PT2089031E

PT2089031E - Redução de excesso de peso ou obesidade

Info

Publication number: PT2089031E
Application number: PT07766498T
Authority: PT
Inventors: Janos Egri; Kalman Takacs; Peter Literati Nagy; Zoltan Szilvassy; Kalman Tory; Laszlo Vigh; Jozsef Mandl; Balazs Suemegi; Sandor Bernath; Attila Kolonics; Gabor Balogh
Original assignee: N Gene Res Lab Inc
Priority date: 2006-11-02
Filing date: 2007-07-23
Publication date: 2011-02-24
Also published as: SI2089031T1; DE602007010819D1; US7763601B2; EP2089031B1; RU2443417C2; HRP20110023T1; CA2668382A1; HK1131737A1; RU2009119567A; NO20092025L; KR20090082442A; PL2089031T3; EP2089031A1; BRPI0717867A2; DK2089031T3; IL198296A; IL198296A0; MX2009004538A; ATE489090T1; JP2010509199A

Description

ΕΡ 2 089 031/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Redução de excesso de peso ou obesidade"

Campo do Invento O invento diz respeito a composição farmacêutica para a prevenção do ganho anormal de peso corporal ou redução de excesso de peso ou obesidade.

Antecedentes do Invento O excesso de peso e a obesidade representam o problema nutricional mais prevalecente nos paises desenvolvidos. De acordo com estimativas da Organização Mundial de Saúde, mais de 300 milhões de adultos são obesos em todo o mundo. Em geral, a ingestão energética em excesso ao consumo de energia durante um tempo prolongado resulta num ganho anormal de peso corporal conduzindo, em primeiro lugar, a excesso de peso, e mais tarde, à obesidade. No caso dos adultos, o excesso de peso é caracterizado por um indice de massa corporal de 25-30 kg/m2, ao passo que um indice de massa corporal acima de 30 kg/m2 indica obesidade. A ingestão de alimentos e o consumo de energia são normalmente equilibrados ao longo do tempo. O sistema biológico que controla a homeostase energética evoluiu, sobretudo, para proteger contra a perda de peso durante os periodos de disponibilidade limitada de nutrientes, ao invés de ganho de peso durante os periodos de excesso alimentar. A defesa biológica inerente contra o ganho de peso tal como a transmitida por um elevado nivel plasmático permaneceu relativamente subdesenvolvida. [Leibel R.L.: The role of leptin in the control of body weight, Nutr. Rev., 60, S15-S19, discussion: S68-S87; Flier J.S., Clinicai review 94: What's in a name? In search of leptin's physiologic role. J. Clin. Endocrinol. Metab., 83, 1407-1413, (1998); Berthoud H.R.: Mind versus metabolism in the control of food intake and energy balance, Physiol. Behav., 81, 781-793 (2004)].

Deste modo, uma vez que as variantes adaptáveis dos genes estão implicadas no ganho de peso quando aqueles são 2 ΕΡ 2 089 031/ΡΤ expressos em indivíduos que vivem num ambiente obesogénico, por exemplo, o que é caracterizado pela fácil disponibilidade de alimentos altamente palatáveis, energeticamente ricos e por uma solicitação mínima de actividade física. Do mesmo modo, a sinalização de resposta defeituosa ou insuficiente da adiposidade através das hormonas tal como a leptina podem contribuir para as formas comuns de obesidade. Deste modo, o ganho de peso sob determinada carga de nutrientes que é compensado em indivíduos normais pode ser referido como ganho de peso corporal patológico ou anormal. 0 excesso de peso e a obesidade estão eles próprios associados com a hipertensão e mudanças metabólicas anormais tais como resistência à insulina e dislipidemia que são factores de risco para as diabetes. A obesidade (particularmente a obesidade abdominal), resistência à insulina e a dislipidemia são as principais características da "pré-diabetes" (síndrome metabólico) que conduz à diabetes mellitus do tipo 2. A diabetes é acompanhada por um aumento da mortalidade devido ao maior risco de doença cardiovascular. Deste modo, pode-se afirmar que a obesidade predispõe para doenças de alto risco, como a diabetes mellitus tipo 2, doenças cardiovasculares, osteoartrite, a formação de pedras na vesícula e várias doenças malignas. O objectivo do invento é o de proporcionar uma composição farmacêutica para a prevenção do ganho anormal de peso corporal ou redução de excesso de peso ou obesidade. A amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotínica (abreviado como BGP-15) foi patenteada em 1976 como um novo composto útil no tratamento da angiopatia diabética, uma complicação da diabetes resultando em danos nos vasos sanguíneos. A patente base é, entre outras, a US-P N° 4,187,220. A US-P N° 6,306,878 diz respeito a um método para a protecção do genoma mitocondrial e/ou mitocôndria de danos que conduzem a miopatias e doenças neurodegenerativas que compreende a administração de uma dose eficaz não tóxica a um paciente susceptível a tais danos de um derivado de ácido amidoxímico incluindo BGP-15. Uma miopatia preferida é a 3

ΕΡ 2 089 031/PT cardiomiopatia. As doenças neurodegenerativas incluem doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica. A US-P N° 6,458,371 diz respeito a uma composição compreendendo 0,1-30% de um derivado de ácido hidroxímico incluindo BGP-15 como ingrediente activo e um suporte que se encontra na forma de um creme, loção espuma ou pulverizador. A composição é adequada para redução da incidência de danos por exposição solar através da radiação com uv-B. A US-P N° 6,884,424 diz respeito a um método para prevenção da queratose actinica aplicando um derivado de ácido hidroxímico incluindo BGP-15 à superfície da pele afectada. A US-P N° 6,451,851 diz respeito diz respeito a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma infecção virai compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente activo antiviral conhecido em conjunto com um derivado de ácido hidroxímico incluindo BGP-15. A US-P N° 6,440,998 diz respeito a uma composição farmacêutica com actividade antitumoral de efeitos secundários reduzidos compreendendo cisplatina ou carboplatina e um derivado de ácido hidroxímico incluindo BGP-15. A US-P N° 6,656,955 diz respeito a uma composição farmacêutica com actividade antitumoral de efeitos secundários reduzidos compreendendo paclitaxel ou docetaxel e um derivado de ácido hidroxímico incluindo BGP-15. A US-P N° 6,720,337 diz respeito a uma composição farmacêutica com actividade antitumoral de efeitos secundários reduzidos compreendendo oxaliplatina e um derivado de ácido hidroxímico incluindo BGP-15. A US-P N° 6,838,469 diz respeito a uma composição farmacêutica com actividade antitumoral de efeitos secundários reduzidos compreendendo derivados de pirimidina e BGP-15. O Pedido de Patente PCT publicado com o N° WO 00/07580 divulgou dados experimentais para o efeito antidiabético do BGP-15 no tratamento da diabetes mellitus do tipo 1. Deverá 4 ΕΡ 2 089 031/ΡΤ ter-se em conta que a diabetes mellitus do tipo 1 é uma doença auto-imune que ocorre em idade jovem, enquanto a diabetes mellitus do tipo 2 é uma doença metabólica que ocorre numa idade mais avançada. O Pedido PCT publicado com o n° WO 03/007951 diz respeito a uma combinação farmacêutica de derivados de ácido hidroximico incluindo BGP-15 e um agente activo antidiabético ou anti-hiperlipidémico para a prevenção ou tratamento de um estado pré-diabético, síndrome metabólico ou diabetes mellitus bem como transtornos associados com os estados acima listados, nomeadamente transtornos metabólicos endogénicos, resistência à insulina, dislipidemia, alopecia, effluvium difusa e/ou transtornos endócrinos femininos com base na preponderância androgénica. Na descrição, os dados de laboratório indicam que a BGP-15 aumenta, de modo sinergético, o efeito do agente antidiabético conhecido metformina e da troglitazona, respectivamente. Os dados de laboratório também indicam que a BGP-15 por si própria aumenta a sensibilidade à insulina (deste modo, reduz a resistência à insulina) tanto em animais normais como em hiper-colesterolémicos em relação ao controlo. 0 Pedido PCT publicado com o N° WO 2005/122678 diz respeito à utilização de BGP-15 numa composição farmacêutica com efeito pró-cinético (ou seja, induz actividade no estômago e intestinos). O efeito pró-cinético inclui o possível tratamento da esofagite de refluxo, gastroparesia, influenciando o fluxo biliar da vesícula biliar, etc. O Pedido PCT publicado com o N° WO 2005/123049 diz respeito à utilização de BGP-15 na génese mitocondrial, ou seja, para aumentar o número de mitocôndrias nas células, resultando num efeito roborativo. O Pedido PCT publicado com o N° WO 2006/079910 diz respeito à utilização de BGP-15 no tratamento de lesões na cavidade oral, especialmente doença periodontal. 5 ΕΡ 2 089 031/ΡΤ

Sumário do Invento

Determinou-se que a amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado pode ser utilizada na prevenção ou redução do excesso de peso ou obesidade.

Deste modo, o invento proporciona a utilização de amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotinica ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável na preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção do ganho anormal de peso corporal ou redução do excesso de peso ou obesidade.

Descrição das concretizações preferidas O BGP-15 pode ser preparado pelo processo descrito, por exemplo, na US-P N°4,187,220.

Um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado é um sal formado com um ácido inorgânico tal como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc., ou com um ácido orgânico tal como o ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, etc. Um sal de adição de ácido preferido da amidoxima O— (3— piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotínica é o seu dicloridrato.

De acordo com o invento, uma dose não tóxica de BGP-15 ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado é administrada na forma de uma composição farmacêutica. Esta dose não tóxica de BGP-15 previne, eficazmente, o ganho de peso corporal anormal ou reduz o excesso de peso ou obesidade. No geral, a dose diária para um adulto com cerca de 70 kg de peso corporal é de 5 mg a 1000 mg de BGP-15 (sob a forma de dicloridrato), adequadamente 50-500 mg de BGP-15.

De acordo com uma concretização preferida do invento, a composição farmacêutica é utilizada na redução ou tratamento de um índice de massa corporal de 25-30 kg/m2. 6 ΕΡ 2 089 031/ΡΤ

De acordo com outra concretização preferida, a composição farmacêutica é utilizada na redução ou tratamento de um índice de massa corporal superior a 30 kg/m2. BGP-15 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado é administrado na forma de uma composição farmacêutica convencional contendo o agente activo e, opcionalmente, um ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica pode incluir qualquer forma de dosagem adequada para administração perorai, parentérica ou rectal ou para tratamento local, e pode ser sólida ou líquida.

As composições farmacêuticas sólidas adequadas para administração perorai podem ser pós, cápsulas, comprimidos, comprimidos revestidos, microcápsulas, etc., e podem compreender agentes aglomerantes tais como gelatina, sorbitol, poli(vinilpirrolidona) etc.; agentes de enchimento tais como lactose, amido, fosfato de cálcio, etc.; substâncias auxiliares para compressão tais como estearato de magnésio, talco, poli(etileno glicol), sílica, etc.; agentes humectantes tais como laurilsulfato de sódio, como suporte. As cápsulas podem conter o agente activo puro sem qualquer suporte, outras formas de dosagem contêm, além do agente activo, um ou mais suportes.

As composições farmacêuticas líquidas adequadas para administração perorai podem ser soluções, suspensões ou emulsões e podem compreender, por exemplo, agentes de suspensão tais como gelatina, carboximetilcelulose, etc.; emulsionantes tal como mono-oleato de sorbitano, etc.; solventes tais como água, óleos, glicerol, propileno glicol, etanol, etc.; conservantes tais como p-hidroxibenziato de metilo, etc., como suporte.

As composições farmacêuticas adequadas para administração parentérica consistem em geral em soluções estéreis dos ingredientes activos. A solução estéril pode conter, além do agente activo, agentes de controlo de pH e agentes de controlo da osmolaridade, conservantes, tensioactivos, etc. 7 ΕΡ 2 089 031/ΡΤ

As formas de dosagem acima listadas bem como outras formas de dosagem são conhecidas per se, ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).

Em geral, a composição farmacêutica contem a unidade de dosagem. A dose diária pode ser administrada em uma ou mais porções. A dosagem efectiva depende de muitos factores e é determinada pelo médico. A composição farmacêutica é preparada misturando o ingrediente activo com um ou mais suportes, e convertendo a mistura obtida numa composição farmacêutica de modo conhecido per se. Os métodos úteis são conhecidos a partir da literatura, por exemplo, o supramencionado Remington's Pharmaceutical Sciences. O efeito do BGP-15 no ganho de peso corporal foi examinado nos testes dos seguintes Exemplos.

Exemplo 1

Efeito de BGP-15 no ganho de peso corporal induzido por olanzapina ou clozapina

Uma vez que é conhecido que determinados antipsicóticos induzem o excesso de peso, e mais tarde obesidade nos pacientes tratados [Ruetsch 0. et al., LdEncéphale, 31, 507-16 (2005)], foram utilizados ratos tratados com olanzapina [2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno-[2, 3 —b] [1,5] — benzodiazepina] ou ratinhos tratados com olanzapina ou clozapina [8-cloro-ll-(4-metil-l-piperazinil)-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepina] como sistema experimental para a determinação do efeito de BGP-15 no ganho anormal de peso. A. Indução experimental de excesso de peso com olanzapina em comparação com antidiabéticos orais.

Grupos de ratos fêmea Wistar foram tratados com veiculo (grupo de controlo) e com os agentes a serem testados durante 28 dias. Cada grupo consistia em 6 animais alimentados com ração normal de laboratório e água da torneira ad libitum. Os agentes a serem testados foram administrados duas vezes ao 8 ΕΡ 2 089 031/ΡΤ dia, às 8h e 18h peroralmente. O antipsicótico olanzapina foi administrado numa dose de 1 mg/kg para induzir ganho de peso corporal. BGP-15 foi administrado numa dose de 10 mg/kg isoladamente e em conjunto com olanzapina. O antidiabético oral metformina (100 mg/kg) e rosiglitazona (3 mg/kg) foram utilizados como compostos de referência, isoladamente e em conjunto com olanzapina. O peso médio inicial dos animais era de 171 g. Os pesos dos animais no final do teste no 28° dia encontram-se listados na Tabela 1.

Tabela 1

Tratamento Peso corporal (média no grupo) em g Controlo 255 Olanzapina, 1 mg/kg 330 Dicloridrato de BGP-15, 10 mg/kg 242 Metformina, 100 mg/kg 266 Rosiglitazona, 3 mg/kg 284 Olanzapina, 1 mg/kg + dicloridrato de BGP-15, 10 mg/kg 262 Olanzapina, 1 mg/kg + metformina, 100 mg/kg 331 Olanzapina, 1 mg/kg + rosiglitazona, 3 mg/kg 359 O ganho de peso do grupo de controlo em relação ao peso inicial durante o periodo de teste de 28 dias pode ser considerado como normal no caso dos ratos. A olanzapina produziu um peso médio elevado em relação ao grupo de controlo. O tratamento só com BGP-15 reduziu o peso médio em relação ao grupo de controlo, ao passo que o tratamento com metformina e rosiglitazona, respectivamente, produziu um peso médio um pouco superior em relação ao grupo de controlo. No grupo tratado com olanzapina e dicloridrato de BGP-15, foi observada uma redução muito elevada do peso corporal e quase foi obtido o valor que caracterizava os animais saudáveis (grupo de controlo). O tratamento com metformina não reduziu, enquanto o tratamento com rosiglitazona até aumentou o ganho de peso induzido pela olanzapina no modelo experimental. B. Indução experimental de excesso de peso com olanzapina ou olanzapina.

Grupos de ratinhos fêmea NMRI foram tratados com veiculo (grupo de controlo) e com os agentes a serem testados durante 9

ΕΡ 2 089 031/PT 15 dias, peroralmente. Cada grupo consistia em 10 animais alimentados com ração normal de laboratório e água da torneira ad libitum. Os tratamentos foram realizados entre as 5 e as 6 da tarde, pouco tempo antes da fase de escuridão, o principal período de alimentação do dia. A olanzapina foi administrada numa dose de 0,5 mg/kg, enquanto a clozapina foi administrada numa dose de 1 mg/kg para induzir ganho de peso corporal. BGP-15 foi administrado numa dose de 10 mg/kg, isoladamente e em conjunto com olanzapina e clozapina, respectivamente. O peso dos animais foi registado duas vezes por semana e o aumento do peso corporal dos animais entre o primeiro e o 15°dia são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2

Tratamento Aumento do peso corporal (média no grupo) em g Controlo 2,98 Olanzapina, 0,5 mg/kg 3,5 Clozapina, lmg/kg 4,11 Dicloridrato de BGP-15, 10 mg/kg 2, 85 Olanzapina, 0,5 mg/kg + dicloridrato de BGP-15, 10 mg/kg 2,33 Clozapina, 1 mg/kg + dicloridrato de BGP-15, 10 mg/kg 2,19 O BGP-15 isoladamente conseguiu reduzir o ganho de peso corporal em cerca de 4,4% em relação ao controlo. Contudo, nos grupos do modelo experimental, o BGP-15 conseguiu reduzir a alteração de peso corporal em relação ao grupo de controlo em 22% e 26,5%, respectivamente.

Exemplo 2

Efeito de BGP-15 no ganho de peso corporal induzido por risperidona em ratos

Os ensaios foram realizados em ratos fêmea Wistar com oito semanas de idade. Cada grupo teste consistia em 10 animais alimentados com ração normal de laboratório e água da torneira ad libitum. Os animais foram tratados com veículo (grupo de controlo) e com os compostos a serem testados durante 21 dias. Neste sistema experimental, o antipsicótico risperidona [3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-1- piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido-[1,2- 10 ΕΡ 2 089 031/ΡΤ a]pirimidin-4-ona] foi injectado subcutaneamente uma vez por dia em doses de 0, 005 e 0,05 mg/kg, respectivamente para induzir ganho de peso corporal. Foi administrado dicloridrato de BGP-15 numa dose de 20 mg/kg, peroralmente, uma vez por dia, isoladamente ou em conjunto com risperidona. O peso médio inicial dos animais era de 195 g. Os pesos dos animais no final do teste no 21° dia estão listados na Tabela 3.

Tabela 3

Tratamento Ganho de peso corporal em g Controlo 27 Dicloridrato de BGP-15, 20 mg/kg p.o. 22, 7 Risperidona, 0,005 mg/kg s.c. 39, 7 Risperidona, 0,05 mg/kg s.c. 41 Risperidona, 0,005 mg/kg s.c.t dicloridrato de BGP-15, 20 mg/kg p.o. 25, 8 Risperidona, 0,05 mg/kg s.c.+ dicloridrato de BGP-15, 20 mg/kg p.o. 28, 7

Ambas as doses do fármaco antipsicótico risperidona provocaram aumento no ganho de peso corporal em relação ao grupo de controlo. 0 BGP-15 isoladamente reduziu de alguma forma o ganho de peso corporal. Contudo, em ambos os grupos do modelo experimental, o BGP-15 conseguiu reduzir a alteração de peso corporal provocada pela adição de risperidona.

Exemplo 3

Efeito de BGP-15 no peso corporal de ratinhos que são geneticamente susceptíveis à obesidade O ratinho ob/ob representa um modelo genético de obesidade, onde a mutação do gene da leptina, um das mais importantes hormonas da saciedade, provoca a doença. A deficiência de leptina provoca quer taxa metabólica reduzida quer aumento de ingestão de alimentos. Estes ratinhos apresentam um rápido ganho de peso, os animais com 6 semanas de idade possuem um peso corporal médio de cerca de 30 g, ao passo que os ratinhos selvagens nessa idade apresentam somente cerca de 20 g de peso corporal. 11 ΕΡ 2 089 031/ΡΤ

No teste, ratinhos macho ob/ob, com 6 semanas de idade, foram tratados oralmente com 15 mg/kg de dose diária de dicloridrato de BGP-15 durante 15 dias. O peso dos animais foi medido semanalmente. Os pesos corporais dos animais de controlo e dos tratados com BGP-15 após 15 dias de tratamento são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3

Tratamento Ganho de peso corporal em g Controlo (veículo) 8, 73 ± 0, 76 Dicloridrato de BGP-15, 15 mg/kg 6,35 ± 0,17

Tal como a Tabela 3 indica, o dicloridrato de BGP-15 provocou uma redução bastante significativa no ganho de peso corporal no modelo de obesidade em ratos ob/ob, uma vez que o ganho de peso corporal do grupo teste foi inferior em 27% ao do grupo de controlo.

Exemplo 4

Efeito de BGP-15 no ganho de peso corporal induzido por dieta rica em gorduras em ratinhos

Grupos de teste de ratinhos fêmea NMRI obtinham alimento palatável que continha 50% de gordura. Num dos grupos teste, os ratinhos foram tratados, peroralmente, com uma dose diária de 20 mg/kg de dicloridrato de BGP-15. Os animais do grupo de controlo foram alimentados com alimentação convencional de ratinhos com um baixo teor em gorduras. Num outro grupo de ratinhos alimentados com alimentos convencionais para ratinhos, os animais foram tratados, peroralmente, com 20 mg/kg de dicloridrato de BGP-15, diariamente. O peso dos animais foi avaliado semanalmente durante duas semanas e foram calculadas as alterações de peso corporal. No inicio do estudo, o peso médio dos animais era de cerca de 26 g. Os ganhos médios de peso corporal no 8o e 15° dia do ensaio são apresentados na Tabela 4. 12 ΕΡ 2 089 031/ΡΤ

Tratamento Ganho de peso corporal em g no dia 8 no dia 15 Controlo (dieta convencional) 1, 97 2, 47 Dicloridrato de BGP-15 20 mg/kg p.o. (dieta convencional) 2, 01 2, 48 Dieta palatável rica em gorduras 3,65 5,37 Dieta palatável rica em gorduras + 2, 48 2,67 dicloridrato de BGP-15 20 mg/kg p.o. A partir da Tabela 4 pode-se ver que a dieta palatável rica em gorduras resultou num ganho muito elevado de peso corporal em relação ao grupo de controlo, contudo, o tratamento com BGP-15 bloqueou quase completamente o efeito da dieta rica em gorduras. O tratamento somente com BGP-15 não provocou efeito significativo no ganho de peso corporal no caso da dieta convencional.

Nos Exemplos foi demonstrado que a obesidade desenvolvida em diferentes modelos experimentais podia ser eficazmente reduzida através de tratamento com BGP-15.

Lisboa, 2011-02-17

Claims

ΕΡ 2 089 031/PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável na preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção do ganho anormal de peso corporal ou redução do excesso de peso ou obesidade.
2. Utilização da Reivindicação 1 em que é utilizado dicloridrato de amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotínica.
3. Utilização da Reivindicação 1 ou 2 em que a composição farmacêutica é para ser utilizada na redução de um índice de massa corporal de 25-30 kg/m2.
4. Utilização da Reivindicação 1 ou 2 em que a composição farmacêutica é para ser utilizada na redução de um índice de massa corporal superior a 30 kg/m2. Lisboa, 2011-02-17