CN101069680B

CN101069680B - 2-羟基-4-甲基苯磺酸在制备药物中的应用

Info

Publication number: CN101069680B
Application number: CN2007101306527A
Authority: CN
Inventors: 安明; 常珍
Original assignee: BEIJING HUARUI DINGXIN TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING HUARUI DINGXIN TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2007-07-12
Filing date: 2007-07-12
Publication date: 2010-06-09
Anticipated expiration: 2027-07-12
Also published as: CN101069680A

Abstract

本发明公开了2-羟基-4-甲基苯磺酸制剂的制备方法及其应用，本发明发现2-羟基-4-甲基苯磺酸具有蛋白凝固、止血、伤口收敛等作用，同时对病原体(包括革兰氏阴性、革兰氏阳性菌、真菌、支原体、衣原体、病毒等)有较强的杀灭作用。将其制备成不同的制剂，可应用于妇科、外科及皮肤科、口腔科的疾病的治疗，也可制成消毒剂用于器械、家居、衣物的消毒以及个人卫生清洁。

Description

2-羟基-4-甲基苯磺酸在制备药物中的应用

技术领域

本发明涉及2-羟基-4-甲基苯磺酸制剂的制备及在医学上的应用。

背景技术

甲酚类物质作为杀菌消毒剂，至今仍在广泛使用。2-羟基-4-甲基苯磺酸为间甲酚6位磺化的衍生物(R.D.Haworth，A.Lapworth，J.Chem.Soc.(London)1924，1299)，其结构式如下：

分子式为C₇H₈O₄S，分子量为188。根据现有文献报告，该化合物是作为染料应用的。

本发明人意外的发现，2-羟基-4-甲基苯磺酸不但具有杀灭病原体的活性，而且具有蛋白凝固、收敛止血等新的药理作用。

发明内容

本发明提供一种含有2-羟基-4-甲基苯磺酸的药物制剂。该制剂是由2-羟基-4-甲基苯磺酸与医药上允许的辅料制备而成。根据本发明，该制剂是任何可药用的剂型。优选的是栓剂、凝胶剂、溶液剂、软膏剂、阴道片、阴道软胶囊、喷雾剂、泡沫剂或泡沫气雾剂。

本发明的制剂是由0.1％-99.9％重量的2-羟基-4-甲基苯磺酸与0，1％-99.9％重量的医药上允许的辅料制备而成。

本发明还包括上述药物制剂的制备方法，该方法包括将2-羟基-4-甲基苯磺酸与医药上允许的辅料混合的步骤。

本发明还提供2-羟基-4-甲基苯磺酸的药物用途，特别是在制备抗菌，蛋白凝固，收敛止血药物中的应用。

本发明所述的药物应用，特别是在妇科中可用于治疗宫颈糜烂、宫颈炎、各类阴道感染、外阴瘙痒、使用子宫托造成的压迫性溃疡、宫颈息肉切除或切片检查后的止血，尖锐湿疣及加速电凝治疗后的伤口愈合。所述应用是在外科与皮肤科中可用于皮肤伤口与病变的局部治疗，皮肤表面的细菌、真菌等感染的治疗，外科手术的止血及用于尖锐湿疣的治疗，所述抗菌是在口腔科中可用于治疗口腔粘膜和齿龈的炎症，口腔溃疡及扁桃体切除后的止血。所述应用是作为消毒剂用于器械、家居、衣物的消毒以及个人卫生清洁。

2-羟基-4-甲基苯磺酸具有较强的酸性，局部难吸收，为此对剂型进行了优选，特别是局部外用制剂，如栓剂、凝胶剂、溶液剂、软膏、阴道片、阴道软胶囊、喷雾剂、泡沫剂、泡沫气雾剂。

本发明所提供的2-羟基-4-甲基苯磺酸栓剂，可以将2-羟基-4-甲基苯磺酸与医药上允许的水溶性基质(如：聚乙二醇等)或脂肪性基质(如：羊毛脂等)混合而成。该方法包括以下步骤：将2-羟基-4-甲基苯磺酸溶于水，然后与预先熔融的基质混匀，灌注于栓壳或栓模中，冷却，成型即可。

本发明所提供的2-羟基-4-甲基苯磺酸凝胶剂，可以将2-羟基-4-甲基苯磺酸与医药上允许的基质(如：聚乙二醇等)混合而成。该方法包括以下步骤：将2-羟基-4-甲基苯磺酸溶于水，然后与预先熔融的基质混匀，搅拌冷却后，灌注于凝胶管中即可。

本发明所提供的2-羟基-4-甲基苯磺酸溶液剂，可以将2-羟基-4-甲基苯磺酸加入纯化水溶解并稀释成要求的浓度，罐装于瓶中即可。

本发明所提供的2-羟基-4-甲基苯磺酸阴道片，可以将2-羟基-4-甲基苯磺酸粉碎过筛后，与医药上允许的辅料过筛混匀，制成软材，制粒，烘干，整粒后，压片即可。

本发明所提供的2-羟基-4-甲基苯磺酸泡沫剂，可以将2-羟基-4-甲基苯磺酸溶于水后，加入医药上允许的辅料(发泡剂)，再用适量的纯化水稀释成要求的浓度，灌注于泡沫器中即可。

以2-羟基-4-甲基苯磺酸为原料药，加入医药上允许的适宜的辅料，可制成系列外用制剂(如栓剂、凝胶剂、溶液剂、软膏、阴道片、阴道软胶囊、喷雾剂、泡沫剂、泡沫气雾剂等)和消毒剂，所有剂型均可用于妇科，其中的凝胶剂、溶液剂、软膏可用于外科、皮肤科和口腔科。溶液剂经稀释后，可用于妇科阴道冲洗，以便快速恢复及维持人体正常的生理pH值，预防宫颈炎、宫颈糜烂和阴道感染等妇科疾病的发生，还可以作为消毒剂用于个人卫生清洁，器械、衣物、家居等的消毒。

本发明首次发现2羟基-4-甲基苯磺酸医药用途，并将其制成药物制剂，经过本发明实验发现，本发明的药物制剂，疗效优越，副作用少，刺激性小，产品质量稳定，是一种可供选择的优良药物。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步闸述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1

取2-羟基-4-甲基苯磺酸9g，用9g纯化水溶解。将聚169g聚乙二醇4000和116g聚乙二醇1000混合后置65-70℃水浴加热使熔化，搅拌混匀，然后加入2-羟基-4-甲基苯磺酸水溶液，搅拌均匀后，注入栓壳或栓模中，冷却，即得2-羟基-4-甲基苯磺酸栓剂(3g/粒)。

实施例2

取2-羟基-4-甲基苯磺酸9g，用16g纯化水溶解。将聚395g聚乙二醇400和80g聚乙二醇6000混合后置70℃水浴加热使熔化，搅拌混匀，然后加入2-羟基-4-甲基苯磺酸水溶液，搅拌均匀并冷却后，灌入凝胶管中，封口即得2-羟基-4-甲基苯磺酸凝胶剂(25g/支)。

实施例3

取2-羟基-4-甲基苯磺酸36g，加入含有64g纯化水，充分搅拌溶解后，分装入10ml瓶中，即得2-羟基-4-甲基苯磺酸溶液(浓度为36％)。

实施例4

取2-羟基-4-甲基苯磺酸10g，加入含有990g纯化水，充分搅拌溶解后，分装入100ml瓶中，即得2-羟基-4-甲基苯磺酸溶液(浓度为1％)。

实施例5

2-羟基-4-甲基苯磺酸 90g

微晶纤维素 175g

乳糖 175g

可溶性淀粉 50g

羟丙基纤维素(LH-21) 50g

羧甲基淀粉钠 80g

微粉硅胶 10g

硬脂酸镁 8.5g

0.5％PVP乙醇溶液适量

制成 1000片

将2-羟基-4-甲基苯磺酸粉碎过100目筛，其它辅料过80目筛。将主药与微晶纤维素、乳糖、可溶性淀粉、羧甲基淀粉钠和羟丙基纤维素，过60目筛混合均匀。用0.5％PVP乙醇液制软材，18目筛制粒，湿粒于60℃烘干，16目筛整粒。微粉硅胶、硬脂酸镁过80目筛，与颗粒16目筛混合均匀。确定片重，压片，即可制得2-羟基-4-甲基苯磺酸阴道片。

实施例6

取2羟基-4-甲基苯磺酸18g，用32g纯化水溶解，然后加入1.5g十二烷基硫酸钠和1g泊洛沙姆188，补加纯化水至200ml，分装于50ml泡沫瓶中，即得2-羟基-4-甲基苯磺酸泡沫剂。

实施例7

2-羟基-4-甲基苯磺酸对宫颈糜烂模型大鼠的治疗作用

健康雌性大鼠32只，按体重分层随机分为正常组、模型组、阳性对照组(复方莪术油栓0.02g/kg)、实验组(实施例2中的2-羟基-4-甲基苯磺酸凝胶剂0.1048g/kg)，每组8只。取苯酚25g、阿拉伯树胶35g、甘油20ml，加蒸馏水至100ml，配成25％的苯酚胶浆。造模前称体重。各组动物用1ml阴道给药器轻轻插入阴道约1cm处，注入苯酚胶浆0.3ml/只，每天1次，共4次，造成宫颈糜烂模型，正常组注射等容积赋型剂(树胶、甘油、蒸馏水配成的空白胶浆)。造模动物多数出现阴道口红肿、分泌浓性物、动物扎堆、少动、竖毛现象。造模后第3天开始给药治疗，0.3ml/只，正常组和模型组给予基质治疗。连续治疗12天。末次给药后1h称体重，用3.5％水合氯醛麻醉，眼球取血，用细胞计数仪测定白细胞总数，然后处死动物，取阴道及子宫分角处组织称重计算重量指数，再用10％中性甲醛固定阴道和宫颈以备病理组织学检查。

2-羟基-4-甲基苯磺酸对宫颈糜烂模型大鼠宫颈炎症程度的影响

与模型组相比较，*表示有显著性差异。

2-羟基-4-甲基苯磺酸对宫颈糜烂模型大鼠体重、阴道、宫颈重量指数及血中白细胞总数的影响

与模型组比较，*P＜0.05，**p＜0.01；与正常对照组比较，#p＜0.05，##p＜0.01

对宫颈糜烂大鼠模型大鼠治疗作用的实验结果显示，阴道注入苯酚胶浆可引起大鼠体重减轻、阴道和宫颈重量指数升高、阴道及宫颈组织充血、水肿显著，说明模型制造成功。用2-羟基-4-甲基苯磺酸凝胶剂治疗后，模型大鼠的病理损伤明显好转，阴道和宫颈重量指数明显降低，体重明显恢复，血中白细胞总数明显降低，与模型相比，均有显著性差异。

实施例8

2-羟基-4-甲基苯磺酸对蛋白的收敛凝固作用

将2-羟基-4-甲基苯磺酸按照梯度浓度稀释法用生理盐水配置成50％-0.098％之间的10个系列浓度，各浓度呈等比系数为0.5的等比系列。取若干试管，分别加入5％的蛋清5ml和各浓度的2-羟基-4-甲基苯磺酸0.2ml，观察各管有无蛋白沉淀，并比较各管的蛋白沉淀程度。配置相同系列浓度的鞣酸液，同法操作，作为阳性对照，生理盐水作为阴性对照。

2-羟基-4-甲基苯磺酸对蛋白的收敛凝固作用

试管编号	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
试管编号	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	受试物	50	25	12.5	6.25	3.125	1.56	0.78	0.39	0.195	0.098
2-羟基-4-甲基苯磺酸	+++	+++	+++	+++	++	+	+	±	-	-	受试物	50	25	12.5	6.25	3.125	1.56	0.78	0.39	0.195	0.098
2-羟基-4-甲基苯磺酸	+++	+++	+++	+++	++	+	+	±	-	-	鞣酸	/	/	/	+++	+++	+++	+++	+++	++	++
生理盐水	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	鞣酸	/	/	/	+++	+++	+++	+++	+++	++	++

-表示未见白色沉淀，+表示隐约可见白色沉淀，+表示有少量白色沉淀，++表示有较多白色沉淀，+++表示有大量白色沉淀。

收敛实验结果显示，2-羟基-4-甲基苯磺酸对蛋白有收敛凝固作用的阈浓度为0.39％，作用弱于同浓度的鞣酸。

实施例9

2-羟基-4-甲基苯磺酸的体外抗菌作用

将MH(DIFCO)肉汤培养基pH调至7.0，15磅30分钟灭菌，实验菌株是2003年临床分离致病菌。

将各种试验菌株接种于2ml MH肉汤培养基中37℃培养18小时，用MH肉汤稀释成10⁶CFU/ml作为实验菌液，采用试管法。将2-羟基-4-甲基苯磺酸用无菌蒸馏水制成1％的溶液，与MH(DIFCO)肉汤培养基混匀(链球菌和粪肠球菌加入5％去纤维羊血做成血培基，白色念珠菌加5％葡萄糖)，再将稀释菌液10⁶CFU/ml加入，经37℃24小时培养，观察2-羟基-4-甲基苯磺酸抑制细菌生长的结果。

2-羟基-4-甲基苯磺酸的体外抗菌作用

试验菌	金葡菌<sub>9776</sub>	表葡菌<sub>26069</sub>	大肠埃希氏菌<sub>26</sub>	粪肠球菌<sub>755</sub>	乙型链球菌<sub>96</sub>	白色念珠菌<sub>2</sub>	白色念珠菌<sub>6</sub>	白色念珠菌<sub>10</sub>	白色念珠菌<sub>12</sub>
试验菌	金葡菌<sub>9776</sub>	表葡菌<sub>26069</sub>	大肠埃希氏菌<sub>26</sub>	粪肠球菌<sub>755</sub>	乙型链球菌<sub>96</sub>	白色念珠菌<sub>2</sub>	白色念珠菌<sub>6</sub>	白色念珠菌<sub>10</sub>	白色念珠菌<sub>12</sub>	结果	-	-	-	+	+	-	-	-	-

-为有明显抑菌作用，+为没有抑菌作用

从结果可以看出2-羟基-4-甲基苯磺酸对试验选用白色念珠菌和金葡菌₉₇₇₆、表葡菌₂₆₀₆₉、大肠埃希氏菌₂₆有明显的抑制作用，对粪肠球菌₇₆₅和乙型链球菌₉₆没有抑菌作用。

实施例10

将400g间甲酚加入到1L反应瓶中，控制内温在25-30℃滴加98％硫酸370.20g。升温至80-85℃反应8hr后，加去离子水600ml，使混合均匀。自然冷至室温后，用100ml×3三氯甲烷萃取，除去未反应的间甲酚，减压蒸除三氯甲烷，再加入10g活性碳，搅拌15分钟后抽滤。滤液冷藏过夜。过滤，滤饼再用400ml去离子水重结晶，50℃真空干燥，得到2-羟基-4-甲基苯磺酸205g。

Claims

1.2-羟基-4-甲基苯磺酸作为唯一活性成分在制备抗菌、蛋白凝固、收敛止血药物中的应用。

2.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物由2-羟基-4-甲基苯磺酸与医药上允许的辅料制备而成。

3.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物可制成任何可药用的剂型。

4.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物可制成栓剂、凝胶剂、溶液剂、软膏剂、阴道片、阴道软胶囊、喷雾剂或泡沫剂。

5.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物是由0.1％-99.9％重量的2-羟基-4-甲基苯磺酸与0.1％-99.9％重量的医药上允许的辅料制备而成。

6.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物制备方法，包括将2-羟基-4-甲基苯磺酸与医药上允许的辅料混合的步骤。

7.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是在妇科中用于治疗宫颈糜烂、宫颈炎、各类阴道感染、外阴瘙痒、使用子宫托造成的压迫性溃疡、宫颈息肉切除或切片检查后的止血，尖锐湿疣及加速电凝治疗后的伤口愈合。

8.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是在外科与皮肤科中用于皮肤伤口与病变的局部治疗，皮肤表面的细菌、真菌感染的治疗，外科手术的止血及用于尖锐湿疣的治疗，所述抗菌是在口腔科中用于治疗口腔粘膜和齿龈的炎症，口腔溃疡及扁桃体切除后的止血。

9.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是作为消毒剂用于器械、家居、衣物的消毒以及个人卫生清洁。