CN106631920B - 一种2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成2‑羟基‑4‑甲基苯磺酸的新路线，其特征在于：包含以下步骤：以通式I的化合物为原料，经磺酸化反应生成通式II的化合物，通式II的化合物经催化氢化反应得目标产物2‑羟基‑4‑甲基苯磺酸，总收率可达74％。该工艺路线原料价廉易得，操作简单，反应时间短，适合工业化生产。

Description

一种2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备工艺，属于化工原料及药物合成中间体领域。
背景技术
苯磺酸及其衍生物是重要的化工原料及药物合成中间体，在医药、化工等多个领域有广泛的应用。2-羟基-4-甲基苯磺酸是一个具有良好应用前景的中间体，目前已报道的合成方法有以下几种：
Lambrechts,Hans J.A.等人报道的路线、Strandlund,Gert等人报道的路线以及Goossens,Hans D.等人报道的路线，以间甲酚为原料，经硫酸直接磺酸化，或与磺酰氯反应，或与三氧化硫反应，合成目标化合物。
Cerfontain,Hans等人报道的路线，以4-溴苯甲醚为原料，与硫酸反应制目标化合物。
Muramoto,Yoshihiro等人报道的路线，以间甲基苯甲醚为原料，与硫酸在氯化汞催化下反应生成目标产物。
已有的这些方法均存在选择性差，杂质多，提纯困难，收率低等问题，不适于工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种2-羟基-4-甲基苯磺酸的合成新工艺，以解决现有技术在制备2-羟基-4-甲基苯磺酸时存在的选择性差、杂质多、提纯困难、收率低等问题。
本发明的技术方案：一种2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备方法，包括：以通式I的化合物为原料，经磺酸化反应生成通式II的化合物，通式II的化合物经催化氢化反应得目标产物2-羟基-4-甲基苯磺酸。
中间体为通式II的化合物，其中X为：氯、溴。
所述的(1)步骤磺酸化反应的反应温度为：40～80℃；反应时间为：2.5～6h。浓硫酸与原料的投料摩尔比为：2.5～10:1。
所述的(2)步骤催化氢化反应的反应温度为：室温；反应中可以使用也可以不使用的碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或三乙胺；反应中若使用碱，则碱与原料的投料摩尔比为：2～5:1；反应时间为：4～8h；若不使用碱，则反应时间为：8～10天。
本发明的有益效果：本发明通过使用价廉易得的4-氯-3-甲基苯酚为起始原料，经两步反应得到了目标化合物，总收率可达74％。该工艺路线原料价廉易得，操作简单、反应条件温和，反应时间短，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
A.5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备
在100mL单口瓶中，加入4-氯-3-甲基苯酚(5.0g,35.1mmol)和浓硫酸(8.6g,87.7mmol)，升温至65℃，反应4h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤饼用正己烷(10mL×5)洗涤，真空干燥，得到5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸7.3g，收率为92.9％。
B.2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备
在100mL单口瓶中，加入5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸(7g,31.4mmol)、氢氧化钠(2.8g,69.2mmol)，钯碳(0.7g，含量10％)和水(20mL)，抽真空后通入氢气，室温反应5h。反应完毕，抽滤，反应液用732阳离子交换树脂柱处理(流动相：水，800mL)，减压蒸干，用少量丙酮(6mL)打浆，抽滤，真空干燥得2-羟基-4-甲基苯磺酸4.7g，收率为79.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝9.7Hz,2H),2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)：153.32,140.92,128.15,127.15,119.54,116.77,21.05。
实施例2
A.5-溴-2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备
在100mL单口瓶中，加入4-溴-3-甲基苯酚(5.0g,26.7mmol)和浓硫酸(10.5g,106.9mmol)，升温至70℃，反应3h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤饼用正己烷(10mL×5)洗涤，真空干燥，得到5-溴-2-羟基-4-甲基苯磺酸6.5g，收率为90.8％。
B.2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备
在100mL单口瓶中，加入5-溴-2-羟基-4-甲基苯磺酸(7g,26.2mmol)、氢氧化钾(2.9g,52.4mmol)，钯碳(0.7g，含量10％)和水(20mL)，抽真空后通入氢气，室温反应4h。反应完毕，抽滤，反应液用732阳离子交换树脂柱处理(流动相：水，800mL)，减压蒸干，用少量丙酮(6mL)打浆，抽滤，真空干燥得2-羟基-4-甲基苯磺酸3.9g，收率为78.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝9.7Hz,2H),2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)：153.32,140.92,128.15,127.15,119.54,116.77,21.05。
实施例3
A.5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备
在100mL单口瓶中，加入4-氯-3-甲基苯酚(10.0g,70.1mmol)和浓硫酸(68.8g,701.4mmol)，升温至40℃，反应6h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤饼用正己烷(20mL×5)洗涤，真空干燥，得到5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸14.3g，收率为91.8％。
B.2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备
在100mL单口瓶中，加入5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸(10g,44.9mmol)、氢氧化锂(3.2g,134.7mmol)，钯碳(1.0g，含量10％)和水(50mL)，抽真空后通入氢气，室温反应6h。反应完毕，抽滤，反应液用732阳离子交换树脂柱处理(流动相：水，1500mL)，减压蒸干，用少量丙酮(8mL)打浆，抽滤，真空干燥得2-羟基-4-甲基苯磺酸6.7g，收率为79.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝9.7Hz,2H),2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)：153.32,140.92,128.15,127.15,119.54,116.77,21.05。
实施例4
A.5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备
在100mL单口瓶中，加入4-氯-3-甲基苯酚(10.0g,70.1mmol)和浓硫酸(41.3g,420.8mmol)，升温至50℃，反应3h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤饼用正己烷(20mL×5)洗涤，真空干燥，得到5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸14.6g，收率为93.4％。
B.2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备
在100mL单口瓶中，加入5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸(10g,44.9mmol)、三乙胺(22.7g,224.6mmol)，钯碳(1.0g，含量10％)和水(50mL)，抽真空后通入氢气，室温反应8h。反应完毕，抽滤，反应液用732阳离子交换树脂柱处理(流动相：水，1500mL)，减压蒸干，用少量丙酮(8mL)打浆，抽滤，真空干燥得2-羟基-4-甲基苯磺酸6.6g，收率为78.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝9.7Hz,2H),2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)：153.32,140.92,128.15,127.15,119.54,116.77,21.05。
实施例5
A.5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备
在100mL单口瓶中，加入4-氯-3-甲基苯酚(5.0g,35.1mmol)和浓硫酸(8.6g,87.7mmol)，升温至80℃，反应2.5h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤饼用正己烷(10mL×5)洗涤，真空干燥，得到5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸7.1g，收率为90.7％。
B.2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备
在100mL单口瓶中，加入5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸(7g,31.4mmol)、钯碳(0.7g，含量10％)和水(20mL)，抽真空后通入氢气，室温反应12天。反应完毕，抽滤，少量丙酮(6mL)打浆，抽滤，真空干燥得2-羟基-4-甲基苯磺酸4.7g，收率为80.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝9.7Hz,2H),2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)：153.32,140.92,128.15,127.15,119.54,116.77,21.05。
实施例6
A.5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备
在100mL单口瓶中，加入4-氯-3-甲基苯酚(5.0g,35.1mmol)和浓硫酸(10.3g,105.2mmol)，升温至65℃，反应4h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤饼用正己烷(10mL×5)洗涤，真空干燥，得到5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸7.2g，收率为92.6％。
B.2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备
在100mL单口瓶中，加入5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸(7g,31.4mmol)、钯碳(0.7g，含量10％)和水(20mL)，抽真空后通入氢气，室温反应8天。反应完毕，抽滤，少量丙酮(6mL)打浆，抽滤，真空干燥得2-羟基-4-甲基苯磺酸4.5g，收率为75.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝9.7Hz,2H),2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)：153.32,140.92,128.15,127.15,119.54,116.77,21.05。
实施例7
A.5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备
在100mL单口瓶中，加入4-氯-3-甲基苯酚(20.0g,140.3mmol)和浓硫酸(41.3g,420.8mmol)，升温至65℃，反应4h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤饼用正己烷(40mL×5)洗涤，真空干燥，得到5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸28.6g，收率为91.6％。
B.2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备
在100mL单口瓶中，加入5-氯-2-羟基-4-甲基苯磺酸(20.0g,89.8mmol)、氢氧化钠(9.0g,224.6mmol)，钯碳(2.0g，含量10％)和水(100mL)，抽真空后通入氢气，室温反应5h。反应完毕，抽滤，反应液用732阳离子交换树脂柱处理(流动相：水，3000mL)，减压蒸干，用少量丙酮(15mL)打浆，抽滤，真空干燥得2-羟基-4-甲基苯磺酸13.5g，收率为79.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝9.7Hz,2H),2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)：153.32,140.92,128.15,127.15,119.54,116.77,21.05。

Claims (5)

1.一种2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：以通式I的化合物为原料，经磺酸化反应生成通式II的化合物，通式II的化合物经催化氢化反应得目标产物2-羟基-4-甲基苯磺酸，
所述(1)步骤磺酸化反应的条件为：温度40～80℃，反应时间2.5～6h；浓硫酸与原料的投料摩尔比2.5～10:1。
2.根据权利要求1所述的一种2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备工艺，其特征在于：工艺路线中的原料为通式I的化合物，中间体为通式II的化合物，其中X为：氯或溴。
3.根据权利要求1所述的一种2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备工艺，其特征在于：所述(2)步骤催化氢化反应中加入碱，碱与原料的投料摩尔比为：2～5:1。
4.根据权利要求3所述的一种2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备工艺，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或三乙胺。
5.根据权利要求3所述的一种2-羟基-4-甲基苯磺酸的制备工艺，其特征在于：所述(2)步骤催化氢化反应中反应温度为：室温；反应时间为：4～8h。
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