳し
くは、Ｎ−イソブチリル一３・４・５トリハロアニリン
、その製造方法及び抗男性ホルモン剤としての用途に関
する。

従来、ある種の置換アニリン誘導体が抗男性ホルモン活
性を有することが報告されている。

本発明者らは、今回Ｎ−イソブチリル一３・４・５−ト
リハロアニリンが、現在抗男性ホルモン剤として実用化
されている１７α一カプロイルオキシ一１９−ノルプレ
グン一４−エン一３・２０−ジオンに比して、優れた抗
男性ホルモン活性を有することを見い出した。従つて、
本発明は一般式 式中、Ｘ及びＹはそれぞれ塩素、臭素又はフツ素原子を
表わす、で表わされる置換アニリン誘導体を提供するも
のである。

上記式（１）において、Ｘ及びＹはそれぞれ同一である
ことができ、或いは相異なることができ、就中Ｘが塩素
原子であることが望ましい。

しかして、上記式（）の置換アニリン誘導体において、
好適な群の化合物は、式式中、Ｙは塩素、臭素又はフツ
素原子、特に塩ノ素又は臭素原子を表わす、で表わされ
る化合物である。

前記式（１）又は（１−ａ）により表わされる置換アニ
リン誘導体を例示すれば次の通りである。

Ｎ−イソブチリル一３・４・５−トリクロロアニリン、
Ｎ−イソブチリル一３・４−ジクロロ−５−ブロモアニ
リン、Ｎ−イソブチリル一３・４−ジクロロ−５−フル
オロアニリン、 二Ｎ
−イソブチリル一３−クロロ−４・５−ジブロモアニリ
ン、Ｎ−イソブチリル一３−クロロ−４・５−ジフルオ
ロアニリン、Ｎ−イソブチリル一３・５−ジクロロ−４
−ブロモアニリン、Ｎ−イソブチリル一３・５−ジクロ
ロ−４−フルオロアニリン、Ｎ−イソブチリル一３−ク
ロロ−４−フルオロ５−ブロモアニリン、Ｎ−イソブチ
リル一３−クロロ−５−フルオロ４−ブロモアニリン。

上記化合物中、特にＮ−イソブチリル一３・４・５−ト
リクロロアニリンφく好適である。

※本発明により提供される前記式（１）で表
わされる置換アニリン誘導体は、前述した通り、優れた
抗男性ホルモン活性を有し、且つその上人間及びその他
の温血動物に対する毒性が低い点に特徴があり、人間及
び家畜、家禽等の抗男性ホルモン剤として有用である。
本発明の式（１）の化合物の優れた抗男性ホルモン活性
及び低毒性は、下記に示す実験結果から明らかである。

〔実験１〕抗男性ホルモン作用（皮下投与）の測定（そ
の１）（１）方法 ウイスタ一系雄性幼若ラツトを去勢し、一群５匹として
各群に分ける。

このうち一群は未処理、一群にはプロピオン酸テストス
テロン０．０５即／１日を皮下投与し、他の群には試験
化合物１ワ／１日及びプロピオン酸テストステロン０．
０５ｍ９／１日を皮下投与する。

１週間後に解剖し、前立腺を取出して、それぞれの重量
を測定する。

（２）結果 結果を下記表１に要約する。

この表１に示した（１）乃至（４）の本願発明の化合物
は、男性ホルモン投与による前立腺肥大を有意（Ｐ〈０
．０５）に抑制し、非常に強い抗男性ホルモン作用が認
められる。尚、下記表１には、本発明の化合物と構造が
類似するが本発明の範囲には包含されない（５）乃至（
７）の化合物についての測定結果も併記する。

この測定結果から明らかなように、これら本発明の範囲
に包含されない化合物は、本発明の化合物と構造的に類
似するにも拘らず、実質的に抗男性ホルモン作用を示さ
ないか又は極めて低いものである。抑制率は下記式によ
り算出した。

ａ：プロピオン酸テストステロン投与群前立腺重量ｂ：
プロピオン酸テストステロン十検体投与群前立腺重量ｃ
：未処理群前立腺重量 〔実験２〕抗男性ホルモン作用（経口投与）の測定（そ
の２）（１）方法 ゜ ウイスター系雄性幼若ラツトを去勢し、一群５匹として
各群に分ける。

このうち一群は未処理、一群はプロピオン酸テストステ
ロン０．０５ｍｆ７／１日皮下投与し、他の群はプロピ
オン酸テストステロン０．０５Ｗ１９／１日皮下投与す
ると共に、Ｎ−イソブチリル一 ３ ・ ４ ・ ５
−トリクロロアニリンをそれぞれ、０．２〜、０．６〜
及び１．８〜の量で経口投与する。１時間後に解剖し、
前立腺を取り出してそれぞれの重量を測定する。

（２）結果結果を下記表２に要約する。

この結果から、本発明の化合物は経口投与においても５
％の危険率で有意差が有ることを示している。抑制率の
算出方法は前記実験１で行なつた方法と同じである。

〔実験３〕急性毒性の測定及び症状観察 （１）方法 Ｄｄ系雄性マウス（体重１８〜２２ｙ）を用い、１群３
匹としてアーウイン（Ｉｒｗｉｎ）の多次元行動解析法
を簡略化した方法により、検体（Ｎ−イソブチリル一３
・４・５−トリクロロアニリン）投与後２時間にわたつ
て一般症状を観察した。

ＬＤ５Ｏ値は７日間の観察期間における死亡例より、リ
ツチフイールドーウイルコツクソン法（Ｌｉｔｃｈｆｉ
ｅｌｄ−ＷｉｌｃＯｘＯｎｍｅｔｈＯｄ）により算出し
た。尚、投与方法は２％ツイン懸濁液として経口投与（
以下、Ｐ．Ｏ．と略す）した。（２）結果 （１） ＬＤ５Ｏ−１３１００η／Ｋ９Ｐ．Ｏ．（６）
一般症状観察Ｎ−イソブチリル一３・４・５−トリクロ
カアニリンは２５０〜５００η／Ｋ９Ｐ．Ｏ．で極く軽
度の鎮静作用、運動協調障害、筋弛緩作用、中枢抑制作
用等を示した。

１２０００Ｔｎ９／Ｋ９Ｐ．Ｏ．以上では筋弛緩作用が
著明となつた。

（３）考察 Ｎ−イソブチリル一３・４・５−トリクロロアニリンは
非常に毒性の低い薬物と言うことができ、特に、ＬＤ５
Ｏ値が１３１００ｍク／Ｋ９Ｐ．Ｏ．という異常な迄に
低い値を取つた事は、おどろくべきことである。

かくして、本発明によればまた、前記式（１）、好適に
は式（１−ａ）の置換アニリン誘導体を有効成分とする
抗男性ホルモン剤が提供される。

本発明の抗男性ホルモン剤は、前立腺肥大症、前立腺癌
、卵巣の両側性多嚢症（スタインーレベンタール症候群
）特発性粗毛症、痙癒乳癌の如き病気の予防、治療又は
措置用医薬として広汎に利用することができる。特に前
立腺癌および前立腺肥大症は我国においては寿命の延長
に伴ない年々増加しつ匁あり、その治療は重要な社会問
題となつてきている。

現在この治療法としては前立腺摘出手術が多く行われて
いるが、これは困難な手術であり、かなりの危険性や後
遺症を伴うものであるばかりでなく、手術不能な患者も
多い。この様な理由より前立腺癌および前立腺肥大症に
対する薬物療法が強く望まれるものである。式（１）の
活性物質は前立腺癌および前立腺肥大症に対して安全で
しかも適確な治療を可能にするものである。前立腺癌に
対して卵胞ホルモンが有効なことはよく知られているが
、卵胞ホルモンは脳下垂体抑制作用が強く、又女性化作
用があるなどの副作用があるので望ましい治療薬とは云
い難い。これに対して式（１）の活性物質はこれらの副
作用を全く有さず、前立腺癌および前立腺肥大症の治療
分野に貢献する所、極めて大である。式（１）の活性化
合物の有効量は、個々の必要量、症状等に依存して広い
範囲に亘つて変えることができるが、一般に１日につき
、体重１ｋ９当り約０．１〜５０ｍクの投薬量を用いる
ことができる。

該投薬量は１日１回又は数回にわけて投与することがで
きる。本発明の抗男性ホルモン剤は、経口投与及び非経
口投与のいずれの方法によつても投与することができる
が、一般に前者の投与方法が好ましい。

投与に際して、前記式（１）の化合物は極めて安定な化
合物であり、通常のガレヌス調剤法により各種調剤形態
に製剤することができ、例えば固体形態（錠剤、顆粒剤
、散剤、カプセル剤、坐薬など）、液体形態（溶液、懸
濁液、乳液）等に調製することができる。調製に当つて
使用し得る担体、賦形剤、溶解剤乃至分散剤としては、
例えば澱粉、ラクトース、ゼラチン、トウガント、ポリ
エチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、グリコール、エタノール、ベンジルアル
コール、グリセリン、水などが包含される。また、本発
明の薬剤には、安定剤、保存剤、乳化剤、浸透圧調節剤
、緩衝剤等の補薬、或いは他の薬理学的に活性な物質を
適宜含ませることができる。

本発明の薬剤はまた、獣医薬の分野においても有利に使
用することができる。

例えば、式（１）の化合物は動物の化学的な去勢に利用
することができる。特に、食肉動物の場合、雄性動物の
肉は雌性動物の肉に比べて一般にかたく、時には臭気が
強く食肉としては品位が低い。この雄性動物の肉の品位
を高める方法として、従来外科的去勢により雄性動物を
中性化することが試みられているが、この方法は繁雑で
感染等の問題もあり、望ましくない。ところが、前記式
（１）の化合物を、前記の調剤形態で、或は動物用飼料
に配合した形態で動物に投与することにより、これらの
問題が一挙に解決できる。

前記式（１）の化合物は、例えば （ａ）式 式中、Ｘ及びＹは前記の意昧を有する、 で表わされるアニリン誘導体又はその塩をイソ酪酸又は
その反応性誘導体と反応させるか、或いは（ｂ）式式中
、Ｙは前記の意昧を有する、 で表わされる化合物の４一位のアミノ基を、ザンドマィ
ャー反応により、塩素、臭素又はフツ素原子に変えるこ
とにより容易に製造することができる。

上記ａ）の方法において、脱水条件下にアニリン誘導体
とイソ酪酸を直接反応させることができる。

又イソ酪酸の反応性誘導体としては、イソ酪酸のハライ
ド特にクロライド、エステル特に低級アルキルエステル
、イミダゾリド、混合酸無水物及び無水物が挙げられる
。また、アニリン誘導体をホスフアゾ法により活性化し
て、イソ酪酸と反応させてもよい。上記式（■）のアニ
リン誘導体とイソ酪酸又はその反応性誘導体との反応は
、一般に、不活性有機溶媒例えばべンゼン、トルエン、
キシレン等の炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホル
ム等の・・ロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、
ジオキサン等の環状エーテル類；ジメチルスルフオキシ
ド、ジメチルホルムアミドピリジン、等中において、室
温乃至還流温度において行なうことができる。

また、上言αｂ）の方法において、前記式（■）の化合
物がザンドマイヤー反応に付される。

即ち、式（■）の化合物に先ず、塩酸、硫酸、過塩素酸
、酢酸等の酸を加え、次いで亜硝酸ナトリウム等の亜硝
酸塩を加えて、式（■）の化合物をジアゾ化した後、金
属ハライド、例えば塩化第一銅、臭化第一銅、ヨウ化カ
リウム等を添加して、反応させる。かくして、前記式（
■）の化合物の４一位のアミノ基が所期のハロゲン原子
（Ｘ）におきかわつた本発明化合物が得られる。かくし
て得られる本発明の式（１）の化合物は、例えば再結晶
、クロマトグラフイー等の通常の方法により、分離する
ことができる。

次に実施例を掲げて、本発明をさらに説明する。

実施例 １３・４・５−トリクロロアニリン（１０Ｖ）
をトルエン（１００ｗＬｌ）に溶解し、イソブチリルク
ロリド（５．９６７）のトルエン（５０ｍＯ溶液を還流
下で滴加し、２時間還流する。

冷後、析出した結晶を沢取し、ヘキサンで洗い、Ｎ−イ
ソブチリル−３・４・５−トリクロロアニリン（１２．
２７）を得る。ｍｐ．１９３〜１９４℃。アセトンーヘ
キサンより再結して分析サンプルを得る。

ｍｐ．１９４．５〜１９５゜ＣｏＩＲ（ＫＢｒ）；１６
７５ｃｍ−１（Ｃ＝０）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ｐｐｍ）
；１．２５（６Ｈ１二重線、Ｊ−７Ｈｚ）、２．５１（
１Ｈ、七重線、Ｊ−７Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ、一重線
）。

実施例 ２ ３・４−ジクロロ−５−ブロモアニリン（０．４６７）
をトルエン（４６ｍＯに溶解し、還流下で、イソブチリ
ルクロリド（０．２２３ｙ）のトルエン（２．３ｍＯ溶
液を滴加して２時間還流する。

冷後析出した結晶を▲取し、アセトンーへキサンから再
結晶してＮ−イソブチリル−３・４−ジクロロ一５−ブ
ロモアニリン（０．２４３ｙ）を得る。ｍｐ．２００〜
２０１℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６６５ＣＴｆＬ−１（Ｃ
＝０）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１．２５（６
Ｈ１二重線、Ｊ−７Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ、七重線、
Ｊ７Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ１二重線、Ｊ−３Ｈｚ）、
７．７（１Ｈ、二重線、Ｊ＝３Ｈｚ）。

実施例 ３ ３・５−ジクロロ−４−フルオロアニリン（０，４０ｆ
）をトルエン（４ｍＯにとかしイソブチリルクロリド（
０．２４ｔ）のトルエン溶液（２ｍＯを、還流下で滴加
し、２時間還流する。

冷後、析出した結晶を沢取し、Ｎ−イソブチリル−３・
５−ジクロロ−４−フルオロアニリン（０．３５Ｖ）を
得る。メタノ一ルより再結して分析サンプルを得る。ｍ
ｐ．１９３〜１９５℃ｏＩＲ（ＫＢｒ）：１６７０（７
Ｌ−１、 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）；１．２５（６Ｈ、二重
線、Ｊ−７Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ、七重線、Ｊ７Ｈｚ
）、７．５５（２Ｈ１二重線、Ｊ−６Ｈｚ）。

実施例 ４３・５−ジクロロ−４−ブロモアニリン（０
，３７）をトルエン（３ｍＯに溶解し還流下でイソブチ
リルクロリド（０．１４５７）のトルエン（１．５ｍｌ
）溶液を滴加する。

３時間後、エーテルを加え、有機層を１０％Ｈ２ＳＯぃ
水、５％Ｎａ２ｃｏ３、水の順序で洗い、芒硝で乾燥す
る。

溶媒を留去した後アセトンーヘキサンから再結晶してＮ
−イソブチリル−３・５−ジクロロ−４−フロモアニリ
ン（０．３７）を得る。ｍｐ１７５〜１７６℃、ＩＲ（
ＫＢｒ）．１６６５（Ｃ−０）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、
ｐｐｍ）：１．２５（６Ｈ、二重線、Ｊ−７Ｈｚ）、２
．５３（１Ｈ１七重線、Ｊー７Ｈｚ）、７．６２（イＨ
、一重線）っ実施例 ５ ３・４・５−トリクロロアニリン（０．５７）をピリジ
ン（５ｍＯに溶解し、無水イソ酪酸（０．２５ｍｌ）を
加え、室温で一夜放置する。

反応液を水にあけ、析出する結晶を沢取し、水洗、乾燥
する。アセトン−ヘキサンから再結晶してＮ−イソプチ
リル−３・４・５−トリクロロアニリン（０．６１７）
を得る。上と同様にして、Ｎ−イソブチリル−３・４ジ
クロロ−５−ブロモアニリン、Ｎ−イソブチリル−３・
５−ジクロロ−４−フルオロアニリン、Ｎ−イソブチリ
ル−３・５−ジクロロ−４−ブロモアニリンが得られる
。

実施例 ６ ３・４・５−トリクロロアニリン（０．３９ｙ）、５０
％水素化ナトリウム（０、１４７）、イソ酪酸メチルエ
ステル（０．３０ｆ）、ジメチルスルホキキド（１．０
ｍ０の混合物を室温に一夜撹拌する。

これを氷水中にあけ、エーテル抽出し水洗後、無水硫酸
ソーダで乾燥し、溶媒を留去する。得られる粗結晶をヘ
キサンで洗い、Ｎ−イソブチリルー３・４・５−トリク
ロロアニリン（０．４５ｙ）を得る。上と同様にして、
Ｎ−イソブチリル−３・４ジクロロ−５−ブロモアニリ
ン、Ｎ−イソブチリル−３・５−ジクロロ−４−フルオ
ロアニリン、Ｎ−イソブチリル−３・５−ジクロロ−４
−ブロモアニリンが得られる。

実施例 ７ 錠剤の製造例を示すと、例えば次の通りである。

錠剤処方ニリンの結晶を７０ミクロン以下に粉砕し、そ
れに乳糖及び澱粉を加えて、良く混合する。

１０％の澱粉のりを上記の混合粉体に加えて攪拌混合し
、顆粒を製造する。乾燥後粒径８４０ミクロン前後に整
粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混
合し、打錠する。実施例 ８ カプセル剤は例えば以下の通りにして製造する。

カプセル処方 Ｎ−イソブチリル一３・４・５−トリクロロアニリンの
結晶を良く粉砕し、澱粉、乳糖及びステアリン酸マグネ
シウムをそれに混合し、よくまぜ合せた後に５号カプセ
ルに充填する。

実施例 ９ 懸濁注射液は例えば以下の通りにして製造する。

懸濁注射液処方 注射用蒸留水を加え全体を１ｍ１とする。

製造方法の詳細は以下の通りである。

注射用蒸留水（１０／？，）を５０〜６０℃に加温し、
撹拌下にメチルセルロース（２０ｔ）、塩化ナトリウム
（９０ｔ）及びツイン２０（５Ｖ）を加えて溶解し、こ
れにベンジルアルコール（９０７）中にｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチル（１８ｔ）及びｐ−ヒドロキシ安息香酸
プロピル（２７）を溶解した溶液を滴下し、全体を良く
混合する。

完全に溶解後稀塩酸又は稀カセイソーダにてＰＨを７．
０に調整する。この溶液をオートクレーブに入れ、１２
０℃に２０分間滅菌する。Ｎ−イソブチリル一３・４・
５−トリクロロアニリン（１００７）をエタノール（１
１）に加温溶解し、ミリボアフイルタ一（ＨＡ）で無菌
Ｐ過した後注射用蒸留水（５１）中に攪拌しながら導入
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘ及びＹはそれぞれ塩素、臭素又はフッ素原子を
   表わす、で表わされる置換アニリン誘導体。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｙ′は塩素、臭素又はフッ素原子を表わす、で表
   わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の置換
   アニリン誘導体。 ３ Ｎ−イソブチリル−３・４・５−トリクロロアニリ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘ及びＹはそれぞれ塩素、臭素又はフッ素原子を
   表わす、で表わされる置換アニリン誘導体を有効成分と
   する前立腺肥大症処置剤。 ５ 置換アニリン誘導体が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｙ′は塩素、臭素又はフッ素原子を表わす、で表
   わされる化合物である特許請求の範囲第４項記載の前立
   腺肥大症処置剤。 ６ 置換アニリン誘導体がＮ−イソブチリル−３・４・
   ４−トリクロロアニリンである特許請求の範囲第５項記
   載の前立腺肥大症処置剤。 ７ 経口投与形態にある特許請求の範囲第４項記載の前
   立腺肥大症処置剤。 ８ 注射溶液の形態にある特許請求の範囲第４項記載の
   前立腺肥大症処置剤。 ９ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘ及びＹはそれぞれ塩素、臭素又はフッ素原子を
   表わす、で表わされるアニリン誘導体又はその塩をイソ
   酪酸又はその反応性誘導体と反応させることを特徴とす
   る、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘ及びＹは前記の意味を有する、 で表わされる置換アニリン誘導体の製造方法。