JP2010509199A

JP2010509199A - 過体重又は肥満の低減

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Publication number: JP2010509199A
Application number: JP2009535137A
Authority: JP
Inventors: リテラーティナヂペーテル; シルヴァシーゾルターン; トリカールマーン; ヴィフラーズロー; タカチュカールマーン; マンドゥルヨージェフ; シュメギバラージュ; ベルナトサーンドル; コロニチュアッティラ; バロゲガーボル; エグリヤーノシュ
Original assignee: エヌ・ジーンリサーチラボラトリーズインコーポレイテッド
Priority date: 2006-11-02
Filing date: 2007-07-23
Publication date: 2010-03-25
Also published as: SI2089031T1; EP2089031A1; IL198296A; BRPI0717867A2; WO2008053256A1; PT2089031E; NO20092025L; EP2089031B1; DK2089031T3; KR20090082442A; ATE489090T1; DE602007010819D1; MX2009004538A; IL198296A0; US7763601B2; RU2443417C2; PL2089031T3; AU2007315931A1; HK1131737A1; CA2668382A1

Abstract

本発明は、異常な体重増加の防止又は過体重又は肥満の低減における、O-(３-ピペリジノ-２-ヒドロキシ-１-プロピル)-ニコチン酸アミドキシム又はその薬学上好適な酸付加塩の使用に関する。

Description

本発明は、異常な体重増加の防止又は過体重又は肥満の低減に適する医薬組成物に係る。

過体重及び肥満は、先進国における最も一般的な栄養学上の問題である。世界保健機関の推定によれば、世界的に、３億人を越える成人が肥満である。一般に、長期間にわたるエネルギーの消費量を超えるエネルギーの摂取は、異常な体重増加を生じ、体重増加は、初期的には、過体重を招き、後には、肥満を招く。成人の場合、過体重は、ボディーマス指数２５〜３０kg/m²によって特徴付けられ、一方、３０kg/m²を越えるボディーマス指数は肥満を表わす。

食物の摂取及びエネルギーの消費量は、普通は、自然に調和するようになる。エネルギーのホメオスタシスを制御する生体系は、食物過剰の期間における体重増加よりもむしろ、主に、限られた栄養の利用可能な期間における体重ロスに対して保護するように進化してきた。上昇した血漿レベルによって伝達されるもののような、体重増加に対する固有の生物学的防御は、相対的に、未発達のままである（Leibel R. L.:体重の制御におけるレプチンの役割, Nutr. Rev., 60, S15-S19, discussion: S68-S87；Flier J. S., Clinical revies 94: What's in a name? In search of leptin's physiologic role., J. Clin. Endocrinol. Metab., 83, 1407-1413, (1998)；Berthoud H. R.: 食物摂取及びエネルギーバランスの制御における精神vs代謝, Physiol. Behav., 81, 781-793 (2004)）。従って、適応性遺伝子変異体が、肥満発生環境、例えば、高度に味の良い、エネルギーリッチの食物の入手容易性及び身体活動の最少要求によって特徴付けられるような環境にあるヒトにおいて発現される際、この遺伝子変異体は、体重増加に関与するようになる。同様に、レプチンのようなホルモンによって示される不充分な又は不良の脂肪過多フィードバックは、肥満の共通の形態に寄与する。このように、正常なヒトにおいて補償される特定の栄養負荷の下での体重増加は、病的な状態の又は異常な体重増加とみなされる。

過体重及び肥満自体は、高血圧症及び糖尿病の危険因子であるインスリン耐性及び脂質異状のような異常な代謝変化を伴うものである。肥満（特に、腹部肥満）、インスリン耐性及び脂質異常症は、タイプ２糖尿病につながる前糖尿病（メタボリック症候群）の主要な特徴である。糖尿病は、心疾患のより大きい危険性による増大された死亡率を伴う。このように、肥満は、タイプ２糖尿病、心疾患、変形性関節症、胆石の形成及び各種の悪性疾患のような高度に危険な疾患に罹り易くする素因である。

本発明の目標は、異常な体重増加の防止又は過体重又は肥満の減少に適する医薬組成物を提供することにある。

O-(３-ピペリジノ-２-ヒドロキシ-１-プロピル)-ニコチン酸アミドキシム（BGP-15と表示する）は、1976年に、糖尿病性血管障害（血管の損傷を生ずる糖尿病の合併症）の治療に有用な新規の化合物として特許されたものである。中でも、米国特許第4,187,220号が基本特許である。

米国特許第6,306,878号は、ミオパシー及び神経変性疾患の原因となる損傷からミトコンドリアゲノム及び／又はミトコンドリアを保護する方法であって、このような損傷に対して感受性の患者に、BGP-15を含むアミドキシム酸誘導体を効果的な無毒性用量で投与することを含んでなる方法に関する。好適なミオパシーは、心筋ミオパシーである。神経変性疾患には、パーキンソン病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症が含まれる。

米国特許第6,458,371号は、有効成分としてBGP-15を含むヒドロキシム酸誘導体０.１〜３０％及びキャリヤーを含んでなる組成物（クリーム、ローション、フォーム又はスプレー状である）に関する。この組成物は、Ｂ紫外線照射による光損傷の発生の低減に適する。

米国特許第6,884,424号は、BGP-15を含むヒドロキシム酸誘導体を、患部皮膚表面に適用することによって光線性角化症を防止する方法に関する。

米国特許第6,452,851号は、ウイルス感染の患者を治療する方法であって、患者に、BGP-15を含むヒドロキシム酸誘導体と共に、公知の抗ウイルス活性剤を薬学上有効な量で投与することを含んでなる治療法に関する。

米国特許第6,440,998号は、副作用が緩和された、抗腫瘍活性を有する医薬組成物であって、シスプラチン又はカルボプラチン及びBGP-15を含むヒドロキシム酸誘導体を含んでなる医薬組成物に関する。米国特許第6,656,955号は、副作用が緩和された、抗腫瘍活性を有する医薬組成物であって、パクリタキセル又はドセタキセル及びBGP-15を含むヒドロキシム酸誘導体を含んでなる医薬組成物に関する。米国特許第6,720,337号は、副作用が緩和された、抗腫瘍活性を有する医薬組成物であって、オキサリプラチン及びBGP-15を含むヒドロキシム酸誘導体を含んでなる医薬組成物に関する。米国特許第6,838,469号は、副作用が緩和された、抗腫瘍活性を有する医薬組成物であって、ピリミジン誘導体及びBGP-15を含んでなる医薬組成物に関する。

国際特許出願公開WO 00/07580は、タイプ１糖尿病の治療におけるBGP-15の抗糖尿病作用に関する実験データを開示している。タイプ１糖尿病は、若い年齢で発症する自己免疫疾患であり、一方、タイプ２糖尿病は、高年齢において発症する代謝性疾患であることが注目されなければならない。

国際特許出願公開WO 03/007951は、BGP-15を含むヒドロキシム酸誘導体及び糖尿病治療薬又は抗高脂血症活性剤からなる、前糖尿病状態、メタボリックＸ症候群又は糖尿病又は前記の症状を伴う疾患、すなわち、内因性代謝性疾患、インスリン抵抗症、脂質異状症、脱毛症、diffuse-effluvium、男性ホルモン優勢に基づく女性内分泌疾患の予防又は治療のための薬剤併用に関する。その明細書において、実験データは、BGP-15が、公知の糖尿病治療薬であるメトホルミン及びトログリタゾンの作用を、それぞれ、相乗的に増大させることを表している。実験データは、また、BGP-15が、それ自体で、正常動物及び高コレステロール血症動物の両方において、コントロールと対比して、インスリン感受性を増大する（このようにして、インスリン抵抗を低減する）ことも表している。

国際特許出願公開WO 2005/122678は、消化管運動改善作用（すなわち、胃及び腸における活動の促進）を有する医薬組成物におけるBGP-15の使用に関する。消化管運動の改善としては、逆流性食道炎、胃不全麻痺、胆嚢からの胆汁流出に対する影響の治療が含まれる。

国際特許出願公開WO 2005/123049は、ミトコンドリア生成のため、すなわち、細胞におけるミトコンドリアの数を増大させて、強壮作用を生ずるためのBGP-15の使用に関する。

国際特許出願公開WO 2006/079910は、口腔内の病変、特に、歯周病の治療のためのBGP-15の使用に関する。

発明者らは、O-(３-ピペリジノ-２-ヒドロキシ-１-プロピル)-ニコチン酸アミドキシム又はその薬学上好適な酸付加塩が、過体重又は肥満の防止又は低減に使用されるとの知見を得た。

このように、本発明は、異常な体重増加の防止又は過体重又は肥満の低減に適する医薬組成物の製造におけるO-(３-ピペリジノ-２-ヒドロキシ-１-プロピル)-ニコチン酸アミドキシム又はその薬学上好適な酸付加塩の使用を提供する。

BGP-15は、例えば、米国特許第4,187,220号に記載された方法によって調製される。

薬学上好適な酸付加塩は、塩酸、硫酸等の無機酸、又は酢酸、乳酸、酒石酸等の有機酸とで形成される塩である。好適なO-(３-ピペリジノ-２-ヒドロキシ-１-プロピル)-ニコチン酸アミドキシムの酸付加塩は、その2塩酸塩である。

本発明によれば、BGP-15又はその薬学上好適な酸付加塩を毒性のない用量で医薬組成物の形で投与する。この毒性のない用量のBGP-15は、効果的に、異常な体重増加を防止し、あるいは、過体重又は肥満を低減する。一般に、体重約７０kgの大人の日用量は、BGP-15 ５〜1000 mg、好ましくは、BGP-15 ５０〜500 mgである。

本発明の好適な１具体例によれば、医薬組成物は、ボディーマス指数２５〜３０kg/m²の低減又は治療に使用される。

本発明の他の好適な具体例によれば、医薬組成物は、ボディーマス指数３０kg/m²より大の低減又は治療に使用される。

BGP-15又はその薬学上好適な酸付加塩は、有効成分及び任意に１以上の薬学上許容されるキャリヤーを含有する一般的な医薬組成物の形で投与される。医薬組成物は、経口投与、非経口投与又は直腸投与に適する又は局所治療に適する各種の剤形であり、固状又は液状である。

経口投与に適する固状の医薬組成物は、粉末、カプセル、錠剤、フィルムコート錠、マイクロカプセル等であり、ゼラチン、ソルビトール、ポリ(ビニルピロリドン)等の結合剤；乳糖、グルコース、デンプン、リン酸カルシウム等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等の打錠補助剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤を、キャリヤーとして含むことができる。カプセルは、キャリヤーを含むことなく、有効成分のみを含有することができ、他の剤形は、有効成分に加えて、１以上のキャリヤーを含有する。

経口投与に適する液状の医薬組成物は、溶液、懸濁液又はエマルジョンであり、例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース等のような懸濁剤；ソルビタンモノオレエート等の乳化剤；水、オイル、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール等の溶媒；メチルp-ヒドロキシ安息香酸等の保存料を、キャリヤーとして含むことができる。

非経口投与に適する医薬組成物は、一般に、有効成分の殺菌溶液からなる。殺菌溶液は、有効成分に加えて、pH制御剤及び浸透圧制御剤、保存料、界面活性剤等を含有できる。

上述の剤形及び他の剤形は、それ自体、公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, １８版, Mack Publishing Co., イーストン, 米国（1990）を参照できる。

医薬組成物は、一般に、用量ユニットを含有する。日用量は、１回又は数回に分けて投与される。実際の用量は多数の要因に左右され、医師によって決定される。

医薬組成物は、有効成分を１以上のキャリヤーと混合し、得られた混合物を、それ自体公知の様式で、医薬組成物に転化することによって調製される。有用な方法は、文献、例えば、上述のRemington's Pharmaceutical Sciencesから公知である。

体重増加についてのBGP-15の効果を、下記の実施例のテストにおいて検討した。

オランザピン又はクロザピンによって惹起される体重増加に対するBGP-15の作用
ある種の抗精神病薬は、治療した患者において、過体重及びその後の肥満を惹起することが知られている（Ruetsh O.ら, L Encephale, 31, 507-16 (2005)）ため、異常な体重増加についてのBGP-15の影響の測定用の実験システムとして、オランザピン（２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-10H-チエノ-[２,３-b][１,５]-ベンゾジアゼピン）又はクロザピン（８-クロロ-11-(４-メチル-１-ピペラジニル)-５H-ジベンゾ[b,e][１,４]-ジアゼピン）にて処置したラットを使用した。

Ａ．オランザピンによる過体重の実験的惹起及び経口糖尿病治療薬との対比
雌Wisterラット群に、２８日間、ビヒクル（コントロール）又は治験剤を投与した。各群は動物６匹からなり、自由に、正常な実験用の餌及び水道水を摂取できる。治験剤を、１日２回、８時及び１８時に経口投与した。抗精神病薬のオランザピンについては、体重増加を惹起するため、用量１mg/kgで投与した。BGP-15については、用量１０mg/kgで、単独で又はオランザピンと共に投与した。対照化合物として、経口糖尿病治療薬であるメトホルミン（100 mg/kg）及びロシグリタゾン（３mg/kg）を、単独で又はオランザピンと共に使用した。動物の初期体重の平均は171ｇであった。テスト終了時の第２８日の動物の体重を表１に示す。

テスト期間２８日の間における、コントロール群の初期体重に対する体重増加を、ラットの場合の正常値とした。オランザピンは、コントロール群と比べて、高い平均体重を生じた。BGP-15単独の投与は、コントロール群と比べて、平均体重を低減したが、メトホルミン及びロシグリタゾンの投与は、それぞれ、コントロール群と比べて、多少高い平均体重を生じた。オランザピン及びBGP-15・２塩酸塩を投与した群では、体重の非常に大きい減少が認められ、ほぼ健康な動物（コントロール群）を特徴付ける値が得られた。メトホルミンの投与は体重を低減しないが、ロシグリタゾンの投与は、実験動物において、オランザピンによって惹起される体重増加を増大させた。

Ｂ．オランザピン又はクロザピンによる過体重の実験的惹起
雌NMRIマウス群に、１５日間、ビヒクル（コントロール）又は治験剤を投与した。各群は動物１０匹からなり、自由に、正常な実験用の餌及び水道水を摂取できる。暗期、１日の主の食事期間のわずか後の午後５〜６時の間に投与を行った。体重増加を惹起するため、オランザピンを用量０.５mg/kgで投与し、一方、クロザピンを用量１mg/kgで投与した。BGP-15を、用量１０mg/kgで、単独で又は、それぞれ、オランザピン又はクロザピンと共に投与した。動物の体重を週２回記録し、第１日〜第１５日の間の動物の体重の増加を表２に示す。

BGP-15単独では、コントロールと比べて、約４.４％体重増加を抑制した。しかし、実験モデル群では、BGP-15は、コントロール群と比べて、それぞれ、２２％及び26.5％、体重の変動を低減することができた。

ラットにおけるリスペリドンによって惹起される体重増加に対するBGP-15の作用
生後８週の雌Wistarラットにおいて実験を行った。各テスト群は動物１０匹からなり、自由に、正常な実験用の餌及び水道水を摂取できる。動物に、２１日間、ビヒクル（コントロール）又は治験化合物を投与した。この実験システムでは、体重増加を惹起するため、抗精神病薬であるリスペリドン（３-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンズイソキサゾール-３-イル)-１-ピペリジニル]エチル}-６,７,８,９-テトラヒドロ-２-メチル-４H-ピリド-[１,２-a]ピリミジン-４-オン）を、１日１回、用量0.005又は0.05 mg/kgで皮下注射した。BGP-15・２塩酸塩を、１日１回、用量２０mg/kgで、単独で又はリスペリドンと共に投与した。
動物の初期体重の平均は195ｇであった。テスト終了時の第２１日の動物の体重を表３に示す。

各用量の抗精神病薬であるリスペリドンの投与は、いずれも、コントロール群と比べて、体重増加を生じた。BGP-15単独の投与は、多少、体重増加を抑制した。しかし、実験モデルのいずれの群においても、BGP-15は、リスペリドンの添加によって生ずる体重の変動を抑制することができた。

一般的に肥満感受性のマウスの体重に対するBGP-15の作用
ob/obマウスは肥満の一般的モデルであり、このモデルでは、レプチン（最も重要な満腹ホルモンの１つである）遺伝子によって疾患が生ずる。レプチンの欠乏が、代謝率の低減及び食物摂取の増大の両方を引き起こす。これらマウスは急激な体重増加を示し、生後６週の動物の平均体重は約３０ｇであり、一方、同じ年齢の野生種のマウスの体重は、わずかに約２０ｇである。
テストでは、生後６週の雄ob/obマウスに、１５日間、日用量１５mg/kgのBGP-15・２塩酸塩を経口投与した。動物の体重を毎週測定した。１５日間投与後のコントロール及びBGP-15投与動物の体重を表４に示す。

表４が示すように、テスト群の体重増加が、コントロール群の体重増加よりも２７％低いため、BGP-15・２塩酸塩は、ob/obマウスの肥満モデルにおいて、体重増加に関するかなり有意の低減を生じている。

マウスにおいて高脂肪分食によって惹起される体重増加に対するBGP-15の作用
雌NMRIマウスのテスト群に、脂肪分５０％を含有する味の良い餌を与えた。テスト群の１つでは、マウスに、毎日、用量２０mg/kgのBGP-15・２塩酸塩を経口投与した。コントロール群の動物には、低脂肪分の一般的なマウス用の餌を与えた。一般的なマウス用の餌を与えたマウスの他の群では、動物に、毎日、用量２０mg/kgのBGP-15・２塩酸塩を経口投与した。動物の体重を、２週間にわたって、毎週評価し、体重の変化を評価した。実験開始時の動物の平均体重は約２６ｇであった。実験の第８日及び第１５日における平均の体重増加を表５に示す。

表５から、高脂肪分の味の良い餌は、コントロール群と比べて、非常に大きい体重増加を生ずるが、BGP-15の投与は、高脂肪分の餌の効果をほぼ完全にブロックしたことが理解される。BGP-15の投与は、一般的な餌の場合、体重増加に関して、何ら有意の作用を持たない。

実験では、各種の実験モデルにおいて惹起される肥満が、BGP-15の投与によって、効果的に低減されることを示している。

Claims

異常な体重増加の防止又は過体重又は肥満の低減に適する医薬組成物の製造におけるO-(３-ピペリジノ-２-ヒドロキシ-１-プロピル)-ニコチン酸アミドキシム又はその薬学上好適な酸付加塩の使用。
O-(３-ピペリジノ-２-ヒドロキシ-１-プロピル)-ニコチン酸アミドキシムを使用する請求項１記載の使用。
医薬組成物をボディーマス指数２５〜３０kg/m²の低減に使用する請求項１又は２記載の使用。
医薬組成物をボディーマス指数３０kg/m²より大の低減に使用する請求項１又は２記載の使用。