TW483893B - S-(+)-3-{1(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-indole-6-carboxylic acid, a process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

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483893 A7 B7 五、發明説明G ) 本發明係關於一種吲嘌衍生物，其可供用於治療包括 急性腎衰竭、再狹窄及肺動脈血壓過高症等多種疾病，以 及關於含有該化合物之藥學配方。 國際專利申請案W〇94/14434揭示了被指稱是内皮素 (endothelin)受器之拮抗劑的吲嘌衍生物。歐洲專利申請案 第617 0 01號揭露了許多亦被指稱是内皮素受器之拮抗劑的 苯氧基苯乙酸衍生物。

Bergman a/., TWra力Vol.31，Νο·17，1975揭示數 種σ引深-3 -乙酸。類似的化合物被揭露於Rusinova以沒人， Khim Geterotsikl Soedin (2), p211-213, 1974(亦請參見 6^以77/(^/Vol.81，Νο·7，1974年 8月 19 日，摘要編 號 37455a) ’ 以及 Yarovenko /· 6^/7· CAei USSR(英譯 本）Vol.39，1969，第2039頁（亦請參見Beilstein，登記碼第 431619號）。此等化合物並未針對任何種類之治療。

Julian et aL, J. Chem. Soc., Chemical Communications, No.1，1973揭露了一種作為光加成反應之副產物的N-對氯 苯曱醯叫丨；衍生物。該化合物並未針甜任何種類之治療。 經滅部中夾標攀局男工消f合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再本頁)

Yamamoto以Μ之日本專利案第70 041 381號（亦請參 見 Vol.75，Νο·3，摘要編號 20189)中揭 露了 一種被指稱是一抗發炎劑的Ν-對氯苯甲醯吲嘌衍生 物。 國際專利申請案PCT/EP97/01882號（1997年4月11日提 申，而被公開為W〇97/43260)中揭露了一組針對再狹窄、 腎衰竭及肺動脈血壓過高症的吲嘌衍生物。該案之實例17 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公龄) 483893 A 7 _____________ Η 7 五、發明説明$ ) ^- 揭露了 苯並二嚼醇基）_2-[(2-甲氧基冰曱基苯 基）確醯胺基]-2-氧乙基卜1-甲基羧酸。 現在發現，3-U-(l，3-苯並二噁醇-5·基）-2-[(2_甲氧基 4-甲基苯基）磺醯胺基]_2_氧乙基丨小甲基_1H_吲嘌+ ^"酸 的(+)-對掌異構物較其（-)-對掌異構物具有更為顯著的^ 點。X光研究顯示，此一化合物之⑴-對掌異構物的絕對 組態係為S。 依據本發明，本案係提供實質上不含有其化)_(_)_對掌 異構物的（S)-(+)-3-U-(l，3-苯並二噁醇基）1[(2-甲氧基_ 4-甲基苯基）石黃醯胺基卜2•氧乙基}小甲基_iHn 酸，

>° P-CM

CH, 經濟部中央標準局男工消費合作社印 以及其藥學上可接受之衍生物(在此被稱為「本發明之化 合物」）。 .· 依據般實務，⑴”係指一個在約1毫克/毫升之濃 度的甲醇溶液中能朝順時鐘方向旋轉偏極光平面的對掌異 構物。“（·）’’應依此作對應解釋。 /匕至於「實質」：不含有其（+對掌異構物」此用語，其 ⑴對草異構物之樣品中含有低於10重量％之（·）_ 、 （亦即，忒樣品具有超過90%之對掌異構純度）， 本紙張尺— 483893 A7 1Π 五、發明説明$ ) 較佳為含有低於5重量％之（-)-對掌異構物，且更佳為含有 低於1重量％之（-)_對掌異構物，例如純質之（+)·對掌異構 物。「實質上不含有其（+)-對掌異構物」此用語應依此作 對應解釋。 藥學上可接受之衍生物包括〇(卜）-3-{1-(1，3-苯並二 °惡醇-5-基）-2-[(2-曱氧基-4-曱基苯基:,磺醯胺基]氧乙 基卜1-甲基-1H-吲嘴-6-羧酸之適當生物前驅物（前藥）及其 藥學上可接受之鹽的化合物。 適當的生物前驅物被討論於V0U9, (\9%V)£X 反 Annual Reports in Medicinal Chemistry,

Vol.10，Ch.31，p306-326中，且包括該羧酸基團之烷基 醋。適當的藥學上可接受之鹽包括鹼金族金屬鹽，諸如鈉 鹽。 可利用諸如分部結晶法等傳統方式，而由一外消旋混 &物中分離出（S)‘-(+)_3-{ l-(l，3 -苯並二嗎醇_5_基）-2-[(2-甲 氧基-4-甲基苯基）磺醯胺基]-2_氧乙基卜^甲基_1H-吲嘌_6_ 羧酸。 經漪部中决標率局只工消费合作社印裝 較佳地，該分離過程為一動態res〇luti〇n。此可能是因 為與非對稱碳原子相連接的質子係具有足夠的酸性，俾於 鹼之存在下進行轉換。因此，位於溶液中之該酸在整個過 辁中進仃差向異構化，但所欲的非對掌異構性鹽則於過程 中沈澱，而留下減量的非所欲對掌異構物。在此過程中， 所欲對掌異構物的理論產率為1〇〇%，而傳統分部結晶法 只能生成最高為50%之所欲對掌異構物。因此，依據本發 -----— 483893 Α7 ΓΓ： 發明説明（4 ) - 明之另一態樣，本案係提供一種刹 禋用以製造前所界定之（S)- (+)-3-{1-(1，3-苯並二噪醇 美〉9「广0 w e # 并3基）-2-[(2-甲氧基冰甲基苯基） 績醯胺基]-2·氧乙基M_甲基·1Hm㈣或其藥學上 可接受之衍生物的方法，該方法包含從_由3_{1_(1，3_苯並 二噁醇-5-基)-2-[(2·甲氧基_4_甲基苯基)磺醯胺基r氧乙 基}-1-曱基-1H-吲嘌_6·羧酸所構成之溶液中，選擇性地沈 澱出一個由（sh+)-3_u_(1，3·苯並二噁醇_5_基）_2_[(2-甲氧 ^-4-f ^»&)4ϋ^^].2.^6&}.1.ψ&_1Η_〇?ι^_6_^ 酸與一非對稱鹼所形成的非對掌異構性鹽。 較佳地，該非對稱鹼為（SM-)-a-曱基苯甲胺。 較佳地，溶劑為一由四氫呋喃與丨，2_二甲氧基乙烷所 組成之混合物，訢如一個呈約丨：丨體積比（例如9:丨1)之混合 物。 較佳地’該非對掌異構性鹽係藉由令該酸與該鹼在一 位於1:1.5至1:2.5之範圍内的體積莫耳濃度比例下相混合來 形成。 經濟部中夾標涞局员工消费合作社印裂 較佳地 後降至45°C 〇C。 較佳地 較佳地 溫度於開始時係位在55至6(rc之範圍内，隨 較佳地，起始該方法3天後，該溫度達到45 於每克酸中使用10毫升之溶劑。 最好於該方法開始時，即在反應混合物中種 入該所欲的非對掌異構性鹽。起初，該鹽可經由不同的合 成途徑來獲取，但於重覆操作該方法啤，則可經由先前之 產物批料來獲取。 )Λ4規枱（210X297公势 用中國 483893 kl Η 7 五、 發明説明（5 · ) ^^ " 一^一 前述之動態resolution可製成具有足可供用於臨床上 :高對掌異構純度的化合物。然^，該對掌異構純度仍可藉由製備出二鈉鹽、結晶之’再將之轉變回游離酸而進一步地增加。 任擇地，可依據流程]_來製備（Sh + )_3_{i_(i，3_苯並一噁醇-5-基）-2-[(2-曱氧基-4-甲基笨基）磺醯胺基]_2_氧乙 基卜1-曱基-1Η-σ引嘌-6-羧酸（下述實例1將更完全地敘述 之）·· ΒηΟΗ 間 讀 背 而 之 注 意 事 項 ΗΟΧ" 2) NaH, Mel

DMF, 80〇C 89% (二步驟）

57%

t 流程1

90%之(+)-對掌異構物 65%之(+)-對掌異構物 1) R-a -甲基苯甲胺 15%(3次再結晶） 2) WSCDI, HOAT 3) NH3 、ΝΗ2 85%(源自於鹽)之 (-)-對掌異構物 在國際專利申請案W〇97/43260中，實例17係依據流 程2來製備： 經滴部中央標蓼局員工消f合作杜印製

Base

η,ν -s ' οαι. αι,

CH. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公θ 483893 A7 Η 7 五、發明説明（6 ) 藉由一偶合劑（形成一活化酯）及—受限鹼，令一個乙酸衍 生物與適當之續醯胺相偶合。隨後，籍由鹼水解，將位在 所得磺基醯胺中之甲酯轉變成對應之酸。如前所述，已發 現’與位在該活化酯中間產物内之非對稱破原子相連接的 質子係具有足夠的酸性，俾於鹼之存在下進行轉換。因為 一具有非對稱性乙酸衍生物起始材料會產生外消旋之偶合 產物，故於欲獲得非對稱性產物時會有問題。 流程1之途徑具有下列優點：該活化醋不被暴露於一 促使外消旋之驗下，而僅暴露於為良奸親核劑之氨下。與 位在所得乙醯胺内之非對稱碳原子相返接的質子不具有足 可於鹼之存在下進行轉換的酸性，因此於一受阻鹼之存在 下與適當之％醯氣產生反應，而產生具非對稱性產物。隨 後’藉由催化性氫化作用來移除苯甲基保護基。 依據本發明、其更提供一種用以製造本發明之化合物 的方去，該方法包含由式I化合物之（+卜對掌異構物中移 除保讓基，該式I化合物中係實質上不含有其（_)_對掌異 構物， 、 (iAl閱讀背而之注意事項再一^?本页) 經濟部中央標導局员工消费合作社印^

0-

CH,

I CH, 其中R1代表一羧酸保護基。 適用之保護基包括可藉由催化性氮化作用來移 曱基。 ”的 本紙張尺度剌巾目g家縣（CNS )~Λ4^ ( 210^7^Γ 483893 經濟部中央標枣局貝工消费合作社印繁 A7 五、發明説明（7 ) — - 本發明更提供一種用以製造式j化合物之（+广對掌異 構物的方法，該方法包含令2_甲氧基冰甲基苯續醯氣與式 Π化合物之（-)-對掌異構物產生反應，該式立化合物係實 質上不含有其（ + )_對掌異構物，

Π 本發明亦提供前述之中間產物[即式j化合物之（ + )_對 莩異構物及式Π化合物之（_卜對掌異構物]。 本發明之化合物是有用的，因為其等在動物體（包括 人體）内具有藥理活性。更明確地說，其等可供用以治療 急性腎衰竭、再狹窄、肺動脈血壓過高症、良性前列腺肥 大、充血性心臟衰竭、中風、絞痛、動脈硬化症、腦部與 心臟局部缺血以及環孢子素引發性腎中毒。特別感興趣者 為治療急性腎衰竭、再狹窄以及肺動脈血壓過高症。本發 明之化合物可被單獨投藥，或作為組合治療之一部分。 因此，依據本發明之另一態樣，其係提供本發明之一 種化合物，以供用作為一藥劑。 本發明更提供一種藥學配方，其包含本發明之一化合 物與一藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。 本發明亦提供本發明之化合物在製造藥劑上的用途， 該藥劑係供用以治療急性腎衰竭、再狹窄、肺動脈血壓過 __~~~___ '10- m氏浪尺度適财關家縣（CNS ；；7w_( 2i〇xT^jy-------—-- (請先閲讀背而之注意事項再 本頁) 、·ΒΤ A7 A7 經濟部中央標擎局負工消费合作社印製 五、發明説明（8 ) :良丨生則列腺肥大、充血性心臟衰竭、中風、絞痛、 主更化症腦部與心臟局部缺血或環抱子素引發性腎中 ^ °本發明亦提供一種治療此等疾病之方法，該方法包含 片冬 、△ """" 口 、α療上有效里之本發明化合物投予一需要此種治療的 病人。 本發明之化合物亦可供用在諸如狗及貓等寵物之治 療。 無需文限於理論，本發明之化合物被認為是内皮素受 器之私抗劑。内皮素（ΕΤ)為一種由内皮細胞所合成並釋出 的強效血管收縮劑。存有三種不同異構形式之，即卜 ΕΤ-2與ΕΤ·3，其等均為21個胺基酸之胜肽，而「内皮素」 此名詞在此係指任何或所有的該等異構形式。在藥理上已 界定出兩種受器亞型，即ΕΤα與ΕΤβ(參見諸如H. Arai以从， 348, P730, 1990)，且其他亞型在最近已被報導出。 刺激£1\會促進血管收縮，而刺激ΕΤβ受器會導致血管擴張 或血管收縮。 内皮素之效應經常是長時間持續的，且當内皮素廣泛 地分佈於哺乳類動物之組織時，在血管與非血管組織中均 會觀察到廣泛的生物性反應。内皮素的主要效應被發現在 心血管系統内，特別是在冠狀動脈、腎臟、腦部及腸繫膜 、循環上。 在已進行經皮透照式冠狀動脈血管成形術（PTCA)的病 人體内，已觀察到增進之内皮素循環量（Α· Tahara以W.， 攸ί政C7瓜取ρ· 40，pl235，1991)，並發現到ET-1會在氣 _______ 一11· 本紙張尺度適用中國國家標準^奶以心見掊“⑴/〕；?^%,^ - (謂先閱讀背而之注意事項再^Γ本頁) 、-0 9 8 3 48 A 7 五、發明説明（9 ) 球血管成形術後之老鼠體内引發新生血管内膜之形成。（s. Douglas et aL, J. Cardiovasc. Pharm. 22 (Suppl 8), p371, 1993)。同組研究員已發現到，一種内皮素拮抗劑（SB-209670) 在新生血管内膜之形成上會造成相較於對照組動物為50% 的降低（S. Douglas以沒人，C/瓜75，1994)。因此，内皮 素受器之拮抗劑可供用於預防PTCA後之再狹窄。 内皮素-1係生成於人類前列腺，且在此組織中已鑑定 出内皮素受器。因為内皮素是一種收縮與增殖劑，故内皮 素受器可供用以治療前列腺肥大。 内皮素及其受器在中樞神經系統及腦血管系統中廣泛 地分佈（R. Κ. Nikolov W·，θ/τ/π or 7¾也7 28(5)，ρ303, 1992)，此暗示著ΕΤ與腦血管痙攣、腦梗塞及神經元死亡 有關。增量之内皮素亦可在罹患下列疾病之病人體内觀察 到： -慢性腎衰竭（F. Stockenhuber 5人，C//儿介乂（Lond.) 82, p255, 1992) 局部缺血性心臟病（M. Yasuda，•凡/· 119，p801， 1990) 經濟部中央標攀局貝工消f合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再 本頁) -穩定或不穩定絞痛（J. T. Stewart，及λ //ari /· 66，p7，1991) -肺動脈血壓過高症（D. J. Stewart /π

Medicine 114, p464, 1991) -充血性心臟衰竭（R. J· Rodeheffer W·，//π· /· 4, 9A，1991) -前期子癇（B· A· Clark W·，Z/77· /· 6^/7%〇人 166, -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭格（210X29D>i ) 483893 A 7 ________ B 7 五、發明説明（10 ) P962, 1992) -糖尿病（A. Collie)· W W·，历心以以 15(8)，pl038，1992) -克隆氏症（S. H. Murch a人，339，p381，1992) -動脈硬化症（A. Lerman 沒人，w 办广 /· 325，p997, 1991) 在各個情況下，與内皮素之生理增加量有關的疾病狀 態皆潛在地可利用一内皮素受器拮抗劑以及本發明之化合 物來治療。 較佳者為能選擇性地拮抗eta受器而非etb受器的化合 物。 本發明之化合物的生物活性會在下述之測試A至c中 顯現出來： A.結合分拼 測試化合物與125I-ET-1在結合至人類内皮素受器之間 的競爭係被測定如下。 與ET\受器相結合 將 25 // 1 之[12)I]Tyr13ET-l 的 30 pM溶液（比活性為 2,200 經濟部中夾標枣局另工消费合作社印裝

Ci/mM)與25 /z 1之測试化合物樣品相混合（最終丨農度落在〇 1 nM至50,000 nM之範圍内）。加入200 # 1含有經選殖之人類 ETA受器（0.75 pmoles之受器蛋白質/毫升）、5〇 mM之丁ds、 0.5111]\4之〇3(：12、0.1%之人類血清蛋白、〇1%之枯草桿菌 肽及〇.〇5%之丁^^6[1的0117.4溶液。將該溶液於37。(：：下混合2 小時。經培育後，未結合之配位子係籍由利用一具 細胞收集機進行過濾，再經緩衝液的三次洗滌後，而與受 —_ _13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )ϋ ( 210>7^77>]Π --— 經濟部中央標率局貝工消費合作社印奴 483893 A7 ________ _Η 7 五、發明説明（11 ) '一 器…合配位子分離。讀出濾紙之放射性，並測出A〆有鄉 4之放射性標記化合㉟未結合時的測試蛋白f濃度）與受測 濃度範圍之關係。 與受器相結合 將 25 # 1 之[125I]Tyr13ET-l 的 30 ρΜ溶液（比活性為 2,2〇〇

Ci/mM)與25 /ζ 1之測試化合物樣品相混合（最終濃度落在 nM至50,000 nM之範圍内）。加入2〇〇/U含有經選殖之人類 ETB受器（0.25 pmoles之受器蛋白f/毫升）、5〇 .之丁士、 〇·5 mM之CaCl2、0.1%之人類血清蛋白、〇.1%之枯草桿菌 肽及0.05%之丁 ween的pH 7.4溶液。將該溶液於37它下混合2 J時經培月後，未結合之配位子係藉由利用一具Brandel 細胞收集機進行過濾，再經緩衝液的三次洗滌後，而與受 器結合配位子分離。讀出濾紙之放射性，並測出IC50(有50% 之放射性標記化合物未結合時的測試蛋白質濃度）與受測 、濃度範圍之關係。 Β. ϋ!外血營平湣饥法枓 鼠主動脈 清除鼠之主動脈上的結締組織與脂肪，並將之切成約 4毫米寬的螺旋狀長條。内皮係藉由將該組織之管腔表面 溫和地拉引經過以克列伯溶液浸溼的濾紙而移離，該克列 伯溶液係為一種由NaC1 13〇、KC1 5 6、NaHC〇3 Μ、葡萄 糖11.1如时〇4〇.6、〇&(：122.16及以2(^1::〇.5(均以_計）所 構成並以95%〇2/5% eh充氣之組成物。在i克之靜態張力 下，將該等長條置入位於克列伯溶液中之分離器官液浴 _-14- 本紙張尺度適财關家轉（⑽-------〜 - (邡先閱讀背而之注意事項再^^本頁

訂 483893 A7 ——— -___ H7 五、發明説明（12 ) 内。將器官液浴溶液維持在37。〇下，並持續充氣95%〇2/5% C〇2 °張力係利用Maywood Industries之等軸力轉換器來測 量’並顯示於Gould TA4000型記錄器上。在該器官液浴達 到平衡歷時1小時後，藉由添加KC1至一為60 mM之最終濃 度來收縮組織。該KC1係藉由以克列伯溶液來取代而被移 除’並以克列伯溶液再進行洗滌二次。為測定eta受器拮 抗劑之效力，有兩個組織被累進地給予ET—丨（〇1 nM至1 # M)，其他的組織則在測試化合物被納入於該器官液浴媒質 後30分鐘開始，被重覆二次給予ET-1 (〇.1 nM至1 /z M)。 母個貫驗中皆使用足夠的組織，俾於不存在及存在至少3 種濃度之拮抗劑下，產生對應於ET-1之劑量反應曲線。數 據係以平均值土 s.e.m.來表示。競爭性拮抗劑之解離常數（kb) 係經由Arunlakshana與Schild之方法計算而得。 兔肺動脈 清除被分離之兔肺動脈上的結締組織與脂肪，並將之 切成約4宅米寬的環狀。内皮係藉由插入以克列伯溶液浸 、屋的纖維器械而移離’該克列伯溶液係為一種由 經濟部中央標率局只工消费合作社印製 130、KC1 5.6、NaPiC〇3 25、葡萄糖 11.1、NaH2P〇4 0.6、CaCl〗 2.16及MgCl^ 0·5 (均以mM什）所構成並以95%〇2/5% c〇2充 氣之組成物。在1克之靜態張力下，將該等環置入位於克 列伯溶液中之分離器官液浴内。將器官液浴溶液維持在37 °C下，並持續充氣95% CV5% C〇2。張力係利用Mayw〇〇d Industries之等軸力轉換器來測量，並顯示於Gould TA4()()() 型記錄器上。在該器官·液浴達到平衡歷時1小時後，藉由 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297^#;) 483893 經漪部中央標率局見工消費合作社印製 A7 五、發明説明（13 ) * 添加KC1至一為60 mM之最終濃度來收縮該組織。該KC1係 藉由以克列伯溶液來取代而被移除，並以克列伯溶液再進 行洗滌二次。為測定ETb受器拮抗劑之效力，有兩個組織 被累進地給予BQ-3020 (0.1 nM至1 /zM);其他的組織則在 測試化合物被納入於該器官液浴媒質後3〇分鐘開始，被重 覆二次給予BQ-3020 (0.1 nM至1 // M)。每個實驗中皆使用 足夠的組織，俾於不存在及存在至少3種濃度之拮抗劑下， 產生對應於BQ-3020之劑量反應曲線。數據係以平均值土 s.e.m·來表示。競爭性拮抗劑之解離常數（kb)係經由 Arunlakshana與Schild之方法計算而得。 C.内皮引發性血壓上升的活體内封 在被麻醉、經神經節封閉且接受人工呼吸之老鼠體 内’將左頸總動脈及右頸靜脈予以插管，以分別測量動脈 血壓及投予化合物。以ETB拮抗劑Bq_788 (〇·25毫克/公斤i v ) 來處理老鼠。在投藥BQ_788後10分鐘，開始測量對ΕΤ-1 (1 微克/公斤ι·ν·)的高血壓反應。血壓回復至基準線後，投予 測試化合物（0.1至20毫克/公斤ί·ν·)，並於1〇分鐘後重覆ΕΤ_ 1之挑戰。奴予漸增濃度的測試化合物，並於每次投藥後1 〇 分鐘接續再一次之ΕΤ-1挑戰。依據藉由累進之化合物投藥 來抑制ΕΤ-1引發性血壓升高反應，而測得一個π”值。 封阻之持續性係於被麻醉、經神經節封閉且接受人工 呼吸之老鼠中測出，其中將左頸總動脈及右頸靜脈予以插 管，俾以分別測量動脈血壓及投予化合物。以ETb拮抗劑 BQ-788 (0.25毫克/公斤i.v·)來處理老鼠。在投藥Bq_78w^1〇 _____ -16- -張尺度適用中國國家標準（CNS .) 規；(¾ ( 210X 297公玢） "' (邻尤間讀背而之注意事項再本頁) 、-口 2 9 8 3 8 經濟部中央標率局貝工消f合作社印製 A7 ________ Η 7 五、發明説明（14 ) 分鐘，開始測量對ΕΊΜ (1微克/公斤ιν)的高血壓反應。 血壓回復至基準線後，投予測試化合物（10毫克/公斤hv·)。 ET-1之後續投藥係於投予測試化合物後5、2〇及6〇分鐘完 成。在被類似製備的個別動物體内，於投予測試化合物後 2至4小時完成一個ΕΊΜ挑戰，在此等動物體内，係 在该ET-1挑戰之前1〇分鐘被投予。至於後續的時間點，經 由一尾vem或Ρ·〇·將測試化合物（1〇毫克/公斤i v )投予老 鼠，隨後，如前所述者，麻醉此等老鼠並準備進行血壓測 量。在此等老鼠體内，ET-1 (1微克/公斤iv)係在測試化 合物投予後6至8小時被投予。 關於人類之使用，本發明之化合物可被單獨地投藥， 但通常係與一藥學載劑相摻混而投藥，該藥學載劑係基於 所欲之投藥途徑與標準藥學實務來選定。例如，其等可呈 含有諸如澱粉或乳糖等賦形劑之錠劑形式，抑或單獨地或 與賦形劑相摻混地位在膠囊或包囊中，抑或在諸如具有香 味或呈色劑之植物油、甘油或水等液態載劑中含有該化合 物的酏劑、溶液或懸浮劑等形式，而口服投藥。其等可非 經腸地被注射，諸如靜脈注射、肌肉注射或皮下注射。對 於非經腸投藥，其等最好是用作為可含有諸如足使溶液與 血液等張之葡萄糖或鹽等其他物質的無菌水溶液。對於非 經腸投藥，該化合物亦可呈位在諸如聚乙二醇、Μ脂或 芝麻油等適當油液内的溶液或懸浮液來投藥。靜脈投予游 * 離酸是特佳的。 本發明之化合物亦可經由吸入一落液、懸浮液或乳劑 _________ -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ----------__ (¾先閱讀背而之注意事項再^^本頁)

、1T 483893 A7 五、發明説明（15 ) …——-- 來才又藥’丨等可呈一種乾燥粉末或呈一種氣霧劑形式而利 用諸如一氯二氟甲烧之傳統推進劑來投藥。 對於人類病人的α服或非經腸投藥而言，本發明化合 物之每曰劑量位準為0.01至3〇毫克/公斤（在單一或分開之 劑中），且較佳為位在〇.〇1至5毫克/公斤的範圍内。因此， 視需要而定，錠劑將含有丨毫克或〇·4克供用於單一抑或二 或^多次投藥的化合物。對於一般成人而言，一靜脈丸劑 可3有40毫克之藥劑，而一持續性靜脈輸注可傳輸川毫克 ./天。當然，前述劑量僅是例示一般性之情形，且存在有 較高或較低劑量會更有裨益的情況，而此等亦是落在本發 明之範圍内。 任擇地，本發明之化合物可呈一栓劑或子宮托之形式 來投藥，或其等可呈一乳液、溶液、乳霜、油膏或粉塵之 形式抑或呈一被添加藥劑之硬膏劑、貼布或薄膜之形式而 被局部地施用。例如，其等可被納入於一含有聚乙二醇或 液態石墩之水性乳劑的油膏内。該等化合物亦可經鼻内投 藥。 經濟部中央標準局一只工消費合作社印^ 本發明之化合物昊有下列優點：其等對ΕΤΑ受器具有 高親和力’且其等對於ΕΤΑ受器具有較ΕΤΒ受器更高的選擇 性。因此，其等似應有效於治療循環性内皮素之位準被顯 示會增高的疾病上，並具有降低的副作用。其等亦較習用 化合物具有更長的作用持續性以及更高的可溶性。 本啦月將藉由下列實例來闌示，其中使用下列縮寫： APCI 常壓化學離子化 _______ ___ -18 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) 五、發明説明（16 ) 一~ DSC 示差掃描式卡計 對掌異構性過量 小時 高表現性液態層析 低解析度質譜法 分鐘 核磁共振 磅/平方吋 四氫吹喃 ⑸-( + )-3'{1-(1,3-笑 ee h hplc lrms min nmr psi THFtiM： Λ7 if) A 間 讀 背 而 之 注 意 事 項 t A^-5-基）-24(2-甲氧 Λ Si m 基-1H-吲嘌-6-羧 l (a)苯甲基m-吲嘌-6-羧酸酯

經濟部中央標苹局貝工消費合作社印¾ 在室溫及氮氣環境下，將W3_二曱基胺丙基）·3_乙基 碳化二亞胺氫氣酸鹽（5克，如毫莫耳）加入一由苯甲醇 U.47毫升，23_9毫莫耳）、1Η_㈣·卜緩酸（3.5克，旧毫 莫耳mN，N-二甲基胺基心定（3.4克，28.3毫莫耳）所組成之 位在二氯乙院中的㈣溶液内。12小時後，將該反應混合 物傾入丨贱氯酸中（2〇〇毫升），並以二氣甲燒（2χ2〇()毫升） 萃取之。將經合併之有機物加以乾燥(MgS〇4)，並濃縮成 1色油液°㈣式管㈣析（利用二氯曱烧來洗脫）獲致 副題化物（5.4克）。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4蚬格（210X297公 V - J 9 8 3 8 Μ ______ _Η 7 五、發明説明（17 ) !H NMR (400 MHz, CDC13) (5 : 5.40(s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (cl, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.40 (brs，1H) 〇 LRMS(熱喷射）：252.1 (MH+) (b)苯甲基1-甲基」H_吲嘌-6_羧酸酯

經潢部中夾標枣局爲工消费合作社印裝 在〇°C及氮氣環境下，將氫氧化鈉（1.03克在石蝶中之 60%懸浮液）逐部分地加入苯曱基-丨小吲嘌-6-羧酸酯（源自 於（a)’ 5.4克，21.5毫莫耳）在四氫。夫喃中（8〇毫升）之攪拌 浴液内。將該混合物攪；拌2小時，隨後逐滴添加峨曱烧（2 Q4 毫升’ 32.6毫莫耳）。令該溶液溫熱至室溫歷時12小時。該 反應係藉由緩慢添加冰水來終止，並在真空下移除四氫吱 喃。產物係利用二氣曱烷（2x3〇〇毫升）由飽和氣化鈉溶液 (300毫升）中萃取出，並乾燥該有機物：MgS〇4)。令經乾燥 之有機物濾經位在一燒結漏斗内之5公分填塞石夕膠，並在 真空下》辰縮而得一種呈白色固體的副題化合物（5 · 1克）。 !H NMR (4〇〇 MHz, CDC13) (5 ： 3.80(s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)，8.10 (d，ih) 〇 LRMS(熱噴射）：266.1 (MH+) (c) 2-(l，3-苯並二噁醇_5_基）-2-[6_(苯甲氧基）羰基甲基_ 1H-吲嘌-3-基]乙酸 _______ -20- 本纸張尺度適财_家轉（⑽ (210x297公烚） 9 8 3 A7 ——_____ 五、發明説明（IS )

與2-(l，3-苯並二噁醇-5-基）-2-溴化乙酸（源自於製備1，1〇·5 克）共同攪拌於二甲基曱醯胺中（100毫升），並令一恆定氮 氣流通過被加熱至9(TC之溶液。4小時後，令該反應混合 物冷卻至室溫，並在真空下移除二甲基甲醯胺。將油狀殘 餘物分配於乙酸乙酯（300毫升）與2 Μ氫氣酸之間，並以更 多的2 Μ氫氯酸（2X50毫升）及飽和食鹽水（brine)(5〇毫升）來 洗滌有機層。將該有機層予以乾燥（MgS〇4) ’並添加脫色 炭。過濾並濃縮該漿液，而得一有機油液。閃蒸式管柱層 析（由100% CH2C].2至95%CH2Cl2/5%MeOH之梯度洗脫）獲得 副題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 : 3.80(s, 3H), 5.10 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.30-7.40 (m，7H)，7.70 (d, 1H)，8.00 (s, 1H)。 LRMS(APCI) : 445.4 (MH+) (d) 2-(l，3-苯並二噁醇-5-基）-2-[6-(苯甲氧基）羰基-1-甲基-1Η-°弓丨深-3-基]乙酸，R-( α )-甲基苯甲胺鹽 (1ί先閱讀背而之注意事項再:本頁)

訂 經滴部中央標準局男工消費合作社印製 /^0

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297/^ΓΤ 483893 A7 --______B7 五、發明説明（l9 ) 將R-(a )-甲基苯甲胺鹽（2.72克）與2-(1，3_苯並二嗎醇_ 5基）-2-[6-(笨甲氧基）幾基-i_甲基- iH-弓丨嘴-3-基]乙酸（源 自於（c) ’ 9.97克）;谷於熱乙酸乙g旨中（1升）。該鹽之再結晶（由 乙酸乙酯中析出三次）獲致一種白色結晶固體之副題化合 物（2.7克）。利用非對稱恆定相HPLC發現到，該鹽之對掌 異構性過量為> 98%。 4 NMR (400 MHz, d6-DMS〇）5 : 1.25 (d，3H)，3.80 (s，3H)， 4.05 (q, 1H), 4.95 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), :5.90 (d, 2H), 6.70 (d, 1H)，6.80 (d，1H)，6.90 (s，1H)，7.20-7.50 (m，12H)，7.60 (d， 1H)，8.00 (s，1H) 〇 LRMS(APCI) ： 444.6 (MH+) 分析：發現 C，71·95; H，5·65; N，4.92; C34H32N2〇6 需要 C， 72.32; H，5.71; N，4.96。 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 (6)(-)本甲基3-[2-胺基-1-(1，3-苯並二。惡醇-5_基）-2_氧乙 基]-l-曱基-1H-吲嘌-6-羧酸酯. /^0

2-(l，3-本並二。惡醇-5-基）-2-[6-(笨极氧基）幾基_；[_曱基_ -22-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AAmtf ( 210X 297^jFT 483893 經濟部中央標苹局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明鉍) 1Η^引Ί3-基]乙酸之r_( α )·甲基苯甲胺鹽（源自於（d)，2.7 克）係利用乙酸乙酯而由2 Μ氫氣酸中萃取出，在乾燥 (MgS〇4)、過濾及真空濃縮之前，以2份2 ]y[氫氯酸與飽和 食鹽水洗滌該乙酸乙酯。將所得之泡沬溶於在二氯甲烷中 (25亳升），並依序以羥基氮雜苯並三唑（85〇毫克）及1-(3_二 甲基胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氣酸鹽（丨.4克）處理之。90 分鐘後，以水性檸檬酸（3 x 25毫升）與飽和食鹽水（25毫升） 洗條該溶液，再乾燥（MgS〇4)二氣甲烷並過濾之。在一冰 浴中冷卻濾出物，並以〇·88 μ氨水溶液（0.7亳升）處理之。 15分鐘後，蒸發溶劑及過量氨，再令殘餘物分配於乙酸乙 酉曰及水性;f辛檬酸之間。濾出一不溶性白色沈澱（所欲之產 物）’並分離出有機層。隨後，以水性檸檬酸、飽和碳酸 氫納水溶液及飽和食鹽水洗滌該有機層，再乾燥（MgS〇4) 並浪縮成一白色固體。將此與先前所濾出之白色固體合 併，並以二氯曱烷共沸之。副題化合物之合併產率為 84%(1.78克）。非對稱恆定相HPLC顯示，非對稱完整性仍 被維持（仍為> 98%ee)。 β NMR (400 MHz，d6-DMS〇）l 3.80 (s，3H)，5·〇〇 (s，1H), 5.33 (s, 2H), 5.90 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.80 (d, lH), 6.88 (s, 1H), 6.95 (s，1H)，7.20-7.60 (m，9H)，8.00 (s，1H)。 LRMS(APCI) : 443.0 _+), 分析：發現 C，70_11; H，4.96; N，6.29; C26H22N2〇5 需要 c， 70.57; H，5.01; N，6.33。 (f) (+)本甲基3-{l-(l，3 -笨並二σ惡醉-5 -基）_2-[(2 -甲氧美4 _ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ A ( 210Χ2^1Γ*) " 一~----------- (邡先間讀背而之注意事項本τίο n

、1T 五 A7 B7 、發明説明（21 ) 甲基苯基）磺醯胺基]-2-氧乙基卜i -曱基嘌-6-羧酸酯 广〇

conh2

樣 j] si. 消 fr A a 印 於氮氣環境下’將㈠苯曱基3-[2-胺基-1-(1，3-苯並二 π惡醇-5-基）-2-氧乙基]-1-甲基-1H-吲嘌-6-羧酸酯（源自於 (已），500毫克）溶於無水四氫呋喃中（12毫升）中。將該溶液 冷卻至-60°C，並加入六甲基二矽氮烷基鈉（1.13毫升在THF 中之1 Μ溶液）歷時1至2分鐘。令所得之淡白色溶液回溫至 -40°C，並加入磺醯氣（源自於製備2，25〇毫克）在四氫呋喃 (0.5亳升）中之溶液歷時2分鐘。20分鐘後，令該溶液再冷 卻至-60°C，並再加入0.6毫升之六曱基二矽氮烷基鈉（113 亳升在THF中之1 Μ溶液）。20分鐘後，再令該溶液回溫至_ 40 C ’並再加入磺醯氯（源自於⑴，250毫克）在四氫呋喃 中（〇·5亳升）中之溶液。30分鐘後，藉由添加水性nh4C1 (5 毫升）來終止該反應，並使之回溫至室溫。以乙酸乙g旨來 稀釋該混合物，再以1 Μ氫氯酸以及隨後以飽和氣化鈉溶 液洗務之。分離有機物，再乾燥（MgS34)並濃縮之。閃蒸 式管柱層析（起始於二氣曱烷而終止於95%二氣甲烷/5%曱 醇的漸增梯度洗脫）獲致副題化合物（390差克）。 !H NMR (4〇〇 ΜΗζ> CDC13)<5 : 2.40 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.00 (S? in), 5.40 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6·7〇 (s，3H)，6.80 (d，1H)，7.00 ,(s，1H)，7.20 (d, 1H)，7.30-7.50 l-------------一 24/1 - 本紙张尺度4用中_家標準(7：NS ) Λ4^ ( 21〇Χ 297^#Γ) "~ (詞先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11^ -5 ^3893 A7 B7 五 發明説明（22 ) (m，5H)，7.60 (d，1H)，7.90 (d，1H)，8.00 (s，1H)，8.80 (brs， 1H) 〇 LRMS(i熱喷射）：644.7 (MNH4+) 分析：發現 C，63·66; H，4·71; N，4_33; C34H3GN2〇8· 0.25 CH2C12 需要 C，63.49; H，4.74; N，4.32。 [a]D=+32.3 (A=436 nm)(c=l 毫克/毫升，甲醇） (g) (S)-(+)-3-U-(l，3-苯並二噁醇-5-基:)-2·[(2-曱氧基-4-甲 基苯基）磺醯胺基]-2-氧乙基卜1-曱基-1Η-吲嘌-6-羧酸

>0

11^.0 0一 (銷先閱讀背面之注意事項再填转本頁) 部 十 ]3 j 消 f： A fi ii 印 於氮氣環境下，將（+)苯申基3-{1-(1，3-笨並二噁醇_5_ 基）-2-[(2 -甲氧基-4-曱基苯基）石黃醯胺基]-2-氧乙基卜ι_甲基 -1H-吲嘌-6-羧酸酯（源自於（f)，374毫克）溶於乙醇水溶液（2〇 毫升之9:1乙醇/水）中，並添加50毫克位在碳上的5%把。3 小時後，在414 kPa(60 psi)之氫以及室溫下，再添加5〇毫 克之觸媒，並令氫化作用再持續3小時。藉由過濾來移除 該觸媒，並蒸發濾出物。令殘餘物與二氣甲烷進行共沸數 次，而得呈98%ee(藉由非對稱HPLC來測定）之標題化合物 (390毫克）。 iH NMR (400 MHz，d6-DMS〇）5 : 2.30 (s，3H)，3.60 (s，3H) 3.70 (s，3H)，5.20 (s，1H)，5.90 (d，2H)，6.65 (d，1H)，6.70 (s， 1H)，6.80 (d，1H)，6·85 (d，1H)，6.90 (s，1H)，7·1〇 (s，1H)，7.25 -24/2 - 本紙張尺度適用中國囤家標率（CNS ) 格（210X297公釐） 、-口 辦· 483893 A7 1Π 五、發明説明（22 ) (d，1H)，7.50 (d，1H)，7.60 (d，1H)，8·〇〇 (s，1H)，12.25 (brs， iH)，12.50 (bx*s，1H)。 LRMS(熱喷射）：537.5 (MH+) 分析：發現C，54.67; H，4.18; N，4.53; C27h24N2〇8S · CH2C12 需要 C，54.11; H，4.22; N，4_51。 [a ]d=+23.4° (又=:436 nm) (c=1.07 亳克 /亳升，甲醇） (S)-(+)-3-{ 1-(1,3-笨並二 p惡醇-5-基甲氣基-4-甲 基本某）石頁酿月女基1 -2-氧乙基丨-1-甲基-1Η-ρ引^- 6-魏酸（另一徐 m (a) 2-(1，3-苯並二噁醇-5-基）-2-(6-甲氧基羰基-1-甲基-1H-吲嘌-3-基）乙酸 (請先閱讀背而之注意事項再辑4本頁) •'水

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經濟部中央標準局貝工消费合作社印t 在室溫與氮氣環境下，將三氟乙酸（丨·92公斤）逐部分 地加人一在乙腈（16.3升）中且由甲基l曱基嘌_6_羧 酸酯與2-(1，3-苯並二噁醇-5-基）-2-羥基乙酸（1.67公斤）所組 成的攪拌懸浮液内（藉由與國際專利申請案w〇97/4326〇之 實例28中1-曱基吲嘌-6-特丁酯相同的方法來製備，但使用 甲醇來取代6-特丁醇；1.63公斤）。加熱該懸浮液使之回流 24小時，再令其冷卻至室溫。過濾被沈澱之產物而獲致一 個呈白色結晶固體的副題化合物（2.54公斤，8〇.4%)。

熔點194至198°C •25- 本紙張尺度通用宁國國家標準（CNS ) ,\4現枱（2丨〇、χ29ϋγ 483893 A7

HZ 五、發明説明（23 ) !H NMR (300 MHz, CDC13) 5 : 3.83 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.19 (s，1H)，5.93 (s，2H)，6.76 (d，1H)，6.87-5.90 (m，2H)，7.26 (s， 1H)，7.44 (d，1H)，7·76 (d，1H), 8.07 (s，1H)。 LRMS ： 368.0 (MH+) 分析：發現 C，65·34; H，4.61; N，3.81; C20H17N〇6 需要 c, 65.39; H, 4.66; N, 3.81% 〇 (b)曱基3-U-(U-苯並二噁醇-5-基甲氧基-4-甲基 苯基）磺醯胺基]-2-氧乙基}-l-甲基-1H-吲嘌-6-羧酸酯

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Me 經漪部中央標參局员工消費合作社印裝 在室溫與氮氣環境下，將l，r-羰基二咪唑（2.8公斤）加 入2-(1,3-苯並二噁醇-5-基）-2-(6-曱氧基羰基-1-曱基-1H-吲 深-3-基）乙酸（源自於步驟（a)，5.0公斤）在無水四氫吱喃中 (50升）中之一攪拌懸浮液内。加熱該懸浮液使之回流丨.5小 時，再令其冷卻至室溫，並咚序以2-甲氧基-4-曱基苯磺醯 胺（參見製備11，國際專利申請案W〇97M3260 ; 3.0公斤） 及1，8·二氮雜雙環[5.4.0]十一 _7_烯（2.3公斤）處理之。加熱 该混合物使之回流3.5小時，再令其冷卻至室溫，並藉由 添加2 Μ氫氣酸（40升）來終止。利用二氯曱烷（4〇升）由該酸 性水溶液中萃取出產物，再利用2 Μ氫氯酸（4〇升）與水（4〇 升）來洗滌有機相。將該有機相濃縮成低體積，再以乙腈（93 升）稀釋之’並加熱所得之懸浮液使之回流。冷卻該混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )刎坭栳 訂 26- 483893 A7 ]Π 五、發明説明（24 ) ^ 物，並藉由過濾來收集被沈澱之產物，而獲得一種呈白色 結晶固體之副，題化合物（5.34公斤，71.3%)。 H NMR (300 MHz, CDC\3) δ ： 2.40 (s, 3Η), 3.44 (s, 3H), 3.74 (s，3H)，3·94 (s，3H)，5·04 (s，1H)，5.90 (d，2H)，6.57 (s，1H)， 6·57-6·73 (m，3H)，6.87 (d，1H)，7.04 (s，1H)，7·22 (d，1H)， 7·64 (dd，1H)，7·92 (d，1H)，8.02 (s，1H)，8.80 (brs，1H)。 LRMS ： 551.0 (MH+) (〇)3-{1-(1，3-苯並二噁醇-5-基）-2-[(2-尹氧基-4-甲基苯基） 磺醯胺基]-2-氧乙基}-ΐ·甲基羧酸

(請先閱讀背而之>1意事項再^^本石C •裴 ο

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Me 、1Τ 經濟部中央標率局員工消f合作社印製 將氫氧化鈉水溶液（9·〇升之20%水溶液）加入甲基3- {1-(1，3-苯並二噁醇-5-基）-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基）磺醯胺 基氧乙基}-1_甲基-1H-叫丨嘌-6-羧酸酯（源自於步驟（b)， 5.0公斤）在甲醇（25升）與去礦物質水（2〇升）中之一授拌懸浮 液内。將該懸浮液加熱至45 °C歷時1 ·5小時，再冷卻至室 溫，並以二氯曱烷（25升）稀釋之。添加濃氫氣酸（7〇升）將 水相之pH值調整至3，並分離各相。將有機相濃縮成低體 積，並過濾被沈殿之產物，而獲致呈-·白色結晶固體之副 題化合物（4.5公斤，92%) 〇 熔點 199°C (DSC) 屮 NMR (300 MHz, CDC13)5 : 2.41 (s，3H)，3.40 (s，3H)，3 75 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格—「210χ2ϋ¥Τ 483893 A7 Η 7 五、發明説明（25 )(s，3H)，5.07 (s，1H)，5.92 (d，2H)，6.51 (s，1H)，6.68-6.73 (m， 3H)，6.89 (d，1H)，7·11 (s，1H)，7.23 (d，1H)，7.66 (dd，1H)， 7·93 (d，1H)，8.06 (s，1H)，9.06 (brs，1H)。LRMS ： 537.0 (MH+) ⑷（S)-(+)-3-{l-(l，3-苯並二噁醇-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基） 石黃酿胺基]-2-氧乙基}小曱基-1H-吲嘌-6-羧酸 ho2c

Me (請先閱讀背而之注意事項再

經濟部中央標準局Μ工消费合作社印¾ 於60°C與氮氣環境下，在15分鐘之期間内，將 α _甲基苯甲胺（〇·53公斤）加入3-{1-(1，3 -苯並二嚼醇-5-基）· 2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基）磺醯胺基;]_2_氧乙基甲基 吲嘌-6-羧酸（源自於步驟（c)，117公斤，218莫耳）在四氫 呋喃（6.5升，5.5亳升/克）與丨，2-二甲氧基乙烷（6.5升，55毫 升/克）中之一攪拌懸浮液内。令所得之溶液冷卻至， 種入13.6克之實例1標題化合物的（s)-(+ α -甲基苯曱胺 鹽，並攪拌24小時。在48小時之期間，令所得之懸浮液冷 卻至45 C，並另行在此溫度下攪拌48小時。令該懸浮液冷 部至至溫，並藉由過濾來收集被沈澱之（標題化合物 ㈠-曱基苯曱胺鹽（1·316公斤，84%，在該鹽中，⑻_(士 α -甲基苯甲胺鹽對⑸_(+)_酸之比例為i5: d。將該鹽分配 於乙酉夂乙S曰（6.8升）、四氫吱喃（1.4升）與工Μ氫氣酸（6·8升） 之間刀離出有機相，隨後以i Μ氮氯酸（3 升）及水（2 28.

本紙張尺度適财酬家縣（CNS

、1T 483893 A7 B7 五、發明説明（26 ) χ 〇·7升）洗務之。在恆定體積下，藉由利用乙酸乙酯進行 共沸洛销來乾燥該有機相，再濃縮至一為3.5升之體積， 隨後加入正己烷（3.5升）。在〇°C下，令被沈澱之產物形成 顆粒歷時1小時，再過濾而得呈一白色結晶固體之標題化 合物（0.936公斤，91.6%)。利用非對稱恆定相HPLC發現到， 該化合物之對掌異構性過量為> 94%。 熔點 250°C (DSC) NMR (300 MHz, CDC13) 5 : 2.41 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.07 (s, 1H), 5.92 (d, 2H), 6.51 i,s, 1H), 6.68-6.73 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.93 (d，1H)，8.06 (s，1H)，9.06 (brs，1H)。 LRMS ： 537.0 (MH+) 分析：發現C，60·44; H，4.47; N，5.16; C27H24N2〇8S 需要 C， 60.43; H, 4.51; N，5.22%。 复例 3 (SM+)-3-{ 1—-(1，3-笨並二噁醇某 甲 I[.基_4_ 甲 基！基）磺醯胺基1-2-氧乙基）·1·曱基-1H-吲嘌-6-羧S參之紈於. 在室溫下’將後酸氫鈉（87.3克，1·〇4莫耳）逐部分地 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 加入（S)-(+)-3-{ 1-(1，3 -苯並二°惡醇-5-基）-2-[(2-甲氧基-4-曱基苯 基）磺醯胺基]-2-氧乙基M-甲基-1H-吲嘌-6-羧酸（源自於實例 2(d) ’ 279克’0·52莫耳）在純乙醇（〇·55&升）與水（〇·558升）中 之一授拌懸浮液内。將該懸浮液緩慢加熱至55至60°C，直 到所有的固體皆被溶解為止，再以純乙醇（2.23升）稀釋之， 並冷卻至室溫。在0 °C下，令被沈澱之二鈉鹽形成顆粒歷 時2小時，再過濾而得呈一白色結晶固體（〇·294公斤， -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNsl AAim ( 210X 297^1 ' ^ --- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Λ7 B7 五、發明説明p ) —— 97.’。令該鹽分配於乙酸乙醋(1.46升)、四氫呋喃(〇.293 ,2)與1 Μ氫氯酸（1.46升）之間，分離出有機相，隨後幻m 虱氯酸（0.293升）及水（0.293升）洗滌之。在恆定體積下，藉 由利用乙酸乙醋進行共彿蒸餾來乾燥該有機相，再濃縮至 為0.73升之體積，隨後加入正己烷⑴·9升）。在下， 令破沈澱之產物形成顆粒歷時丨·5小時，再過濾而得呈一 白色結晶固體之標題化合物（0·14ι公斤，52.5%)。利用非 對稱恆定相HPLC發現到，該化合物之對掌異構性過量為 >99%〇 實例1之化合物係在前述測試Α中接受測試，且發現 到其具有約為其對掌異構物之1/4的IC5g(ETa)。其對於ETa 父器的結合親和力（Κ〇為4.18 nM，且其對於eta受器之選 擇性約為對ΕΤΒ受器的400倍。 笨並二噁醇._5_基V2-溴彳h Λ酷

OH 將62%之氫溴酸水溶液（220亳升）緩慢加入2-(l，3-苯並 二噁醇-5-基）-2-羥基乙酸（參見/;α⑽· 50(23)，p4523-6, 1985 ; 82·4克）在甲苯（500毫升）與二氯甲烧（1升）所組成之混合 物中的攪拌懸浮液内。劇烈攪拌該混合物歷時4小時。分離並 -30- 本紙張尺度適财關家料（CNS Γμ規格（210Χ 297公楚 (請先閱讀背面之注意事項再一^本頁)

、-口 483893 OMe

Λ7 B7 五、發明説明㉔) 移除水層，再乾燥（MgS〇4)有機物，並將之濃縮而得一棕色油 液。在24小時之期間結晶該油液，而得1〇5.3克之標題化合物。 lE NMR (300 MHz, CDC13) 5 : 5.30 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.75 (d，1H)，6.95 (d，1H)，7.20 (s，1H)。 製備2 2~甲氧基-4-曱基笨石备酼萄 (a) 5 ->臭-2-甲氧基-4-曱基苯確酸二水合物 OMe

•2H20 在室溫下，於20至25分鐘之期間内，將4-溴-3-甲基茴 香鱗（500克’ 2·5莫耳）小心地逐滴加入98%硫酸中（放熱反 應’溫度會上升至42至43 °C)，攪拌該反應歷時丨6小時。 於2小時之期間，在溫度被維持低於2() i之速率下，於冷 卻（0至5 C )之去離子水（7.5升）中小心地驟冷該反應混合 物。令被沈澱之產物形成顆粒歷時3小時，再過濾並乾燥 而得粗製之石黃酸（980克）。由乙酸乙酯中（2.94升，3毫升/克） 再結晶該粗製產物’而得呈一白色結晶固體（熔點=131-133 °C)之副題化合物（680克，產率86%)。 W NMR (300 MHz，DMSO) 5 : 2.29 (s，3H)，3.72 (s，3H)，6.97 (s，1H)，7.74 (s，1H)。 (b) 2-甲氧基-4-甲基苯磺酸 31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓） (請先閲讀背面之注意事項再

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 483893

Λ7 _______— B7 五、發明説明穸) β|* 將5%位在碳觸媒上之鈀（12.5克，0.1克/克）加入5-溴： 甲氧基-4_甲基苯磺酸二水合物（源自於（a)，125克，0.394莫耳） 在甲醇（1.25升，10毫升/克）中之一溶液内，並在60°C及414 kPa(60 psi)下氫化該懸浮液歷時16小時。令反應混合物 濾經矽藻土，並濃縮至乾燥。令該粗裝產物在二氯曱烷中 (250毫升）形成漿液，冷卻至〇-5°c，再於兩個收集器内分 離出呈一白色結晶固體（熔點=92 - 94 °C )之副題化合物 (67· 5克，產率 75%)。 'H NMR (300 MHz, DMSO) 5 : 2.27 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.67 (d，1H)，6.80 (s，1H)，7.53 (d，1H)。 (c) 2-曱氧基-4-曱基苯磺醯氯 (請先閱讀背面之注意事項再

、1T OMe

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於30分鐘之期間内，將亞硫醯氯（350毫升，2.5毫升/ 克）小心地加入2-甲氧基-4-曱基苯磺酸中（源自於（b)，140克， 0.587莫耳）。攪拌該混合物，並加熱使之回流歷時1小時，並置 於室溫下歷時16小時。藉由在減壓蒸發來移除過量之亞硫酿 氯，並令殘餘物分配於去離子水（300毫升）與二氣甲烷（400 毫升）之間。分離各相並乾燥（MgS〇4)有機相，再將之過濾 並濃縮，而得粗製產物（70克，產率54%)。在回流下，令 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 LRMS(熱喷射）：238.0 (MNH4 A7 r ----~----_ ^ 五、發明説明釦) 〜--------- 該粗製產物部分溶解於 除不溶性物質，… ’升)，經熱過… 冷卻。收集被沈殿之產物，而得呈 一白色結晶固體（熔點=81-84。〇之副題化合物（413克，產 率 59%)。 H NMR (30° MHz^ CDC13)(5 : 2.45 (s? 3H), 4.03 (s, 3H), 6.87-6.90 (m，2H)，7.82 (d，1H)。 (¾先閲讀背而之注意事項再^Γ本頁) 、-0 經漓部中央標奉局員工消费合作社印裝 隼 I標 家 國 國 中 用 適 度 4

Claims (1)

1. 483893

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 ____D8六、申請專利範圍 第0871 1 6502號專利申請案申請專利範圍修正;^ ^ 修正日期：9〇年7月 1 · -苯並二σ惡醇-5-基）-2-[(2-甲氧基-4- 甲基苯基）績醯胺基]-2-氧乙基卜1-甲基-1Η-吲嘌-6-羧 酸，或其藥學上可接受之衍生物，其實質上不含有其 (R)-(+對掌異構物。 2·如申請專利範圍第1項之（S)-(+)-3-{l-(l，3-苯並二噁 醇-5-基）-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基）磺醯胺基]-2-氧乙 基}-1_曱基-1H-吲嘌-羧酸，或其藥學上可接受之衍 生物’其係供用作一用以治療需施用内皮素受器拮抗 劑之疾病的藥劑。 3·如申請專利範圍第1項之（S)-(+)-3-{l-(l，3-苯並二嚼 醇-5-基）-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基）磺醯胺基]_孓氧乙 基卜1-甲基-1H-吲嘌羧酸，或其藥學上可接受之衍 ‘生物，其係供用作為製造一用於治療急性腎衰竭、再 狹窄及肺動脈血壓過高症的藥劑之一活性組份。 4· 一種用於治療急性腎衰竭、再狹窄及肺動脈血壓過高 症的藥學組成物，其包含與一藥學上可接受之佐劑、 稀釋劑或載劑相摻混之如申請專利範圍第丨項的 (SH+)-3-{l-(1，3_笨並二鳴冬5-基>2-[(2_ 甲氧基 j 甲基苯基）石哭醯胺基]_2_氧乙基卜丨-甲基吲嘌-心羧 酸，或其藥學上可接受之衍生物。 >、 5· 一種用以製造如申請專利範圍第】項之 (S)-(+)-3-{l-(1，3_ 苯並二噪醇 _5_基）·2_[(2_ 甲氧基 本紙張尺度適用中 f -裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π • - i 483893 A8 B8 C8 D8

   申請專利範圍 經濟部rE財4局員工消費合作抹印製 甲基苯基）磺醯胺基]_2_氧乙基 酸τ基_1Ηϋ6-羧 =成其樂學上可接受之衍生物的方法，該方法包含 :美！广{1-(1，3-苯並L基)-2-[(2-甲氧基-4- 曱基本基）石黃酿胺基]_2_氧乙基}小甲基-1Η_ 口引缔冬竣 酸所構成之溶液中，選擇性地沈澱出Γ個由 (S)-(+)-3-{1_(1，3·苯並二 α惡醇 _5_ 基）_2_[(2_ 甲氧基 j 甲基苯基）磺醯胺基]_2·氧乙基甲基_1Η_〇弓丨哚羧 酸與一非對稱鹼所形成的非對掌異構性鹽。 如申請專利範圍第5項之方法’其中該非對稱鹼為 (S)-(-)-a -曱基苯甲胺。 如申請專利範圍第5項之方法，其中該溶劑為一由 氫呋喃與1，2-二曱氧基乙烷所組成之混合物。 如申請專利範圍第6項之方法，其中該溶劑為一由 氫呋喃與1，2-二曱氧基乙烷所組成之混合物。 如申請專利範圍第5至8項中任一項之方法，其中 非對莩異構性鹽係藉由令該酸與該驗在一由1 · 1 $ 1:2.5之範圍内的莫耳數比例下相混合而被形成者。 1〇·如申請專利範圍第5至8項中任一項之方法，其中溫 度於開始時係位在55至60Ό之範圍内，並接而被降 低至45°C。 u.如申請專利範圍第10項之方法，其中該溫度於該 法起始3天後達到45X：。 12·如申請專利範圍第5至8項中任一項之方法，其 於每克存在的酸使用10毫升之溶劑。 6. 7. 8. 9. -2- CNS )Α4規格（210X297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；> 再填办 裝· 四 四 該 至 方 中對 訂. 483893 A8 B8 C8 D8

   申請專利範圍 13.如申請專利範圍第5至8項中任—項之方法，其中反 應混合物被種入所欲的非對掌異構性鹽。 一種用以製造如申請專利範圍第丨項之 (S)-(+)-3-{l-(l，3_ 苯並二噁醇 _5•基）_2_[(2_ 曱氧基 曱基苯基）磺醯胺基]-2-氧乙基卜曱基_1H-吲哚羧 酸或其藥學上可接受之衍生物的方法，該方法包含^ 下式I化合物之（+)-對掌異構物中移除掉保護基，該 式I化合物係實質上不含有其㈠_對掌異構物， 14.

   J々0 -CH, CH, 15. 其中R1代表一羧酸保護基。 一種用以製造如申請專利範圍第14項中所界定之式 > I化合物之（+)-對掌異構物的方法，該方法包含令^ 甲氧基-4-甲基笨石黃醯氯與下式辽化合物之㈠-對掌異 構物產生反應，該式Π化合物係實質上不含有其卜)_ 對掌異構物， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   一種式I化合物之（+)_對掌異構物，其係如申請專利 -3 - 本紙張尺度適财,家標準（CNS )八4聽> (210x297公慶) 16. C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

   483893 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 範圍第14項中所界定者。 17· —種式Π化合物之（-)-對掌異構物，其係如申請專利範 圍第15項中所界定者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、11 d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）