JP2006089393A - 二成分混合薬剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 投与量を削減しても十分な効果が得られるとともに、副作用をも軽減し得る、胃障害治療に好適な二成分配合剤を提供すること。
【解決手段】 ファモチジン等のヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する薬剤と、テプレノン等の胃粘膜保護作用を有する薬剤とを配合してなる二成分混合薬剤。これにより、攻撃因子と防御因子とのアンバランスさが解消される結果、それぞれ単独からなる薬剤よりも個々の投与量を減らした場合においても同等以上の治療効果が得られるだけでなく、副作用をも軽減できる。
【選択図】 なし
【解決手段】 ファモチジン等のヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する薬剤と、テプレノン等の胃粘膜保護作用を有する薬剤とを配合してなる二成分混合薬剤。これにより、攻撃因子と防御因子とのアンバランスさが解消される結果、それぞれ単独からなる薬剤よりも個々の投与量を減らした場合においても同等以上の治療効果が得られるだけでなく、副作用をも軽減できる。
【選択図】 なし
Description
本発明は、ヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する薬剤と胃粘膜保護作用を有する薬剤とを含む二成分混合薬剤に関し、例えば、胃炎、胃潰瘍、胃痛、胸やけ、もたれ、むかつきなどの胃障害の治療に好適に利用できる二成分混合薬剤に関する。
現在広く使用されている胃炎や胃潰瘍の治療薬は、ファモチジン、シメチジンおよびオメプラゾールなどの胃酸分泌の抑制を目的とした攻撃因子抑制剤、またはテプレノン、ソファルコンおよび塩酸セトラキサートなどの胃粘膜保護を目的とした防御因子増強剤に大別される。
中でも、代表的なH2ブロッカーであるファモチジンは、現在、胃炎や胃潰瘍治療用薬剤として確立され、十分満足できる臨床成績をあげているだけでなく、平成9年から、一般用医薬品(OTC)として、広く使用されている(非特許文献1,2)。
また、代表的な胃粘膜保護薬であるテプレノンは、胃炎・胃潰瘍治療において使用されているほか、副作用頻度が少なく安全な薬剤として、鎮痛薬などのその他の薬による胃の荒れを防ぐために使用されることもあり、同じくOTCとしても広く一般に使用されている(非特許文献3,4)。
また、代表的な胃粘膜保護薬であるテプレノンは、胃炎・胃潰瘍治療において使用されているほか、副作用頻度が少なく安全な薬剤として、鎮痛薬などのその他の薬による胃の荒れを防ぐために使用されることもあり、同じくOTCとしても広く一般に使用されている(非特許文献3,4)。
ところで、ファモチジンのようなH2ブロッカーは、服用を中止した際にリバウンド効果が発生し、逆に胃酸過多を生じる場合がある。また、胃炎や胃潰瘍治療においては、胃酸のような攻撃因子が成因となるのみならず、胃粘膜防御能の低下もその一因となることが知られている。
このような問題点は、薬剤の投与量を削減することで回避し得る場合もあるが、それにより充分な治療効果が得られなくなり、根本的な解決にはならない(非特許文献5参照)。
このような問題点は、薬剤の投与量を削減することで回避し得る場合もあるが、それにより充分な治療効果が得られなくなり、根本的な解決にはならない(非特許文献5参照)。
浅香正博 他、「Famotidineの消化性潰瘍における臨床評価」、薬理と治療、11(12)、p.5297−5307、1983年
日本医薬情報センター編、一般薬日本医薬品集 第12版、薬業時報社、p.166
名尾良憲 他、「胃炎に対するEa−0671(テプレノン)の臨床評価、臨床成人病、17(8)、p.1453−1462、1987年
薬事審査研究会監修、医薬品製造指針2001、じほう、p.726頁
三好秋馬 他、「H2受容体拮抗剤 Famotidine 注の胃液分泌抑制作用」、基礎と臨床、17(9)、p.2917−2927、1983年
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、投与量を削減しても十分な効果が得られるとともに、副作用をも軽減し得る、胃障害治療に好適な二成分配合剤を提供することを目的とする。
本発明者は、上記目的を達成するため、胃炎や胃潰瘍といった胃障害の成因が攻撃因子と防御因子とのアンバランスにより発生することを考慮して鋭意検討を行った結果、攻撃因子抑制剤であるヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する薬剤と防御因子増強剤である胃粘膜保護作用を有する薬剤とを配合することにより、好ましくはファモチジンとテプレノンとを所定割合で配合することにより、それぞれ単独の製剤よりも個々の投与量を減らしても同等以上の治療効果が得られるのみならず、ひいては副作用をも軽減させることができることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
1.ヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する薬剤と、胃粘膜保護作用を有する薬剤とを配合してなることを特徴とする二成分混合薬剤、
2.前記ヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する薬剤が、ファモチジンであり、前記胃粘膜保護作用を有する薬剤が、テプレノンであることを特徴とする1の二成分混合薬剤、
3.前記ファモチジンと前記テプレノンとの配合比が、質量比で1:1〜1:20であることを特徴とする2の二成分混合薬剤、
4.1回投与量が、ファモチジンとして10mg未満、かつ、テプレノンとして37.5mg未満であることを特徴とする2または3の二成分混合薬剤
を提供する。
1.ヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する薬剤と、胃粘膜保護作用を有する薬剤とを配合してなることを特徴とする二成分混合薬剤、
2.前記ヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する薬剤が、ファモチジンであり、前記胃粘膜保護作用を有する薬剤が、テプレノンであることを特徴とする1の二成分混合薬剤、
3.前記ファモチジンと前記テプレノンとの配合比が、質量比で1:1〜1:20であることを特徴とする2の二成分混合薬剤、
4.1回投与量が、ファモチジンとして10mg未満、かつ、テプレノンとして37.5mg未満であることを特徴とする2または3の二成分混合薬剤
を提供する。
本発明の二成分混合薬剤によれば、胃酸分泌抑制作用を有する薬剤と、胃粘膜保護作用を有する薬剤とを配合してなるものであるから、攻撃因子と防御因子とのアンバランスさが解消される結果、単独製剤より個々の投与量を減らした場合でも、それらと同等以上の治療効果が得られ、しかも副作用をも軽減し得る。
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
本発明に係る二成分混合薬剤は、ヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する薬剤と、胃粘膜保護作用を有する薬剤とを配合してなるものである。
ここで、ヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する薬剤としては、例えば、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン等の従来公知の各種H2ブロッカーが挙げられるが、特にファモチジンが好ましい。胃粘膜保護作用を有する薬剤としては、テプレノン、ソファルコン、塩酸セトラキサート等の従来公知の各種薬剤が挙げられるが、特にテプレノンが好ましい。なお、ファモチジンの化学名は、N−(1−アミノ−3−{[2−(ジアミノメチレンアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メチルスルファニル}プロピリデン)スルファミドであり、テプレノンの化学名は、(9E,13E)−6,10,14,18−テトラメチル−5,9,13,17−ノナデカテトラエン−2−オン(3:2(5E:5Z)幾何異性体の混合物)である。
本発明に係る二成分混合薬剤は、ヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する薬剤と、胃粘膜保護作用を有する薬剤とを配合してなるものである。
ここで、ヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する薬剤としては、例えば、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン等の従来公知の各種H2ブロッカーが挙げられるが、特にファモチジンが好ましい。胃粘膜保護作用を有する薬剤としては、テプレノン、ソファルコン、塩酸セトラキサート等の従来公知の各種薬剤が挙げられるが、特にテプレノンが好ましい。なお、ファモチジンの化学名は、N−(1−アミノ−3−{[2−(ジアミノメチレンアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メチルスルファニル}プロピリデン)スルファミドであり、テプレノンの化学名は、(9E,13E)−6,10,14,18−テトラメチル−5,9,13,17−ノナデカテトラエン−2−オン(3:2(5E:5Z)幾何異性体の混合物)である。
これらのヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する薬剤と、胃粘膜保護作用を有する薬剤との配合量は、通常の投与に問題がない範囲であれば任意であるが、ファモチジンとテプレノンとを配合する場合、質量比で1:1〜1:20が好ましく、1:1〜1:10がより好ましく、1:3〜1:8がより一層好ましく、最適は1:6である。
ファモチジンとテプレノンとの配合比をこの範囲にすることで、既存のファモチジン製剤およびテプレノン製剤より、各々少量の投与量で同等以上の胃障害改善効果が得られるだけでなく、毒性をも低減することができる。
ファモチジンとテプレノンとの配合比をこの範囲にすることで、既存のファモチジン製剤およびテプレノン製剤より、各々少量の投与量で同等以上の胃障害改善効果が得られるだけでなく、毒性をも低減することができる。
現在、OTCで使用されているファモチジン製剤の1回投与量は、ファモチジンとして10mgであり、テプレノン製剤の1回投与量は、テプレノンとして37.5mgであるが、本発明の二成分混合薬剤においては、配合剤とすることでこれら単味の投与量より少ない投与量で同等以上の効果を発現し得る。
すなわち、本発明の二成分混合製剤では、1回投与量をファモチジン10mg未満およびテプレノン37.5mg未満とすることができ、具体的な投与量は、この範囲において通常の投与に問題がない量で任意に定めることができる。
好ましくはファモチジン1〜6mg、テプレノン6〜37.5mgであり、より好ましくはファモチジン3〜6mg、テプレノン18〜36mgであり、最適は、ファモチジン5mg、テプレノン30mgである。
すなわち、本発明の二成分混合製剤では、1回投与量をファモチジン10mg未満およびテプレノン37.5mg未満とすることができ、具体的な投与量は、この範囲において通常の投与に問題がない量で任意に定めることができる。
好ましくはファモチジン1〜6mg、テプレノン6〜37.5mgであり、より好ましくはファモチジン3〜6mg、テプレノン18〜36mgであり、最適は、ファモチジン5mg、テプレノン30mgである。
本発明の二成分混合薬剤の剤型は、経口投与し得る任意の剤型とすることができ、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、注射剤のいずれを用いることもできる。また、製剤化にあたっては、主薬の安定性を損なわない限りにおいて、通常の製剤化に使用される一般的な添加物を適宜な量で添加することができる。
以上で説明した、本発明の二成分混合薬剤は、胃炎、胃潰瘍、胃痛、胸やけ、もたれ、むかつきなどの胃障害の治療に特に好適に利用できる。
以上で説明した、本発明の二成分混合薬剤は、胃炎、胃潰瘍、胃痛、胸やけ、もたれ、むかつきなどの胃障害の治療に特に好適に利用できる。
以下、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記の実施例に限定されるものではない。なお、以下の説明において「%」は、質量%を意味する。
[実施例1,比較例1〜3]水浸拘束ストレス胃潰瘍試験
(1)試験動物
Wistar/ST系の雄性ラットを6週齢で入荷し、金属製ケージで個別飼育した。照明は明暗それぞれ12時間、水道水および飼料を自由摂取とした。入荷後1週間を予備飼育期間として設け、群分け前日に体重またはその増加量において外れ値を検定し、必要であれば予備動物と交換し、テプレノン単独投与群(第1群、比較例1)、ファモチジン単独投与群(第2群、比較例2)、テプレノンおよびファモチジン配合剤投与群(第3群、実施例1)、溶媒のみを投与する対照群(第4群、比較例3)の4群とし、各群それぞれに動物8匹を用いた。
(1)試験動物
Wistar/ST系の雄性ラットを6週齢で入荷し、金属製ケージで個別飼育した。照明は明暗それぞれ12時間、水道水および飼料を自由摂取とした。入荷後1週間を予備飼育期間として設け、群分け前日に体重またはその増加量において外れ値を検定し、必要であれば予備動物と交換し、テプレノン単独投与群(第1群、比較例1)、ファモチジン単独投与群(第2群、比較例2)、テプレノンおよびファモチジン配合剤投与群(第3群、実施例1)、溶媒のみを投与する対照群(第4群、比較例3)の4群とし、各群それぞれに動物8匹を用いた。
(2)試験物質
実施例1のテプレノンおよびファモチジン配合投与(テプレノン15mg/kgBW、ファモチジン2.5mg/kgBW)では、ファモチジンをメノウ乳鉢にて適量の5%アラビアゴム含有0.6%ポリソルベート80液に懸濁した後、これをテプレノンおよび所定量の5%アラビアゴム含有0.6%ポリソルベート80液に加えてボルテックスミキサーで混合乳化して、テプレノン60mg/10mL、ファモチジン10mg/10mLの濃度に調製した。
比較例1のテプレノン単独投与(30mg/kgBW)では、テプレノンに5%アラビアゴム含有0.6%ポリソルベート80液を加えてボルテックスミキサーを用いて乳化し、0.12g/10mLの濃度に調製した。
比較例2のファモチジン単独投与(5mg/kgBW)では、ファモチジンをメノウ乳鉢にて所定量の5%アラビアゴム含有0.6%ポリソルベート80液に懸濁し、20mg/10mLの濃度に調製した。
投与容量は、いずれの試験物質溶液も0.25mL/100gBWとし、投与時に動物の体重を計測し、投与量を計算して投与した。
なお、アラビアゴムには、和光純薬工業(株)製アラビアゴムを、ポリソルベート80には、Lancaster synthesis社製ポリソルベート80を使用した。
実施例1のテプレノンおよびファモチジン配合投与(テプレノン15mg/kgBW、ファモチジン2.5mg/kgBW)では、ファモチジンをメノウ乳鉢にて適量の5%アラビアゴム含有0.6%ポリソルベート80液に懸濁した後、これをテプレノンおよび所定量の5%アラビアゴム含有0.6%ポリソルベート80液に加えてボルテックスミキサーで混合乳化して、テプレノン60mg/10mL、ファモチジン10mg/10mLの濃度に調製した。
比較例1のテプレノン単独投与(30mg/kgBW)では、テプレノンに5%アラビアゴム含有0.6%ポリソルベート80液を加えてボルテックスミキサーを用いて乳化し、0.12g/10mLの濃度に調製した。
比較例2のファモチジン単独投与(5mg/kgBW)では、ファモチジンをメノウ乳鉢にて所定量の5%アラビアゴム含有0.6%ポリソルベート80液に懸濁し、20mg/10mLの濃度に調製した。
投与容量は、いずれの試験物質溶液も0.25mL/100gBWとし、投与時に動物の体重を計測し、投与量を計算して投与した。
なお、アラビアゴムには、和光純薬工業(株)製アラビアゴムを、ポリソルベート80には、Lancaster synthesis社製ポリソルベート80を使用した。
(3)試験方法
動物は試験前日夕方から絶食させ、水は自由摂取とした。投与当日に体重を測定して各試験物質の所定量を計算し、ラット用胃ゾンデを用いてそれらを強制経口投与した。投与後、動物を飼育ケージに戻して20分間放置した後、ラットストレスケージに収納し、水温22±1℃に保った恒温水槽中にて剣状突起まで水に浸した。処置8時間後、動物をエーテル麻酔下で放血致死させて胃を摘出した。胃の両端を結紮して10mLの2%ホルマリン液を注入し、さらに2%ホルマリン液中に10分間浸して固定した後、大弯側を切開して展開し、凝固血液などの内容物を除いて病変部の観察を行った。病変部位の長さをノギスで計測して長さの総和(mm)を胃潰瘍係数(U.I.:Ulcer Index)として求めた。
潰瘍係数は、粘膜組織が剥離、欠損した潰瘍部分を計測対象とした。各群の水浸拘束ストレスによる潰瘍係数を比較した結果を下記表1示す。
動物は試験前日夕方から絶食させ、水は自由摂取とした。投与当日に体重を測定して各試験物質の所定量を計算し、ラット用胃ゾンデを用いてそれらを強制経口投与した。投与後、動物を飼育ケージに戻して20分間放置した後、ラットストレスケージに収納し、水温22±1℃に保った恒温水槽中にて剣状突起まで水に浸した。処置8時間後、動物をエーテル麻酔下で放血致死させて胃を摘出した。胃の両端を結紮して10mLの2%ホルマリン液を注入し、さらに2%ホルマリン液中に10分間浸して固定した後、大弯側を切開して展開し、凝固血液などの内容物を除いて病変部の観察を行った。病変部位の長さをノギスで計測して長さの総和(mm)を胃潰瘍係数(U.I.:Ulcer Index)として求めた。
潰瘍係数は、粘膜組織が剥離、欠損した潰瘍部分を計測対象とした。各群の水浸拘束ストレスによる潰瘍係数を比較した結果を下記表1示す。
表1に示されるように、各投与群の値をDunnettの多重比較により検定した結果、配合剤投与群(実施例1)はテプレノン投与群(比較例1)および対照群(比較例4)より有意に低い潰瘍係数を示した。なお、配合剤投与群(実施例1)はファモチジン投与群(比較例3)との間では有意差が認められなかったが、単独投与群(比較例1,2)と比べた場合、それぞれ各半量ずつの投与量であるにも関わらず、同等以上の潰瘍発生抑制効果が発揮されているといえる。
[実施例2,比較例4〜6]インドメタシン潰瘍試験
(1)動物
Wistar/ST系の雄性ラットを6週齢で入荷し、金属製ケージで個別飼育した。照明は明暗それぞれ12時間、水道水および飼料を自由摂取とした。入荷後1週間を予備飼育期間として設け、群分け前日に体重またはその増加量において外れ値を検定し、必要であれば予備動物と交換し、テプレノン単独投与群(第1群、比較例4)、ファモチジン単独投与群(第2群、比較例5)、テプレノンおよびファモチジン配合剤投与群(第3群、実施例2)、溶媒のみを投与する対照群(第4群、比較例6)の4群とし、第1群および第2群に動物各8匹を、第3群および第4群には動物各9匹を用いた。
(1)動物
Wistar/ST系の雄性ラットを6週齢で入荷し、金属製ケージで個別飼育した。照明は明暗それぞれ12時間、水道水および飼料を自由摂取とした。入荷後1週間を予備飼育期間として設け、群分け前日に体重またはその増加量において外れ値を検定し、必要であれば予備動物と交換し、テプレノン単独投与群(第1群、比較例4)、ファモチジン単独投与群(第2群、比較例5)、テプレノンおよびファモチジン配合剤投与群(第3群、実施例2)、溶媒のみを投与する対照群(第4群、比較例6)の4群とし、第1群および第2群に動物各8匹を、第3群および第4群には動物各9匹を用いた。
(2)試験物質
実施例2のテプレノンおよびファモチジン配合剤は実施例1と同様にして、比較例4のテプレノン単独剤は比較例1と同様にして、比較例5のファモチジン単独剤は比較例2と同様にしてそれぞれ調製した。
投与容量は、いずれの試験物質溶液も0.25mL/100gBWとし、投与時に動物の体重を計測し、投与量を計算して投与した。
実施例2のテプレノンおよびファモチジン配合剤は実施例1と同様にして、比較例4のテプレノン単独剤は比較例1と同様にして、比較例5のファモチジン単独剤は比較例2と同様にしてそれぞれ調製した。
投与容量は、いずれの試験物質溶液も0.25mL/100gBWとし、投与時に動物の体重を計測し、投与量を計算して投与した。
(3)試験方法
動物は試験前日夕方から絶食させ、水は自由摂取とした。投与当日に体重を測定して各試験物質の所定量を計算し、ラット用胃ゾンデを用いてそれらを強制経口投与した。投与後、動物を飼育ケージに戻して20分間放置した後、インドメタシン80mgを5%アラビアゴム液10mLに懸濁した溶液を、体重に対しインドメタシンとして20mg/kg量を強制経口投与した。8時間後、動物をエーテル麻酔下で放血致死させ胃を摘出した。胃の両端を結紮して10mLの2%ホルマリン液を注入し、さらに2%ホルマリン液中に10分間浸して固定した後、大弯側を切開して展開し、凝固血液などの内容物を除いて病変部の観察を行った。病変部位の長さをノギスで計測して長さの総和(mm)を胃潰瘍係数(U.I.:Ulcer Index)として求めた。
潰瘍係数は粘膜組織が剥離、欠損した潰瘍部分を計測対象とした。各群のインドメタシンによる潰瘍係数を比較した結果を示す。
動物は試験前日夕方から絶食させ、水は自由摂取とした。投与当日に体重を測定して各試験物質の所定量を計算し、ラット用胃ゾンデを用いてそれらを強制経口投与した。投与後、動物を飼育ケージに戻して20分間放置した後、インドメタシン80mgを5%アラビアゴム液10mLに懸濁した溶液を、体重に対しインドメタシンとして20mg/kg量を強制経口投与した。8時間後、動物をエーテル麻酔下で放血致死させ胃を摘出した。胃の両端を結紮して10mLの2%ホルマリン液を注入し、さらに2%ホルマリン液中に10分間浸して固定した後、大弯側を切開して展開し、凝固血液などの内容物を除いて病変部の観察を行った。病変部位の長さをノギスで計測して長さの総和(mm)を胃潰瘍係数(U.I.:Ulcer Index)として求めた。
潰瘍係数は粘膜組織が剥離、欠損した潰瘍部分を計測対象とした。各群のインドメタシンによる潰瘍係数を比較した結果を示す。
表2に示されるように、各投与群の値をDunnettの多重比較により検定した結果、配合剤投与群(実施例2)はテプレノン投与群(比較例4)、ファモチジン投与群(比較例5)および対照群(比較例6)より有意に低い潰瘍係数を示した。配合剤投与群(実施例1)は、単独投与群(比較例5,6)に比べ、各半量ずつの投与量であるにも関わらず、優れたインドメタシン潰瘍発生抑制効果を示すことがわかる。
[実施例3]毒性試験
(1)動物
Wistar/ST系の雄性および雌性ラットを6週齢で入荷し、金属製ケージで個別飼育した。照明は明暗それぞれ12時間、水道水および飼料を自由摂取とした。入荷後1週間を予備飼育期間として設け雌雄各1群7匹を試験に供した。
(1)動物
Wistar/ST系の雄性および雌性ラットを6週齢で入荷し、金属製ケージで個別飼育した。照明は明暗それぞれ12時間、水道水および飼料を自由摂取とした。入荷後1週間を予備飼育期間として設け雌雄各1群7匹を試験に供した。
(2)試験物質
テプレノン12gおよびファモチジン2gに、5%アラビアゴムおよび0.6%ポリソルベート80液14mLを加えて約50%濃度で懸濁・乳化した。なお、懸濁・乳化は投与直前に行い、一回の投与毎にボルテックスミキサーで振盪、混合した。投与容量は1.5mL/100gBW(7000mg/kg)とし、投与時の動物の体重から計算した。
テプレノン12gおよびファモチジン2gに、5%アラビアゴムおよび0.6%ポリソルベート80液14mLを加えて約50%濃度で懸濁・乳化した。なお、懸濁・乳化は投与直前に行い、一回の投与毎にボルテックスミキサーで振盪、混合した。投与容量は1.5mL/100gBW(7000mg/kg)とし、投与時の動物の体重から計算した。
(3)試験方法
動物は試験前日夕方から絶食させ、水は自由摂取とした。試験物質投与当日は体重測定の後、投与量を算出し、胃ゾンデにて強制経口投与した。投与直後から14日間、投与当日では投与6時間後まで1時間毎に、投与翌日から2日目は午前午後各1回、それ以降は毎日または隔日に、動物の一般症状を観察した。
また、症状観察を行った当日に、体重および摂餌量を1回測定した。観察終了時の生存例はエーテル麻酔後に放血致死させ、次の手順で肉眼的観察を行い記録した。胃、腸管については展開して内部を観察した。
動物は試験前日夕方から絶食させ、水は自由摂取とした。試験物質投与当日は体重測定の後、投与量を算出し、胃ゾンデにて強制経口投与した。投与直後から14日間、投与当日では投与6時間後まで1時間毎に、投与翌日から2日目は午前午後各1回、それ以降は毎日または隔日に、動物の一般症状を観察した。
また、症状観察を行った当日に、体重および摂餌量を1回測定した。観察終了時の生存例はエーテル麻酔後に放血致死させ、次の手順で肉眼的観察を行い記録した。胃、腸管については展開して内部を観察した。
(4)試験結果
投与した雌雄全ての動物において死亡例は認められなかった。全ての動物において、試験物質投与時に体重の減少が認められたが、直ちに体重の増加が認められ、投与3日後には回復した。また、投与後に摂餌量の減少が認められたが、投与後2日以降において再び増加し始め、4日目から試験終了まではほぼ同じ摂餌量であった。
一般観察症状としては、投与当日において、投与直後から6時間後まで症状は認められなかった。投与4時間後に給餌を再開したが、いずれの動物も直ちに摂食行動に入った。投与後1日目および2日目において、一部の動物で下腹部付近の被毛が湿潤している状態が認められたが、ポリソルベート80が排泄されたためと推察され、2日目の午後以降、全ての動物で異常な症状は観察されなかった。投与後2週間の症状観察の後、全ての動物を解剖し諸臓器の観察を行ったが、いずれの臓器にも、異常は認められなかった。
投与した雌雄全ての動物において死亡例は認められなかった。全ての動物において、試験物質投与時に体重の減少が認められたが、直ちに体重の増加が認められ、投与3日後には回復した。また、投与後に摂餌量の減少が認められたが、投与後2日以降において再び増加し始め、4日目から試験終了まではほぼ同じ摂餌量であった。
一般観察症状としては、投与当日において、投与直後から6時間後まで症状は認められなかった。投与4時間後に給餌を再開したが、いずれの動物も直ちに摂食行動に入った。投与後1日目および2日目において、一部の動物で下腹部付近の被毛が湿潤している状態が認められたが、ポリソルベート80が排泄されたためと推察され、2日目の午後以降、全ての動物で異常な症状は観察されなかった。投与後2週間の症状観察の後、全ての動物を解剖し諸臓器の観察を行ったが、いずれの臓器にも、異常は認められなかった。
以上のように、単独投与の投与量の各半量ずつを配合して投与した各実施例の二成分混合薬剤において、単独投与と同等以上の潰瘍抑制効果が認められた。また、大量投与においても毒性は認められなかった。よって、上記実施例の二成分混合薬剤は、既存のファモチジン製剤またはテプレノン製剤より、各々少量の投与量で同等以上の効果が得られ、かつ、毒性が抑えられた有用性の高い薬剤であるといえる。
Claims (4)
- ヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する薬剤と、胃粘膜保護作用を有する薬剤とを配合してなることを特徴とする二成分混合薬剤。
- 前記ヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する薬剤が、ファモチジンであり、前記胃粘膜保護作用を有する薬剤が、テプレノンであることを特徴とする請求項1記載の二成分混合薬剤。
- 前記ファモチジンと前記テプレノンとの配合比が、質量比で1:1〜1:20であることを特徴とする請求項2記載の二成分混合薬剤。
- 1回投与量が、ファモチジンとして10mg未満、かつ、テプレノンとして37.5mg未満であることを特徴とする請求項2または3記載の二成分混合薬剤。
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CN104173801A (zh) * | 2014-08-15 | 2014-12-03 | 胡燕玲 | 治疗胃炎的中药 |
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- 2004-09-22 JP JP2004274568A patent/JP2006089393A/ja active Pending
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