CN111153821A - D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法 - Google Patents

D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法 Download PDF

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杨波
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Abstract

本发明涉及一种D‑对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括：(1)酯化步骤，D‑对羟基苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应，得到D‑对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐，而后减压蒸出甲醇和水，其中，D‑对羟基苯甘氨酸一次加入，甲醇分次加入；(2)D‑对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤。所述制备方法可以非常容易控制反应的终点，进而能最大化的保证成品的收率、质量指标；本发明的制备方法避免了氯化氢气体或氯化亚砜带来的安全方面及操作方面的问题；在D‑对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤中，使用碱金属氢氧化物调节体系pH值而没有使用氨水，避免了氨根离子难于处理的问题。

Description

D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，更具体而言，涉及一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法。
背景技术
D-对羟基苯甘氨酸甲酯作为一种医药中间体，其是抗生素的重要中间体，用于合成β-内酰胺类半合成抗菌素的侧链。D-对羟基苯甘氨酸甲酯被用于广谱抗生素羟氨苄青霉素(即阿莫西林)的酶法合成生产中。由于酶法生产阿莫西林相对于其它方法在环保、能耗、生产效率等方面均具有很大优势，因此酶法生产阿莫西林在世界范围内的大量使用，进一步带动了中间体D-对羟基苯甘氨酸甲酯的发展。
现有技术中公开了以D-对羟基苯甘氨酸与甲醇在亚硫酰氯存在下制备D-对羟基苯甘氨酸甲酯，该方法在亚硫酰氯操作中产生大量的氯化氢气体，对设备耐腐蚀性提出更高要求，给环保带来一定的压力。
CN103113250A公开了一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，报道了D-对羟基苯甘氨酸和无水甲醇在氯化氢气体存在下酯化，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯。该方法所用氯化氢挥发性强，设备腐蚀性大，使用过程中形成大量酸雾，给周围环境带来一定的负面影响。
此外，在现有技术中，D-对羟基苯甘氨酸在浓盐酸和2,2-二甲氧基丙烷存在下反应得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯，该方法采用的甲基化试剂2,2-二甲氧基丙烷具有刺激性，原料成本和运输成本高，不适合商业化生产。
在CN 104892444A专利中，提出用氯化亚砜作为催化剂进行甲酯的生产，由于此种方法在生产中也应用较为广泛，但存在如下缺点：(1)在制备过程中，中间过程控制较难，且氯化亚砜完全为忌水物料，水分控制必须在0.5％以下，在实际生产中难于实现，在水分较高时有爆炸的危险；(2)此种方法在制得成品方面批间差异较大，含量在93-99％之间波动、比旋在147-154°之间波动较大，主要源于中间过程控制的不稳定；(3)由于中间过程控制的不稳定导致反应终点的完成度差异较大进而收率较差不高。
因此，有必要进一步改进和优化D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备工艺。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种收率高、产品品质好、工艺简便且操作条件不苛刻的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法。
根据本发明，本发明提供的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法包括：
(1)酯化步骤
在浓硫酸存在下，在65℃～80℃的温度下，D-对羟基苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐，而后减压蒸出甲醇和水，其中，D-对羟基苯甘氨酸一次加入，甲醇分次加入，甲醇分次加入按如下进行，在减压蒸出甲醇和水之后，加入下一批甲醇，而后重复进行酯化反应和减压蒸出甲醇和水；
(2)D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤
在20℃～25℃的温度下，向反应罐中加入D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶种或者D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶种和水，然后将上述步骤得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐和碱金属氢氧化物对加至该反应罐中，并使得体系的pH值控制在6.5～7.5，在D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐加入完毕，根据需要加入碱金属氢氧化物调节体系的pH值，使得pH值保持在7.5～8；然后，在10℃～20℃的温度、7.5～8的pH值条件下进行养晶，经过滤、干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体。
下面，更详细地说明本发明的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法。
在所述酯化步骤中，所述D-对羟基苯甘氨酸与所述甲醇在65℃～80℃的温度下进行酯化反应，且优选回流下进行酯化反应，而后减压蒸出甲醇和水。所述减压优选体系的真空度为-0.075～-0.092MPa。
在所述酯化步骤中，在加料时所述D-对羟基苯甘氨酸一次加入反应体系中，所述甲醇分次加入反应体系中，优选分2次或3次加入反应体系中。所述D-对羟基苯甘氨酸用量和所述甲醇的总用量按摩尔计为1:15～25。当甲醇分3次加入反应体系中时，相对于1摩尔的D-对羟基苯甘氨酸，每次加入5～8.5摩尔的甲醇。
以甲醇分3次加入反应体系为例，甲醇按如下方式加入：所述D-对羟基苯甘氨酸与第一次加入的甲醇在65℃～80℃的温度下(优选回流下)进行酯化反应，反应完全后，即酯化进行2～2.5小时，而后减压蒸出甲醇和水，此时以D-对羟基苯甘氨酸计，酯化率为83％-88％；而后释放真空，向体系中第二次加入甲醇，D-对羟基苯甘氨酸与第二次加入的甲醇在65℃～80℃的温度下(优选回流下)进行酯化反应，反应完全后，即酯化进行2～2.5小时，而后减压蒸出甲醇和水，此时以D-对羟基苯甘氨酸计，酯化率为92％-96％；而后释放真空，向体系中第三次加入甲醇，D-对羟基苯甘氨酸与第三次加入的甲醇在65℃～80℃的温度下(优选回流下)进行酯化反应，反应完全后，即酯化进行2～2.5小时，而后减压蒸出甲醇和水，此时以D-对羟基苯甘氨酸计，酯化率可以达到99％以上。最后通过高效液相色谱(PHLC)检测，最终得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐收率为98％-99.2％之间，从而可以实现高收率制备D-对羟基苯甘氨酸甲酯。
所述浓硫酸优选是98wt％的浓硫酸；相对于1摩尔的D-对羟基苯甘氨酸，所述浓硫酸的用量为1～2.5mol；
在所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤中，所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶种的用量为要结晶的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的量的0.3wt％-1.5wt％；
所述碱金属氢氧化物优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，且优选以5wt％～10wt％的水溶液的形式使用。
所述养晶优选在13℃～17℃的温度、7.5～7.8的pH值条件下进行养晶1～3小时。
有益效果
本发明制备方法的特征在于，D-对羟基苯甘氨酸与甲醇在65℃～80℃的温度下进行酯化反应，而后减压蒸出甲醇和水，其中，D-对羟基苯甘氨酸一次加入，甲醇分次加入，此种方法可以非常容易控制反应的终点，进而能最大化的保证成品的收率、质量指标；本发明的制备方法避免了氯化氢气体或氯化亚砜带来的安全方面及操作方面的问题；在D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤中，使用碱金属氢氧化物调节体系pH值而没有使用氨水，避免了氨根离子难于处理的问题。
具体实施方式
下面通过实施例更具体地说明本发明的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，但本发明的保护范围不局限于如下实施例中。
实施例1
(1)酯化步骤
向500mL的反应瓶中加入200mL甲醇、100g D-对羟基苯甘氨酸(HPG)和75g的98wt％浓硫酸，在回流下进行酯化反应2小时；而后缓慢抽真空，使得反应瓶内真空约-0.075MPa～-0.082MPa，温度约80℃，收集馏出物甲醇和水；
而后释放真空，向反应瓶内加入170mL甲醇，在回流下进行酯化反应2小时；而后缓慢抽真空，使得反应瓶内真空约-0.075MPa～-0.082MPa，温度约80℃，收集馏出物甲醇和水；
重复上述加入170mL甲醇、酯化2小时、减压蒸出甲醇和水的步骤；
通过高效液相色谱(PHLC)检测，最终得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐收率为98％-99.2％之间。
(2)D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤：
在20℃的温度下，向1升的反应罐中加入D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶种1g和水20mL，然后将上述酯化步骤得到的70℃的D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐和8wt％的氢氧化钠溶液对加至该反应罐中，同时保持体系的pH值控制在约6.5，在D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐加入完毕，滴加8wt％的氢氧化钠溶液调节体系的pH值保持在7.5；然后，降温到15℃，搅拌养晶2小时；而后离心过滤，得到滤饼和母液，然后用100mL水分三次对滤饼进行洗涤，高速离心脱水后，收集洗液，该滤饼在50℃下真空干燥5小时，即得D-对羟基苯甘氨酸甲酯103.8g，收率为95.7％。
按照此投料量及反应条件完全一致完成3批实验，具体指标为：
Figure BDA0002335739650000051
其中，检测方法如下：
比旋：0.5g样品用1mol盐酸配至50ml瓶，用旋光仪检测；
含量：非水滴定法(高氯酸)；
总杂质：高压液相法。
实施例2(中试放大实验)
(1)酯化步骤
向30L的反应瓶中加入12L甲醇、6kg D-对羟基苯甘氨酸(HPG)和4.5kg的98wt％浓硫酸，在回流下进行酯化反应2小时；而后缓慢抽真空，使得反应瓶内真空约-0.075MPa～-0.082MPa，温度约80℃，收集馏出物甲醇和水；
而后释放真空，向反应瓶内加入10.2L甲醇，在回流下进行酯化反应2小时；而后缓慢抽真空，使得反应瓶内真空约-0.075MPa～-0.082MPa，温度约80℃，收集馏出物甲醇和水；
重复上述加入10.2L甲醇、酯化2小时、减压蒸出甲醇和水的步骤；
通过高效液相色谱(PHLC)检测，最终得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐收率为98％-99.2％之间。
(2)D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤：
在20℃的温度下，向50升的反应罐中加入D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶种60g和水1.2L，然后将上述酯化步骤得到的70℃的D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐和8wt％的氢氧化钠溶液对加至该反应罐中，同时保持体系的pH值控制在约6.5，在D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐加入完毕，滴加8wt％的氢氧化钠溶液调节体系的pH值保持在7.5；然后，降温到15℃，搅拌养晶2小时；而后离心过滤，得到滤饼和母液，然后用7L水分三次对滤饼进行洗涤，高速离心脱水后，收集洗液，该滤饼在50℃下真空干燥5小时，即得D-对羟基苯甘氨酸甲酯6.27kg，收率为96.5％。
按照此投料量及反应条件完全一致完成3批实验，具体指标为：
Figure BDA0002335739650000061
比较例
按照专利文献CN104892444B的实施例1的酯化和中和步骤进行3批实验，制备D-对羟基苯甘氨酸甲酯，数据如下：
Figure BDA0002335739650000071
综上所述：与比较例相比，本发明的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，D-对羟基苯甘氨酸一次加入，甲醇分次加入，此种方法可以非常容易控制反应的终点，进而能最大化的保证成品的收率、质量指标，且在量产后，更易于控制生产的过程，进而稳定成品的收率及质量指标，符合工业化生产要求。

Claims (8)

1.一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，包括：
(1)酯化步骤
在浓硫酸存在下，在65℃～80℃的温度下，D-对羟基苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐，而后减压蒸出甲醇和水，其中，D-对羟基苯甘氨酸一次加入，甲醇分次加入，甲醇分次加入按如下进行，在减压蒸出甲醇和水之后，加入下一批甲醇，而后重复进行酯化反应和减压蒸出甲醇和水；
(2)D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤
在20℃～25℃的温度下，向反应罐中加入D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶种或者D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶种和水，然后将上述步骤得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐和碱金属氢氧化物对加至该反应罐中，并使得体系的pH值控制在6.5～7.5，在D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐加入完毕，根据需要加入碱金属氢氧化物调节体系的pH值，使得pH值保持在7.5～8；然后，在10℃～20℃的温度、7.5～8的pH值条件下进行养晶，经过滤、干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在酯化步骤中，所述D-对羟基苯甘氨酸与所述甲醇在回流下进行酯化反应；在减压蒸出甲醇和水时，所述减压体系的真空度为-0.075～-0.092MPa。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在酯化步骤中，所述甲醇分次加入反应体系中，分2次或3次加入反应体系中。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是，在酯化步骤中，所述D-对羟基苯甘氨酸用量和所述甲醇的总用量按摩尔计为1:15～25；当甲醇分3次加入反应体系中时，相对于1摩尔的D-对羟基苯甘氨酸，每次加入5～8.5摩尔的甲醇。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是，在酯化步骤中，甲醇分3次加入反应体系，该甲醇按如下方式加入：所述D-对羟基苯甘氨酸与第一次加入的甲醇进行酯化反应，酯化进行2～2.5小时，而后减压蒸出甲醇和水；然后释放真空，向体系中第二次加入甲醇，D-对羟基苯甘氨酸与第二次加入的甲醇进行酯化反应，酯化进行2～2.5小时，而后减压蒸出甲醇和水；然后释放真空，向体系中第三次加入甲醇，D-对羟基苯甘氨酸与第三次加入的甲醇进行酯化反应，酯化进行2～2.5小时，而后减压蒸出甲醇和水。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在酯化步骤中，所述浓硫酸是98wt％的浓硫酸；相对于1摩尔的D-对羟基苯甘氨酸，所述浓硫酸的用量为1～2.5mol。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤中，所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶种的用量为要结晶的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的量的0.3wt％-1.5wt％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤中，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，且以5wt％～10wt％的水溶液的形式使用。
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Application publication date: 20200515

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