CN105439837A - 6-溴异香草醛的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种6-溴异香草醛的合成方法，它是以乙基香兰素为起始原料，依次经甲基化反应、溴代反应以及酸解反应制得。上述溴代反应结束后，先用碱液对反应后的物料进行中和，然后再用硫代硫酸钠去除过量的溴。上述酸解反应先在相对较低的温度下进行，然后再在相对较高的温度下进行。本发明的方法以乙基香草醛为起始原料，相对于价格昂贵的异香草醛，大大降低了生产成本。本发明的甲基化反应和溴代反应两步收率可达95%以上，最关键的是酸解脱除乙基的反应收率能够达到75%左右，从而使得总反应收率可达70%以上。

Description

6-溴异香草醛的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种6-溴异香草醛的合成方法。
背景技术
6-溴异香草醛（又名6-溴异香兰素）是制备临床上用于治疗阿尔茨海默氏病的药物加兰他敏的关键中间体，其化学名称为2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛。
现有报道的合成6-溴异香草醛的方法包括以下两种：
方法一：以3,4-甲氧基苯甲醛为起始原料，先经溴代和酸解两步反应得到粗品，再精制得到精制品。该方法的不足在于：（1）由于甲氧基比较稳定，脱除甲基比较困难，且强酸性条件下焦油状副产物较多，最终使得酸解反应收率很低，总收率只有38～43%。（2）溴代反应后直接去除过量的溴，这样会导致恶臭味的产生，对环境不友好。
方法二：以异香草醛为起始原料，经溴代一步反应得到。该方法的不足在于：（1）起始原料异香草醛由于制备收率极低，导致其价格十分昂贵，因此生产成本较高。（2）溴代反应后直接去除过量的溴，这样会导致恶臭味的产生，对环境不友好。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种生产成本较低、收率较高的6-溴异香草醛的合成方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：它是以乙基香兰素为起始原料，依次经甲基化反应、溴代反应以及酸解反应制得。
本发明的合成路线如下：
。
上述甲基化反应优选采用硫酸二甲酯作为甲基化试剂。
上述甲基化反应温度优选为80～100℃。
上述甲基化反应优选在碱性条件下进行。
上述溴代反应优选采用溴素作为溴化试剂。
上述溴代反应温度优选为45℃以下，更优选为15～45℃。
上述溴代反应优选在醇类溶剂中进行。
为了有效抑制恶臭味的产生，上述溴代反应结束后，优选先用碱液对反应后的物料进行中和，然后再用硫代硫酸钠去除过量的溴。
上述酸解反应优选在浓硫酸的存在下进行。
为了有效降低焦油物的产生，上述酸解反应优选先在相对较低的温度下进行，然后再在相对较高的温度下进行。
上述相对较低的温度为50～55℃；相对较高的温度为60～65℃。
本发明具有的积极效果：（1）本发明的方法以乙基香草醛为起始原料，相对于价格昂贵的异香草醛，大大降低了生产成本。（2）本发明的甲基化反应和溴代反应两步收率可达95%以上，最关键的是酸解脱除乙基的反应收率能够达到75%左右，从而使得总反应收率可达70%以上。（3）本发明的溴代反应结束后，先用碱液对反应后的物料进行中和，然后再去除过量的溴，这样能够有效抑制恶臭味的产生，对环境更友好。（4）本发明在进行酸解脱除乙基时，先进行一段低温反应，这样能够有效降低焦油物的产生。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的6-溴异香草醛的合成方法具有以下步骤：
①甲基化反应：
向反应釜A中加入570kg的水和375kg的乙基香兰素，搅拌下升温至95±2℃，然后在该温度下缓慢滴加500kg浓度为30wt%的氢氧化钠水溶液以及430kg的硫酸二甲酯，约2h滴完，滴完后在该温度下保温反应2h，反应结束后，取样检测化合物Ⅰ（3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛）的HPLC含量为99.3%。
②溴代反应：
将步骤①得到的物料冷却至65～70℃，加入1000kg的甲苯和22.5kg的活性炭，控温65～70℃保温0.5h，然后再冷却至35～40℃，用氮气将物料通过钛材压滤器压滤至反应釜B中，活性炭滤饼用120kg的甲苯洗涤后压干，甲苯洗涤液一并加入反应釜B中。
在反应釜B中分水，然后减压回收甲苯，回收结束后，向反应釜B中加入1100kg的甲醇，继续将物料冷却至45℃以下，并在15～45℃的温度下缓慢滴加550kg的溴素，约1.5h滴完，滴完在15～45℃的温度下搅拌反应2h。
溴代反应结束后，将物料压入含6200kg水的反应器C中，然后滴加20wt%的碳酸钠水溶液进行中和，至pH为6～7时停止滴加，搅拌30min后，复测并调整pH为6～7，接着加入75kg的硫代硫酸钠并搅拌30min，放料离心，滤饼水洗至无明显溴味后，于60～65℃的温度下烘干20h，得到572kg米黄色固体粉末化合物Ⅱ（2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛），收率（以乙基香兰素计）为97.8%，HPLC含量为98.0%。
③酸解反应：
向反应釜D中加入1830kg的浓硫酸，搅拌下加入572kg步骤②制得的化合物Ⅱ，然后先升温至50～55℃保温反应1h，再升温至60～65℃保温反应3h。
将反应后的物料抽入含6600kg冰水的水析釜中，冷却至40℃以下，放料离心，滤饼水洗至pH=6～7，得到6-溴异香草醛粗品。
将6-溴异香草醛粗品依次用10倍甲苯溶解、活性白土脱色、热滤，滤液搅拌冷却至0℃析晶，抽滤，滤饼经60℃烘干，得到385.3kg浅黄色固体粉末6-溴异香草醛精制品，收率（以化合物Ⅱ计）为75.5%，HPLC含量为99.5%，熔点为98.1～99.1℃。
（实施例2～实施例5）
各实施例与实施例1基本相同，不同之处见表1。
表1
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
甲基化反应温度 95±2℃ 98±2℃ 90±2℃ 95±2℃ 95±2℃
硫酸二甲酯 430kg 430kg 430kg 400kg 460kg
溴素 550kg 550kg 550kg 500kg 600kg
化合物Ⅱ重量 572kg 568kg 563kg 565kg 570kg
化合物Ⅱ收率 97.8% 97.1% 96.2% 96.6% 97.4%
化合物Ⅱ含量 98.0% 97.9% 97.8% 97.8% 98.0%
酸解用化合物Ⅱ 572kg 568kg 563kg 565kg 570kg
浓硫酸 1830kg 1900kg 1830kg 1700kg 1830kg
6-溴异香草醛重量 385.3kg 380.5kg 379.6kg 378.0kg 384.0kg
6-溴异香草醛收率 75.5% 75.1% 75.6% 75.0% 75.5%
6-溴异香草醛含量 99.5% 99.3% 99.2% 99.3% 99.4%
（对比例1）
本对比例与实施例1的不同之处在于步骤③的酸解反应：
向反应釜D中加入1830kg的浓硫酸，搅拌下加入572kg步骤②制得的化合物Ⅱ，然后升温至60～65℃保温反应4h。
将反应后的物料抽入含6600kg冰水的水析釜中，冷却至40℃以下，放料离心，滤饼水洗至pH=6～7，得到6-溴异香草醛粗品。
将6-溴异香草醛粗品依次用10倍甲苯溶解、活性白土脱色、热滤，滤液搅拌冷却至0℃析晶，抽滤，滤饼经60℃烘干，得到324kg的6-溴异香草醛精制品，收率（以化合物Ⅱ计）为63.5%，HPLC含量为99.2%。

Claims (6)

1.一种6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：它是以乙基香兰素为起始原料，依次经甲基化反应、溴代反应以及酸解反应制得。
2.根据权利要求1所述的6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：所述酸解反应先在50～55℃的温度下进行，然后再在60～65℃的温度下进行。
3.根据权利要求1或2所述的6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：所述溴代反应结束后，先用碱液对反应后的物料进行中和，然后再用硫代硫酸钠去除过量的溴。
4.根据权利要求1至3之一所述的6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：所述甲基化反应采用硫酸二甲酯作为甲基化试剂；所述甲基化反应温度为80～100℃；所述甲基化反应是在碱性条件下进行的。
5.根据权利要求1至4之一所述的6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：所述溴代反应采用溴素作为溴化试剂；所述溴代反应温度为15～45℃；所述溴代反应是在醇类溶剂中进行的。
6.根据权利要求1至5之一所述的6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：所述酸解反应是在浓硫酸的存在下进行的。
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