PT92041B - Processo para a preparacao de derivados de acido o-(3-amino-2-hidroxipropil)-hidroximico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de acido o-(3-amino-2-hidroxipropil)-hidroximico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT92041B
PT92041B PT92041A PT9204189A PT92041B PT 92041 B PT92041 B PT 92041B PT 92041 A PT92041 A PT 92041A PT 9204189 A PT9204189 A PT 9204189A PT 92041 B PT92041 B PT 92041B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
general formula
hydrogen
phenyl
reaction
hydroxy
Prior art date
Application number
PT92041A
Other languages
English (en)
Other versions
PT92041A (pt
Inventor
Nagy Peter Literati
Bela Balazs
Maria Boross
Jenoe Szilbereky
Gizella Zsila
Lajos Abraham
Gyoergy Blasko
Bela Gachalyi
Attila Almasi
Gabor Nemeth
Original Assignee
Biorex Kutato Fejlesztoe Kft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biorex Kutato Fejlesztoe Kft filed Critical Biorex Kutato Fejlesztoe Kft
Publication of PT92041A publication Critical patent/PT92041A/pt
Publication of PT92041B publication Critical patent/PT92041B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

PR0CS3S0 PA? A A PR77ARAÇAO 07 07RIYAOOS 07 ÁCIDO C-(3-A7IPO·· -2-’7I0R0XI?R0?IL)- 107.07Γ ICO 7 07 00'.HDSIÇO^S 7AR’ AC7U7ICAS r-ττρ pQfTnfVtt cus apresenta
BIOREX TRPAIO-PmJL7S770 rrr7, húngara, industrial e co-ercial com sede em 25-79 7edve u., 1027 Budapest, Pungria
R7STP 0
A invenção refere-se ao processo para a preparação de novos halogenefos de ácido 0-(3-amino-2-kidroxipropil)-hidroximico de fórmula geral (i)
R
-(07)-0-:
pl.
r
I
CT
7í?-7.
(I) na çual os símbolos 7 , R , R , P7, R7, men possuem as significações referidas nas reivindicações, cue compreende
a) a reacção de uma aldóxima de fór ula geral (ITT) p4 π5
À i. .
7^-(07)-(07)-0-77.
* íi v_q7 (III)
BAD ORIGINAL cot. uma amina de uma das fórmulas (IVA) ou (Ι’ΓΒ)
(IVA) (172) na presença duma base, ou
b) a reacção de uma aldóxima de fórmula geral (ITT) com epicloro-bidrina para se obter uma aldóxima de fórmula geral (VI)
R3-(CH)m-(C7)n-C-7I?
N-O-CH9-C7—C% 2 \ / 2 U (VI) que se faz reagir com uma amina de fórmula geral (V)
(V) e a subsequente reacção lo derivado de aldóxima de fórmula geral (VII)
P ' P^ t I !
pJ_<qq) -(&} -C- ' ' ‘'m ' 'a • P~ ’;-0-C't9-C7-C12-T ,2 (VII) com um cloreto acido orgânico e hidrólise do balogeneto de ácido hidroximico de fórmula gera] (VIII) em meio aouoso alcalino, ou
c) a diazotação de um derivado de aldóxima de fórmula geral (II) (TI)
O-CÍ^-CH-CHp-l
OH e se decompor por acuecimento à ebulição o sal de diazónio assim obtido.
Os compostos de fórmula (τ) são apropriados para o tratamento de angiopatias diabéticas.
Sector técnico
A presente invenção refere-se ao processo de preparação de novos balo gene tos do ácido hidroxímico e às corposiçóes farmacêuticas çue contêm os novos compostos acima referidos como ingrediente activo, assim como à utilização dos mencionados compostos na msrapia da angiopatia diabética.
Hstado da técnica TTma ’as doenças do metabolismo mais frequentes é a diabetes mellitus, cujo sintoma principal é a perturbação
do equilíbrio do metabolismo dos carbohidratos no organismo. A diabetes mellitus é frequentemente acompanhada por deformações vasculares patológicas, por exemplo vasoconstrições nos membros, deformação patológica dos vasos da base ocular e outras. Embora se conheça um grande número de drogas eficazes além da insulina, no sector do tratamento da angiopatia diabética associada à doença básica, os resultados obtidos com as.composições comercializadas são bastante fracos. Esta situação é causada pelo fenómeno de que a diabetes mellitus resulta em mudanças dos receptores adrenerg vasculares e, consequentemente, o tratamento médico com as drogas existentes no comércio resulta em reacções adrenerg diferentes das que se realizam nos vasos sanguíneos dos pacientes não-diabéticos (Nature New Biology, 243, ηδ. 130,
276, 1973, Szemészet, 111, 23, 1974, Endocrinology, 93, 752, 1973)· Os receptores adrenerg dos vasos sanguíneos nos pacientes diabéticos sofrem uma transformação para receptores beta devido ao aumento quantitativo do metabolismo. A libertação de um modulador é a responsável pela transformação do receptor (Amer. J. Physiol, 218, 359, 1970). Após a adição do modulador ao orgão alfa, os agonistos alfa não mais estarão activos, visto cue o receptor é transformado em beta.
A sensibilidade original alfa pode ser recuperada pela adição de um agente especial de bloqueio beta, no organismo.
No caso d uma alteração qualitativa do metabolismo devido à diabetes em animal de ensaio ou ser humano, ao vivo, os agonistos alfa, por exemplo a noradrenalina, permanecem eficazes, todavia este efeito pode ser compensado pela adição de agentes de bloqueio beta. Esta é a primeira mudança funcional que pode ser detectada na diabetes, por exemplo mediante a adição de Alloxano (hexa-hidro-pirimidin-
-tetra-ona), 24 horas após a administração. No caso da diabetes uma transformação imperfeita do receptor de alfa para beta - possivelmente devida à formação de uma alternativa, o assim chamado modulador Falsch - serve como ponto de partida das mudanças patológicas.
Revelação da invenção
Constatou-se que os novos compostos da fórmula (I), na qual
X é halogéneo, por exemplo flúor, cloro, bromo ou iodo; r! é hidrogénio ou alquilo em C,
R é alquilo em C-^-C^, cicloalquilo em C^-Cy ou fenilo, opcionalmente substituídos por hidroxi, e
R e R , em conjunto com o átomo de azoto adjacente, formam um anel pentagonal, hexagonal, heptagonal ou octogonal, que opcionalmente contém um átomo adicional de azoto e/ou um átomo de oxigénio, o qual pode também ser condensado com um anel de benzeno,
R^ é hidrogénio, fenilo, naftilo ou piridilo, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi;
R^ é hidrogénio ou fenilo, é hidrogénio ou fenilo, m é o número inteiro de 0, 1 ou 2, e n é o número inteiro de 0, 1 ou 2, essencialmente.não influenciam, ou o fazem apenas ligeiramente, as reacções adrenerg dos vasos sanguíneos saudáveis, porém mostram um forte efeito sobre os receptores adrenerg deformados pela diabetes mellitus. Fgte efeito aparece, fundamentalmente, como um efeito selectivo de bloqueio beta;
consequentemente, os compostos da fórmula geral (I) são úteis para influenciarem medicamente a angiopatia diabética.
Os agentes de bloqueio beta comuns (Inderal, l-(metil-etil-amino)-3-(1-naftaleniloxi)-2-propanol, Visken, 4,5-di-hidro-2-(5-metil-2/l-metll-etil-fenoxl/-metil)-lH-imidazol) são contra-indicados na terapia da angiopatia diabética.
Os compostos de bloqueio selectivo do receptor adre nerg na diabetes estão descritos na patente húngara n^.
177 573, Process for preparing novel 0F-(3-amino-2-hidroxypropyl)-amidoxim derivatives.
Um outro objectivo da invenção é o processo para a preparação dos compostos da fórmula geral (l) e os respectivos sais. De acordo com o processo
a) uma aldoxima de fórmula geral (III), na cual
4 5 ~ * R , R , R , m e n têm as significações acima referidas, e levada a reagir, na presença de uma base, com uma amina de uraa das fórmulas gerais (IV/A) e (IV/3), respectivamente,
2 nas quais R e R têm os significados acima indicados, e X é halogéneo ou
b) uma aldoxima da fórmula geral (III), na qual
4 5
R , R , R , m e n têm as definições acima citadas, e levada a reagir com epicloro-hidrina, e o derivado da aldoxima da fórmula geral (VI) assim obtido é feito reagir com uma amina da fórmula geral (VI), na qual R e R têm as definições acima referidas, a fim de se obterem os derivados da aldoxima de fórmula geral (VII), e
- os compostos de fórmula geral (VII), obtidos de acordo com qualquer das variantes processuais a) ou b) são levados a reagir com halogenetos ácidos inorgânicos, ou outros agentes de halogenação, por exemplo POXy SQXy PX^
- nas quais X significa halogéneo - a fim de se
obterem os derivados de halogéneo de fórmula geral (VIII), e, pela substituição do átomo de halogéneo na cadeia alifática por hidroxi, se obterem os compostos de fórmula geral (I), ou
c) um derivado.de amidoxima de fórmula geral (II) ser diazotado na presença de e HX - na qual X é halogéneo - e submetido a uma reacção de decomposição por aquecimento à ebulição.
Se se desejar, as bases livres de.fórmula geral (I) podem ser transformadas em sais de adição de ácido através da reacção com ácidos orgânicos ou inorgânicos, ou os compostos obtidos sob a forma de sais podem ser transformados em bases livres.
De acordo com uma forma de realização preferencial do processo (a), a reacção decorre em meio aquoso, num dissolvente orgânico aquoso, por exemplo um álcool aquoso, ou em dissolventes inorgânicos, preferivelmente à temperatura no intervalo entre 0 e 140°C.
Consoante outra realização da variante processual (a), os sais das aldoximas de fórmula geral (III) são formados em meio alcoólico seco com alcoolatos alcalinos, e, subsequentemente, as soluções das aminas das fórmulas gerais (IV/A) e (IV/3), respec ivamente em álcool são adicionadas.
A reacção é, preferivelmente, efectuada a uma temperatura compreendida no intervalo entre 0° e 100°C, sob agitação.
Em conformidade com mais uma outra forma de realiza ção da variante processual a), os sais das aldoximas de fórmula geral (III) são formados num dissolvente não-miscível em água, tais como benzeno, tolueno, xileno, com hidróxidos alcalinos, preferivelmente hidróxido de sódio ou de potássio A formação do sal é realizada à temperatura de ebulição do dissolvente, e a água que se forma durante a reacção é continuamente retirada por meio de destilação azeotrónica, se3
~uida de adição da solução dos compostos das fórmulas gerais (IV/A) e (IV/B), respectivamente.
De acordo com uma outra forma de realização da variante processual (a), a reacção é realizada num meio aquoso, pela adição, aos compostos (IV/A) ou (IV/3), da solução aquosa-alcalina ou suspensão das aldoximas, sob agitação.
A reacção e realizada, de preferência, a uma temperatura compreendida no intervalo entre 0° e 60°C, e a aldoxima é adicionada à mistura reaccional sob a forma de uma solução ou suspensão numa temperatura no intervalo entre 5° e 20°0, em solução alcalina aquosa. A reacção pode também ser realizada numa mistura de água com um dissolvente orgânico, em oue se adiciona, por gotejamento, a solução ou suspensão aquosa-alcalina da aldoxima na solução do composto de fórmula geral (IV/A) ou (IV/B) em álcool ou dioxano. A adição_também pode ser realizada na ordem inversa, isto é, à solução ou suspensão aquosa-alcalina da aldoxima é adicionado o outro componente reaccional.
De acordo com a variante processual (b), a aldoxima de fórmula geral (III) é levada a reagir com a epicloro-hidrina na presença de uma base. Se se desejar, o composto epoxi obtido durante a reacoão pode ser isolado, prefere-se, contudo, realizar a reacção numa única fase de síntese, sem isolamento do produto intermédio, em meio aquoso ou num dissolvente orgânico, ou num sistema de duas fases, a uma temperatura no intervalo entre -10 e +60°C, pela adição do reagente duma só vez, ou em duas porções ou às gotas. A ordem da adição pode ser inversa, ou seja, ou a solução ou suspenção alcalina da aldoxima é adicionada à epicloro-hidrina, ou a aldoxima á adicionada à mistura de epicloro-hidrina e uma base. Se se desejar, o produto intermédio de fórmula (VI) pode ser separado por meio de extracção com um dissolvente não-miscível com água. Dá-se maior preferência, contudo, a reagir o composto de fórmula geral (VI) a correspondente amina.
A variante processual (b) pode também ser realizada em dissolventes secos, preferivelmente álcoois secos. Neste caso, forma-se o sal de metal alcalino da aldoxima, adequadaraente pela dissolução da aldoxima numa solução de alcoolato alcalino em álcool. A seguir à adição de epicloro-hidrina a mistura reaccional é deixada em repouso durante 1 a 5 dias, numa temperatura entre 0 e 20°C e, posteriormente, a reacção é realizada pela adição da correspondente amina à temperatura ambiente ou por aquecimento da mistura. Além do álcool, como dissolvente seco, podem ser usados também outros dissolventes orgânicos, por exemplo acetona, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida e outros, ou as suas misturas.
Os compostos de fórmula geral (VII) obtidos de acor do com os processos a) ou b) podem ser isolados por processos já conhecidos. Se se empregar um meio aquoso, o isolamento é geralmente realizado por extracção, seguida de secagem e evaporação do dissolvente. 2m seguida, o derivado de aldoxima da fórmula (VII) é fervido com os halogene os de ácido inorgânico, tais como PCl^, SOC^, 10012» VOOl^ durante 1 a 5 horas, na presença ou ausência de um dissolvente, de preferência dissolventes halogenados, tais como CHCly Os compostos da fórmula geral (VII) assim obtidos podem ser isolados tornando_a mistura alcalina com um alcali aquoso, seguido de extracção.
composto da fórmula geral (VIII) é um ácido hidroxímico halogenado na cadeia. Constatou-se.que a parte de halogéneo do dito ácido não entrará na reacção da substituição nucleofílica sob as condicões reaccionais e, consequentemente, a formação do grupo OH será realizada de modo selectivo, numa só fase pela hidrólise aouosa-alcalina numa temperatura entre 0 e 100°C, usando-se, de preferência, os hidróxidos
alcalinos ou outros hidróxidos metálicos, por exemplo hidróxido de prata, ou em duas fases, formando-se primeiro uma parte de éster, convenientemente com os sais alcalinos dos ácidos carboxílicos inferiores seguindo-se a hidrólise a fim de obter os compostos de fórmula geral (I).
As condições de reacção da variante processual c) são escolhidas de forma que a temperatura seja mantida entre -5° e +10°C e, deste modo, também se realize a reacção de decomposição por aquecimento à ebulição. Preferivelmente, a reacção é realizada em água, e o sal de diazónio intermédio não é isolado, mas também a reacção de decomposição por aquecimento à ebulição é realizada através da selecção de condições de reacção apropriadas, obtendo-se desta maneira os compostos da fórmula geral (i).
Os produtos da reacção podem ser separados da mistura reaccional por processos em si conhecidos, por exemplo por meio de cristalização e extracção, quando se emprega água como meio reaccional. Quando se utilizam os dissolventes orgânicos, aplica-se a cristalização ou a evaporação, seguida de lavagem com água e extracção. Os produtos podem ser isolados sob a forma dos seus respectivos sais, ou a partir dos sais de bases isoladas, empregando-se os equivalentes molares de ácidos minerais ou ácidos orgânicos, preferivelmente ácidos farmaceuticamente aceitáveis, ou, se se desejar, a partir dos sais podem ser obtidas as bases livres.
efeito geral de bloqueio beta dos compostos de fórmula geral (I), foi estudado en gatos anestesiados. Neste testes, além de se registarem a pressão sanguínea e o ritmo do pulso, estudou-se também o efeito dos materiais ds ensaio na capacidade de contracção do ventrículo esquerdo. Empregou -se, como material de referência, o Inderal (1-isopropilamino-3(naftiloxi)-propano-2-ol).
efeito bloqueador beta dos compostos de acordo
com a presente invenção foi testado na espiral da aorta da ratazana e ou nó' preparado de anel (J. Pharmacol. Exp. Iherap. 153, 531 (1557)). A diabetes experimental foi induzida com Streptosotocin /2-(3-nitroso-3-metil-ureido)-2-desoxi-D-glucose7· A reacção foi avaliada como positiva, quando o efeito estimulador alfa da noradreàalina no preparado de controlo, ou seja, o que não tiver sido tratado com Streptosotocin, nao era influenciado, mas protegido na aorta de uma pessoa diabética. Mos ensaios realizados com os compostos de acordo com a presente invenção ocorreu um efeito selectivo geral, que se manifestou, no caso do3 ensaios num diabético, num forte efeito de bloqueio beta, no caso de ensaios em indivíduos normais revelou a ausência do efeito de bloqueio beta ou então somente um ligeiro efeito do citado bloqueio beta.
As experiências foram realizadas a fim de se estudar se os preparados na espiral da aorta em animais diabéticos tratados com Streptosotocin, o Inderal protege as con tracçoes induzidas pela noradrenalina. Como controlo, utilizaram-se animais que não foram previamente tratados com o Streptosotocin. Os resultados obtidos condiziam essencialmente com aqueles conhecidos da literatura /Ãmer. J. Physiol 213, 369 (1970/7, ou seja, o efeito estimulador alfa da noradrenalina foi protegida pelo Inderal nos testes em diabéticos, porém não nos testes em indivíduos normais (Endocrinology, volume 93, n?. 3, Setembro de 1973)·
Verificou-se q-e os compostos de fórmula geral (I) tinham um ligeiro efeito bloqueador beta geral. Em comparação com o Inderal bloqueador beta do controlo, os compostos ensaiados tinham um efeito de menos duas ordens de grandeza na inibição do bloqueador beta D.L-l-3(3,4-dihidroxi-fenil)-2-isopropilamino-etanol.
Ao mesmo tempo, os compostos de fórmula geral (I) produziram um desvio paralelo significativo nara a direita da curva da resposta à dose da noradrenalina no anel da aorta de um rato diabético (e/ou na espiral) na ordem de grandeza do efeito do Inderal. A dose do Inderal era de 0,5 microgramas/ml, enquanto a dose dos compostos de fórmula geral (I) era de 1,0 microgramas/ml.
Consequentemente, os balogenetos do ácido 0-(3-amino-2-hidroxipropil)-hidroxímico de fórmula geral (T) podem ser usados, preferencialmente, na terapia de qualquer tipo de micro- e macroangiopatia diabética, em especial da retinopatia diabética e de nefropatia diabética, no caso da diabetes mellitus. Os compostos acima podem ser usados sozinhos ou sob a forma de preparados farmacêuticos. 0 tratament acima citado e as composições farmacêuticas também constituem o objecto do presente pedido de patente. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas na prevenção da doença, no tratamento da fase activa da doença, assim como nos casos agudos da referida doença.
Os halogenetos do ácido hidroxímico de fórmula geral (I) são eficazes exclusivamente nos pacientes oue se encontram na fase de formação da diabetes e são ineficazes em pessoas não diabéticas.
'.'elhor método de realização da invenção:
Preferem-se os compostos de fórmula geral (I) na qual X é cloro, men são cada um 0, R3 é 3,4-dimetoxiben1 7 zilo, piridllo, naftilo ou indolilo e R e R“ sao isopropilo, 2-hidroxietilo ou terc-butilo, separadamente, ou R^ e
R conjuntamente formam um pentametileno. Sao especialmente preferidos os compostos activos mencionados nos exemplos que se seguem.
A invenção é ainda ilustrada nos seguintes exemplos Deve-se entender, contudo, que o âmbito da invenção não está limitado de modo algum ao assunto revelado nos exemplos.
Exemplo 1
2,3 g de sódio foram, dissolvidos em 200 ml de etanol absoluto e depois adicionaram-se 12,1 g de belzaldoxima. Na.temperatura de ebulição, adicionou-se, gota a gota, a solução de 3-piperidino-2-hidroxi-l-cloro-propano, preparada a partir de 9,3 2 de epicloro-hidrina e 3,5 g de piperidina em 50 ml de etanol absoluto, por processos já conhecidos. Ferveu-se a mistura reaccional por S horas sob refluxo, o sal precipitado foi filtrado à temperatura ambiente e o dissolvente foi destilado em vácuo. Ao resíduo adicionaram-se 100 ml de hidróxido de sódio a 5/, e o produto_oleoso foi extraído com benzeno. Após secagem e evaporação do extracto de benzeno, obtiveram-se 3,2 g de C-(3-piperidlno-2-hidroxi-l-propil)-benzaldoxima. 0 cloridrato do produto foi separado da solução de isopropanol através da introdução de ácido clorídrico gasoso ou da adição do ácido clorídrico em etanol, à solução. P.f. 137° 0 (a partir do isopropanol).
Análise baseada em C^H^ClT^Oj: 393,31
Calculados: C 60,29, Η 7,76 N 9,37 Cl 11,36;
Encontrados: C 60,35 H 8,00 N 9,25 Cl 11,90/.
2,93 g de 0-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-benzaldoxima foram fervidos em 20 ml de cloreto de tionilo por 3 horas. 0 cloreto do ácido 0-(3-piperidino-2-cloro-l-propil)-benzo-hidroxímico foi separado por meio da adição de cerca de 100 ml de 20/ de uma base aquosa, até rue o pH = 11, seguindo-se a extracção com clorofórmio. 0 extracto de clorc) fórmio foi secado sobre sulfato de sódio e evaporado. 0 produto semelhante a um óleo pode ser transformado no composto da fórmula geral, por vias diferentes:
a) 3,4 g do produto oleoso foram hldrolisados_com 20 ml de MaOIi a 20/, a 55-6O°C, por 2 horas, com agitação, extraídos com benzeno, a solução de benzeno foi secada com
Λ
um agente de secagem sólido e em seguida evaporada. Ao resíduo adicionaram-se 20 ml do ácido clorídrico em acetato de etilo. Sob agitação, precipitou-se o cloridrato do clorento de ácido 0-(3-?ipsridino-2-hidroxi-l-propil)-benzo-hidroxímico.
Rendimento: 2,1 g IR/R (base, CDCl^); 7,4-5,0 m (5íl), 3,9-4,4 m (3H), 2,2-2,3 m (ÔH), 1,3-1,8 m (611); 3,5 s (CH).
?.?. 14O-142°C (a partir de isopropanol).
Análise: com base em :
Calculado: C 54,22, '· 5,37, M 8,43, Cl 21,14;
encontrado: C 53,12, Π 5,26, N 3,19, Cl 20,34%.
b) Dissolverem-se _ 0,-81 g (4,74 mmoles) de AgNO^ em 40 ml de água e, com agitação, adicionaram-se 0,19 g de NaOm (4,74 mmoles) em 3 ml de água, gota a gota. A suspensão aquosa do precipitado de AgOH foi agitada com 1,5 g (4,74 mmoles) do cloreto de ácido 0-(3-piperidino-2-cloro-l-propil)-benzo-hidroxímico a 50°C, por 3 horas. Depois a suspensão foi extraída com benzeno, a camada de benzeno foi seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada e sujeita à fase de formação d? sal descrita no processo a). Rendimento: 95%. Cs dados físicos do produto final são idênticos aos do processo a).
c) Dissolveram-se 3,0 g (9,49 mmoles) do cloreto de ácido 0-(3-piperidino-2-cloro-l-propil)-benzo-hidroxímico em 10 ml de etanol, com agitação, adicionaram-se 0,36 g (1,05 10 moles) de acetato de sódio em 15 ml de água e a mistura foi agitada por 3 horas a 50°C. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi extraído com benzeno. 0 extracto de benzeno foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado, fornecendo desta forma 2,12 g de cloreto de ácido oleoso 0-(3-piperidino-2-acetoxi-l-propil)-benzo-hidroxímico. 0 éster assim obtido foi dissolvido em 20 ml
de etanol, seguindo-se a adição de 20 ml de água. Juntaram-se 0,25 g de NaOH en 20 ml de água à mistura e agitou-se por 1 hora a 40°C; extraiu-se com henzeno o extracto de ben zeno foi seco com sulfato de sódio e evaporado. Do resíduo formou-se sal de acordo com o processo a). Rendimento: 90%. A qualidade do produto era idêntica à do processo a).
Exemplo 2
Seguindo o método descrito no Exemplo 1, porém par tindo-se da 3-piridil-aldoxima e do 3-piperidino-2-hidroxi-1-cloro-propano, preparou-se a 0-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-3-piridil-aldoxima, a qual foi reagida com cloreto de tionilo segundo o Exemplo 1. Após a remoção do cloreto de tionilo por evaporação, adicionou-se isopropanol ao resíduo, cristalizando assim o cloreto do ácido 0-(3-piperidino-2-cloro-l-propil)-3-piridil-hidroxímico, sob a forma do di-hidro-cloreto. P.f. 142°C (a partir de isopropanol). Rendimento: 35%.
Análise baseada em C^n^Cl^N^O: Yw = 339,15
Calculado: 0 43,21 Ii 5,44 '1 10,79 Cl 35,44,
Encontrado: C 42,97 II 5,62 N 10,59 01 35,30%.
De acordo com uma forma de preparação do cloreto de ácido 0-(3-piperidino-2-cloro-l-propil)-3-piridil-hidroxímico, o di-hidrocloreto obtido da forma acima descrita não foi isolado, em vez disso, ao resíduo da evaporação adicionaram-se 10% de YaOM, até um pR de 11 de acordo com o exemplo 1, e a mistura assim obtida foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi seca, evaporada e subsequentemente hidrolizada com o emprego de cualcuer um dos processos a), b) ou c) do exemplo 1. A mistura da hidrólise foi extraída com benzeno, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em acetona, seguindo-se a
adição de ácido maleico e o isolamento do maleato de cloreto do ácido 0-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-3-piridil-hidroxímico assim obtido, por meio de filtração.
NIvR (base, CDCl^: 9,03, 3,59; 3,00, 7,1-7,4, 3,34 s (3H);
1,1-1,3 (6H), 5,23 s (OH).
P.f. 125°C (a partir de acetona). Rendimento: 657.
Análise com base em C^gH^^ClN^Og: Fvr. = 413,79
Calculado: C 52,24, 7 5,84, 7 10,15, Cl 3,55;
Verificado: C 52,25, II 5,99, N 9,37, Cl 3,45#.
Exemplo 3
A 3,5 £ (10 mmoles) do dihidro-cloreto da 0-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-benzamidoxima adicionaram-se 40 mmoles de cloreto de hidrogénio (sob a forma de 37#), a 5°C, com agitação vigorosa. Após a adição de 5 ml de dioxano, a mistura foi arrefecida até 0°C com o emprego de gelo de sal. 7a mesma temperatura adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,33 g (20 mmoles) de Naí^.em 5 ml de água, durante 1,5 horas, seguindo-se uma agitação vigorosa por 4 ho ras, à temperatura ambiente. A mistura reaccional ácida foi tornada alcalina pela adição de 10# de hidróxido de sódio até um pH de 11 e depois extraída com 30 a 100 ml- de benzeno. A camada de benzeno foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada. A partir do resíduo formou-se o cloridrato do cloreto de ácido 0-(3-pi?eridino-2-hidroxi-l-propil)-benzohidroxímico pela adição de uma solução saturada de ácido clorídrico em acetato de etilo, e isolado por filtração.
P.f. = 139-141°C.
Análise com base em ‘'’w ~ 333,25.
Calculado: C 54,22, H 6,37, N 3,43, Cl 21,14;
Encontrado: C 54,52, H 5,16, 7 3,09, Cl 20,71#.
processo descrito no exemplo 3 foi o escolhido,
Exemplo 4 mas em vez do ácido clorídrico, empregou-se o brometo de hidrogénio como o halogeneto de hidrogénio, obtendo-se assim o brometo-cloridrato do ácido 0-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-benzo-hidroxímico. Rendimento 27^. P.f. 133°C (a partir do isopropanol).
Análise com base em C^E22^^1^02' Vw = 377,71
Calculado: C 47,53, E 5,37, 7 7,41,
Verificado: C 47,50, H 5,19, N 7,50 a.
Exemplo 5
Seguindo o processo descrito no exemplo 3, diazotou
-se o di-cloridrato da amidoxima do ácido 0-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotínico, empregando-se o ácido clorídrico como halogeneto de hidrogénio. Prosseguindo com a diazotização e a reacção de decomposição por aquecimento à ebulição, formou-se, a partir do cloreto do ácido 0-(3-piperldino-2-hidroxi-propil)-3-piridil-hidroxímico, o maleato, em dissolvente orgânico seco, pela adirão da ouantidade molar equivalente do ácido maléico, e depois separado. P.f. 125°C (em acetona). Rendimento: 53^.
Verificado: C 52,26, H 5,99, 5 9,37, Cl
110 mg,/kg iv, em ratos 7'istar.
Exemplo 5
3eguiu-se 0 processo do exe-plo 5, mas empregou-se 0 brometo de hidrogénio em vez do ácido clorídrico, como
halogeneto de hidrogénio, e obteve-se o maleato de brometo do ácido C-(3—piperidino-2-cloro-l-propil)-3~piridil-hidroxímico. Rendimento: 53/. P.f. 117° C (em acetona).
Análise com base em Cigí^BrN^Og: Uw = 457,25
Calculado: C 47,35, 7 5,71 N 9,15 Er 17,13;
Verificado: C 47,57, 1 5,31, N 8,30, Br 15,73/.
Exemplo 7
Seguindo-se o processo descrito no exemplo 3, mas usando-se o di-cloridrato do ácido hidroxímico do ácido 0-(3-piperidino-2-hilroxi-l-propil)-3,3-difenil-propiónico, como componente de amidoxima na reacção de diazotização, obteve-se o di-cloridrato do ácido hidroxímico do ácido C-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-3,3-difenil-propiónico. Rendimento: 30Λ P.f. 149-152°C (em isopropanol).
NJ/R (base, BVSOdg): 7,1-7,6 m (107), 4,5 t (14); 3,34 d (27), J = 7,5 7z, 3,9 br s (37); 2,3-3,0 m (67), 1,3-1,9 m (5H); OH.
Análise com base em ' * = 437,40
Calculado: C 63,15 7 5,51, X 5,40, Cl 15,21,
Verificado: C 63,50, 7 6,79, N 6,31, Cl 15,47/.
Exemplo 3
Seguindo-se o processo descrito no exemplo 3, mas usando-se o di-cloridrato da amidoxima do ácido C-(3-dietil amino-2-hidroxi-l-propil)-3,3-difenil-propiónico como componente inicial de amidoxima, obteve-se o dicloridrato do cloreto do ácido 0-(3-dietilamino-2-hidroxi-l-propil)-3,3-difenil-propiónico. Rendimento: 32/. P.f. 155°C (em. isopro pano1).
Análise com base em C?2“3OC12*Í2°2: ’w = 425,40
Calculado: C 62,11, 7 7,10. M 7,52, Cl 16,66;
Verificado: C 62,10, H 6,93, N 7,45, 01 17,00/.
Fxemolo 9
Seguindo-se o processo descrito no exemplo 3, mas utilizando-se o di-cloridrato da 0-(3-isopropilamino-2-hidroxi-l-propil)-benzamidoxima como componente inicial de amidoxima, preparou-se o cloridrato do ácido 0-(3-isopropilamino-2-hidroxi-l-propil)-benzo-hidroxímico. Rendimento 12/. P.f. 122°C (em isopropilamino).
Análise com base em ci3320Cl2N202: Vw = 307,22.
Calculado: C 50,32, 7 6,56, V 9,11. Cl 23,03,
Verificado: C 51,12, H 5,53, V 9,05, Cl 22,89/·
REIVINEI
3Λ. - Processo para a preparação de derivados de ácido 0-(3-amino-2-hidroxipropil)-hidroximico de fórmula geral
R'
R -(CH)m-(CH)n-C-X .r!
n-o-ch2-ch-ch2-n;
Òh (I) 'R e dos seus sais na qual
X é halogéneo, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo;
R é hidrogénio ou alquilo em C^-; R é alquilo em cicl°alRuil° em C5”C7 ou fenilo opcionalmente substituído por hidroxi, ou
Σ 2
R e R , em conjunto com o átomo de azoto adjacente, formam um anel pentagonal, hexagonal, heptagonal ou octogonal que opcionalmente contém um átomo adicional de azoto e/ou de oxigénio, o qual pode também ser condensado com um anel de benzeno;
R^ é hidrogénio, fenilo, naftilo ou piridilo opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi;
R e hidrogénio ou fenilo;
R^ é hidrogénio ou fenilo;
m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2; caracterizado pelo facto de
a) se fazer reagir uma aldóxima de fórmula geral (III)
F/
R3-(ch)„-(ck)„-c-nh n ii.....2
N-OH
Λ 5 na cual R , R‘, R , men têm as significações acima referidas, na presença de ama base, com uma amina de ura das fórmuVas (IVA ou TV3)
X-CR2-CH-CR2-M.
R1^ r\ (IVA) cv—c-r-c^-v^ , \ / \ 9 ' X R^
R2· (IVB)
2 nas cuais R e R têm os significados acima indicados e X e halogéneo, ou
b) se fazer reagir uma aldoxima de fórmula geral
T J c (III), na cual RJ, R , Pm , men têm as significações acima citadas com epicloro-hidrina e depois se fazer reagir a aldoxima de fórmula geral (VI) assim obtida,
R--(CX) -(Cd) -C-NH (VI)
V-O-CRo-CX— Cc'o ^ \ / 2 0 com uma amina de fórmula geral (V) /R1 (V) na qual R e ?/' têm as definições acima mencionadas, se.guidamente se fazer reagir o derivado de aldoxima de fórmula geral (VII)
R' !-(οη)_-(ο?:) -c-r
Ui U
V_C— Π*Τ _ΠίΓ_Γ<’_7 'τ'
-1 <> - i 2 y i* -.2 -’ i
OR (VII) obtido de acordo com qualquer das variantes de processo a)
Δ 5 ou b), na qual R , R', Px , men são conforme acima se definiu após o isolamento ou sem isolamento com cloretos inorgânicos ácidos ou outros agentes de halogenação, e se hidrolisar o halogeneto de ácido hidroxímico de fórmula geral (VIII) assim obtido,
R4 R5
R -(c::)T-(c::)n-c-x
N-O-CH
(VIII) num meio acuoso-alcalino, directamente ou passando pelos seus derivados de ester. ou
c) se diazotar um derivado de aldóxima de fórmula geral (II) π d _ f r· -; \ f n :.t > _ r· v y 1 1 “ 'ra r-0-cho-ch-cro-?t' ! 2
OR p2 (Π) na qual os substituintes têm as definições acima indicadas, na presença de RaVCg s RX, na qual X e conforme acima se definiu, e se submeter o sal.de diazónio assim obtido, com ou sem isolamento, a uma reacção de decomposição por aquecimento à. ebulição, e caso assim se desejar, se transformarem
4^· as bases livres assim obtidas num sal de adição de ácido mediante a reacçao com ácidos orgânicos ou inorgânicos, ou se formarem as bases livres a partir dos compostos obtidos sob a forma do3 respectivos sais.

Claims (5)

  1. 3Λ. - Processo para a preparação de derivados de ácido 0-(3-amino-2-hidroxipropil)-hidroximico de fórmula geral
    R'
    R -(CH)m-(CH)n-C-X .r!
    n-o-ch2-ch-ch2-n;
    Òh (I) 'R e dos seus sais na qual
    X é halogéneo, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo;
    R é hidrogénio ou alquilo em C^-; R é alquilo em cicl°alRuil° em C5”C7 ou fenilo opcionalmente substituído por hidroxi, ou
    Σ 2
    R e R , em conjunto com o átomo de azoto adjacente, formam um anel pentagonal, hexagonal, heptagonal ou octogonal que opcionalmente contém um átomo adicional de azoto e/ou de oxigénio, o qual pode também ser condensado com um anel de benzeno;
    R^ é hidrogénio, fenilo, naftilo ou piridilo opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi;
    R e hidrogénio ou fenilo;
    R^ é hidrogénio ou fenilo;
    m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2; caracterizado pelo facto de
    a) se fazer reagir uma aldóxima de fórmula geral (III)
    F/
    R3-(ch)„-(ck)„-c-nh n ii.....2
    N-OH
    3 Λ 5 na cual R , R‘, R , men têm as significações acima referidas, na presença de ama base, com uma amina de ura das fórmuVas (IVA ou TV3)
    X-CR2-CH-CR2-M.
    R1^ r\ (IVA) cv—c-r-c^-v^ , \ / \ 9 '
    0 X R^
    R2· (IVB)
    1 2 nas cuais R e R têm os significados acima indicados e X e halogéneo, ou
    b) se fazer reagir uma aldoxima de fórmula geral
    T J c (III), na cual RJ, R , Pm , men têm as significações acima citadas com epicloro-hidrina e depois se fazer reagir a aldoxima de fórmula geral (VI) assim obtida,
    R--(CX) -(Cd) -C-NH (VI)
    V-O-CRo-CX— Cc'o ^ \ / 2 0 com uma amina de fórmula geral (V) /R1 (V) na qual R e ?/' têm as definições acima mencionadas, se.guidamente se fazer reagir o derivado de aldoxima de fórmula geral (VII)
    R' !-(οη)_-(ο?:) -c-r
    Ui U
    V_C— Π*Τ _ΠίΓ_Γ<’_7 'τ'
    -1 <> - i 2 y i* -.2 -’ i
    OR (VII) obtido de acordo com qualquer das variantes de processo a)
    3 Δ 5 ou b), na qual R , R', Px , men são conforme acima se definiu após o isolamento ou sem isolamento com cloretos inorgânicos ácidos ou outros agentes de halogenação, e se hidrolisar o halogeneto de ácido hidroxímico de fórmula geral (VIII) assim obtido,
    R4 R5
    R -(c::)T-(c::)n-c-x
    N-O-CH (VIII) num meio acuoso-alcalino, directamente ou passando pelos seus derivados de ester. ou
    c) se diazotar um derivado de aldóxima de fórmula geral (II) π d _ f r· -; \ f n :.t > _ r· v y 1 1 “ 'ra r-0-cho-ch-cro-?t'
  2. 2 ! 2
    OR p2 (Π) na qual os substituintes têm as definições acima indicadas, na presença de RaVCg s RX, na qual X e conforme acima se definiu, e se submeter o sal.de diazónio assim obtido, com ou sem isolamento, a uma reacção de decomposição por aquecimento à. ebulição, e caso assim se desejar, se transformarem
    4^· as bases livres assim obtidas num sal de adição de ácido mediante a reacçao com ácidos orgânicos ou inorgânicos, ou se formarem as bases livres a partir dos compostos obtidos sob a forma do3 respectivos sais.
    2*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, cau racterizado pelo facto de se realizar a reacção num dissolvente.
  3. 3?. - Processo de acordo coro a reivindicação 2, caL racterizado pelo facto de, como dissolvente, se empregar j água, uma mistura de água com ’.im dissolvente orgânico ou una mistura çue contém uma fase aquosa e uma fase constituída por um dissolvente orgânico.
  4. 4?. - Processo de acordo com qualquer das reivindí;cações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção a uma temperatura compreendida dentro do intervalo í entre -10° e +140°C.
  5. 5a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado[ pelo facto de se obter um composto de formula geral •C-X
    O-CP~-CH-CP?-N (7ITI) na qual r\ R^, r\ r^z R^z χ, men têm as definições mencionadas na reivindicação 1.
    zf on. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, que te1, um efeito especial de bloqueio beta em pacientes que sofrerá de diabetes, caracterizado pelo facto de se misturar com ingrediente activo, um ou vários compostos de fórmula geral (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, com as substâncias veiculares e/ou auxiliares farmacologicamente apropriadas.
PT92041A 1988-10-20 1989-10-19 Processo para a preparacao de derivados de acido o-(3-amino-2-hidroxipropil)-hidroximico e de composicoes farmaceuticas que os contem PT92041B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU885405A HU207988B (en) 1988-10-20 1988-10-20 Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT92041A PT92041A (pt) 1990-04-30
PT92041B true PT92041B (pt) 1995-07-18

Family

ID=10970243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT92041A PT92041B (pt) 1988-10-20 1989-10-19 Processo para a preparacao de derivados de acido o-(3-amino-2-hidroxipropil)-hidroximico e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5147879A (pt)
EP (1) EP0417210B1 (pt)
JP (1) JPH0819078B2 (pt)
KR (1) KR0154117B1 (pt)
AU (1) AU620460B2 (pt)
CA (1) CA2000830C (pt)
DE (1) DE68913737T2 (pt)
DK (1) DK175584B1 (pt)
ES (1) ES2020030A6 (pt)
FI (1) FI93214C (pt)
GR (1) GR1002253B (pt)
HU (1) HU207988B (pt)
IE (1) IE65113B1 (pt)
IL (1) IL92000A (pt)
NO (1) NO178148C (pt)
PL (1) PL164547B1 (pt)
PT (1) PT92041B (pt)
RU (1) RU2093508C1 (pt)
UA (1) UA34412C2 (pt)
WO (1) WO1990004584A1 (pt)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ288824B6 (cs) * 1994-05-06 2001-09-12 Biorex Kutató És Fejlesztö Rt. Deriváty hydroximové kyseliny, farmaceutické prostředky, které je obsahují, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu
US5665756A (en) * 1994-08-03 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders
HU9502843D0 (en) * 1995-09-29 1995-11-28 Livigene Ltd Pharmaceutical composition
HU222994B1 (hu) * 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HUT78138A (hu) 1995-12-22 2000-09-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt Hidroximsavszármazékot tartalmazó készítmény a növénytermesztés elősegítésére és alkalmazása
US6458371B1 (en) 1995-12-22 2002-10-01 Medgene, Limited Cosmetic composition and a method for the prevention and/or reduction of the photoaging processes of the skin
US6884424B2 (en) 1995-12-22 2005-04-26 N-Gene Research Laboratories Inc. Method for treating the pathological lesions of the skin that develop by ultraviolet radiation of the sunlight
AU745987B2 (en) * 1995-12-22 2002-04-11 N-Gene Research Laboratories Inc. A cosmetic composition and a method for reducing the ageing processes of skin
HUT78139A (hu) * 1995-12-22 2000-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére
DE19607960A1 (de) * 1996-03-01 1997-09-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Verfahren zur Herstellung von Ketonoximether durch Boronsäurekupplung
GB9613339D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Kritzinger Ann C Limp bookbinding assembly technique for two books in one pass
UA64716C2 (en) * 1996-08-09 2004-03-15 Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells
HU220971B1 (hu) * 1997-04-03 2002-07-29 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
HU9701081D0 (en) * 1997-06-23 1997-08-28 Gene Research Lab Inc N Pharmaceutical composition of antitumoral activity
AU5296799A (en) * 1998-08-03 2000-02-28 N-Gene Kutato Kft. Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases
HUP9900475D0 (en) * 1999-02-26 1999-04-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component
US6933104B1 (en) 1999-04-23 2005-08-23 Shiva Biomedical, Llc Diagnosis and treatment of human kidney diseases
HUP0001583A2 (hu) * 2000-04-18 2002-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké
CA2682251A1 (en) * 2001-07-17 2003-01-30 N-Gene Research Laboratories Inc. A synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes
HUP0105205A2 (hu) * 2001-11-29 2003-08-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Metformint és egy hidroxilaminszármazékot tartalmazó, gyógyászati készítmény
ATE384554T1 (de) * 2001-12-21 2008-02-15 Rhodia Kombinierte stabile kationische und anionische tensidzusammensetzungen
RU2320330C2 (ru) 2002-01-11 2008-03-27 СиУайТиАрЭкс КОРПОРЕЙШН Производные карбоксамидина и их использование при лечении заболеваний сосудов
HUP0303584A3 (en) 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
WO2008039514A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Cytrx Corporation Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration
US7763601B2 (en) * 2006-11-02 2010-07-27 N-Gene Research Laboratories, Inc. Prevention and treatment of obesity
EP2356988A4 (en) 2008-11-18 2012-05-09 Santen Pharmaceutical Co Ltd THERAPEUTIC FOR CHORIORETINAL DEGENERATION WITH PYRIDINE-3-CARBALDEHYDE O- (PIPERIDIN-1-YL-PROPYL) OXIM DERIVATIVE AS ACTIVE SUBSTANCE
HUP1100535A2 (en) 2011-09-26 2013-04-29 Bracelia Invest Ltd Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment
HUP1100534A2 (en) 2011-09-26 2013-04-29 Balazs Dr Hazay Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy
AU2018337761C1 (en) 2017-09-22 2025-01-30 Adelaide university Methods and products for improving sperm quality
KR101995300B1 (ko) 2018-03-30 2019-10-17 주식회사 아세아텍 다목적 관리기용 작업기 탈부착장치
HUP1800298A1 (hu) 2018-08-30 2020-05-28 N Gene Res Laboratories Inc Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére
CN112174853B (zh) * 2020-11-03 2023-07-25 湖南经世新材料有限责任公司 一种氨解法制备（z）-n-羟基苯脒的方法
KR20230128462A (ko) 2020-11-19 2023-09-05 제브라 덴마크 에이/에스 아리모클로몰 시트레이트 및 이의 중간체를 제조하기 위한 공정
US20240383853A1 (en) * 2021-09-28 2024-11-21 Zevra Denmark A/S Oximes and their use in treatment of gba-related diseases
WO2025014519A1 (en) 2023-07-10 2025-01-16 N-Gene Research Laboratories, Inc. Increasing telomere length and/or suppressing telomere shortening

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670497C3 (de) * 1967-06-06 1973-12-20 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung
HU177578B (en) * 1976-08-27 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives
US4308399A (en) * 1977-08-30 1981-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
EP0369944A1 (de) * 1988-11-18 1990-05-23 Ciba-Geigy Ag Substituierte Oxadiaminobutane
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HUT54347A (en) * 1989-01-10 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoximes

Also Published As

Publication number Publication date
KR0154117B1 (ko) 1998-12-01
PT92041A (pt) 1990-04-30
EP0417210B1 (en) 1994-03-09
JPH03502931A (ja) 1991-07-04
NO178148B (no) 1995-10-23
DE68913737D1 (de) 1994-04-14
EP0417210A1 (en) 1991-03-20
AU620460B2 (en) 1992-02-20
FI93214C (fi) 1995-03-10
KR900701741A (ko) 1990-12-04
FI903075A0 (fi) 1990-06-19
ES2020030A6 (es) 1991-07-16
FI93214B (fi) 1994-11-30
US5328906A (en) 1994-07-12
DK175584B1 (da) 2004-12-13
IL92000A0 (en) 1990-07-12
US5147879A (en) 1992-09-15
IE893364L (en) 1990-04-20
DE68913737T2 (de) 1994-07-28
IL92000A (en) 1994-06-24
RU2093508C1 (ru) 1997-10-20
CA2000830C (en) 1997-09-16
US5296606A (en) 1994-03-22
NO902703L (no) 1990-06-18
CA2000830A1 (en) 1990-04-20
GR890100669A (el) 1990-11-29
JPH0819078B2 (ja) 1996-02-28
IE65113B1 (en) 1995-10-04
HU207988B (en) 1993-07-28
GR1002253B (en) 1996-04-23
DK149790D0 (da) 1990-06-19
NO178148C (no) 1996-01-31
WO1990004584A1 (en) 1990-05-03
DK149790A (da) 1990-06-19
NO902703D0 (no) 1990-06-18
HUT54110A (en) 1991-01-28
UA34412C2 (uk) 2001-03-15
AU4418689A (en) 1990-05-14
PL164547B1 (pl) 1994-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT92041B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acido o-(3-amino-2-hidroxipropil)-hidroximico e de composicoes farmaceuticas que os contem
AU2014239995B2 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
SU1241986A3 (ru) Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров
CS195744B2 (en) Method of producing new derivatives of imidazole
JPS6216942B2 (pt)
EP0445073A1 (de) Benzofurane
CN106866559A (zh) 雷西纳得的共晶及其制备方法
BR112015002945B1 (pt) Formulações farmacêuticas contendo derivados de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-amino de 3- formil-rifamicina sv e 3-formil-rifamicina s e um processo para sua preparação
DE602005001918T2 (de) S-tenatoprazolnatrium-monohydrat-salz und dessen verwendung in form eines protonenpumpenhemmers
JPS62212386A (ja) ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
NO317993B1 (no) Benzoylguanidin-derivater, farmasoytisk preparat, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse av dem ved fremstilling av medikamenter
JPS6136754B2 (pt)
NO792275L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater
DE3034005C2 (de) Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2116213A1 (de) Piperazinderivate
US4127576A (en) Nortropine-carbazate derivatives
CS215072B2 (en) Method of making the new decahydrochynoline derivatives
JPS63313784A (ja) 新規ピラゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを有効成分とする抗潰瘍剤
JPS6355487B2 (pt)
JPS5912112B2 (ja) 新規置換アニリン誘導体
JPS63258873A (ja) 新規２↓−チエニルオキシ酢酸誘導体、その製造方法及びこれを含有する薬学的調製物
CH434268A (de) Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen
DE1937020A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
JPH0971535A (ja) 医薬組成物
JPS58159467A (ja) 新規な３位置換インダゾ−ル誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PD3A Change of proprietorship

Owner name: BIOREX KUTATO ES FEJLESZTO RESZVENYTARSASAG

Effective date: 19990108

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20090916

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED

Effective date: 20100316