TWI672140B - 單環吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種具有FGFR抑制活性之新化合物或其藥學上可接受的鹽，以及包含其之藥物組合物。確切地，本發明提供由以下式 (I) 代表之化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中n代表0至2；A代表伸芳基或雜伸芳基；G代表單鍵，氧原子或-CH2 -；E代表一含氮非芳族雜環；R1 代表一個烷氧基、烷氧基烷氧基或類似物；R2 代表氫原子、鹵原子、羥基、烷基、羥基烷基、含氮非芳族雜環基團或類似物；並且R3 代表氫原子、烷基、烷氧基或類似物，條件係當E代表氮雜環丁烷環並且R2 或R3 存在於該氮雜環丁烷環上的氮原子上時，該R2 或R3 不代表氫原子。

Description

單環吡啶衍生物
本發明關於一種具有FGFR抑制作用的單環吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，及其醫學用途。 在此引證的全部參考文獻藉由引用以其全文結合在此。
FGF（成纖維細胞生長因數）被稱為生長因數，用於控制多種生理機能諸如細胞生長、細胞遷移、細胞浸潤、細胞存活、分化誘導、傷口癒合及血管生成。 FGF藉由FGF受體（FGFRs：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）（即受體酪胺酸激酶）控制不同生理機能。每個FGFR包含一胞外域、一跨膜域及一胞內酪胺酸激酶域的三個類型的域。當FGF結合到FGFR胞外域時，該受體之二聚物形成。此後，該胞內酪胺酸激酶被啟動，並且然後主要藉由一MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）/ERK（胞外信號調節激酶）通道或PI3K（磷脂醯肌醇3-激酶）/Akt通道傳送胞內信號。 同時，已經報導了不同癌症諸如乳腺癌、膀胱癌、EMS（8p11骨髓增生綜合症）、胃癌、子宮內膜癌以及前列腺癌係由FGF/FGFR信號異常伴隨FGF產生增強、FGFR基因擴增、FGFR過量表達、FGFR融合蛋白產生、FGFR突變以及類似情況的誘導引起的結果（非專利文獻1）。此外，以下各項已被報導為伴隨著FGF/FGFR信號異常之癌症：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、肉瘤、結腸癌、黑色素瘤、成神經膠質細胞瘤、星形膠質細胞瘤、以及頭頸癌（非專利文獻2和3）、甲狀腺癌（非專利文獻4）、胰腺癌（非專利文獻5和6）、肝癌（非專利文獻7）、皮膚癌（非專利文獻8）、腎癌（非專利文獻9）、以及肺鱗狀細胞癌（非專利文獻10、11、和12）。 另外，該FGF/FGFR信號係內皮細胞中主要的血管原性信號之一，連同VEGF（血管內皮生長因數）/KDR（含激酶插入區受體）信號，並且被報導參與腫瘤基質細胞（成纖維細胞）和癌細胞之間的相互作用中（非專利文獻1）。 因此，靶向FGF/FGFR信號之FGFR抑制劑預期充當抗腫瘤藥，基於它對抗信號異常之抑制作用和它對抗血管原性信號之抑制作用，對抗伴隨FGF/FGFR信號異常的癌症。最近，已報導了一種被認為係不易被另一種信號的對抗效應所影響之選擇性的FGFR抑制劑，諸如對抗FGFR1、FGFR2或FGFR3的選擇性的FGFR抑制劑，其在結構上明顯不同於本發明之化合物。然而，在作為用於人類抗腫瘤藥物之開發中，該選擇性的FGFR抑制劑落後於同時靶向FGF/FGFR信號和VEGF/KDR信號兩者之抗腫瘤藥物，並且還未在市場上推行（非專利文獻13和14，專利文獻1和2）。專利文獻3揭露了嘧啶衍生物但未揭露對抗FGF/FGFR信號的信號異常之抑制作用。專利文獻4揭露了抑制由VEGF和FGF誘導的血管生成的吡啶衍生物或嘧啶衍生物。然而，該等文獻都沒有揭露本發明之化合物。引用清單 專利文獻 [專利文獻1] 國際公開號WO 2008/075068 [專利文獻2] 國際公開號WO 2006/000420 [專利文獻3] 國際公開號WO 2002/032872 [專利文獻4] 國際公開號WO 2004/020434 非專利文獻 [非專利文獻1] Nicholas等人，“Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer（成纖維細胞生長因數信號轉導：從發育到癌症）”，Nature Reviews Cancer（《自然癌症綜述》），2010; 10: 116-129 [非專利文獻2] Jorgen WESCHE等人，Fibroblast growth factors and their receptors in cancer（癌症中的成纖維細胞生長因數及其受體），Biochem J.（《生物化學雜誌》），2011: 437; 199-213 [非專利文獻3] Gennaro Daniele等人， FGF Receptor Inhibitors: Role in Cancer Therapy（FGF受體抑制劑：在癌症療法中的作用），Curr Oncol Rep.（《最新腫瘤學報告》），2012; 14:111-119[非專利文獻4] Rosanne St. Bernard等人，Fibroblast Growth Factor Receptors as Molecular Targets in Thyroid Carcinoma（成纖維細胞生長因數受體在甲狀腺腫瘤中作為分子靶點），Endocrinology（《內分泌學》），2005; 146: 1145-1153 [非專利文獻5] Toshiyuki Ishiwata等人，Enhanced Expression of Fibroblast Growth Factor Receptor 2 IIIc Promotes Human Pancreatic Cancer Cell Proliferation（成纖維細胞生長因數受體2 IIIc的加強表達促進人類胰腺癌細胞增殖），Am J Pathol.（《美國病理學雜誌》），2012; 180: 1928-1941 [非專利文獻6] G Chen等人， Inhibition of endogenous SPARC enhances pancreatic cancer cell growth: modulation by FGFR1-III isoform expression（抑制內源性SPARC提高胰腺癌細胞生長：由FGFR1-III同種型表達調節），Br J Cancer（《英國癌症雜誌》），2010; 102: 188-195[非專利文獻7] Dorothy M. French等人，Targeting FGFR4 Inhibits Hepatocellular Carcinoma in Preclinical Mouse Models（在臨床前小鼠模型中靶向FGFR4抑制肝細胞癌），PLoS One.（《公共科學圖書館·綜合》），2012; 7: e36713 [非專利文獻8] Armelle Logie等人，Activating mutations of the tyrosine kinase receptor FGFR3 are associated with benign skin tumors in mice and humans（在小鼠和人類中酪胺酸激酶受體FGFR3的啟動突變與良性皮膚腫瘤有關），Hum Mol Genet（《人類分子遺傳學》），2005; 14: 1153-1160 [非專利文獻9] Tsimafeyeu I等人，Overexpression of fibroblast growth factor receptors FGFR1 and FGFR2 in renal cell carcinoma（在腎細胞癌中成纖維細胞生長因數受體FGFR1和FGFR2的超表達），Scand J Urol Nephrol（《斯堪的納維亞泌尿外科和腎臟學雜誌》），2011; 45: 190-195 [非專利文獻10] Jonathan Weiss等人，Frequent and Focal FGFR1 Amplification Associates with Therapeutically Tractable FGFR1 Dependency in Squamous Cell Lung Cancer（在鱗狀細胞肺癌中頻繁的和病灶的FGFR1擴增與在治療上馴良的FGFR1依賴有關），Sci Transl Med.（《科學轉化醫學》），2010; 2: 62期62-93 [非專利文獻11] Hidefumi Sasaki等人，Increased FGFR1 copy number in lung squamous cell carcinomas（在肺鱗狀細胞癌中增加的FGFR1拷貝數），Mol Med Report.（《分子醫學報告》），2012; 5: 725-728 [非專利文獻12] The Cancer Genome Atlas Research Network, Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers（癌症基因組圖譜的研究網，鱗狀細胞肺癌的全基因組表徵），Nature（《自然》），2012; 489: 519-525 [非專利文獻13] Paul R Gavine等人，AZD4547: An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family（AZD4547：成纖維細胞生長因數受體酪胺酸激酶家族的口服上生物可利用的、有效的和選擇性的抑制劑），Cancer Res.（《癌症研究》），2012; 72: 2045-2056[非專利文獻14] Vito Guagnano等人，Discovery of 3-(2,6-Dichloro -3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea (NVP-BGJ398), A Potent and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Family of Receptor Tyrosine Kinase（受體酪胺酸激酶的成纖維細胞生長因數受體家族的有效的和選擇性的抑制劑3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌𠯤-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲（NVP-BGJ398）的發現），J Med Chem.（《藥物化學雜誌》），2011; 54: 7066-7083
在該等情況下，本發明之的係提供一種具有FGFR抑制作用之新化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一包含其的藥物組合物。 諸位發明人鑒於上述情況已進行了認真研究，並且結果已成功地合成了由以下式 (I) 所代表之新單環吡啶衍生物（在下文中稱為本發明之化合物 (I)），並且已發現此種化合物具有FGFR1抑制作用和FGFR2抑制作用，並因此完成了本發明。此外，諸位發明人已發現本發明之化合物 (I) 具有選擇性地抑制對抗VEGF/KDR信號的FGF/FGFR信號的作用，具體地，選擇性的FGFR1、FGFR2或FGFR3抑制作用。 [化學式1][0010]確切而言，本發明提供以下 [1] 至 [28]。 [1]一種由以下式 (I) 代表之化合物或其藥學上可接受的鹽： [化學式2]其中 n代表0至2； A代表一個C6-10 伸芳基或C3-5 雜伸芳基； G代表一個單鍵，氧原子或-CH2 -； E代表一個C3-5 含氮非芳族雜環； R1 代表一視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷氧基，或視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基； R2 代表一氫原子、鹵原子、羥基、視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷基、視需要被1至3個鹵原子取代的羥基C1-6 烷基、或C3-5 含氮非芳族雜環基團；並且 R3 代表一氫原子、視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷基、或視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷氧基，條件係當E代表氮雜環丁烷環並且R2 或R3 存在於該氮雜環丁烷環上的氮原子上時，該R2 或R3 不代表氫原子。 [2]如 [1] 所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A代表C6-10 伸芳基。 [3]如 [1] 或 [2] 所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中G代表一個單鍵或氧原子。 [4]如 [1] 所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 A代表一個伸苯基、伸噻吩基、伸吡唑基或伸吡啶基；並且 E代表一個氮雜環丁烷環、吡咯啶環、哌啶環或哌𠯤環。 [5]如 [1] 所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 A代表伸苯基；並且 E代表一個氮雜環丁烷環或哌啶環。 [6]如 [1] 所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 A代表伸苯基；並且 E代表哌啶環。 [7]如 [4] 至 [6] 中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 n代表0；並且 G代表一個單鍵。 [8]如 [1] 至 [7] 中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R1 代表一個C1-6 烷氧基或C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基； R2 代表一個氫原子、羥基、C1-6 烷基或羥基C1-6 烷基；並且 R3 代表氫原子。 [9]如 [1] 至 [8] 中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 代表C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基。 [10]如 [1] 所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，由以下式 (II) 所代表： [化學式3]其中 R1 代表C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基；並且 R2 代表一個氫原子、C1-6 烷基或羥基C2-6 烷基。 [11]如 [1] 所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，由以下式 (III) 所代表： [化學式4]其中 R1 代表C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基；並且 R2 代表C1-6 烷基或羥基C2-6 烷基。 [12]由以下結構式所代表的5-((2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽： [化學式5]。 [13]由以下結構式所代表的6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-((2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽： [化學式6]。 [14]由以下結構式所代表的5-((2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽： [化學式7]。 [15]由以下結構式所代表的6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽： [化學式8]。 [16]由以下結構式所代表的6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(4-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽： [化學式9]。 [17]一種藥物組合物，包含如 [1] 至 [16] 中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。 [18]一種用於胃癌或非小細胞肺癌的治療劑，包含如 [1] 至 [16] 中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。 [19]一種用於治療胃癌或非小細胞肺癌的方法，包含給予一藥理學有效劑量的如 [1] 至 [16] 中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。 [20]一種用於治療膀胱癌或子宮內膜癌的方法，包含給予一藥理學有效劑量的如 [1] 至 [16] 中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。 [21]一種用於非小細胞肺癌的治療劑，包含如 [1] 至 [16] 中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。 [22]一種用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，包含如 [1] 至 [16] 中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。 [23]一種用於膀胱癌或子宮內膜癌的治療劑，包含如 [1] 至 [16] 中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。 [24]一種用於治療非小細胞肺癌的FGFR抑制劑，包含如 [1] 至 [16] 中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。 [25]如 [1] 至 [16] 中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽用作胃癌或非小細胞肺癌的治療劑。 [26]如 [1] 至 [16] 中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用作膀胱癌或子宮內膜癌的治療劑。 [27]如 [1] 至 [16] 中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造胃癌或非小細胞肺癌的治療劑的用途。 [28]如 [1] 至 [16] 中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造膀胱癌或子宮內膜癌的治療劑的用途。 如在後面所述的藥理學測試實例中獲得的活性數據中所示的，本發明之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽具有FGFR1、FGFR2和FGFR3抑制作用。此外，與KDR或HUVEC抑制作用截然相反，本發明之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽具有選擇性的FGFR1、FGFR2和FGFR3抑制作用。因此，本發明之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽具有用於胃癌、非小細胞肺癌（包括肺鱗狀細胞癌）、膀胱癌或子宮內膜癌的治療劑的潛在用途。
現在，藉由定義此處使用的符號和術語及說明本發明之實施方式等來詳細說明本發明。 在這裡，為了方便起見化合物的結構式可代表已給出的同分異構物，但本發明之化合物包括同分異構物（諸如結構上形成自該化合物的所有幾何異構物）、基於不對稱碳的旋光異構物、立體異構物、旋轉異構物和互變異構物、以及該等同分異構物的混合物，並因此不限於為了方便而給出的式而可以是該等同分異構物和混合物中的任一項。因此，本發明化合物在分子中可具有一個或多個不對稱碳原子，並可能存在旋光活性物質和消旋體，並且本發明不是限制性的且包括全部該等。然而，應瞭解，同分異構物的一些同分異構物、消旋體和混合物比其他的可顯示出更強的活性。此外，可以存在結晶多態性，這也不限制本發明，並且本發明的化合物可以處於單晶形式、或雙晶或多晶的混合物形式中的任一種，並且本發明的化合物包括非結晶形式，並囊括酸酐和溶劑化物諸如水合物。 本發明包含本發明之化合物 (I) 的同位素標記的化合物和其藥學上可接受的鹽。該同位素標記的化合物相當於由式 (I) 代表之化合物，除了一個或多個原子被具有與通常在自然界中發現的那些不同的原子質量或質量數的一個或多個原子替代之外。可以合併到本發明的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘、溴和氯的同位素，諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、18 F、35 S、123 I和125 I。 該同位素標記的化合物，諸如，其中併入了例如3 H和/或14 C的放射性同位素的化合物，對於藥物和/或底物的組織分佈測定是有用的。同位素3 H和14 C被看作是有用的，因為該等同位素可被容易地製備和檢測。同位素11 C和18 F被認為在PET（正電子發射斷層掃描）中是有用的，同位素125 I被認為在SPECT（單光子發射電腦化斷層掃描）中是有用的，並且在腦成像中可以是有用的。由較重的同位素諸如2 H替代，由於其更高的代謝穩定性，在治療中產生一些優勢，例如體內半衰期的延長或必須劑量的減少，並因此被認為在給定的情況下是有用的。該同位素標記的化合物可以藉由使用易於獲得的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑並藉由進行如在下述的方案和/或實例中所揭露的程式來同樣製備。 本發明之化合物 (I) 可以作為用於捕獲具有生物活性的低分子量化合物的靶蛋白的化學探針來使用。具體地說，可藉由在J. Mass Spectrum. Soc. Jpn.（《日本質譜學報》），第51卷，第5期，2003，第492-498頁或WO 2007/139149等中所述的方法，藉由將標記基團、連接物等引入除了對該化合物的活性表達來說不可缺少的結構部分之外的部分中，而將本發明的化合物轉換成親和層析法探針、光親和探針等。 在這樣的化學探針中使用的標記基團、連接物等的實例包括下列組 (1) 至 (5) 中所屬的基團。 (1) 蛋白質標記基團，如光親和標記基團（如苯甲醯基、二苯甲酮基、疊氮化物基團、羰基疊氮化物基團、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基以及硝基）以及化學親和基團（如酮基（其中α-碳原子被鹵原子取代），胺基甲醯基，酯基，烷硫基，a, b-不飽和酮、酯或類似物的Michael受體，以及環氧乙烷基團）； (2) 可切割的連接物，如-S-S-、-O-Si-O-、單糖（如葡萄糖基或半乳糖基）和二糖（如乳糖），以及可藉由酶反應切割的寡肽連接物； (3) 採捕標籤（fishing tag）基團，如生物素和3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼-s-苯並二茚-3-基)丙醯基； (4) 放射性標記基團如125 I、32 P、3 H以及14 C；螢光標記基團如螢光黃素、鹼性玫瑰精、丹磺醯基、傘形酮、7-硝基呋呫基以及3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼-s-苯並二茚-3-基)丙醯基；化學發光基團如螢光素以及魯米諾；以及可檢測的標記物重金屬離子如鑭系金屬離子以及鐳離子；以及 (5) 結合到固相載體如玻璃珠、玻璃床、微孔滴定板、瓊脂糖珠、瓊脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龍珠以及尼龍床上的基團。 藉由上述文獻中任一者中所述的方法或類似方法藉由將選自上述組 (1) 至 (5) 的標記基團或類似物引入到本發明的化合物中而製備的探針，可以用作識別標記蛋白的化學探針，該標記蛋白對新的潛在的藥物靶點的研究係有用的。 此處使用的“鹵素原子”係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 此處使用的“雜原子”係指氮原子、硫原子、或氧原子。 此處使用的“C1-6 烷基”係指具有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其係藉由從具有1到6個碳原子的脂肪族烴去除任意的一個氫原子產生的單價基團。這樣的基團的實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、二級-丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、二級-戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正-己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和類似物。更確切地說，它係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基或類似物，並且較佳的是甲基、乙基或異丙基。 此處使用的“視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷基”係指上述的C1-6 烷基，其中任意的1至3個氫原子可以被鹵原子取代。被鹵原子取代的位置不是特別限制的，並且這樣的基團的具體實例包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氟丙基以及類似物。作為用於取代的鹵原子，確切地，較佳的是使用例如氟原子、氯原子或類似的，並且更佳的是使用氟原子。 此處使用的“羥基C1-6 烷基”係指上述的C1-6 烷基，其中的任意一個氫原子被羥基取代。被羥基取代的位置不是特別限制的，並且這樣的基團的具體實例包括羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-羥丙基、2-羥基-2,2-二甲基乙基以及類似物。較佳的是它係2-羥乙基、2-羥丙基或2-羥基-2,2-二甲基乙基。 此處使用的“羥基C2-6 烷基”係指具有2到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其係藉由從具有2到6個碳原子的脂肪族烴去除任意的一個氫原子產生的單價基團，其中的任意一個氫原子被羥基取代。被羥基取代的位置不是特別限制的，並且這樣的基團的具體實例包括2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-羥丙基、2-羥基-2,2-二甲基乙基以及類似物。較佳的是它係2-羥乙基、2-羥丙基或2-羥基-2,2-二甲基乙基。 此處使用的“視需要被1至3個鹵原子取代的羥基C1-6 烷基”係指上述的羥基C1-6 烷基，其中任意的1至3個氫原子可以被鹵原子取代。被鹵原子取代的位置不是特別限制的。作為要用於取代的鹵原子，確切地，較佳的是使用例如氟原子、氯原子或類似的，並且更佳的是使用氟原子。 此處使用的“C1-6 烷氧基”係指具有結合至其末端的氧原子的、以上所定義的“C1-6 烷基”，並且這樣的基團的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、二級戊氧基、新戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、正己氧基、異己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基以及類似物，並且更確切地，它係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基或類似物，並且較佳的是甲氧基、乙氧基或異丙氧基。 此處使用的“視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷氧基”係指上述的C1-6 烷氧基，其中任意的1至3個氫原子被鹵原子取代。被鹵原子取代的位置不是特別限制的，並且這樣的基團的具體實例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、一氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氯乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基以及類似物。 此處使用的“C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基”係指以上所定義的“C1-6 烷氧基”，其中的任意一個氫原子被以上所定義的“C1-6 烷氧基”取代，並且這樣的基團的具體實例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、正丙氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基以及類似物。較佳的是，它係2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基或3-甲氧基丙氧基。 此處使用的“視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基”係指上述的“C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基”，其中任意的1至3個氫原子可以被鹵原子取代。被鹵原子取代的位置不是特別限制的，並且這樣的基團的具體實例包括一氟甲氧基甲氧基、二氟甲氧基甲氧基、一氟乙氧基甲氧基、二氟乙氧基甲氧基、一氟甲氧基乙氧基、三氟甲氧基乙氧基、二氟甲氧基乙氧基、一氟乙氧基乙氧基、二氟乙氧基乙氧基以及類似物。 此處使用的“C3-5 雜伸芳基”係指具有3至5個形成環的碳原子的二價基團，其係藉由從具有1至2個如形成該環的原子的雜原子的雜芳族化合物中去除任意的2個氫原子產生的，並且這樣的基團的具體實例包括伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸咪唑基、伸噻唑基、伸吡唑基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸異噻唑基、伸呋呫基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嗒𠯤基、伸嘧啶基以及類似物，並且它較佳的是伸吡啶基、伸吡唑基或伸噻吩基。 此處使用的“C3-5 含氮非芳族雜環基團”係指具有3至5個形成環的碳原子並且在形成該環的原子中具有1至2個的氮原子的單價非芳族環基團，並且這樣的基團的具體實例包括氮雜環丁烷基（azetidinyl）、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、異㗁唑烷基、異噻唑烷基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基以及類似物。 此處使用的“C3-5 含氮非芳族雜環”係指具有3至5個形成該環的碳原子並且在形成該環的原子中具有1至2個的氮原子的非芳族環，並且這樣的基團的具體實例包括氮雜環丁烷環、吡咯啶環、吡唑啶環、咪唑啶環、哌啶環、哌𠯤環、異㗁唑烷環、異噻唑烷環、𠰌啉環、硫代𠰌啉環以及類似物。 此處使用的“C6-10 伸芳基”係指藉由從具有6至10個碳原子的芳族烴中去除任意的兩個氫原子產生的二價基團，並且這樣的基團的具體實例包括伸苯基、伸萘基、伸茚基、伸薁基、伸庚搭烯基以及類似物，並且它較佳的是伸苯基。 在此處使用之式中，n代表0至2。較佳的是，n係0或1，並且更佳的是，n係0。 在此處使用之式中，A代表C6-10 伸芳基或C3-5 雜伸芳基，較佳的是伸苯基、伸噻吩基、伸吡啶基或伸吡唑基，並且更佳的是伸苯基。 在此處使用之式中，G代表一個單鍵，氧原子或-CH2 -，較佳的是單鍵或氧原子，並且更佳的是單鍵。 在此處使用之式中，E代表以上所述的C3-5 含氮非芳族雜環，並且確切地是，例如一個氮雜環丁烷環、吡咯啶環、哌啶環或哌𠯤環，較佳的是氮雜環丁烷環或哌啶環，並且更佳的是哌啶環。 在此處使用之式中，R1 代表視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷氧基基團，或視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基基團。較佳的是它係C1-6 烷氧基基團或C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基基團。R1 的具體實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、3-氟丙氧基、乙氧基甲氧基、正丙氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、一氟甲氧基甲氧基、二氟甲氧基甲氧基、一氟乙氧基甲氧基、二氟乙氧基甲氧基、一氟甲氧基乙氧基、二氟甲氧基乙氧基、三氟甲氧基乙氧基、一氟乙氧基乙氧基、二氟乙氧基乙氧基以及類似物。較佳的實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、3-氟丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基以及3-甲氧基丙氧基，其中甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基以及類似物係較佳的，並且2-甲氧基乙氧基和2-乙氧基乙氧基係更佳的。 在此處使用之式中，R2 代表一個氫原子、鹵原子、羥基基團、視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷基基團、視需要被1至3個鹵原子取代的羥基C1-6 烷基基團、或C3-5 含氮非芳族雜環基團。較佳的是，它係氫原子、鹵原子、羥基、C1-6 烷基或羥基C1-6 烷基，或更佳的是，它係氫原子、羥基、C1-6 烷基或羥基C1-6 烷基。R2 的具體實例包括氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、單氯甲基、二氯甲基、三氯乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氟丙基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-羥丙基、2-羥基-2,2-二甲基乙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基以及類似物。較佳的是，它係氫原子、氟原子、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-羥丙基、2-羥基-2,2-二甲基乙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或類似物，並且更佳的是，它係甲基、乙基或2-羥乙基。 在此處使用之式中，R3 代表一個氫原子、視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷基、或視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷氧基。較佳的是，它係一個氫原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。確切地，它較佳的是氫原子、甲基或乙基，並且更佳的是氫原子。 然而，如果E代表氮雜環丁烷環並且R2 或R3 存在於該氮雜環丁烷環的氮原子上，該R2 或R3 不代表氫原子。另外，R2 和R3 中每個都是在E上的任意的位置（也就是在該C3-5 含氮非芳族雜環上的任意位置）被取代的原子或基團。 在以下式 (I) 中， [化學式10]由以下式 (IV) 代表的部分結構較佳的是由以下式 (V) 或 (VI) 代表的部分結構，並且更佳的是由式 (V) 呈現的部分結構。 [化學式11][化學式12][化學式13]在式 (V) 中，R2 代表氫原子、C1-6 烷基或羥基C2-6 烷基，並且具體實例包含氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、2-羥基-2,2-二甲基乙基以及類似物。它較佳的是甲基、乙基、2-羥乙基、2-羥丙基或2-羥基-2,2-二甲基乙基。 在式 (VI) 中，R2 代表C1-6 烷基或羥基C2-6 烷基，並且具體實例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、2-羥基-2,2-二甲基乙基以及類似物。它較佳的是甲基、乙基、2-羥乙基、2-羥丙基或2-羥基-2,2-二甲基乙基。 本發明化合物較佳的是以下化合物或類似物中的任一種或其藥學上可接受的鹽： 5-((2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺； 6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-((2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺； 5-((2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺； 6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺； 6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(4-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺。 此處使用的“鹽”的實例包括無機酸鹽、有機酸鹽、及酸性胺基酸鹽，並且特別地，藥學上可接受的鹽是較佳的。另外，本發明化合物的鹽囊括了其藥學上可接受的鹽的酸酐以及該藥學上可接受的鹽的溶劑化物諸如水合物。 無機酸的鹽的較佳實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽以及類似物，並且有機酸的鹽的較佳實例包括乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲基苯磺酸鹽以及類似物。 酸性胺基酸的鹽的較佳實例包括天冬胺酸鹽和穀胺酸鹽以及類似物。 本發明之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽可以藉由常見方法配製，並且劑型可以是例如口服配製物（如片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿或類似的）、注射配製物（用於靜脈內給藥、肌肉內給藥、皮下給藥、腹膜內給藥或類似的）、或外用配製物（如可經皮吸收的藥物（包括藥膏、貼片和類似物）、滴眼劑、滴鼻劑、栓劑或類似物）。 為生產口服固體配製物，如果必要可向本發明之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽中添加媒介物、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑等，並藉由常規方法將所得混合物製備成片劑、顆粒劑、粉劑、或膠囊劑。另外，如果必要可將片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑等塗膜。 媒介物的實例包括乳糖、玉米澱粉、結晶纖維素等，粘合劑的實例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等，崩解劑的實例包括羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉等，滑潤劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等，著色劑的實例包括氧化鈦等，並且塗膜劑的實例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等，但是該等組分不限於上述實例。 該固體配製物如片劑、膠囊劑、顆粒劑或粉劑可以包含處於按重量計通常0.001%至99.5%、並且特別地按重量計0.001%至90%的量的本發明之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。 為生產注射配製物（用於靜脈內給藥、肌肉內給藥、皮下給藥、腹膜內給藥或類似的），如果必要向本發明之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽中添加pH調節劑、緩衝劑、懸浮劑、增溶劑、抗氧劑、防腐劑（防黴劑）、張力調節劑等，並可藉由常規方法將所得混合物製備成注射配製物。進而，所得物可被冷凍乾燥以用作使用前溶解的凍乾產品。 pH值調節劑和緩沖劑的實例包括有機酸或無機酸和/或其藥學上可接受的鹽，懸浮劑的實例包括甲基纖維素、聚山梨醇酯80、羧甲基纖維素鈉及類似物，增溶劑的實例包括聚山梨醇酯80、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯及類似物，抗氧化劑的實例包括a-生育酚及類似物，防腐劑的實例包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯及類似物，而張力調節劑的實例包括葡萄糖、氯化鈉、甘露醇及類似物；但是該等組分不限於上述實例。 這樣的注射配製物可以包含處於按重量計通常0.000001%至99.5%、並且特別地按重量計0.00001%至90%量的本發明之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。 為生產外用配製物，向本發明之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽中添加基體材料，並且如果必要可向其另外添加例如上述的防腐劑、穩定劑、pH調節劑、抗氧劑、著色劑及類似物，並藉由常規的方法將所的混合物製備成例如經皮可吸收的藥物（如藥膏或貼片）、滴眼劑、滴鼻劑、栓劑或類似物。 作為要使用的基體材料，可以使用通常用於例如藥劑、准藥品以及化妝品的不同材料。該材料的具體實例包括動物油和植物油、礦物油、酯油、蠟類、乳化劑、高級醇、脂肪酸、矽油、表面活性劑、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、黏土礦物、淨化水等。 這樣的外用配製物可以包含處於按重量計通常0.000001%至99.5%、並且特別地按重量計0.00001%至90%的量的本發明之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。 本發明之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的劑量取決於症狀嚴重級別，患者年齡、性別和體重，給藥形式和鹽的類型，疾病的具體類型等，並無特別限制，除非超過了在不引起不可接受的不良反應下可以給出的該藥劑的最大劑量，並且在成年患者中，它係以通常大約30 mg至10 g、確切地100 mg至5 g並且更確切地100 mg至1 g的用於口服給藥的劑量或以通常大約30 mg至1 g、確切地100 mg至500 mg、並且更確切地100 mg至300 mg的用於注射給藥的劑量一天一次或一天分別幾次給予的。 [通用合成方法] 現在將描述一種用於本發明之化合物 (I) 之生產方法。本發明之化合物 (I) 可以藉由使用通用有機合成手段合成，並且本發明之化合物 (I) 的一些實例例如化合物 (1-1)、 (1-2)、 (1-3)、 (1-4) 和 (1-5) 可以藉由描述於下述的[生產方法1]等中的方法合成。如果在此處描述的生產方法中使用了保護基團，可適當地選擇和引入已知保護基團，例如在Green（格林）的PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC CHEMISTRY（《有機化學中的保護基團》），第四版，JOHN WILEY & SONS, INC.（約翰威立國際出版公司）中所述那些，並可藉由已知方法適當地脫保護。 [生產方法1]用於本發明之化合物 (I) 的代表性之生產方法 [化學式14]其中R1 、R2 、R3 、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同。 [生產方法1-1]用於化合物 (1-1)、 (1-2) 或 (1-3) 之生產方法 [化學式15]在以上式中，R1 、R3 、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同；R2a 和R2b 各自代表氫原子、視需要被1至3個鹵原子取代的C1-5 烷基、或視需要被1至3個鹵原子取代的羥基C1-5 烷基；R2c 和R2d 各自代表氫原子或視需要被1至3個鹵原子取代的C1-4 烷基；R2e 代表視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷基、或視需要被1至3個鹵原子取代的羥基C1-6 烷基，如果R2e 具有羥基，該羥基可以受一已知的適合的保護基團所保護；並且X1 代表鹵原子諸如氯原子、溴原子、或碘原子、或磺酸鹽如甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽的離去基團。 化合物 (2) 還可藉由描述於下述任一實例中的生產實例，[生產方法2]中的方法或類似方法進行生產。 化合物 (2A)、(2B) 和 (2C) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品進行生產。可替代地，該等化合物可藉由描述於下述任一實例中的生產實例中的方法或類似方法進行生產。化合物 (2A) 可以處於從二聚體至多聚體的範圍中的任一形式。 [過程（process）1-1-1] 在本過程中，化合物 (2) 與化合物 (2A) 係在還原劑的存在下相互反應的，以給出化合物 (1-1)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、醇溶劑如乙醇、腈溶劑如乙腈、羧酸溶劑如乙酸、芳族烴溶劑如苯或甲苯、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、水、或該等的混合溶劑。作為在這一反應中使用的還原劑，可使用金屬氫錯合物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉，或取代的硼烷如二硼烷或吡啶硼烷錯合物。另外，可在氫氣氛下使用催化還原催化劑如鈀-碳。能以化合物 (2) 的1到10當量的量使用化合物 (2A)，並且較佳的是以1到2當量的量使用。能以化合物 (2) 的1當量或更多的量使用該還原劑，並且較佳的是以1到5當量的量使用。在本反應中，能以0至10當量的量添加酸如乙酸。反應溫度係從-20°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。 [過程1-1-2] 在本過程中，化合物 (2) 與化合物 (2B) 相互反應，以給出化合物 (1-2)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、醇溶劑如乙醇、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、腈溶劑如乙腈、芳族烴溶劑如甲苯、鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、或該等的混合溶劑。在本反應中，可以使用烷基胺如三乙胺、芳族胺如吡啶、或無機鹼如碳酸鉀作為鹼。能以化合物 (2) 的1當量或更多的量使用化合物 (2B)，並且較佳的是以1到10當量的量使用。該鹼能以化合物 (2) 的0至10當量的量使用。反應溫度係從0°C至200°C，並且反應時間係從10分鐘到24小時。 [過程1-1-3] 在本過程中，化合物 (2) 與化合物 (2C) 相互反應，以給出化合物 (1-3)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、腈溶劑如乙腈、芳族烴溶劑如甲苯、鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、或該等的混合溶劑。在本反應中，可以使用烷基胺如三乙胺，芳族胺如吡啶，或無機鹼如碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫作為鹼。能以化合物 (2) 的1當量或更多的量使用化合物 (2C)，並且較佳的是以1到3當量的量使用。該鹼能以化合物 (2) 的1至10當量的量使用。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。如果R2e 的羥基係受保護的，可以藉由已知方法對其進行脫保護。 [生產方法1-2]用於化合物 (1-4) 之生產方法 [化學式16]在以上式中，R1 、R2 、R3 、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同；並且X2 代表一鹵原子諸如氯原子或溴原子、或磺酸鹽的離去基團如甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。 化合物 (3) 和 (4) 也可藉由描述於[生產方法3]、下述任一實例中的生產實例中的方法或類似方法進行生產。 化合物 (3A) 和 (4-1) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。可替代地，該等化合物可藉由描述於[生產方法6]，下述任一實例中的生產實例中的方法或類似方法進行生產。 [過程1-2-1] 在本過程中，化合物 (4) 與化合物 (4-1) 相互反應，以給出化合物 (3)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、酯溶劑如乙酸乙酯、腈溶劑如乙腈、芳族烴溶劑如甲苯、鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、或該等的混合溶劑。在本反應中，可以使用烷基胺如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺、芳族胺如4-二甲基胺基吡啶、或無機鹼如碳酸鉀或碳酸銫作為鹼，或者可以使用該等鹼的組合。能以化合物 (4) 的1當量或更多的量使用化合物 (4-1)，並且較佳的是以2到3當量的量使用。該鹼能以化合物 (4) 的1至10當量的量使用。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。在本過程中，可以生產從2當量的化合物 (4-1) 的反應中生成的二醯基形式，而這可以直接在以下反應中使用。 [過程1-2-2] 在本過程中，化合物 (3) 與化合物 (3A) 相互反應，以給出化合物 (1-4)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、芳族烴溶劑如甲苯、鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、或該等的混合溶劑。在本反應中，可以使用烷基胺如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺、或無機鹼如碳酸鉀或碳酸銫作為鹼。能以化合物 (3) 的1當量或更多的量使用化合物 (3A)，並且較佳的是以1到10當量的量使用。該鹼能以化合物 (3) 的1至10當量的量使用。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。 [生產方法1-3]用於化合物 (1) 或 (1-5)的生產方法 [化學式17] 在以上式中，R1 、R2 、R3 、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同；X3 代表鹵原子諸如氯原子或溴原子；並且Pro1 代表用於氮原子的已知保護基團如三級-丁氧基羰基。 化合物 (4) 可藉由描述於下述任一實例的生產實例，[生產方法3]中的方法或類似方法生產。 化合物 (4-2)、(4-3)、(4-4) 和 (4-5) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。該等化合物還可藉由描述於[生產方法5]，下述任一實例中的生產實例中的方法或類似方法進行生產。 [過程1-3-1或1-3-3] 在本過程中，化合物 (4) 與化合物 (4-2) 或 (4-4) 相互反應，以分別給出化合物 (1) 或 (1-5)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、酯溶劑如乙酸乙酯、腈溶劑如乙腈、芳族烴溶劑如甲苯、鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、或該等的混合溶劑。在本反應中，可以使用烷基胺如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺、芳族胺如4-二甲基胺基吡啶、或無機鹼如碳酸鉀或碳酸銫作為鹼，或者可以使用該等鹼的組合。能以化合物 (4) 的1當量或更多的量使用化合物 (4-2) 或 (4-4)，並且較佳的是以2到3當量的量使用。該鹼能以化合物 (4) 的1至10當量的量使用。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。在本過程中，可以生產從2當量的化合物 (4-2) 或 (4-4) 的反應中生成的二醯基形式。在這種情況下，可藉由用氨或烷基一級胺或烷基二級胺如甲胺或哌啶處理將該二醯基形式變為理想的單醯基形式。 在過程1-3-3中，隨後可藉由已知方法將用於氮原子的保護基團去除。如果Pro1 係例如三級-丁氧基羰基，可以藉由使用不抑制該反應的溶劑例如鹵代烴溶劑如二氯甲烷、酯溶劑如乙酸乙酯、醇溶劑如甲醇、或該等的混合溶劑並且藉由使用酸如三氟乙酸或鹽酸進行脫保護。 [過程1-3-2或1-3-4] 在本過程中，藉由使用冷凝劑，化合物 (4) 與化合物 (4-3) 或 (4-5) 相互反應，以給出化合物 (1) 或 (1-5)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、酯溶劑如乙酸乙酯、腈溶劑如乙腈、芳族烴溶劑如甲苯、鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、或該等的混合溶劑。在本反應中，可使用冷凝劑如O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸酯或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸化物。此外，可以使用1-羥基苯並三唑或類似物作為添加劑。在本反應中，可以使用烷基胺如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺、芳族胺如4-二甲基胺基吡啶、或無機鹼如碳酸鉀或碳酸銫作為鹼，或者可以使用該等鹼的組合。能以化合物 (4) 的1當量或更多的量使用化合物 (4-3) 或 (4-5)，並且較佳的是以2到3當量的量使用。能以與化合物 (4-3) 或 (4-5) 的相同當量的量使用該冷凝劑，並且能以化合物 (4) 的1至10當量的量使用該鹼。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。在本過程中，可以生產從2當量的化合物 (4-3) 或 (4-5) 的反應中生成的二醯基形式。在這種情況下，可藉由用氨或烷基一級胺或烷基二級胺如甲胺或哌啶處理將該二醯基形式變為理想的單醯基形式。 在過程1-3-4中，隨後可藉由已知方法將用於氮原子的保護基團去除。如果Pro1 係例如三級-丁氧基羰基，可以藉由使用不抑制該反應的溶劑例如鹵代烴溶劑如二氯甲烷、酯溶劑如乙酸乙酯、醇溶劑如甲醇、或該等的混合溶劑並且藉由使用酸如三氟乙酸或鹽酸進行脫保護。 [生產方法2]用於化合物 (2) 之生產方法 [化學式18] 在以上式中，R1 、R3 、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同；X3 代表一鹵原子諸如氯原子或溴原子；並且Pro1 代表用於氮原子的已知保護基團如三級-丁氧基羰基。 化合物 (4-6) 和 (4-7) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。該等化合物還可藉由描述於下述任一實例中的生產實例中的方法或類似方法進行生產。化合物 (4-6) 也可藉由描述於[生產方法5]中的方法或類似方法進行生產。 [過程2-1] 在本過程中，化合物 (4) 與化合物 (4-6) 相互反應，以給出化合物 (2)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、酯溶劑如乙酸乙酯、腈溶劑如乙腈、芳族烴溶劑如甲苯、鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、或該等的混合溶劑。在本反應中，可以使用烷基胺如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺、芳族胺如4-二甲基胺基吡啶、或無機鹼如碳酸鉀或碳酸銫作為鹼，或者可以使用該等鹼的組合。能以化合物 (4) 的1當量或更多的量使用化合物 (4-6)，並且較佳的是以2到3當量的量使用。該鹼能以化合物 (4) 的1至10當量的量使用。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。在本過程中，可以生產從2當量的化合物 (4-6) 的反應中生成的二醯基形式。在這種情況下，可藉由用氨或烷基一級胺或烷基二級胺如甲胺或哌啶處理將該二醯基形式變為理想的單醯基形式。隨後可藉由已知方法將用於氮原子的保護基團去除。如果Pro1 係例如三級-丁氧基羰基，可以藉由使用不抑制該反應的溶劑例如鹵代烴溶劑如二氯甲烷、酯溶劑如乙酸乙酯、醇溶劑如甲醇、或該等的混合溶劑並且藉由使用酸如三氟乙酸或鹽酸進行脫保護。 [過程2-2] 在本過程中，化合物 (4) 與化合物 (4-7) 相互反應，以給出化合物 (2)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、酯溶劑如乙酸乙酯、腈溶劑如乙腈、芳族烴溶劑如甲苯、鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、或該等的混合溶劑。在本反應中，可使用冷凝劑如O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸酯或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸化物。此外，可以使用1-羥基苯並三唑或類似物作為添加劑。在本反應中，可以使用烷基胺如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺、芳族胺如4-二甲基胺基吡啶、或無機鹼如碳酸鉀或碳酸銫作為鹼，或者可以使用該等鹼的組合。能以化合物 (4) 的1當量或更多的量使用化合物 (4-7)，並且較佳的是以2到3當量的量使用。該鹼能以化合物 (4) 的1至10當量的量使用。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。在本過程中，可以生產從2當量的化合物 (4-7) 的反應中生成的二醯基形式。在這種情況下，可藉由用氨或烷基一級胺或烷基二級胺如甲胺或哌啶處理將該二醯基形式變為理想的單醯基形式。隨後可藉由已知方法將用於氮原子的保護基團去除。如果Pro1 係例如三級-丁氧基羰基，可以藉由使用不抑制該反應的溶劑例如鹵代烴溶劑如二氯甲烷、酯溶劑如乙酸乙酯、醇溶劑如甲醇、或該等的混合溶劑並且藉由使用酸如三氟乙酸或鹽酸進行脫保護。 [生產方法3]用於化合物 (4) 之生產方法 [化學式19]在以上式中，R1 所代表的與以上所定義的相同；Pro2 代表用於氮原子的保護基團如乙醯基；Pro3 代表用於酚氧原子的保護基團如苄基；並且X3 代表一鹵原子如氯原子或溴原子。 化合物 (7)、(8)、(9)、(10) 和 (11) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。該等化合物還可藉由描述於下述任一實例中的生產實例中的方法進行生產。化合物 (5) 和 (6) 還可藉由描述於下述任一實例中的生產實例中的方法或類似方法進行生產。 化合物 (5A)、(6A) 和 (11A) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。可替代地，該等化合物可藉由描述於下述任一實例的生產實例中的方法或類似方法進行生產。 [過程3-1] 在本過程中，化合物 (11) 與化合物 (11A) 相互反應，以給出化合物 (10)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、醇溶劑如乙醇、腈溶劑如乙腈、酮溶劑如丙酮、鹵代烴溶劑如二氯甲烷、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、或該等的混合溶劑。在本反應中，以化合物 (11) 的1到5當量的量使用化合物 (11A)，並且可添加1到5當量的鹼如碳酸氫鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、氫化鈉或二異丙基乙胺。另外，可以添加碘化鈉或碘化鉀作為添加劑。反應溫度係從-20°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。 [過程3-2] 在本過程中，化合物 (10) 與硝基甲烷相互反應，以給出化合物 (9)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醇溶劑如甲醇、有機酸溶劑如乙酸、或該等的混合溶劑。在這一反應中，以1到10當量的量使用硝基甲烷，並且可添加0.1到10當量的乙酸銨、乙二胺-N,N'-二乙酸或類似物作為添加劑。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到100小時。 [過程3-3] 在本過程中，硝化化合物 (9) 以給出化合物 (8)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如鹵代烴溶劑如二氯甲烷、有機酸溶劑如乙酸、硫酸、或該等的混合溶劑。在這一反應中，使用發煙硝酸、濃硝酸或硝酸，並且可添加乙酸酐等作為添加劑。在這一反應中使用的硝酸等可以是化合物 (9) 的1至100當量的量。反應溫度係從-20°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到100小時。 [過程3-4] 在本過程中，化合物 (8) 被環化以給出化合物 (7)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、醇溶劑如乙醇、芳族烴溶劑如苯或甲苯、烴溶劑如環己烷、水、或該等的混合溶劑。在這一反應中，使用重金屬如鐵或鋅，並且可添加酸如乙酸、鹽如氯化銨、鹼如氫氧化鈉、無機化合物如矽膠或該等的混合物作為添加劑。在這一反應中使用的重金屬如鐵可以是化合物 (8) 的5至20當量的量。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。 [過程3-5] 在本過程中，對化合物 (7) 的Pro3 進行脫保護以給出化合物 (6)。可以藉由已知方法對Pro3 進行脫保護，並且如果Pro3 係苄基，在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、醇溶劑如乙醇、芳族烴溶劑如苯或甲苯、乙酸、水、或該等的混合溶劑。可在氫氣氛下用催化還原催化劑如鈀-碳用作催化劑進行本反應。該氫的壓力可以是從常壓至20 atm，並且能以化合物 (7) 的0.001至1當量的量使用該催化劑。另外，可添加酸如鹽酸。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。 [過程3-6] 在本過程中，化合物 (8) 被環化以給出化合物 (6)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、醇溶劑如甲醇、芳族烴溶劑如苯或甲苯、乙酸、水、或該等的混合溶劑。可在氫氣氛下用催化還原催化劑如鈀-碳用作催化劑進行本反應。該氫的壓力可以是從常壓至20 atm，並且能以化合物 (8) 的0.001至1當量的量使用該催化劑。可添加酸如鹽酸作為添加劑。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。 [過程3-7] 在本過程中，化合物 (6) 與化合物 (6A) 相互反應，以給出化合物 (5)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、或該等的混合溶劑。在本反應中，可將鹼如碳酸鉀、碳酸銫或三級丁醇鉀用做鹼。能以化合物 (6) 的1到10當量的量使用該鹼，並且較佳的是以1到2當量的量使用。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。可以藉由已知方法對Pro2 進行脫保護，並且如果Pro2 係乙醯基，它可以藉由使用不抑制本反應的溶劑如醇溶劑如甲醇並且藉由使用鹼如碳酸鉀、氫氧化鈉或甲醇鈉進行脫保護，或它可以藉由使用不抑制本反應的溶劑如醚溶劑如1,4-二噁烷並且藉由使用酸如鹽酸進行脫保護。可替代地，本過程可藉由使用不受Pro2 保護的化合物如化合物 (6A) 進行。 [過程3-8] 在本過程中，化合物 (5) 與化合物 (5A) 相互反應，以給出化合物 (4)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、或該等的混合溶劑。在本反應中，可將鹼如氫氧化鈉或三級丁醇鉀用做鹼。能以化合物 (5) 的1當量或更多的量使用化合物 (5A)，並且較佳的是以1到2當量的量使用。該鹼能以化合物 (5) 的1至2當量的量使用。反應溫度係從-20°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。 [生產方法4]用於化合物 (11-1) 之生產方法 [化學式20]在以上式中，R1a 代表視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷基，或視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6 烷氧基C1-6 烷基；並且X3 代表鹵原子如溴原子或碘原子的離去基團。 化合物 (12) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。 化合物 (12A) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。 [過程4-1] 在本過程中，化合物 (12) 與化合物 (12A) 相互反應，以給出化合物 (11-1)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、醇溶劑如乙醇、腈溶劑如乙腈、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、或該等的混合溶劑。在本反應中，以化合物 (12) 的0.5到1.5當量的量使用化合物 (12A)，並且可添加0.5到1.5當量的鹼如碳酸氫鈉、碳酸鉀、甲醇鈉或氫化鈉作為添加劑。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到100小時。 [生產方法5]用於化合物 (4-2)、(4-4) 或 (4-6) 之生產方法 [化學式21] 在以上式中，R2、R3 、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同；X3 代表鹵原子諸如氯原子或溴原子；並且Pro1 代表用於氮原子的已知保護基團如三級-丁氧基羰基。 化合物 (4-3)、(4-5) 和 (4-7) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。可替代地，該等化合物還可藉由描述於下述任一實例中的生產實例中的方法或描述於[生產方法7]、[生產方法9]中的方法或類似方法進行生產。 [過程5-1、5-2或5-3] 在本過程中，對化合物 (4-3)、(4-5) 或 (4-7) 進行反應以分別給出化合物 (4-2)、(4-4) 或 (4-6)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如鹵代烴溶劑如二氯甲烷、醚溶劑如四氫呋喃、腈溶劑如乙腈、或該等的混合溶劑。在本反應中，以化合物 (4-3)、(4-5) 或 (4-7)的1到10當量的量使用醯基鹵如草醯氯或無機鹵素化合物如亞硫醯氯，並且可添加1到10當量的鹼如苯並三唑作為添加劑。此外，可添加一催化量的N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮或類似物。反應溫度係從-20°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。 [生產方法6]用於化合物 (4-1) 之生產方法 [化學式22] 在以上式中，A、G以及n所代表的與以上所定義的相同；m代表0或1；並且X3 代表一鹵原子如氯原子或溴原子。 化合物 (4AA)、(4AB) 和 (4B) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。可替代地，該等化合物可藉由描述於下述任一實例中的生產實例中的方法或類似方法進行生產。 [過程6-1] 在本過程中，化合物 (4AA) 被反應以給出化合物 (4AB)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、醇溶劑如乙醇、或該等的混合溶劑。在這一反應中，能以化合物 (4AA) 的1至10當量的量使用還原劑如硼氫化鈉。反應溫度係從-20°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。 [過程6-2或6-3] 在本過程中，化合物 (4AB) 或化合物 (4B) 被反應以給出化合物 (4-1)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如鹵代烴溶劑如二氯甲烷、醚溶劑如四氫呋喃、腈溶劑如乙腈、或該等的混合溶劑。在本反應中，能以化合物 (4AB) 或 (4B) 的1到10當量的量使用醯基鹵如草醯氯或無機鹵素化合物如亞硫醯氯，並且可添加一催化量的N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等作為添加劑。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。 [生產方法7]用於化合物 (4-3g) 之生產方法 [化學式23]在以上式中，R2 、R3 、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同；X4 代表一鹵原子如氯原子、溴原子或碘原子，或磺酸鹽的離去基團如甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽；並且Pro4 代表用於羧酸的已知保護基團如乙基。 化合物 (4CB) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。可替代地，它可藉由描述於下述任一實例中的生產實例中的方法或類似方法進行生產。 化合物 (4CA) 或 (4D) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。 [過程7-1] 在本過程中，將化合物 (4CA) 與鹵化劑反應以給出化合物 (4CB) 或與磺化劑反應以給出化合物 (4CB)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、腈溶劑如乙腈、鹵代烴溶劑如二氯甲烷、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、水、或該等的混合溶劑。在鹵化反應中，可使用一過量的氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸。在這種情況下，可使用無機氯化物如氯化鋅或溴化鋰、相轉移催化劑或類似物。另外，本反應可藉由使用作為鹵化劑的鹵化磷化合物如三氯化磷進行。在這種情況下，可行使N,N-二甲基甲醯胺以用作亞氨鎓鹽。可替代地，可將有機磷化合物如三苯基膦以及四鹵化碳的組合用作鹵化劑。可替代地，可使用鹵化劑如亞硫醯氯。在這種情況下，可將鹼如吡啶用作添加劑。該鹵化劑能以1至10當量的量使用。在磺化反應中，能以1到10當量的量使用磺化劑如對甲苯磺醯氯，並能以1到10當量的量使用鹼如三乙胺或吡啶作為添加劑。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。 [過程7-2] 在本過程中，將化合物 (4CB) 與化合物 (4D) 反應以給出化合物 (4-3g)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、或該等的混合溶劑。在本反應中，可將有機鹼如三乙胺或無機鹼如碳酸銫用於冷凝。以化合物 (4-CB) 的1到10當量的量使用化合物 (4D)，並且能以0到10當量的量添加該鹼。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。可藉由已知的用於羧酸的脫保護方法將Pro4 進行脫保護。 [生產方法8]用於化合物 (4CB-1) 之生產方法 [化學式24]在以上式中，A和n所代表的與以上所定義的相同；X3 代表一鹵原子如氯原子或溴原子；X5 代表一鹵原子如溴原子或碘原子；並且Pro4 代表一用於羧酸的已知保護基團如乙基。 化合物 (4E) 和 (4F) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。 [過程8-1] 在本過程中，將化合物 (4E) 與化合物 (4F) 反應以給出化合物 (4CB-1)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、或該等的混合溶劑。在本反應中，可將有機鹼如三乙胺或無機鹼如碳酸鉀用於冷凝。能以化合物 (4E) 的1到10當量的量使用化合物 (4F)，並且能以1到10當量的量添加該鹼。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。還可藉由已知的用於羧酸的脫保護方法將Pro4 進行脫保護。 [生產方法9]用於化合物 (4-3b)、(4-5a)、(4-5b)、(4-5c)、(4-5d)、(4-5e) 或 (4-5f) 之生產方法 [生產方法9-1]用於化合物 (4-3b) 之生產方法 [化學式25]在以上式中，R2 、R3 、A以及E所代表的與以上所定義的相同；X6 代表一鹵原子如氯原子、溴原子或碘原子，或磺酸鹽的離去基團如三氟甲磺酸鹽；並且Pro4 代表用於羧酸的已知保護基團如乙基。 化合物 (4GA) 和 (4GB) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。可替代地，化合物 (4GB) 可藉由描述於下述任一實例中的生產實例中的方法或類似方法進行生產。 [過程9-1-1] 在本過程中，將化合物 (4GA) 與鹵化劑反應以給出化合物 (4GB) 或與磺化劑反應以給出化合物 (4GB)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、鹵代烴溶劑如二氯甲烷、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、腈溶劑如乙腈、或該等的混合溶劑。在鹵化反應中，能以1至5當量的量使用鹵化磷如五溴化磷或鹵化劑如三苯基膦二溴化物。在磺化反應中，能以1到5當量的量使用磺化劑如三氟甲磺酸酐，並能以1到10當量的量使用鹼如三乙胺或吡啶作為添加劑。反應溫度係從-20°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。 [過程9-1-2] 在本過程中，將化合物 (4GB) 與化合物 (4D) 反應以給出化合物 (4-3b)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、或該等的混合溶劑。在本反應中，可將有機鹼如三乙胺或無機鹼如碳酸銫用於冷凝。能以化合物 (4GB) 的1到10當量的量使用化合物 (4D)，並且能以0到10當量的量添加該鹼。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。此外，在本反應中，可添加重金屬如銅，並且還可添加含鈀的有機金屬催化劑和有機磷配位基。可藉由已知的用於羧酸的脫保護方法將Pro4 進行脫保護。 [生產方法9-2]用於化合物 (4-5a) 之生產方法 [化學式26]在以上式中，R2 、R3 、A、E以及n所代表的與以上所定義的相同；Pro1 代表用於氮原子的已知保護基團如三級-丁氧基羰基；並且Pro5 代表用於羧酸的已知保護基團如乙基或苄基。 化合物 (4H) 和 (4I) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。 [過程9-2-1] 在本過程中，化合物 (4H) 與化合物 (4I) 相互反應，以給出化合物 (4-5a)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、芳族烴溶劑如甲苯、鹵代烴溶劑如二氯甲烷、酯溶劑如乙酸乙酯、或該等的混合溶劑。在本反應中，能以化合物 (4I) 的0.5至2當量的量使用化合物 (4H)。在本反應中，可以分別以化合物 (4H) 和 (4I) 的1至5當量的量使用偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二異丙酯以及三苯基膦。反應溫度係從-20°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。可藉由已知的用於羧酸的脫保護方法將Pro5 進行脫保護。 [生產方法9-3]用於化合物 (4-5b) 或 (4-5c) 之生產方法 [化學式27]在以上式中，R2 、R3 、A以及E所代表的與以上所定義的相同；X5 代表一鹵原子如溴原子或碘原子；X7 代表一鹵原子如溴原子或碘原子，或磺酸鹽如甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽的離去基團；M代表硼酸酯或類似物的離去基團；Pro1 代表用於氮原子的已知保護基團如三級-丁氧基羰基；並且Pro5 代表用於羧酸的已知保護基團如乙基或苄基，並且在本反應中羧酸可以受或可以不受保護。 化合物 (4J)、(4K) 和 (4L) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。 [過程9-3-1] 在本過程中，化合物 (4J) 與化合物 (4K) 相互反應，以給出化合物 (4-5b)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、芳族烴溶劑如甲苯、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、或該等的混合溶劑。在本反應中，能以化合物 (4J) 的0.5至2當量的量使用化合物 (4K)。在本反應中，含有機磷化合物作為配位基的鈀錯合物可被用作催化劑。可在該反應體系內製備該催化劑。在這一反應中，能以化合物 (4J) 的0.5至2當量的量使用鋅粉。另外，可以添加鹵化銅、雙鹵化烷基化合物、鹵化有機矽化合物或類似物作為添加劑。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。可藉由已知的用於羧酸的脫保護方法將Pro5 進行脫保護。 [過程9-3-2] 在本過程中，化合物 (4J) 與化合物 (4L) 相互反應，以給出化合物 (4-5c)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如1,4-二噁烷、芳族烴溶劑如甲苯、醇溶劑如乙醇、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、或該等的混合溶劑。在本反應中，能以化合物 (4J) 的0.5至2當量的量使用化合物 (4L)。在本反應中，含有機磷化合物作為配位基的鈀錯合物可被用作催化劑。可在該反應體系內製備該催化劑。在這一反應中，能以化合物 (4J) 的1至10當量的量使用鹼如碳酸鈉。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。 [過程9-3-3] 在本過程中，化合物 (4-5c) 被還原並脫保護以給出化合物 (4-5b)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、酯溶劑如乙酸乙酯、醇溶劑如乙醇、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、或該等的混合溶劑。在這一反應中，能以化合物 (4-5c) 的0.001至1當量的量使用催化還原催化劑如鈀-碳。另外，本反應可以在氫氣氛下在從常壓到20 atm的範圍的壓力下進行。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。可藉由已知的用於羧酸的脫保護方法將Pro5 進行脫保護。 [生產方法9-4]用於化合物 (4-5d) 或 (4-5e) 之生產方法 [化學式28]在以上式中，R3 、A以及E所代表的與以上所定義的相同；X8 代表鹵原子如氟原子；Pro1 代表用於氮原子的已知保護基團如三級-丁氧基羰基；並且Pro4 代表用於羧酸的已知保護基團如乙基，並且在本反應中羧酸可以受或可以不受保護。 化合物 (4-5c) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。可替代地，它可藉由描述於下述任一實例中的生產實例中的方法或類似方法進行生產。 [過程9-4-1] 在本過程中，化合物 (4-5c) 被反應以給出化合物 (4-5d)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃。在這一反應中，能以化合物 (4-5c) 的1至2當量的量使用硼烷錯合物如硼烷-甲基硫化物錯合物。反應溫度係從-20°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。隨後，藉由以1至10當量的量使用氫氧化鈉水溶液和以1至10當量的量使用過氧化氫溶液得到羥基。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。 [過程9-4-2] 在本過程中，化合物 (4-5d) 的羥基被鹵素取代以給出化合物 (4-5e)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如鹵代烴溶劑如二氯甲烷、醚溶劑如四氫呋喃、酯溶劑如乙酸乙酯、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、或該等的混合溶劑。在這一反應中，能以化合物 (4-5d) 的1至10當量的量使用鹵化劑如[雙-(2-甲氧基乙基)-胺基]三氟化硫。反應溫度係從0°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。可藉由已知的用於羧酸的脫保護方法將Pro4 進行脫保護。 [生產方法9-5]用於化合物 (4-5f) 之生產方法 [化學式29]在以上式中，R2 、R3 、A以及E所代表的與以上所定義的相同；X7 代表鹵原子如溴原子或碘原子，或磺酸鹽如甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽的離去基團；Pro1 代表用於氮原子的已知保護基團如三級-丁氧基羰基；並且Pro4 代表用於羧酸的已知保護基團如乙基，並且在本反應中羧酸可以受或可以不受保護。 化合物 (4-5b) 和 (4K) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。可替代地，該等化合物可藉由描述於下述任一實例中的生產實例中的方法或類似方法進行生產。 [過程9-5-1] 在本過程中，化合物 (4-5b) 與化合物 (4K) 相互反應，以給出化合物 (4-5f)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、或該等的混合溶劑。在本反應中，能以化合物 (4-5b) 的0.5至2當量的量使用化合物 (4K)。另外，能以化合物 (4-5b) 的1至5當量的量使用鹼如氫化鈉或三級丁醇鉀。反應溫度係從-20°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。可藉由已知的用於羧酸的脫保護方法將Pro4 進行脫保護。 [生產方法10]用於化合物 (4K) 之生產方法 [化學式30]在以上式中，R2 、R3 以及E所代表的與以上所定義的相同；X7 代表一鹵原子如溴原子或碘原子，或磺酸鹽如甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽的離去基團；並且Pro1 代表用於氮原子的已知保護基團如三級-丁氧基羰基。 化合物 (5K) 可以是可商購產品，或可藉由已知方法從可商購產品生產。 [過程10] 在本過程中，將化合物 (5K) 與鹵化劑反應以給出化合物 (4K) 或與磺化劑反應以給出化合物 (4K)。在這一反應中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質並且不抑制該反應，並且可使用例如醚溶劑如四氫呋喃、鹵代烴溶劑如二氯甲烷、醯胺溶劑如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮、腈溶劑如乙腈、或該等的混合溶劑。在鹵化反應中，能以1至5當量的量使用鹵化磷如五溴化磷或鹵化劑如三苯基膦二溴化物。在磺化反應中，能以1到5當量的量使用磺化劑如甲磺醯氯或三氟甲磺酸酐，並能以1到10當量的量使用鹼如三乙胺或吡啶作為添加劑。反應溫度係從-20°C至回流溫度，並且反應時間係從10分鐘到24小時。實例 根據本發明之化合物可藉由描述於例如生產實例和下述實例中的方法生產。然而，該等方法僅僅是實例，並且因此根據本發明之化合物在任何情況下都不限於藉由下述的具體實例生產的那些。 在生產實例和實例中，除非另行說明，使用矽膠60（Kanto Chemicals公司）或Presep矽膠（WAKO（日本和光公司））作為用於矽膠柱層析法的純化矽膠。另外，使用NH矽膠（Fuji Silysia Chemical LTD.（富士矽化學有限公司））或Hi-Flash Column Amino（YAMAZENE公司）作為用於NH矽膠柱層析法的純化矽膠，並且使用TLC板NH（20 cm ´ 20 cm，Fuji Silysia Chemical LTD.（富士矽化學有限公司））用作用於NH矽膠TLC（薄層層析法）的薄層板。 將Varian Mercury 400、Varian Mercury Plus 400、或Varian INOVA 500用於質子核磁共振譜的測量，並且除非另行說明，該質子核磁共振譜係在400 MHz測量的。質子核磁共振譜的化學位移係以相對於四甲基矽烷的d（ppm）為單位進行記錄的並且偶聯常數係以赫茲（Hz）為單位進行記錄的。關於裂分形式的縮寫如下：s：單重峰，d：雙重峰，t：三重峰，q：四重峰，quin：五重峰；spt：七重峰；m：多重峰；以及brs：寬峰。 使用Waters Micromass ZQ 2000、Waters SQ Detector 2、或Thermo Fisher Scientific LCQ用於質譜測量。針對該電離方法，使用電噴射離子化（ESI）方法用於測量。 在生產實例和實例中，將可商購的產品時適當地用作可商購化合物。在以下說明中，術語“BOC”指三級-丁氧基羰基。 [實例1] 6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式31]將生產實例1-8中所述的4-(4-((4-((6-甲氧基-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯（3.42 g，5.70 mmol）溶解於二氯甲烷（45 mL）中，並在0°C下添加三氟乙酸（15 mL）。將該混合物在室溫下攪拌60分鐘並且然後在真空下進行濃縮，並且然後將該殘餘物溶解於二氯甲烷-三乙胺中，並將所得物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 97:3-4:1）進行純化。在真空下將目標餾分進行濃縮，並且然後藉由過濾收集沈澱物，並用二乙醚和乙酸乙酯進行洗滌以獲得該標題化合物（2.61 g，92%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.55-1.70 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.15-3.24 (2H, m), 3.86 (3H, s), 5.52-5.61 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.53 (1H, brs)。 藉由以下方法合成起始物質4-(4-((4-((6-甲氧基-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯。 [生產實例1-1] (E)-2-(苄氧基)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯 [化學式32]將可商購的3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛（30 g，124 mmol）溶解於乙酸（100 mL）中，然後在室溫下在氮氣氛下添加乙酸銨（10.8 g，140 mmol）和硝基甲烷（16.8 g，310 mmol），並且將該混合物加熱並在130°C下攪拌2小時20分鐘。將該混合物冷卻至室溫，然後藉由過濾收集沈澱物，並用乙醇進行洗滌以獲得該標題化合物（28.5 g，81%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 3.95 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.30-7.47 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.5 Hz)。 [生產實例1-2] (E)-1-(苄氧基)-2-甲氧基-4-硝基-5-(2-硝基乙烯基)苯 [化學式33]在25°C下在氮氣氛下，將69%硝酸（10 mL，155 mmol）添加至生產實例1-1中所述 (E)-2-(苄氧基)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯（10 g，35.1 mmol）和乙酸（70 mL）的混合物中，並且將該混合物在40°C下攪拌3小時。將該反應混合物傾倒至冰上，並藉由過濾收集沈澱物，並且然後用乙醇進行洗滌以獲得該標題化合物（10.5 g，91%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 4.02 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.35-7.48 (5H, m), 7.75 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 13.2 Hz)。 [生產實例1-3] 6-甲氧基-1H-吲哚-5-醇 [化學式34]將生產實例1-2中所述的 (E)-1-(苄氧基)-2-甲氧基-4-硝基-5-(2-硝基乙烯基)苯（9.4 g，28.5 mmol）懸浮於甲醇（300 mL）中，然後添加10%鈀-碳（含水量，50%）（3.09 g），並且將該混合物在氫氣氛下攪拌3小時。用矽藻土過濾掉該催化劑並用甲醇進行洗滌。將該濾液在真空下進行濃縮，並且將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 1-3 : 7）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（2.12 g，46%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 3.92 (3H, s), 5.45 (1H, s), 6.39-6.44 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.14 (1H, s), 7.95 (1H, brs)。 [生產實例1-4] 4-((6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺 [化學式35]在氮氣氛下，將生產實例1-3中所述的6-甲氧基-1H-吲哚-5-醇（2.86 g，17.6 mmol）、生產實例1-5中所述的N-(4-氯吡啶-2-基)乙醯胺（8.98 g，52.7 mmol）、以及三級丁醇鉀（3.94 g，35.1 mmol）溶解於二甲亞碸（45 mL）中並將該混合物加熱並在160°C下攪拌12.5小時。將反應液體冷卻至室溫，並添加水和乙酸乙酯用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取兩次，並且將合併的有機層用水洗滌兩次，並且然後用飽和鹽溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，然後將該濾液在真空下進行濃縮，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99:1-9:1）進行純化。將混合餾分在真空下進行濃縮，將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-9 : 1）進行純化，並且然後將目標餾分在真空下進行濃縮以獲得粗產物（3.88 g）。 將該粗產物（3.88 g）溶解於甲醇（75 mL）中，在室溫下在氮氣氛下添加28%甲醇鈉（14 mL，68.6 mmol），並且然後將該混合物加熱並在70°C下攪拌5.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，並且然後添加水和乙酸乙酯用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取一次，並且將合併的有機層用飽和鹽溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，將該濾液在真空下進行濃縮，並且然後將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 3-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99:1-19:1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（1.97 g，44%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 3.82 (3H, s), 4.29 (2H, brs), 5.89-5.92 (1H, m), 6.30 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.49 (1H, ddd, J = 3.2, 2.2, 0.9 Hz), 7.01 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 3.1, 2.4 Hz), 7.33 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.19 (1H, brs)。 [生產實例1-5] N-(4-氯吡啶-2-基)乙醯胺 [化學式36]將可商購的2-胺基-4-氯吡啶（50 g，389 mmol）溶解於乙酸酐（500 mL）中，在20°C下添加三乙胺（271 mL，1.94 mol），並且將該混合物在60°C下攪拌12小時。將該混合物冷卻至25°C，並且然後將該溶劑蒸發。將該殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1-1 : 1）進行純化，並且然後在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（66 g，99%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 2.21 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 5.4, 1.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.30 (2H, brs)。 [生產實例1-6] 5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式37]將生產實例1-4中所述的4-((6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺（1.7 g，6.66 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（25 mL）中並在0°C下在氮氣氛下添加50%-72%油狀氫化鈉（424 mg），並且然後將該混合物在室溫下攪拌45分鐘。將該混合物再次冷卻至0°C，添加在生產實例1-7中所述的苯基胺基甲酸甲酯（1.64 g，10.8 mmol），並且將所得物在室溫下攪拌3小時。向該反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液、水和乙酸乙酯用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取一次，並且將合併的有機層用水和飽和鹽溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，然後將該濾液在真空下進行濃縮，並且然後將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 3-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-19 : 1）進行純化。在真空下將目標餾分進行濃縮，並且然後藉由過濾收集沈澱物，並用乙酸乙酯進行洗滌以獲得該標題化合物（1.37 g，66%）。將混合餾分在真空下進行濃縮，並且用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 7-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-19 : 1）進行純化。在真空下將目標餾分進行濃縮，並且然後藉由過濾收集沈澱物，並用乙酸乙酯進行洗滌兩次以獲得該標題化合物（387 mg，19%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.86 (3H, s), 4.31 (2H, brs), 5.44-5.56 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.01 (1H, brs)。 藉由以下方法合成試劑苯基胺基甲酸甲酯。 [生產實例1-7]苯基胺基甲酸甲酯 [化學式38]將可商購的鹽酸甲胺（50 g，0.74 mol）、吡啶（124 mL，1.53 mol）、以及N,N-二甲基甲醯胺（500 mL）的混合物在5°C下進行攪拌，並經2小時逐滴添加可商購的氯甲酸苯酯（94 mL，0.75 mol）。在滴加完成之後，將該混合物在室溫下於氮氣氛下攪拌16小時。將該反應混合物添加至冰水（2 L）中，並用乙酸乙酯（1.5 L）萃取兩次。將有機層用水（1 L）和飽和鹽溶液（300 mL）進行洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥並且然後將溶劑蒸發。向濃縮的殘餘物中添加正庚烷和乙酸乙酯，並藉由過濾收集沈澱物，並用正庚烷和甲基三級丁基醚進行洗滌以獲得該標題化合物（74.2 g，66%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 2.90 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.95 (1H, brs), 7.08-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.31-7.41 (2H, m) [生產實例1-8] 4-(4-((4-((6-甲氧基-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 [化學式39]將苯並三唑（2.32 g，19.5 mmol）溶解於二氯甲烷（100 mL）中，在室溫下在氮氣氛下添加亞硫醯氯（1.4 mL，19.2 mmol），並且將該混合物攪拌5分鐘。在室溫下向該反應混合物中添加在生產實例1-12中所述的4-(1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸（5.4 g，17.7 mmol），並且將該混合物攪拌25分鐘。將該反應混合物藉由整個地被無水硫酸鈉覆蓋的玻璃濾器過濾並且然後用二氯甲烷洗滌，然後在0°C下將該濾液添加至在生產實例1-6中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（2.5 g，8.01 mmol）、三乙胺（11 mL，79.4 mmol）、以及4-二甲基胺基吡啶（101 mg，0.827 mmol）在四氫呋喃（80 mL）中的混合物中。將所得物在室溫下攪拌5小時，並且然後將該反應混合物在真空下進行濃縮。向殘餘物中添加水和乙酸乙酯用於分配，並將有機層用飽和鹽溶液洗滌，並且然後經無水硫酸鎂乾燥並且過濾。將該濾液在真空下濃縮，將該殘餘物溶解於四氫呋喃中，在室溫下添加過量的9.8 M甲胺甲醇溶液，並將該混合物攪拌50分鐘。將反應混合物在真空下進行濃縮，將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-1 : 3-0 : 1）進行純化。在真空下將目標餾分進行濃縮，並且藉由過濾收集沈澱物，並用二乙醚和乙酸乙酯進行洗滌以獲得該標題化合物（3.15 g，66%）。將該濾液與混合餾分合併，並將所得物在真空下進行濃縮並溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-1 : 3-0 : 1）進行純化。在真空下將目標餾分進行濃縮，並且藉由過濾收集沈澱物，並用二乙醚和乙酸乙酯進行洗滌以獲得該標題化合物（264 mg，5.5%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.48 (9H, s), 1.55-1.69 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.64-2.89 (3H, m), 3.02-3.07 (3H, m), 3.86 (3H, s), 4.26 (2H, brs), 5.62 (1H, brs), 6.50-6.55 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.27-7.33 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.54 (1H, brs)。 藉由以下方法合成4-(1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸。 [生產實例1-9] 1-(4-苯基哌啶-1-基)乙酮 [化學式40]將可商購的4-苯基哌啶（10 g，62 mmol）、吡啶（5.7 mL，70.5 mmol）、以及四氫呋喃（80 mL）的混合物在0°C下進行攪拌，並經10分鐘滴加乙醯氯（5 mL，70.3 mmol）和四氫呋喃（20 mL）的混合物。將該混合物在25°C在氮氣氛下攪拌14小時。將乙酸乙酯（100 mL）和水（100 mL）添加到反應液體中用於分離。將水層用乙酸乙酯（100 mL）萃取，然後合併有機層，並且將所得物飽和的碳酸氫鈉水溶液（100 mL）、水（100 mL）洗滌，並且然後用飽和鹽溶液（50 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，並且然後蒸發溶劑以獲得該標題化合物（12.3 g，98%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.52-1.78 (2H, m), 1.81-1.99 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.63 (1H, td, J = 12.9, 2.7 Hz), 2.74 (1H, tt, J = 12.1, 3.7 Hz), 3.17 (1H, td, J = 13.2, 2.6 Hz), 3.84-4.02 (1H, m), 4.69-4.89 (1H, m), 7.08-7.43 (5H, m)。 [生產實例1-10] 4-(1-乙醯哌啶-4-基)苯甲酸 [化學式41]將氯化鋁(III)（26 g，195 mmol）和二氯甲烷（200 mL）的混合物在0°C下進行攪拌，並經10分鐘滴加草醯氯（20 mL，228 mmol）。然後經30分鐘滴加在生產實例1-9中所述的1-(4-苯基哌啶-1-基)乙酮（12.3 g，60.5 mmol）和二氯甲烷（50 mL）的混合物。將該混合物在25°C在氮氣氛下攪拌14小時。將該反應液體傾倒至冰上，並添加乙酸乙酯（1 L）和水（1 L）用於分離。將水層用乙酸乙酯（1 L）萃取兩次，然後將有機層用水（1 L）洗滌兩次，並且然後用飽和鹽溶液（500 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥並且然後將溶劑蒸發。向濃縮的殘餘物中添加乙酸乙酯，並且藉由過濾收集產物，並用乙酸乙酯進行洗滌以獲得該標題化合物（9.09 g，61%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.49-1.82 (2H, m), 1.92 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.65 (1H, t, J = 11.7 Hz), 2.75-2.94 (1H, m), 3.08-3.30 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.82 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.1 Hz)。 [生產實例1-11] 4-(哌啶-4-基)苯甲酸鹽酸鹽 [化學式42]在140°C在氮氣氛下將在生產實例1-10中所述的4-(1-乙醯哌啶-4-基)苯甲酸（4.50 g，18.2 mmol）和5 M鹽酸（50 mL，250 mmol）的混合物攪拌18小時。將該混合物冷卻至室溫，並且然後藉由過濾收集產物，並用水進行洗滌以獲得該標題化合物（3.77 g，86%）。1 H-NMR譜 (DMSO-d6 ) d (ppm): 1.60-2.15 (4H, m), 2.76-3.16 (3H, m), 3.27-3.45 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.65-9.04 (2H, m), 12.89 (1H, brs)。 [生產實例1-12] 4-(1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸 [化學式43]在25°C將在生產實例1-11中所述的4-(哌啶-4-基)苯甲酸鹽酸鹽（2.00 g，8.27 mmol）和1 M 氫氧化鈉溶液（25 mL，25 mmol）、和丙酮（50 mL）的混合物進行攪拌，並經10分鐘逐滴添加二碳酸二三級丁酯（1.9 g，8.71 mmol）在丙酮（25 mL）中的溶液。將該混合物在25°C在氮氣氛下攪拌18小時。在冷卻在0°C時添加1 M鹽酸（17 mL）。將該混合物用乙酸乙酯（100 mL）萃取兩次。將有機層用飽和鹽溶液（50 mL）進行洗滌。將有機層經無水硫酸鎂進行乾燥、並且然後在真空下進行濃縮。向濃縮的殘餘物中添加正庚烷和甲基三級丁基醚，並藉由過濾收集產物，並用正庚烷進行洗滌以獲得該標題化合物（2.30 g，91%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.49 (9H, s), 1.57-1.76 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.62-2.97 (3H, m), 4.27 (2H, brs), 7.28-7.36 (2H, m), 7.98-8.10 (2H, m)。 [實例2] 5-((2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式44]將乙醛（0.677 mL，12.1 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（2.57 g，12.1 mmol）添加至實例1中所述的6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺（3.03 g，6.06 mmol）和四氫呋喃（80 mL）的混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌3小時。向該反應混合物中添加乙酸乙酯、飽和的碳酸氫鈉水溶液和水用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將溶劑蒸發，將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 4-0:1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-9 : 1）進行純化。在真空下將目標餾分進行濃縮，並且藉由過濾收集殘餘物，並用正庚烷和二乙醚進行洗滌以獲得該標題化合物（2.61 g，82%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.77-1.90 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.45 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.52-2.62 (1H, m), 3.05-3.12 (5H, m), 3.83 (3H, s), 5.50-5.58 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.50 (1H, brs)。 [實例3] 5-((2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式45]在氮氣氛下，將可商購的2-羥乙醛（110 mg，1.83 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（382 mg，1.80 mmol）和乙酸（103 mL，1.80 mmol）添加至實例1中所述的6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺（300 mg，0.601 mmol）和四氫呋喃（15 mL）的混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌15小時。向該反應混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將溶劑蒸發，將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-4 : 1）進行純化。將目標餾分和混合餾分在真空下進行濃縮，然後將該混合餾分的殘餘物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 97 : 3-19 : 1-23 : 2）進行純化。在真空下將合併的目標餾分進行濃縮，並且藉由過濾收集沈澱物，並用二乙醚和乙酸乙酯進行洗滌以獲得該標題化合物（209 mg，64%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.70-1.90 (4H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.53-2.65 (3H, m), 2.97-3.09 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.86 (3H, s), 5.51-5.60 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.51 (1H, brs)。 [實例4] (S)-5-((2-(4-(1-(2-羥丙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式46]將可商購的(S)-(-)-氧化丙烯（233 mg，4.00 mmol）添加至實例1中所述的6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺（400 mg，0.801 mmol）和乙醇（10 mL）的混合物中，並將該混合物加熱並用密封管在60°C下攪拌1小時。將該混合物冷卻至室溫，並且然後添加四氫呋喃（5.0 mL），並將該混合物加熱並在70°C下攪拌2小時。將該反應混合物在真空下進行濃縮，將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 4-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-19 : 1）進行純化。在真空下將目標餾分進行濃縮，並且藉由過濾收集沈澱物，並用二乙醚和乙酸乙酯進行洗滌以獲得該標題化合物（347 mg，78%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.14 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.66-1.89 (4H, m), 1.98-2.09 (1H, m), 2.21-2.45 (3H, m), 2.52-2.64 (1H, m), 2.88-2.96 (1H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.10-3.17 (1H, m), 3.57 (1H, brs), 3.80-3.92 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.52-5.59 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.53 (1H, brs)。 [實例5] 5-((2-(4-(1-(3-氟丙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式47]將三乙胺（11.8 mL，0.085 mmol）和生產實例5-1中所述的4-甲基苯磺酸3-氟丙基酯（16.1 mg，0.069 mmol）添加至實例1中所述的6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺（14.1 mg，0.028 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（0.5 mL）的混合物中，並將該混合物加熱並在50°C下攪拌1小時並且然後在室溫下攪拌13小時。將三乙胺（11.8 mL，0.085 mmol）和4-甲基苯磺酸3-氟丙基酯（16.1 mg，0.069 mmol）添加至該反應混合物中，並將該混合物加熱並在50°C下攪拌3小時。將所得物冷卻至室溫，並且然後添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將溶劑蒸發，將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 2 : 3-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-19 : 1-9 : 1）進行純化。在真空下將目標餾分進行濃縮，並且藉由過濾收集沈澱物，並用二乙醚進行洗滌以獲得該標題化合物（10.2 mg，65%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.72-2.00 (6H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.47-2.62 (3H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.86 (3H, s), 4.47 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.59 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.48-5.58 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.50 (1H, brs)。 藉由以下方法合成試劑4-甲基苯磺酸3-氟丙基酯。 [生產實例5-1] 4-甲基苯磺酸3-氟丙基酯 [化學式48]在0°C下在氮氣氛下，將三乙胺（11 mL，79.4 mmol）、4-二甲基胺基吡啶（390 mg，3.19 mmol）、和對甲苯磺醯氯（13.4 g，70.4 mmol）添加至可商購的3-氟丙烷-1-醇（5.0 g，64 mmol）和四氫呋喃（120 mL）的混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌90小時。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用水和飽和鹽溶液進行洗滌，經無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將溶劑蒸發，將所得殘餘物溶解於二氯甲烷和正庚烷中，並且將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 10 : 1-2 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（12.7 g，85%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.97-2.15 (2H, m), 2.46 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.49 (2H, dt, J = 46.8, 5.6 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.75-7.85 (2H, m)。 [實例6] 5-((2-(4-(3-氟哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式49]將生產實例6-5中所述的3-氟-4-(4-((4-((6-甲氧基-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯（29.1 mg，0.047 mmol）溶解於二氯甲烷（4 mL）中，並在室溫下添加三氟乙酸（0.8 mL，10.4 mmol），並且然後將該混合物攪拌30分鐘。將溶劑蒸發，將所得殘餘物溶解於二氯甲烷（4 mL）中，並且添加三乙胺以中和過多的三氟乙酸。將溶劑蒸發，並將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 4-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 97 : 3-19 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（16.8 mg，69%）。1 H-NMR譜 (500MHz, CDCl3 ) d (ppm): 1.71-1.80 (2H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.63-2.70 (1H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 3.05 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.09 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.48 (1H, dt, J = 11.3, 4.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.58 (1H, dtd, J = 50.0, 9.9, 4.6 Hz), 5.58 (1H, q, J = 4.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.6, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.32 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.57 (1H, s)。 藉由以下方法合成起始物質3-氟-4-(4-((4-((6-甲氧基-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯。 [生產實例6-1] 4-(4-(甲氧羰基)苯基) -5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯 [化學式50]在氮氣氛下，將甲苯（20 mL）、乙醇（6 mL）、和水（2 mL）添加至可商購的1-N-BOC-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶（1.00 g，3.23 mmol）、4-溴苯甲酸甲酯（695 mg，3.23 mmol）、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯基（266 mg，0.65 mmol）、乙酸鈀(II)（73 mg，0.32 mmol）、以及磷酸三鉀（2.06 g，9.70 mmol）中，並將該混合物在90°C下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，並且添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取三次，並且然後將有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並將所得殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 19 : 1-13 : 7）進行純化以獲得該標題化合物（0.99 g，96%）。1 H-NMR譜 (500MHz, CDCl3 ) d (ppm): 1.49 (9H, s), 2.55 (2H, brs), 3.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, brs), 6.16 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz)。 [生產實例6-2] 3-羥基-4-(4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 [化學式51]將生產實例6-1中所述的4-(4-(甲氧羰基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯（776 mg，2.45 mmol）溶解於四氫呋喃（10 mL）中，在室溫下經3分鐘添加硼烷-甲基硫化物錯合物（0.269 mL，2.69 mmol）在四氫呋喃（10 mL）中的溶液，並且將該混合物攪拌13小時。將該反應液體冷卻至0°C，並且經一分鐘添加1 M氫氧化鈉溶液（6.12 mL，6.12 mmol）。添加30%水性過氧化氫（0.625 mL，6.12 mmol），並且在室溫下將該混合物攪拌45分鐘。向該反應混合物中連續地添加飽和的硫代硫酸鈉水溶液（20 mL）、水和乙酸乙酯。將水層用乙酸乙酯萃取三次，並且然後將有機層合併，經無水硫酸鎂乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並將所得殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1-1 : 4）進行純化以獲得該標題化合物（518 mg，63%）。1 H-NMR譜 (500MHz, CDCl3 ) d (ppm): 1.49 (9H, s), 1.59 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.69-1.88 (2H, m), 2.57-2.71 (2H, m), 2.77 (1H, brs), 3.67-3.82 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.22 (1H, brs), 4.42 (1H, brs), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.3 Hz)。 [生產實例6-3] 3-氟-4-(4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 [化學式52]將生產實例6-2中所述的3-羥基-4-(4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯（518 mg，1.54 mmol）溶解於二氯甲烷（15 mL）中，在-78°C下經3分鐘添加[雙-(2-甲氧基乙基)胺基]三氟化硫（0.313 mL，1.70 mmol），並且在加溫至室溫的同時將該混合物攪拌1小時。向該反應混合物中連續地添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。將水層用乙酸乙酯萃取三次，並且然後將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並將所得殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 19 : 1-3 : 2）進行純化以獲得該標題化合物（402 mg，77%）。1 H-NMR譜 (500MHz, CDCl3 ) d (ppm): 1.49 (9H, s), 1.64-1.81 (1H, m), 1.86-2.01 (1H, m), 2.72-2.94 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.19 (1H, brs), 4.44-4.66 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.3 Hz)。 [生產實例6-4] 4-(1-(三級-丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)苯甲酸 [化學式53]將生產實例6-3中所述的3-氟-4-(4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯（402 mg，1.19 mmol）溶解於四氫呋喃（18 mL）、甲醇（6 mL）、和水（4 mL）中，然後在室溫下添加2 M氫氧化鋰水溶液（4.17 mL，8.34 mmol），並且然後將該混合物攪拌3小時。在真空下蒸發四氫呋喃和甲醇，並向殘餘溶液中添加1 M鹽酸用於中和。將水層用乙酸乙酯萃取四次，並且將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並將所得殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1-1 : 4）進行純化以獲得該標題化合物（347 mg，90%）。1 H-NMR 譜 (500MHz, CDCl3 ) d (ppm): 1.50 (9H, s), 1.77 (1H, qd, J = 13.0, 3.9 Hz), 1.92 (1H, d, J = 14.1 Hz), 2.72-2.95 (3H, m), 4.21 (1H, brs), 4.46-4.67 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.3 Hz)。 [生產實例6-5] 3-氟-4-(4-((4-((6-甲氧基-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 [化學式54]在氮氣氛下，將亞硫醯氯（30 mL，0.319 mmol）添加至苯並三唑（49.3 mg，0.414 mmol）和二氯甲烷（4 mL）的混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加在生產實例6-4中所述的4-(1-(三級-丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)苯甲酸（103 mg，0.319 mmol），並且將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉由無水硫酸鈉過濾該反應液體，並且用二氯甲烷（4 mL）洗滌以獲得該粗產物的二氯甲烷溶液。 在0°C下，將上述粗產物的二氯甲烷溶液（4 mL，0.16 mmol）添加至在生產實例1-6中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（25.0 mg，0.080 mmol）、三乙胺（56 mL，0.40 mmol）、4-二甲基胺基吡啶（1.0 mg，0.008 mmol）以及二氯甲烷（1 mL）的混合物中，然後將該混合物在0°C下攪拌10分鐘並且然後在室溫下攪拌3小時。添加40%甲胺水溶液（138 mL，1.60 mmol），並且將該混合物在室溫下進一步攪拌2小時。向該反應混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取三次，並且然後將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並將所得殘餘物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-0 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（29.1 mg，59%）。1 H-NMR譜 (500MHz, CDCl3 ) d (ppm): 1.49 (9H, s), 1.65-1.82 (1H, m), 1.91 (1H, brs), 2.69-2.93 (3H, m), 3.04 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.18 (1H, brs), 4.42-4.66 (2H, m), 5.65 (1H, q, J = 4.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.31 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.63 (1H, s)。 [實例7] 5-((2-(4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式55]在氮氣氛下將苯並三唑（33.2 mg，0.278 mmol）溶解於二氯甲烷（10 mL）中，然後添加亞硫醯氯（20 mL，0.278 mmol），並且將該混合物在20°C下攪拌5分鐘。向該反應混合物中添加在生產實例7-4中所述的4-(1-(三級-丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲酸（60 mg，0.186 mmol），並且將該混合物在20°C下攪拌2小時。過濾該反應混合物並在真空下蒸發二氯甲烷直至其量變為大約5 ml那麼小。將在生產實例1-6中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（25 mg，0.08 mmol）、三乙胺（55 mL，0.40 mmol）、以及4-二甲基胺基吡啶（1.96 mg，0.016 mmol）連續地添加至所得反應混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。向該反應混合物中添加2 M甲胺四氫呋喃溶液（120 mL，0.24 mmol），然後將該混合物在室溫下攪拌1小時，並且然後添加乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液用於分配。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在真空下蒸發溶劑並將所得殘餘物溶解於二氯甲烷（5 mL）中，然後在0°C添加三氟乙酸（1 mL），並且然後將該混合物在室溫下攪拌1小時。在真空下蒸發溶劑，形成具有甲苯的所得殘餘物的共沸混合物，並且然後將該混合物在真空下進行乾燥。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷和三乙胺的混合溶劑中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 1 : 0-17 : 3）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（11.8 mg，29%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.73-2.01 (4H, m), 2.91- 3.23 (7H, m), 3.86 (3H, s), 5.76-5.91 (1H, m), 6.44-6.52 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.31 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz）7.81-7.97 (3H, m), 8.02-8.14 (2H, m), 8.74 (1H, brs)。 藉由以下方法合成起始物質4-(1-三級-丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲酸。 [生產實例7-1] 1-苄基-4-(4-(4,4-二甲基-4,5-二氫㗁唑-2-基)苯基)哌啶-4-醇 [化學式56]將鎂（3.10 g，127 mmol）、碘（135 mg，0.531 mmol）、以及2-(4-溴苯基)-4,5-二氫-4,4-二甲基㗁唑（27 g，106 mmol）添加到四氫呋喃（120 mL）中，並且將該混合物在回流下加熱1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，然後添加1-苄基-4-哌啶酮（21.7 mL，117 mmol），並將該混合物在回流下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並且然後添加飽和的氯化銨水溶液和乙酸乙酯用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取，並且然後將有機層合併，並用水和飽和鹽溶液連續洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥並過濾。將溶劑在真空下蒸發，並且將所得殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 1-1 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（13.4 g，35%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.37 (6H, s), 1.67-1.76 (2H, m), 2.16 (2H, td, J = 13.1, 4.5 Hz), 2.47 (2H, td, J = 12.0, 2.5 Hz), 2.79 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.58 (2H, s), 4.09 (2H, s), 7.23-7.40 (5H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz)。 [生產實例7-2] 4-(1-苄基-4-羥基哌啶-4-基)苯甲酸乙酯 [化學式57]將在生產實例7-1中所述的1-苄基-4-(4-(4,4-二甲基-4,5-二氫㗁唑-2-基)苯基)哌啶-4-醇（13.4 g，36.8 mmol）溶解於乙醇（300 mL）中，然後添加硫酸，並且將該混合物在90°C下攪拌12小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並且然後在真空下將該溶劑蒸發。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，將所得物用飽和的碳酸氫鈉水溶液進行洗滌，並且然後將有機層經無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將溶劑在真空下蒸發，並且將所得殘餘物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1-1 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（7.23 g，58%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.59-1.85 (2H, m), 2.17 (2H, td, J = 13.1, 4.5 Hz), 2.47 (2H, td, J = 12.0, 2.5 Hz), 2.72-2.93 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.14-7.44 (5H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz)。 [生產實例7-3] 4-(4-(乙氧羰基)苯基)-4-氟哌啶-1-羧酸三級丁酯 [化學式58]在氮氣氛下將生產實例7-2中所述的4-(1-苄基-4-羥基哌啶-4-基)苯甲酸乙酯（6.23 g，18.4 mmol）溶解於二氯甲烷（200 mL）中，然後在-78°C下添加三氟化二乙胺基硫（2.89 mL，22.0 mmol），並且將該混合物在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加二氯甲烷，並將該混合物用水洗滌，並且然後經無水硫酸鎂乾燥並過濾。將溶劑在真空下蒸發以獲得粗產物A（6.13 g）。 在氮氣氛下將粗產物A（6.13 g）溶解於二氯甲烷（100 mL）中，然後添加1-氯甲酸氯乙酯（2.13 mL，19.8 mmol），並且將該混合物在20°C下攪拌2小時。將該反應混合物在真空下濃縮，然後將所得殘餘物溶解於甲醇（100 mL）中，並將所得物在回流下加熱30分鐘。將該反應混合物在真空下濃縮，然後向所得殘餘物中添加二乙醚，藉由過濾收集沈澱物，並且然後用二乙醚洗滌所得物以獲得粗產物B（4.72 g）。 將粗產物B（4.72 g）溶解於二氯甲烷（50 mL）中，然後添加三乙胺（5.24 mL，37.6 mmol）和二碳酸二三級丁酯（4.92 g，22.5 mmol），並且將該混合物在室溫下攪拌1小時。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配。將水層再次用乙酸乙酯萃取，並且然後將有機層合併，並用水洗滌，並且然後用飽和鹽溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥並過濾。將溶劑在真空下蒸發，並且將所得殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-1 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（3.74 g，58%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.24-1.34 (1H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50 (9H, s), 1.86-2.14 (2H, m), 2.54 (1H, brs), 3.18 (1H, brs), 3.65 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.00-4.26 (2H, m), 4.38 (2H, qd, J = 7.1, 3.1 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 18.1, 8.6 Hz)。 [生產實例7-4] 4-(1-三級-丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲酸 [化學式59]將生產實例7-3中所述的4-(4-(乙氧羰基)苯基)-4-氟哌啶-1-羧酸三級丁酯（3.74 g，10.6 mmol）溶解於四氫呋喃（10 mL）和甲醇（5 mL）的混合溶劑中，然後添加1 M氫氧化鈉溶液（42.6 mL），並且將該混合物在50°C下攪拌4小時。向反應混合物中添加1 M鹽酸，藉由過濾收集沈澱物，並用水進行洗滌，並且然後藉由貫流式乾燥對所得物進行乾燥以獲得該標題化合物（1.33 g，39%）。1 H-NMR譜 (DMSO-d6 ) d (ppm): 1.43 (9H, s), 1.83-2.15 (4H, m), 3.06 (2H, brs), 3.99 (2H, d, J = 10.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz)。 [實例8] 6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(4-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式60]在室溫下，將草醯氯（27 mL，0.321 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（1.24 mL，0.016 mmol）添加至生產實例8-2中所述的4-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸（44 mg，0.16 mmol）在二氯甲烷（2 mL）中的溶液中。將該反應液體混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應液體混合物進行濃縮，並在室溫下向殘餘物在二氯甲烷（2 mL）中的溶液中連續添加三乙胺（112 mL，0.80 mmol）、在生產實例1-6中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（50 mg，0.16 mmol）、以及4-二甲基胺基吡啶（3.91 mg，0.032 mmol）。將該反應液體混合物在室溫下進行攪拌。向該反應液體中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並且然後添加乙酸乙酯用於稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取，然後將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-0 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（3.6 mg，4.0%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.18-1.38 (2H, m), 1.84 (4H, brs), 1.95-2.11 (2H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 2.70 (4H, brs), 2.82-2.96 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.80-3.91 (5H, m), 5.52-5.68 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.56 (1H, brs)。 藉由以下方法合成起始物質4-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸。 [生產實例8-1] 4-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯 [化學式61]在室溫下將可商購的4-氟代苯甲酸甲酯（1.5 g，9.73 mmol）添加至可商購的4-(1-吡咯啶基)哌啶（3.0 g，19.5 mmol）在二甲亞碸（15 mL）中的溶液中，並且然後將該混合物在氮氣氛下和在微波照射下在150°C下攪拌4小時。允許該反應液體靜置冷卻至室溫，並且然後用水和乙酸乙酯稀釋。用水洗滌有機層，並且然後藉由常規方法進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（2.06 g，73%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.54-1.70 (2H, m), 1.74-1.88 (4H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.53-2.65 (4H, m), 2.90 (2H, td, J = 12.4, 2.6 Hz), 3.74-3.97 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9.2 Hz)。 [生產實例8-2] 4-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸 [化學式62]將5 M氫氧化鈉溶液（15 mL，75.0 mmol）添加至生產實例8-1中所述的4-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯（2.06 g，7.14 mmol）在四氫呋喃（10 mL）和甲醇（10 mL）中的溶液中。將反應液體在50°C攪拌4小時。將該反應液體冷卻至0°C，並且然後滴加5 M鹽酸直至pH達到1。將該液體混合物用乙酸乙酯進行稀釋。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮以獲得該標題化合物（1.61 g，82%）。 ESI-MS(m/z):297[M+H]+ 。 [實例9] 5-((2-(4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式63]在0°C下在氮氣氛下，將三乙胺（1.6 mL，11.5 mmol）和可商購的4-(氯甲基)苯甲醯氯（1.37 g，7.25 mmol）添加至生產實例1-6中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（905 mg，2.90 mmol）和四氫呋喃（28 mL）的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌100分鐘，然後在0°C下，向該反應混合物中添加三乙胺（1.6 mL，11.5 mmol）和4-(氯甲基)苯甲醯氯（0.90 g，4.76 mmol），並且然後將所得物在室溫下攪拌1.5小時。向該反應混合物中添加水、四氫呋喃、和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鎂進行乾燥。將所得物用NH-矽膠（乙酸乙酯）進行過濾並且然後在真空下進行濃縮以獲得粗產物。 將該粗產物溶解於N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）中，在室溫下在氮氣氛下添加可商購的4-羥基哌啶（1.48 g，14.6 mmol），並且將該混合物攪拌16小時。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配，並且用乙酸乙酯對水層進行萃取。將合併的有機層用水和飽和鹽溶液進行洗滌，經無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將溶劑蒸發，將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 1 : 0-9 : 1-17 : 3-4 : 1）進行純化。藉由過濾收集目標產物，並用乙酸乙酯進行洗滌以獲得該標題化合物（1.30 g，84%）。1 H-NMR譜 (DMSO-d6 ) d (ppm): 1.32-1.44 (2H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.86 (3H, d, J = 4.2 Hz), 3.39-3.50 (3H, m), 3.76 (3H, s), 4.54 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 5.7, 2.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.10 (1H, s), 8.15-8.22 (2H, m), 10.68 (1H, s)。 [實例10] 5-((2-(4-(((3S,4S)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式64]將實例9中所述的粗產物（20.2 mg，0.033 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（0.5 mL）中，然後在室溫下在氮氣氛下添加(3S,4S)-4-甲氧基吡咯啶-3-醇（55.9 mg，0.477 mmol）（EP 1375465中所述），並且然後將該混合物攪拌200分鐘。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配，並將有機層用飽和鹽溶液洗滌，並且然後經無水硫酸鈉乾燥。將乾燥劑過濾掉，將溶劑蒸發，並將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 1 : 0-19 : 1-9 : 1）進行純化。將該殘餘物用二乙醚進行洗滌以獲得該標題化合物（13.8 mg，77%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 2.32 (1H, dd, J = 10.1, 4.2 Hz), 2.61-2.68 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.03-3.16 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.62-3.76 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.12-4.19 (1H, m), 5.42-5.51 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.59-6.62 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.48 (1H, brs)。 [實例11] 5-((2-(4-(2-(4-乙基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式65]在室溫下在氮氣氛下，將亞硫醯氯（0.116 mL，1.60 mmol）添加至可商購的4-(2-氯乙基)苯甲酸（88 mg，0.479 mmol）和1,2-二氯乙烷（1.0 mL）的混合物中，並將該混合物在90°C回流下加熱1.5小時。將該混合物冷卻至室溫，然後蒸發溶劑，並且將所得物溶解於四氫呋喃（1.0 mL）中，並因此製備了醯基氯溶液。在室溫下在氮氣氛下，將三乙胺（0.443 mL，3.20 mmol）添加至生產實例1-6中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（49.9 mg，0.160 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（0.5 mL）的混合物中，並將該混合物冷卻至0°C。在相同溫度下添加先前製備的醯基氯的四氫呋喃溶液，並且將該混合物在室溫下攪拌2.5小時。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配，然後將有機層用飽和鹽溶液洗滌，並且經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發，並將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 1-0 : 1）進行純化，並且然後將目標餾分在真空下濃縮以獲得粗產物（48.9 mg）。 將該粗產物（48.9 mg）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（0.25 mL）中，然後在室溫下在氮氣氛下添加可商購的N-乙基哌𠯤（129 mL，1.02 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（26.6 mL，0.153 mmol），並且將該混合物加熱並在60°C下攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫，然後向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配，並且然後將有機層用飽和鹽溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。將溶劑蒸發，並將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-19 : 1）進行純化。將該混合餾分在真空下濃縮，並將該殘餘物用NH矽膠TLC（乙酸乙酯）進行純化以獲得該標題化合物（7.03 mg，16%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.35-2.70 (10H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.86 (3H, s), 5.43-5.51 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28-7.33 (3H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.46 (1H, brs)。 [實例12] 5-((2-(4-(2-(4-羥基哌啶-1-基)乙氧基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式66]在室溫下在氮氣氛下，將草醯氯（44 mL，0.513 mmol）和催化量的N,N-二甲基甲醯胺添加至生產實例12-1中所述的4-(2-氯乙氧基)苯甲酸（51.2 mg，0.255 mmol）和二氯甲烷（2.0 mL）的混合物中，並將該混合物攪拌45分鐘。在室溫下向該反應混合物中添加草醯氯（44 mL，0.513 mmol），並將該混合物攪拌30分鐘。蒸發溶劑，並且將所得物溶解於四氫呋喃（0.5 mL）中，並因此製備了醯基氯溶液。在室溫下在氮氣氛下，將三乙胺（89 mL，0.64 mmol）添加至生產實例1-6中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（40 mg，0.128 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（0.5 mL）的混合物中。在相同溫度下添加先前製備的醯基氯的四氫呋喃溶液，並且將該混合物在室溫下攪拌80分鐘。向該反應混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用於分配，並且將有機層經無水硫酸鈉進行乾燥。將所得物用NH 矽膠（乙酸乙酯）進行過濾並且然後在真空下進行濃縮以獲得粗產物（80.6 mg）。 將該粗產物（80.6 mg）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（0.7 mL）中，在室溫下在氮氣氛下添加可商購的4-羥基哌啶（93 mg，0.919 mmol），並且將該混合物加熱並在80°C下攪拌12小時。將該混合物冷卻至室溫，向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配，並且用乙酸乙酯對水層進行一次萃取。將合併的有機層用水和飽和鹽溶液進行洗滌，然後經無水硫酸鈉進行乾燥，並且然後過濾。將溶劑蒸發，並且將所得殘餘物用NH矽膠TLC（乙酸乙酯 : 甲醇 = 9 : 1）進行純化。將所得殘餘物用NH矽膠TLC（乙酸乙酯）進行純化以獲得該標題化合物（10.8 mg，30%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.55-1.67 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.31 (2H, t, J = 9.5 Hz), 2.78-2.92 (4H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.67-3.77 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 5.7 Hz), 5.50-5.59 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.47 (1H, brs)。 藉由以下方法合成試劑4-(2-氯乙氧基)苯甲酸。 [生產實例12-1] 4-(2-氯乙氧基)苯甲酸 [化學式67]在室溫下在氮氣氛下，將碳酸鉀（7.27 g，52.6 mmol）和可商購的 1-氯-2-碘乙烷（3.6 mL，39.5 mmol）添加至可商購的對羥基苯甲酸甲酯（2.0 g，13.1 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（50 mL）的液體混合物中，並將該混合物加熱並在60°C下攪拌12小時。將該混合物冷卻至室溫，並且然後向該反應混合物中添加飽和的氯化銨水溶液、水和二乙醚用於分配。將有機層用水和飽和鹽溶液進行洗滌，然後經無水硫酸鎂進行乾燥，並且然後過濾並在真空下濃縮。在室溫下向該殘餘物中添加四氫呋喃（25 mL）、甲醇（10 mL）、和2 M氫氧化鈉溶液（10 mL），並且將該混合物加熱並在80°C下攪拌4小時。將該反應混合物冷卻至0°C，用5 M鹽酸酸化，並且然後用乙酸乙酯稀釋該混合物用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取，將合併的有機層用水和飽和鹽溶液洗滌，然後經無水硫酸鎂進行乾燥，並且過濾。將溶劑蒸發，藉由過濾用乙酸乙酯和四氫呋喃的液體混合物分離沈澱物，洗滌所得物，並且在真空下將該濾液進行濃縮。將該殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 1-2 : 1-1 : 1）進行純化，並且在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（278 mg，11%）。1 H-NMR譜 (DMSO-d6 ) d (ppm): 3.92-3.98 (2H, m), 4.26-4.35 (2H, m), 6.96-7.06 (2H, m), 7.82-7.91 (2H, m), 12.68 (1H, brs)。 [實例13] 5-((2-(1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式68]在室溫下將乙醛（8.9 mg，0.202 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（43.9 mg，0.207 mmol）添加至生產實例13-4中所述的6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺（20.3 mg，0.041 mmol）和四氫呋喃（1.0 mL）的混合物中，並將該混合物攪拌2.5小時。向該反應混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，經無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並且將所得殘餘物用NH矽膠TLC（乙酸乙酯）進行純化。將該產物用二乙醚進行洗滌以獲得該標題化合物（9.3 mg，43%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.94-2.24 (6H, m), 2.46 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.03-3.11 (5H, m), 3.86 (3H, s), 4.09-4.19 (1H, m), 5.49-5.56 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.31 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.17 (1H, brs)。 藉由以下方法合成起始物質6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺。 [生產實例13-1] 4-((甲磺醯)氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 [化學式69]在0°C下，將可商購的甲磺醯氯（6.35 mL，82.0 mmol）和三乙胺（26.0 mL，186 mmol）添加至可商購的4-羥基-1-哌啶羧酸三級丁酯（15 g，74.5 mmol）和四氫呋喃（200 mL）的混合物中，並將該混合物攪拌30分鐘。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配。乾燥有機層並且藉由常規方法過濾。蒸發溶劑，並且藉由過濾收集殘餘物，並用正庚烷進行洗滌以獲得該標題化合物（19.8 g，95%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.46 (9H, s), 1.72-1.88 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.24-3.36 (2H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 4.80-4.94 (1H, m)。 [生產實例13-2] 4-(4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 [化學式70]將生產實例13-1中所述的4-((甲磺醯)氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯（2.7 g，9.67 mmol）和可商購的4-吡唑甲酸乙酯（1.49 g，10.6 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）中，在0°C下添加50%-72%油狀氫化鈉（570 mg），並且將該混合物加熱並在60°C下攪拌11小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用水洗滌兩次，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1-1 : 1-1 : 3-0 : 1）進行純化，並且將目標餾分在真空下濃縮以獲得該標題化合物（2.11 g，68%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.82-1.96 (2H, m), 2.10-2.18 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 4.19-4.34 (3H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.91 (1H, s), 7.92 (1H, s)。 [生產實例13-3] 1-(1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸 [化學式71]將生產實例13-2中所述的4-(4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯（2.11 g，6.53 mmol）溶解於甲醇（60 mL）中，然後添加溶解於水（16 mL）中的氫氧化鉀（1.46 g，26.1 mmol），並且然後將該混合物攪拌27小時。將該反應混合物在真空下濃縮，並添加二乙醚用於分配。向水層添加乙酸乙酯用於稀釋，然後添加5%硫酸氫鉀水溶液用於酸化，並且用乙酸乙酯將該混合物萃取兩次。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥並過濾。蒸發溶劑以獲得該標題化合物（1.58 g，82%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.48 (9H, s), 1.84-1.98 (2H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.81-2.97 (2H, m), 4.18-4.36 (3H, m), 7.97 (1H, s), 7.98 (1H, s)。 [生產實例13-4] 6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式72]將苯並三唑（97 mg，0.813 mmol）溶解於二氯甲烷（4.0 mL）中，並在室溫下添加亞硫醯氯（59 mL，0.813 mmol），並且在氮氣氛下將該混合物攪拌5分鐘。在室溫下向該反應混合物中添加在生產實例13-3中所述的1-(1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸（200 mg，0.677 mmol），並且將該混合物攪拌25分鐘。將該反應混合物藉由整個地被無水硫酸鈉覆蓋的玻璃濾器過濾並且然後用二氯甲烷洗滌，在0°C下將該濾液添加至在生產實例1-6中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（102 mg，0.327 mmol）、三乙胺（0.453 mL，3.27 mmol）、以及4-二甲基胺基吡啶（3.99 mg，0.033 mmol）在四氫呋喃（5.0 mL）中的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然後向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配，然後將有機層用飽和鹽溶液洗滌，並且然後經無水硫酸鈉乾燥。將乾燥劑過濾掉，並且將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物溶解於四氫呋喃中，在室溫下添加過量的9.8 M甲胺甲醇溶液，並將該混合物攪拌4小時。將反應混合物在真空下進行濃縮，並將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-1 : 9-0 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得粗產物（170 mg）。 將該粗產物（170 mg）溶解於二氯甲烷（1.8 mL）中，並且在0°C下添加三氟乙酸（0.5 mL）。將該混合物在室溫下攪拌80分鐘，然後在真空下進行濃縮，並且將該殘餘物溶解於二氯甲烷-三乙胺中，然後將所得物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 49 : 1 – 4 : 1）進行純化，然後在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（81.2 mg，51%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.78-1.91 (2H, m), 2.11-2.19 (2H, m), 2.75 (2H, td, J = 12.3, 2.3 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.19-3.27 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.16-4.26 (1H, m), 5.53-5.63 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.8, 2.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.86 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.22 (1H, brs)。 [實例14] 5-((2-(4-((1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)氧基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式73]將苯並三唑（34.1 mg，0.286 mmol）溶解於二氯甲烷（1.5 mL）中，然後在室溫下在氮氣氛下添加亞硫醯氯（20 mL，0.274 mmol），並且然後將該混合物攪拌5分鐘。在室溫下向該反應混合物中添加在生產實例14-1中所述的4-((1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸（79.3 mg，0.247 mmol），並且將該混合物攪拌25分鐘。將該反應混合物藉由整個地被無水硫酸鈉覆蓋的玻璃濾器過濾並且然後用二氯甲烷洗滌，然後在0°C下將該濾液添加至在生產實例1-6中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（35.6 mg，0.114 mmol）、三乙胺（0.158 mL，1.14 mmol）、以及4-二甲基胺基吡啶（1.39 mg，0.011 mmol）在四氫呋喃（1.1 mL）中的混合物中。將該反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配，並且然後將有機層用飽和鹽溶液洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥。將乾燥劑過濾掉，將該濾液在真空下濃縮，將該殘餘物溶解於四氫呋喃中，在室溫下添加過量的9.8 M甲胺甲醇溶液，並將該混合物攪拌2小時。將反應混合物在真空下進行濃縮，將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-1 : 3-0 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得粗產物A（41.1 mg）。 將該粗產物A（41.1 mg）溶解於二氯甲烷（0.6 mL）中，並且在0°C下添加三氟乙酸（0.2 mL）。將該混合物在室溫下攪拌75分鐘，並將所得物在真空下進行濃縮，將該殘餘物溶解於二氯甲烷-三乙胺中，並且然後將所得物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 49 : 1-4 : 1）進行純化，並且然後在真空下濃縮目標餾分以獲得粗產物B（34 mg）。 在室溫下向粗產物B（8.5 mg，0.016 mmol）和四氫呋喃（0.5 mL）的混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（17.5 mg，0.082 mmol）和可商購的2-羥乙醛（4.95 mg，0.082 mmol），並且將該混合物攪拌2小時。向該反應混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並且將所得殘餘物用NH矽膠TLC（乙酸乙酯）進行純化。將該殘餘物用二乙醚進行洗滌以獲得該標題化合物（6.4 mg，40%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.78-1.90 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.35-2.47 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.72-2.83 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.38-4.48 (1H, m), 5.45-5.54 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.45 (1H, brs)。 藉由以下方法合成起始物質4-((1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸。 [生產實例14-1] 4-((1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸 [化學式74]在0°C下，向可商購的4-羥基苯甲酸苄酯（3 g，13.1 mmol）、可商購的4-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯（2.77 g，13.8 mmol）、三苯基膦（4.81 g，18.3 mmol）、和四氫呋喃（150 mL）的混合物中添加偶氮二羧酸二異丙酯（9.65 mL，1.9 M，18.3 mmol），並將該混合物在室溫下攪拌過夜。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液進行洗滌並且然後用飽和的鹽溶液進行洗滌，然後經無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將溶劑蒸發，將所得殘餘物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1）進行純化，然後將目標餾分在真空下濃縮以獲得粗產物（3.8 g）。 將該粗產物（500 mg，1.22 mmol）的一部分溶解於乙醇（5 mL）中，添加5 M氫氧化鈉溶液（0.729 mL，3.65 mmol），並且將該混合物加熱並在50°C下攪拌7小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並且然後添加5 M鹽酸和乙酸乙酯用於分配。乾燥有機層並且藉由常規方法過濾。蒸發溶劑，並且然後藉由過濾收集所得物，並用正庚烷進行洗滌以獲得該標題化合物（343 mg，62%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.47 (9H, s), 1.65-1.84 (2H, m), 1.87-2.07 (2H, m), 3.30-3.51 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.50-4.66 (1H, m), 6.87-7.03 (2H, m), 7.98-8.14 (2H, m)。 [實例15] 6-乙氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式75]將生產實例15-8中所述的4-(4-((4-((6-乙氧基-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯（3.35 g，5.46 mmol）溶解於二氯甲烷（45 mL）中，並在0°C下添加三氟乙酸（15 ml）。將該混合物在室溫下攪拌110分鐘，然後在真空下進行濃縮，並且將該殘餘物溶解於二氯甲烷-三乙胺中，然後將所得物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 97 : 3-4 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（2.41 g，86%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.63-2.80 (3H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.16-3.24 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.46-5.54 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.29-7.34 (3H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.08-8.11 (1H, m), 8.50 (1H, brs)。 藉由以下方法合成起始物質4-(4-((4-((6-乙氧基-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯。 [生產實例15-1] 4-乙氧基-3-羥基苯甲醛 [化學式76]將可商購的3,4-二羥基苯甲醛（35.8 g，259 mmol）和碳酸鉀（37.6 g，272 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（150 mL）中，然後在0°C下在氮氣氛下添加可商購的碘乙烷（22 mL，275 mmol），並且然後將該混合物攪拌2天。將溶劑在真空下蒸發，將所得物冷卻至0°C，並且然後添加5 M鹽酸、乙酸乙酯和水用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取，將合併的有機層用水洗滌兩次並且然後用飽和鹽溶液洗滌，並且將該混合物經無水硫酸鎂進行乾燥，並且然後過濾。將溶劑蒸發，然後添加二氯甲烷，並且然後藉由過濾收集沈澱物以獲得該標題化合物（25.8 g，60%）。將該濾液用矽膠柱層析法（正庚烷：乙酸乙酯 = 9 : 1-4 : 1-1 : 1）進行純化。在真空下將目標餾分進行濃縮，然後向該殘餘物中添加二乙醚和二氯甲烷，並藉由過濾收集沈澱物以獲得該標題化合物（3.45 g，8.0%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.50 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.75 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.39-7.45 (2H, m), 9.84 (1H, s)。 [生產實例15-2] 3-(苄氧基)-4-乙氧基苯甲醛 [化學式77]在室溫下在氮氣氛下，將碳酸鉀（19.8 g，143 mmol）和苄基氯（16.5 mL，143 mmol）添加至生產實例15-1中所述的4-乙氧基-3-羥基苯甲醛（20 g，120 mmol）在乙醇（200 mL）中的懸浮液中，並將該混合物加熱並在90°C下攪拌2.5小時。將該混合物冷卻至0°C，並且添加2 M鹽酸、乙酸乙酯和水用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，經無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並且將所得殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-4 : 1-3 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（28.5 g，92%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.19 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.43-7.49 (4H, m), 9.81 (1H, s)。 [生產實例15-3] (E)-2-(苄氧基)-1-乙氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯 [化學式78]將生產實例15-2中所述的3-(苄氧基)-4-乙氧基苯甲醛（14.5 g，56.4 mmol）溶解於乙酸（45 mL）中，然後在室溫下在氮氣氛下添加乙酸銨（5.22 g，67.7 mmol）和硝基甲烷（7.5 mL，138 mmol），並且將該混合物加熱並在130°C下攪拌2.5小時。將該混合物冷卻至室溫，並藉由過濾收集沈澱物，並用乙醇進行洗滌以定量地獲得該標題化合物。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.17 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.29-7.51 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 13.5 Hz)。 [生產實例15-4] 6-乙氧基-1H-吲哚-5-醇 [化學式79]在室溫下，將發煙硝酸（13 mL，289 mmol) 緩慢添加至生產實例15-3中所述 (E)-2-(苄氧基)-3-乙氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯（16.9 g，56.6 mmol）和乙酸（160 mL）的混合物中，並且將該混合物攪拌6小時。將該反應混合物傾倒至冰上，然後藉由過濾收集沈澱物，並且然後用乙酸和乙醇的液體混合物進行洗滌以獲得粗產物（19.5 g）。 將該粗產物（19.5 g）懸浮於甲醇（500 mL）中，然後添加10%鈀-碳（含水量，50%）（6.85 g），並且將該混合物在氫氣氛下攪拌17小時。用矽藻土過濾掉該催化劑並將所得物用甲醇進行洗滌。將該濾液在真空下進行濃縮，並且將所得物溶解於四氫呋喃中並藉由矽膠吸附。將吸附的矽膠在真空下進行濃縮，並且將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-13 : 7）進行純化。在真空下將目標餾分進行濃縮，並且藉由過濾收集殘餘物，並用二乙醚進行洗滌以獲得該標題化合物（3.78 g，38%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.8Hz), 5.50 (1H, s), 6.39-6.43 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.05-7.09 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.91 (1H, brs)。 [生產實例15-5] N-(4-((6-乙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 [化學式80]在氮氣氛下，將生產實例15-4中所述的6-乙氧基-1H-吲哚-5-醇（7.0 g，39.5 mmol）溶解於二甲亞碸（40 mL）中，然後在室溫下添加生產實例1-5中所述的N-(4-氯吡啶-2-基)乙醯胺（8.09 g，47.4 mmol）、以及三級丁醇鉀（4.88 g，43.5 mmol），並將該混合物加熱並在160°C下攪拌4小時。將反應液體冷卻至室溫，並添加水和乙酸乙酯用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取，並且將合併的有機層用水洗滌兩次，並且然後用飽和鹽溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥並且然後過濾，並且將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，並將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 1-2 : 1-3 : 2-1 : 3-1 : 4-0 : 1）進行純化，並且然後將目標餾分在真空下濃縮以獲得該標題化合物（7.16 g，58%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.46-6.49 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.01 (1H, s), 7.13-7.16 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.74 (1H, brs), 7.87 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.10 (1H, brs)。 [生產實例15-6] 4-((6-乙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺 [化學式81]將生產實例15-5中所述的N-(4-((6-乙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺（7.16 g，23.0 mmol）溶解於甲醇（50 mL）中，在室溫下在氮氣氛下添加2 M氫氧化鈉溶液（50 mL），並且將該混合物加熱並在75°C下攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，並且然後添加水和乙酸乙酯用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取，並且將合併的有機層用飽和鹽溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，然後將所得物進行過濾，並且在真空下進行濃縮。向殘餘物中添加二乙醚和乙酸乙酯的液體混合物，並且藉由過濾收集該混合物，並進行洗滌以獲得該標題化合物（5.35 g，86%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, brs), 5.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.46-6.50 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.15-7.18 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.13 (1H, brs)。 [生產實例15-7] 5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-乙氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式82]將生產實例15-6中所述的4-((6-乙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺（6.44 g，23.9 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（80 mL）中並在0°C下在氮氣氛下添加50%-72%油狀氫化鈉（1.41 g），並且將該混合物在室溫下攪拌40分鐘。將該混合物再次冷卻至0°C，添加在生產實例1-7中所述的苯基胺基甲酸甲酯（5.78 g，38.3 mmol），並且將該混合物在室溫下攪拌3小時。向該反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液、水和乙酸乙酯用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取，並且將合併的有機層用水洗滌兩次，並且然後用飽和鹽溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥並且然後過濾，然後將該濾液在真空下進行濃縮。向殘餘物中添加二乙醚和乙酸乙酯的液體混合物，然後藉由過濾收集沈澱物，並將所得物再次用乙酸乙酯洗滌以獲得該標題化合物（4.24 g，54%）。將該濾液用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 1 : 0-9 : 1）進行純化，在真空下將目標餾分進行濃縮，並且然後藉由過濾收集殘餘物，並用二乙醚和乙酸乙酯的液體混合物進行洗滌以獲得該標題化合物（1.58 g，20%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.29 (2H, brs), 5.42-5.51 (1H, m), 5.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 6.2, 2.2 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 3.7, 0.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.27 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.98 (1H, s)。 [生產實例15-8] 4-(4-((4-((6-乙氧基-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 [化學式83]將苯並三唑（1.92 g，16.1 mmol）溶解於二氯甲烷（80 mL）中，在室溫下在氮氣氛下添加亞硫醯氯（1.15 mL，15.8 mmol），並且將該混合物攪拌5分鐘。在室溫下向該反應混合物中添加在生產實例1-12中所述的4-(1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸（4.1 g，13.4 mmol），並且將該混合物攪拌25分鐘。將該反應混合物藉由整個地被無水硫酸鈉覆蓋的玻璃濾器過濾並且然後用二氯甲烷洗滌，在0°C下將該濾液添加至在生產實例15-7中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-乙氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（2 g，6.13 mmol）、三乙胺（8.5 mL，61.3 mmol）、以及4-二甲基胺基吡啶（75 mg，0.613 mmol）在四氫呋喃（40 mL）中的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌14小時，然後向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，然後將所得物經無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將該濾液在真空下濃縮，將該殘餘物溶解於四氫呋喃中，在室溫下添加過量的9.8 M甲胺甲醇溶液，並將該混合物攪拌5小時。在真空下將該反應混合物進行濃縮，向殘餘物中添加二氯甲烷，並進一步添加二乙醚和乙酸乙酯，並且然後藉由過濾收集產物並進行洗滌以獲得該標題化合物（3.08 g，82%）。將該濾液在真空下進行濃縮，並且將所得物溶解於二氯甲烷中並用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-1 : 9）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（273 mg，7.3%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 1.50-1.70 (2H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 2.64-2.87 (3H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.16-4.33 (2H, m), 5.45-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28-7.33 (3H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.51 (1H, brs)。 [實例16] 6-乙氧基-5-((2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式84]在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉（1.36 g，6.43 mmol）添加至實例15中所述的6-乙氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺（2.2 g，4.28 mmol）和四氫呋喃（33 mL）的混合物中，然後添加可商購的乙醛（283 mg，6.43 mmol）的四氫呋喃溶液（11 mL），並且然後將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。向該反應混合物中添加乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並藉由相似的方法將因此獲得的殘餘物與從相似起始物質6-乙氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺（200 mg，0.389 mmol）獲得的殘餘物合併。向合併的殘餘物中添加乙酸乙酯，並且藉由過濾收集產物以獲得該標題化合物（2.20 g，87%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.82-1.92 (4H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 2.43-2.62 (3H, m), 3.04 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.08-3.17 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.55-5.62 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.7, 2.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.53 (1H, brs)。 [實例17] 6-異丙氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式85]將苯並三唑（88.7 mg，0.745 mmol）溶解於二氯甲烷（4.0 mL）中，在室溫下在氮氣氛下添加亞硫醯氯（52 mL，0.707 mmol），並且將該混合物攪拌5分鐘。在室溫下向該反應混合物中添加在生產實例1-12中所述的4-(1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸（180 mg，0.589 mmol），並且將該混合物攪拌55分鐘。將該反應混合物藉由整個地被無水硫酸鈉覆蓋的玻璃濾器過濾並且然後用二氯甲烷洗滌，在0°C下將該濾液添加至在生產實例17-7中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-異丙氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（77 mg，0.226 mmol）、三乙胺（0.314 mL，2.26 mmol）、以及4-二甲基胺基吡啶（2.76 mg，0.023 mmol）在四氫呋喃（2.0 mL）、二氯甲烷（5.0 mL）、以及N,N-二甲基甲醯胺（0.2 mL）中的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌140分鐘，並且然後向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用水和飽和鹽溶液進行洗滌，經無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將該濾液在真空下濃縮，將該殘餘物溶解於四氫呋喃中，在室溫下添加過量的甲胺四氫呋喃溶液，並將該混合物攪拌30分鐘。將反應混合物在真空下進行濃縮，將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-1 : 3-0 : 1）進行純化，並將目標餾分在真空下進行濃縮以獲得粗產物（111 mg）。 將該粗產物（111 mg）溶解於二氯甲烷（1.8 mL）中，並且在0°C下添加三氟乙酸（0.65 mL）。將該混合物在室溫下攪拌90分鐘，並且然後在真空下進行濃縮，將該殘餘物溶解於二氯甲烷-三乙胺中，並且然後將所得物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 1 : 0-17 : 3-4 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（85.4 mg，92%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.22 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 3.05 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.15-3.25(2H, m), 4.52-4.64 (1H, m), 5.49-5.57 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.51 (1H, brs)。 藉由以下方法合成起始物質5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-異丙氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [生產實例17-1] 3-羥基-4-異丙氧基苯甲醛 [化學式86]將可商購的3,4-二羥基苯甲醛（5 g，36.2 mmol）和碳酸鉀（5.15 g，37.3 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，然後在室溫下在氮氣氛下添加2-溴丙烷（3.5 mL，37.3 mmol），並且將該混合物加熱並在40°C下攪拌2.5小時。將該反應混合物冷卻至0°C，並且然後添加2 M鹽酸、乙酸乙酯和水用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取，將合併的有機層用水和飽和鹽溶液洗滌，並且將所得物經無水硫酸鎂進行乾燥，並且然後過濾。將溶劑蒸發，向殘餘物中添加二氯甲烷，藉由過濾分離沈澱物，並且將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 19 : 1-13 : 7）進行純化，並且然後在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（1.84 g，28%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.42 (6H, d, J = 5.9 Hz), 4.73 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 5.78 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.83 (1H, s)。 [生產實例17-2] 3-(苄氧基)-4-異丙氧基苯甲醛 [化學式87]在室溫下在氮氣氛下，將碳酸鉀（1.83 g，13.2 mmol）和苄基氯（1.55 mL，13.5 mmol）添加至生產實例17-1中所述的3-羥基-4-異丙氧基苯甲醛（1.84 g，10.2 mmol）在乙醇（20 mL）中的懸浮液中，並將該混合物加熱並在90°C下攪拌2小時。將該混合物冷卻至0°C，並且然後添加2 M鹽酸、乙酸乙酯和水用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並將所得物經無水硫酸鈉進行乾燥並且然後過濾。將溶劑蒸發，並將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 19 : 1-3 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（2.59 g，94%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.42 (6H, d, J = 6.0 Hz), 4.69 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 5.18 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.41 (3H, m), 7.43-7.48 (4H, m), 9.81 (1H, s)。 [生產實例17-3] (E)-2-(苄氧基)-1-異丙氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯 [化學式88]將生產實例17-2中所述的3-(苄氧基)-4-異丙氧基苯甲醛（2.59 g，9.59 mmol）溶解於乙酸（7.5 mL）中，然後在室溫下在氮氣氛下添加乙酸銨（887 mg，11.5 mmol）和硝基甲烷（1.25 mL，23.1 mmol），並且將該混合物加熱並在130°C下攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫，並藉由過濾收集沈澱物，並用乙醇進行洗滌以獲得該標題化合物（2.20 g，73%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.41 (6H, d, J = 6.2 Hz), 4.55-4.71 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.29-7.48 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 13.5 Hz)。 [生產實例17-4] 6-異丙氧基-1H-吲哚-5-醇 [化學式89]在室溫下，將發煙硝酸（1.5 mL，33.3 mmol）緩慢添加至生產實例17-3中所述 (E)-2-(苄氧基)-1-異丙氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯（2.20 g，7.02 mmol）和乙酸（20 mL）的混合物中，並且將該混合物攪拌7.5小時。將該反應混合物傾倒至冰上，藉由過濾收集沈澱物，並且然後將所得物用乙酸和乙醇的液體混合物進行洗滌以獲得粗產物（2.28 g）。 將該粗產物（2.28 g）懸浮於甲醇（60 mL）中，添加10%鈀-碳（含水量，50%）（677 mg），並且將該混合物在氫氣氛下攪拌14.5小時。用矽藻土過濾掉該催化劑並將所得物用甲醇進行洗滌。將該濾液在真空下進行濃縮，並且用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-3 : 2）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（475 mg，35%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.40 (6H, d, J = 6.2 Hz), 4.57 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 5.55 (1H, s), 6.38-6.44 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.90 (1H, brs)。 [生產實例17-5] N-(4-((6-異丙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 [化學式90]在氮氣氛下，將生產實例17-4中所述的6-異丙氧基-1H-吲哚-5-醇（165 mg，0.863 mmol）和生產實例1-5中所述的N-(4-氯吡啶-2-基)乙醯胺（442 mg，2.59 mmol）溶解於二甲亞碸（2.0 mL）中，然後在室溫下添加三級丁醇鉀（194 mg，1.73 mmol），並將該混合物加熱並在160°C下攪拌3小時。將反應液體冷卻至室溫，並添加水和乙酸乙酯用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取，並且將合併的有機層用水和飽和鹽溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥並且然後過濾，然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，並將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 2-1 : 3）進行純化，並且然後在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（116 mg，41%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.21 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.14 (3H, s), 4.34-4.48 (1H, m), 6.45-6.53 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.77 (1H, brs), 7.85-8.05 (2H, m), 8.10 (1H, brs)。 [生產實例17-6] 4-((6-異丙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺 [化學式91]將生產實例17-5中所述的N-(4-((6-異丙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺（116 mg，0.357 mmol）溶解於甲醇（2.5 mL）中，在室溫下在氮氣氛下添加28%甲醇鈉（0.728 mL），並且將該混合物加熱並在70°C下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並且然後添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。將乾燥劑過濾掉，並且將所得物在真空下進行濃縮。將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 7-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-9 : 1）進行純化，然後在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（66.3 mg，66%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.22 (6H, d, J = 5.9 Hz), 4.28 (2H, brs), 4.36-4.47 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.46-6.51 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.18 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.12 (1H, brs)。 [生產實例17-7] 5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-異丙氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式92]將生產實例17-6中所述的4-((6-異丙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺（65.6 mg，0.232 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（1.5 mL）中並在0°C下在氮氣氛下添加50%-72%油狀氫化鈉（16.7 mg），並且將該混合物在室溫下攪拌50分鐘。將該混合物再次冷卻至0°C，添加在生產實例1-7中所述的苯基胺基甲酸甲酯（69.2 mg，0.458 mmol），並且將該混合物在室溫下攪拌3小時。向該反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液、水和乙酸乙酯用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取，並且將合併的有機層用水洗滌，並且然後用飽和鹽溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥並且然後過濾，然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 7-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-19 : 1）進行純化，然後在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（77.0 mg，98%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.24 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.32 (2H, brs), 4.56 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 5.50-5.61 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 3.6, 0.6 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.00 (1H, s)。 [實例18] (R)-5-((2-(4-(1-(2-羥丙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-異丙氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式93]將可商購的(R)-(+)-氧化丙烯（20.5 mg，0.353 mmol）添加至實例17中所述的6-異丙氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺（12.7 mg，0.024 mmol）和乙醇（0.5 mL）的混合物中，並將該混合物加熱並用密封管在80°C下攪拌3小時40分鐘。將該混合物冷卻至室溫，然後將該反應混合物在真空下進行濃縮，將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 4-0:1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-19 : 1）進行純化。在真空下將目標餾分進行濃縮，並且藉由過濾收集沈澱物，並用二乙醚進行洗滌以獲得該標題化合物（8.28 mg，59%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.15 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.70-1.90 (3H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.21-2.46 (3H, m), 2.53-2.64 (1H, m), 2.92 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.14 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.80-3.91 (1H, m), 4.53-4.64 (1H, m), 5.44-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.30-7.36 (3H, m), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.49 (1H, s)。 [實例19] 6-(二氟甲氧基)-5-((2-(4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式94]在室溫下在氮氣氛下，將三乙胺（17 mL，0.123 mmol）和可商購的4-(氯甲基)苯甲醯氯（11.5 mg，0.061 mmol）添加至生產實例19-7中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（4.3 mg，0.012 mmol）和四氫呋喃（0.5 mL）的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌2.5小時，並且向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥，並且將所得物用NH矽膠（乙酸乙酯）進行過濾並且在真空下進行濃縮以獲得粗產物（6.18 mg）。 將該粗產物（6.18 mg）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（0.5 mL）中，在室溫下在氮氣氛下添加可商購的4-羥基哌啶（17.7 mg，0.175 mmol），並且將該混合物攪拌14小時。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配，並將有機層用飽和鹽溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並將所得殘餘物用NH矽膠TLC（乙酸乙酯）進行純化以獲得該標題化合物（6.0 mg，86%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.50-1.66 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.16 (2H, t, J = 9.7 Hz), 2.67-2.78 (2H, m), 3.08 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.54 (2H, s), 3.62-3.77 (2H, m), 5.46-5.57 (1H, m), 6.53 (1H, t, J = 73.9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.38-7.46 (4H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.24 (1H, s), 8.53 (1H, brs)。 藉由以下方法合成起始物質5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺。 [生產實例19-1] 4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯甲醛 [化學式95]將可商購的3,4-二羥基苯甲醛（5 g，36.2 mmol）和可商購的氯二氟乙酸鈉（5.57 g，36.5 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（45 mL）和水（905 mL）中，並且然後在室溫下添加氫氧化鈉（1.48 g，37.0 mmol），並且將該混合物加熱並在120°C下攪拌2小時。將溶劑在真空下蒸發，將該殘餘物冷卻至0°C，並且添加5 M鹽酸和二乙醚用於分配。將有機層用水和飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後將溶劑蒸發。將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-7 : 3）進行純化，並且然後在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（2.66 g，39%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 5.69-5.74 (1H, m), 6.65 (1H, t, J = 72.5 Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.92 (1H, s)。 [生產實例19-2] 3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛 [化學式96]在室溫下，將碳酸鉀（3.91 g，28.3 mmol）和苄基溴（2.5 mL，21.1 mmol）添加至生產實例19-1中所述的4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯甲醛（2.66 g，14.2 mmol）在乙腈（50 mL）中的溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌3小時。將該反應混合物過濾，並且然後蒸發溶劑。將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷：乙酸乙酯 = 9 : 1-3 : 2）進行純化。在真空下濃縮目標餾分並且然後定量地獲得該標題化合物。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 5.21 (2H, s), 6.68 (1H, t, J = 74.3 Hz), 7.31-7.51 (7H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.92 (1H, s)。 [生產實例19-3] (E)-2-(苄氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯 [化學式97]將生產實例19-2中所述的3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛（3.94 g，14.2 mmol）溶解於乙酸（11 mL）中，然後在室溫下在氮氣氛下添加乙酸銨（1.27 g，16.4 mmol）和硝基甲烷（1.9 mL，35.1 mmol），並且將該混合物加熱並在130°C下攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫，並且然後加熱並在130°C下再攪拌1小時。藉由過濾收集沈澱物，並用乙酸和乙醇的液體混合物進行洗滌以獲得該標題化合物（2.36 g，52%）。將該濾液溶解於二氯甲烷中，將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 19 : 1-4 : 1）進行純化，並且然後在真空下濃縮目標餾分。將沈澱物用乙醇進行洗滌以獲得該標題化合物（406 mg，8.9%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 5.18 (2H, s), 6.65 (1H, t, J = 74.3 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.32-7.45 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 13.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 13.9 Hz)。 [生產實例19-4] 5-(苄氧基)-6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚 [化學式98]在室溫下，將發煙硝酸（6.0 mL，133 mmol）緩慢添加至生產實例19-3中所述 (E)-2-(苄氧基)-3-(二氟甲氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯（2.77 g，8.61 mmol）和乙酸（36 mL）在冰浴中的混合物中，並且將該混合物攪拌7.5小時。將該反應混合物的一部分加熱並在50°C下攪拌30分鐘，然後在70°C下攪拌40分鐘，並且然後在75°C下攪拌165分鐘。將該反應混合物的一部分傾倒至冰上並將所得物用乙酸乙酯稀釋用於分配。將有機層用水和飽和鹽溶液進行洗滌並經無水硫酸鎂乾燥，並且然後將溶劑蒸發。將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，並將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 17 : 3-3 : 1）進行純化，然後在真空下濃縮目標餾分，並且然後藉由過濾收集殘餘物並用二乙醚進行洗滌以獲得粗產物（23.6 mg）。將剩下的反應混合物加熱並在65°C下攪拌3小時，然後將所得物傾倒至冰上，並且然後藉由過濾收集沈澱物，並用乙酸和乙醇的液體混合物進行洗滌以獲得粗產物B（603 mg）。向濾液中添加乙酸乙酯用於分配。將有機層用水和飽和鹽溶液進行洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，並且過濾，並且然後將溶劑蒸發。將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，並將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-3 : 1）進行純化，然後在真空下濃縮目標餾分，向殘餘物中添加二乙醚，並且藉由過濾收集沈澱物以獲得粗產物C（73.3 mg）。 將粗產物A、B和C（550 mg）懸浮於乙醇（5.5 mL）、乙酸（5.5 mL）、和水（676 mL）中，然後在氮氣氛下添加鐵粉（419 mg，7.51 mmol），並且將該混合物加熱並在70°C下攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並添加乙酸乙酯和二亞硫酸鈉水溶液用於分配。將有機層用水和飽和鹽溶液進行洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，並且過濾，並且然後將溶劑蒸發。將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-3 : 2）進行純化，並且然後在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（245 mg，13%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 5.15 (2H, s), 6.45-6.49 (1H, m), 6.58 (1H, t, J = 76.0 Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.24-7.27(1H, m), 7.29-7.43 (3H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.12 (1H, brs)。 [生產實例19-5] 6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-5-醇 [化學式99]將生產實例19-4中所述的5-(苄氧基)-6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚（245 mg，0.847 mmol）溶解於乙醇（8.0 mL）中，然後在室溫下添加10% 鈀-碳（含水量，50%）（90 mg），並且將該混合物在氫氣氛下攪拌75分鐘。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋並且用矽藻土將該催化劑過濾掉。將該濾液在真空下進行濃縮，並且然後用矽膠（乙酸乙酯）過濾。在真空下濃縮目標餾分以定量地獲得該標題化合物。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 5.15 (1H, s), 6.41-6.49 (1H, m), 6.53 (1H, t, J = 74.1 Hz), 7.15-7.24 (3H, m), 8.06 (1H, brs)。 [生產實例19-6] 4-((6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺 [化學式100]在氮氣氛下，將生產實例19-5中所述的6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-5-醇（35.1 mg，0.176 mmol）、生產實例1-5中所述的N-(4-氯吡啶-2-基)乙醯胺（89.0 mg，0.522 mmol）、以及三級丁醇鉀（44.0 mg，0.392 mmol）溶解於二甲亞碸（500 mL）中，並將該混合物加熱並在160°C下攪拌80分鐘。將反應液體冷卻至室溫，並添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，經無水硫酸鈉進行乾燥並且然後過濾，並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-9 : 1）進行純化，然後在真空下濃縮目標餾分以獲得粗產物（12.5 mg）。 將該粗產物（12.5 mg）溶解於甲醇（500 mL）中，在室溫下在氮氣氛下添加28%甲醇鈉（39 mL，0.382 mmol），並且將該混合物加熱並在65°C下攪拌1小時。將該混合物冷卻至室溫，添加28%甲醇鈉（39 mL，0.382 mmol），並將該混合物加熱並在65°C下攪拌2.5小時。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。將乾燥劑過濾掉，並且將所得物在真空下進行濃縮。將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 97 : 3-9 : 1）進行純化，並且然後在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（4.4 mg，8.6%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 4.48 (2H, brs), 5.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 5.9, 1.8 Hz), 6.45 (1H, t, J = 74.5 Hz), 6.52-6.58 (1H, m), 7.30 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.35 (1H, brs)。 [生產實例19-7] 5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式101]將生產實例19-6中所述的4-((6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺（4.4 mg，0.015 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（500 mL）中，然後在0°C下在氮氣氛下添加50%-72%油狀氫化鈉（4.1 mg），並且將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該混合物再次冷卻至0°C，並添加在生產實例1-7中所述的苯基胺基甲酸甲酯（16.4 mg，0.108 mmol），並且將該混合物在室溫下攪拌50分鐘。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，然後經無水硫酸鈉進行乾燥並且過濾，並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-9 : 1）進行純化，並且然後在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（4.3 mg，82%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 3.08 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.44 (2H, brs), 5.49 (1H, brs), 5.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.26 (1H, dd, J = 6.2, 2.2 Hz), 6.50 (1H, t, J = 74.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.23 (1H, s)。 [實例20] 6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式102]將苯並三唑（609 mg，5.11 mmol）溶解於二氯甲烷（25 mL）中，在室溫下在氮氣氛下添加亞硫醯氯（373 mL，5.11 mmol），並且將該混合物攪拌5分鐘。在室溫下向該反應混合物中添加在生產實例1-12中所述的4-(1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸（1.3 g，4.26 mmol），並且將該混合物攪拌30分鐘。將該反應混合物藉由整個地被無水硫酸鈉覆蓋的玻璃濾器過濾並且將所得物用二氯甲烷洗滌，在0°C下經5分鐘將該濾液添加至在生產實例20-7中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（0.95 g，2.67 mmol）、三乙胺（1.86 mL，13.3 mmol）、以及4-二甲基胺基吡啶（16 mg，0.133 mmol）在N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）和二氯甲烷（20 mL）中的混合物中，並且將該混合物用二氯甲烷（10 mL）進行漂洗，並且然後在相同溫度下攪拌5分鐘。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然後添加40%甲胺水溶液（2.3 mL，26.7 mmol），並且然後將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。向該反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液用於分配，並將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。將乾燥劑過濾掉，然後將該濾液在真空下進行濃縮，並且將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 49 : 1-23 : 2）進行純化以獲得粗產物（1.11 g）。 將該粗產物（1.11 g）溶解於二氯甲烷（50 mL）中，並且在室溫下添加三氟乙酸（5.0 mL）。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後將所得物在真空下濃縮，並且然後將該殘餘物溶解於二氯甲烷和三乙胺中，並將所得物在真空下進行濃縮。將該殘餘物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 1 : 0-22 : 3）進行純化以獲得該標題化合物（829 mg，57%）。1 H-NMR譜 (500MHz, CDCl3 ) d (ppm): 1.59-1.69 (2H, m), 1.83 (2H, d, J = 14.1 Hz), 2.68 (1H, tt, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.75 (2H, td, J = 12.2, 2.4 Hz), 3.04 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.17-3.23 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.55-3.61 (2H, m), 4.15-4.21 (2H, m), 5.57-5.65 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.8, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.50 (1H, brs)。 藉由以下方法合成起始物質5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺。 [生產實例20-1] 3-羥基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛 [化學式103]將可商購的3,4-二羥基苯甲醛（39.3 g，285 mmol）和碳酸鈉（45.2 g，427 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（400 mL）中，然後在室溫下在氮氣氛下添加可商購的2-溴乙基甲基醚（26.7 mL，285 mmol），並且將該混合物攪拌5天。將該混合物冷卻至0°C，並且然後添加2 M鹽酸、乙酸乙酯和水用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取，然後將合併的有機層用飽和鹽溶液洗滌，並經無水硫酸鎂進行乾燥，並且然後過濾。將溶劑蒸發，添加二氯甲烷，藉由過濾分離沈澱物，並且然後將所得濾液用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 17 : 3-1 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（12.9 g，23%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 3.47 (3H, s), 3.76-3.80 (2H, m), 4.25-4.29 (2H, m), 6.40 (1H, brs), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.85 (1H, s)。 [生產實例20-2] 3-(苄氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛 [化學式104]在室溫下在氮氣氛下，將碳酸鉀（11.8 g，85.7 mmol）和苄基氯（10 mL，86.9 mmol）添加至生產實例20-1中所述的3-羥基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛（12.9 g，65.9 mmol）在乙醇（130 mL）中的液體混合物中，並將該混合物加熱並在90°C下回流2小時。將該混合物冷卻至0°C，並且然後添加2 M鹽酸、乙酸乙酯和水用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，經無水硫酸鎂進行乾燥並且然後過濾。將溶劑蒸發，並且將所得殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-1 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（17.6 g，93%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 3.46 (3H, s), 3.79-3.85 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 5.18 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.43-7.50 (4H, m), 9.82 (1H, s)。 [生產實例20-3] (E)-2-(苄氧基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯 [化學式105]將生產實例20-2中所述的3-(苄氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛（17.6 g，61.5 mmol）溶解於乙酸（49.3 mL）中，然後在室溫下在氮氣氛下添加乙酸銨（5.69 g，73.8 mmol）和硝基甲烷（8.32 mL，154 mmol），並且將該混合物加熱並在130°C下回流2小時。將該混合物冷卻至室溫，並且然後藉由過濾收集沈澱物，並用乙醇進行洗滌以定量地獲得該標題化合物。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 3.46 (3H, s), 3.78-3.84 (2H, m), 4.21-4.27 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.30-7.48 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.5 Hz)。 [生產實例20-4] 6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-醇 [化學式106]在25°C下，將69%硝酸（15 mL，233 mmol）添加至生產實例20-3中所述 (E)-2-(苄氧基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯（20.2 g，61.5 mmol）和乙酸（120 mL）的混合物中，並且將該混合物在室溫下攪拌6小時。將該反應混合物傾倒至冰上，並藉由過濾收集沈澱物，並且然後用水進行洗滌以獲得粗產物（23.0 g）。 將該粗產物（23.0 g）懸浮於甲醇（500 mL）中，然後在室溫下添加10%鈀-碳（含水量，50%）（8 g），並且將該混合物在氫氣氛下攪拌6小時。用矽藻土將該催化劑過濾掉，將該濾液在真空下進行濃縮，並且將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 2 : 1-1 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（3.94 g，31%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 3.48 (3H, s), 3.69-3.78 (2H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.41 (1H, ddd, J = 3.1, 2.1, 0.8 Hz), 6.97 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 3.2, 2.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.94 (1H, brs)。 [生產實例20-5] N-(4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 [化學式107]將生產實例20-4中所述的6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-醇（3.94 g，19.0 mmol）和生產實例1-5中所述的N-(4-氯吡啶-2-基)乙醯胺（3.25 g，19.0 mmol）溶解於二甲亞碸（25 mL）中，然後在室溫下添加97%三級丁醇鉀（2.20 g，19.0 mmol），並將該混合物加熱並在150°C下攪拌13小時。在室溫下向該反應液體中添加水和乙酸乙酯用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取三次，並且將合併的有機層用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥。將乾燥劑過濾掉，並將該濾液在真空下進行濃縮，並且然後將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 2 : 3-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 49 : 1-9 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（3.45 g，53%）。1 H-NMR譜 (500MHz, CDCl3 ) d (ppm): 2.13 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.54-3.58 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 6.46-6.50 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 5.8, 1.9 Hz), 7.05 (1H, s), 7.14-7.17 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.75 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 (1H, brs), 8.19 (1H, brs)。 [生產實例20-6] 4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺 [化學式108]將生產實例20-5中所述的N-(4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺（3.45 g，10.1 mmol）溶解於甲醇（50 mL）中，在室溫下添加2 M氫氧化鈉溶液（50 mL），並且將該混合物加熱並在70°C下攪拌3小時。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取三次，並將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。將乾燥劑過濾掉，並將該濾液在真空下進行濃縮，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 7-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 49 : 1-24 : 1）進行純化。在真空下將目標餾分和混合餾分各自分別進行濃縮，將混合餾分用矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 1 : 0-9 : 1）再次進行純化，並且然後將所得物與上述目標餾分進行合併以獲得該標題化合物（2.60 g，86%）。1 H-NMR譜 (500MHz, CDCl3 ) d (ppm): 3.31 (3H, s), 3.58-3.63 (2H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 4.28 (2H, brs), 5.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 6.44-6.52 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.22 (1H, brs)。 [生產實例20-7] 5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式109]將生產實例20-6中所述的4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺（2.60 g，8.67 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（50 mL）中，然後在室溫下在氮氣氛下添加50%-72%油狀氫化鈉（499 mg）。添加在生產實例1-7中所述的苯基胺基甲酸甲酯（1.97 g，13.0 mmol），並且將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至0°C，並添加乙酸乙酯和水用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取兩次，向水層添加氯化鈉水，並且將所得物用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。將乾燥劑過濾掉，並將該濾液在真空下進行濃縮，並且然後將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 4-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 49 : 1-24 : 1）進行純化。在真空下將目標餾分進行濃縮並且添加乙酸乙酯，並藉由過濾收集沈澱物，並進行洗滌以獲得該標題化合物（2.23 g，72%）。1 H-NMR譜 (500MHz, CDCl3 ) d (ppm): 3.06 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.29 (3H, s), 3.59-3.63 (2H, m), 4.14-4.17 (2H, m), 4.30 (2H, brs), 5.52-5.59 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 5.8, 1.9 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.27-7.29 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.99 (1H, s)。 [實例21] 6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-((2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式110]在室溫下將35%甲醛水溶液（186 mL，2.36 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（200 mg，0.946 mmol）添加至實例20中所述的6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺（257 mg，0.473 mmol）和四氫呋喃（30 mL）的混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌3分鐘。向該反應混合物中添加乙酸（54 mL，0.946 mmol），並將該混合物在室溫下攪拌3小時。向該反應混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取三次，並且將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並且將所得殘餘物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 1 : 0-23 : 2）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以定量地獲得該標題化合物。1 H-NMR譜 (500MHz, CDCl3 ) d (ppm): 1.75-1.88 (4H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.49-2.59 (1H, m), 2.99 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.56-3.60 (2H, m), 4.15-4.21 (2H, m), 5.52-5.58 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.8, 2.4 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.30-7.34 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.48 (1H, brs)。 [實例22] 5-((2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式111]在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉（286 mg，1.35 mmol）和可商購的2-羥乙醛（86.1 mg，1.43 mmol）添加至實例20中所述的6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺（250 mg，0.46 mmol）和四氫呋喃（10 mL）的混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌3小時45分鐘。向該反應混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用於分配。將水層用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層用飽和鹽溶液洗滌，然後經無水硫酸鈉進行乾燥，並且然後過濾。將溶劑蒸發，並且將所得殘餘物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 1 : 0-97 : 3-9 : 1）進行純化。在真空下將目標餾分進行濃縮，並且然後藉由過濾收集沈澱物，並用二乙醚和正己烷的液體混合物進行洗滌以獲得該標題化合物（236 mg，87%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.70-1.92 (4H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.53-2.64 (3H, m), 3.01-3.08 (5H, m), 3.26 (3H, s), 3.56-3.60 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.15-4.20 (2H, m), 5.50-5.59 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.50 (1H, brs)。 [實例23] 5-((2-(4-(1-異丙基哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式112]在室溫下將丙酮（54 mL，0.736 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（62.4 mg，0.294 mmol）、以及乙酸（17 mL，0.294 mmol）添加至實例20中所述的6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺（20 mg，0.037 mmol）在四氫呋喃（3 mL）中的溶液中。將該反應液體在相同溫度下攪拌過夜。在室溫下向該反應液體中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將所得物在真空下進行濃縮。將該殘餘物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯）進行純化以獲得該標題化合物（6.6 mg，31%）。1 H-NMR譜 (DMSO-d6 ) d (ppm): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.54-1.68 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.44-2.57 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 2.82-2.91 (5H, m), 3.12 (3H, s), 3.45-3.52 (2H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.14-8.21 (2H, m), 10.64 (1H, s)。 [實例24] 6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式113]在室溫下將三氟乙酸（1.79 mL，23.2 mmol）添加至生產實例24-9中所述的4-(4-((4-((6-(2-乙氧基乙氧基)-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯（382 mg，0.581 mmol）在二氯甲烷（10 mL）中的溶液中。將該反應液體在相同溫度下攪拌1小時。將該反應液體在真空下濃縮，並去除三氟乙酸。將該殘餘物用二氯甲烷稀釋，並且然後添加三乙胺以中和三氟乙酸。將該溶液在真空下濃縮並且然後將該殘餘物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 49 : 1-17 : 3）進行純化以獲得該標題化合物（276 mg，85%）。1 H-NMR譜 (DMSO-d6 ) d (ppm): 0.94 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44-1.57 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 2.47-2.69 (3H, m), 2.85 (3H, d, J = 4.4 Hz), 2.97-3.05 (2H, m), 3.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.47-3.58 (2H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 6.57-6.73 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.13-8.24 (2H, m), 10.64(1H, s)。 藉由以下方法合成起始物質4-(4-((4-((6-(2-乙氧基乙氧基)-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯。 [生產實例24-1] 4-(2-乙氧基乙氧基)-3-羥基苯甲醛 [化學式114]在室溫下在氮氣氛下將可商購的2-溴乙基乙醚（33.8 g，221 mmol）添加至可商購的3,4-二羥基苯甲醛（30.5 g，221 mmol）和碳酸鈉（35.1 g，331 mmol）在N,N-二甲基甲醯胺（310 mL）中的溶液中。將該液體混合物在室溫下攪拌5天。將該反應液體冷卻至0°C，並且用2 M鹽酸、乙酸乙酯和水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。將合併的有機層連續地用水和飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鎂進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。藉由過濾用二氯甲烷分離不溶物質，並去除原料。將該濾液用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 17 : 3-1 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（13.2 g，28%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.80-3.85 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 6.65 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.42 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.85 (1H, s)。 [生產實例24-2] 3-(苄氧基)-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醛 [化學式115]在室溫下在氮氣氛下，將碳酸鉀（11.3 g，81.5 mmol）和苄基氯（9.5 mL，82.6 mmol）添加至生產實例24-1中所述的4-(2-乙氧基乙氧基)-3-羥基苯甲醛（13.2 g，62.7 mmol）在乙醇（130 mL）中的溶液中。將該液體混合物在90°C的熱條件下攪拌2小時。將該反應液體冷卻至0°C，並且然後用2 M鹽酸、乙酸乙酯和水稀釋。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鎂進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且將該濾液在真空下進行濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-1 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（13.5 g，72%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.82-3.90 (2H, m), 4.23-4.30 (2H, m), 5.18 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.43-7.50 (4H, m), 9.82 (1H, s)。 [生產實例24-3] (E)-2-(苄氧基)-1-(2-乙氧基乙氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯 [化學式116]在室溫下在氮氣氛下，將乙酸銨（4.16 g，53.9 mmol）和硝基甲烷（6.1 mL，113 mmol）添加至生產實例24-2中所述的3-(苄氧基)-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醛（13.5 g，45.0 mmol）在乙酸（36 mL）中的溶液中。將該液體混合物加熱並在130°C下回流攪拌2小時。允許該反應液體靜置冷卻至室溫。藉由過濾收集沈澱物，並用乙醇進行洗滌以定量地獲得該標題化合物。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.82-3.88 (2H, m), 4.21-4.26 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.29-7.50 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.6 Hz)。 [生產實例24-4] (E)-1-(苄氧基)-2-(2-乙氧基乙氧基)-4-硝基-5-(2-硝基乙烯基)苯 [化學式117]在25°C下，將69%之硝酸（11 mL，171 mmol）添加至生產實例24-3中所述 (E)-2-(苄氧基)-1-(2-乙氧基乙氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯（15.4 g，44.9 mmol）和乙酸（100 mL）的溶液中，並且將該混合物攪拌6小時。將該反應液體傾倒至冰上。使該懸浮液經受抽吸過濾，並將產物用水進行洗滌以定量地獲得該標題化合物。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.62 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.84-3.90 (2H, m), 4.29-4.34 (2H, m), 5.27 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.35-7.50 (5H, m), 7.84 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 13.5 Hz)。 [生產實例24-5] 6-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-醇 [化學式118]在室溫下，將10%鈀-碳（含水量，50%）（6 g）添加至生產實例24-4中所述 (E)-1-(苄氧基)-2-(2-乙氧基乙氧基)-4-硝基-5-(2-硝基乙烯基)苯（17.5 g，44.9 mmol）在甲醇（180 mL）中的溶液中。將該反應液體在室溫下在氫氣氛下進行攪拌。6小時之後，用矽藻土將該催化劑過濾掉。將該濾液在真空下進行濃縮，並且然後將該殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 2 : 1-1 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（3.28 g，33%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.73-3.80 (2H, m), 4.16-4.24 (2H, m), 6.41 (1H, td, J = 2.1, 1.1 Hz), 6.46 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 3.1, 2.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.93 (1H, brs)。 [生產實例24-6] N-(4-((6-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 [化學式119]在室溫下在氮氣氛下，將二甲亞碸（20 mL）添加至生產實例24-5中所述的6-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-醇（3.28 g，14.8 mmol）、生產實例1-5中所述的N-(4-氯吡啶-2-基)乙醯胺（2.78 g，16.3 mmol）、以及三級丁醇鉀（1.83 g，16.3 mmol）的混合物中。將該液體混合物在150°C攪拌過夜。允許該反應液體靜置冷卻至室溫，並且然後用水和乙酸乙酯稀釋。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並經無水硫酸鈉進行乾燥，並且然後藉由過濾分離乾燥劑。在真空下濃縮濾液。將該殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-19 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（2.5 g，48%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.56-3.66 (2H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.44-6.50 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 3.3, 2.6 Hz), 7.36 (1H, s), 7.75 (1H, brs), 8.01 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.11 (1H, brs), 8.19 (1H, brs)。 [生產實例24-7] 4-((6-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺 [化學式120]在室溫下在氮氣氛下將2 M氫氧化鈉溶液（20 mL）添加至生產實例24-6中所述的N-(4-((6-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺（2.5 g，7.04 mmol）在甲醇（20 mL）中的溶液中，並且將該混合物加熱並在75°C回流下攪拌2小時。允許該反應液體靜置冷卻至室溫，並且然後用乙酸乙酯和水稀釋。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將所得殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 9-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 49 : 1-24 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（1.92 g，87%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.60-3.72 (2H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 4.29 (2H, s), 5.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 6.2, 2.2 Hz), 6.44-6.54 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 3.1, 2.4 Hz), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.25 (1H, brs)。 [生產實例24-8] 5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式121]在0°C下在氮氣氛下，將50%-72%油狀氫化鈉（265 mg）添加至生產實例24-7中所述的4-((6-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺（1.92 g，6.13 mmol）在N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中的溶液中。將該反應液體在相同溫度下攪拌10分鐘。向該反應液體中添加在生產實例1-7中所述的苯基胺基甲酸甲酯（1.20 g，7.97 mmol），並且然後將該混合物升溫至室溫並攪拌1小時。向該反應液體中添加水和乙酸乙酯。將有機層連續地用水和飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用NH矽膠柱層析法（溶液：正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-0 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（1.97 g，87%）。1 H-NMR譜 (DMSO-d6 ) d (ppm): 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.84 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.54-3.59 (2H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 5.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.77 (2H, s), 6.09 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.35 (1H, s), 7.71-7.77 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.09-8.17 (1H, m)。 [生產實例24-9] 4-(4-((4-((6-(2-乙氧基乙氧基)-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 [化學式122]在室溫下在氮氣氛下，將亞硫醯氯（370 mL，5.06 mmol）添加至苯並三唑（603 mg，5.06 mmol）在二氯甲烷（20 mL）中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後添加在生產實例1-12中所述的4-(1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸（1.03 g，3.38 mmol），並且將該混合物攪拌1小時。將該反應液體藉由玻璃濾器上的無水硫酸鈉過濾，並將所得物用二氯甲烷進行洗滌。在0°C下在氮氣氛下，將三乙胺（1.87 mL，13.5 mmol）、4-二甲基胺基吡啶（16.5 mg，0.135 mmol）、和在生產實例24-8中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（500 mg，1.35 mmol）在四氫呋喃（5 mL）中的溶液連續地添加至所得濾液中，並將該混合物在室溫下攪拌4小時。向該反應液體中添加過量的甲胺，並且然後將所得物用乙酸乙酯和水進行稀釋用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥，並且藉由過濾分離乾燥劑。在真空下濃縮濾液。將所得殘餘物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 2 : 3-0 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（383 mg，43%）。1 H-NMR譜 (DMSO-d6 ) d (ppm): 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 1.43-1.60 (2H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 2.75 (3H, brs), 2.85 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.47-3.58 (2H, m), 3.98-4.16 (4H, m), 6.56-6.71 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.12-8.24 (2H, m), 10.66 (1H, s)。 [實例25] 6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式123]在室溫下將可商購的2-羥乙醛（48.5 mg，0.807 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（91 mg，0.43 mmol）、和乙酸（25 mL，0.43 mmol）添加至實例24中所述的6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺（30 mg，0.054 mmol）在四氫呋喃（3 mL）中的懸浮液中。在室溫下將該反應液體攪拌2小時。在室溫下向該反應液體中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並將該混合物用乙酸乙酯進行稀釋。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，經無水硫酸鈉進行乾燥，並將該溶劑在真空下進行濃縮。將所得殘餘物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯）進行純化以獲得該標題化合物（20.1 mg，62%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67-1.99 (4H, m), 2.20 (2H, td, J = 11.7, 2.6 Hz), 2.53-2.66 (3H, m), 2.98-3.11 (5H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.59-3.69 (4H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 5.02 (1H, s), 5.69-5.80 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.76-7.83 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.62 (1H, s)。 [實例26] 6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(4-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式124]在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉（172 mg，0.812 mmol）和乙醛（51.2 mg，1.16 mmol）添加至生產實例26-6中所述的5-((2-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（215 mg，0.406 mmol）和四氫呋喃（4.0 mL）的混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。向該反應混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，然後經無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 2 : 3-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-19 : 1）進行純化。在真空下將目標餾分進行濃縮，然後藉由過濾收集殘餘物，並用二乙醚進行洗滌以獲得該標題化合物（180 mg，79%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.09-3.16 (2H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.60-3.65 (2H, m), 3.71-3.80 (3H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 5.47-5.57 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.36-7.40 (2H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.47 (1H, brs)。 藉由以下方法合成起始物質5-((2-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺。 [生產實例26-1] 3-(4-((4-((6-(2-乙氧基乙氧基)-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 [化學式125]將苯並三唑（335 mg，2.81 mmol）溶解於二氯甲烷（20 mL）中，並且在室溫下在氮氣氛下添加亞硫醯氯（200 mL，2.74 mmol），並且將該混合物攪拌5分鐘。在室溫下向該反應混合物中添加在生產實例26-5中所述的4-(1-(三級-丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)苯甲酸（650 mg，2.34 mmol），並且將該混合物攪拌25分鐘。將該反應混合物藉由整個地被無水硫酸鈉覆蓋的玻璃濾器過濾，並且然後將所得物用二氯甲烷洗滌，並且然後在0°C下將該濾液添加至在生產實例24-8中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（300 mg，0.810 mmol）、三乙胺（1.3 mL，9.38 mmol）、以及4-二甲基胺基吡啶（9.9 mg，0.081 mmol）在四氫呋喃（16 mL）中的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌3小時，然後向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配，並將有機層用飽和鹽溶液洗滌，並且然後經無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，然後將該濾液在真空下濃縮，將該殘餘物溶解於四氫呋喃中，在室溫下添加過量的9.8 M甲胺甲醇溶液，並將該混合物攪拌75分鐘。將反應混合物在真空下進行濃縮，將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-1 : 3-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 9 : 1）進行純化。將該混合餾分在真空下進行濃縮，將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 2 : 3-1 : 3-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 9 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（279 mg，76%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 2.81 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.40 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.60-3.65 (2H, m), 3.73-3.83 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.44-5.54 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 1.8 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.55 (1H, brs)。 [生產實例26-2] 3-((甲磺醯)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 [化學式126]在室溫下在氮氣氛下，將甲磺醯氯（2.57 mL，33.3 mmol）和三乙胺（11.6 mL，83.1 mmol）添加至可商購的N-BOC-3-羥基氮雜環丁烷（4.8 g，27.7 mmol）在四氫呋喃（100 mL）中的溶液中。在室溫下將該反應液體攪拌2小時。在室溫下向該反應液體中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並將該混合物用乙酸乙酯進行稀釋。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-1 : 1）進行純化以定量地獲得該標題化合物。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.45 (9H, s), 3.07 (3H, s), 4.03-4.18 (2H, m), 4.22-4.36 (2H, m), 5.12-5.27 (1H, m)。 [生產實例26-3] 3-碘代氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 [化學式127]在室溫下在氮氣氛下，將碘化鉀（51.0 g，307 mmol）添加至生產實例26-2中所述的3-((甲磺醯)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯（7.72 g，30.7 mmol）在二甲亞碸（80 mL）中的溶液中，並將該混合物在140°C下攪拌2小時。將該反應液體用二乙醚和水稀釋。用二乙醚萃取水層。將合併的有機層連續地用焦亞硫酸鈉水溶液和飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將所得物在真空下進行濃縮。將該殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-1 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（5.91 g，68%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.44 (9H, s), 4.25-4.33 (2H, m), 4.42-4.51 (1H, m), 4.61-4.69 (2H, m)。 [生產實例26-4] 3-(4-(乙氧羰基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 [化學式128]在室溫下在氮氣氛下，將1,2-二溴乙烷（0.286 mL，3.32 mmol）添加至鋅粉（2.12 g，32.4 mmol）在四氫呋喃（10 mL）中的懸浮液中。將該液體混合物在65°C攪拌10分鐘。允許該反應液體靜置冷卻至室溫，然後添加三甲基氯矽烷（0.400 mL，3.13 mmol），並且在室溫下將該混合物攪拌30分鐘。將生產實例26-3中所述的3-碘代氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯（5.91 g，20.9 mmol）在四氫呋喃（10 mL）中的溶液經5分鐘添加至該反應液體中，並且將該混合物在室溫下攪拌40分鐘（溶液A）。在室溫下在氮氣氛下將三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)（382 mg，0.418 mmol）和三-2-呋喃磷化氫（402 mg，1.73 mmol）在四氫呋喃（10 mL）中的溶液攪拌15分鐘，並且然後在室溫下添加先前製備的溶液A。隨後，在室溫下在氮氣氛下添加4-碘苯甲酸乙酯（6.92 g，25.1 mmol）在四氫呋喃（18.5 mL）中的溶液。將該反應液體在65°C攪拌過夜。允許該反應液體靜置冷卻至室溫，然後用矽藻土過濾，並且將所得物用乙酸乙酯進行洗滌。將該濾液連續地用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，然後將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-4 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（4.35 g，68%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.40 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.47 (9H, s), 3.71-3.84 (1H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.32-4.44 (4H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.98-8.07 (2H, m)。 [生產實例26-5] 4-(1-(三級-丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)苯甲酸 [化學式129]在25°C下將2 M氫氧化鈉溶液（28.5 mL，57.0 mmol）添加至生產實例26-4中所述的3-(4-(乙氧羰基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯（4.35 g，14.2 mmol）在四氫呋喃（32 mL）和甲醇（7 mL）中的溶液中。將反應液體在60°C攪拌1小時。向該反應液體中添加2 M鹽酸（28.5 mL），並將該混合物用乙酸乙酯稀釋。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-1 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（3.4 g，86%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.48 (9H, s), 3.71-3.88 (1H, m), 3.96-4.04 (2H, m), 4.37 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.3 Hz)。 [生產實例26-6] 5-((2-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式130]將生產實例26-1中所述的3-(4-((4-((6-(2-乙氧基乙氧基)-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯（279 mg，0.443 mmol）溶解於二氯甲烷（8.0 mL）中，並在0°C下添加三氟乙酸（1.6 mL）。將該混合物在室溫下攪拌40分鐘，並且然後在真空下進行濃縮，將該殘餘物溶解於二氯甲烷和三乙胺中，並將所得物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 97 : 3-4 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（215 mg，92%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.61-3.65 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.93-4.09 (3H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 5.51-5.63 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.52 (1H, brs)。 [實例27] 6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(4-(1-(2-羥乙基)氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式131]在室溫下將可商購的2-羥乙醛（45.9 mg，0.765 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（86 mg，0.408 mmol）、和乙酸（23 mL，0.408 mmol）添加至生產實例26-6中所述的5-((2-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（27 mg，0.051 mmol）在四氫呋喃（2 mL）中的溶液中，並將該混合物在相同溫度下攪拌2小時。在室溫下向該反應液體中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並將該混合物用乙酸乙酯進行稀釋。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯）進行純化以獲得該標題化合物（20.0 mg，68%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.68-2.76 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.27-3.34 (2H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.55-3.67 (4H, m), 3.71-3.94 (3H, m), 4.15-4.22 (2H, m), 5.53-5.65 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.63 (1H, brs)。 [實例28] 6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(6-(1-乙基哌啶-4-基)煙醯胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式132]在室溫下將乙醛（38 mL，0.671 mmol）、乙酸（20 mL，0.358 mmol）、以及三乙醯氧基硼氫化鈉（76 mg，0.358 mmol）添加至生產實例28-5中所述的6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-5-((2-(6-(哌啶-4-基)煙醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺（25 mg，0.045 mmol）在四氫呋喃（3 mL）中的溶液中，並將該混合物攪拌1小時。在室溫下向該反應液體中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並將該混合物用乙酸乙酯進行稀釋。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯）進行純化以獲得該標題化合物（13.6 mg，52%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.78-1.93 (2H, m), 1.94-2.15 (4H, m), 2.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.74-2.86 (1H, m), 3.00-3.17(5H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.63 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.18 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.45-5.57 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 1.5 Hz), 7.20-7.39 (3H, m), 7.84-7.92 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.05-8.15 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.93-9.07 (1H, m)。 藉由以下方法合成起始物質6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-5-((2-(6-(哌啶-4-基)煙醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺。 [生產實例28-1] 5-甲基5',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1',5(2'H)-二羧酸1'-三級丁酯 [化學式133]將N,N-二甲基甲醯胺（100 mL）添加至可商購的1-N-BOC-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶（4.68 g，15.1 mmol）、可商購的6-氯煙酸甲酯（2.81 g，16.4 mmol）、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)（1.17 g，1.60 mmol）、以及碳酸鉀（7.02 g，50.8 mmol）中。將該反應液體在100°C在氮氣氛下攪拌2小時。允許該反應液體靜置冷卻至室溫，並且然後用乙酸乙酯和水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。將合併的有機層連續地用稀氨水溶液和飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-1 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（1.07 g，22%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.49 (9H, s), 2.59-2.73 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.95 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 2.9 Hz), 6.79 (1H, dt, J = 3.4, 1.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 9.15 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz)。 [生產實例28-2] 6-(1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)煙酸甲酯 [化學式134]將10%鈀-碳（含水量，50%）（213 mg）添加至生產實例28-1中所述的5-甲基 5',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1',5(2'H)-二羧酸1'-三級丁酯（1.06 g，3.33 mmol）在乙醇（71 mL）和四氫呋喃（12 mL）中的溶液中，並將該混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌2小時。將該混合物過濾，然後將該濾液在真空下進行濃縮，並且將該殘餘物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-1 : 1）進行純化以定量地獲得該標題化合物。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.48 (9H, s), 1.73 (2H, qd, J = 12.6, 4.4 Hz), 1.88-1.97 (2H, m), 2.76-2.98 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.27 (2H, brs), 7.22-7.26 (1H, m), 8.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 9.09-9.18 (1H, m)。 [生產實例28-3] 6-(1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)煙酸 [化學式135]將2 M氫氧化鈉溶液（20 mL）添加至生產實例28-2中所述的6-(1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)煙酸甲酯（1.07 g，3.32 mmol）在乙醇（5 mL）中的溶液中，並將該混合物攪拌1小時。在0°C向該反應液體中添加2 M鹽酸。用乙酸乙酯萃取水層。將合併的有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮以獲得該標題化合物（534 mg，52%）。1 H-NMR譜 (DMSO-d6 ) d (ppm): 1.42 (9H, s), 1.58 (2H, qd, J = 12.6, 4.4 Hz), 1.77-1.89 (2H, m), 2.67-3.04 (3H, m), 3.95-4.17 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz)。 [生產實例28-4] 4-(5-((4-((6-(2-乙氧基乙氧基)-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 [化學式136]在0°C下，將草醯氯（74 mL，0.864 mmol）和一滴N,N-二甲基甲醯胺添加至生產實例28-3中所述的6-(1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)煙酸（80 mg，0.216 mmol）在二氯甲烷（2 mL）中的溶液中，並將該混合物攪拌30分鐘。在真空下濃縮該反應液體。將該殘餘物溶解於四氫呋喃（2 mL）中，然後添加三乙胺（301 mL，2.16 mmol）和在生產實例24-8中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（80 mg，0.216 mmol），並且將該混合物攪拌5小時。向該反應液體中添加過量的甲胺，並且然後將該混合物用水和乙酸乙酯進行稀釋用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（80 mg，56%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.68 (2H, qd, J = 12.6, 4.4 Hz), 1.83-1.93 (2H, m), 2.69-2.92 (3H, m), 2.96 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.56-3.63 (2H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 4.21 (2H, brs), 6.10-6.20 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 8.96-9.02 (1H, m), 9.20 (1H, brs)。 [生產實例28-5] 6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-5-((2-(6-(哌啶-4-基)煙醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式137]在室溫下將三氟乙酸（374 mL，4.86 mmol）添加至生產實例28-4中所述的4-(5-((4-((6-(2-乙氧基乙氧基)-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯（80 mg，0.121 mmol）在二氯甲烷（3 mL）中的溶液中，並且將該混合物攪拌1.5小時。在真空下濃縮該反應液體。將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且然後添加三乙胺以中和三氟乙酸。將該溶液在真空下濃縮並且然後將該殘餘物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 49 : 1-17 : 3）進行純化以獲得該標題化合物（51.3 mg，76%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72 (2H, qd, J = 12.4, 4.0 Hz), 1.87-1.97 (2H, m), 2.76 (2H, td, J = 12.3, 2.6 Hz), 2.84-2.95 (1H, m), 2.99 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.16-3.28 (2H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.59-3.68 (2H, m), 4.14-4.20 (2H, m), 6.04-6.17 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.98-8.05 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 9.02 (1H, dd, J = 2.6, 0.7 Hz)。 [實例29](S)-6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(4-((2-羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺。 [化學式138]在室溫下，將可商購的L-脯胺醇（31.3 mg，0.309 mmol）添加至生產實例29-1中所述的5-((2-(4-(氯甲基)-N-(4-(氯甲基)苯甲醯基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（19.6 mg，0.029 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（500 mL）的混合物中，並將該混合物在氮氣氛下攪拌17.5小時。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將溶劑蒸發，將所得殘餘物用NH矽膠TLC（乙酸乙酯）進行純化，並藉由過濾收集產物，並且用二乙醚進行洗滌以獲得該標題化合物（13.3 mg，78%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65-1.99 (5H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 2.92-2.99 (1H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.37-3.48 (4H, m), 3.61-3.69 (3H, m), 4.03 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 5.48-5.56 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.79-7.84 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.50 (1H, brs)。 藉由以下方法合成起始物質5-((2-(4-(氯甲基)-N-(4-(氯甲基)苯甲醯基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺。 [生產實例29-1] 5-((2-(4-(氯甲基)-N-(4-(氯甲基)苯甲醯基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式139]在0°C下在氮氣氛下，將三乙胺（300 mL，2.16 mmol）和可商購的4-(氯甲基)苯甲醯氯（221 mg，1.17 mmol）添加至生產實例24-8中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（107 mg，0.289 mmol）和四氫呋喃（8.0 mL）的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，並且然後向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，然後經無水硫酸鈉進行乾燥並且然後用NH矽膠過濾。在真空下濃縮濾液以定量地獲得該標題化合物。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.56-3.60 (2H, m), 4.08-4.12 (2H, m), 4.56 (4H, s), 5.41-5.49 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.24 (1H, s), 7.25-7.28 (1H, m), 7.34-7.39 (4H, m), 7.69-7.75 (4H, m), 7.98 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.9 Hz)。 [實例30] 5-((2-(4-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式140]在室溫下，將可商購的順式-2,6-二甲基哌𠯤（32.5 mg，0.285 mmol）添加至生產實例29-1中所述的5-((2-(4-(氯甲基)-N-(4-(氯甲基)苯甲醯基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（21.1 mg，0.031 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（500 mL）的混合物中，並將該混合物在氮氣氛下攪拌13小時20分鐘。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並將所得殘餘物用NH矽膠TLC（乙酸乙酯）進行純化，然後藉由過濾收集產物，並且用二乙醚進行洗滌以獲得該標題化合物（14.4 mg，77%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.02 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.63 (2H, t, J = 10.6 Hz), 2.69-2.76 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.52 (2H, s), 3.61-3.65 (2H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 5.45-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.47 (1H, brs)。 [實例31] (R)-6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)噻吩-2-甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式141]將亞硫醯氯（2.8 mL，38.4 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（5.87 mL，0.076 mmol）添加至生產實例31-1中所述的5-(羥甲基)噻吩-2-羧酸（120 mg，0.759 mmol）中，並將該混合物加熱並在90°C下攪拌2小時。將該反應混合物在真空下蒸發以獲得粗產物A（148 mg）。 在0°C下在氮氣氛下，將三乙胺（191 mL，1.38 mmol）和粗產物A的一部分（74.0 mg，0.379 mmol）的四氫呋喃溶液（1.0 mL）添加至生產實例24-8中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（51.1 mg，0.138 mmol）和四氫呋喃（1.4 mL）的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌170分鐘，並且然後向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，然後經無水硫酸鈉進行乾燥並用NH矽膠進行過濾，並且然後將所得物在真空下進行濃縮以獲得粗產物B（86.7 mg）。 將粗產物B的一部分（17.3 mg）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（1.0 mL）中，在室溫下在氮氣氛下添加可商購的(R)-3-羥基吡咯啶（24.4 mg，0.28 mmol），並且將該混合物攪拌17小時。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配，並將有機層用飽和鹽溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並將所得殘餘物用NH矽膠TLC（乙酸乙酯）進行純化，然後藉由過濾收集產物，並且用正己烷進行洗滌以獲得該標題化合物（9.0 mg，56%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.07 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.71-1.81 (1H, m), 2.13-2.24(1H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.59-3.64 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.14-4.19 (2H, m), 4.31-4.37 (1H, m), 5.48-5.55 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.78-7.82 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.34 (1H, brs)。 [生產實例31-1] 5-(羥甲基)噻吩-2-羧酸 [化學式142]將硼氫化鈉（218 mg，5.76 mmol）添加到可商購的5-甲醯基-2-噻吩羧酸（599 mg，3.84 mmol）在甲醇（19 mL）中的溶液中，並且將該混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌4小時30分鐘。向該反應混合物中添加丙酮，並將該混合物在真空下進行濃縮。向該殘餘物中添加2 M鹽酸和乙酸乙酯用於分配，並且用乙酸乙酯對水層進行萃取。將合併的有機層用水進行洗滌，經無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。在真空下將該濾液進行濃縮，並且將沈澱物用二乙醚和正己烷進行洗滌以獲得該標題化合物（529 mg，87%）。1 H-NMR譜 (DMSO-d6 ) d (ppm): 4.61-4.74 (2H, m), 5.65-72 (1H, m), 6.97-7.7.03 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 12.92 (1H, brs)。 [實例32] 6-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基-5-((2-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式143]在室溫下將甲醛（12 mL，0.425 mmol）、乙酸（13 mL，0.227 mmol）、以及三乙醯氧基硼氫化鈉（48.0 mg，0.227 mmol）添加至實例32-10中所述的5-((2-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（15 mg，0.028 mmol）在四氫呋喃（2 mL）中的溶液中。在室溫下將該反應液體攪拌1小時。在室溫下向該反應液體中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯）進行純化以獲得該標題化合物（8.8 mg，57%）。1 H-NMR譜 (DMSO-d6 ) d (ppm): 1.76 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.85 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.02-3.13 (7H, m), 3.54-3.65 (3H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, s), 8.14-8.19 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.9 Hz), 10.70 (1H, s)。 藉由以下方法合成起始物質5-((2-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺。 [生產實例32-1] 3-羥基-4-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛 [化學式144]在室溫下在氮氣氛下將可商購的1-溴-3-甲氧基丙烷（24.0 g，157 mmol）添加至可商購的3,4-二羥基苯甲醛（21.7 g，157 mmol）和碳酸鈉（25.0 g，236 mmol）在N,N-二甲基甲醯胺（50 mL）中的溶液中。將該反應液體在室溫下攪拌3天4小時。在0°C下向該反應液體中添加2 M鹽酸、乙酸乙酯、和水。用乙酸乙酯萃取水層。將合併的有機層連續地用水和飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且將該濾液在真空下進行濃縮。藉由過濾用二氯甲烷分離不溶物質，並且將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 17 : 3-1 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（17.2 g，52%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 2.07-2.18 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.26 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.21 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.48 (2H, m), 9.85 (1H, s)。 [生產實例32-2] 3-(苄氧基)-4-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛 [化學式145]在室溫下在氮氣氛下，將碳酸鉀（14.7 g，106 mmol）和苄基氯（12.2 mL，106 mmol）添加至生產實例32-1中所述的3-羥基-4-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛（17.2 g，81.7 mmol）在乙醇（200 mL）中的溶液中，並將該混合物在90°C的熱條件下攪拌2小時。將該反應液體冷卻至0°C，並且將該混合物用2 M鹽酸、乙酸乙酯和水稀釋。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鎂進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1-3 : 7）進行純化以獲得該標題化合物（19.8 g，81%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 2.10-2.20 (2H, m), 3.35 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.21 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.18 (2H, s), 6.95-7.09 (1H, m), 7.28-7.50 (7H, m), 9.76-9.87 (1H, m)。 [生產實例32-3] (E)-2-(苄氧基)-1-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯 [化學式146]在室溫下在氮氣氛下，將乙酸銨（6.10 g，79.1 mmol）和硝基甲烷（8.93 mL，165 mmol）添加至生產實例32-2中所述的3-(苄氧基)-4-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛（19.8 g，65.9 mmol）在乙酸（52.8 mL）中的溶液中。將該液體混合物在130°C的熱條件下攪拌2小時。允許該反應液體靜置冷卻至室溫，然後藉由過濾收集沈澱物，並用乙醇進行洗滌以定量地獲得該標題化合物。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 2.07-2.17 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.16 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.29-7.47 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.5 Hz)。 [生產實例32-4] (E)-1-(苄氧基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-4-硝基-5-(2-硝基乙烯基)苯 [化學式147]在室溫下，將69%硝酸（16 mL，249 mmol）添加至生產實例32-3中所述 (E)-2-(苄氧基)-1-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯（22.6 g，65.9 mmol）在乙酸（150 mL）中的液體混合物中。在室溫下將該液體混合物攪拌6小時。將該反應液體轉移至冰浴中，然後藉由過濾收集沈澱物，並用水進行洗滌以定量地獲得該標題化合物。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 2.10-2.13 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.59 (2H,t, J = 5.9 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.27 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.34-7.46 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.52-8.62 (1H, m)。 [生產實例32-5] 6-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吲哚-5-醇 [化學式148]在室溫下，將10% 鈀-碳（含水量，50%）（8 g）添加至生產實例32-4中所述 (E)-1-(苄氧基)-2-(2-甲氧基丙氧基)-4-硝基-5-(3-硝基乙烯基)苯（19.6 g，50.5 mmol）在甲醇（300 mL）中的溶液中。在室溫下在氫氣氛下將該液體混合物攪拌6小時。將該反應液體藉由矽藻土進行過濾，並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 2 : 1-1 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（3.81 g，34%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 2.05-2.13 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.61 (2H,t, J = 6.0 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.97-6.05 (1H, m), 6.36-6.46 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.82-8.06 (1H, m)。 [生產實例32-6] N-(4-((6-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 [化學式149]在室溫下在氮氣氛下，將二甲亞碸（25 mL）添加至生產實例32-5中所述的6-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吲哚-5-醇（3.81 g，17.2 mmol）、生產實例1-5中所述的N-(4-氯吡啶-2-基)乙醯胺（3.23 g，18.9 mmol）、以及三級丁醇鉀（2.12 g，18.9 mmol）的混合物中。將該液體混合物在150°C攪拌14小時。將該反應液體冷卻至室溫，並且然後添加乙酸乙酯和水。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 49 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（2.83 g，46%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.85-1.91 (2H, m), 2.13 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.44-6.49 (1H, m), 6.51-6.56 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 7.97-8.06 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.36-8.52 (1H, m)。 [生產實例32-7] 4-((6-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺 [化學式150]在室溫下在氮氣氛下將2 M氫氧化鈉溶液（30 mL）添加至生產實例32-6中所述的N-(4-((6-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺（2.8 g，7.88 mmol）在甲醇（30 mL）中的溶液中。將該液體混合物在75°C的熱條件下回流攪拌2小時。允許該反應液體靜置冷卻至室溫，並且然後添加乙酸乙酯和水。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 9-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 49 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（2.24 g，91%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.75-1.92 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.28 (2H,t, J = 6.0 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.30 (2H, s), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.46-6.53 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 3.3, 2.6 Hz), 7.35 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.14-8.26 (1H, m)。 [生產實例32-8] 5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式151]在0°C下在氮氣氛下，將50%-72%油狀氫化鈉（308 mg）添加至生產實例32-7中所述的4-((6-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺（2.23 g，7.12 mmol）在N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）中的溶液中。將該反應液體攪拌10分鐘，然後添加在生產實例1-7中所述的苯基胺基甲酸甲酯（1.40 g，9.25 mmol），並且將所得物在相同溫度下另外攪拌30分鐘。向該反應液體中添加水和乙酸乙酯。將有機層連續地用水和飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-0 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（2.44 g，93%）。1 H-NMR譜 (DMSO-d6 ) d (ppm): 1.73-1.86 (2H, m), 2.81-2.87 (3H, m), 3.12 (3H, d, J = 1.8 Hz), 3.16-3.24 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 5.7 Hz), 5.62-5.71 (1H, m), 5.78 (2H, s), 6.06-6.15 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 3.5, 1.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.71-7.78 (2H, m), 7.98-8.04 (1H, m), 8.10-8.22 (1H, m)。 [生產實例32-9] 3-(4-((4-((6-(3-甲氧基丙氧基)-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 [化學式152]在室溫下在氮氣氛下，將亞硫醯氯（118 mL，1.62 mmol）添加至苯並三唑（193 mg，1.62 mmol）在二氯甲烷（5 mL）中的溶液中，並將該混合物攪拌5分鐘。向該反應液體中添加在生產實例26-5中所述的4-(1-(三級-丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)苯甲酸（300 mg，1.08 mmol），並且將該混合物另外攪拌1小時。將該反應液體藉由玻璃濾器上的無水硫酸鈉過濾，並將所得物用二氯甲烷進行洗滌。在0°C下在氮氣氛下，將三乙胺（748 mL，5.40 mmol）、4-二甲基胺基吡啶（6.60 mg，0.054 mmol）、和在生產實例32-8中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（200 mg，0.54 mmol）在四氫呋喃（10 mL）的溶液添加至所得二氯甲烷溶液中，並將該混合物攪拌4小時20分鐘。將該反應液體用乙酸乙酯和水稀釋。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾分離乾燥劑並且然後將該濾液在真空下進行濃縮。向該殘餘物中添加四氫呋喃和過量的甲胺四氫呋喃溶液，並在室溫下攪拌該混合物。在真空下濃縮該液體混合物。將該殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 2 : 3-0 : 1）進行純化以獲得該標題化合物（146 mg，43%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.43-1.51 (9H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.95 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.17 (3H, s), 3.20-3.27 (2H, m), 3.69-3.82 (1H, m), 3.95 (2H, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 4.05-4.17 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.13-6.25 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 6.97 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 3.7 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01-8.09 (2H, m), 8.79-9.00 (1H, m)。 [生產實例32-10] 5-((2-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式153]在室溫下將三氟乙酸（713 mL，9.25 mmol）添加至生產實例32-9中所述的3-(4-((4-((6-(3-甲氧基丙氧基)-1-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯（146 mg，0.231 mmol）在二氯甲烷（5 mL）中的溶液中。將該反應液體攪拌1.5小時，並且然後將所得物在真空下進行濃縮。將該殘餘物溶解於二氯甲烷和三乙胺中以中和三氟乙酸，並且然後將所得物在真空下進行濃縮。將該殘餘物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 49 : 1-17 : 3）進行純化以獲得該標題化合物（96.2 mg，79%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.82-1.95 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.19 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.79-4.00 (5H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.56-5.64 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.56-8.68 (1H, m)。 [實例33] 5-((2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(3-氟丙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式154]將苯並三唑（37.8 mg，0.317 mmol）溶解於二氯甲烷（2.0 mL）中，在室溫下在氮氣氛下添加亞硫醯氯（24 mL，0.322 mmol），並且將該混合物攪拌5分鐘。在室溫下向該反應混合物中添加在生產實例1-12中所述的4-(1-(三級-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸（82 mg，0.269 mmol），並且將該混合物攪拌20分鐘。將該反應混合物藉由整個地被無水硫酸鈉覆蓋的玻璃濾器過濾並且然後用二氯甲烷洗滌，在0°C下將該濾液添加至在生產實例33-6中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(3-氟丙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺（34.4 mg，0.096 mmol）、三乙胺（133 mL，0.960 mmol）、以及4-二甲基胺基吡啶（1.17 mg，0.0096 mmol）在四氫呋喃（1.5 mL）中的混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌320分鐘。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯用於分配，然後將有機層用飽和鹽溶液洗滌，並且經無水硫酸鈉乾燥。將所得物用NH矽膠柱層析法進行純化，然後將該濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物溶解於四氫呋喃中，在室溫下添加過量的9.8 M甲胺甲醇溶液，並將該混合物攪拌50分鐘。將反應混合物在真空下進行濃縮，將該殘餘物溶解於二氯甲烷中，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1-3 : 7-0 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得粗產物A（46.3 mg）。 將該粗產物A（46.3 mg）溶解於二氯甲烷（1.25 mL）中，並且在0°C下添加三氟乙酸（250 mL）。將該混合物在室溫下攪拌20分鐘並且然後在真空下進行濃縮，然後將該殘餘物溶解於二氯甲烷-三乙胺中，並將所得物用NH矽膠柱層析法（乙酸乙酯 : 甲醇 = 97 : 3-4 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得粗產物B（35.8 mg）。 在室溫下向粗產物B的一部分（9.0 mg，0.016 mmol）和四氫呋喃（500 mL）的混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（10.4 mg，0.049 mmol）和乙醛（2.17 mg，0.049 mmol），並且將該混合物在室溫下攪拌140分鐘。向該反應混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將溶劑蒸發，並且將所得殘餘物用NH矽膠TLC（乙酸乙酯）進行純化。將所得固體用二乙醚進行洗滌以獲得該標題化合物（6.7 mg，49%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.76-1.91 (4H, m), 1.93-2.12 (4H, m), 2.41-2.64 (3H, m), 3.03-3.17 (5H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.24 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.36 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.46-5.57 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.31-7.36 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.49 (1H, brs)。 藉由以下方法合成起始物質5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(3-氟丙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [生產實例33-1] 4-(3-氟丙氧基)-3-羥基苯甲醛 [化學式155]將可商購的3,4-二羥基苯甲醛（6.5 g，47.1 mmol）和碳酸鉀（6.83 g，49.4 mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）中，然後在室溫下在氮氣氛下添加生產實例5-1中所述的4-甲基苯磺酸3-氟丙基酯（11.3 g，48.4 mmol），並且將該混合物攪拌37小時。將該混合物冷卻至0°C，並且然後添加2 M鹽酸、乙酸乙酯和水用於分配。將有機層用水和飽和鹽溶液進行洗滌，經無水硫酸鎂進行乾燥並且然後過濾。將溶劑蒸發，並且將所得殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1-2 : 1-1 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（4.62 g，50%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 2.23 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 2.30 (1H, quin, J = 5.8 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.60 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.70 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 9.85 (1H, s)。 [生產實例33-2] 3-(苄氧基)-4-(3-氟丙氧基)苯甲醛 [化學式156]在室溫下在氮氣氛下，將碳酸鉀（3.87 g，28.0 mmol）和苄基氯（3.2 mL，27.8 mmol）添加至生產實例33-1中所述的4-(3-氟丙氧基)-3-羥基苯甲醛（4.62 g，23.3 mmol）在乙醇（46 mL）中的懸浮液中，並將該混合物在90°C下攪拌1.5小時。將該反應混合物冷卻至0°C，然後添加2 M鹽酸、乙酸乙酯和水用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，經無水硫酸鎂進行乾燥並且然後過濾。將溶劑蒸發，並且將所得殘餘物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-3 : 2-1 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（6.14 g，91%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 2.22 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 2.29 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.18 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.50 (7H, m), 9.83 (1H, s)。 [生產實例33-3] (E)-2-(苄氧基)-1-(3-氟丙氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯 [化學式157]將生產實例33-2中所述的3-(苄氧基)-4-(3-氟丙氧基)苯甲醛（6.14 g，21.3 mmol）溶解於乙酸（17.0 mL）中，然後在室溫下在氮氣氛下添加乙酸銨（1.97 g，25.6 mmol）和硝基甲烷（2.8 mL，51.7 mmol），並且將該混合物加熱並在130°C下攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫，然後藉由過濾收集沈澱物，並用少量的乙醇進行洗滌以定量地獲得該標題化合物。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 2.21 (1H, quin, J = 6.0 Hz), 2.28 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.73 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.15 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.29-7.49 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.5 Hz)。 [生產實例33-4] 6-(3-氟丙氧基)-1H-吲哚-5-醇 [化學式158]將發煙硝酸（4.80 mL，107 mmol）添加至生產實例33-3中所述 (E)-2-(苄氧基)-1-(3-氟丙氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯（7.06 g，21.3 mmol）和乙酸（61 mL）在冰浴中的混合物中，並且將該混合物在室溫下攪拌2.5小時。將該反應混合物傾倒至冰上，藉由過濾收集沈澱物，並且然後將所得物用少量的乙酸和乙醇的液體混合物進行洗滌以獲得粗產物（8.02 g）。 將該粗產物（8.02 g）懸浮於甲醇（150 mL）中，然後添加10%鈀-碳（含水量，50%）（2.27 g），並且將該混合物在氫氣氛下攪拌6小時。用氮取代該反應體系的內部，然後將該混合物用甲醇稀釋。用矽藻土將該催化劑過濾掉，然後將該濾液在真空下進行濃縮，並且將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1-1 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（1.47 g，33%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 2.22 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 2.29 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 4.23 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.42 (1H, s), 6.42 (1H, ddd, J = 3.1, 2.2, 0.9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 3.1, 2.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.94 (1H, brs)。 [生產實例33-5] 4-((6-(3-氟丙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺 [化學式159]將生產實例33-4中所述的6-(3-氟丙氧基)-1H-吲哚-5-醇（1.47 g，7.04 mmol）、生產實例1-5中所述的N-(4-氯吡啶-2-基)乙醯胺（1.32 g，7.74 mmol）、以及三級丁醇鉀（864 mg，7.70 mmol）溶解於二甲亞碸（7.0 mL）中，並將該混合物加熱並在160°C下在氮氣氛下攪拌4.5小時。將反應液體冷卻至室溫，並且然後添加水和乙酸乙酯用於分配。將水層再次用乙酸乙酯萃取，然後將合併的有機層用水和飽和鹽溶液洗滌，並且然後經無水硫酸鎂進行乾燥。將乾燥劑過濾掉，將該濾液在真空下進行濃縮，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1-1 : 1-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-9 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得粗產物（177 mg）。 將所得粗產物（177 mg）溶解於甲醇（2.5 mL）中，在室溫下在氮氣氛下添加2 M氫氧化鈉溶液（2.5 mL），並且將該混合物加熱並在70°C下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並且然後添加水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且經無水硫酸鈉進行乾燥。將乾燥劑過濾掉，然後將該濾液在真空下進行濃縮，並且將所得物用矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 2 : 3-1 : 4-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 19 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（49.4 mg，2.3%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.95-2.11 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.28-4.47 (4H, m), 5.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.48-6.52 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.16-7.20 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.25 (1H, brs)。 [生產實例33-6] 5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(3-氟丙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺 [化學式160]將生產實例33-5中所述的4-((6-(3-氟丙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺（49.4 mg，0.164 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（1.6 mL）中並在0°C下在氮氣氛下添加50%-72%油狀氫化鈉（14.9 mg），並且將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。將該混合物再次冷卻至0°C，添加在生產實例1-7中所述的苯基胺基甲酸甲酯（62.0 mg，0.41 mmol），並且將該混合物在室溫下攪拌3.5小時。向該反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液、水和乙酸乙酯用於分配。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，並且然後經無水硫酸鈉進行乾燥。將乾燥劑過濾掉，將該濾液在真空下進行濃縮，並且將所得物用NH矽膠柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 4-0 : 1-乙酸乙酯 : 甲醇 = 99 : 1-9 : 1）進行純化。在真空下濃縮目標餾分以獲得該標題化合物（34.4 mg，59%）。1 H-NMR譜 (CDCl3 ) d (ppm): 1.95-2.11 (2H, m), 3.07 (3H, dd, J = 4.7, 1.2), 4.12-4.17 (2H, m), 4.29 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.38-4.52 (3H, m), 5.50 (1H, brs), 5.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.26 (1H, dd, J = 6.0, 2.1 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.00 (1H, s)。 根據實例1至33，表1和表2中說明的實例化合物係從生產實例1-6中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺合成的。 [表1][表2]根據實例1至33，表3中說明的實例化合物係從生產實例15-7中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-乙氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺合成的。 [表3]根據實例1至33，表4中說明的實例化合物係從生產實例17-7中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-異丙氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺合成的。 [表4]根據實例1至33，表5中說明的實例化合物係從生產實例33-6中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(3-氟丙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺合成的。 [表5]根據實例1至33，表6中說明的實例化合物係從生產實例20-7中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺合成的。 [表6]根據實例1至33，表7和表8中說明的實例化合物係從生產實例24-8中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺合成的。 [表7][表8]根據實例1至33，表9中說明的實例化合物係從生產實例32-8中所述的5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺合成的。 [表9]表10中說明了實例34至130的化合物質譜（ESI-MS（m/z））。 [表10][藥理學測試實例] 1.FGFR1激酶測定 在本測定中，測量了測試物質對FGFR1蛋白質的酪胺酸激酶活性的抑制活性。 向平底96孔白色板（Sumitomo Bakelite Co., Ltd.（住友培科有限公司）, MS-8496W）的每個孔中添加用測定緩衝劑（20 mM HEPES-NaOH、0.01% Triton X-100、2 mM DTT、以及5 mM MgCl2 ）稀釋至1 mg/mL的10 ml的FGFR1蛋白質（Carna Biosciences, Inc., 08-133）溶液、包含1000 nM終濃度的CSK-tide底物（Ana Spec Inc., 63843）和58.3 mM終濃度的ATP（Promega Corporation（美國普洛麥格公司）, V9102）的10 mL的測定緩衝溶液、以及用該測定緩衝劑稀釋的5 ml的測試物質，並且在室溫下將該反應進行1小時（激酶反應）。為了測量激酶活性，使用ADP-Glo（TM）激酶測定（Promega Corporation（美國普洛麥格公司）, V9102）。在反應之後，向該板的每個孔中添加25 mL的ADP-Glo試劑，並且在室溫下將該反應進行40分鐘以停止該激酶反應和用盡剩下的ATP。另外添加激酶檢測試劑，並將該反應在室溫下進行40分鐘，以引起從ADP到ATP的轉換、螢光素酶/螢光素偶聯反應和藉由ATP的發光反應。為了評估該酶活性，藉由Envision（TM）（PerkinElmer Co., Ltd.（珀金埃爾默有限公司））測量每個孔中的發光量。將未添加測試物質的、包含該激酶蛋白質的該等孔的發光值定義為100%，並將既未添加該測試物質也未添加該激酶蛋白的該等孔的發光值定義為0%。然後，計算在該測試物質存在下的發光值比率。在這個發光值比率的基礎上，計算為了將該激酶活性抑制50%所需的該測試物質的濃度（即IC50 值），並在表11和12中展示。 ＜FGFR1無細胞激酶抑制活性之數據＞ [表11][表12]2.FGFR2激酶測定 在本測定中，測量了測試物質對FGFR2蛋白質的酪胺酸激酶活性的抑制活性。 向平底96孔白色板（Sumitomo Bakelite Co., Ltd.（住友培科有限公司），MS-8496W）的每個孔中添加用測定緩衝劑（20 mM HEPES-NaOH、0.01% Triton X-100、2 mM DTT、以及5 mM MgCl2 ）稀釋至1 mg/mL的10 ml的FGFR2蛋白質（Carna Biosciences, Inc., 08-134）溶液、包含1000 nM終濃度的CSK-tide底物（Ana Spec Inc., 63843）和35 mM終濃度的ATP（Promega Corporation（美國普洛麥格公司）, V9102）的10 mL的測定緩衝溶液、以及用該測定緩衝劑稀釋的5 ml的測試物質，並且在室溫下將該反應進行1小時（激酶反應）。為了測量激酶活性，使用ADP-Glo（TM）激酶測定（Promega Corporation（美國普洛麥格公司）, V9102）。在反應之後，向該板的每個孔中添加25 mL的ADP-Glo試劑，並且在室溫下將該反應進行40分鐘以停止該激酶反應和用盡剩下的ATP。另外添加激酶檢測試劑，並將該反應在室溫下進行40分鐘，以引起從ADP到ATP的轉換、螢光素酶/螢光素偶聯反應和藉由ATP的發光反應。為了評估該酶活性，藉由Envision（TM）（PerkinElmer Co., Ltd.（珀金埃爾默有限公司））測量每個孔中的發光量。將未添加測試物質的、包含該激酶蛋白質的該等孔的發光值定義為100%，並將既未添加該測試物質也未添加該激酶蛋白的該等孔的發光值定義為0%。然後，計算在該測試物質存在下的發光值比率。在這個發光值比率的基礎上，計算為了將該激酶活性抑制50%所需的該測試物質的濃度（即IC50 值），並在表13中展示。 ＜FGFR2無細胞激酶抑制活性之數據＞ [表13]3.FGFR3激酶測定 在本測定中，測量了測試物質對FGFR3蛋白質的酪胺酸激酶活性的抑制活性。 向平底96孔白色板（Sumitomo Bakelite Co., Ltd.（住友培科有限公司）, MS-8496W）的每個孔中添加用測定緩衝劑（20 mM HEPES-NaOH、0.01% Triton X-100、2 mM DTT、以及5 mM MgCl2 ）稀釋至1 mg/mL的10 ml的FGFR3蛋白質（Carna Biosciences, Inc., 08-135）溶液、包含1000 nM終濃度的CSK-tide底物（Ana Spec Inc., 63843）和16.7 mM終濃度的ATP（Promega Corporation（美國普洛麥格公司）, V9102）的10 mL的測定緩衝溶液、以及用該測定緩衝劑稀釋的5 ml的測試物質，並且在室溫下將該反應進行2小時（激酶反應）。為了測量激酶活性，使用ADP-Glo（TM）激酶測定（Promega Corporation（美國普洛麥格公司）, V9102）。在反應之後，向該板的每個孔中添加25 mL的ADP-Glo試劑，並且在室溫下將該反應進行40分鐘以停止該激酶反應和用盡剩下的ATP。另外添加激酶檢測試劑，並將該反應在室溫下進行40分鐘，以引起從ADP到ATP的轉換、螢光素酶/螢光素偶聯反應和藉由ATP的發光反應。為了評估該酶活性，藉由Envision（TM）（PerkinElmer Co., Ltd.（珀金埃爾默有限公司））測量每個孔中的發光量。將未添加測試物質的、包含該激酶蛋白質的該等孔的發光值定義為100%，並將既未添加該測試物質也未添加該激酶蛋白的該等孔的發光值定義為0%。然後，計算在該測試物質存在下的發光值比率。在這個發光值比率的基礎上，計算為了將該激酶活性抑制50%所需的該測試物質的濃度（即IC50 值），並在表14中展示。 ＜FGFR3無細胞激酶抑制活性之數據＞ [表14]4.FGFR4激酶測定 在本測定中，測量了測試物質對FGFR4蛋白質的酪胺酸激酶活性的抑制活性。 向平底96孔白色板（Sumitomo Bakelite Co., Ltd.（住友培科有限公司）, MS-8496W）的每個孔中添加用測定緩衝劑（20 mM HEPES-NaOH、0.01% Triton X-100, 2 mM DTT、5 mM MgCl2 以及2 mM MnCl2 ）稀釋至1 mg/mL的10 ml的FGFR4蛋白質（Carna Biosciences, Inc., 08-136）溶液、包含1000 nM終濃度的CSK-tide底物（Ana Spec Inc., 63843）和75 mM終濃度的ATP（Promega Corporation（美國普洛麥格公司）, V9102）的10 mL的測定緩衝溶液、以及用該測定緩衝劑稀釋的5 ml的測試物質，並且在室溫下將該反應進行2小時（激酶反應）。為了測量激酶活性，使用ADP-Glo（TM）激酶測定（Promega Corporation（美國普洛麥格公司）, V9102）。在反應之後，向該板的每個孔中添加25 mL的ADP-Glo試劑，並且在室溫下將該反應進行40分鐘以停止該激酶反應和用盡剩下的ATP。另外添加激酶檢測試劑，並將該反應在室溫下進行40分鐘，以引起從ADP到ATP的轉換、螢光素酶/螢光素偶聯反應和藉由ATP的發光反應。為了評估該酶活性，藉由Envision（TM）（PerkinElmer Co., Ltd.（珀金埃爾默有限公司））測量每個孔中的發光量。將未添加測試物質的、包含該激酶蛋白質的該等孔的發光值定義為100%，並將既未添加該測試物質也未添加該激酶蛋白的該等孔的發光值定義為0%。然後，計算在該測試物質存在下的發光值比率。在這個發光值比率的基礎上，計算為了將該激酶活性抑制50%所需的該測試物質的濃度（即IC50 值），並在表15中展示。 ＜FGFR4無細胞激酶抑制活性之數據＞ [表15]5.SNU-16生長抑制測定 在本測定中，測量了測試物質在包含FGFR2基因擴增的人類胃癌細胞系中的生長抑制活性。 已有報導人類的胃癌細胞系SNU-16（ATCC編號CRL-5974）包含FGFR2基因擴增（Cancer Res.（《癌症研究》）2008. 68: 2340-2348）。在5% CO2 培養箱（37°C）中，將SNU-16細胞維持在包含10%胎牛血清（FBS: Cell Culture Technologies（細胞培養技術公司），CC3008-504）以及青黴素和鏈黴素（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），168-23191）的RPMI-1640（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），187-02021）培養基中。向96孔板（Becton, Dickinson and Company（美國BD公司），35-3075）的每個孔中添加150 mL的用包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基調節至1 × 104 細胞/mL的濃度的SNU-16細胞懸液，並且將該細胞在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化過夜。次日，向每個孔中添加50 mL的用包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基稀釋的測試物質，並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化3天。然後，向每個孔中添加10 mL的細胞計數試劑盒（Cell Counting Kit）-8（Dojindo Laboratories（同仁化學研究所）, CK04），並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化1至2小時以引起顯色反應。用ENVISION（TM）（PerkinElmer Co., Ltd.（珀金埃爾默有限公司））在450 nm測量吸光度值。將未添加該測試物質的、包含細胞的該等孔的吸光度值定義為100%，並將不含細胞的該等孔的吸光度值定義為0%。然後，計算在該測試物質存在下的吸光度比值。計算為了將該細胞生長抑制50%所需的該測試物質的濃度（即IC50 值），並在表16和17中展示。 ＜SNU-16生長抑制活性之評估數據＞ [表16][表17]6.HUVEC生長抑制測定 在本測定中，測量了測試物質對由VEGF誘導的人類血管內皮細胞的生長的抑制活性。 根據已報導的方法（Shin Seikagaku Jikken Koza "Saibo Baiyo Gijutsu"（New Lectures on Biochemical Experiments "Cell Culture Techniques"（生物化學實驗新課程“細胞培養技術”）（日語），p. 197-202），正常的人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）係分離的。在5% CO2 培養箱（37°C）中將該等細胞與EGM-2培養基（LONZA Inc.（龍沙公司）, CC-3162）匯合培養。 向96孔板（Becton, Dickinson and Company（美國BD公司），35-3075）的每個孔中種入100 mL的用包含2%胎牛血清（FBS: Cell Culture Technologies（細胞培養技術公司），CC3008-504）的EGM-2培養基調節至1.5 × 104 細胞/mL的濃度的HUVEC細胞懸液，並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化過夜。次日，分別向每個孔中添加50 mL的用包含2% FBS的EGM-2培養基稀釋的測試物質和50 mL的VEGF（R & D系統公司，293-VE-010）（在包含2% FBS的EGM-2培養基中調節至10 ng/mL的終濃度），並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化3天。然後，向每個孔中添加20 mL的細胞計數試劑盒（Cell Counting Kit）-8（Dojindo Laboratories（同仁化學研究所）, CK04），並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化3至4小時以引起顯色反應。用ENVISION（TM）（PerkinElmer Co., Ltd.（珀金埃爾默有限公司））在450 nm測量吸光度值。將未添加該測試物質但添加有VEGF的該等孔的吸光度值定義為100%，並將既未添加該測試物質也未添加VEGF的該等孔的吸光度值定義為0%。然後，計算在該測試物質存在下的吸光度比值。在這個吸光度比值的基礎上，計算在VEGF存在下為了將HUVEC生長抑制50%所需的該測試物質的濃度（即IC50 值），並在表18和19中展示。 ＜HUVEC生長抑制活性的評估數據＞ [表18] [表19] 7.NCI-H1581生長抑制測定 在本測定中，測量了測試物質在包含FGFR1基因擴增的人類肺癌細胞系中的生長抑制活性。 已有報導人類的肺癌細胞系NCI-H1581（ATCC編號CRL-5878）包含FGFR1基因擴增（PLoS One（《公共科學圖書館·綜合》），2011; 6: e20351, Sci Transl Med（《科學轉化醫學》）2010; 2: 62ra93）。在5% CO2 培養箱（37°C）中，將NCI-H1581細胞維持在包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），168-23191）的RPMI-1640（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），187-02021）培養基中。向96孔板（Becton, Dickinson and Company（美國BD公司），35-3075）的每個孔中添加150 mL的用包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基調節至1.3 × 104 細胞/mL的濃度的NCI-H1581細胞懸液，並且將該細胞在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化過夜。次日，向每個孔中添加50 mL的用包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基稀釋的測試物質，並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中培養3天。然後，向每個孔中添加10 mL的細胞計數試劑盒（Cell Counting Kit）-8（Dojindo Laboratories（同仁化學研究所）, CK04），並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化2至3小時以引起顯色反應。用ENVISION（TM）（PerkinElmer Co., Ltd.（珀金埃爾默有限公司））在450 nm測量吸光度值。將未添加該測試物質的、包含細胞的該等孔的吸光度值定義為100%，並將不含細胞的該等孔的吸光度值定義為0%。然後，計算在該測試物質存在下的吸光度比值。計算為了將該細胞生長抑制50%所需的每種測試物質的濃度（即IC50 值），並在表20中展示。 ＜NCI-H1581生長抑制活性之評估數據＞ [表20]8.小鼠的SNU-16皮下異種移植模型中的抗腫瘤效應 將培養在包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基中的人類胃癌細胞系SNU-16用Hanks' Balanced Salt Solution（漢克斯平衡鹽溶液）（GIBCO #24020）調節至1 × 108 細胞/mL的濃度以製備細胞懸液，並將該懸浮液與MATRIGEL（BD Biosciences（BD生物科學公司），Cat# 354234）以1 : 1的比例混合以製備5 × 107 細胞/ml濃度的細胞懸液。將體積100 mL的該細胞懸液接種到6至7週大的裸鼠（BALB/cAJcl-nu/nu，雌性，Clea Japan Inc.）的右側面的皮下部分中。細胞接種七天之後，藉由使用電子數顯卡尺（Digimatic TM卡尺，Mitutoyo Corporation（日本三豐公司））測量每隻小鼠的腫瘤的最短直徑和最長直徑，以根據以下計算公式計算該腫瘤的體積： 腫瘤體積（mm3 ）= 最長直徑（mm）´ 最短直徑（mm）´ 最短直徑（mm）/2 在給藥第一天獲得的腫瘤的體積的基礎上，對該等裸鼠進行分組以使得該等組中的平均腫瘤體積大致相等。將每種測試物質溶解於DMSO中，向其中添加吐溫80以製備10倍濃度的溶液，並將因此製備的溶液在使用前儲存在冷凍機中。在給藥前立即將該儲備溶液用5%葡萄糖溶液稀釋以獲得最終給予溶液（其中DMSO、吐溫80和該5%葡萄糖溶液的以%計的比例係3.5 : 6.5 : 90）。將每種評估樣品以0.4 mL體積每20 g體重每天一次持續11天口服地給予測試物質給予組，並且在對照組中，給予溶劑係在相同條件下口服地給予的。附帶地，該實驗係在各由5隻小鼠組成的組中進行的。 相對於每個對照組和測試物質給予組，計算了最後一天測量的體重與第一天測量的體重的比例（相對體重 : RBW）。如果該測試物質給予組的RBW/該對照組的RBW的比係0.9或更高，將相應的測試物質給予組定義為耐受良好的。在因此被定義為耐受良好的測試物質給予組中，計算在最後一天獲得的該測試物質服用組的腫瘤體積與該對照組的腫瘤體積的比（T/C）（%），並展示於表21中。 ＜小鼠的SNU-16皮下異種移植模型中的抗腫瘤效應之評估數據＞ [表21]9.小鼠的NCI-H1581皮下異種移植模型中之抗腫瘤效應 將培養在包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基中的人類肺癌細胞系NCI-H1581用Hanks' Balanced Salt Solution（漢克斯平衡鹽溶液）（GIBCO #24020）調節至1 × 108 細胞/mL的濃度以製備細胞懸液，並將該懸浮液與MATRIGEL以1 : 1的比例混合以製備5 × 107 細胞/mL濃度的細胞懸液。將體積100 mL的該細胞懸液接種到6至7週大的每隻裸鼠（BALB/cAJcl-nu/nu，雌性，Clea Japan Inc.）的右側面的皮下部分中。該細胞接種十至11天之後，藉由使用電子數顯卡尺（Digimatic TM卡尺，Mitutoyo Corporation（日本三豐公司））測量每隻小鼠的腫瘤的最短直徑和最長直徑，以根據以下計算公式計算該腫瘤的體積： 腫瘤體積（mm3 ）= 最長直徑（mm）´ 最短直徑（mm）´ 最短直徑（mm）/2 在給藥第一天獲得的腫瘤的體積的基礎上，對該等裸鼠進行分組以使得該等組中的平均腫瘤體積大致相等。將每種測試物質溶解於DMSO中，向其中添加吐溫80以製備10倍濃度的溶液，並將因此製備的溶液在使用前儲存在冷凍機中。在給藥前立即將該儲備溶液用5%葡萄糖溶液稀釋以獲得最終給予溶液（其中DMSO、吐溫80和該5%葡萄糖溶液的以%計的比例係3.5 : 6.5 : 90）。將每種評估樣品以0.4 mL體積每20 g體重每天一次持續11天口服地給予測試物質給予組，並且在對照組中，給予溶劑係在相同條件下口服地給予的。附帶地，該實驗係在各由5隻小鼠組成的組中進行的。 相對於每個對照組和測試物質給予組，計算了最後一天測量的體重與第一天測量的體重的比例（相對體重 : RBW）。如果該測試物質給予組的RBW/該對照組的RBW的比係0.9或更高，將相應的測試物質給予組定義為耐受良好的。在因此被定義為耐受良好的測試物質給予組中，計算在最後一天獲得的該測試物質服用組的腫瘤體積與該對照組的腫瘤體積的比（T/C）（%），並展示於表22中。 ＜小鼠的NCI-H1581皮下異種移植模型中的抗腫瘤效應之評估數據＞ [表22]10.AN3CA生長抑制測定 在本測定中，測量了測試物質在表達N549K突變型FGFR2的人類子宮內膜癌細胞系中的生長抑制活性。 已有報導人類的子宮內膜癌細胞系AN3CA（ATCC編號HTB-111）表達N549K突變型FGFR2（Proc Natl Acad Sci U S A（《美國科學院院報》），2008.105:8713-8717）。在5% CO2 培養箱（37°C）中，將AN3CA細胞維持在包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），168-23191）的RPMI-1640（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），187-02021）培養基中。向96孔板（Becton, Dickinson and Company（美國BD公司），35-3075）的每個孔中添加150 mL的用包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基調節至1.3 × 104 細胞/mL的濃度的AN3CA細胞懸液，並且將該細胞在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化過夜。次日，向每個孔中添加50 mL的用包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基稀釋的測試物質，並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中培養3天。然後，向每個孔中添加10 mL的細胞計數試劑盒（Cell Counting Kit）-8（Dojindo Laboratories（同仁化學研究所）, CK04），並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化1至2小時以引起顯色反應。用ENVISION（TM）（PerkinElmer Co., Ltd.（珀金埃爾默有限公司））在450 nm測量吸光度值。將未添加該測試物質的、包含細胞的該等孔的吸光度值定義為100%，並將不含細胞的該等孔的吸光度值定義為0%。然後，計算在該測試物質存在下的吸光度比值。計算為了將該細胞生長抑制50%所需的每種測試物質的濃度（即IC50 值），並在表23中展示。 ＜AN3CA生長抑制活性之評估數據＞ [表23]11.MFE296生長抑制測定 在本測定中，測量了測試物質在表達N549K突變型FGFR2的人類子宮內膜癌細胞系中的生長抑制活性。 已有報導人類的子宮內膜癌細胞系MFE296（DSMZ編號ACC-419）表達N549K突變型FGFR2（Proc Natl Acad Sci USA（《美國科學院院報》），2008.105:8713-8717）。在5% CO2 培養箱（37°C）中，將MFE296細胞維持在包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），168-23191）的RPMI-1640（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），187-02021）培養基中。向96孔板（Becton, Dickinson and Company（美國BD公司），35-3075）的每個孔中添加150 mL的用包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基調節至1.3 × 104 細胞/mL的濃度的MFE296細胞懸液，並且將該細胞在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化過夜。次日，向每個孔中添加50 mL的用包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基稀釋的測試物質，並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中培養3天。然後，向每個孔中添加10 mL的細胞計數試劑盒（Cell Counting Kit）-8（Dojindo Laboratories（同仁化學研究所）, CK04），並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化1至2小時以引起顯色反應。用ENVISION（TM）（PerkinElmer Co., Ltd.（珀金埃爾默有限公司））在450 nm測量吸光度值。將未添加該測試物質的、包含細胞的該等孔的吸光度值定義為100%，並將不含細胞的該等孔的吸光度值定義為0%。然後，計算在該測試物質存在下的吸光度比值。計算為了將該細胞生長抑制50%所需的每種測試物質的濃度（即IC50 值），並在表24中展示。 ＜MFE296生長抑制活性之評估數據＞ [表24]12.MFE280生長抑制測定 在本測定中，測量了測試物質在表達S252突變型FGFR2的人類子宮內膜癌細胞系中的生長抑制活性。 已有報導人類的子宮內膜癌細胞系MFE280（DSMZ編號ACC-410）表達S252突變型FGFR2（Proc Natl Acad Sci USA（《美國科學院院報》），2008.105:8713-8717）。在5% CO2 培養箱（37°C）中，將MFE280細胞維持在包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），168-23191）的RPMI-1640（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），187-02021）培養基中。向96孔板（Becton, Dickinson and Company（美國BD公司），35-3075）的每個孔中添加150 mL的用包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基調節至1.3 × 104 細胞/mL的濃度的MFE280細胞懸液，並且將該細胞在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化過夜。次日，向每個孔中添加50 mL的用包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基稀釋的測試物質，並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中培養3天。然後，向每個孔中添加10 mL的細胞計數試劑盒（Cell Counting Kit）-8（Dojindo Laboratories（同仁化學研究所）, CK04），並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化1至2小時以引起顯色反應。用ENVISION（TM）（PerkinElmer Co., Ltd.（珀金埃爾默有限公司））在450 nm測量吸光度值。將未添加該測試物質的、包含細胞的該等孔的吸光度值定義為100%，並將不含細胞的該等孔的吸光度值定義為0%。然後，計算在該測試物質存在下的吸光度比值。計算為了將該細胞生長抑制50%所需的每種測試物質的濃度（即IC50 值），並在表25中展示。 ＜MFE280生長抑制活性之評估數據＞ [表25]13.小鼠的AN3CA皮下異種移植模型中抗腫瘤效應 將培養在包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基中的人類子宮內膜癌細胞系AN3CA（ATCC編號HTB-111）用Hanks' Balanced Salt Solution（漢克斯平衡鹽溶液）（GIBCO #24020）調節至1 × 108 細胞/mL的濃度以製備細胞懸液，並將該懸浮液與MATRIGEL（BD Biosciences（BD生物科學公司），Cat# 354234）以1 : 1的比例混合以製備5 × 107 細胞/ml濃度的細胞懸液。將體積100 mL的該細胞懸液接種到7週大的裸鼠（BALB/cAJcl-nu/nu，雌性，Clea Japan Inc.）的右側面的皮下部分中。細胞接種十一天之後，藉由使用電子數顯卡尺（Digimatic TM卡尺，Mitutoyo Corporation（日本三豐公司））測量每隻小鼠的腫瘤的最短直徑和最長直徑，以根據以下計算公式計算該腫瘤體積： 腫瘤體積（mm3 ）= 最長直徑（mm）´ 最短直徑（mm）´ 最短直徑（mm）/2 在給藥第一天獲得的腫瘤的體積的基礎上，對該等裸鼠進行分組以使得該等組中的平均腫瘤體積大致相等。將每種測試物質溶解於DMSO中，向其中添加吐溫80以製備10倍濃度的溶液，並將因此製備的溶液在使用前儲存在冷凍機中。在給藥前立即將該儲備溶液用5%葡萄糖溶液稀釋以獲得最終給予溶液（其中DMSO、吐溫80和該5%葡萄糖溶液的以%計的比例係3.5 : 6.5 : 90）。將每種評估樣品以0.4 mL體積每20 g體重每天一次持續14天口服地給予測試物質給予組，並且在對照組中，給予溶劑係在相同條件下口服地給予的。附帶地，該實驗係在各由5隻小鼠組成的組中進行的。 相對於每個對照組和測試物質給予組，計算了最後一天測量的體重與第一天測量的體重的比例（相對體重 : RBW）。如果該測試物質給予組的RBW/該對照組的RBW的比係0.9或更高，將相應的測試物質給予組定義為耐受良好的。在因此被定義為耐受良好的測試物質給予組中，計算在最後一天獲得的該測試物質服用組的腫瘤體積與該對照組的腫瘤體積的比（T/C）（%），並展示於表26中。 ＜小鼠的AN3CA皮下異種移植模型中的抗腫瘤效應之評估數據＞ [表26]14.小鼠的MFE296皮下異種移植模型中的抗腫瘤效應 將培養在包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基中的人類子宮內膜癌細胞系MFE296（DSMZ編號ACC-419）用Hanks' Balanced Salt Solution（漢克斯平衡鹽溶液）（GIBCO #24020）調節至1 × 108 細胞/mL的濃度以製備細胞懸液，並將該懸浮液與MATRIGEL（BD Biosciences（BD生物科學公司），Cat# 354234）以1 : 1的比例混合以製備5 × 107 細胞/ml濃度的細胞懸液。將體積100 mL的該懸液接種到7週大的裸鼠（BALB/cAJcl-nu/nu，雌性，Clea Japan Inc.）的右側面的皮下部分中。細胞接種十二天之後，藉由使用電子數顯卡尺（Digimatic TM卡尺，Mitutoyo Corporation（日本三豐公司））測量每隻小鼠的腫瘤的最短直徑和最長直徑，以根據以下計算公式計算該腫瘤的體積： 腫瘤體積（mm3 ）= 最長直徑（mm）´ 最短直徑（mm）´ 最短直徑（mm）/2 在給藥第一天獲得的腫瘤的體積的基礎上，對該等裸鼠進行分組以使得該等組中的平均腫瘤體積大致相等。將每種測試物質溶解於DMSO中，向其中添加吐溫80以製備10倍濃度的溶液，並將因此製備的溶液在使用前儲存在冷凍機中。在給藥前立即將該儲備溶液用5%葡萄糖溶液稀釋以獲得最終給予溶液（其中DMSO、吐溫80和該5%葡萄糖溶液的以%計的比例係3.5 : 6.5 : 90）。將每種評估樣品以0.4 mL體積每20 g體重每天一次持續14天口服地給予測試物質給予組，並且在對照組中，給予溶劑係在相同條件下口服地給予的。附帶地，該實驗係在各由5隻小鼠組成的組中進行的。 相對於每個對照組和測試物質給予組，計算了最後一天測量的體重與第一天測量的體重的比例（相對體重 : RBW）。如果該測試物質給予組的RBW/該對照組的RBW的比係0.9或更高，將相應的測試物質給予組定義為耐受良好的。在因此被定義為耐受良好的測試物質給予組中，計算在最後一天獲得的該測試物質服用組的腫瘤體積與該對照組的腫瘤體積的比（T/C）（%），並展示於表27中。 ＜小鼠的MFE296皮下異種移植模型中的抗腫瘤效應之評估數據＞ [表27]15.小鼠的MFE280皮下異種移植模型中的抗腫瘤效應 將培養在包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基中的人類子宮內膜癌細胞系MFE280（DSMZ編號ACC-410）用Hanks' Balanced Salt Solution（漢克斯平衡鹽溶液）（GIBCO #24020）調節至4.7 × 107 細胞/mL的濃度以製備細胞懸液，並將該懸浮液與MATRIGEL（BD Biosciences（BD生物科學公司），Cat# 354234）以1 : 1的比例混合以製備2.4 × 107 細胞/ml濃度的細胞懸液。將體積100 mL的該細胞懸液接種到7週大的裸鼠（BALB/cAJcl-nu/nu，雌性，Clea Japan Inc.）的右側面的皮下部分中。細胞接種三十五天之後，藉由使用電子數顯卡尺（Digimatic TM卡尺，Mitutoyo Corporation（日本三豐公司））測量每隻小鼠的腫瘤的最短直徑和最長直徑，以根據以下計算公式計算該腫瘤的體積： 腫瘤體積（mm3 ）= 最長直徑（mm）´ 最短直徑（mm）´ 最短直徑（mm）/2 在給藥第一天獲得的腫瘤的體積的基礎上，對該等裸鼠進行分組以使得該等組中的平均腫瘤體積大致相等。將每種測試物質溶解於DMSO中，向其中添加吐溫80以製備10倍濃度的溶液，並將因此製備的溶液在使用前儲存在冷凍機中。在給藥前立即將該儲備溶液用5%葡萄糖溶液稀釋以獲得最終給予溶液（其中DMSO、吐溫80和該5%葡萄糖溶液的以%計的比例係3.5 : 6.5 : 90）。將每種評估樣品以0.4 mL體積每20 g體重每天一次持續14天口服地給予測試物質給予組，並且在對照組中，給予溶劑係在相同條件下口服地給予的。附帶地，該實驗係在各由5隻小鼠組成的組中進行的。 相對於每個對照組和測試物質給予組，計算了最後一天測量的體重與第一天測量的體重的比例（相對體重 : RBW）。如果該測試物質給予組的RBW/該對照組的RBW的比係0.9或更高，將相應的測試物質給予組定義為耐受良好的。在因此被定義為耐受良好的測試物質給予組中，計算在最後一天獲得的該測試物質服用組的腫瘤體積與該對照組的腫瘤體積的比（T/C）（%），並展示於表28中。 ＜小鼠的MFE280皮下異種移植模型中的抗腫瘤效應之評估數據＞ [表28]16.RT112/84生長抑制測定 在本測定中，測量了測試物質在表達FGFR3-TACC3融合蛋白的人類膀胱癌細胞系中的生長抑制活性。 在5% CO2 培養箱（37°C）中，將RT112/84細胞（ECACC編號EC85061106-F0）維持在包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），168-23191）的RPMI-1640（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），187-02021）培養基中。向96孔板（Becton, Dickinson and Company（美國BD公司），35-3075）的每個孔中添加150 mL的用包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基調節至1.3 × 104 細胞/mL的濃度的RE112/84細胞懸液，並且將該細胞在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化過夜。次日，向每個孔中添加50 mL的用包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基稀釋的測試物質，並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中培養3天。然後，向每個孔中添加10 mL的細胞計數試劑盒（Cell Counting Kit）-8（Dojindo Laboratories（同仁化學研究所）, CK04），並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化1至2小時以引起顯色反應。用ENVISION（TM）（PerkinElmer Co., Ltd.（珀金埃爾默有限公司））在450 nm測量吸光度值。將未添加該測試物質的、包含細胞的該等孔的吸光度值定義為100%，並將不含細胞的該等孔的吸光度值定義為0%。然後，計算在該測試物質存在下的吸光度比值。計算為了將該細胞生長抑制50%所需的每種測試物質的濃度（即IC50 值），並在表29中展示。 ＜RT112/84生長抑制活性的評估數據＞ [表29]17.SW780生長抑制測定 在本測定中，測量了測試物質在表達FGFR3-BAIAP2L1融合蛋白的人類膀胱癌細胞系中的生長抑制活性。 已有報導人類的膀胱癌細胞系SW780（ATCC編號CRL-2169）表達FGFR3-BAIAP2L1融合蛋白（Hum Mol Genet.（《人類分子遺傳學》）2013.22:795-803）。在5% CO2 培養箱（37°C）中，將SW780細胞（ECACC編號EC85061106-F0）維持在包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），168-23191）的RPMI-1640（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），187-02021）培養基中。向96孔板（Becton, Dickinson and Company（美國BD公司），35-3075）的每個孔中添加150 mL的用包含1% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基調節至2.6 × 104 細胞/mL的濃度的SW780細胞懸液，並且將該細胞在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化過夜。次日，向每個孔中添加50 mL的用包含1% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基稀釋的測試物質，並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中培養3天。然後，向每個孔中添加10 mL的細胞計數試劑盒（Cell Counting Kit）-8（Dojindo Laboratories（同仁化學研究所）, CK04），並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化1至2小時以引起顯色反應。用ENVISION（TM）（PerkinElmer Co., Ltd.（珀金埃爾默有限公司））在450 nm測量吸光度值。將未添加該測試物質的、包含細胞的該等孔的吸光度值定義為100%，並將不含細胞的該等孔的吸光度值定義為0%。然後，計算在該測試物質存在下的吸光度比值。計算為了將該細胞生長抑制50%所需的每種測試物質的濃度（即IC50 值），並在表30中展示。 ＜SW780生長抑制活性之評估數據＞ [表30]18.RT4生長抑制測定 在本測定中，測量了測試物質在表達FGFR3-TACC3融合蛋白的人類膀胱癌細胞系中的生長抑制活性。 已有報導人類的膀胱癌細胞系RT4（ATCC編號HTB-2）表達FGFR3-TACC3融合蛋白（Hum Mol Genet.（《人類分子遺傳學》）2013.22:795-803）。在5% CO2 培養箱（37°C）中，將RT4細胞維持在包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），168-23191）的RPMI-1640（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.（日本和光純藥工業株式會社），187-02021）培養基中。向96孔板（Becton, Dickinson and Company（美國BD公司），35-3075）的每個孔中添加150 mL的用包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基調節至2.6 × 104 細胞/mL的濃度的RT4細胞懸液，並且將該細胞在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化過夜。次日，向每個孔中添加50 mL的用包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基稀釋的測試物質，並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中培養3天。然後，向每個孔中添加10 mL的細胞計數試劑盒（Cell Counting Kit）-8（Dojindo Laboratories（同仁化學研究所）, CK04），並且將所得物在5% CO2 培養箱（37°C）中孵化1至2小時以引起顯色反應。用ENVISION（TM）（PerkinElmer Co., Ltd.（珀金埃爾默有限公司））在450 nm測量吸光度值。將未添加該測試物質的、包含細胞的該等孔的吸光度值定義為100%，並將不含細胞的該等孔的吸光度值定義為0%。然後，計算在該測試物質存在下的吸光度比值。計算為了將該細胞生長抑制50%所需的每種測試物質的濃度（即IC50 值），並在表31中展示。 ＜RT4生長抑制活性之評估數據＞ [表31]19.小鼠的RT112/84皮下異種移植模型中抗腫瘤效應 將培養在包含10% FBS以及青黴素和鏈黴素的RPMI-1640培養基中的人類子宮內膜癌細胞系RT112/84（ECACC編號EC85061106-F0）用Hanks' Balanced Salt Solution（漢克斯平衡鹽溶液）（GIBCO #24020）調節至1 × 108 細胞/mL的濃度以製備細胞懸液，並將該懸浮液與MATRIGEL（BD Biosciences（BD生物科學公司），Cat# 354234）以1 : 1的比例混合以製備5 × 107 細胞/ml濃度的細胞懸液。將體積100 mL的該細胞懸液接種到7週大裸鼠（BALB/cAJcl-nu/nu，雌性，Clea Japan Inc.）的右側面的皮下部分中。細胞接種十天之後，藉由使用電子數顯卡尺（Digimatic TM卡尺，Mitutoyo Corporation（日本三豐公司））測量每隻小鼠的腫瘤的最短直徑和最長直徑，以根據以下計算公式計算該腫瘤體積： 腫瘤體積（mm3 ）= 最長直徑（mm）´ 最短直徑（mm）´ 最短直徑（mm）/2 在給藥第一天獲得的腫瘤體積基礎上，對該等裸鼠進行分組以使得該等組中之平均腫瘤體積大致相等。將每種測試物質溶解於DMSO中，向其中添加吐溫80以製備10倍濃度的溶液，並將因此製備的溶液在使用前儲存在冷凍機中。在給藥前立即將該儲備溶液用5%葡萄糖溶液稀釋以獲得最終給予溶液（其中DMSO、吐溫80和該5%葡萄糖溶液的以%計的比例係3.5 : 6.5 : 90）。將每種評估樣品以0.4 mL體積每20 g體重每天一次持續14天口服地給予測試物質給予組，並且在對照組中，給予溶劑係在相同條件下口服地給予的。附帶地，該實驗係在各由5隻小鼠組成的組中進行的。 相對於每個對照組和測試物質給予組，計算了最後一天測量的體重與第一天測量的體重之比例（相對體重 : RBW）。如果該測試物質給予組的RBW/該對照組的RBW的比係0.9或更高，將相應的測試物質給予組定義為耐受良好的。在因此被定義為耐受良好的測試物質給予組中，計算在最後一天獲得的該測試物質服用組的腫瘤體積與該對照組的腫瘤體積的比（T/C）（%），並展示於表32中。 ＜小鼠的RT112/84皮下異種移植模型中的抗腫瘤效應之評估數據＞ [表32]

Claims (16)

  1. 一種用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，包含由以下式(I)代表之化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure TWI672140B_C0001
    其中 n代表0至2； A代表一個C6-10伸芳基或C3-5雜伸芳基； G代表一個單鍵，氧原子或-CH2-； E代表C3-5含氮非芳族雜環； R1代表一個視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基，或視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基； R2代表一個氫原子、鹵原子、羥基、視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6烷基、視需要被1至3個鹵原子取代的羥基C1-6烷基、或C3-5含氮非芳族雜環基團；並且 R3代表一個氫原子、視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6烷基、或視需要被1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基，條件係當E代表氮雜環丁烷環並且R2或R3存在於該氮雜環丁烷環上的氮原子上時，該R2或R3不代表氫原子。
  2. 如請求項1之用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，其中A代表C6-10伸芳基。
  3. 如請求項1之用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，其中G代表一個單鍵或氧原子。
  4. 如請求項1之用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，其中 A代表一個伸苯基、伸噻吩基、伸吡唑基或伸吡啶基；並且 E代表一個氮雜環丁烷環、吡咯啶環、哌啶環或哌
    Figure TWI672140B_C0002
    環。
  5. 如請求項1之用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，其中 A代表伸苯基；並且 E代表一個氮雜環丁烷環或哌啶環。
  6. 如請求項1之用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，其中 A代表伸苯基；並且 E代表哌啶環。
  7. 如請求項4之用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，其中 n代表0；並且 G代表單鍵。
  8. 如請求項1之用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，其中 R1代表一個C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基； R2代表一個氫原子、羥基、C1-6烷基或羥基C1-6烷基；並且 R3代表氫原子。
  9. 如請求項1之用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，其中R1代表C1-6烷氧基C1-6烷氧基。
  10. 如請求項1之用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，上述化合物或其藥學上可接受的鹽係由以下式 (II) 所代表：
    Figure TWI672140B_C0003
    其中 R1代表C1-6烷氧基C1-6烷氧基；並且 R2代表一個氫原子、C1-6烷基或羥基C2-6烷基。
  11. 如請求項1之用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，上述化合物或其藥學上可接受的鹽係由以下式 (III) 所代表：
    Figure TWI672140B_C0004
    其中 R1代表C1-6烷氧基C1-6烷氧基；並且 R2代表一個C1-6烷基或羥基C2-6烷基。
  12. 一種用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，包含由以下結構式所代表的5-((2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽：
    Figure TWI672140B_C0005
    。
  13. 一種用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，包含由以下結構式所代表的6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-((2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽：
    Figure TWI672140B_C0006
    。
  14. 一種用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，包含由以下結構式所代表的5-((2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽：
    Figure TWI672140B_C0007
    。
  15. 一種用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，包含由以下結構式所代表的6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽：
    Figure TWI672140B_C0008
    。
  16. 一種用於肺鱗狀細胞癌的治療劑，包含由以下結構式所代表的6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(4-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽：
    Figure TWI672140B_C0009
    。
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