RU2443417C2 - Уменьшение избыточной массы тела или ожирения - Google Patents

Уменьшение избыточной массы тела или ожирения Download PDF

Info

Publication number
RU2443417C2
RU2443417C2 RU2009119567/15A RU2009119567A RU2443417C2 RU 2443417 C2 RU2443417 C2 RU 2443417C2 RU 2009119567/15 A RU2009119567/15 A RU 2009119567/15A RU 2009119567 A RU2009119567 A RU 2009119567A RU 2443417 C2 RU2443417 C2 RU 2443417C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
bgp
obesity
weight gain
body weight
animals
Prior art date
Application number
RU2009119567/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009119567A (ru
Inventor
НАДЬ Петер ЛИТЕРАТИ (HU)
Надь Петер Литерати
Зольтан СИЛЬВАШШИ (HU)
Зольтан СИЛЬВАШШИ
Кальман ТОРИ (HU)
Кальман Тори
Ласло ВИГ (HU)
Ласло Виг
Кальман ТАКАЧ (HU)
Кальман Такач
Йожеф МАНДЛЬ (HU)
Йожеф МАНДЛЬ
Балаж ШИМЕГИ (HU)
Балаж ШИМЕГИ
Шандор БЕРНАТ (HU)
Шандор Бернат
Аттила КОЛОНИЧ (HU)
Аттила Колонич
Габор БАЛОГ (HU)
Габор Балог
Янош ЭГРИ (HU)
Янош Эгри
Original Assignee
Н-Джин Ресерч Лабораториз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Н-Джин Ресерч Лабораториз Инк. filed Critical Н-Джин Ресерч Лабораториз Инк.
Publication of RU2009119567A publication Critical patent/RU2009119567A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2443417C2 publication Critical patent/RU2443417C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Предложено применение O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксима (известен также как BGP-15) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для предотвращения аномального прироста массы тела или уменьшения избыточной массы тела или ожирения. Показано, что BGP-15 предотвращает прирост массы тела, вызванной нейролептиками оланзапином или клозапином. При этом другие инсулиновые сенсибилизаторы (метформин, розиглитазон) такого действия не вызывали. 3 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для предотвращения аномального прироста массы тела или уменьшения избыточной массы тела или ожирения.
Предпосылки создания изобретения
Избыточная масса тела и ожирение представляют собой наиболее распространенную проблему, связанную с питанием, в развитых странах. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения в мире более 300 миллионов человек взрослого населения страдают ожирением. Как правило, потребление энергии, превышающее расход энергии, в течение продолжительного времени имеет результатом аномальный прирост массы тела, приводящий сначала к избыточной массе тела, а позднее к ожирению. В случае взрослых людей избыточная масса тела характеризуется индексом массы тела, равным 25-30 кг/м2, в то время как индекс массы тела, равный более 30 кг/м2, указывает на ожирение.
Потребление пищи и расход энергии, как правило, согласованы в динамике по времени. Биологическая система, которая контролирует энергетический гомеостаз, развивалась, главным образом, чтобы защитить организм от потери массы во времена ограниченного доступа питательных веществ, а не от прироста массы во время периодов избытка пищи. Свойственная организму биологическая защита от прироста массы, например представленная повышенным уровнем плазмы, оставалась недостаточно исследованной. [Leibel R.L. The rote of leptin in the control of body weight. Nutr. Rev., 60, S15-S19, discussion: S68-S87; Flier J.S. Clinical review 94: What's in a name? In search of leptin's physiologic role. J. Clin. Endocrinol. Metab., 83, 1407-1413, (1998); Berthoud H.R. Mind versus metabolism in the control of food intake and energy balance. Physiol. Behav., 81, 781-793 (2004).] Таким образом, будучи приспосабливающимися, генные варианты вовлечены в прирост массы тела, когда они экспрессированы в индивидуумах, живущих в условиях, способствующих ожирению, которые, например, характеризуются легкой доступностью очень вкусной, энергетически обогащенной пищи и минимальной потребностью в физической активности. Таким же образом, недостаточная или нарушенная сигнальная система против ожирения при помощи гормонов, таких как лептин, может вносить вклад в развитие традиционных форм ожирения. Таким образом, прирост массы тела при потреблении некоторых питательных веществ, который компенсирован у нормальных индивидуумов, можно обозначить, как патологический или аномальный прирост массы тела.
Избыточная масса тела и ожирение непосредственно связаны с гипертензией и аномальными метаболическими изменениями, такими как устойчивость к инсулину и дислипидемия, которые являются факторами риска развития диабета. Ожирение (особенно абдоминальное ожирение), устойчивость к инсулину и дислипидемия являются основными признаками «преддиабета» (метаболического синдрома), который ведет к сахарному диабету 2 типа. Диабет сопровождается повышением смертности вследствие более высокого риска сердечно-сосудистого заболевания. Следовательно, можно утверждать, что ожирение провоцирует заболевания высокого риска, такие как сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, остеоартрит, образование камней в желчном пузыре и различные злокачественные заболевания.
Целью изобретения является предоставление фармацевтической композиции, пригодной для предотвращения аномального прироста массы тела или уменьшения избыточной массы тела или ожирения.
O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксим (сокращенно обозначенный как BGP-15) был запатентован в 1976 году в качестве нового соединения, пригодного при лечении диабетической ангиопатии, осложнения при диабете, приводящего к повреждению кровеносных сосудов. Основным патентом, среди других, является US-P No. 4187220.
US-P No. 6306878 относится к способу защиты митохондриального генома и/или митохондрия от повреждения, приводящего к миопатиям и нейродегенеративным заболеваниям, который включает введение эффективной нетоксичной дозы кислотного производного амидоксима, включая BGP-15, пациенту, подверженному такому повреждению. Предпочтительной миопатией является кардиомиопатия. Нейродегенеративные заболевания включают болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз.
US-P No. 6458371 относится к композиции, содержащей 0,1-30% производного гидроксамовой кислоты, включая BGP-15, в качестве активного ингредиента и носитель, которая находится в форме крема, лосьона, пены или спрея. Композиция пригодна для уменьшения частоты встречаемости фотоповреждения излучением УФ-В.
US-P No. 6884424 относится к способу предотвращения актинического кератоза путем нанесения производного гидроксамовой кислоты, включая BGP-15, на пораженную поверхность кожи.
US-P No. 6451851 относится к способу лечения пациента, страдающего вирусной инфекцией, включающему введение пациенту фармацевтически эффективного количества известного агента с противовирусной активностью вместе с производным гидроксамовой кислоты, включая BGP-15.
US-P No. 6440998 относится к фармацевтической композиции, имеющей противоопухолевую активность, с уменьшенным побочным действием, содержащей цисплатин или карбоплатин и производное гидроксамовой кислоты, включая BGP-15. US-P No. 6656955 относится к фармацевтической композиции, имеющей противоопухолевую активность, с уменьшенным побочным действием, содержащей пакпитаксел или доцетаксел и производное гидроксамовой кислоты, включая BGP-15. US-P No. 6720337 относится к фармацевтической композиции, имеющей противоопухолевую активность, с уменьшенным побочным действием, содержащей оксалиплатин и производное гидроксамовой кислоты, включая BGP-15. US-P No. 6838469 относится к фармацевтической композиции, имеющей противоопухолевую активность, с уменьшенным побочным действием, содержащей производные пиримидина и BGP-15.
В РСТ Заявке на Патент, опубликованной под No. WO 00/07580, раскрыты экспериментальные данные по противодиабетическому эффекту BGP-15 при лечении сахарного диабета 1 типа. Необходимо отметить, что сахарный диабет 1 типа представляет собой аутоиммунное заболевание, возникающее в молодом возрасте, в то время как сахарный диабет 2 типа является метаболическим заболеванием, возникающим в более зрелом возрасте.
РСТ Заявка, опубликованная под No. WO 03/007951, относится к фармацевтической комбинации производных гидроксамовой кислоты, включая BGP-15, и противодиабетического или антигиперлипидемического активного агента для предотвращения или лечения преддиабетического состояния, метаболического Х-синдрома или сахарного диабета, а также нарушений, которые связаны с вышеперечисленными состояниями, а именно эндогенных метаболических нарушений, устойчивости к инсулину, дислипидемии, алопеции, диффузного потоотделения и/или эндокринных нарушений у женщин, основанных на преобладании в организме андрогенов. В описании лабораторные данные указывают на то, что BGP-15 синергическим путем усиливает эффект известного противодиабетического агента метформина и троглитазона соответственно. Лабораторные данные также показывают, что соединение BGP-15 само по себе усиливает чувствительность к инсулину (соответственно, снижает устойчивость к инсулину) как у нормальных животных, так и у животных с гиперхолестеринемией по сравнению с контролем.
РСТ Заявка, опубликованная под No. WO 2005/122678, относится к применению BGP-15 в фармацевтической композиции, обладающей прокинетическим эффектом (то есть индуцирующей активность в желудке и кишечнике). Прокинетический эффект включает возможное лечение рефлюкс-эзофагита, гастропареза, влияет на отток желчи из желчного пузыря и т.д.
РСТ Заявка, опубликованная под No. WO 2005/123049, относится к применению BGP-15 для митохондриального генеза, т.е. для увеличения количества митохондрий в клетках, что приводит к укрепляющему эффекту.
РСТ Заявка, опубликованная под No. WO 2006/079910, относится к применению BGP-15 для лечения повреждений в ротовой полости, в частности пародонтоза.
Краткое изложение сущности изобретения
Было обнаружено, что O-(3-пиперидино-2-гидроксипропил)-никотинамидоксим или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может использоваться для предотвращения или уменьшения избыточной массы тела или ожирения.
Таким образом, в изобретении предложено применение O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксима или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для получения фармацевтической композиции, пригодной для предотвращения аномального прироста массы тела или уменьшения избыточной массы тела или ожирения.
Описание предпочтительных вариантов воплощения изобретения
BGP-15 можно получить способом, описанным, например, в US-P No. 4187220.
Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты представляет собой соль, образованную неорганической кислотой, такой как соляная кислота, серная кислота и т.д., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, молочная кислота, винная кислота и т.д. Предпочтительной солью присоединения кислоты O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксима является его дигидрохлорид.
Согласно изобретению нетоксичную дозу BGP-15 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты вводят в форме фармацевтической композиции. Эта нетоксичная доза BGP-15 эффективно предотвращает аномальный прирост массы тела или уменьшает избыточную массу тела или ожирение. Как правило, суточная доза для взрослого человека с массой тела примерно 70 кг составляет от 5 мг до 1000 мг BGP-15 (в виде дигидрохлорида), предпочтительно 50-500 мг BGP-15.
Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения фармацевтическую композицию применяют для уменьшения индекса массы тела, равного 25-30 кг/м2, или терапии пациента с таким индексом массы тела.
Согласно другому предпочтительному варианту воплощения изобретения фармацевтическую композицию применяют для уменьшения индекса массы тела, равного более 30 кг/м2, или терапии пациента с таким индексом массы тела.
BGP-15 или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты вводят в форме традиционной фармацевтической композиции, содержащей активный агент и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемый носитель(ли). Фармацевтическая композиция может включать любую лекарственную форму, пригодную для перорального, парентерального или ректального введения или для местного лечения, и может быть твердой или жидкой.
Твердые фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, могут представлять собой порошки, капсулы, таблетки, таблетки с пленочным покрытием, микрокапсулы и т.д. и могут содержать связывающие агенты, такие как желатин, сорбит, поли(винилпирролидон) и т.д.; наполнители, такие как лактоза, глюкоза, крахмал, кальция фосфат и т.д.; вспомогательные вещества для таблетирования, такие как магния стеарат, тальк, поли(этиленгликоль), диоксид кремния и т.д.; увлажнители, такие как натрия лаурилсульфат и т.д., в качестве носителя. Капсулы могут содержать активный агент в чистом виде без какого-либо носителя, другие лекарственные формы содержат, в дополнение к активному агенту, один или более носитель(ли).
Жидкие фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии и могут содержать, например, суспендирующие агенты, такие как желатин, карбоксиметилцеллюлоза и т.д.; эмульгаторы, такие как сорбитана моноолеат и т.д.; растворители, такие как вода, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол и т.д.; консерванты, такие как метил-пара-гидроксибензоат и т.д., в качестве носителя.
Фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, состоят, как правило, из стерильных растворов активных ингредиентов. Стерильный раствор может содержать, в дополнение к активному агенту, рН-контролирующие агенты и агенты, контролирующие осмолярность, консерванты, сурфактанты и т.д.
Лекарственные формы, перечисленные выше, а также другие лекарственные формы сами по себе известны, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Фармацевтическая композиция содержит, как правило, стандартную дозу. Суточную дозу можно вводить одной или несколькими порциями. Реальная дозировка зависит от многих факторов и определяется врачом.
Фармацевтическую композицию получают смешиванием активного ингредиента с одним или более носителем(лями) и превращением полученной смеси в фармацевтическую композицию известным способом. Полезные способы известны из литературы, например Remington's Pharmaceutical Sciences, упомянутой выше.
Эффект BGP-15 на прирост массы тела был исследован в приведенных ниже Примерах.
Пример 1
Эффект BGP-15 на прирост массы тепа, вызванный оланзапином или клозапином
Поскольку известно, что некоторые нейролептики вызывают избыточную массу тела и позднее ожирение у подвергаемых терапии пациентов [Ruetsch О. et al., L'Encéphale, 31, 507-16 (2005)], крыс, которым вводили оланзапин [2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено-[2,3-b][1,5]-бензодиазепин], или мышей, которым вводили оланзапин или клозапин [8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо-[b,е][1,4]диазепин], использовали в качестве экспериментальной системы для определения эффекта BGP-15 на аномальный прирост массы тела.
А. Экспериментальная индукция избыточной массы тела при помощи оланзапина и сравнение с пероральными противодиабетическими средствами
Группам крыс-самок линии Wistar вводили носитель (контрольная группа) и агенты, подлежащие тестированию, в течение 28 суток. Каждая группа состояла из 6 животных, получавших обычный корм для лабораторных животных и свободный доступ к водопроводной воде. Агенты, подлежащие тестированию, вводили дважды в сутки, в 8 ч и 18 ч, перорально. Нейролептик оланзапин вводили в дозе, равной 1 мг/кг, чтобы вызвать прирост массы тела. BGP-15 вводили в дозе, равной 10 мг/кг, отдельно и вместе с оланзапином. Пероральные противодиабетические средства метформин (100 мг/кг) и розиглитазон (3 мг/кг) применяли в качестве веществ сравнения, отдельно и вместе с оланзапином. Средняя исходная масса животных составляла 171 г. Массы животных в конце эксперимента на 28-е сутки перечислены в Таблице 1.
Таблица 1
Терапевтический режим Масса тела (средняя в группе) в г
Контроль 255
Оланзапин, 1 мг/кг 330
ВСР-15дигидрохлорид, 10 мг/кг 242
Метформин, 100 мг/кг 266
Розиглитазон, 3 мг/кг 284
Оланзапин 1 мг/кг + ВСР-15 дигидрохлорид 10 мг/кг 262
Оланзапин 1 мг/кг + метформин 100 мг/кг 331
Оланзапин 1 мг/кг + розиглитазон 3 мг/кг 359
Прирост массы тела в контрольной группе относительно исходной массы в течение экспериментального периода, равного 28 суткам, можно считать нормальным в случае крыс. Оланзапин вызвал высокую среднюю массу относительно контрольной группы. Терапия одним BGP-15 уменьшала среднюю массу относительно контрольной группы, в то время как терапия метформином и розиглитазоном соответственно вызывала несколько более высокую среднюю массу относительно контрольной группы. В группе, получавшей терапию и оланзапином и BGP-15 дигидрохлоридом, имело место очень значительное уменьшение массы тела, и было практически получено значение, которое характеризовало здоровых животных (контрольная группа). Терапия метформином не уменьшала, в то время как терапия розиглитазоном даже увеличивала прирост массы, который вызван оланзапином на экспериментальной модели.
В. Экспериментальная индукция избыточной массы тела при помощи оланзапина или клозапина
Группам мышей-самок линии NMRI (Военно-морской медицинский научно-исследовательский институт США) вводили носитель (контрольная группа) и агенты, подлежащие тестированию, в течение 15 суток, перорально. Каждая группа состояла из 10 животных, получавших обычный корм для лабораторных животных и свободный доступ к водопроводной воде. Терапию осуществляли между 5 и 6 ч вечера, перед наступлением темной фазы, главного периода кормления в течение суток. Оланзапин вводили в дозе, равной 0,5 мг/кг, в то время как клозапин вводили в дозе, равной 1 мг/кг, чтобы вызвать прирост массы тела. BGP-15 вводили в дозе, равной 10 мг/кг, отдельно и вместе с оланзапином и клозапином соответственно. Массу животных записывали дважды в неделю, и увеличение массы тела животных между первыми и 15-ми сутками приведено в Таблице 2.
Таблица 2
Терапевтический режим Увеличение массы тела (среднее в группе) в г
Контроль 2,98
Оланзапин, 0,5 мг/кг 3,5
Клозапин, 1 мг/кг 4,11
ВСР-15 дигидрохлорид, 10 мг/кг 2,85
Оланзапин, 0,5 мг/кг + ВСР-15 дигидрохлорид, 10 мг/кг 2,33
Клозапин, 1 мг/кг + ВСР-15 дигидрохлорид, 10 мг/кг 2,19
Отдельное введение BGP-15 могло снизить прирост массы тела на примерно 4,4% относительно контрольной группы. Однако в группах экспериментальной модели BGP-15 могло уменьшить изменение массы тела относительно контрольной группы на 22% и 26,5% соответственно.
Пример 2
Эффект BGP-15 на прирост массы тела, вызванный рисперидоном у крыс
Эксперименты проводили на крысах-самках линии Wistar восьминедельного возраста. Каждая тест-группа состояла из 10 животных, получавших обычный корм для лабораторных животных и свободный доступ к водопроводной воде. Животным вводили носитель (контрольная группа) и соединения, подлежащие тестированию, в течение 21 суток. В данной экспериментальной системе нейролептик рисперидон [3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он] инъецировали подкожно один раз в сутки в дозах, равных 0,005 и 0,05 мг/кг соответственно, чтобы вызвать прирост массы тела. BGP-15 дигидрохлорид вводили в дозе, равной 20 мг/кг, перорально, один раз в сутки, отдельно и вместе с рисперидоном.
Средняя исходная масса животных составляла 195 г. Массы животных в конце эксперимента на 21-е сутки перечислены в Таблице 3.
Таблица 3
Терапевтический режим Прирост массы тела в г
Контроль 27
BGP-15 дигидрохлорид 20 мг/кг перорально 22,7
Рисперидон 0,005 мг/кг подкожно 39,7
Рисперидон 0,05 мг/кг подкожно 41
Рисперидон 0,005 мг/кг подкожно + BGP-15 дигидрохлорид 20 мг/кг перорально 25,8
Рисперидон 0,05 мг/кг подкожно + BGP-15 дигидрохлорид 20 мг/кг перорально 28,7
Обе дозы нейролептического лекарственного средства рисперидона вызвали увеличение прироста массы тела относительно контрольной группы. Отдельное введение BGP-15 несколько уменьшило прирост массы тела. Однако в обеих группах экспериментальной модели BGP-15 могло уменьшить изменение массы тела, вызванное добавлением рисперидона.
Пример 3
Эффект BGP-15 на массу тела мышей, которые генетически предрасположены к ожирению
Мышь линии ob/ob представляет собой генетическую модель ожирения, где мутация гена лептина, одного из наиболее важных гормонов, регулирующих чувство насыщения, вызывает заболевание. Дефицит лептина вызывает как уменьшенную скорость обмена веществ, так и повышенное потребление пищи. Данные мыши проявляют быстрый прирост массы, животные 6-недельного возраста имеют среднюю массу тела, равную примерно 30 г, в то время как мыши немутантного (дикого) типа в этом возрасте имеют массу тела, равную только примерно 20 г.
В эксперименте ob/ob мышам-самцам 6-недельного возраста вводили перорально 15 мг/кг суточной дозы BGP-15 дигидрохлорида в течение 15 суток. Массу животных измеряли еженедельно. Значения массы тела контрольных животных и животных, получавших BGP-15, после 15 суток терапии показаны в Таблице 4.
Таблица 4
Терапевтический режим Прирост массы тела в г
Контроль (растворитель) 8,73±0,76
ВGР-15 дигидрохлорид, 15 мг/кг 6,35±0,17
Как показано в Таблице 4, BGP-15 дигидрохлорид вызывал довольно значительное уменьшение в приросте массы тела на модели ожирения у ob/ob мышей, поскольку прирост массы тела в экспериментальной группе был на 27% меньше, чем таковой в контрольной группе.
Пример 4
Эффект BGP-15 на прирост массы тела у мышей, вызванный рационом с высоким содержанием жиров
Экспериментальные группы NMRI мышей-самок получали вкусную пищу, которая содержала 50% жира. В одной из экспериментальных групп мыши получали перорально суточную дозу, равную 20 мг/кг BGP-15 дигидрохлорида. Животных из контрольной группы кормили обычной пищей для мышей с низким содержанием жира. В другой группе мышей, получавших обычный мышиный корм, животным вводили перорально 20 мг/кг BGP-15 дигидрохлорида один раз в сутки. Массу животных оценивали еженедельно в течение двух недель и рассчитывали изменения массы тела. В начале исследования средняя масса животных составляла примерно 26 г. Значения среднего прироста массы тела на 8-е и 15-е сутки эксперимента показаны в Таблице 5.
Таблица 5
Терапевтический режим Прирост массы тела в г
на 8-е сутки на 15-е сутки
Контроль (обычная диета) 1,97 2,47
BGP-15 дигидрохлорид 20 мг/кг перорально (обычная диета) 2,01 2,48
Рацион вкусной пищи с высоким содержанием жира 3,65 5,37
Рацион вкусной пищи с высоким содержанием жира + BGP-15 дигидрохлорид 20 мг/кг перорально 2,48 2,67
Из Таблицы 5 можно видеть, что рацион вкусной пищи с высоким содержанием жиров приводил к очень высокому приросту массы тела по сравнению с контрольной группой, однако терапия BGP-15 почти полностью блокировала эффект рациона с высоким содержанием жиров. Терапия только BGP-15 не имела значительного эффекта на прирост массы тела в случае обычной диеты.
В Примерах было показано, что ожирение, развивавшееся в различных экспериментальных моделях, могло быть эффективно уменьшено терапией BGP-15.

Claims (4)

1. Применение O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксима или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для получения фармацевтической композиции, пригодной для предотвращения аномального прироста массы тела или уменьшения избыточной массы тела или ожирения.
2. Применение по п.1, где применяют O-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)-никотинамидоксима дигидрохлорид.
3. Применение по п.1 или 2, где фармацевтическую композицию применяют для уменьшения индекса массы тела, равного 25-30 кг/м2.
4. Применение по п.1 или 2, где фармацевтическую композицию применяют для уменьшения индекса массы тела, равного более 30 кг/м2.
RU2009119567/15A 2006-11-02 2007-07-23 Уменьшение избыточной массы тела или ожирения RU2443417C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85611706P 2006-11-02 2006-11-02
US60/856,117 2006-11-02
US11/687,945 US7763601B2 (en) 2006-11-02 2007-03-19 Prevention and treatment of obesity
US11/687,945 2007-03-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009119567A RU2009119567A (ru) 2010-12-10
RU2443417C2 true RU2443417C2 (ru) 2012-02-27

Family

ID=38592002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009119567/15A RU2443417C2 (ru) 2006-11-02 2007-07-23 Уменьшение избыточной массы тела или ожирения

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7763601B2 (ru)
EP (1) EP2089031B1 (ru)
JP (1) JP2010509199A (ru)
KR (1) KR20090082442A (ru)
AT (1) ATE489090T1 (ru)
AU (1) AU2007315931A1 (ru)
BR (1) BRPI0717867A2 (ru)
CA (1) CA2668382A1 (ru)
DE (1) DE602007010819D1 (ru)
DK (1) DK2089031T3 (ru)
HK (1) HK1131737A1 (ru)
HR (1) HRP20110023T1 (ru)
IL (1) IL198296A (ru)
MX (1) MX2009004538A (ru)
NO (1) NO20092025L (ru)
PL (1) PL2089031T3 (ru)
PT (1) PT2089031E (ru)
RU (1) RU2443417C2 (ru)
SI (1) SI2089031T1 (ru)
WO (1) WO2008053256A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP3788877A1 (en) * 2007-04-11 2021-03-10 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
WO2009074835A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 N-Gene Research Laboratories Inc. Dose reduction of a cannabinoid cb1 receptor antagonist in the treatment of overweight or obesity
HUP1100444A2 (en) 2011-08-17 2013-02-28 Pharma Gene Sa Pharmaceutical composition
HUP1100445A2 (en) 2011-08-17 2013-02-28 Pharma Gene Sa Pharmaceutical composition
HUP1800298A1 (hu) 2018-08-30 2020-05-28 N Gene Res Laboratories Inc Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
RU2093508C1 (ru) * 1988-10-20 1997-10-20 Биорекс Кутато-Фейлесте Кфт. Производные гидроксамовой кислоты и их кислотно-аддитивные соли и способы их получения (варианты)
RU2220953C2 (ru) * 1998-09-03 2004-01-10 Н-Гене Кутато Кфт. Ненасыщенные производные гидроксимовой кислоты в качестве ингибиторов nadnad+ - adp-рибозилтрансферазы

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4287220A (en) * 1980-02-19 1981-09-01 Frito-Lay, Inc. Hull containing compositions
HU9502843D0 (en) 1995-09-29 1995-11-28 Livigene Ltd Pharmaceutical composition
US6884424B2 (en) 1995-12-22 2005-04-26 N-Gene Research Laboratories Inc. Method for treating the pathological lesions of the skin that develop by ultraviolet radiation of the sunlight
US6458371B1 (en) 1995-12-22 2002-10-01 Medgene, Limited Cosmetic composition and a method for the prevention and/or reduction of the photoaging processes of the skin
HU9701081D0 (en) 1997-06-23 1997-08-28 Gene Research Lab Inc N Pharmaceutical composition of antitumoral activity
HUP9701080A3 (en) 1997-06-23 1999-05-28 Gene Res Lab Inc New York N Pharmaceutical composition containing a compound of antiviral activity and a hydroximic acid ester derivative
AU5296799A (en) 1998-08-03 2000-02-28 N-Gene Kutato Kft. Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases
CA2452558C (en) 2001-07-17 2009-12-22 N-Gene Research Laboratories Inc. A synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes
HUP0401177A2 (en) 2004-06-14 2007-09-28 N Gene Res Lab Inc Pharmaceutical composition for increasing the mitochondrial genesis
HUP0401176A2 (en) 2004-06-14 2007-09-28 N Gene Res Lab Inc Pharmaceutical composition having prpkinetic effect
HUP0500145A2 (en) 2005-01-28 2006-11-28 Gene Res Lab N Use of o-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-nicotinic amidoxime for preparation of medicaments against oral diseases
CN101534836B (zh) 2006-09-05 2011-09-28 彼帕科学公司 Parp抑制剂在制备治疗肥胖症的药物中的用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
RU2093508C1 (ru) * 1988-10-20 1997-10-20 Биорекс Кутато-Фейлесте Кфт. Производные гидроксамовой кислоты и их кислотно-аддитивные соли и способы их получения (варианты)
RU2220953C2 (ru) * 1998-09-03 2004-01-10 Н-Гене Кутато Кфт. Ненасыщенные производные гидроксимовой кислоты в качестве ингибиторов nadnad+ - adp-рибозилтрансферазы

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Halmosi R. et al. Effect of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors on the ischemia-reperfusion-induced oxidative cell damage and mitochondrial metabolism in Langendorff heart perfusion system. Mol Pharmacol. 2001 Jun; 59(6): 1497-505. Реферат [он-лайн] [найдено 2011-03-03] Найдено из базы данных PubMed PMID: 11353811. N-Gene Research Laboratories, Inc. Reports Positive Phase II Results With BGP-15 Insulin Sensitizer. Article Date: 13 Jun 2006 [он-лайн] [найдено 2011-03-03]. Найдено из Интернет: <URL: http://www.medicalnewstoday.com/articles/45037.php. *

Also Published As

Publication number Publication date
SI2089031T1 (sl) 2011-04-29
EP2089031A1 (en) 2009-08-19
IL198296A (en) 2011-09-27
BRPI0717867A2 (pt) 2013-10-29
WO2008053256A1 (en) 2008-05-08
PT2089031E (pt) 2011-02-24
NO20092025L (no) 2009-06-02
EP2089031B1 (en) 2010-11-24
DK2089031T3 (da) 2011-02-14
KR20090082442A (ko) 2009-07-30
ATE489090T1 (de) 2010-12-15
DE602007010819D1 (de) 2011-01-05
MX2009004538A (es) 2009-05-22
IL198296A0 (en) 2010-02-17
US7763601B2 (en) 2010-07-27
PL2089031T3 (pl) 2011-05-31
AU2007315931A1 (en) 2008-05-08
HK1131737A1 (en) 2010-02-05
CA2668382A1 (en) 2008-05-08
JP2010509199A (ja) 2010-03-25
RU2009119567A (ru) 2010-12-10
US20080108673A1 (en) 2008-05-08
HRP20110023T1 (hr) 2011-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2443417C2 (ru) Уменьшение избыточной массы тела или ожирения
AU2018202410B2 (en) Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
US7834056B2 (en) Pharmaceutical composition for gout
WO2016126707A1 (en) Apilimod compositions and methods for using same
US20090281143A1 (en) Dose Reduction of a Cannabinoid CB1 Receptor Antagonist in the Treatment of Overweight or Obesity
ES2355680T3 (es) Reducción del sobrepeso o de la obesidad.
AU2006215444A1 (en) Use of rimonabant for the preparation of medicaments that can be used in the prevention and treatment of type 2 diabetes
WO2004110338A2 (en) Methods of treating obesity and related disorders using tellurium and selenium compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150724