KR860000728B1 - 인돌리진 유도체의 제조장법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 헤테로고리 화합물에 대한 것으로 인돌리진 유도체와 이에 따른 제약학적으로 수용가능한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 인돌리진 유도체는 다음과 같은 일반식(Ⅰ)로 나타낼 수 있는 화합물이며 이에 따른 산부가염은 옥살산염과 염산염 같은 것이다.
여기서 R은 1-8개의 탄소원자를 갖는 가지달린 또는 곧은 사슬 알칼라디칼, 페닐라디칼, 모노-플루오로-, 모노-클로로-, 모노-브로모, 모노-메틸-, 모노-메톡시-페닐라다칼, 디-플루오로-, 디-클로로-또는 디-브로모-페닐라디칼 또는 불소, 염소, 브롬원자에 의해 방향족부분이 치환된 메틸-페닐 라디칼을 나타낸다.
X1은 수소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.
A는 다음 식(Ⅱ)로부터 선택된 R2또는 R3그룹을 나타낸다.
이때 X2는 수소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸 또는 메톡시를 나타내고, X3는 수소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 메틸을 나타낸다.
R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸라디칼을 나타낸다.
n은 X2와 X3가 수소 또는 메틸을 나타내고, X1이 수소 이외의 것을 나타내는 조건으로 2-6의 정수를 나타낸다.
본 발명에 따른 인돌리진 유도체는 심장의 병적인 증세, 특히 여러가지 원인의 협심증과 심방 및 심실의 심장성부정맥의 치료에 상당한 가치를 지니고 있는 약리학적으로 유효한 특성을 가지고 있음을 알았다.
일일 투여량은 피투여자가 60kg인 경우 100-300mg의 활성성분을 경구투여하는 것이 바람직하며 1-3mg의 활성성분을 비경구투여하는 것도 바람직하다.
식(Ⅰ)의 인돌리진 유도체는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성용매에서 식(Ⅲ)의 브로모알콕시-벤조일-인돌리진을 식(Ⅳ)의 2차아민과 축합시킴으로서 제조될 수 있고 이 유도체는 적당한 유기 또는 무기산과 반응하여 제약학적으로 수용가능한 산부가염을 생성한다.
여기서 X1, R, A 및 n은 식(Ⅰ)에서와 같은 뜻이다.
여기서 R1은 식(Ⅰ)에서와 같은 뜻이다.
식(Ⅲ)의 화합물은 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 불활성 매질에서 알칼리금속염, 바람직하기로는 식(Ⅴ) 화합물의 칼륨 또는 나트륨염을 식(Ⅵ)의 디브로모알칸과 축합시키므로서 제조될 수 있다.
여기서 R, A 및 X1은 식(Ⅰ)에서와 같은 뜻이다.
Br-(CH2)n-Br (Ⅵ)
여기서 n은 식(Ⅲ)에서와 같은 뜻이다.
A가 그룹 R2를 나타내는 식(Ⅴ)의 화합물은 영국 특허출원 제205 1812호에 기술된 화합물이거나 이 영국 특허출원에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물이다.
A가 그룹 R3를 나타내는 식(Ⅴ)의 다른 화합물은 적당한 2-치환된-인돌리진을 2, 3-디클로로-4-아세틸옥시 또는 4-토실옥시-염화벤조일과 반응시키므로서 얻어진다.
이 염화벤조일 유도체는 다음과 같이 제조될 수 있는데, 이것은 프리델-크래프츠 반응조건에 따라 1, 2-디클로로-아니솔을 아세틸화하여 얻어진 아세틸유도체를 차아염소산 나트륨과 산화시켜 이에 대응하는 안식향산 유도체를 생성하고 초산내에서 옥화수소산과 탈메틸화하여 2, 3-디클로로-4-히도록시-안식향산을 얻게 되는 것이다.
이 화합물을 염화아세틸 또는 염화토실과 반응시켜 2, 3-디클로로-4-아세틸옥시 또는 4-토실옥시-안식향산을 생성하고 이어서 염화티오닐과의 반응에 의한 것과 같은 공지의 방법으로 이에 대응하는 염화아실이 생성된다.
인돌리진 유도체는 이미 협심증과 심장성 부정맥의 치료에 약학적으로 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
이와 관련된 영국특허 제1,518,443호에서는 2-에틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진이 부토프로진(butoprozine)이라는 일반적인 이름으로 기술되어 있다.
상기 영국특허에는 항협심증 효능을 이 특허에서 기술하고 있는 화합물에 기인한 것이라고 하는데 그 이유는 이 화합물은 다음의 심장혈관효과를 나타내기 때문이다.
-서맥, -동맥혈압감소, -α-항 아드레날린효과, -β-항 아드레날린효과, -관상동맥확장효과
이러한 화합물에 의해 자극된 심근층으로의 혈류량의 증가는 상기 작용이 오래 지속하지 않으므로 사실상 미약한 것으로 정맥주사후 단지 몇분동안만 작용한다.
더우기 전술한 영국특허에 기술된 화합물은 약한 β-아드레날린 길항작용만 가지고 있다. 이 작용은 최소투여량으로는 경미하여 다른 4개의 심장혈관효과에서는 상당한 영향을 미친다는 것이 입증된다.
하나 또는 그 이상의 메틸 또는 메톡시 그룹 또는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐원자를 치환하므로서 얻어진 화합물인 디알킬아미노알킬옥시-벤조일 인돌리진 유도체가 영국특허 제1,518,443호의 유도체들이다 심장혈관성질의 훨씬 넓은 스펙트럼을 나타내는 한편 독성도 적다는 것을 본 발명자들이 발명하였다.
따라서 본 발명의 인돌리진 유도체는 부토프로진보다 두드러진 정도와 더 긴 시간동안 심근충에서 혈류량을 증가시킬 수 있기 때문에 강한 관상동맥확장제로 간주할 수 있다는 것을 입증할 수 있게 되었다.
또한 본 발명의 화합물은 동물의 심장동맥과 동맥혈압을 줄인다는 것도 알았다. 더우기 본 발명의 인돌리진 유도체는 상기 영국특허에 기술된 유도체보다 β-항 아드레날린 효과가 훨씬 더 강하다.
서맥을 만들고, 동맥혈압을 감소하고, 상당한 정도의 α-항 아드레날린과 관생동맥효과를 나타내기 위해서는 필요한 최소투여량으로서도 가능하지만 β-항 아드레날린 효과를 나타내기 위해서는 사실상 상기 영국특허의 유도체의 경우에 있어서는 미약한 편이며 반면에 본 발명의 인돌리진 유도체로서는 훨씬 더 강하다.
또한 본 발명의 화합물들은 심근층에 의한 산소의 소모를 줄이는데 이 소모는 동맥 및 정맥의 산소의 차이와 관상혈류량을 곱하므로서 계산된다.
따라서 본 발명의 화합물은 관상혈류량의 증가에도 불구하고 동맥-정맥의 산소의 차이를 상당히 줄이게 된다. 더우기 부토프로진과는 달리 본 발명의 화합물이 심극층의 수축성을 전혀 감소시키지 않고 산소소모에 대한 이러한 효과를 달성한다.
본 발명의 화합물이 영국특허 제 1,518,443호의 화합물보다 독성이 덜하다는 것도 입증되었다.
동물에게 정맥주사와 경구투여를 통한 급성독성시험은 상기 영국특허의 유도체의 경우보다 본 발명의 화합물의 경우에 치사량이 훨씬 높다는 것을 나타냈다.
본 발명의 화합물은 부토프로진보다 더 높은 혈액레벨을 얻을 수 있다.
1-브로모-2-메틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로틸)-옥시-3-브로모-벤조일]-인돌리진과 부토프로진을 같은 양으로 개에게 경구투여하니 본 발명의 화합물이 부토프로진보다 3배나 높은 혈액레벨을 유도한다는 것이 나타났다.
마찬가지로 본 발명의 화합물은 개에게 장기간 경구투여했을때 부토프로진의 경우와는 달리 심장부정맥에 의해 나타난 것처럼 심장독성을 나타내지 않았다. 마지막으로 본 발명의 인돌리진 유도체는 심근층의 수축성에 대하여 부토프로진보다 더욱 완화된 억제제 역할을 한다.
인간에게 있어서 협심증의 발작은 심근충의 산소가 수요과 공급의 차이때문에 일어나는 고통스러운 결과이다. 그래서 본 발명의 화합물은 심근층의 산소의 공급을 증가시키거나 산소의 수요를 감소시킴으로서 협심증의 치료에 활성화될 수 있다.
협심증을 치료하기 위하여 인간에게 사용된 일반적인 생성물중에서 관상동맥확장제중에서는 디피리다몰(dipyridamole)을 그리고 심근층에 의한 산소의 소모를 감소시키는 화합물중에서는 아미오다론(amiodaron)을 들 수 있다. 그러나 비교시험에서 본 발명의 화합물이 여러 관점에서 디피리다몰과 아미오다론보다 월등히 우수하다는 것이 나타났다. 특히 디피리다몰은 심근층에 의한 산소의 소모를 감소시키지 않으며, 아미오다론은 관상동맥확장제로 간주할 수 없다는 것이 입증되었다.
본 발명의 화합물은 이러한 요소들을 통해 그 효과를 나타낸다. 그래서 본 발명의 화합물은 이들의 신진대사효과를 통해 심근층에 의한 산소의 소모를 감소시키고 또한 관상혈류량을 오래 지속하는 방법으로 증가시킨다.
더우기 본 발명의 화합물은 심근층의 허혈에 의하여 유도된 부정맥 뿐만 아니라 여러가지 원인의 심방 및 심실의 부정맥을 예방하거나 치료할 수 있다.
따라서 영국특허 제1,518,443호의 인돌리진 유도체를 할로겐화, 메톡시화 또는 메틸화하면 심장병의 치료에 귀중한 약물학적 성질인 새로운 스펙트럼을 가지고 있는 화합물을 얻게 된다. 예를 들자면,
-불충분하게 세정된 심근층부위는 부가적인 측부혈행의 발전을 유도할 수 있는 관상동맥확장제 효과에 의해 자양된다. 이 효과는 심근층의 허혈로 일어나는 혈액순환의 장애와 협심증의 치료에 귀중하다.
-또한 항아드레날린 효과도 상기 두 심장병의 병인학에 있어서 교감신경계의 기능항진에 의해 작용된 중요한 역할면에서 볼때 협심증과 심장부정맥 모두의 치료에 귀중하다.
교감신경계의 생리학적인 매개체가 에피네프린이므로 에피네프린의 모든 효과를 차단하는 화합물이 이러한 효과의 어느 한 부분만을 차단하는 화합물보다 활성이 더욱 클 것이다.
이와 같은 이유로 인해서 에피네프린의 α 및 β 효과를 차단하는 본 발명의 화합물이 다른 약물학적인 심장혈관효과가 일어나는 최소 유효량에서 실제로 α효과만을 차단하는 영국특허 제1,518,443호의 유도체보다 유리하다.
본 발명의 화합물중에서 가장 두드러진 항-협심증 효능을 가진 화합물은 다음과 같다.
1-브로모-2-메틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로필)-옥시-3-브로모-벤조일]-인돌리진
2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로필)-옥시-3-브로모-벤조일]-인돌리진
2-에틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로필)-옥시-3-클로로-벤조일]-인돌리진.
2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로필)-옥시-3-클로로-벤조일]-인돌리진
2-이소프로필-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로필)-옥시-3, 5-클로로-벤조일]-인돌리진
1-브로모-2-페닐-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로필)-옥시-3-클로로-벤조일]-인돌리진
1-클로로-2-에틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로필)-옥시-3-클로로-벤조일]-인돌리진
1-클로로-2-n-부틸--3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진
1-브로모-2-(4-클로로-페닐)-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로필)-옥시-3-클로로-벤조일]-인돌리진
이 화합물들은 유리염기형태이거나 또는 예를 들어 염산염, 옥살산염과 같은 제약학적으로 수용가능한 산부가염의 형태이다.
본 발명의 화합물의 심장혈관 성질을 결정하기 위하여 실시한 약물학적인 시험의 결과는 아래와 같다.
-항협심증 성질
1) 심금층에 대한 혈당류의 효과
이 시험은 독일의 의학연구지 "드러그 리서치 23, 19호, 1305-1311(1973)"에서 알·찰리어와 제이·보이티어에 의해 설명된 방법에 따라 행하여졌다.
실험대상인 마취된 개에게 정맥주사를 통해 물질을 투여했다. 심근층에 대한 혈류량에서 최대효과의 강도는 주사하기 전에 이에 대응하는 값의 %로 나타났다.
최대효과를 50%까지 감소시키는데 소요된 시간은 효과의 지속시간을 나타낸다. 이 시간은 분으로 측정됐다. 다음과 같은 결과가 나타났다.
이러한 결과들은 본 발명의 화합물이 심극층에 대한 혈류량의 효과에 대해서 부토프로진과 아미오다론 보다 더 가치가 있다는 것을 명백하게 보여주고 있다.
2) 항 아드레날린 효과
이 시험의 목적은 펜토바르비탈(Pentobarbital)로 마취하여 아트로핀을 투여한 개에게 에피네프린에 의해 증가된 혈압(항-α 효과) 및 에피네프린에 의해 촉진된 심박수를 줄이기 위하여 연구중인 화합물의 용량을 결정하기 위한 것이었다.
-항-α 효과
각각의 개에 대해서 처음으로 결정된 에피노프린의 투여는 동맥압(5-10㎍/㎏ 사이)에서 약 100mm.Hg의 재생가능한 증가를 일으켰다. 그 다음에 결정된 에피네프린의 투여량은 연구대상인 화합물을 정맥주사한 양에 따라 투여했다.
먼저 얻은 고혈압증(약 100mm.Hg)와 비교해서 연구중인 화합물에 의해 일어난 고혈압증의 감소%는 이때 얻어진다.
-항-β 효과
상기한 바와 같은 시험을 할 동안 에피네프린은 약 70박동/분의 심박수에서 재상가능한 증가를 일으켰다. 70회로 먼저 측정된 빈맥(tachycardia)과 비교하여 에피네프린에 의해 박동률이 증가가 연구중의 화합물에 의해 감소된 %를 기록하였다.
이 두 경우에 있어서 결과는 다음과 같다.
+ 혈압 또는 박동수에서 증가의 ＜50% 감소
++ 혈압 또는 박동수에서 증가의 ≥50% 감소
+++ 혈압 또는 박동수에서 증가의 부분적인 감소
이 결과는 본 발명의 화합물이 공지의 화합물보다 더 가치가 있다는 것을 다시 한번 입증해 준다.
항-부정맥 성질
이 성질은 로오선(LAWSON) 시험(J. Pharmac. Exp. Therap. 1968,160(1) P.22-31)을 이용하여 마우스에게 연구중인 화합물을 위내로 투여한뒤 입증되었다. 동물이 완전히 질식하도록 클로로포름을 흡입시켜 부정맥을 일으킨후 심실리듬을 관찰하였다. 심실세등에 대하여 동물의 50%를 보호하는 화합물의 투여량 즉, AD50이 다음과 같이 나타났다.
Ⅱ. 독 성
급성독성
급성독성시험은 래트와 마우스에게 실시했다. 다음과 같은 결과가 부토프로진과 비교해서 얻어졌다. 염산염 형태로 시험된*표시를 한 화합물을 제외하고는 본 발명의 화합물은 옥살산염형태로 사용되었다.
a) 쥐에게 정맥주사한 결과
이러한 결과들은 본 발명의 화합물이 부토프로진보다 독성이 훨씬 덜하다는 것을 나타낸다.
-만성 독성시험에서 심장내성과 일반적인 독성
1-브로모-2-메틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로필)-옥시-3-브로모-벤조일]-인돌리진 염산염.
2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로필)-옥시-3-브로모-벤조일]-인돌리진 염산염 및 2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로필)-옥시-3-클로로-벤조일]-인돌리진 염산염은 개에게 하루에 200㎎/㎏을 경구투여해도 심실부정맥 및 사망률 어느 것도 나타내지 않았다.
이에 반해서 부토프로진은 개에게 하루에 50㎎/㎏의 소량을 경구투여하니 심실부정맥을 일으키는 것을 알았고 이 화합물의 치사량은 하루에 50-100㎎/㎏ 사이이다.
본 발명의 화합물을 치료적으로 이용하기 위해서 제약학적이거나 수의학적 조성물의 형태로 정상적으로 투여하는 것이 좋으며, 용량단위 형태로 바람직한 투여방법이 적당할 것이다.
따라서 제약학적 또는 수의학적 조성물은 예를 들어 코팅한 또는 코팅하지 않은 정제, 경질 또는 연질 젤라틴캡슐, 포장된 파우더, 현탁액의 분리된 양 또는 시럽과 같이 경구투여하기 위하여 적당한 용량단위 투여 형태이다.
결국 이 조성물은 직장투여를 위한 좌약의 형태 또는 비경구 투여를 위한 용액이나 현탁액의 형태를 취하게 된다.
적량단위 투여형태로 투여하게 될때 조성물은 경구투여시 적량단위투여당 활성성분을 15-50중량% 포함하고 직장투여시 적량단위 투여당 활성성분을 3-15중량% 포함하며 비경구투여시 적량단위투여당 활성성분을 3-5중량% 포함하게 된다.
조성물이 취하는 형태와는 별도로 본 발명의 약학적 또는 수의학적 조성물은 최소한 하나의 식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적인 캐리어 또는 부형제, 예를 들자면 다음과 같은 물질의 하나 또는 그 이상 : 유당, 전분, 활석, 스테아린산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산, 콜로이드규산, 증류수, 벤질알코올 또는 향료와 함께 제약적으로 가능한 산부가염과 관련하여 제조된다.
다음의 실시예들은 치료적인 조성물과 함께 본 발명을 더욱 잘 나타낸다.
[실시예 1]
1-브로모-2-에틸-3-[4-(3-디-n-프로필아미노프로필)-옥시-3-브로모-벤조일]-인돌리진과 이것의 옥살산염.
a)1-브로모-2-에틸-3-[4-(3-브로모프로틸)-옥시-3-브로모-벤조일]-인돌리진.
1-브로모-2-에틸-3-(3-브로모-4-히드록시-벤조일)-인돌리진 7.7g(0.018몰)과 무수 탄산칼슘 5g(0.036몰)과 메틸에틸케톤 50ml를 섞은 혼합물을 플라스크에 넣어 30분동안 젓는다. 여기에 1, 3-디브로모-프로판 14.4g(0.072몰)을 첨가하고 혼합물을 20시간동안 환류시킨다.
냉각한후 광염을 여과하여 제거하고 아세톤으로 세척한다. 용매는 여분의 1, 3-디브로모-프로판과 함께 증발 제거시킨다. 이와 같은 방법으로 13.2g의 생성물이 얻어지며, 이것을 전개제로 벤젠을 사용하여 실리카에서 분리크로마토그래피로 정제한다.
미지의 생성물이 먼저 얻어지고 그 다음 원하는 생성물 8g이 얻어진다.
이러한 방법으로 수득율 83.6%인 1-브로모-2-에틸-3-4-(3-브로모프로필)-옥시-3-브로모-벤조일-인돌리진이 얻어진다.
융점 : 105-106℃
b)1-브로모-2-에틸-3-[4-(3-디-n-프로필아미노프로필)-옥시-3-브로모-벤조일]-인돌리진
1-브로모-2-에틸-3-[4-(3-브로모프로필)-옥시-3-브로모-벤조일]-인돌리진 2.2g(0.004몰)과 디-n-프로필아민 1.2g(0.012몰)과 톨루엔 25ml를 섞은 혼합물을 플라스크에 넣어 20분동안 환류시킨다. 냉각한후 반응매질을 물 10ml로 두번 세척하고 용매를 강압 농축하여 제거한다. 잔영물이 2.5g 남게되는데 이것을 전개제로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카에서 분리크로마토그래피로 정제한다.
이와 같이 하여 1-브로모-2-에틸-3-[4-(3-디-n-프로필아미노프로필)-옥시-3-브로모-벤조일]-인돌리진 2.4g을 유리염기 형태로 얻는다.
c)1-브로모-2-에틸-3-[4-(3-디-n-프로필아미노프로필)-옥시-3-브로모-벤조일]-인돌리진 산옥살산염옥살산염
상기에서 얻은 염을 에틸에테르 30ml에 용해하고 나서 에틸에테르 70ml에서 옥살산 0.55g과 반응시키면 원하는 염을 불순한 상태로 2.4g 얻는다.
이것을 이소프로판올 75ml로 재결정하면 순수한 1-브로모-2-에틸-3-[4-(3-디-n-프로필아미노프로필)-옥시-3-브로모-벤조일]-인돌리진 산옥살산염 2.0g이 얻어진다.
수율 : 75%.
융점 : 139-140℃.
상술한 실시예에 설명한 방법을 이용하면 적당한 출발물질로부터 다음과 같은 화합물이 제조된다.
[실시예 2]
공지의 약학적인 기술에 따라 다음과 같은 성분의 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다.
[실시예 3]
공지의 약학적인 기술에 따라 다음과 같은 성분의 주사액이 제조된다.
[실시예 4]
공지의 약학적인 기술에 따라 다음과 같은 성분의 좌약이 제조된다.
Claims (1)
- 일반식(Ⅲ)의 브로모알콕시-벤조일-인돌리진을 불활성 용매에서 일반식(Ⅳ)의 2차 아민과 축합시켜 일반식(Ⅰ)의 인돌리진 유도체를 제조하는 방법.
식중에서, R은 1-8개의 탄소원자를 갖는 가지달린 또는 곧은 사슬 알칼라디칼, 페닐라디칼, 모노-플루오로-, 모노-클로로-, 또는 모노-브로모, 모노-메틸- 또는 모노-메톡시-페닐라다칼, 디-플루오로-, 디-클로로-, 디-브로모-페닐라디칼 또는 불소, 염소, 브롬 원자에 의해 방향족 부분이 치환된 메틸-페닐 라디칼을 나타낸다.X1은 수소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.A는 다음 식(Ⅱ)로부터 선택된 R2또는 R3그룹을 나타내는데, 이때 X2는 수소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸 또는 메톡시를 나타내고, X3는 수소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸 또는 메톡시을 나타내고, X3는 수소, 염소, 브롬, 요오드 또는 메틸을 나타낸다.R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸 라디칼을 나타낸다.n은 X2와 X3가 수소 또는 메틸을 나타내고, X1이 수소 이외의 것을 나타내는 조건으로 2-6의 정수를 나타낸다.
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| KR1019840003476A KR860000784B1 (ko) | 1980-11-29 | 1984-06-20 | 인돌리진 유도체의 제조방법 |
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| KR1019800004589A KR860000728B1 (ko) | 1980-11-29 | 1980-11-29 | 인돌리진 유도체의 제조장법 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019840003476A Division KR860000784B1 (ko) | 1980-11-29 | 1984-06-20 | 인돌리진 유도체의 제조방법 |
Publications (2)
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Family
ID=19218389
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019800004589A KR860000728B1 (ko) | 1980-11-29 | 1980-11-29 | 인돌리진 유도체의 제조장법 |
| KR1019840003476A KR860000784B1 (ko) | 1980-11-29 | 1984-06-20 | 인돌리진 유도체의 제조방법 |
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| KR1019840003476A KR860000784B1 (ko) | 1980-11-29 | 1984-06-20 | 인돌리진 유도체의 제조방법 |
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- 1984-06-20 KR KR1019840003476A patent/KR860000784B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| KR830004297A (ko) | 1983-07-09 |
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