UA34412C2 - Похідні гідроксамової кислоти та способи їх отримання - Google Patents

Похідні гідроксамової кислоти та способи їх отримання Download PDF

Info

Publication number
UA34412C2
UA34412C2 UA4830570A UA4830570A UA34412C2 UA 34412 C2 UA34412 C2 UA 34412C2 UA 4830570 A UA4830570 A UA 4830570A UA 4830570 A UA4830570 A UA 4830570A UA 34412 C2 UA34412 C2 UA 34412C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
nmr
propyl
pyridine
piperidino
chloride
Prior art date
Application number
UA4830570A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Надь Петер Літераті
Надь Петер Литерати
Бела Балаж
Марія Борошш
Мария Борошш
Йеньо Сілберекі
Йеньо Силбереки
Гізелла Жила
Гизелла Жила
Лайош Абрахам
Дьордь Блашко
Бела Гачальі
Бела Гачальи
Аттіла Алмаші
Аттила Алмаши
Габор Немет
Original Assignee
Біорекс Кутато-Фейлестьо Рт
Биорекс Кутато-Фейлестьо Рт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Біорекс Кутато-Фейлестьо Рт, Биорекс Кутато-Фейлестьо Рт filed Critical Біорекс Кутато-Фейлестьо Рт
Publication of UA34412C2 publication Critical patent/UA34412C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується нових похідних гідроксамової кислоти, які можуть використовуватися як активний компонент при терапії діабетичної ангіопатії, а також способів їхнього одержання.

Description

Настоящее изобретение относится к новьім производньім гидроксамовой кислоть! и которье могут использоваться в качестве активного компонента при терапиий диабетической ангиопатии, а также к спосо- бам их получения.
Одним из найболее часто встречающихся заболеваний обмена веществ являєтся сахарньй диабет, главньм симптомом которого является нарушение баланса метаболизма углеводов в организме. Сахар- ньій диабет часто сопровождаєтся патологическими деформациями сосудов, например, сужения сосудов в конечностях, патологическая деформация сосудов глазного дна и т.д. Хотя, в дополнение к инсулину из- вестно значительное число зффективньх лекарств, в области лечения диабетической ангиопатии, связан- ной с основньім заболеванием, результатьї, обеспечиваемье доступньми на рьінке составами, крайне пос- редственнь. Зто положение вьізвано тем явлением, что сахарньй диабет приводит к изменениям адренер- гических рецепторов сосудов и, следовательно, медицинское лечение имеющимися на рьінке лекарствами приводит к адренергической реакции, отличной от реакции, происходящих в кровеносньїх сосудах пациен- тов-недиабетиков (Маїиге Мем Віоіоду, 243, Мо 130, 276 (1973); 52етевевї, НП, 23(1974); Епсосгупоїо у, 93, 752 (1973). Адренергические рецепторьї кровеносньїх сосудов у пациентов-диабетиков подвергаются превращению в бета-рецепторь! из-за количественного увеличения обмена веществ. За трансформацию рецептора ответственность несет вьіделение модулятора (Атег. У. РПпузіо!., 218, 869 /1970/). После до- бавления модулятора к органу альфа, агонистьї альфа не будут больше проявлять активности, так как рецептор трансформирован в бета форму.
Исходная чувствительность альфа может бьіть восстановлена путем добавления бета-блокирующе- го агента в организм.
В случаеє качественного изменения обмена веществ на модели диабета или в живом человеке аго- нистьї альфа, например, норадреналин, остаются зффективньми, зтот зффект, однако, может бьіть ком- пенсирован добавлением бета-блокирующих агентов. Зто представляєт собой первое функциональное из- менение, которое может обнаруживаться при диабете, например, добавлением Аллоксана (Гексагидропи- римидин-тетраон), 24 часа спустя после введения. В случає диабета несовершенное преобразование аль- фа-бета рецептора - возможно, вьізванное образованием альтернативного, так назьіваемого "Фальш"-мо- дулятора - служит в качестве отправной точки патологических изменений.
Известно, что обьічнье бета-блокирующие агенть! (индерал, 1-( метилотиламино)-3-(1-нафталинок- си)-2-пропанол, Вискен, 4,5- дигидро-2-(5-метил-2-(1-метилотилфенокси)-метил)-1Н-имидазол) противопо- казань! при терапии диабетической ангиопатии.
Известнь! производнье О-(3-амино-2-оксипропил)-амидоксима (патент Венгрии Ме 177578) селектив- нье к диабету, блокирующие адренергические рецепторь!.
Задачей настоящего изобретения является создание новьїх производньїх гидроксамовой кислоть, обладающих антиангиопатической активностью при диабете.
Поставленная задача достигается новьїми производньіми гидроксамовой кислоть! общей формуль І: в-(Сн)тТ-С-Х ! дане
М-о-снЖ сНн- СНь-
ЧІ; в он где Х - представляєт собой атом СІ, Ве, І;
А - представляєт собой фенил, которьійй может бьіть замещен (С1-Са)алкоксигруппой, или пиридил, т - 0,2,
В! представляєт собой атом водорода или (С1-Св)алкил,
В2 представляєт собой (С1-Св)алкил, (С5-С7)циклоалкил или ЕР" и ЕР? вместе с атомом азота, к кото- рому они присоединень, образуют гетероциклический радикал, вьібранньй из группьі, содержащей: пипе- ридинил, которьй может бьіть замещен двумя (С1-Са4)алкильньми группами, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, замещенньй (С1-С4)алкильной группой и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, замещенньй дву- мя (С1-С4)алкоксигруппами; и их кислотно-аддитивньсе соли.
Настоящие соединения не влияют или влияют очень слабо, на адренергические рецепторь здоровьмх кровеносньїх сосудов, но проявляют сильное воздействиєе на адренергические рецепторьі, деформирован- нье сахарньм диабетом. Зтот зффект возникает прежде всего как селективньій бета-блокирующий зффект, следовательно, соединения общей формульі (І) применимь!ї при медицинском воздействий на диа- бетическую ангиопатию, способ получения которьїх заключается в том, что соединение общей формуль! (МІ): в-(Сн)тТ- С - Н В.
І рАаше
МОосСНна-А СН - СН» - / б он где Е, В! и В, т имеют вьішеуказаннье значения, подвергают обработке галоидирующим агентом и полу- ченное при зтом соединение общей формуль! (МІ):
в-(Сн)тТ-С-Х Во рак
МОосСНна-А СН - сне - би Х где Х, Е, ВЕ! и В? имеют вьішеуказаннье значения, подвергают гидролизу в водно-щелочной среде с после- дующим вьіделением целевого продукта в форме основания или в виде кислотно-аддитивной соли или
А-(СН)т- С - МНег НСІ в.о ої
М-О-«НеСНенН» а и в он где Р, В! и 2, т имеют вьішеуказаннье значения, диазотируют в присутствий нитрита натрия и галоидво- дородной кислоть! с последующим разложением полученной при зтом соли диазония и вьіделением целе- вого продукта в форме основания или в виде кислотно-аддитивной соли.
Продукть! реакции могут бьіть отделень от реакционной смеси известньіїми по себе методами, напри- мер, кристаллизацией и зкстрагированием, при использований водь! в качестве реакционной средь. Когда используют органические растворители, применяют кристаллизацию или вьіпаривание с последующей про- мьІвкой водой и зкстрагированием. Продукть! могут бьїть вьіделень! в виде их солей или из изолированньх оснований могут бьіть образовань!ї соли путем использования молярного зквивалента минеральньх или ор- ганических кислот, предпочтительно фармацевтически приемлемьїх солей, или, при желании, из солей мо- гут бить полученьї свободнье основания.
Общий бета-блокирующий зффект соединений общей формульї (І) изучен на анестезированньх кош- ках. В зтих испьітаниях кроме регистрации кровяного давления и частоть! пульса, также изучали влияние испьітьіваемьхх материалов на сократимость левого желудочка. В качестве зталонного материала исполь- зовали Индерал (1- изопропиламино-3-(нафтилокси)-пропан-2-ол).
Бета-блокирующий зффект соединений согласно настоящему изобретению испьітан на спиральном и/или кольцевом препарате аорть! крьс (У. Рпаптасої. Ехр. Тпегар. 158, 531 (1967)). Зкспериментальньй диабет бьл наведен с помощью Стрептозотоцина /2-(З-нитрозо-3-метилурейидо)-2-деокси-О-глюкоза/. Реак- цию оценивали как положительную, когда альфа-стимулирующий зффект норадреналина на контрольньй препарат, то есть тот, которьй не бьіл обработан Стрептозотоцином, не испьітьівал воздействиє, а получал защиту на диабетической аорте. При испьітаниях, проводимьїх с использованием соединений согласно нас- тоящему изобретению, происходил общий селективньійй зффект, проявляющийся, в случає диабетических испьітаний, в сильном бета-блокирующем зффекте, в случає нормальньмх испьтаний - в отсутствий или в присутствий только легкого бета-блокирующего зффекта.
Проведень зксперименть для изучения того, защищаеєет ли Индерал сокращение, наведенное норад- реналином, на спиральньїх препаратах аорть! животньіїх-диабетиков, обработанньїх Стрептозотоцином. В качестве контроля, использовали животньїх, предварительно не обработанньїх Стрептозотоцином. Полу- ченнье результатьі существенно соответствовали известньім из литературь! (Атег. У. РпузіоІ. 218, 869 (1970)), то есть альфа-стимулирующий зффект норадреналина бьіл защищен Индералом при испьітаниях с диабетом, но не при нормальньїх испьітаниях (Епдосгіпоіоду, Мої. 93, Мо 3, сент. 1973 г.).
Бьіло обнаружено, что соединения общей формуль! (І) проявляли некоторьій общий бета-блокирую- щий зффект. По сравнению с контрольньім бета-блокирующим Индералом, испьітаннье соединения прояв- ляли зффект на два порядка ниже в ингибированийи бета-блокирующего 0,1 -1-(3,4-диокси-фенил)-2-изопро- пиламино-зтанола.
В то же время соединения общей формульі (І) производили значительньй параллельньй сдвиг впра- во на кривой дозьї реагирования на норадреналин на кольце аорть крьсьї, больной диабетом, (и/или на спирали) в порядке значения зффекта Индерала. Доза Индерала бьіла 0,5 мкг/мл, в то время как доза сое- динения общей формульі (І) составляла 1,0 мкг/мл.
В соответствии с зтим, галогенангидридь! О-(3-амино-2-оксипропил)гидроксамовой кислоть! общей формульї (І) могут предпочтительно использоваться в терапии любого рода диабетической микро- и мак- роангиопатии, в частности, диабетической ретинопатии и диабетической нефропатии, в случає сахарного диабета. Вьішеуказаннье соединения могут бьіть использовань! сами по себе или в виде фармацевтичес- ких препаратов профилактики или для лечения в активной фазе зтого заболевания, также как и в острьїх случаях.
Галогенангидридь! гидроксамовой кислотьї общей формуль! (І) являются зффективньми исключи- тельно на пациентах в стадиий формирования диабета и незффективнь! для лиц-недиабетиков.
Изобретение дополнительно иллюстрируется в следующих примерах.
Пример 1.
2,3 г натрия растворяют в 200 мл абсолютного зтанола и затем добавляют 12,1 г бензальдоксима.
При температуре кипения раствор З-пиперидино-2-окси-1-хлорпропана, полученньй из 9,3 г зпихлоргидри- на и 9,5 г пиперидина в 50 мл абсолютного зтанола с помощью известньїх по себе способов, добавляют по каплям. Реакционную смесь кипятят в течение 8 часов с обратньм холодильником, осажденную соль фильтруют при комнатной температуре и растворитель удаляют дистилляцией в вакууме. К остатку в 100 мл 595-ного едкого натра и маслянистьй продукт зкстрагируют бензилом. После сушки и вьіпаривания зкст- ракта бензола получают 8,2 г О-(З-пиперидино-2-окси-1-пропил)- бензальдоксима. Гидрохлорид зтого про- дукта отделяют от его раствора изопропанола путем введения газообразной соляной кислоть! или добав- ления соляной кислоть в зтаноле к раствору. Температуру плавления 1372С (из изопропанола).
Анализ на базе Сі5НгзСІМ2гО»: Мол. вес 298,81.
Рассчитано: С 60,29, Н 7,76, М 9,37, СІ 11,86.
Найдено: С 60,35, Н 8,00, М 9,25, СІ 11,90. 2,98 г О-(З-пиперидино-2-окси-1-пропил)-бензальдоксима кипятят в 20 мл тионилхлорида в течение 3 часов. Хлорид О-(3З-пиперидино-2-хлоро-1-пропил)-бензгидроксамовой кислотьї отделяют добавлением примерно 100 мл 2095-ного водного основания до рнН-11, с последующим зкстрагированием хлорофор- мом. Зкстракт хлороформа сушат на сульфате натрия и вьіпаривают. Маслоподобньій продукт может бьіть преобразован в соединение общей формуль! различньїми путями: а) 3,4 г маслянистого продукта гидролизуют с помощью 20 мл 2095-ного Маон при 55-602С в течение 2 часов при перемешиваний, зкстрагируют бензолом, раствор бензола сушат с помощью твердого осушаю- щего агента и затем вьіпаривают. К остатку добавляют 50 мл соляной кислоть в зтилацетате. При переме- шиваний осаждают гидрохлорид из хлорида О-З-пиперидино-2-окси-1-пропил-бензгидроксамовой кислоть.
Вьход: 21 г, ЯМР (основание, СОСІз8: 7,4-8,0 м (5Н); 3,9-4,4 м (3Н); 2,2-2,8 м (6Н); 1,3-1,8 м (6Н); 3,5 с (ОН). Температуру плавления 140-1429С (из изопропанола).
Анализ: на основе Сі5Нг2Сі2МгО»:
Вьічислено: С 54,22, Н 6,37, М 8,43, СІ 21,14;
Найдено: С 53,12, Н 6,26, М 8,19, СІ 20,8490. б) 0,81 г (4,74 ммолей) АдМО»з растворяют в 4 мл водь и при перемешиваний к зтому по каплям до- бавляют 0,19 г Маон (4,74 ммолей) в З мл водьі. Водную суспензию АДОН перемешивают вместе с 1,5 г (4,74 ммолей) хлорида О-(З-пиперидино-2-хлоро-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоть! при 502С в течение
З часов. Затем суспензию зкстрагируют бензолом, слой бензола вьісушивают сульфатом натрия, фильт- руют, виіпаривают и подвергают зтапу солеобразования, описанному в процессе а). Вьіїход конечного про- дукта составляеєт 9595. Физические даннье конечного продукта идентичнь!ї виішеописанньм. в) 3,0 г (9,49 ммолей) хлорида О-(З-пиперидино- 2-хлор-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоть! раст- воряют в 10 мл зтанола, при перемешиваний добавляют 0,86 г (1,05 . 10-- молей) ацетата натрия в 15 мл водьї, и смесь перемешивают в течение З часов при 502С. Реакционную смесь вьіпаривают в вакууме и ос- таток зкстрагируют бензолом. Зкстракт в бензоле вьісушивают на сульфате натрия и вьіпаривают, получая в результате 2,12 г маслянистого хлорида О-(З-пиперидино-2-ацетокси-1-пропил)-бензгидроксамовой кис- лотьі. Полученньій таким образом сложньій зфир растворяют в 20 мл зтанола, с последующим добавле- нием 20 мл водь. К зтой смеси добавляют 0,25 г Маон в 20 мл водьі и перемешивают при 402С в течение одного часа, зкстрагируют бензолом, бензольньйй зкстракт осушивают сульфатом натрия и вьіпаривают. Из остатка получают соль согласно способу процесса а). Вьіїход 9095. Качество продукта идентично качеству продукта в процессе а).
Пример 2.
Следуют процессу, описанному в примере 1, но начинают с З-пиридил-альдоксима и З-пиперидино-2- окси-1-хлор-пропана, получая О-(З-пиперидино-2-окси-1-пропил)-3-пиридил-альдоксим, которьй вводят в реакцию с тионилхлоридом согласно примеру 1. После удаления тионилхлорида вьіпариванием, изопропа- нол добавляют к остатку, обеспечивая таким образом кристаллизацию хлорида О-(З-пиперидино-2-хлор-1- пропил)-3-пиридил-гидроксамовой кислотьії в виде дигидрохлорида. Температуру плавления 14290 (из изопропанола). Вьїход 85905.
Анализ на основе Сі4НаіСі«МзО: Молекуляр. вес - 389,15.
Вьічислено: С 43,21, Н 5,44, М 10,79, СІ 36,44;
Найдено: С 42,97, Н 5,62, М 10,59, СІ 36,80.
Согласно другому варианту получения вьішеуказанньй дигидрохлорид хлорида О-(З-пиперидино-2- хлор-1-пропил)-3-пиридил-гидроксамовой кислоть! не вьіделяют, вместо зтого к остатку после вьіпарива- ния добавляют 1095 Маон до рН : -11, согласно примеру 1, и полученную таким образом смесь зкстраги- руют хлороформом. Слой с хлороформом сушат, вьіпаривают и затем гидролизуют с использованием лю- бого из процессов а), б) и в) из примера 1. Смесь после гидролиза зкстрагируют бензолом, вьісушивают на сульфате натрия и вьіпаривают. Остаток растворяют в ацетоне с последующим добавлением малеиновой кислоть! и вьіделением полученного таким образом хлоридмалейината О-(З-пиперидино-2-окси-1-пропил)-3- пиридил-гидроксамовой кислоть! путем фильтрования.
ЯМР (основание, СОСІз): 9,03, 8,59, 8,00, 7,1-7,4, 3,84 с (ЗН), 1,1-1,8 (6Н), 5,28 с (ОН).
Температура плавления 1252С (из ацетона). Вьїход 6595.
Анализ на базе СівНг«СІМзОв: Молекулярньй вес - 413,79.
Вьічислено: С 52,24, Н 5,84, М 10,15, СІ 8,55;
Найдено: С 52,26, Н 5,99, М 9,87, СІ 8,46.
Пример 3.
К 3,5 г (10 ммолей) О-(З-пиперидино-2-окси-1-пропил)- бензамидоксим-дигидрохлорида добавляют 40 ммолей хлористого водорода (в 3795-ной форме) при 52С при знергичном перемешивании. После добавле- ния 5 мл диоксана смесь охлаждают до 02С с использованием льда с солью. При той же самой температу- ре добавляют по каплям раствор из 1,38 г. (20 ммолей) Мамо» в 6 мл водь в течение 1,5 часов времени, с последующим интенсивньім перемешиванием в течение 4 часов при температуре окружающей средь. Кис- лую реакционную смесь подщелачивают добавлением 1095-ной гидроокиси натрия до рН : 11, а затем зкстрагируют с помощью 100 мл бензола. Бензольньій слой вьісушивают над сульфатом натрия и вьіпари- вают. Из остатка получают хлорид О-(З-пиперидино-2-окси-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоть! путем добавления насьіщенного раствора соляной кислоть! в зтилацетате и вбіделяют фильтрованием. Темпера- тура плавления 139-14196.
Анализ на основе Сі5Нг2Сі2М2О»: Молекулярн. вес - 333,25.
Вьічислено: С 54,22, Н 6,37, М 8,43, СІ 21,14;
Найдено: С 54,62, Н 6,16, М 8,09, СІ 20,71.
Пример 4.
Следуют процессу, описанному в примере 3, но вместо соляной кислоть! используют бромистьй во- дород в качестве галоидводорода, получая в результате гидрохлорид бромида О-(З-пиперидино-2-окси-1- пропил)-бензгидроксамовой кислоть. Вьїход 2795. Температура плавления 1382С (из изопропанола).
Анализ на основе Сі5Нг2ВІСІМ2О»: Молекулярньй вес - 377,71.
Вьічислено: С 47,63, Н 5,87, М 7,41;
Найдено: С 47,60, Н 6,19, М 7,50.
Пример 5.
Следуя процессу, описанному в примере 3, дигидрохлорид амидоксима О-(З-пиперидино-2-окси-1- пропил)-никотиновой кислоть! диазотируют, с использованием соляной кислоть! в качестве галоидводоро- да. После диазотирования и реакции "вьіпаривания", из хлорида О-(З-пиперидино-2-окси-пропил)-3-пири- дил-гидроксамовой кислотьї, получают малеинат в сухом органическом растворителе путем добавления молярного зквивалента малеиновой кислоть, а затем отделяют. Температура плавления 1252С (из ацето- на). Вьїход 58905.
Анализ на базе СівНг«СІМзОв: Молекулярньй вес - 413,79.
Вьічислено: С 52,24, Н 5,84, М 10,15, СІ 8,55;
Найдено: С 52,26, Н 5,99, М 9,87, СІ 8,46.
ЛдДво: 110 мг/кг живого веса на крьісах Умізїаг.
Пример 6.
Следуя способу, описанному в примере 5, но с использованием бромистого водорода вместо соля- ной кислоть! в качестве галоидводорода, получают малейнат бромида О-(З-пиперидино-2-хлор-1-пропил)-
З-пиридил-гидроксамовой кислоть. Вьіход: 5895. Температура плавления 1172С (из ацетона).
Анализ на основе СізНг«ВІМзОв: Молекулярньй вес : 457,25.
Вьічислено: С 47,36, Н 5,21, М 9,16, Вг 17,13;
Найдено: С 47,67, Н 5,31, М 8,80, Ві 16,7895.
Пример 7.
Следуют процессу, описанному в примере 3, но с использованием дигидрохлорида гидроксамовой кислотьї О-(З-пиперидино-2-окси-1-пропил)-3,3-дифенил-пропионовой кислоть! в качестве компонента ами- доксима в реакции диазотирования, получают дигидрохлорид гидроксамовой кислоть! хлорида О-(3-пипе- ридино-2-окси-1-пропил)-3,3-дифенил-пропионовой кислоть.
Вьход: 3095. Температура плавления 149-1529С (из изопропанола).
ЯМР (основание, ОМ5Оав): 7,1-7,6 м (ТОН), 4,5 т (14), 3,34 (2Н), 97,5 Гц, 3,9 рг с (ЗН), 2,3-3,0 м (6Н), 1,3-1,9 м (6Н), ОН с зкранированием.
Анализ по Сг2зНзоСіМ2О»: Молекулярньй вес - 437,40.
Вьічислено: С 63,15, Н 6,51, М 6,40, СІ 16,21;
Найдено: С 63,50, Н 6,79, М 6,91, СІ 16,47.
Пример 8.
Следуя процедуре, описанной в примере 3, но с использованием дигидрохлорида амидоксима О-(3- дизтиламино-2-окси-1-пропил)-3,3-дифенил-пропионовой кислоть! в качестве исходного компонента ами- доксима, получают дигидрохлорид гидроксамовой кислотьі! О-(3-дизтиламино-2-окси-1-пропил)-3,3-дифе- нил-пропионовой кислоть. Вьіход: 3295. Температура плавления: 1552С (из изопропанола).
Анализ по Сг2НзоСіМ2О»: Молекулярньй вес - 425,40.
Вьічислено: С 62,11, Н 7,10, М 7,52, СІ 16,66;
Найдено: С 62,10, Н 6,98, М 7,45, СІ 17,00.
Пример 9.
Следуя процессу, описанному в примере 3, но с использованием о-(3-изопропиламино-2-окси-1-про- пил)-бензамидоксимдигидрохлорида в качестве исходного компонента амидоксима, получают гидрохлорид О-(3-изопро- пиламино-2-окси-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоть. Вьіход 1295. Температура плавления 1222С (из изопропанола).
Анализ по СізНгоСі»М2О»: Молекулярньй вес - 307,22.
Вьічислено: С 50,82, Н 6,56, М 9,11, СІ 23,08;
Найдено: С 51,12, Н 6,58, М 9,05, СІ 22,89.
Пример 10.
М-/2-Гидрокси-3-(пиридин-1-ил)-пропокси/-2-пиридинкарбоксимидоил хлорид (72)-2-бутендиоат (11).
Процесс проводят аналогично примеру 3, но используют О-/2-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)-пропил- карбоксамидоксим дигидрохлорид в качестве амидоксима и продукт вбиіделяют в виде малейината в среде ацетона. Вьход 1,3 г (31905).
Т.пл. : 61-6490 (из зтилацетата).
ТОХ: Ве - 0,67 (кизельгель 60. злюент: РИМме-МеОнН-ЕЮАс - сс. МНАОН 7:6:6 1). иИК(ст-7) У/КкВо): 3416, 1670, 1574, 1506, 1367, 1055, 997, 991, 864, 791, 717.
ІН ЯМР (250 МН2, ОМ50; стандарт ОМ5О-2,50 |мді): 8,704, 1Н, 7,906, 2Н, 7,5Зт, 1Н (пиридин 6-3/4- 5-), 6,035, 2Н (СН-СН), 4,3265, ЗН (МОСН»: 4 СНОН), 3,3-3,06, 6Н(Зх МОН»), 1,750, 4Н/2хСН» (3)/, 1,546, 2Н /СНнаі(4у. 13072-ЯМР (63МНА2, ОМ50; стандарт ОМ5О-39,3 |мд)і): 166,8, 148,5, 125,1, 136,8, 121,7, 149,1 (пиридин 2-3-4-5-6). 135,3 (СН-СН), 137,8 (С(СІ)-М) 76,9 (МОСНг) 63,0 (СНОН), 57,9 Щ((СН- -СнНе-М), 52,6 /СНа(2у, 21,9 /СНаі(З3У/, 20,8 /СНаі(4/.
Пример 11.
М-/2-Гидрокси-3-(дизтиламино)-пропокси/-З3-пиридин-карбоксимидоилхлорид гидрохлорид (1:1).
К раствору 1,0 г (3,7 ммол) М-/2-гидрокси-3-дизтиламино-пропокси/-3-пиридинкарбоксимид-амид (САБ /131 782-74-6/, СА 90 435907) в 5 мл водьї и 1,8 мл НСІ при 5-02С добавляют по каплям раствор 0,81 г
Мамо» (11,7 ммол) в З мл водьї и смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. Затем 0,78 г Маон в 4 мл водьі добавляют и продукт зкстрагируют 2х10 мл водьі. Зфирньй раствор промьівают водой 3х10 мл, внісушивают над Ма»5О»4 и вьіпаривают. Маслянистьй осадок (0,53 г) растворяют в 5 мл изопропанола и продукт преципитируют добавлением 4М Неі/изо - РОН.
Вьход: 0,35 г (29), Т. пл. 117-11896.
ТОХ. В - 0,66 (кизельгель 60, злюент: РпиМе - МеоОнН-ЕЮАс - сс. МНАОН 7:6:6:1).
ИК: (ст-)/ КВг: 3292, 2959, 2854, 1578, 1475, 1484, 1409, 1273, 1099, 1049, 976, 901, 838, 704.
ІНА-ЯМР (250 МН, ОМ50О: стандарт ОМ5О-2,50 |мді): 10,35Б, 1Н (МНУ), 8,974, 8,709, 8,17т, 7,55т (пиридин 2-6-4-5-), 6,02а, 1Н (ОН), 4,45-4 25т, ЗН (МОСН»-СНОН), 3,4-3,0т, 6Н (Зх МСНг), 2,251, бН (гхСнН3з). 130;2-ЯМР (63 МНА, СОСІз»; стандарт СОСІз-77,0 |мді): 151,0, 128,6, 134, 123,1, 148,0 (пиридин 2-3-4-5- 6), 135,2 /С(СІ)-М/, 78,2 (МОСН), 65,5 (СНОН), 55,5 (СН-СНе-М), 47,1 (СНо-СНвз), 11,8 (СН).
Пример 12.
М-/2-Гидрокси-3-(пирролидин-1 -ил)-пропок-си/-З-пиридинкарбоксимидоил хлорид (2)-2-бутендиоат (1:1).
М-/2-Гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)-пропок-си/-3-пиридинкарбоксимид-амид-дигидрохлорид (СА /131782-78-0/, СА 90 435907) диазотируют согласно примеру 11. Продукт вьіделяют в виде малейната из зтилацетата. Вьход 0,3 г (2595), т.пл. 89-9296.
ТОХ: В: 0,58 (кизельгель 60, злюент РОМе - МеоОнН-ЕЮАс - сс. МНАОН 7:6:6:1).
ИК: (ст- У КВ): 39323, 2953, 1585, 1497, 1385, 1366, 1194, 1070, 1022, 876, 864, 704. 1ТІНА-ЯМР (250 МН, ОМ5О; стандарт ОМ5О-2,50 |мді): Т З33ЗК 8,974, 8,694, 8,151, 7,53т (пиридин 2- 6-4-5), 6,035, 2Н (СН-СН), 4,4-4,2т, ЗН (МОСН» - СНОН), 3,4-3,1 т, 6Н (Зх МОН»), 1,965, 4Н (2хСНе). 130;2-ЯМР (63 МН, ОМ5О; стандарт ОМ5О-39,3 |мді): 166,8 (СООН), 151,3, 127,5, 134,2, 123,5, 147,0 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,6 (СН-СН), 134,6 /С(С)-/, 64,2 (СНОН), 55,9 (СсН- -СНе-М), 53,6 (МОН), 22,1 (СН).
Пример 13.
Аналогично бьіли полученьі следующие соединения:
М-/2-гидрокси-3-(2,6-диметилпиперидин-1-ил) -пропокси/-З-пиридинкарбоксиимидоил хлорид.
Т.пл. 78,5-7996 (изо РОН)
ТОХ: В: - 0,66 (кизельгель 60, злюент: РиМе - МеоОнН-ЕЮАс - сс. МНАОН 7:6:6:1).
ИК: (Фст-у КВ): 3090, 2930, 1580, 1435, 1379, 1307, 1275, 1204, 1094, 1049, 1020, 980, 914, 714. 1ТНА-ЯМР (250 МНА, СОСІз, стандарт ТМ - 0,0 Імді): 9,094, 8,6баа, 8,12 т, 7,35т (пиридин 2-6-4-5-), 4,334, 2Н (МОСН 5), 2,б6т, 2Н (2хМСН) 1,8-1,2т, БН (ЗхСНг»), 1,129, 6Н (2хСнНз). 1300-ЯМР (63 МН, СОСІіз, стандарт СОСІз-77,0 |мді): 151,0, 128,7, 134,3, 123,0, 148,0 (пиридин 2-3-4- 5-6), 135,1 /С(СІ)-М)/, 78,5 (МОоОСНг), 66,9 (СНОН), 55,2 (МСНг), 59,3-57,7 (2хСН), 33,2-32,9 / 2хСНг (3У/, 241 /Сна(4у, 21,9-21,6 (2хСНз).
М-/2-гидрокси-3-(морфолин-1-ил)-пропокси/-3-пиридин- карбоксамидоил (7)-2-бутендиоват (1:1).
Т.пл. 137-13896.
Тех: - 0,45 (кизельгель 60, злюент: РиМе - МеОнН-ЕЮАс - сс. МНАОН 7:6:6:1).
ИК: (Іст-Ч/ КВг): 3310, 1580, 1483, 1464, 1443, 1354, 1072, 1024, 982, 870. 1ІНАЯМР (250 МН, ОМ50О; стандарт ОМ5О--2,50 Імді): 9,004, 8,729, 8,18да, 7,57т (пиридин 2-6-4-5), 6,035, 2Н (СН-СН), 5,90, 1Н (ОН), 4,2-4,3р, ЗН (МОСН» -- СНОН), 3,804, 4Н (гхОснНвз), 3,0-3,30, 6Н (ЗХхМСНг). 130;2-ЯМР (63 МН, ОМ5О; стандарт ОМ5О-39,3 |мді): 167,0 (СООН), 151,5, 127,8, 134,4, 123,7, 147,2 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,2 (СН-СН), 134,2 /С(СІ)-М/, 77,1 (МОСН»), 63,1 (СНОН), 58,4 (СНо-М), 63,2, 51,7 (морфолин).
М-/2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропокси/-З-пиридин-карбоксимидоийл хлорид (2)-2-бутендиоат (1:2).
Т.пл.: 174-17596.
ТСХ: в - 0,51 (кизельгель 60, злюент: РиМе - МеоОнН-ЕЮАс - сс. МНАОН 7:6:6:1).
ИК: (Іст-Ч/ КВг): 3207, 1693, 1578, 1456, 1358, 1304, 1020, 974, 864, 702.
ІНА-ЯМР (250 МН, ОМ5О; стандарт ТМ5-0,0 |мді): 8,974, 8,7299, 8,17т, 7,5бт (пиридин 2-6-4-5), 6,155, 4Н (СН-СН), 4,Зт, 2Н (МОСН»), 4,05т, 1Н (СНОН), 3,25-2,5т, 16Н (5ХхМСН»г, МСНз, 2хМН"У, ОН), 11- 145 (-ХСООН).
І30-ЯМР (63 МН, ОМ5О; стандарт ОМ5О-39,3 |мді): 166,8 (СООН), 151,3, 127,9, 134,3, 123,7, 1471 (пи- ридин 2-3-4-5-6), 1342 /С(СІ)-М/33,2 (СН-СН) 78,0 (МОСНг) 65,7 (СНОН) 591 (СН-СНе- -М), 55,2, 50,0 (МСНг), 42,3 (СН).
М-/2-гидрокси-З-проп-2-ил-амино)-пропокси/-3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (7)-бутендиоат (1:1).
Т.пл.: 108-109,596.
Тех: в - 0,55 (кизельгель 60, злюент: РиМе - МеоОнН-ЕЮАс - сс. МНАОН 7:6:6:1).
ИК: Фст-Уу КВ): 3200 (Б), 1582, 1479, 1383, 1358, 1200, 1119, 1057, 986, 876, 700.
ТНА-ЯМР (250 МН, ОМ5О; стандарт ОМ5О-2,50 Імді): 9,084, 8,72аа, 8,17т, 7,57т (пиридин 2-6-4-5), 8,400, 2Н(МН:"), 6,025, 2 (СН-СН), 5,965, НН (ОН), 4,30а, 2гн (МОСН»г), 4,196, тН(СН- -ОН), 3,10т, 1Нев, 2,9т, 1Н (МСНег), 3,35т, 1Н ев, 1,230, 6Н (изопропил). 130;2-ЯМР (63 МН, ОМ5О; стандарт ОМ5О-39,3 |мді): 167,1 (СООН), 151,5, 127,7, 134,3, 123,7, 1471 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,9 (СН-СН), 134,8 /С(С1І)-М/ 76,7 (МОСН»); 64,8 (СНОН), 49,7 (МСН»), 46,2, 18,6 ев, 17,9 (изопропил).
М-/2-гидрокси-3-(трет.бутиламино)-пропок-си/-З-пиридин-карбоксамидоил хлорид (7)-2-буте-ноат (1:1).
Т.пл.: 148,5-14996.
ТСХ: в - 0,51 (кизельгель 60, злюент: РиМе - МеоОнН-ЕЮАс - сс. МНАОН 7:6:6:1).
ИК: (Фсм-У/ КВ: 3500-2700 (Б), 2986, 1632, 1582, 1470, 19356, 1204, 1124, 1067, 1034, 997, 874, 698. 1ТН-ЯМР (250 МН, ОМ50; стандарт ОМ5О-2,50 |мді): 12,46, 1Н (СООН), 8,984, 8,72аа, 8,17 т, 7,58т (пиридин 2-6-4-5-), 8,356, 2Н (МНг"), 6,035, 2Н (СН-СН), 5,96, ІН(ОН), 4,339, 2Н (МОСН г), 4,196, 1Н (СНОН), 3,100, 1Н єз, 2,88т, 1Н (МОН), 1,35, 9Н (ЗхХСНзв). 130;2-ЯМР (63МНЯ, ОМ50; стандарт ОМ5О-39,3 |мді): 167,0 (СООН), 151,5, 127,5, 134,3, 123,7, 1471 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,8 (СН-СН), 134,6 /С(СІ)-М/, 70,6 (МОСНг»), 64,7 (СНОН), 56,2 (СіНо-М), 43,4, 24,8 (бу- тил).
М-/2-гидрокси-2-(циклогексиламино)-пропок-си/-3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (7)-2-бутендисоат (17).
Т.пл.: 135,5-136,596.
ТСХ: вх: 0,64, кизельгель 60, злюент: РаиМе - МеОнН-ЕЮАс - сс. МНАОН 7:6:6:1.
ИКІст-у КВ: 3500-2700 (р), 2943, 1590, 1454, 1350, 1200, 1040, 1003, 989, 872, 737, 714. 1ІНА-ЯМР (250 МН, ОМ50; стандарт ОМ5О-2,50 |мді): 8,98, а, 8,729, 8,17т, 7,57т, 1Н (пиридин 6- 3/4-5-), 8,46, 2Н (МНг"), 6,035, 2Н (СН-СН), 5,876, 1Н (ОН), 4,328а, 2Н (МОСсН»), 4,22т, 1Н (СН-ОН), 3,2- 2,9т, ЗН (МСН» - МСН), 2,15-1,0т, 10Н (5ХхСНа»). 1300-ЯМР (63 МН, ОМ5О; стандарт ОМ5О-39,3 (мд): 167 (СООН), 151,5, 127,7, 134,3, 123,7, 1471 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,8 (СН-СН), 134,8 (С(СІ)-М), 76,7 (МОСН»), 64,7 (СНОН), 56,1 (СНе-М), 45,9 (М-СН3з), 28,5-27,8 (2хС На(2)), 24,5-23,8 (2хСНаг(3)), 23,7 (СНаі(4)).
М-/2-гидрокси-3-(5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-пропокси/-З-пиридинкарбоксимидоил -хло- рид.
Т.пл.: 111,5-11296.
ТОСХ: Б - 0,50, кизельгель 60, злюент СНСІз-СеОнН 9:1.
ИКІст- у КВг: 3132 (Б), 2949, 2812, 1580, 1514, 1488, 1384, 1289, 1225, 1128, 1053, 994, 922, 845, 810, 710, 700. 1ТН-ЯМР (250 МНА2, СОСІ»; стандарт ТМ5:-0О,0 (мд): 9,084, 8,654, 8,124, 7,35т (пиридин 6-3-4-5-), 6,635, 6,535 (РП), 4,384, 2Н (МОСН»), 4,22т, 1Н (СН-ОН), 3,65 АВа, 2Н(МСНг), 3,83 (гхв, 6Н (2хСнНз), 3,0-2,бт, бН (ЗХСН»). 1307-ЯМР (63 МН2, СОСІ»; стандарт СОСІз-77,0 (мд): 151,1, 128,6, 134,4, 123,1, 148,0 (пиридин 2-3-4- 5-6), 147,6, 147,2, 126,0, 125,8, 111,3, 109,3(Р), 135,4 (С(СІ)-М), 78,1 (МОСН»), 65,7 (СНОН), 60,0 (СНе-), 55,8 (ОСнН5з), 55,6 (М-СНг»), 51,1 (М-СНо-СНг), 28,5 (СНа-СНе-РП).
Пример 14.
М-/2-гидрокси-3-/(1-пиперидил)-пропокси/-с-(3,4-диметоксифенил)- ацетимидоил хлорид. 3,87 г (10 ммол) М-/2-гидрокси-3-(1-пиперидил)-пропокси/-х-(3,4-диметоксибензил)-ацетамидин гидрохлорид (САБ /131782-83-7/) растворяют в 15 мл водью. Раствор охлаждают по -4/ -Б2С, добавляют 9,8 мл НСІ и раствор 2,76 г (40 ммол) Мамо» в 8 мл водь (по каплям) при той же тем- пературе. Смесь перемешивают при той же температуре дополнительно 2 часа и подщелачивают до- бавлением 2 Маон/в8в мл водьі. Продукт зкстрагируют 3х15 мл бензола, бензольньйй раствор промь!- вают 15 мл водь и 15 мл насьищенного раствора масі, сушат над Маг250О5 и вьіпаривают. 2,9 г маслянистого остатка растворяют в 10 мл зтилацетата, подкисляют НСІ в зтилацетате до рН? и вьіпаривают. Обработкой масла 20 мл ацетона 0,4 г твердого продукта непрореагировавшего продукта по- лучают. Ацетоновьій фильтрат вьіпаривают, осадок растворяют в 15 мл водь!. рН доводят до 8 МансСоз с последующей зкстракцией З3х10 мл водьї, внісушивают над Маг5Ох и вь- паривают. Сьтрой продукт бьіл исследован хроматографически на 60 г кизельгеля в смеси ацетон-зтилаце- тат (1:1). Вьіход: 1,02 (27,5905), бесцветное масло.
ТСХ: в: 0,80, кизельгель 60, злюент РаиМе - МеОН-ЕЮАс - со. МНАОН 7:6:6:1.
ИКІст-Упленка: 3400 (Б), 2930, 1605, 1590, 1515, 1460, 1260, 1235, 1145, 1020, 980, 845, 745, 655.
1ТН-ЯМР (250 МНА2, СОСІ»; стандарт ТМ5-О,0 (мд): 6,825, 2Н и 6,775, 1Н (фенил), 4,17т, 2Н (МОСН»), 405т, ІН (СН), 3,86 2х5, 67 (2хОСНз), 3,715, 2Н (РИ-СНг), 3,60, Ч1Н(ОН), 2,384, 2Н (Сне- -Сне-М), 2,58т, 2Н, 2,37т, 2Н, 1,561, АН и 1,451, 2Н (пиперидин).
1307-ЯМР (63 МН2, СОСІз; стандарт СОСІз-77,0 (мд): 149,0, 148,3, 1271, 121,3, 112,1 и 111,2 (фенил), 139,1 (С(С)-М), 77,3 (МОСсН»), 65,3 (СН), 60,9 (СНеа-СНе-М), 55,8 (ОСнНз), 42,3 (РП-СнНе»), 54,6, 25,9 и 24 1 (пи- перидин).
Тираж 50 екз.
Відкрите акціонерне товариство «Патент»
Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72 -89 (03122)2-57- 03
UA4830570A 1988-10-20 1989-10-19 Похідні гідроксамової кислоти та способи їх отримання UA34412C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU885405A HU207988B (en) 1988-10-20 1988-10-20 Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
PCT/HU1989/000048 WO1990004584A1 (en) 1988-10-20 1989-10-19 Novel o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA34412C2 true UA34412C2 (uk) 2001-03-15

Family

ID=10970243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA4830570A UA34412C2 (uk) 1988-10-20 1989-10-19 Похідні гідроксамової кислоти та способи їх отримання

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5147879A (uk)
EP (1) EP0417210B1 (uk)
JP (1) JPH0819078B2 (uk)
KR (1) KR0154117B1 (uk)
AU (1) AU620460B2 (uk)
CA (1) CA2000830C (uk)
DE (1) DE68913737T2 (uk)
DK (1) DK175584B1 (uk)
ES (1) ES2020030A6 (uk)
FI (1) FI93214C (uk)
GR (1) GR1002253B (uk)
HU (1) HU207988B (uk)
IE (1) IE65113B1 (uk)
IL (1) IL92000A (uk)
NO (1) NO178148C (uk)
PL (1) PL164547B1 (uk)
PT (1) PT92041B (uk)
RU (1) RU2093508C1 (uk)
UA (1) UA34412C2 (uk)
WO (1) WO1990004584A1 (uk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE03296B1 (et) * 1994-05-06 2000-10-16 Biorex Kutat� �S Fejleszt� Rt. Hüdroksiimhappe derivaadid, neid sisaldavad ravimsegud ja nende valmistamise protsess
US5665756A (en) * 1994-08-03 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders
HU9502843D0 (en) * 1995-09-29 1995-11-28 Livigene Ltd Pharmaceutical composition
HU222994B1 (hu) 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
US6458371B1 (en) 1995-12-22 2002-10-01 Medgene, Limited Cosmetic composition and a method for the prevention and/or reduction of the photoaging processes of the skin
AU745987B2 (en) * 1995-12-22 2002-04-11 N-Gene Research Laboratories Inc. A cosmetic composition and a method for reducing the ageing processes of skin
HUT78139A (hu) * 1995-12-22 2000-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére
US6884424B2 (en) 1995-12-22 2005-04-26 N-Gene Research Laboratories Inc. Method for treating the pathological lesions of the skin that develop by ultraviolet radiation of the sunlight
HUT78138A (hu) * 1995-12-22 2000-09-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt Hidroximsavszármazékot tartalmazó készítmény a növénytermesztés elősegítésére és alkalmazása
DE19607960A1 (de) * 1996-03-01 1997-09-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Verfahren zur Herstellung von Ketonoximether durch Boronsäurekupplung
GB9613339D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Kritzinger Ann C Limp bookbinding assembly technique for two books in one pass
UA64716C2 (en) * 1996-08-09 2004-03-15 Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells
HU220971B1 (hu) * 1997-04-03 2002-07-29 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
HU9701081D0 (en) 1997-06-23 1997-08-28 Gene Research Lab Inc N Pharmaceutical composition of antitumoral activity
AU5296799A (en) * 1998-08-03 2000-02-28 N-Gene Kutato Kft. Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases
HUP9900475D0 (en) * 1999-02-26 1999-04-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component
US6933104B1 (en) 1999-04-23 2005-08-23 Shiva Biomedical, Llc Diagnosis and treatment of human kidney diseases
HUP0001583A2 (hu) * 2000-04-18 2002-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké
MXPA04000324A (es) * 2001-07-17 2004-07-23 N Gene Res Lab Inc Una combinacion farmaceutica sinergistica para la prevencion o tratamiento de diabetes.
HUP0105205A2 (hu) * 2001-11-29 2003-08-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Metformint és egy hidroxilaminszármazékot tartalmazó, gyógyászati készítmény
ES2298438T3 (es) * 2001-12-21 2008-05-16 Rhodia Inc. Composiciones estables combinadas de tensioactivos cationicos y anionicos.
PL371251A1 (en) * 2002-01-11 2005-06-13 Biorex Kutato Es Fejlesztö Rt. Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
HUP0303584A3 (en) * 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
US20080227813A1 (en) * 2006-09-26 2008-09-18 Jack Raymond Barber Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration
US7763601B2 (en) * 2006-11-02 2010-07-27 N-Gene Research Laboratories, Inc. Prevention and treatment of obesity
BRPI0919867A2 (pt) 2008-11-18 2015-12-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd agente terapeutico ou profilatico para uma doenca degenerativa coriorretiniana, e metodo profilatico ou terapeutico para uma doenca degenerativa coriorrentiniana
HUP1100535A2 (en) 2011-09-26 2013-04-29 Bracelia Invest Ltd Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment
HUP1100534A2 (en) 2011-09-26 2013-04-29 Balazs Dr Hazay Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy
KR101995300B1 (ko) 2018-03-30 2019-10-17 주식회사 아세아텍 다목적 관리기용 작업기 탈부착장치
HUP1800298A1 (hu) 2018-08-30 2020-05-28 N Gene Res Laboratories Inc Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére
CN112174853B (zh) * 2020-11-03 2023-07-25 湖南经世新材料有限责任公司 一种氨解法制备（z）-n-羟基苯脒的方法
EP4247792A1 (en) 2020-11-19 2023-09-27 Zevra Denmark A/S Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof
KR20240070616A (ko) * 2021-09-28 2024-05-21 제브라 덴마크 에이/에스 옥심 및 gba 관련 질환의 치료에서의 이의 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670497C3 (de) * 1967-06-06 1973-12-20 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung
HU177578B (en) * 1976-08-27 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives
US4308399A (en) * 1977-08-30 1981-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
EP0369944A1 (de) * 1988-11-18 1990-05-23 Ciba-Geigy Ag Substituierte Oxadiaminobutane
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HUT54347A (en) * 1989-01-10 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoximes

Also Published As

Publication number Publication date
DE68913737T2 (de) 1994-07-28
FI903075A0 (fi) 1990-06-19
HU207988B (en) 1993-07-28
DK149790D0 (da) 1990-06-19
RU2093508C1 (ru) 1997-10-20
DK175584B1 (da) 2004-12-13
US5296606A (en) 1994-03-22
IL92000A0 (en) 1990-07-12
NO902703D0 (no) 1990-06-18
IE65113B1 (en) 1995-10-04
PT92041A (pt) 1990-04-30
AU620460B2 (en) 1992-02-20
EP0417210A1 (en) 1991-03-20
US5328906A (en) 1994-07-12
EP0417210B1 (en) 1994-03-09
DE68913737D1 (de) 1994-04-14
JPH0819078B2 (ja) 1996-02-28
JPH03502931A (ja) 1991-07-04
IL92000A (en) 1994-06-24
NO178148C (no) 1996-01-31
KR0154117B1 (ko) 1998-12-01
NO902703L (no) 1990-06-18
AU4418689A (en) 1990-05-14
IE893364L (en) 1990-04-20
KR900701741A (ko) 1990-12-04
US5147879A (en) 1992-09-15
GR1002253B (en) 1996-04-23
GR890100669A (el) 1990-11-29
FI93214C (fi) 1995-03-10
HUT54110A (en) 1991-01-28
NO178148B (no) 1995-10-23
CA2000830C (en) 1997-09-16
WO1990004584A1 (en) 1990-05-03
DK149790A (da) 1990-06-19
PT92041B (pt) 1995-07-18
CA2000830A1 (en) 1990-04-20
FI93214B (fi) 1994-11-30
PL164547B1 (pl) 1994-08-31
ES2020030A6 (es) 1991-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA34412C2 (uk) Похідні гідроксамової кислоти та способи їх отримання
US20020072520A1 (en) Sulfonylcarboxamide derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
US20030069273A1 (en) Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators
JPH07291964A (ja) 新規ベンズイミダゾ−ルのピペリジン誘導体
SI8711299A8 (en) Process for preparing new diphenylpropylamine derivatives
CN100516040C (zh) 具有2,6-二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物
US3169966A (en) Aminopyrazoles
EP0228959B1 (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same
IE912492A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
CN102724975A (zh) IRE-1α抑制剂
AU581285B2 (en) Piperazinecarboxamides
GB1582029A (en) Amidoxime derivatives
CZ315098A3 (cs) Antagonisté alfa1-adrenergických receptorů
CA2896329A1 (en) Cinnamic acid amide derivative
CN1951938A (zh) 戊乙奎醚季铵盐及其衍生物
DE2405094A1 (de) 2-aminoindan-abkoemmlinge, deren herstellung und verwendung
CZ82097A3 (en) Method of minimizing uterotropic effect of tamoxiphen and tamoxiphen analogs
JP2014532656A (ja) 炎症および免疫関連用途のための化合物
US20210163450A1 (en) Inhibitors of Advanced Glycation End Products
WO2012001438A1 (en) Use of kynurenic acid amide derivatives for the treatment of huntington's disease
DE69107874T2 (de) Imidazolderivate und diese Imidazolderivate als Wirkstoffe enthaltende Antiepileptika.
DE2624918A1 (de) Arzneimittel mit antiarrhythmischer wirkung
US4382935A (en) Analgesic drug containing a derivative of benzylpiperazine
US5281597A (en) Heterocyclic and aromatic thiosemicarbazones useful in the treatment of filariasis
EP0486882B1 (de) Substituierte Anilide