ES2628495T3 - Derivado de piridina monocíclico - Google Patents

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ES2628495T3 ES14754294.8T ES14754294T ES2628495T3 ES 2628495 T3 ES2628495 T3 ES 2628495T3 ES 14754294 T ES14754294 T ES 14754294T ES 2628495 T3 ES2628495 T3 ES 2628495T3
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Toshimi Okada
Keigo Tanaka
Satoshi Nagao
Isao Ohashi
Yoshinobu Yamane
Yusuke Nakatani
Yuki Karoji
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en donde n representa 0 a 2; A representa un grupo arileno C6-10 o un grupo heteroarileno C3-5; G representa un enlace simple, un átomo de oxígeno o -CH2-; E representa un heterociclo C3-5 no aromático que contiene nitrógeno; R1 representa un grupo ciano, un grupo mono(alquil C1-6)amino, un grupo di(alquil C1-6 )amino, un grupo alquilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6 alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno; o un grupo alcoxi C1-6 alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo acilo C2-6 opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de un grupo S descrito a continuación, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo heterocíclico C3-5 no aromático que contiene nitrógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno; R4 representa un grupo alquilo C1-6, con la condición de que cuando E representa un anillo de azetidina y R2 o R3 está presente en un átomo de nitrógeno en el anillo de azetidina, el R2 o R3 no representa un átomo de hidrógeno; y el grupo S representa un grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo mono(alquil C1-6)amino, un grupo di(alquil C1-6)amino, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo heterocíclico C3-5 no aromático que contiene nitrógeno.

Description

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DESCRIPCION
Derivado de piridina monodclico Campo Tecnico
La presente invencion se refiere a un derivado de piridina monodclico que tiene una accion inhibitoria del FGFR o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un uso medico del mismo.
Tecnica anterior
Un FGF (factor del crecimiento de fibroblastos) es conocido como un factor del crecimiento para controlar distintas funciones fisiologicas tales como crecimiento celular, migracion celular, infiltracion celular, supervivencia celular, induccion diferencial, cicatrizacion de heridas y angiogenesis.
El FGF controla varias funciones fisiologicas mediante receptores del FGF (FGFR: FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4), es decir, tirosina quinasas receptoras. Cada FGFr incluye tres tipos de dominios de un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio tirosina quinasa intracelular. Cuando un FGF se une al dominio extracelular de un FGFR, se forma un dfmero del receptor. A continuacion, se activa la tirosina quinasa intracelular y luego se trasmite una senal intracelular principalmente mediante una via de MAPK (protema quinasa activada por mitogenos)/ERK (quinasa regulada por senales extracelulares) o una via de PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa)/Akt.
Mientras tanto, se ha reportado que varios canceres tales como cancer de mama, cancer de vejiga, EMS (smdrome mieloproliferativo 8p11), cancer de estomago, cancer endometrial y cancer de prostata son el resultado de la induccion de una anormalidad en la senal del FGF/FGFR que acompana la mejora de la produccion del FGF, la amplificacion genica del FGFR, la sobreexpresion del FGFR, la produccion de protemas de fusion del FGFR, la mutacion del FGFR y similares (Bibliograffa que no es de patente 1). Mas aun, los siguientes se han reportado como canceres acompanados por la anormalidad en la senal del FGF/FGFR: carcinoma de pulmon de celulas no pequenas, carcinoma de pulmon de celulas pequenas, cancer de ovario, sarcoma, cancer de colon, melanoma, glioblastoma, astrocitoma y cancer de cabeza y cuello (Bibliograffas que no son de patente 2 y 3), cancer de tiroides (Bibliograffa que no es de patente 4), cancer pancreatico (Bibliograffas que no son de patente 5 y 6), cancer de Iffgado (Bibliograffa que no es de patente 7), cancer de piel (Bibliograffa que no es de patente 8), cancer de rinon (Bibliograffa que no es de patente 9) y carcinoma de pulmon de celulas escamosas (Bibliograffas que no son de patente 10, 11 y 12).
Asimismo, la senal del FGF/FGFR es una de las senales angiogenicas principales en las celulas endoteliales junto con una senal del VEGF (factor del crecimiento endotelial vascular)/KDR (receptor que contiene un dominio de inserto de quinasa) y se reporta que esta implicada en la interaccion entre celulas estromales cancerosas (fibroblastos) y celulas cancerosas (Bibliograffa que no es de patente 1).
Por lo tanto, se espera que un inhibidor del FGFR que apunta a una senal del FGF/FGFR trabaje como un farmaco antitumoral contra canceres que son acompanados por la anormalidad en la senal del FGF/FGFR, en base a su accion inhibitoria contra la anormalidad en la senal y su accion inhibitoria contra la senal angiogenica. Recientemente se ha reportado un inhibidor del FGFR selectivo que se considera que no es susceptible de ser afectado por un efecto confrontativo de otra senal, tal como un inhibidor del FGFR selectivo contra FGFR1, FGFR2 o FGFR3, que obviamente es diferente en su estructura con respecto a un compuesto de la presente invencion. En el desarrollo como farmaco antitumoral para humanos, sin embargo, el inhibidor del FGFR selectivo no llega a constituir un farmaco antitumoral que simultaneamente apunte tanto a la senal del FGF/FGFR como a la senal del VEGF/KDR y no se ha lanzado aun al mercado (Bibliograffas que no son de patente 13 y 14; Bibliograffas de patente 1 y 2). La Bibliograffa de patente 3 divulga derivados de pirimidina pero no divulga una accion inhibitoria contra la anormalidad en la senal del FGF/FGFR. La Bibliograffa de patente 4 divulga derivados de piridina o derivados de pirimidina que inhiben la angiogenesis inducida por el VEGF y el FGF. Ninguna de estas bibliograffas, sin embargo, divulga los compuestos de la presente invencion.
Lista de citas
Bibliograffa de patente
[Bibliograffa de patente 1] Publicacion internacional No. WO 2008/075068 [Bibliograffa de patente 2] Publicacion internacional No. WO 2006/000420 [Bibliograffa de patente 3] Publicacion internacional No. WO 2002/032872
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[Bibliograffa de patente 4] Publicacion internacional No. WO 2004/020434 Bibliograffa que no es de patente
[Bibliograffa que no es de patente 1] Nicholas et al., "Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer", Nature Reviews Cancer. 2010; 10: 116-129
[Bibliograffa que no es de patente 2] Joergen WESCHE et al., Fibroblast growth factors and their receptors in cancer, Biochem J. 2011: 437; 199-213
[Bibliograffa que no es de patente 3] Gennaro Daniele et al., FGF Receptor Inhibitors: Role in Cancer Therapy, Curr Oncol Rep. 2012; 14:111-119
[Bibliograffa que no es de patente 4] Rosanne St. Bernard et al., Fibroblast Growth Factor Receptors as Molecular Targets in Thyroid Carcinoma, Endocrinology. 2005; 146: 1145-1153
[Bibliograffa que no es de patente 5] Toshiyuki Ishiwata et al., Enhanced Expression of Fibroblast Growth Factor Receptor 2 IIIc Promotes Human Pancreatic Cancer Cell Proliferation, Am J Pathol. 2012; 180: 1928-1941
[Bibliograffa que no es de patente 6] G Chen et al., Inhibition of endogenous SPARC enhances pancreatic cancer cell growth: modulation by FGFR1-III isoform expression, Br J Cancer. 2010; 102: 188-195
[Bibliograffa que no es de patente 7] Dorothy M. French et al., Targeting FGFR4 Inhibits Hepatocellular Carcinoma in Preclinical Mouse Models, PLoS One. 2012; 7: e36713
[Bibliograffa que no es de patente 8] Armelle Logie et al., Activating mutations of the tyrosine kinase receptor FGFR3 are associated with benign skin tumors in mice and humans, Hum Mol Genet 2005; 14: 1153-1160
[Bibliograffa que no es de patente 9] Tsimafeyeu I et al., Overexpression of fibroblast growth factor receptors FGFR1 and FGFR2 in renal cell carcinoma, Scand J Urol Nephrol 2011; 45: 190-195
[Bibliograffa que no es de patente 10] Jonathan Weiss et al., Frequent and Focal FGFR1 Amplification Associates with Therapeutically Tractable FGFR1 Dependency in Squamous Cell Lung Cancer, Sci Transl Med. 2010; 2: edicion 62 62-93
[Bibliograffa que no es de patente 11] Hidefumi Sasaki et al., Increased FGFR1 copy number in lung squamous cell carcinomas, Mol Med Report. 2012; 5: 725-728
[Bibliograffa que no es de patente 12] The Cancer Genome Atlas Research Network, Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers, Nature 2012; 489: 519-525
[Bibliograffa que no es de patente 13] Paul R Gavine et al., AZD4547: An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family, Cancer Res. 2012; 72: 2045-2056
[Bibliograffa que no es de patente 14] Vito Guagnano et al., Discovery of 3-(2,6-Dichloro -3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea (NVP-BGJ398), A Potent and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Family of Receptor Tyrosine Kinase, J Med Chem. 2011; 54: 7066-7083
Compendio de la Invencion
Problema Tecnico
En estas circunstancias, un objeto de la presente invencion es proporcionar un compuesto novedoso que tiene una accion inhibitoria del FGFR o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y una composicion farmaceutica que lo contiene.
Solucion al Problema
Los inventores de la presente han realizado cuidadosos estudios considerando las circunstancias mencionadas anteriormente y como resultado han tenido exito en sintetizar un derivado de piridina monodclico novedoso representado por la siguiente formula (IA) (al que mas adelante se hace referencia como el compuesto (IA) de la presente invencion) y han descubierto que dicho compuesto tiene una accion inhibitoria del FGFR1 y una accion inhibitoria del FGFR2 y, de esta forma, han logrado la presente invencion. Mas aun, los inventores de la presente han descubierto que el compuesto (IA) de la presente invencion tiene una accion para inhibir selectivamente una senal del FGF/FGFR contra una senal del VEGf/KDR, particularmente, una accion inhibitoria del FGFR1, FGFR2 o FGFR3 selectiva.
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[Formula qmmica 1]
imagen1
Espedficamente, la presente invencion proporciona los siguientes [1] a [26].
[1] Un compuesto representado por la siguiente formula (IA) o una sal farmaceuticamente
aceptable del mismo:
[Formula qmmica 2]
imagen2
en donde
n representa 0 a 2;
A representa un grupo arileno C6-10 o un grupo heteroarileno C3-5;
G representa un enlace simple, un atomo de oxfgeno o -CH2-;
E representa un heterociclo C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno;
R1 representa un grupo ciano, un grupo mono(alquil C1-6)amino, un grupo di(alquil C1-6)amino, un grupo alquilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6 alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, o un grupo alcoxi C1-6 alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno;
R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo acilo C2-6 opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de un grupo S que se describe mas adelante, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, un grupo hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, o un grupo heterodclico C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno;
R3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno;
R4 representa un grupo alquilo C1-6, con la condicion de que cuando E representa un anillo de azetidina y R2 o R3 esta presente en un atomo de nitrogeno en el anillo de azetidina, el R2 o R3 no representa un atomo de hidrogeno; y
el grupo S representa un grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo mono(alquil C1-6)amino, un grupo di(alquil C1-6)amino, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo heterodclico C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno.
[2] El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [1],
representado por la formula (IB) a continuacion:
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[Formula qmmica 3]
imagen3
en donde
n representa 0 a 2;
A representa un grupo arileno C6-10 o un grupo heteroarileno C3-5;
G representa un enlace simple, un atomo de oxfgeno o -CH2-;
E representa un heterociclo C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno;
R1 representa un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, o un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-6 alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno;
R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, un grupo hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, o un grupo heterodclico C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno; y
R3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, con la condicion de que cuando E representa un anillo de azetidina y R2 o R3 esta presente en un atomo de nitrogeno en el anillo de azetidina, el R2 o R3 no representa un atomo de hidrogeno.
[3] El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [1]
representado pro la siguiente formula (IB):
[Formula qmmica 4]
imagen4
en donde
n representa 0 a 2;
A representa un grupo arileno C6-10 o un grupo heteroarileno C3-5;
G representa un enlace simple, un atomo de oxfgeno o -CH2-;
E representa un heterociclo C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno;
R1 representa un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno o un grupo alcoxi C1-6 alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno;
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R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, un grupo hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, o un grupo heterodclico C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno; y
R3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, con la condicion de que cuando E representa un anillo de azetidina y R2 o R3 esta presente en un atomo de nitrogeno en el anillo de azetidina, el R2 o R3 no representa un atomo de hidrogeno.
[4] El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [3], en donde A representa un grupo arileno C6-10.
[5] El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [4], en donde G representa un enlace simple o un atomo de oxfgeno.
[6] El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de
[I] a [3], en donde
A representa un grupo fenileno, un grupo tienileno, un grupo pirazolileno o un grupo piridileno; y
E representa un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de piperazina.
A representa un grupo fenileno, un grupo tienileno, un grupo pirazolileno o un grupo piridileno; y E representa un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de piperazina.
[7] El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [3], en donde
A representa un grupo fenileno; y
E representa un anillo de azetidina o un anillo de piperidina.
[8] El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [3], en donde
A representa un grupo fenileno; y
E representa un anillo de piperidina.
[9] El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de [6] a [8], en donde
n representa 0; y
G representa un enlace simple.
[10] El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [9], en donde
R1 representa un grupo alcoxi C1-6 o un grupo alcoxi C1-6 alcoxi C1-6;
R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6 o un grupo hidroxialquilo C1-6; y R3 representa un atomo de hidrogeno.
[II] El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [10], en donde R1 representa un grupo alcoxi C1-6 alcoxi C1-6.
[12] El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera
de [1] a [3], representado por la siguiente formula (II):
[Formula qrnmica 5]
Rl
O. / y-NH
-N
5
imagen5
en donde
R1 representa un grupo alcoxi C1-6 alcoxi C1-6; y
R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo hidroxialquilo C2-6.
[13] El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera
de[1] a [3], representado por la siguiente formula (III):
[Formula qmmica 6]
Rl
°\ / y^NH
-N
imagen6
en donde
10 R1 representa un grupo alcoxi C1-6 alcoxi C1-6; y
R2 representa un grupo alquilo C1-6 o un grupo hidroxialquilo C2-6.
[14]5-((2-(4-(1-Etilpiperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil -1H-indol-1-carboxamida representada por la siguiente formula estructural, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma:
[Formula qmmica 7]
imagen7
[15]6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(1-metilpiperi-din-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida representada por la siguiente formula estructural, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma:
[Formula qmmica 8]
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/
NH
[16]5-((2-(4-(1-(2-Hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxa-mida representada por la siguiente formula estructural, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma:
[Formula qmmica 9]
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10 [17] 6-(2-Etoxietoxi)-5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)pi-
peridin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indoM-
carboxamida representada por la siguiente formula estructural, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma: [Formula qmmica 10]
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[18] 6-(2-Etoxietoxi)-5-((2-(4-(1-etilazetidin-3-
il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida representada por la siguiente formula estructural, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma:
[Formula qmmica 11]
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/
NH
[19] Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [18].
[20] Un agente terapeutico para cancer de estomago, carcinoma de pulmon de celulas no pequenas, cancer de vejiga o cancer de endometrio que comprende el compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [18] como un ingrediente activo.
[21]
[22] Un agente terapeutico para carcinoma de pulmon de celulas no pequenas que comprende el compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [18] como un ingrediente activo.
[23] Un agente terapeutico para carcinoma de celulas escamosas que comprende el compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [18] como un ingrediente activo.
[24] Un inhibidor del FGFR para el uso en el tratamiento de carcinoma de pulmon de celulas no pequenas, que comprende el compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [18] como un ingrediente activo.
[25] El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [18], para su uso como un agente terapeutico para cancer de estomago, carcinoma de pulmon de celulas no pequenas, cancer de vejiga o cancer de endometrio.
[26] Un uso del compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [18], para elaborar un agente terapeutico para cancer de estomago o carcinoma de pulmon de
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celulas no pequenas, cancer de vejiga o cancer de endometrio.
Efectos Favorables de la Invencion
El compuesto (IA) de la presente invencion o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo tiene acciones inhibitorias del FGFR1, FGFR2 y FGFR3 tal como se muestra en los datos de actividad obtenidos en los ejemplos de pruebas farmacologicas descritos mas adelante. Mas aun, el compuesto (IA) de la presente invencion o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo tiene una accion inhibitoria del FGFR1, FGFR2 o FGFR3 selectiva mas que una accion inhibitoria del KDR o HUVEC. Por lo tanto, el compuesto (IA) de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tiene un uso potencial para un agente terapeutico para cancer de estomago, carcinoma de pulmon de celulas no pequenas incluyendo carcinoma de pulmon de celulas escamosas, cancer de vejiga o cancer endometrial.
Descripcion de las Realizaciones
La presente invencion se describe ahora en detalle mediante la definicion de los sfmbolos y terminos utilizados en la presente y la descripcion de realizaciones y similares de la presente invencion.
En la presente, una formula estructural de un compuesto puede representar un isomero dado por conveniencia, pero el compuesto de la presente invencion incluye isomeros, tales como todos los isomeros geometricos estructuralmente formados a partir del compuesto, isomeros opticos en base a un carbono asimetrico, estereoisomeros, rotameros y tautomeros y mezclas de estos isomeros y, por lo tanto, no se limita a la formula proporcionada por conveniencia, sino que puede ser cualquiera de los isomeros y mezclas. Por lo tanto, el compuesto de la presente invencion puede tener atomos de carbono asimetricos en la molecula y puede haber una sustancia opticamente activa y un racemato y la presente invencion no se limita a los mismos, sino que los incluye. Se comprende, sin embargo, que algunos isomeros, racematos y mezclas de isomeros pueden mostrar una actividad mas fuerte que los demas. Asimismo, puede existir polimorfismo de cristal que tampoco limita la presente invencion, y el compuesto de la presente invencion puede presentarse en cualquier forma de cristal simple o una mezcla de dos o mas formas de cristal y el cristal de la presente invencion incluye una forma amorfa y comprende un anlmdrido y un solvato, tal como un hidrato.
La presente invencion incluye un compuesto marcado con isotopo del compuesto (IA) de la presente invencion y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. El compuesto marcado con isotopo es equivalente al compuesto representado por la formula (IA), salvo que uno o mas atomos esten reemplazados por atomos que tienen una masa atomica o numero de masa diferente de los que se encuentran normalmente en la naturaleza. Ejemplos de un isotopo que puede incorporarse al compuesto de la presente invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor, yodo, bromo y cloro, tales como 2H, 3H, 1 11C, 13C, 14C, 18F, 35S, 123I y 125I.
El compuesto marcado con isotopo, tal como un compuesto en el que se incorpora un isotopo radiactivo de, por ejemplo, 3H y/o 14C, es util para un ensayo de distribucion de tejido para un medicamento y/o una matriz. Los isotopos 3H y 14C se consideran utiles porque estos isotopos pueden prepararse y detectarse facilmente. Los isotopos 11C y 18F se consideran utiles en PET (tomograffa de emision de positrones), el isotopo 125I se considera util en SPECT (tomograffa computada de emision de fotones simple) y puede ser util en la formacion de imagenes del cerebro. El reemplazo por un isotopo mas pesado tal como 2H provoca, debido a su estabilidad metabolica mas alta, algunas ventajas en el tratamiento de, por ejemplo, la extension de la semivida in vivo o la reduccion de una dosis necesaria y, por lo tanto, se considera util en determinadas circunstancias. El compuesto marcado con isotopo puede prepararse de manera similar usando un reactivo marcado con isotopo facilmente accesible en vez de un reactivo no marcado con isotopo y realizando los procesos divulgados en los esquemas y/o ejemplos descritos a continuacion.
El compuesto (IA) de la presente invencion puede utilizarse como una sonda qmmica para capturar una protema objetivo de un compuesto de bajo peso molecular biologicamente activo. Espedficamente, el compuesto de la presente invencion puede transformarse en una sonda de cromatograffa por afinidad, una sonda de fotoafinidad o similar introduciendo un grupo de marcado, un enlazante o similar en un resto que no sea un resto estructural indispensable para la expresion de actividad del compuesto mediante un metodo descrito en J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 5, 2003, p. 492-498, WO2007/139149 o similar.
Ejemplos de grupo de marcado, el enlazante o similar utilizado en dicha sonda qmmica incluyen grupos que pertenecen a los siguientes grupos (1) a (5).
(1) Los grupos de marcado de protemas, tales como grupos de marcado de fotoafinidad (tales como un grupo benzoilo, un grupo benzofenona, un grupo azida, un grupo carbonil azida, un grupo diaziridina, un grupo enona, un
grupo diazo y un grupo nitro) y grupos de afinidad qmmica (tales como un grupo cetona en el que un atomo de carbono alfa es sustituido por un atomo de halogeno, un grupo carbamoilo, un grupo ester, un grupo alquiltio, un receptor Michael de a, p-cetona instaturada, ester o similar y un grupo de oxirano);
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(2) enlazantes escindibles tales como -S-S-, -O-Si-O-, un monosacarido (tal como un grupo de glucosa o un grupo de galactosa) y un disacarido (tal como lactosa) y enlazantes de oligopeptido que pueden escindirse mediante una reaccion enzimatica;
(3) grupos de etiqueta fishing tales como biotina y un grupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indaceno-3-il)propionilo;
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(4) grupos de marcado radiactivo tales como I, P, H y C; grupos de marcado de fluorescencia tales como
fluorescema, rodamina, dansilo, umbeliferona, 7-nitrofurazanilo y un grupo
3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indaceno-3-il)propionilo; grupos quimioluminiscentes tales como luciferina y luminol; y marcadores capaces de detectar iones de metal pesados tales como iones de metales lantanidos y iones de radio; y
(5) grupos que se unen a un portador de fase solida tal como perlas de vidrio, un lecho de vidrio, una placa de microtitulacion, perlas de agarosa, un lecho de agarosa, perlas de poliestireno, un lecho de poliestireno, perlas de nylon y un lecho de nylon.
Una sonda preparada introduciendo en el compuesto de la presente invencion un grupo de marcado o similar seleccionado de los grupos descritos anteriormente (1) a (5) mediante el metodo descrito en cualquiera de las bibliograffas mencionadas anteriormente o similar puede utilizarse como una sonda qmmica para identificar una protema marcadora util para investigacion de un objetivo de farmaco potencial.
Un " atomo de halogeno” utilizado en la presente significa un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo
0 un atomo de yodo.
Un "heteroatomo” utilizado en la presente significa un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre o un atomo de oxfgeno.
Un “grupo alquilo CW utilizado en la presente significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 atomos de carbono que es un grupo monovalente inducido mediante la eliminacion de forma arbitraria de un atomo de hidrogeno de un hidrocarburo alifatico que tiene 1 a 6 atomos de carbono. Ejemplos de dicho grupo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-Butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo sec-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 -metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1,1 -dimetilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 1 -metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 1,1 -dimetilbutilo, un grupo 1,2-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 1,3-dimetilbutilo, un grupo
2.3- dimetilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 1 -etilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 1,1,2-trimetilpropilo, un grupo 1,2,2-trimetilpropilo, un grupo 1 -etil-1 -metilpropilo, un grupo 1 -etil-2-metilpropilo y similares. Mas espedficamente, es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-Butilo o similares y es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo isopropilo.
Un “grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno” utilizado en la presente significa el grupo alquilo C1-6 anteriormente descrito en el cual arbitrariamente 1 a 3 atomos de hidrogeno pueden sustituirse por un atomo de halogeno. La posicion a ser sustituida por un atomo de halogeno no esta especialmente limitada y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo monofluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo monoclorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2,2-dicloroetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo, un grupo 3-fluoropropilo y similares. Como el atomo de halogeno a ser utilizado para la sustitucion, espedficamente, por ejemplo, se utiliza preferiblemente un atomo de fluor, un atomo de cloro o similares y mas preferiblemente se utiliza un atomo de fluor.
Un "grupo alquilo C2-6" utilizado en la presente significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 2 a 6 atomos de carbono que es un grupo monovalente inducido mediante la eliminacion de forma arbitraria de un atomo de hidrogeno de un hidrocarburo alifatico que tiene 2 a 6 atomos de carbono. Ejemplos de dicho grupo incluyen un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo sec-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo
1 -metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1,1-dimetilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 1 -metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 1,1-dimetilbutilo, un grupo 1,2-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 1,3-dimetilbutilo, un grupo 2,3-dimetilbutilo, un grupo
3.3- dimetilbutilo, un grupo 1 -etilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 1,1,2-trimetilpropilo, un grupo
1,2,2-trimetilpropilo, un grupo 1 -etil-1 -metilpropilo y un grupo 1 -etil-2-metilpropilo. Mas espedficamente, es un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo y es preferiblemente un grupo etilo.
Un “grupo alquilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno” utilizado en la presente significa el
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grupo alquilo C2-6 anteriormente descrito en el cual arbitrariamente 1 a 3 atomos de hidrogeno pueden sustituirse por un atomo de halogeno. La posicion a ser sustituida por un atomo de halogeno no esta especialmente limitada y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo
2.2.2- trifluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2,2-dicloroetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo y un grupo 3-fluoropropilo. Como el atomo de halogeno utilizado para la sustitucion, espedficamente, por ejemplo, se utiliza preferiblemente un atomo de fluor, un atomo de cloro o similares y mas preferiblemente se utiliza un atomo de fluor.
Un “grupo hidroxialquilo C1-6” utilizado en la presente significa el grupo alquilo C1-6 anteriormente descrito en el cual de forma arbitraria un atomo de hidrogeno esta sustituido por un grupo hidroxilo. La posicion a ser sustituida por un grupo hidroxilo no esta especialmente limitada y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo hidroximetil, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1 -hidroxietil, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 1 -hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-2,2-dimetiletilo y similares. Es preferiblemente un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo o un grupo 2-hidroxi-2,2-dimetiletilo.
Un “grupo hidroxialquilo C2-6” utilizado en la presente significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 2 a 6 atomos de carbono que es un grupo monovalente inducido mediante la eliminacion de forma arbitraria de un atomo de hidrogeno de un hidrocarburo alifatico que tiene 2 a 6 atomos de carbono, en el cual de forma arbitraria un atomo de hidrogeno esta sustituido por un grupo hidroxilo. La posicion a ser sustituida por un grupo hidroxilo no esta especialmente limitada y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxietil, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 1 -hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-2,2-dimetiletilo y similares. Es preferiblemente un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo o un grupo 2-hidroxi-2,2-dimetiletilo.
Un “grupo hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno” utilizado en la presente significa el hidroxialquilo C1-6 anteriormente descrito grupo en el cual arbitrariamente 1 a 3 atomos de hidrogeno pueden sustituirse por un atomo de halogeno. La posicion a ser sustituida por un atomo de halogeno no esta especialmente limitada. Como el atomo de halogeno a ser utilizado para la sustitucion, espedficamente, se utiliza preferiblemente, por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro o similares y mas preferiblemente se utiliza un atomo de fluor.
Un “grupo alcoxi CW utilizado en la presente significa el “grupo alquilo CW anteriormente descrito que tiene un atomo de oxfgeno unido a una terminal del mismo y ejemplos de dicho grupo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo sec-pentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo 1-metilbutoxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo 1,1-dimetilpropoxi, un grupo 1,2-dimetilpropoxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo isohexiloxi, un grupo 1 -metilpentiloxi, un grupo 2-metilpentiloxi, un grupo 3-metilpentiloxi, un grupo 1,1 -dimetilbutoxi, un grupo 1,2-dimetilbutoxi, un grupo 2,2-dimetilbutoxi, un grupo 1,3-dimetilbutoxi, un grupo
2,3-dimetilbutoxi, un grupo 3,3-dimetilbutoxi, un grupo 1 -etilbutoxi, un grupo 2-etilbutoxi, un grupo
1.1.2- trimetilpropoxi, un grupo 1,2,2-trimetilpropoxi, un grupo 1 -etil-1 -metilpropoxi, un grupo 1 -etil-2-metilpropoxi y similares y mas espedficamente, es un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo isohexiloxi o similares y es preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo isopropoxi.
Un “grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno” utilizado en la presente significa el grupo alcoxi C1-6 anteriormente descrito en el cual arbitrariamente 1 a 3 atomos de hidrogeno se sustituyen por un atomo de halogeno. La posicion a ser sustituida por un atomo de halogeno no esta especialmente limitada y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo monofluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2-fluoroetoxi, un grupo 2,2-difluoroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo monoclorometoxi, un grupo diclorometoxi, un grupo triclorometoxi, un grupo 2-cloroetoxi, un grupo 2,2-dicloroetoxi, un grupo 2,2,2-tricloroetoxi, un grupo 3-fluoropropoxi y similares.
Un "grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo" utilizado en la presente significa el grupo alcoxi C1-6 anteriormente descrito en el cual arbitrariamente un atomo de hidrogeno puede sustituirse por un grupo hidroxilo. La posicion a ser sustituida por un grupo hidroxilo no esta especialmente limitada, y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 2-hidroxipropoxi y un grupo 3-hidroxipropoxi. Preferiblemente, es un grupo 2-hidroxietoxi.
Un “grupo alcoxi C1-6 alcoxi CW utilizado en la presente significa el “grupo alcoxi C1-6 “anteriormente descrito en el cual de forma arbitraria un atomo de hidrogeno esta sustituido por el “grupo alcoxi C1-6 “anteriormente descrito y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo metoximetoxi, un grupo etoximetoxi, un grupo n-propoximetoxi, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-etoxietoxi, un grupo 3-metoxipropoxi y similares. Preferiblemente es un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-etoxietoxi o un grupo 3-metoxipropoxi.
Un “grupo alcoxi C1-6 alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno” utilizado en la presente significa el "grupo alcoxi C1-6 alcoxi C1-6 “descrito anteriormente en el cual arbitrariamente 1 a 3 atomos de hidrogeno
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pueden sustituirse por un atomo de halogeno. La posicion a ser sustituida por un atomo de halogeno no esta especialmente limitada y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo monoflurometoximetoxi, un grupo difluorometoximetoxi, un grupo monofluoroetoximetoxi, un grupo difluoroetoximetoxi, un grupo
monofluorometoxietoxi, un grupo trifluorometoxietoxi, un grupo difluorometoxietoxi, un grupo monofluoroetoxietoxi, un grupo difluoroetoxietoxi y similares.
Un "grupo alcoxi C1-6 alquilo C1-6" utilizado en la presente significa el "grupo alquilo C1-6" anteriormente definido en el cual de forma arbitraria un atomo de hidrogeno esta sustituido por el “grupo alcoxi CW anteriormente descrito y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo n-propoximetilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo 2-etoxietilo y un grupo 3-metoxipropilo. Preferiblemente, es un grupo metoximetilo.
Un "grupo alcoxi C1-6 alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno" utilizado en la presente significa el grupo alcoxi C1-6 alquilo C1-6 anteriormente descrito en el cual arbitrariamente 1 a 3 atomos de hidrogeno pueden sustituirse por un atomo de halogeno. La posicion a ser sustituida por un atomo de halogeno no esta especialmente limitada, y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo monofluorometoximetilo, un grupo difluorometoximetilo, un grupo monofluoroetoximetilo, un grupo difluoroetoximetilo, un grupo monofluorometoxietilo, un grupo trifluorometoxietilo, un grupo difluorometoxietilo, un grupo monofluoroetoxietilo y un grupo difluoroetoxietilo.
Un "grupo mono(alquil C1-6)amino" utilizado en la presente significa un grupo amino en el que un atomo de hidrogeno esta sustituido por el "grupo alquilo CW anteriormente definido y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo n-propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo n-butilamino, un grupo isobutilamino, un grupo sec-butilamino, un grupo terc-butilamino, un grupo n-pentilamino, un grupo isopentilamino, un grupo sec-pentilamino, un grupo neopentilamino, un grupo 1-metilbutilamino, un grupo 2-metilbutilamino, un grupo 1,1-dimetilpropilamino, un grupo 1,2-dimetilpropilamino, un grupo n-hexilamino, un grupo isohexilamino, un grupo 1-metilpentilamino, un grupo 2-metilpentilamino, un grupo 3-metilpentilamino, un grupo 1,1-dimetilbutilamino, un grupo 1,2-dimetilbutilamino, un grupo 2,2-dimetilbutilamino, un grupo 1,3-dimetilbutilamino, un grupo 2,3-dimetilbutilamino, un grupo 3,3-dimetilbutilamino, un grupo 1 -etilbutilamino, un grupo 2-etilbutilamino, un grupo 1,1,2-trimetilpropilamino, un grupo 1,2,2-trimetilpropilamino, un grupo 1 -etil-1 -metilpropilamino y un grupo 1-etil-2-metilpropilamino, y es preferiblemente un grupo metilamino o similar.
Un "grupo di(alquil C1-6)amino" utilizado en la presente significa un grupo amino en el cual dos atomos de hidrogeno estan sustituidos cada uno por "grupos alquilo C1-6" identicos o diferentes anteriormente definidos y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo N,N-dimetilamino, un grupo N,N-dietilamino, un grupo N,N-di-n-propilamino, un grupo N,N-di-isopropilamino, un grupo N,N-di-n-butilamino, un grupo N,N-di-isobutilamino, un grupo N,N-di-sec-butilamino, un grupo N,N-di-terc-butilamino, un grupo N-etil-N-metilamino, un grupo N-n-propil-N-metilamino, un grupo N-isopropil-N-metilamino, un grupo N-n-butil-N-metilamino, un grupo
N-isobutil-N-metilamino, un grupo N-sec-butil-N-metilamino y un grupo N-terc-butil-N-metilamino, y es
preferiblemente un grupo N,N-dimetilamino o similar.
Un "grupo acilo C2-6" utilizado en la presente significa un grupo que contiene un grupo atomico obtenido mediante la exclusion de un grupo OH de un grupo carboxilo de un acido carboxflico alifatico que tiene 2 a 6 atomos de carbono, y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo y un grupo butiloflo.
Un "grupo oxo" utilizado en la presente significa un sustituyente en el cual un atomo de oxfgeno esta enlazado en un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno, y un ejemplo espedfico de una estructura en la cual un atomo de oxfgeno esta enlazado en un atomo de carbono incluye un grupo carbonilo, y un ejemplo espedfico de un grupo en el cual un atomo de oxfgeno esta enlazado en un atomo de nitrogeno incluye N-oxido.
Un “grupo heteroarileno C3-5” utilizado en la presente significa un grupo bivalente que tiene 3 a 5 atomos de carbono que forman un anillo que es inducido mediante la eliminacion arbitraria de 2 atomos de hidrogeno de un compuesto heteroaromatico que tiene 1 a 2 heteroatomos entre atomos que forman el anillo y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo furileno, un grupo tienileno, un grupo pirrolileno, un grupo imidazolileno, un grupo tiazolileno, un grupo pirazolileno, un grupo oxazolileno, un grupo isooxazolileno, un grupo isotiazolileno, un grupo furazanileno, un grupo piridileno, un grupo pirazinileno, un grupo piridazinileno, un grupo pirimidinileno y similares y es preferiblemente un grupo piridileno, un grupo pirazolileno o un grupo tienileno.
Un “grupo heterodclico C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno” utilizado en la presente significa un grupo monovalente no aromatico dclico que tiene 3 a 5 atomos de carbono que forman un anillo y que tiene 1 a 2 atomos de nitrogeno entre atomos que forman el anillo y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperacinilo, un grupo isooxazolidinilo, un grupo isotiazolidinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo y similares.
Un “heterociclo C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno” utilizado en la presente significa un anillo no aromatico que tiene 3 a 5 atomos de carbono que forman el anillo y que tiene 1 a 2 atomos de nitrogeno entre atomos que forman el anillo y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un
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anillo de pirazolidina, un anillo imidazolidina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina, un anillo isooxazolidina, un anillo isotiazolidina, un anillo morfolina, un anillo tiomorfolina y similares.
Un “grupo arileno Ca-10” utilizado en la presente significa un grupo bivalente inducido mediante la eliminacion arbitraria de dos atomos de hidrogeno de un hidrocarburo aromatico que tiene 6 a 10 atomos de carbono y ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo fenileno, un grupo naftileno, un grupo indenileno, un grupo azulenileno, un grupo heptalenileno y similares y es preferiblemente un grupo fenileno.
En la formula utilizada en la presente, n representa 0 a 2. Preferiblemente, n es 0 o 1 y mas preferiblemente, n es 0.
En la formula utilizada en la presente, A representa un grupo arileno Ca-10 o un grupo heteroarileno C3-5, preferiblemente un grupo fenileno, un grupo tienileno, un grupo piridileno o un grupo pirazolileno y mas preferiblemente, un grupo fenileno.
En la formula utilizada en la presente, G representa un enlace simple, un atomo de oxfgeno o -CH2-, preferiblemente un enlace simple o un atomo de oxfgeno y mas preferiblemente un enlace simple.
En la formula utilizada en la presente, E representa el heterociclo C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno descrito anteriormente y espedficamente, por ejemplo, un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de piperazina, preferiblemente un anillo de azetidina o un anillo de piperidina y mas preferiblemente un anillo de piperidina.
En la formula utilizada en la presente, R1 representa un grupo ciano, un grupo mono(alquil Ci-a)amino, un grupo di(alquil C1-a)amino, un grupo alquilo C2-a opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, un grupo alcoxi C1-a opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno o un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-a alquilo C1-a opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno o un grupo alcoxi C1-a alcoxi C1-a opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno. Preferiblemente, es un grupo alcoxi C1-a o un grupo alcoxi C1-a alcoxi C1-a. Ejemplos espedficos de dicho grupo incluyen un grupo ciano, un grupo metilamino, un grupo N,N-dimetilamino, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isoproilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo isohexiloxi, un grupo monofluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2-fluoroetoxi, un grupo 2,2-difluoroetoxi, un grupo 3-fluoropropoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo n-propoximetilo, un grupo etoximetoxi, un grupo n-propoximetoxi, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-etoxietoxi, un grupo 3-metoxipropoxi, un grupo monofluorometoximetoxi, un grupo difluorometoximetoxi, un grupo monofluoroetoximetoxi, un grupo difluoroetoximetoxi, un grupo monofluorometoxietoxi, un grupo difluorometoxietoxi, un grupo trifluorometoxietoxi, un grupo monofluoroetoxietoxi y un grupo difluoroetoxietoxi. Ejemplos preferidos incluyen un grupo ciano, un grupo N,N-dimetilamino, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo isopropoxi, un grupo 3-fluoropropoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo metoximetilo, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-etoxietoxi y a 3-metoxipropoxi, entre los cuales se prefieren un grupo metoxi, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-etoxietoxi y similares y son mas preferidos un grupo 2-metoxietoxi y un grupo 2-etoxietoxi.
En la formula utilizada en la presente, R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo acilo C2-a opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo S, un grupo alquilo C1-a opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, un grupo hidroxialquilo C1-a opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, o un grupo heterodclico C3.5 no aromatico que contiene nitrogeno. Aqrn, el grupo S representa un grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo mono(alquil C1-a)amino, un grupo di(alquil C1-a)amino, un grupo alcoxi C1-ay un grupo heterodclico C3.5 no aromatico que contiene nitrogeno. Preferiblemente, es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-a o un grupo hidroxialquilo C1-a y mas preferiblemente, es un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-a o un grupo hidroxialquilo C1-a. Ejemplos espedficos de R2 incluyen un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-Butilo, un grupo monofluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo monoclorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2,2-dicloroetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1 -hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 1 -hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-2,2-dimetiletilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo y un grupo piperacinilo. Preferiblemente, es un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1 -hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 1 -hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-2,2-dimetiletilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo o un grupo piperidinilo y mas preferiblemente, es un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo 2-hidroxietilo.
En la formula utilizada en la presente, R3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-a
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opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno. Preferiblemente, es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6. Espedficamente, es preferiblemente un atomo de hidrogeno, un grupo metilo o un grupo etilo y mas preferiblemente un atomo de hidrogeno.
En la formula utilizada en la presente, R4 representa un grupo alquilo C1-6. Preferiblemente, es un grupo metilo.
Sin embargo, si E representa un anillo de azetidina y R2 o R3 esta presente en un atomo de nitrogeno del anillo de azetidina, este R2 o R3 no representa un atomo de hidrogeno. Asimismo, cada uno de R2 y R3 es un atomo o un grupo sustituido en una posicion arbitraria en E, a saber, en una posicion arbitraria en el heterociclo C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno.
En la siguiente formula (IB),
[Formula qmmica 12]
R2
R3 n a
H
/
NH
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(IB)
una estructura parcial representada por la siguiente formula (IV) es preferiblemente una estructura parcial representada por la siguiente formula (V) o (VI) y mas preferiblemente una estructura parcial representada por la formula (V).
[Formula qmmica 13]
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[Formula qmmica 14]
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(V)
[Formula qmmica 15]
(VI)
R2'
En la formula (V), R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo hidroxialquilo C2-6 y ejemplos espedficos incluyen un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-2,2-dimetiletilo y similares. Es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo o un grupo 2-hidroxi-2,2-dimetiletilo.
En la formula (VI), R2 representa un grupo alquilo C1-6 o un grupo hidroxialquilo C2-6 y ejemplos espedficos incluyen
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un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-2,2-dimetiletilo y similares. Es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo o un grupo 2-hidroxi-2,2-dimetiletilo.
Un compuesto de la presente invencion es preferiblemente cualquiera de los siguientes compuestos o similares o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
5- ((2-(4-(1-Etilpiperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)-oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida;
6- (2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida;
5- ((2-(4-(1-(2-Hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piri-din-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida;
6- (2-Etoxietoxi)-5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida;
6-(2-Etoxietoxi)-5-((2-(4-(1-etilazetidin-3-il)benzamida)-piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida.
Ejemplos de una "sal" utilizada en la presente incluyen sales con acidos inorganicos, sales con acidos organicos y sales con aminoacidos acidos y, en particular, se prefieren sales farmaceuticamente aceptables. Ademas, una sal del compuesto de la presente invencion comprende un anhidro de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un solvato, tal como hidrato, de la sal farmaceuticamente aceptable.
Ejemplos preferibles de una sal con un acido organico incluyen sales con acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y similares, y ejemplos preferibles de una sal con acido organico incluyen sales con acido acetico, acido succmico, acido fumarico, acido maleico, acido tartarico, acido dtrico, acido lactico, acido estearico, acido benzoico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares.
Ejemplos preferibles de una sal con un aminoacido acido incluyen sales con acido aspartico y acido glutamico y similares.
El compuesto (IA) de la presente invencion o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo pueden formularse por un metodo general, y la forma de dosificacion puede ser, por ejemplo, una formulacion oral (tal como un comprimido, un granulo, un polvo, una capsula, un jarabe o similar), una formulacion para inyeccion (para administracion intravenosa, administracion intramuscular, administracion subcutanea, administracion intraperitoneal o similar) o una formulacion externa (tal como un farmaco transdermico absorbible (incluido un unguento, un parche y similar), gotas para los ojos, gotas nasales, un supositorio o similar).
Para producir una formulacion oral solida, puede agregarse un veldculo, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un colorante y similar, en caso de que sea necesario, al compuesto (IA) de la presente invencion o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y la mezcla resultante puede prepararse mediante un metodo convencional en comprimidos, granulos, polvos o capsulas. Asimismo, los comprimidos, granulos, polvos, capsulas o similares pueden recubrirse con una pelfcula, si es necesario.
Ejemplos del veldculo incluyen lactosa, almidon de mafz, celulosa cristalina y similares, ejemplos del aglutinante incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y similares, ejemplos del desintegrador incluyen carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio y similares, ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio y similares, un ejemplo del colorante incluye oxido de titanio y similares, y ejemplos del agente de recubrimiento de pelfcula incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y similares, pero estos componentes no se limitan a los ejemplos mencionados anteriormente.
La formulacion solida tal como un comprimido, una capsula, un granulo o un polvo, puede contener el compuesto (IA) de la presente invencion o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en un contenido de generalmente 0.001 a 99.5% en peso y, espedficamente, 0.001 a 90% en peso.
Para producir una formulacion para inyeccion (para administracion intravenosa, administracion intramuscular, administracion subcutanea, administracion intraperitoneal o similar), se agrega un ajustador de pH, una solucion amortiguadora, un agente de suspension, un agente solubilizante, un antioxidante, un conservante (un agente antiseptico), un agente de ajuste de la tonicidad y similar, en caso de que sea necesario, al compuesto (IA) de la presente invencion o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y la mezcla resultante puede prepararse en una formulacion para inyeccion mediante un metodo convencional. Asimismo, el resultado puede ser un material liofilizado para utilizar como producto liofilizado que se disuelve antes del uso.
Ejemplos del ajustador de pH y la solucion amortiguadora incluyen acidos organicos o acidos inorganicos y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, ejemplos del agente de suspension incluyen metilcelulosa, Polisorbato 80, carboximetilcelulosa de sodio y similares, ejemplos el agente solubilizante incluyen Polisorbato 80, monolaurato de polioxietilensorbitan y similares, un ejemplo del antioxidante incluye a-tocoferol y similar, ejemplos del conservante incluyen metil paraoxibenzoato, etil paraoxibenzoato y similar, y ejemplos del agente de ajuste de la
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tonicidad incluyen glucosa, cloruro de sodio, manitol y similares, pero estos componentes no se limitan a los ejemplos anteriores.
Dicha formulacion para inyeccion puede contener el compuesto (IA) de la presente invencion o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en un contenido de generalmente 0.000001 a 99.5% en peso y, espedficamente, de 0.00001 a 90% en peso.
Para producir una formulacion externa, se agrega un material de base al compuesto (IA) de la presente invencion o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo y, en caso de que sea necesario, por ejemplo, tambien se agregan a la misma un conservante, un estabilizador, un ajustador de pH, un antioxidante, un colorante y similares descritos anteriormente y con la mezcla resultante se prepara, mediante un metodo convencional, por ejemplo, un farmaco transdermico absorbible (tal como un unguento o un parche), gotas para los ojos, gotas nasales, un supositorio o similares.
Como material de base pueden utilizarse varios materiales normalmente utilizados como medicamentos, cuasi-farmacos y cosmeticos. Ejemplos espedficos del material incluyen aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites de ester, ceras, emulsionantes, alcoholes mas altos, acidos grasos, aceites de silicona, tensioactivos, fosfolfpidos, alcoholes, alcoholes polihndricos, polfmeros solubles en agua, minerales de arcilla, agua purificada y similares.
Dicha formulacion externa para inyeccion puede contener el compuesto (IA) de la presente invencion o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en un contenido de generalmente 0.000001 a 99.5% en peso y, espedficamente, de 0.00001 a 90% en peso.
Una dosis del compuesto (IA) de la presente invencion o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo depende del nivel de gravedad del smtoma, la edad, el sexo y el peso del paciente, la forma de administracion y el tipo de sal, un tipo espedfico de enfermedad y similares, y no esta limitada especialmente a menos que exceda la dosis maxima del medicamento que puede administrarse una vez o dividirse varias veces al dfa a una dosis para administracion oral de generalmente aproximadamente 30 |ig a 10 g, espedficamente 100 |ig a 5 g y mas espedficamente 100 |ig a 1 g, o una dosis para administracion por inyeccion de generalmente aproximadamente 30 |ig a 1 g, espedficamente 100 |ig a 500 mg y, mas espedficamente, 100 |ig a 300 mg.
[Metodo de smtesis general]
Un metodo de produccion para el compuesto (IA) de la presente invencion se describira a continuacion. El compuesto (IA) de la presente invencion puede sintetizarse usando medios de sintetizacion generales, y algunos ejemplos del compuesto (IA) de la presente invencion, por ejemplo, los compuestos (1-1), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9) y (1-10) pueden sintetizarse mediante los metodos descritos en el [Metodo de produccion 1] o similar descrito a continuacion. Cuando se utiliza un grupo protector en los metodos de produccion descritos en la presente, se seleccionan e introducen de forma apropiada grupos protectores conocidos como, por ejemplo, aquellos descritos en Green's PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC CHEMISTRY, cuarta edicion, JOHN WILEY & SONS, INC., y la desproteccion puede realizarse de forma apropiada mediante un metodo conocido.
[Metodo de produccion 1] Metodo de produccion representativo para el compuesto(IA) de la presente invencion
[Formula qmmica 16]
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en donde R1, R2, R3, A, E, G y n representan lo mismo que se definio anteriormente.
[Metodo de produccion 1-1] Metodo de produccion para el compuesto (1-1), (1-2), (1-3), (1-6) o (1-7)
[Formula qmmica 17]
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En la formula precedente, R , R (se excluye un grupo oxo), R , A, E, G y n representan lo mismo que se definio anteriormente; R2ay R2b cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido 5 por 1 a 3 atomos de halogeno, o un grupo hidroxialquilo C1-5 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno; R2c y R2d cada uno representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno; R2e representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, o un grupo hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, si R2e tiene un grupo hidroxilo, el grupo hidroxilo puede protegerse mediante un grupo protector adecuado conocido; X1 representa un atomo de
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halogeno tal como un atomo de cloro, un atomo de bromo, o un atomo de yodo, o un grupo saliente de sulfonato tal como metanosulfonato o p-toluenosulfonato; R2f representa un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustitutido por un grupo alcoxi C1-6; R2g representa un grupo hidroxi, un grupo mono(alquil C1-6)amino o un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido por un grupo di(alquil C1-6)amino, si R2g tiene un grupo hidroxilo o un grupo mono(alquil C1-6)amino, el grupo hidroxilo o el grupo mono(alquil C1-6)amino puede estar protegido por un grupo protector adecuado conocido.
Un compuesto (2) tambien puede producirse mediante un metodo descrito en un ejemplo de produccion en cualquiera de los Ejemplos descritos mas adelante, [Metodo de produccion 2] o similares.
Los compuestos (2A), (2B), (2C), (2D) y (2E) pueden ser productos comercialmente disponibles, o pueden producirse a partir de productos comercialmente disponibles mediante metodos conocidos. De forma alternativa, estos compuestos pueden producirse mediante metodos descritos en los Ejemplos de produccion en cualquiera de los ejemplos descritos mas adelante o similares. El compuesto (2A) puede presentarse en cualquier forma que abarque desde un dfmero hasta un multimero.
[Proceso 1-1-1]
En este proceso, el compuesto (2) y el compuesto (2A) se hacen reaccionar entre sf en presencia de un agente reductor para proporcionar un compuesto (1-1). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de alcohol tal como etanol, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, un disolvente de acido carboxflico tal como acido acetico, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como benceno o tolueno, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo, agua, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. Como agente reductor en esta reaccion puede utilizarse un compuesto de complejo de metal-hidrogeno tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, o borano sustituido tal como diborano o un complejo de piridina-borano. Asimismo, un catalizador de reduccion catalttica tal como paladio-carbono puede utilizarse bajo una atmosfera de hidrogeno. El compuesto (2A) puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (2) y preferiblemente se utiliza en una cantidad de 1 a 2 equivalentes. El agente reductor puede utilizarse en una cantidad de 1 equivalente o mas del compuesto (2) y preferiblemente se utiliza en una cantidad de 1 a 5 equivalentes. En esta reaccion, un acido tal como acido acetico puede agregarse en una cantidad de 0 a 10 equivalentes. La temperatura de la reaccion es de -20°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Proceso 1-1-2]
En este proceso, el compuesto (2) y el compuesto (2B) se hacen reaccionar entre sf para proporcionar un compuesto (1-2). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de alcohol tal como etanol, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como tolueno, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse como base alquilamina tal como trietilamina, amina aromatica tal como piridina, o una base inorganica tal como carbonato de potasio puede utilizarse como una base. El compuesto (2B) puede utilizarse en una cantidad de 1 equivalente o mas del compuesto (2) y preferiblemente se utiliza en una cantidad de 1 a 10 equivalentes. La base puede utilizarse en una cantidad de 0 a 10 equivalentes del compuesto (2). La temperatura de la reaccion es de 0°C a 200°C y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Proceso 1-1-3]
En este proceso, el compuesto (2) y el compuesto (2C) se hacen reaccionar entre sf para proporcionar un compuesto (1-3). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como tolueno, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, dimetilsulfoxido, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse alquilamina tal como trietilamina, amina aromatica tal como piridina, o una base inorganica tal como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio como una base. El compuesto (2C) puede utilizarse en una cantidad de 1 equivalente o mas del compuesto (2) y preferiblemente se utiliza en una cantidad de 1 a 3 equivalentes. La base puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (2). La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. Si el grupo hidroxilo de R2e esta protegido, puede desprotegerse mediante un metodo conocido.
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[Proceso 1-1-4]
En este proceso, el compuesto (2) y el compuesto (2D) se hacen reaccionar entre sf para proporcionar el compuesto (1-6). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de ester tal como acetato de etilo, un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como tolueno, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse alquilamina tal como trietilamina, amina aromatica tal como piridina, o una base inorganica tal como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio como una base. El compuesto (2D) puede utilizarse en una cantidad de 1 equivalente o mas respecto al compuesto (2), y preferiblemente se utiliza en una cantidad de 1 a 3 equivalentes. La base puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes respecto al compuesto (2). La temperatura de reaccion es de 0 °C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Proceso 1-1-5]
En este proceso, el compuesto (2) y el compuesto (2E) se hacen reaccionar entre sf utilizando un agente de condensacion para proporcionar el compuesto (1-7). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de ester tal como acetato de etilo, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como tolueno, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, sulfoxido de dimetilo o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse un agente de condensacion tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio o clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. Ademas, puede utilizarse 1-hidroxibenzotriazol o similares como un aditivo. En esta reaccion, puede utilizarse alquilamina tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, amina aromatica tal como 4-dimetilaminopiridina, o una base inorganica tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio como una base, o una combinacion de estas bases. El compuesto (2E) puede utilizarse en una cantidad de 1 equivalente o mas respecto al compuesto (2) y preferiblemente se utiliza en una cantidad de 1 a 3 equivalentes. El agente de condensacion puede utilizarse en una cantidad de los mismos equivalentes que el compuesto (2E) y la base puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes respecto al compuesto (2). La temperatura de reaccion es de 0 °C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. Si R2g esta protegido por un grupo hidroxilo o un grupo mono(alquil C1-6)amino, puede desprotegerse mediante un metodo conocido.
[Metodo de produccion 1-2] Metodo de produccion para el compuesto (1-4)
[Formula qmmica 18]
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[Proceso 1-2-1]
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En la formula precedente, R, R, R,R,A, E, G y n representan lo mismo que se definio anteriormente; y X representa un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o un atomo de bromo, o un grupo saliente de sulfonato tal como metanosulfonato o un p-toluenosulfonato.
Los compuestos (3) y (4) tambien pueden producirse mediante metodos descritos en [Metodo de produccion 3], Ejemplos de produccion de cualquiera de los ejemplos descritos mas adelante o similares.
Los compuestos (3A) y (4-1) pueden ser productos comercialmente disponibles, o pueden producirse a partir de productos comercialmente disponibles mediante metodos conocidos. De forma alternativa, estos compuestos pueden producirse mediante metodos descritos en [Metodo de produccion 6], Ejemplos de produccion de cualquiera de los ejemplos descritos mas adelante o similares.
[Proceso 1-2-1]
En este proceso, el compuesto (4) y el compuesto (4-1) se hacen reaccionar entre si para proporcionar el compuesto (3). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de ester tal como acetato de etilo, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como tolueno, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse alquilamina tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, amina aromatica tal como 4-dimetilaminopiridina, o una base inorganica tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio como una base, o puede utilizarse una combinacion de estas bases. El compuesto (4-1) puede utilizarse en una cantidad de 1 equivalente o mas del compuesto (4) y preferiblemente se utiliza en una cantidad de 2 a 3 equivalentes. La base puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (4). La temperatura de la reaccion es de 0oC hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. En este proceso, puede producirse una forma diacilo que resulta de una reaccion de 2 equivalentes del compuesto (4-1), pero esto puede utilizarse directamente en la siguiente reaccion.
[Proceso 1-2-2]
En este proceso, el compuesto (3) y el compuesto (3A) se hacen reaccionar entre si para proporcionar un compuesto (1-4). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como tolueno, un disolvente
de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, dimetilsulfoxido, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse alquilamina tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, o una base inorganica tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio como una base. El compuesto (3A) puede utilizarse en una 5 cantidad de 1 equivalente o mas del compuesto (3) y preferiblemente se utiliza en una cantidad de 1 a 10 equivalentes. La base puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (3). La temperatura de la reaccion es de 0oC hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Metodo de produccion 1-3] Metodo de produccion para el compuesto (1) o (1-5) [Formula qulmica 19]
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protector conocido para un atomo de nitrogeno tal como un grupo terc-butoxicarbonilo.
El compuesto (4) puede producirse mediante un metodo descrito en un ejemplo de produccion de cualquiera de los ejemplos descritos mas adelante, [Metodo de produccion 3] o similares.
Los compuestos (4-2), (4-3), (4-4) y (4-5) pueden ser productos comercialmente disponibles, o pueden producirse a partir de productos comercialmente disponibles mediante metodos conocidos. Estos compuestos tambien pueden producirse mediante metodos descritos en [Metodo de produccion 5], Ejemplos de produccion de cualquiera de los ejemplos descritos mas adelante o similares.
[Proceso 1-3-1 o 1-3-3]
En este proceso, el compuesto (4) y el compuesto (4-2) o (4-4) se hacen reaccionar entre sf para proporcionar el compuesto (1) o (1-5) respectivamente. Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de ester tal como acetato de etilo, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como tolueno, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse alquilamina tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, amina aromatica tal como 4-dimetilaminopiridina, o una base inorganica tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio puede utilizarse como una base, o una combinacion de estas bases. El compuesto (4-2) o (4-4) puede utilizarse en una cantidad de 1 equivalente o mas del compuesto (4) y preferiblemente se utiliza en una cantidad de 2 a 3 equivalentes. La base puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (4). La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. En este proceso, puede producirse una forma diacilo que resulta de una reaccion de 2 equivalentes del compuesto (4-2) o (4-4). En este caso, la forma diacilo puede cambiarse a una forma monoacilo deseada mediante un tratamiento con amomaco o alquilamina primaria o secundaria tal como metilamina o piperidina.
En el proceso 1-3-3, un grupo protector para un atomo de nitrogeno puede eliminarse a continuacion mediante un metodo conocido. Si Pro1 es, por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo, la desproteccion puede llevarse a cabo mediante la utilizacion de un disolvente que no inhiba la reaccion, por ejemplo, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un disolvente de ester tal como acetato de etilo, un disolvente de alcohol tal como metanol, o un disolvente que sea una mezcla de estos y mediante la utilizacion de un acido tal como acido trifluoroacetico o acido clorhfdrico.
[Proceso 1-3-2 o 1-3-4]
En este proceso, el compuesto (4) y el compuesto (4-3) o (4-5) se hacen reaccionar entre sf mediante la utilizacion un agente de condensacion para proporcionar el compuesto (1) o (1-5). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de ester tal como acetato de etilo, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como tolueno, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, dimetilsulfoxido, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse un agente de condensacion tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida clorhidrato. Mas aun, puede utilizarse 1-hidroxibenzotriazol o similares como un aditivo. En esta reaccion, puede utilizarse alquilamina tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, amina aromatica tal como 4-dimetilaminopiridina, o una base inorganica tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio puede utilizarse como una base, o una combinacion de estas bases. El compuesto (4-3) o (4-5) puede utilizarse en una cantidad de 1 equivalente o mas del compuesto (4) y preferiblemente se utiliza en una cantidad de 2 a 3 equivalentes. El agente de condensacion puede utilizarse en una cantidad de los mismos equivalentes que el compuesto (4-3) o (4-5) y la base puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (4). La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. En este proceso, puede producirse una forma diacilo que resulta de una reaccion de 2 equivalentes del compuesto (4-3) o (4-5). En este caso, la forma diacilo puede cambiarse a una forma monoacilo deseada mediante un tratamiento con amomaco o alquilamina primaria o secundaria tal como metilamina o piperidina. Si R2 esta protegido por un grupo protector conocido, el grupo protector se desprotege mediante un metodo conocido.
En el proceso 1-3-4, un grupo protector para un atomo de nitrogeno puede eliminarse a continuacion mediante un metodo conocido. Si Pro1 es, por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo, la desproteccion puede llevarse a cabo mediante la utilizacion de un disolvente que no inhiba la reaccion, por ejemplo, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un disolvente de ester tal como acetato de etilo, un disolvente de alcohol tal como metanol, o un disolvente que sea una mezcla de estos y mediante la utilizacion de un acido tal como acido
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trifluoroacetico o acido clorhndrico.
[Metodo de produccion 1-4]
Metodo de produccion para el compuesto (1-8)
[Formula qmmica 20]
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En la formula precedente, R1, R2, R4, A, E, G y n representan lo mismo que se definio anteriormente.
Un compuesto (1-1-1) tambien puede producirse mediante un metodo descrito en un ejemplo de produccion en cualquiera de los ejemplos descritos mas adelante [Metodo de produccion 1-1] o similares.
[Proceso 1-4]
En este proceso, el compuesto (1-1-1) y un agente oxidante se hacen reaccionar entre sf para proporcionar el compuesto (1-8). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo, un disolvente de alcohol tal como metanol o t-butanol, un acido organico tal como acido acetico o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse agua con peroxido de hidrogeno, un peroxido organico o un peroxiacido organico tal como acido 3-cloroperoxibenzoico como el agente oxidante. El agente oxidante puede utilizarse en una cantidad de 0.5 a 10 equivalentes respecto al compuesto (1-1-1). La temperatura de reaccion es de 0 °C a la temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Metodo de produccion 1-5]
Metodo de produccion para el compuesto (1-10)
[Formula qmmica 21]
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En la formula precedente, R2, R4, A, E, G y n representan lo mismo que se definio anteriormente; y m representa un numero entero de 2 a 6.
El compuesto (1-9) tambien puede producirse mediante un metodo descrito en un ejemplo de produccion de cualquiera de los ejemplos descritos mas adelante, [Metodo de produccion 1-1], [Metodo de produccion 1-2], [Metodo de produccion 1-3] o similares.
[Proceso 1-5]
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En este proceso, el compuesto (1-9) y tribromuro de boro se hacen reaccionar entre sf para proporcionar el compuesto (1-10). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo. El tribromuro de boro utilizado en esta reaccion puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes respecto al compuesto (1-9). La temperatura de reaccion es de -20 °C a la temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Metodo de produccion 2]
Metodo de produccion para el compuesto (2)
[Formula qmmica 22]
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En la formula precedente, R1, R3, R4, A, E, G y n representan lo mismo que se definio anteriormente; X3 representa un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o un atomo de bromo; y Pro1 representa un grupo protector conocido para un atomo de nitrogeno tal como un grupo terc-butoxicarbonilo.
Los compuestos (4-6) y (4-7) pueden ser productos comercialmente disponibles, o pueden producirse a partir de productos comercialmente disponibles mediante metodos conocidos. Estos compuestos tambien pueden producirse mediante metodos descritos en los Ejemplos de produccion de cualquiera de los ejemplos descritos mas adelante o similares. El compuesto (4-6) tambien puede producirse mediante metodos descritos en [Metodo de produccion 5] o similares.
[Proceso 2-1]
En este proceso, el compuesto (4) y el compuesto (4-6) se hacen reaccionar entre sf para proporcionar el compuesto (2). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado enla medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de ester tal como acetato de etilo, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como tolueno, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse alquilamina tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, amina aromatica tal como 4-dimetilaminopiridina, o una base inorganica tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio puede utilizarse como una base, o una combinacion de estas bases. El compuesto (4-6) puede utilizarse en una cantidad de 1 equivalente o mas del compuesto (4) y preferiblemente se utiliza en una cantidad de 2 a 3 equivalentes. La base puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (4). La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. En este proceso, puede producirse una forma diacilo que resulta de una reaccion de 2 equivalentes del compuesto (4-6). En este caso, la forma diacilo puede cambiarse a una forma monoacilo deseada mediante un tratamiento con amomaco o alquilamina primaria o secundaria tal como metilamina o piperidina. Un grupo protector para un atomo de nitrogeno puede eliminarse a continuacion mediante un metodo conocido. Si Pro1
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es, por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo, la desproteccion puede llevarse a cabo mediante la utilizacion de un disolvente que no inhiba la reaccion, por ejemplo, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un disolvente de ester tal como acetato de etilo, un disolvente de alcohol tal como metanol, o un disolvente que sea una mezcla de estos y mediante la utilizacion de un acido tal como acido trifluoroacetico o acido clorhndrico.
[Proceso 2-2]
En este proceso, el compuesto (4) y el compuesto (4-7) se hacen reaccionar entre sf para proporcionar el compuesto (2). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de ester tal como acetato de etilo, un disolvente de nitrilo tal como acetonitilo, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como tolueno, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, dimetilsulfoxido, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse un agente de condensacion tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida clorhidrato. Mas aun, puede utilizarse 1-hidroxibenzotriazol o similares como un aditivo. En esta reaccion, puede utilizarse alquilamina tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, amina aromatica tal como 4-dimetilaminopiridina, o una base inorganica tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio puede utilizarse como una base, o una combinacion de estas bases. El compuesto (4-7) puede utilizarse en una cantidad de 1 equivalente o mas del compuesto (4) y preferiblemente se utiliza en una cantidad de 2 a 3 equivalentes. La base puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (4). La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. En este proceso, puede producirse una forma diacilo que resulta de una reaccion de 2 equivalentes del compuesto (4-7). En este caso, la forma diacilo puede cambiarse a una forma monoacilo deseada mediante un tratamiento con amomaco o alquilamina primaria o secundaria tal como metilamina o piperidina. Un grupo protector para un atomo de nitrogeno puede eliminarse a continuacion mediante un metodo conocido. Si Pro1 es, por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo, la desproteccion puede llevarse a cabo mediante la utilizacion de un disolvente que no inhiba la reaccion, por ejemplo, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un disolvente de ester tal como acetato de etilo, un disolvente de alcohol tal como metanol, o un disolvente que sea una mezcla de estos y mediante la utilizacion de un acido tal como acido trifluoroacetico o acido clorhfdrico.
[Metodo de produccion 3] Metodo de produccion para el compuesto (4)
[Formula qmmica 23]
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En la formula precedente, R1 y R4 representan lo mismo que se definio anteriormente; Pro2 representa un grupo protector para un atomo de nitrogeno, tal como un grupo acetilo; Pro3 representa un grupo protector para un atomo de oxfgeno fenolico, tal como un grupo bencilo; y X3 representa un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o
un atomo de bromo.
Los compuestos (7), (8), (9), (10) y (11) pueden ser productos comercialmente disponibles, o pueden producirse a partir de productos comercialmente disponibles mediante metodos conocidos. Estos compuestos tambien pueden producirse mediante metodos descritos en los Ejemplos de produccion de cualquiera de los ejemplos descritos mas 5 adelante. Los compuestos (5) y (6) tambien pueden producirse mediante metodos descritos en los Ejemplos de produccion de cualquiera de los ejemplos descritos mas adelante o similares.
Los compuestos (5A), (6A) y (11A) pueden ser productos comercialmente disponibles, o pueden producirse a partir de productos comercialmente disponibles mediante metodos conocidos. De forma alternativa, estos compuestos pueden producirse mediante metodos descritos en los Ejemplos de produccion de cualquiera de los ejemplos 10 descritos mas adelante o similares.
[Proceso 3-1]
En este proceso, el compuesto (11) y el compuesto (11A) se hacen reaccionar entre sf para proporcionar el compuesto (10). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un 15 disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de alcohol tal como etanol, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, un disolvente de cetona tal como acetona, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, dimetilsulfoxido, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, el compuesto (11A) se utiliza en una cantidad de 1 a 5 equivalentes del compuesto (11) y pueden agregarse 1 a 5 equivalentes de una base, tal como 20 hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, metoxido de sodio, hidruro de sodio o diisopropiletilamina. Asimismo, puede agregarse yoduro de sodio o yoduro de potasio como un aditivo. La temperatura de la reaccion es de -20°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Proceso 3-2]
En este proceso, el compuesto (10) y nitrometano se hacen reaccionar entre sf para proporcionar el compuesto (9). 25 Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y puede utilizarse, por ejemplo, un disolvente de alcohol tal como metanol, un disolvente de acido organico tal como acido acetico, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, se utiliza nitrometano en una cantidad de 1 a 10 equivalentes y pueden agregarse 0.1 a 10 equivalentes de acetato de amonio, acido etilendiamina-N,N'-diacetico o similares como un aditivo. La 30 temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 100 horas.
[Proceso 3-3]
En este proceso, el compuesto (9) es nitrado para proporcionar el compuesto (8). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado 35 punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un disolvente de acido organico tal como acido acetico, acido sulfurico, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, se utiliza acido mtrico fumante, acido mtrico concentrado o acido mtrico y pueden agregarse anlmdrido acetico o similares como un aditivo. El acido nftrico o similares utilizados en esta reaccion pueden estar en una cantidad de 1 a 100 equivalentes del compuesto (9). La temperatura de la reaccion es 40 de -20°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 100 horas.
[Proceso 3-4]
En este proceso, el compuesto (8) se cicliza para proporcionar el compuesto (7). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un 45 disolvente de alcohol tal como etanol, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como benceno o tolueno, un disolvente de hidrocarburo tal como ciclohexano, agua, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, se utiliza un metal pesado tal como acero o zinc y pueden agregarse un acido tal como acido acetico, una sal tal como cloruro de amonio, una base tal como hidroxido de sodio, un compuesto inorganico tal como gel de sflice o una mezcla de estos como un aditivo. El metal pesado tal como acero utilizado en esta reaccion puede estar 50 en una cantidad de 5 a 20 equivalentes del compuesto (8). La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Proceso 3-5]
En este proceso, Pro3 del compuesto (7) se desprotege para proporcionar el compuesto (6). Pro3 puede desprotegerse mediante un metodo conocido y si Pro3 es bencilo, un disolvente utilizado en esta reaccion no esta
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especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de alcohol tal como etanol, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como benceno o tolueno, acido acetico, agua, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. Esta reaccion puede llevarse a cabo bajo una atmosfera de hidrogeno con un catalizador de reduccion catalttica tal como paladio-carbono utilizado como un catalizador. La presion del hidrogeno puede ser desde presion normal a 20 atm y el catalizador puede utilizarse en una cantidad de 0.001 a 1 equivalente del compuesto (7). Asimismo, puede agregarse un acido tal como acido clorhndrico. La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Proceso 3-6]
En este proceso, el compuesto (8) se cicliza para proporcionar el compuesto (6). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de alcohol tal como metanol, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como benceno o tolueno, acido acetico, agua, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. Esta reaccion puede llevarse a cabo bajo una atmosfera de hidrogeno con un catalizador de reduccion catalttica tal como paladio-carbono utilizado como un catalizador. La presion del hidrogeno puede ser desde presion normal a 20 atm y el catalizador puede utilizarse en una cantidad de 0.001 a 1 equivalente del compuesto (8). Un acido tal como acido clorhndrico puede agregarse como un aditivo. La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Proceso 3-7]
En este proceso, el compuesto (6) y el compuesto (6A) se hacen reaccionar entre sf para proporcionar el compuesto (5). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, dimetilsulfoxido, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o terc-butoxido de potasio como una base. La base puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (6) y preferiblemente se utiliza en una cantidad de 1 a 2 equivalentes. La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. Pro2 puede desprotegerse mediante un metodo conocido y si Pro2 es un grupo acetilo, puede desprotegerse mediante la utilizacion de un disolvente que no inhiba la reaccion, tal como un disolvente de alcohol como metanol y mediante la utilizacion de una base tal como carbonato de potasio, hidroxido de sodio o metoxido de sodio, o puede desprotegerse mediante la utilizacion de un disolvente que no inhiba la reaccion, tal como un disolvente de eter como 1,4-dioxano y mediante la utilizacion de un acido tal como acido clortndrico. De forma alternativa, este proceso puede llevarse a cabo mediante la utilizacion de un compuesto no protegido por Pro2 as el compuesto (6A).
[Proceso 3-8]
En este proceso, el compuesto (5) y el compuesto (5A) se hacen reaccionar entre sf para proporcionar el compuesto (4). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, dimetilsulfoxido, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse una base tal como hidroxido de sodio o terc-butoxido de potasio como una base. El compuesto (5A) puede utilizarse en una cantidad de 1 equivalente o mas del compuesto (5) y preferiblemente se utiliza en una cantidad de 1 a 2 equivalentes. La base puede utilizarse en una cantidad de 1 a 2 equivalentes del compuesto (5). La temperatura de la reaccion es de -20°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Metodo de produccion 4] Metodo de produccion para el compuesto (11-1)
[Formula qrnmica 24]
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En la formula precedente, R1a
representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de
halogeno, o un grupo alcoxi C1-6 alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno; y X3 representa un grupo saliente de un atomo de halogeno tal como un atomo de bromo o un atomo de yodo.
Un compuesto (12) puede ser un producto comercialmente disponible, o puede producirse a partir de un producto comercialmente disponible mediante un metodo conocido.
5 Un compuesto (12A) puede ser un producto comercialmente disponible, o puede producirse a partir de un producto comercialmente disponible mediante un metodo conocido.
[Proceso 4-1]
En este proceso, el compuesto (12) y el compuesto (12A) se hacen reaccionar entre sf para proporcionar un compuesto (11-1). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que 10 disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de alcohol tal como etanol, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, dimetilsulfoxido, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, el compuesto (12a) se utiliza en una cantidad de 0.5 a 1.5 equivalentes del compuesto (12) y pueden agregarse 0.5 a 1.5 equivalentes de una base tal como 15 hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, metoxido de sodio o hidruro de sodio como un aditivo. La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 100 horas.
[Metodo de produccion 5] Metodo de produccion para el compuesto (4-2), (4-4) o (4-6) [Formula qmmica 25]
R2 o
R3 OH
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En la formula precedente, R2, R3, A, E, G y n representan lo mismo que se definio anteriormente; X3 representa un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o un atomo de bromo; y Pro1 representa un grupo protector conocido 25 para un atomo de nitrogeno tal como un grupo terc-butoxicarbonilo.
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Los compuestos (4-3), (4-5) y (4-7) pueden ser productos comercialmente disponibles, o pueden producirse a partir de productos comercialmente disponibles mediante metodos conocidos. De forma alternativa, estos compuestos tambien pueden producirse mediante metodos descritos en los Ejemplos de produccion en cualquiera de los ejemplos descritos mas adelante o un metodo descrito en [Metodo de produccion 7], [Metodo de produccion 9] o 30 similares.
[Proceso 5-1, 5-2 o 5-3]
En este proceso, el compuesto (4-3), (4-5) o (4-7) se hace reaccionar para proporcionar el compuesto (4-2), (4-4) o (4-6) respectivamente. Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un 35 disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, un
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haluro de acido tal como cloruro de oxalilo o un compuesto de halogeno inorganico tal como cloruro de tionilo se utiliza en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (4-3), (4-5) o (4-7) y pueden agregarse 1 a 10 equivalentes de una base tal como benzotriazol como un aditivo. Mas aun, puede agregarse una solucion catalftica de N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona o similares. La temperature de la reaccion es de -20°C hasta alcanzar temperature de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Metodo de produccion 6] Metodo de produccion para el compuesto (4-1)
[Formula qmmica 26]
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En la formula precedente, A, G y n representan lo mismo que se definio anteriormente; m representa 0 o 1; y X3 representa un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o un atomo de bromo.
Los compuestos (4AA), (4AB) y (4B) pueden ser productos comercialmente disponibles, o pueden producirse a partir de productos comercialmente disponibles mediante metodos conocidos. De forma alternativa, estos compuestos pueden producirse mediante metodos descritos en los Ejemplos de produccion en cualquiera de los ejemplos descritos mas adelante o similares.
[Proceso 6-1]
En este proceso, el compuesto (4AA) se hace reaccionar para proporcionar el compuesto (4AB). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de alcohol tal como etanol, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse un reactivo de reduccion tal como borohidruro de sodio en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (4AA). La temperatura de la reaccion es de -20°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Proceso 6-2 o 6-3]
En este proceso, el compuesto (4AB) o (4B) se hace reaccionar para proporcionar el compuesto (4-1). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, un haluro de acido tal como cloruro de oxalilo o un compuesto de halogeno inorganico tal como cloruro de tionilo puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (4AB) o (4B) y puede agregarse una solucion catalftica de N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona o similares como un aditivo. La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Metodo de produccion 7] Metodo de produccion para el compuesto (4-3g)
[Formula qmmica 27]
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atomo de halogeno tal como un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo, o un grupo saliente de sulfonato tal como metanosulfonato, p-toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato; y Pro4 representa un grupo protector conocido para acido carboxilico tal como un grupo etilo.
Un compuesto (4CB) puede ser un producto comercialmente disponible, o puede producirse a partir de un producto comercialmente disponible mediante un metodo conocido. De forma alternativa, puede producirse mediante un metodo descrito en un ejemplo de production en cualquiera de los ejemplos descritos mas adelante o similares.
Un compuesto (4CA) o (4D) puede ser un producto comercialmente disponible, o puede producirse a partir de un producto comercialmente disponible mediante un metodo conocido.
[Proceso 7-1]
En este proceso, el compuesto (4CA) se hace reaccionar con un reactivo de halogenacion para proporcionar el compuesto (4CB) o se hace reaccionar con un reactivo de sulfonacion para proporcionar el compuesto (4CB). Un disolvente utilizado en esta reaction no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, agua, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En la reaccion de halogenacion, puede utilizarse una cantidad excesiva de acido hidrohalico tal como acido clorhidrico o acido bromhidrico. En este caso, puede utilizarse un cloruro inorganico tal como cloruro de zinc o bromuro de litio, un catalizador de transferencia de fases o similares. Asimismo, esta reaccion puede llevarse a cabo mediante la utilizacion, como el reactivo de halogenacion, un compuesto de fosforo halogenado tal como tricloruro de fosforo. En este caso, N,N-dimetilformamida puede utilizarse como una sal de iminio. De forma alternativa, puede utilizarse una combinacion de un compuesto de fosforo organico, tal como trifenilfosfina y un tetrahaluro de carbono como el reactivo de halogenacion. De forma alternativa, puede utilizarse un reactivo de halogenacion tal como cloruro de tionilo. En este caso, una base tal como piridina puede utilizarse como un aditivo. El reactivo de halogenacion puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes. En la reaccion de sulfonacion, un reactivo de sulfonacion tal como p-toluenosulfonilcloruro puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes y una base tal como trietilamina o piridina puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes como un aditivo. La temperatura de la reaccion es de 0oC hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Proceso 7-2]
En este proceso, el compuesto (4CB) se hace reaccionar con el compuesto (4D) para proporcionar el compuesto (4-3g). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, dimetilsulfoxido, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, una base organica tal como trietilamina o una base inorganica tal como carbonato de cesio puede utilizarse para condensation. El compuesto (4D) se utiliza en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (4-CB) y la base puede agregarse en una cantidad de 0 a 10 equivalentes. La temperatura de la reaccion es de 00C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. Pro4 puede desprotegerse mediante un metodo de desproteccion conocido para acido carboxilico.
[Metodo de produccion 8] Metodo de produccion para el compuesto (4CB-1)
[Formula quimica 28]
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En la formula precedente, A y n representan lo mismo que se definio anteriormente; X3 representa un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o un atomo de bromo; X5 representa un atomo de halogeno tal como un atomo de bromo o un atomo de yodo; y Pro4 representa un grupo protector conocido para acido carboxflico tal como un grupo etilo.
Los compuestos (4E) y (4F) pueden ser productos comercialmente disponibles, o pueden producirse a partir de productos comercialmente disponibles mediante metodos conocidos.
[Proceso 8-1]
En este proceso, el compuesto (4E) se hace reaccionar con el compuesto (4F) para proporcionar el compuesto (4CB-1). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, dimetilsulfoxido, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse una base organica tal como trietilamina o una base inorganica tal como carbonato de potasio para condensacion. El compuesto (4F) se utiliza en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (4E) y la base puede agregarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes. La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. Pro4 tambien puede desprotegerse mediante un metodo de desproteccion conocido para acido carboxflico.
[Metodo de produccion 9] Metodo de produccion para el compuesto (4-3b), (4-5a), (4-5b), (4-5c), (4-5d), (4-5e) o (4-5f)
[Metodo de produccion 9-1] Metodo de produccion para el compuesto (4-3b)
[Formula qmmica 29]
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En la formula precedente, R2, R3, A y E representan lo mismo que se definio anteriormente; X6 representa un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo, o un grupo saliente de sulfonato tal como trifluorometanosulfonato; y Pro4 representa un grupo protector conocido para acido carboxflico tal como un grupo etilo.
Los compuestos (4GA) y (4GB) pueden ser productos comercialmente disponibles, o pueden producirse a partir de productos comercialmente disponibles mediante metodos conocidos. De forma alternativa, el compuesto (4GB) puede producirse mediante un metodo descrito en un ejemplo de produccion en cualquiera de los ejemplos descritos mas adelante o similares.
[Proceso 9-1-1]
En este proceso, el compuesto (4GA) se hace reaccionar con un reactivo de halogenacion para proporcionar el compuesto (4GB) o se hace reaccionar con un reactivo de sulfonacion para proporcionar el compuesto (4GB). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, o un disolvente que
sea una mezcla de los mismos. En la reaccion de halogenacion, un haluro de fosforo tal como pentabromuro de fosforo o un reactivo de halogenacion tal como dibromuro de trifenilfosfina puede utilizarse en una cantidad de 1 a 5 equivalentes. En la reaccion de sulfonacion, un reactivo de sulfonacion tal como antndrido trifluorometanosulfonico puede utilizarse en una cantidad de 1 a 5 equivalentes y puede utilizarse una base tal como trietilamina o piridina 5 como un aditivo en una cantidad de 1 a 10 equivalentes. La temperatura de la reaccion es de -20°C hasta alcanzar
temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Proceso 9-1-2]
En este proceso, el compuesto (4GB) se hace reaccionar con el compuesto (4D) para proporcionar un compuesto (4-3b). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un 10 material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, dimetilsulfoxido, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, puede utilizarse una base organica tal como trietilamina o una base inorganica tal como carbonato de cesio para condensacion. El compuesto (4D) puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (4GB) y la base puede agregarse en 15 una cantidad de 0 a 10 equivalentes. La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo
y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. Mas aun, en esta reaccion, puede agregarse un metal pesado tal como cobre y tambien puede agregarse un catalizador organometalico que contenga paladio y un ligando de organofosforo. Pro4 puede desprotegerse mediante un metodo de desproteccion conocido para acido carboxflico.
[Metodo de produccion 9-2] Metodo de produccion para el compuesto (4-5a)
20 [Formula qmmica 30]
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En la formula precedente, R2, R3, A, E y n representan lo mismo que se definio anteriormente; Pro1 representa un grupo protector conocido para un atomo de nitrogeno tal como un grupo terc-butoxicarbonilo; y Pro5 representa un 25 grupo protector conocido para acido carboxflico tal como un grupo etilo o un grupo bencilo.
Los compuestos (4H) y (4I) pueden ser productos comercialmente disponibles, o pueden producirse a partir de productos comercialmente disponibles mediante metodos conocidos.
[Proceso 9-2-1]
En este proceso, el compuesto (4H) y el compuesto (4I) se hacen reaccionar entre sf para proporcionar un 30 compuesto (4-5a). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como tolueno, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un disolvente de ester tal como acetato de etilo, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, el compuesto (4H) puede utilizarse en una cantidad de 0.5 a 2 35 equivalentes del compuesto (4I). En esta reaccion, puede utilizarse azodicarboxilato tal como diisopropil azodicarboxilato y trifenilfosfina en una cantidad de 1 a 5 equivalentes respectivamente de los compuestos (4h) y (4I). La temperatura de la reaccion es de -20°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. Pro5 puede desprotegerse mediante un metodo de desproteccion conocido para acido carboxflico.
40 [Metodo de produccion 9-3] Metodo de produccion para el compuesto (4-5b) o (4-5c)
[Formula qmmica 31]
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En la formula precedente, R2, R3, A y E representan lo mismo que se definio anteriormente; X5 representa un atomo de halogeno tal como un atomo de bromo o un atomo de yodo; X7 representa un atomo de halogeno tal como un atomo de bromo o un atomo de yodo, o un grupo saliente de sulfonato tal como metanosulfonato o trifluorometanosulfonato; M representa un grupo saliente de ester de borato o similares; Pro1 representa un grupo protector conocido para un atomo de nitrogeno tal como un grupo terc-butoxicarbonilo; y Pro5 representa un grupo protector conocido para acido carboxflico tal como un grupo etilo o un grupo bencilo y el acido carboxflico puede estar o no protegido en esta reaccion.
Los compuestos (4J), (4K) y (4L) pueden ser productos comercialmente disponibles, o pueden producirse a partir de productos comercialmente disponibles mediante metodos conocidos.
[Proceso 9-3-1]
En este proceso, el compuesto (4J) y el compuesto (4K) se hacen reaccionar entre sf para proporcionar un compuesto (4-5b). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como tolueno, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, el compuesto (4K) puede utilizarse en una cantidad de 0.5 a 2 equivalentes del compuesto (4J). En esta reaccion, puede utilizarse un compuesto de complejo de paladio que contenga un compuesto de fosforo organico como ligando como un catalizador. El catalizador puede prepararse en el sistema de reaccion. En esta reaccion, un polvo de zinc puede utilizarse en una cantidad de 0.5 a 2 equivalentes del compuesto (4J). Asimismo, un haluro de cobre, un compuesto alquilo dihalogenado, un compuesto de sflice organico halogenado o similares pueden agregarse como un aditivo. La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. Pro5 puede desprotegerse mediante un metodo de desproteccion conocido para acido carboxflico.
[Proceso 9-3-2]
En este proceso, el compuesto (4J) y el compuesto (4L) se hacen reaccionar entre sf para proporcionar un compuesto (4-5c). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como 1,4-dioxano, un disolvente de hidrocarburo aromatico tal como tolueno, un disolvente de alcohol tal como etanol, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, el compuesto (4L) puede utilizarse en una cantidad de 0.5 a 2 equivalentes del compuesto (4J). En esta reaccion, puede utilizarse un compuesto de complejo de paladio que contenga un compuesto de fosforo organico como ligando como un catalizador. El catalizador puede prepararse en el sistema de reaccion. En esta reaccion, una base tal como carbonato de sodio puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (4J). La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Proceso 9-3-3]
En este proceso, el compuesto (4-5c) se reduce y desprotege para proporcionar el compuesto (4-5b). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de ester tal como acetato de etilo, un disolvente de alcohol tal como etanol, un
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disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, un catalizador de reduccion catalftica tal como paladio-carbono puede utilizarse en una cantidad de 0.001 a 1 equivalente del compuesto (4-5c). Asimismo, la reaccion puede llevarse a cabo en una atmosfera de hidrogeno a un rango de presion que va desde presion normal a 20 atm. La temperature de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. Pro5 puede desprotegerse mediante un metodo de desproteccion conocido para acido carboxflico.
[Metodo de produccion 9-4] Metodo de produccion para el compuesto (4-5d) o (4-5e)
[Formula qmmica 32]
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En la formula precedente, R3, A y E representan lo mismo que se definio anteriormente; X8 representa un atomo de halogeno tal como un atomo de fluor; Pro1 representa un grupo protector conocido para un atomo de nitrogeno tal como un grupo terc-butoxicarbonilo; y Pro4 representa un grupo protector conocido para acido carboxflico tal como un grupo etilo y en esta reaccion el acido carboxflico puede estar o no protegido.
El compuesto (4-5c) puede ser un producto comercialmente disponible, o puede producirse a partir de un producto comercialmente disponible mediante un metodo conocido. De forma alternativa, puede producirse mediante un metodo descrito en un ejemplo de produccion en cualquiera de los ejemplos descritos mas adelante o similares.
[Proceso 9-4-1]
En este proceso, el compuesto (4-5c) se hace reaccionar para proporcionar un compuesto (4-5d). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano. En esta reaccion, un compuesto de complejo de borano tal como un complejo de borano-sulfuro de metilo puede utilizarse en una cantidad de 1 a 2 equivalentes del compuesto (4-5c). La temperatura de la reaccion es de -20°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. A continuacion, mediante la utilizacion de una solucion acuosa de hidroxido de sodio en una cantidad de 1 a 10 equivalentes y una solucion de peroxido de hidrogeno en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, puede obtenerse un grupo hidroxilo. La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
[Proceso 9-4-2]
En este proceso, el grupo hidroxilo del compuesto (4-5d) se sustituye por halogeno para proporcionar un compuesto (4-5e). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de ester tal como acetato de etilo, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, un reactivo de halogenacion tal como trifluoruro de [bis-(2-metoxietil)-amino]azufre puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del compuesto (4-5d). La temperatura de la reaccion es de 0°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. Pro4 puede desprotegerse mediante un metodo de desproteccion conocido para acido carboxflico.
[Metodo de produccion 9-5] Metodo de produccion para el compuesto (4-5f)
[Formula qmmica 33]
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En la formula precedente, R2, R3, A y E representan lo mismo que se definio anteriormente; X7 representa un atomo de halogeno tal como un atomo de bromo o un atomo de yodo, o un grupo saliente de sulfonato tal como metanosulfonato o trifluorometanosulfonato; Pro1 representa un grupo protector conocido para un atomo de nitrogeno tal como un grupo terc-butoxicarbonilo; y Pro4 representa un grupo protector conocido para acido carboxflico tal como un grupo etilo y en esta reaccion el acido carboxflico puede estar o no protegido.
Los compuestos (4-5b) y (4K) pueden ser productos comercialmente disponibles, o pueden producirse a partir de productos comercialmente disponibles mediante metodos conocidos. De forma alternativa, estos compuestos pueden producirse mediante metodos descritos en los Ejemplos de produccion en cualquiera de los ejemplos descritos mas adelante o similares.
[Proceso 9-5-1]
En este proceso, el compuesto (4-5b) y el compuesto (4K) se hacen reaccionar entre sf para proporcionar un compuesto (4-5f). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, o un disolvente que sea una mezcla de los mismos. En esta reaccion, el compuesto (4K) puede utilizarse en una cantidad de 0.5 a 2 equivalentes del compuesto (4-5b). Asimismo, una base tal como un hidruro de sodio o terc-butoxido de potasio puede utilizarse en una cantidad de 1 a 5 equivalentes del compuesto (4-5b). La temperatura de la reaccion es de -20°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas. Pro4 puede desprotegerse mediante un metodo de desproteccion conocido para acido carboxflico.
[Metodo de produccion 10] Metodo de produccion para el compuesto (4K)
[Formula qmmica 34]
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En la formula precedente, R2, R3 y E representan lo mismo que se definio anteriormente; X7 representa un atomo de halogeno tal como un atomo de bromo o un atomo de yodo, o un grupo saliente de sulfonato tal como metanosulfonato o trifluorometanosulfonato; y Pro1 representa un grupo protector conocido para un atomo de nitrogeno tal como un grupo terc-butoxicarbonilo.
Un compuesto (5K) puede ser un producto comercialmente disponible, o puede producirse a partir de un producto comercialmente disponible mediante un metodo conocido.
[Proceso 10]
En este proceso, el compuesto (5K) se hace reaccionar con un reactivo de halogenacion para proporcionar el compuesto (4K), o se hace reaccionar con un reactivo de sulfonacion para proporcionar el compuesto (4K). Un disolvente utilizado en esta reaccion no esta especialmente limitado en la medida en que disuelva un material de partida hasta determinado punto y no inhiba la reaccion y, por ejemplo, puede utilizarse un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un disolvente de amida tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, un disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, o un disolvente que
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sea una mezcla de los mismos. En la reaccion de halogenacion, un haluro de fosforo tal como pentabromuro de fosforo o un reactivo de halogenacion tal como dibromuro de trifenilfosfina puede utilizarse en una cantidad de 1 a 5 equivalentes. En la reaccion de sulfonacion, un reactivo de sulfonacion tal como cloruro de metanosulfonilo o antffdrido trifluorometanosulfonico puede utilizarse en una cantidad de 1 a 5 equivalentes y una base tal como trietilamina o piridina puede utilizarse, como un aditivo, en una cantidad de 1 a 10 equivalentes. La temperatura de la reaccion es de -20°C hasta alcanzar temperatura de reflujo y el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 24 horas.
Ejemplo
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden producirse, por ejemplo, mediante los metodos descritos en los Ejemplos de produccion y los Ejemplos descritos a continuacion. Sin embargo, estos metodos son meros ejemplos y, por lo tanto los compuestos de acuerdo con la presente invencion no se limitan a aquellos producidos mediante ejemplos espedficos descritos a continuacion en cualquiera de los casos.
En los Ejemplos de produccion y Ejemplos se utilizo gel de sflice 60 (Kanto Chemicals) o gel de sflice Presep (WAKO) como gel de sflice de purificacion utilizado para una cromatograffa en columna de gel de sflice, a menos que se indique lo contrario. Adicionalmente, se utilizo gel de sflice NH (Fuji Silysia Chemical LTD.) o Amino de Columna Hi-Flash (YAMAZENE CORPORATION) como gel de sflice de purificacion utilizado para cromatograffa en columna de gel de sflice NH, y se utilizaron Placas NH de TLC (20 cm x 20 cm, Fuji Silysia Chemical LTD.) como un aplaca de capa fina utilizada para TLC (cromatograffa de capa fina) de gel de sflice NH.
Se utilizo un espectrometro Varian Mercury 400, Varian Mercury Plus 400, Varian INOVA 500 o Avance 600 MHz (Bruker) para la medicion de los espectros de resonancia magnetica nuclear de protones y los espectros de resonancia magnetica nuclear de pronotes se midieron a 400 MHz a menos que se indicara lo contrario. Los cambios qmmicos de los espectros de resonancia magnetica de protones se registran en una unidad de 8 (ppm) con respecto a tetrametilsilano y se registraron las constantes de acoplamiento en la unidad de Hertz (Hz). Las abreviaturas para los patrones de division son las siguientes: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; quin: quinteto; spt: septeto; m: multiplete y brs: singulete ancho;
Se utilizo Waters Micromass ZQ 2000, Waters SQ Detector 2 o Thermo Fisher Scientific LCQ para la medicion de los espectros de masa. Para el metodo de ionizacion, se utilizo un metodo de ionizacion de electropulverizacion (ESI) para la medicion.
En los Ejemplos de produccion y Ejemplos se utilizaron productos disponibles en el mercado de forma apropiada como compuestos disponibles en el mercado. En la descripcion a continuacion, la expresion "BOC" se refiere al terc-butoxicarbonilo y el termino “T” se referiere a Terc.
[Ejemplo 1] 6-Metoxi-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il) oxi)-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 35]
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O 1
I °—NH
X3
disolvio el terc-butil
4-(4-((4-((6-metoxi-1-(metilcarbamoil)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidina-1-carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 1-8 (3.42 g, 5.70 mmol) en diclorometano (45 mL) y se agrego acido trifluoroacetico (15 mL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 60 minutos y luego se concentro al vacfo y luego el residuo se disolvio en diclorometano-trietilamina y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 97:3 - 4:1). La fraccion objetivo se concentro al vacfo y luego el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con eter diefflico y acetato de etilo para obtener el compuesto del tftulo (2.61 g, 92%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.55-1.70 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.15-3.24 (2H, m), 3.86 (3H, s), 5.52-5.61 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J =
5.9 Hz), 8.53 (1H, brs).
El material de partida terc-butil 4-(4-((4-((6-metoxi-1-(metilcarbamoil)-1H-indol
-5-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidina-1-carboxilato se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 1-1] (E)-2-(Benciloxi)-1-metoxi-4-(2-nitrovinil)benceno
5 [Formula qmmica 36]
imagen39
Se disolvio 3-benciloxi-4-metoxibenzaldel'ndo comercialmente disponible (30 g, 124 mmol) en acido acetico (100 mL), luego se agregaron bajo una atmosfera de nitrogeno acetato de amonio (10.8 g, 140 mmol) y nitrometano (16.8 mL, 310 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 130°C durante 2 horas y 20 minutos. La 10 mezcla se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente, luego el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con etanol para obtener el compuesto del tftulo (28.5 g, 81%).
Espectro de 1H-NMR(CDCls) 6 (ppm): 3.95 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.30-7.47 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.5 Hz).
[Ejemplo de produccion 1-2] (E)-1-(Benciloxi)-2-metoxi-4-nitro-5-(2-nitrovinil) benceno
15 [Formula qmmica 37]
imagen40
Se agrego acido nftrico al 69% (10 mL, 155 mmol) a una mezcla del
(E)-2-(benciloxi)-1-metoxi-4-(2-nitrovinil)benceno descrito en el Ejemplo de produccion 1-1 (10 g, 35.1 mmol) y acido acetico (70 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a 25°C y la mezcla se agito a 40°C durante 3 horas. La mezcla de 20 reaccion se vertio en hielo y el precipitado se recogio mediante filtracion y luego se lavo con etanol para obtener el compuesto del tftulo (10.5 g, 91%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 4.02 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.35-7.48 (5H, m), 7.75 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 13.2 Hz).
[Ejemplo de produccion 1-3] 6-Metoxi-1H-indol-5-ol
25 [Formula qmmica 38]
imagen41
Se suspendio el (E)-1-(Benciloxi)-2-metoxi-4-nitro-5-(2-nitrovinil)benceno descrito en el Ejemplo de produccion 1-2 (9.4 g, 28.5 mmol) en metanol (300 mL), luego se agrego 10% paladio-carbono (contenido de agua, 50%) (3.09 g) y la mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante 3 horas. El catalizador se retiro mediante filtracion con 30 celite y se lavo con metanol. El filtrado se concentro al vacfo y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 3:1 - 3:7). La fraccion objetivo se concentro al vacfo para obtener el compuesto del tftulo (2.12 g, 46%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 3.92 (3H, s), 5.45 (1H, s), 6.39-6.44 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.14 (1H, s), 7.95 (1H, brs).
5
10
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25
30
35
[Ejemplo de produccion 1-4] 4-((6-Metoxi-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-amina [Formula qmmica 39]
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Se disolvieron el 6-metoxi-1H-indol-5-ol descrito en el Ejemplo de produccion 1-3 (2.86 g, 17.6 mmol), N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-5 (8.98 g, 52.7 mmol) y terc-butoxido de potasio (3.94 g, 35.1 mmol) en dimetilsulfoxido (45 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se calento y se agito a 160°C durante 12.5 horas. El ffquido de la reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y se agregaron agua y acetato de etilo para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces y la capa organica combinada se lavo con agua dos veces y luego con una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion, luego el filtrado se concentro al vado y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 9:1). La fraccion de la mezcla se concentro al vado, lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 9:1) y luego la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener un producto bruto (3.88 g).
El producto bruto (3.88 g) se disolvio en metanol (75 mL), se agrego 28% de metoxido de sodio (14 mL, 68.6 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y luego la mezcla se calento y se agito a 70°C durante 5.5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se agregaron agua y acetato de etilo para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez y la capa organica combinada se lavo con una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion, el filtrado se concentro al vado y luego lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:3 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 19:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (1.97 g, 44%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 3.82 (3H, s), 4.29 (2H, brs), 5.89-5.92 (1H, m), 6.30 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.49 (1H, ddd, J = 3.2, 2.2, 0.9 Hz), 7.01 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 3.1, 2.4 Hz), 7.33 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.19 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 1-5] N-(4-Cloropiridin-2-il)acetamida
[Formula qmmica 40] Cl
H
Se disolvio 2-amino-4-cloropiridina comercialmente disponible (50 g, 389 mmol) en anhfdrido acetico (500 mL), se agrego trietilamina (271 mL, 1.94 mol) a 20°C y la mezcla se agito a 60°C durante 12 horas. La mezcla se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego el disolvente se evaporo. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 4:1 - 1:1) y luego la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (66 g, 99%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 2.21 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 5.4, 1.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.30 (2H, brs).
[Ejemplo de produccion 1-6] 5-((2-Aminopiridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil-1H -indol-1-carboxamida [Formula qmmica 41]
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Se disolvio la 4-((6-metoxi-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-amina descrita en el Ejemplo de produccion 1-4 (1.7 g, 6.66 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL), se agrego 50 - 72% de hidruro de sodio oleoso (424 mg) bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C y luego la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 minutes. La mezcla se 5 enfrio hasta alcanzar 0°C nuevamente, se agrego el fenil metilcarbamato descrito en el Ejemplo de produccion 1-7 (1.64 g, 10.8 mmol) y lo resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y acetato de etilo se agregaron a la mezcla de reaccion para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez y la capa organica combinada se lavo con agua y una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante 10 filtracion, luego el filtrado se concentro al vacte y luego lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:3 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 19:1). La fraccion objetivo se concentro al vacte y luego el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con acetato de etilo para obtener el compuesto del fftulo (1.37 g, 66%). La fraccion de la mezcla se concentro al vacte y se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano: acetato de etilo = 3:7 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 19:1). La 15 fraccion objetivo se concentro al vacte y luego el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con acetato de etilo dos veces para obtener el compuesto del fftulo (387 mg, 19%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.86 (3H, s), 4.31 (2H, brs), 5.44-5.56 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.01 (1H, brs).
20 El reactivo fenil metilcarbamato se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 1-7] Fenil metilcarbamato [Formula qmmica 42]
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\
25 Una mezcla de metilamina clorhidrato comercialmente disponible (50 g, 0.74 mol), piridina (124 mL, 1.53 mol) y N,N-dimetilformamida (500 mL) se agito a 5°C y se agrego por goteo fenil clorocarbonato comercialmente disponible (94 mL, 0.75 mol) durante 2 horas. Una vez completado el goteo, la mezcla se agito bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se agrego a agua helada (2 L) y se extrajo con acetato de etilo (1.5 L) dos veces. La capa organica se lavo con agua (1 L) y una solucion salina saturada (300 mL). 30 La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el disolvente se evaporo. Se agregaron n-heptano y acetato de etilo al residuo concentrado y el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con n-heptano y terc-butil metil eter para obtener el compuesto del fftulo (74.2 g, 66%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 2.90 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.95 (1H, brs), 7.08-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.31-7.41 (2H, m)
35 [Ejemplo de produccion 1-8] terc-butil 4-(4-((4-((6-metoxi-1-(metilcarbamoil)-1H
-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidina-1 -carboxilato
[Formula qmmica 43]
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O
O
O 1 °—NH
imagen45
O
>r'
v
O
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Se disolvio benzotriazol (2.32 g, 19.5 mmol) en diclorometano (100 mL), se agrego cloruro de tionilo (1.4 mL, 19.2 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperature ambiente y la mezcla se agito durante 5 minutes. Se agrego el acido 4-(1-(terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 1-12 (5.4 g, 17.7 mmol) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 25 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un filtro de vidrio cubierto totalmente con sulfato de sodio anhidro y luego este se lavo con diclorometano, luego el filtrado se agrego a una mezcla de 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol -1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-6 (2.5 g, 8.01 mmol), trietilamina (11 mL, 79.4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (101 mg, 0.827 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) a 0°C. Lo resultante se agito a temperatura ambiente durante 5 horas y luego la mezcla de reaccion se concentro al vacte. Se agregaron agua y acetato de etilo al residuo para la division y la capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacte, el residuo se disolvio en tetrahidrofurano, se agrego una cantidad excesiva de solucion 9.8 M de metilamina metanol a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 50 minutos. La mezcla de reaccion se concentro al vacte, el residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 -1:3 - 0:1). La fraccion objetivo se concentro al vacte y el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con eter diefflico y acetato de etilo para obtener el compuesto del tftulo (3.15 g, 66%). El filtrado se combino con la fraccion de la mezcla y lo resultante se concentro al vacte y se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 -1:3 - 0:1). La fraccion objetivo se concentro al vacte y el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con eter diefflico y acetato de etilo para obtener el compuesto del tftulo (264 mg, 5.5%).
Espectro de 1H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 1.48 (9H, s), 1.55-1.69 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.64-2.89 (3H, m), 3.02-3.07 (3H, m), 3.86 (3H, s), 4.26 (2H, brs), 5.62 (1H, brs), 6.50-6.55 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.27-7.33 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.54 (1H, brs).
Se sintetizo acido 4-(1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il)benzoico mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 1-9] 1-(4-Fenilpiperidin-1-il)etanona [Formula qmmica 44]
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Una mezcla de 4-fenilpiperidina comercialmente disponible (10 g, 62 mmol), piridina (5.7 mL, 70.5 mmol) y tetrahidrofurano (80 mL) se agito a 0°C y se agrego por goteo una mezcla de cloruro de acetilo (5 mL, 70.3 mmol) y tetrahidrofurano (20 mL) durante 10 minutos. La mezcla se agito bajo una atmosfera de nitrogeno a 25°C durante 14 horas. Se agregaron acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL) al ftquido de la reaccion para la separacion. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL), luego las capas organicas se combinaron y lo resultante se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL), agua (100 mL) y luego una solucion salina saturada (50 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el disolvente se evaporo para obtener el compuesto del tftulo (12.3 g, 98%).
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 6 (ppm): 1.52-1.78 (2H, m), 1.81-1.99 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.63 (1H, td, J = 12.9, 2.7 Hz), 2.74 (1H, tt, J = 12.1, 3.7 Hz), 3.17 (1H, td, J = 13.2, 2.6 Hz), 3.84-4.02 (1H, m), 4.69-4.89 (1H, m), 7.08-7.43 (5H, m).
[Ejemplo de produccion 1-10] Acido 4-(1-acetilpiperidin-4-il)benzoico [Formula qmmica 45]
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Una mezcla de cloruro de aluminio(IN) (26 g, 195 mmol) y diclorometano (200 mL) se agito a 0°C y se agrego por goteo cloruro de oxalilo (20 mL, 228 mmol) durante 10 minutes. Luego se agrego por goteo una mezcla de 1-(4-fenilpiperidin-1-il)etanona descrita en el Ejemplo de produccion 1-9 (12.3 g, 60.5 mmol) y diclorometano (50 mL) durante 30 minutos. La mezcla se agito bajo una atmosfera de nitrogeno a 25°C durante 14 horas. El ftquido de la reaccion se vertio en hielo y se agregaron acetato de etilo (1 L) y agua (1 L) para la separacion. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 L) dos veces, luego la capa organica se lavo con agua (1 L) dos veces y luego con una solucion salina saturada (500 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el disolvente se evaporo. Se agrego acetato de etilo al residuo concentrado y el producto se recogio mediante filtracion y se lavo con acetato de etilo para obtener el compuesto del tftulo (9.09 g, 61%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.49-1.82 (2H, m), 1.92 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.65 (1H, t, J = 11.7 Hz), 2.75-2.94 (1H, m), 3.08-3.30 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.82 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[Ejemplo de produccion 1-11] Clorhidrato de acido 4-(piperidin-4-il)benzoico [Formula qmmica 46]
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Una mezcla del acido 4-(1-acetilpiperidin-4-il)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 1-10 (4.50 g, 18.2 mmol) y acido clortedrico 5 M (50 mL, 250 mmol) se agito bajo una atmosfera de nitrogeno a 140°C durante 18 horas. La mezcla se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego el producto se recogio mediante filtracion y se lavo con agua para obtener el compuesto del tftulo (3.77 g, 86%).
Espectro de 1H-NMR (DMSO-d6) 6 (ppm): 1.60-2.15 (4H, m), 2.76-3.16 (3H, m), 3.27-3.45 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.65-9.04 (2H, m), 12.89 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 1-12] Acido 4-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)benzoico
[Formula qmmica 47]
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Una mezcla del clorhidrato de acido 4-(piperidin-4-il)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 1-11 (2.00 g,
8.27 mmol), una solucion 1 M de hidroxido de sodio (25 mL, 25 mmol) y acetona (50 mL) se agito a 25°C y se agrego por goteo una solucion de di-terc-butil dicarbonato (1.9 g, 8.71 mmol) en acetona (25 mL) durante 10 minutos. La mezcla se agito bajo una atmosfera de nitrogeno a 25°C durante 18 horas. Se agrego acido clortedrico 1M (17 mL) con enfriamiento a 0°C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL) dos veces. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada (50 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentro al vacte. Se agregaron n-Heptano y terc-butil metil eter al residuo concentrado y el producto se recogio mediante filtracion y se lavo con n-heptano para obtener el compuesto del tftulo (2.30 g, 91%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.49 (9H, s), 1.57-1.76 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.62-2.97 (3H, m),
4.27 (2H, brs), 7.28-7.36 (2H, m), 7.98-8.10 (2H, m).
[Ejemplo 2] 5-((2-(4-(1-Etilpiperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi) -6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 48]
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Se agregaron acetaldelffdo (0.677 mL, 12.1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (2.57 g, 12.1 mmol) a una mezcla de 6-metoxi-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il) benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo 1 (3.03 g, 6.06 mmol) y tetrahidrofurano (80 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron acetato de etilo, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo, el residuo resultante se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:4 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 9:1). La fraccion objetivo se concentro al vado y el residuo se recogio mediante filtracion y se lavo con n-heptano y eter diefflico para obtener el compuesto del fftulo (2.61 g, 82%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.77-1.90 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.45 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.52-2.62 (1H, m), 3.05-3.12 (5H, m), 3.83 (3H, s), 5.50-5.58 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.50 (1H, brs).
[Ejemplo 3] 5-((2-(4-(1-(2-Hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)
oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1 -carboxamida
[Formula qmmica 49]
HO^ '
O
imagen52
O I
I O^-NH
Xo
Se agregaron 2-hidroxiacetaldelffdo comercialmente disponible (110 mg, 1.83 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (382 mg, 1.80 mmol) y acido acetico (103 |iL, 1.80 mmol) a una mezcla de
6-metoxi-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida) piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo 1 (300 mg, 0.601 mmol) y tetrahidrofurano (15 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se agregaron a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo, el residuo resultante se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 99:1 - 4:1). La fraccion objetivo y la fraccion de la mezcla se concentraron al vacfo, luego el residuo de la fraccion de la mezcla se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 97:3 - 19:1 - 23:2). La fraccion objetivo combinada se concentro al vacfo y el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con eter diefflico y acetato de etilo para obtener el compuesto del fftulo (209 mg, 64%).
Espectro de 1H-NMR(CDCla) 6 (ppm): 1.70-1.90 (4H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.53-2.65 (3H, m), 2.97-3.09 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.86 (3H, s), 5.51-5.60 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.51 (1H, brs).
[Ejemplo 4]
(S)-5-((2-(4-(1-(2-Hidroxipropil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
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[Formula qmmica 50]
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Se agrego oxido de (S)-(-)-propileno comercialmente disponible (233 mg, 4.00 mmol) a una mezcla de 6-metoxi-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H -indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo 1 (400 mg, 0.801 mmol) y etanol (10 mL) y la mezcla se calento y se agito con un tubo sellado a 60°C durante 1 hora. La mezcla se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se agrego tetrahidrofurano (5.0 mL) y la mezcla se calento y se agito a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado, el residuo resultante se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:4 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 19:1). La fraccion objetivo se concentro al vado y el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con eter diefflico y acetato de etilo para obtener el compuesto del tftulo (347 mg, 78%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.14 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.66-1.89 (4H, m), 1.98-2.09 (1H, m), 2.21-2.45 (3H, m), 2.52-2.64 (1H, m), 2.88-2.96 (1H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.10-3.17 (1H, m), 3.57 (1H, brs), 3.80-3.92 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.52-5.59 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.53 (1H, brs).
[Ejemplo 5] 5-((2-(4-(1-(3-Fluoropropil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)
oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1 -carboxamida
[Formula qmmica 51]
O
O
O I
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Se agregaron trietilamina (11.8 |iL, 0.085 mmol) y el 3-fluoropropil 4-metilbencenosulfonato descrito en el Ejemplo de produccion 5-1 (16.1 mg, 0.069 mmol) a una mezcla de
6-metoxi-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1- carboxamida descrita en el Ejemplo 1 (14.1 mg, 0.028 mmol) y N,N-dimetilformamida (0.5 mL) y la mezcla se calento y se agito a 50°C durante 1 hora y luego se agito a temperatura ambiente durante 13 horas. Se agregaron trietilamina (11.8 |iL, 0.085 mmol) y 3-fluoropropil 4-metilbencenosulfonato (16.1 mg, 0.069 mmol) a la mezcla de reaccion y la mezcla se calento y se agito a 50°C durante 3 horas. Lo resultante se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se agregaron agua y acetato de etilo para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo, el residuo resultante se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 2:3 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 19:1 - 9:1). La fraccion objetivo se concentro al vado y el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con eter diefflico para obtener el compuesto del fftulo (10.2 mg, 65%).
Espectro de 1H-NMR(CDCla) 6 (ppm): 1.72-2.00 (6H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.47-2.62 (3H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.86 (3H, s), 4.47 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.59 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.48-5.58 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.50 (1H, brs).
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El reactivo 3-fluoropropil 4-metilbencenosulfonato se sintetizo mediante el siguiente metodo. [Ejemplo de produccion 5-1] 3-Fluoropropil 4-metilbencenosulfonato
[Formula qmmica 52]
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Se agregaron trietilamina (11 mL, 79.4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (390 mg, 3.19 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (13.4 g, 70.4 mmol) a una mezcla de 3-fluoropropan-1-ol comercialmente disponible (5.0 g, 64 mmol) y tetrahidrofurano (120 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 90 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo, el residuo resultante se disolvio en diclorometano y n-heptano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 10:1 - 2:1) para obtener el compuesto del tftuio (12.7 g, 85%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.97-2.15 (2H, m), 2.46 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.49 (2H, dt, J = 46.8, 5.6 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.75-7.85 (2H, m).
[Ejemplo 6] 5-((2-(4-(3-Fluoropiperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi) -6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 53]
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Se disolvio el terc-butil 3-fluoro-4-(4-((4-((6-metoxi-1-(metilcarbamoil)-1H-indol-5-il)oxi)
piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidina-1 -carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 6-5 (29.1 mg, 0.047 mmol) en diclorometano (4 mL), se agrego acido trifluoroacetico (0.8 mL, 10.4 mmol) a temperatura ambiente y luego la mezcla se agito durante 30 minutos. El disolvente se evaporo, el residuo resultante se disolvio en diclorometano (4 mL) y se agrego trietilamina para neutralizar el exceso de acido trifluoroacetico. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:4 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 97:3 -19:1) para obtener el compuesto del tftulo (16.8 mg, 69%).
Espectro de 1H-NMR (500MHz, CDCla) 6 (ppm): 1.71-1.80 (2H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.63-2.70 (1H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 3.05 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.09 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.48 (1H, dt, J = 11.3, 4.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.58 (1H, dtd, J = 50.0, 9.9, 4.6 Hz), 5.58 (1H, q, J = 4.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.6, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.32 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.57 (1H, s).
El material de partida terc-butil 3-fluoro-4-(4-((4-((6-metoxi-1-(metilcarbamoil)
-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidina-1 -carboxilato se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 6-1] terc-butil 4-(4-(metoxicarbonil)fenil) -5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato [Formula qmmica 54]
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Se agregaron tolueno (20 mL), etanol (6 mL) y agua (2 mL) a 1-N-BOC-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina comercialmente disponible (1.00 g, 3.23 mmol), metil 4-bromobenzoato (695 mg, 3.23 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi bifenilo (266 mg, 0.65 mmol), acetato de paladio(II) (73 mg, 0.32 mmol) y fosfato de tripotasio (2.06 g, 9.70 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 90°C durante 5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y se agregaron una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces y luego la capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 19:1 -13:7) para obtener el compuesto del tftulo (0.99 g, 96%).
Espectro de 1H-NMR (500MHz, CDCls) 6 (ppm): 1.49 (9H, s), 2.55 (2H, brs), 3.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, brs), 6.16 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[Ejemplo de produccion 6-2] terc-butil 3-hidroxi-4-(4-(metoxicarbonil)fenil) piperidina-1-carboxilato
[Formula qmmica 55]
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Se disolvio el terc-butil 4-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 6-1 (776 mg, 2.45 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL), se agrego a temperatura ambiente una solucion de complejo de borano-sulfuro de metilo(0.269 mL, 2.69 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) durante 3 minutos y la mezcla se agito durante 13 horas. El ftquido de la reaccion se enfrio hasta alcanzar 0°C y se agrego durante 1 minuto una solucion 1 M de hidroxido de sodio (6.12 mL, 6.12 mmol). Se agrego agua con 30% de peroxido de hidrogeno (0.625 mL, 6.12 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos. Una solucion acuosa saturada de tiosulfato de sodio (20 mL), agua y acetato de etilo se agregaron en series a la mezcla de reaccion. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces y luego las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 4:1 -1:4) para obtener el compuesto del tftulo (518 mg, 63%).
Espectro de 1H-NMR(500MHz, CDCla) 6 (ppm): 1.49 (9H, s), 1.59 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.69-1.88 (2H, m), 2.57-2.71 (2H, m), 2.77 (1H, brs), 3.67-3.82 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.22 (1H, brs), 4.42 (1H, brs), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[Ejemplo de produccion 6-3] terc-butil 3-fluoro-4-(4-(metoxicarbonil)fenil) piperidina-1-carboxilato [Formula qmmica 56]
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Se disolvio el terc-butil 3-hidroxi-4-(4-(metoxicarbonil)fenil)piperidina-1-carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 6-2 (518 mg, 1.54 mmol) en diclorometano (15 mL), se agrego trifluoruro de
[bis-(2-metoxietil)amino]azufre (0.313 mL, 1.70 mmol) a -78°C durante 3 minutos y la mezcla se agito durante 1 hora mientras se entibiaba hasta alcanzar temperatura ambiente. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio
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y acetato de etilo se agregaron en series a la mezcla de reaccion. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces y luego las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 19:1 - 3:2) para obtener el compuesto del tftulo (402 mg, 77%).
Espectro de 1H-NMR(500MHz, CDCls) 6 (ppm): 1.49 (9H, s), 1.64-1.81 (1H, m), 1.86-2.01 (1H, m), 2.72-2.94 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.19 (1H, brs), 4.44-4.66 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[Ejemplo de produccion 6-4] Acido 4-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)benzoico
[Formula qmmica 57]
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Se disolvio el terc-butil 3-fluoro-4-(4-(metoxicarbonil)fenil)piperidina-1-carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 6-3 (402 mg, 1.19 mmol) en tetrahidrofurano (18 mL), metanol (6 mL) y agua (4 mL), luego se agrego una solucion 2 M acuosa de hidroxido de litio (4.17 mL, 8.34 mmol) a temperatura ambiente y luego la mezcla se agito durante 3 horas. Se evaporaron al vado tetrahidrofurano y metanol y se agrego acido clorlmdrico 1M a la solucion residual para la neutralizacion. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo cuatro veces y las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 4:1 - 1:4) para obtener el compuesto del tftulo (347 mg, 90%).
Espectro de 1H-NMR (500MHz, CDCla) 6 (ppm): 1.50 (9H, s), 1.77 (1H, qd, J = 13.0, 3.9 Hz), 1.92 (1H, d, J = 14.1 Hz), 2.72-2.95 (3H, m), 4.21 (1H, brs), 4.46-4.67 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[Ejemplo de produccion 6-5] terc-butil 3-fluoro-4-(4-((4-((6-metoxi
-1-(metilcarbamoil)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidina-1-carboxilato
[Formula qmmica 58]
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Se agrego cloruro de tionilo (30 |iL, 0.319 mmol) a una mezcla de benzotriazol (49.3 mg, 0.414 mmol) y diclorometano (4 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agrego el acido 4-(1-(terc-butoxicarbonil) -3-fluoropiperidin-4-il)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 6-4 (103 mg, 0.319 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El ftquido de la reaccion se filtro a traves de sulfato de sodio anhidro y este se lavo con diclorometano (4 mL) para obtener una solucion de diclorometano del producto bruto.
Una solucion de diclorometano del producto bruto descrito anteriormente (4 mL, 0.16 mmol) se agrego a una mezcla de 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-metoxi -N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-6 (25.0 mg, 0.080 mmol), trietilamina (56 |iL, 0.40 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1.0 mg, 0.008 mmol) y diclorometano (1 mL) a 0°C, luego la mezcla se agito a 0°C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrego una solucion acuosa de metilamina al 40% (138 |iL, 1.60 mmol) y la mezcla se agito nuevamente a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se agregaron a la mezcla de reaccion para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces y luego las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El disolvente se
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evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de s^lice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 -0:1) para obtener el compuesto del fftulo (29.1 mg, 59%).

Espectro de 1H-NMR (500MHz, CDCh) 6 (ppm): 1.49 (9H, s), 1.65-1.82 (1H, m), 1.91 (1H, brs), 2.69-2.93 (3H, m),

3.04 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.18 (1H, brs), 4.42-4.66 (2H, m), 5.65 (1H, q, J = 4.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.4

Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.31 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.3
Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.63 (1H, s).
[Ejemplo 7] 5-((2-(4-(4-Fluoropiperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi) -6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 59]
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Se disolvio benzotriazol (33.2 mg, 0.278 mmol) en diclorometano (10 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno, luego se agrego cloruro de tionilo (20 |iL, 0.278 mmol) y la mezcla se agito a 20°C durante 5 minutos. Se agrego acido el 4-(1-terc-butoxicarbonil) -4-fluoropiperidin-4-il)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 7-4 (60 mg, 0.186 mmol) a la mezcla de reaccion y la mezcla se agito a 20°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se filtro y se evaporo al vado diclorometano hasta que la cantidad del mismo se volvio tan pequena como aproximadamente 5 ml. Se agregaron en series 5-((2-aminopiridin-4-il) oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-6 (25 mg, 0.08 mmol), trietilamina (55 |iL, 0.40 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1.96 mg, 0.016 mmol) a la mezcla de reaccion resultante y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solucion 2 M de metilamina tetrahidrofurano (120 |iL, 0.24 mmol) se agrego a la mezcla de reaccion, luego la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregaron acetato de etilo y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio para la division. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo al vado y el residuo resultante se disolvio en diclorometano (5 mL), luego se agrego acido trifluoroacetico (1 mL) a 0°C y luego la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporo al vado, se formo una mezcla azeotropica del residuo resultante con tolueno y luego la mezcla se seco al vado. El residuo resultante se disolvio en un disolvente mezcla de diclorometano y trietilamina y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 1:0 -17:3). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (11.8 mg, 29%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.73-2.01 (4H, m), 2.91- 3.23 (7H, m), 3.86 (3H, s), 5.76-5.91 (1H, m), 6.44-6.52 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.31 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz) 7.81-7.97 (3H, m), 8.02-8.14 (2H, m), 8.74 (1H, brs).
El material de partida acido 4-(1-terc-butoxicarbonil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzoico se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 7-1] 1-Bencil-4-(4-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il) fenil)piperidin-4-ol [Formula qmmica 60]
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Se agregaron magnesio (3.10 g, 127 mmol), yodo (135 mg, 0.531 mmol) y 2-(4-bromofenil)-4,5-dihidro-4,4-dimetiloxazol (27 g, 106 mmol) a tetrahidrofurano (120 mL) y la mezcla se calento a reflujo durante 1 hora. Esta mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente, luego se agrego 1-bencil-4-piperidona (21.7 mL, 117 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se agregaron una solucion acuosa saturada de cloruro de
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amonio y acetato de etilo para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y luego las capas organicas se combinaron y se lavaron en series con agua y una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo al vado y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 3:1 -1:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (13.4 g, 35%).
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 6 (ppm): 1.37 (6H, s), 1.67-1.76 (2H, m), 2.16 (2H, td, J = 13.1,4.5 Hz), 2.47 (2H, td, J = 12.0, 2.5 Hz), 2.79 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.58 (2H, s), 4.09 (2H, s), 7.23-7.40 (5H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[Ejemplo de produccion 7-2] Etil 4-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)benzoato [Formula qmmica 61]
O
HO
QlN
O^
Se disolvio el 1-bencil-4-(4-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)fenil)piperidin-4-ol descrito en el Ejemplo de produccion 7-1 (13.4 g, 36.8 mmol) en etanol (300 mL), luego se agrego acido sulfurico y la mezcla se agito a 90°C durante 12 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego el disolvente se evaporo al vado. El residuo resultante se disolvio en diclorometano, lo resultante se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y luego la capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo al vado y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 4:1 - 1:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (7.23 g, 58%).
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 6 (ppm): 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.59-1.85 (2H, m), 2.17 (2H, td, J = 13.1,4.5 Hz), 2.47 (2H, td, J = 12.0, 2.5 Hz), 2.72-2.93 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.14-7.44 (5H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[Ejemplo de produccion 7-3] terc-butil 4-(4-(etoxicarbonil)fenil) -4-fluoropiperidina-1-carboxilato [Formula qmmica 62]
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Se disolvio el etil 4-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)benzoato descrito en el Ejemplo de produccion 7-2 (6.23 g, 18.4 mmol) en diclorometano (200 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno, luego se agrego dietilaminosulfuro trifluoruro (2.89 mL, 22.0 mmol) a -78°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrego diclorometano a la mezcla de reaccion y la mezcla se lavo con agua y luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo al vado para obtener un producto bruto A (6.13 g).
El producto bruto A (6.13 g) se disolvio en diclorometano (100 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno, luego se agrego 1 -cloroetil cloroformoato (2.13 mL, 19.8 mmol) y la mezcla se agito a 20°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado, luego el residuo resultante se disolvio en metanol (100 mL) y lo resultante se calento a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se concentro al vado, luego se agrego eter diefflico al residuo resultante, el precipitado se recogio mediante filtracion y luego lo resultante se lavo con eter diefflico para obtener un producto bruto B (4.72 g).
El producto bruto B (4.72 g) se disolvio en diclorometano (50 mL), luego se agregaron trietilamina (5.24 mL, 37.6 mmol) y di-terc-butil dicarbonato (4.92 g, 22.5 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo nuevamente y luego las capas organicas se combinaron y se lavaron con agua y luego con una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo al vado y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 -1:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (3.74 g, 58%).
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Espectro de 1H-NMR (CDCI3) 6 (ppm): 1.24-1.34 (1H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50 (9H, s), 1.86-2.14 (2H, m), 2.54 (1H, brs), 3.18 (1H, brs), 3.65 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.00-4.26 (2H, m), 4.38 (2H, qd, J = 7.1, 3.1 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 18.1, 8.6 Hz).
[Ejemplo de produccion 7-4] Acido 4-(1-terc-Butoxicarbonil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzoico [Formula qmmica 63]
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Se disolvio el terc-butil 4-(4-(etoxicarbonil)fenil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 7-3 (3.74 g, 10.6 mmol) en un disolvente mezcla de tetrahidrofurano (10 mL) y metanol (5 mL), luego se agrego una solucion 1 M de hidroxido de sodio (42.6 mL) y la mezcla se agito a 50°C durante 4 horas. Se agrego acido clorlmdrico 1M a la mezcla de reaccion, el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con agua y luego lo resultante se seco con un secador de flujo continuo para obtener el compuesto del tftulo (1.33 g, 39%).
Espectro de 1H-NMR (DMSO-d6) 6 (ppm): 1.43 (9H, s), 1.83-2.15 (4H, m), 3.06 (2H, brs), 3.99 (2H, d, J = 10.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[Ejemplo 8] 6-Metoxi-N-metil-5-((2-(4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)
benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 64]
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Se agregaron cloruro de oxalilo (27 |iL, 0.321 mmol) y N,N-dimetilformamida (1.24 |iL, 0.016 mmol) a una solucion del acido 4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 8-2 (44 mg, 0.16 mmol) en diclorometano (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla ftquida de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla ftquida de la reaccion se concentro y se agregaron en series trietilamina (112 |iL, 0.80 mmol), 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-6 (50 mg, 0.16 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (3.91 mg, 0.032 mmol) a una solucion del residuo en diclorometano (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla ftquida de la reaccion se agito a temperatura ambiente. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agrego al ftquido de la reaccion y luego se agrego acetato de etilo para la dilucion. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, luego la capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vacfo. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 - 0:1) para obtener el compuesto del tftulo (3.6 mg, 4.0%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.18-1.38 (2H, m), 1.84 (4H, brs), 1.95-2.11 (2H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 2.70 (4H, brs), 2.82-2.96 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.80-3.91 (5H, m), 5.52-5.68 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.56 (1H, brs).
El material de partida acido 4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzoico se sintetizo mediante el siguiente metodo. [Ejemplo de produccion 8-1] Metil 4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzoato
[Formula qmmica 65]
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Se agrego metil 4-fluorobenzoato comercialmente disponible (1.5 g, 9.73 mmol) a una solucion de 4-(1-pirrolidinil)piperidina comercialmente disponible (3.0 g, 19.5 mmol) en dimetilsulfoxido (15 mL) a temperatura 5 ambiente y luego la mezcla se agito bajo una atmosfera de nitrogeno y bajo irradiacion con microondas a 150°C durante 4 horas. El ftquido de la reaccion se dejo reposar para enfriarse hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se diluyo con agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y luego se seco mediante un metodo convencional. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el 10 compuesto del tftulo (2.06 g, 73%).
Espectro de 1H-NMR(CDCla) 6 (ppm): 1.54-1.70 (2H, m), 1.74-1.88 (4H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.53-2.65 (4H, m), 2.90 (2H, td, J = 12.4, 2.6 Hz), 3.74-3.97 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9.2 Hz).
[Ejemplo de produccion 8-2] Acido 4-(4-(Pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzoico
[Formula qmmica 66]
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Se agrego una solucion 5 M de hidroxido de sodio (15 mL, 75.0 mmol) a una solucion del metil 4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzoato descrito en el Ejemplo de produccion 8-1 (2.06 g, 7.14 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y metanol (10 mL). El ftquido de la reaccion se agito a 50°C durante 4 horas. El ftquido de la reaccion se enfrio hasta alcanzar 0°C y luego se agrego por goteo acido clorhftdrico 5 M hasta alcanzar pH 1. El 20 ftquido de la mezcla se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vacfo para obtener el compuesto del tftulo (1.61 g, 82%).
ESI-MS(m/z):297[M+H]+.
[Ejemplo 9] 5-((2-(4-((4-Hidroxipiperidin-1-il)metil)benzamida)piridin-4-il)
25 oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1 -carboxamida
[Formula qmmica 67]
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Se agregaron trietilamina (1.6 mL, 11.5 mmol) y cloruro de 4-(clorometil)benzoilo comercialmente disponible (1.37 g, 7.25 mmol) a una mezcla de 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el 30 Ejemplo de produccion 1-6 (905 mg, 2.90 mmol) y tetrahidrofurano (28 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 100 minutos, luego se agregaron trietilamina (1.6 mL, 11.5 mmol) y cloruro de 4-(clorometil)benzoilo (0.90 g, 4.76 mmol) a la mezcla de reaccion a 0°C y luego lo resultante se agito a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregaron agua, tetrahidrofurano y acetato de etilo a la mezcla
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de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Lo resultante se filtro con gel de sflice NH (acetato de etilo) y luego se concentro al vado para obtener un producto bruto.
El producto bruto se disolvio en N,N-dimetilformamida (15 mL), se agrego 4-hidroxipiperidina comercialmente disponible (1.48 g, 14.6 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 16 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con agua y una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo, el residuo resultante se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 1:0 - 9:1 -17:3 -4:1). El producto objetivo se recogio mediante filtracion y se lavo con acetato de etilo para obtener el compuesto del trtulo (1.30 g, 84%).
Espectro de 1H-NMR(DMSO-da) 6 (ppm): 1.32-1.44 (2H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.86 (3H, d, J = 4.2 Hz), 3.39-3.50 (3H, m), 3.76 (3H, s), 4.54 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 5.7, 2.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.10 (1H, s), 8.15-8.22 (2H, m), 10.68 (1H, s).
[Ejemplo 10] 5-((2-(4-(((3S,4S)-3-Hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il)metil)
benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 68]
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El producto bruto descrito en el Ejemplo 9 (20.2 mg, 0.033 mmol) se disolvio en N,N-dimetilformamida (0.5 mL), luego se agrego (3S,4S)-4-metoxipirrolidin-3-ol (55.9 mg, 0.477 mmol) (descrito en EP 1375465) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y luego la mezcla se agito durante 200 minutos. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division y la capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion, el disolvente se evaporo, el residuo resultante se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 1:0 -19:1 - 9:1). El residuo se lavo con eter dietflico para obtener el compuesto del trtulo (13.8 mg, 77%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 2.32 (1H, dd, J = 10.1, 4.2 Hz), 2.61-2.68 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.03-3.16 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.62-3.76 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.12-4.19 (1H, m), 5.42-5.51 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.59-6.62 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.48 (1H, brs).
[Ejemplo 11] 5-((2-(4-(2-(4-Etilpiperazin-1-il)etil)benzamida)piridin-4-il)oxi) -6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 69]
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O 1
y-NH
Se agrego cloruro de tionilo (0.116 mL, 1.60 mmol) a una mezcla comercialmente disponible de acido 4-(2-cloroetil)benzoico (88 mg, 0.479 mmol) y 1,2-dicloroetano (1.0 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a
temperature ambiente y la mezcla se calento a reflujo a 90°C durante 1.5 horas. La mezcla se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente, luego el disolvente se evaporo y lo resultante se disolvio en tetrahidrofurano (1.0 mL) y de esta forma se preparo una solucion de cloruro de acido. Se agrego trietilamina (0.443 mL, 3.20 mmol) a una mezcla de 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-6 5 (49.9 mg, 0.160 mmol) y N,N-dimetilformamida (0.5 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y
la mezcla se enfrio hasta alcanzar 0°C. Una solucion en tetrahidrofurano de cloruro de acido preparada previamente se agrego a la misma temperatura y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division, luego la capa organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se disolvio 10 en diclorometano, lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 3:1 - 0:1) y luego la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener un producto bruto (48.9 mg).
El producto bruto (48.9 mg) se disolvio en N,N-dimetilformamida (0.25 mL), luego se agregaron N-etilpiperazina comercialmente disponible (129 |iL, 1.02 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (26.6 |iL, 0.153 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 60°C durante 16 horas. La mezcla se enfrio 15 hasta alcanzar temperatura ambiente, luego se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division y luego la capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo, el residuo resultante se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 -0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 19:1). La fraccion de la mezcla se concentro al vacfo y el residuo se purifico con TLC en gel de sflice NH (acetato 20 de etilo) para obtener el compuesto del tttulo (7.03 mg, 16%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.35-2.70 (10H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.86 (3H, s), 5.43-5.51 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28-7.33 (3H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.46 (1H, brs).
25 [Ejemplo 12] 5-((2-(4-(2-(4-Hidroxipiperidin-1-il)etoxi)benzamida)piridin-4-il)
oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1 -carboxamida
[Formula qmmica 70]
imagen73
Se agregaron cloruro de oxalilo (44 |iL, 0.513 mmol) y una cantidad catalttica de N,N-dimetilformamida a una mezcla 30 del acido 4-(2-cloroetoxi)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 12-1 (51.2 mg, 0.255 mmol) y diclorometano (2.0 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 45 minutos. Se agrego cloruro de oxalilo (44 |iL, 0.513 mmol) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 30 minutos. El disolvente se evaporo y lo resultante se disolvio en tetrahidrofurano (0.5 mL) y de esta forma se preparo una solucion de cloruro de acido. Se agrego trietilamina (89 |iL, 0.64 mmol) a una mezcla de 35 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-6 (40 mg, 0.128 mmol) y N,N-dimetilformamida (0.5 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. La solucion previamente preparada de cloruro de acido en tetrahidrofurano se agrego a la misma temperatura y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 80 minutos. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se agregaron a la mezcla de reaccion para la division y la capa organica se seco sobre sulfato de 40 sodio anhidro. Lo resultante se filtro con gel de sflice NH (acetato de etilo) y luego se concentro al vacfo para obtener un producto bruto (80.6 mg).
El producto bruto (80.6 mg) se disolvio en N,N-dimetilformamida (0.7 mL), se agrego 4-hidroxipiperidina comercialmente disponible (93 mg, 0.919 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 80°C durante 12 horas. La mezcla se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente, se 45 agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez. La capa organica combinada se lavo con agua y una solucion salina saturada, luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con TLC en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 9:1). El residuo resultante se purifico con TLC en gel de sflice NH (acetato de etilo) para obtener el compuesto del tttulo (10.8 mg, 30%).
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Espectro de 1H-NMR (CDCI3) 6 (ppm): 1.55-1.67 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.31 (2H, t, J = 9.5 Hz), 2.78-2.92 (4H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.67-3.77 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 5.7 Hz), 5.50-5.59 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.47 (1H, brs).
El reactivo acido 4-(2-cloroetoxi)benzoico se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 12-1] Acido 4-(2-cloroetoxi)benzoico
[Formula qmmica 71]
O
Cl^O
OH
Se agregaron carbonato de potasio (7.27 g, 52.6 mmol) y 1-cloro-2-yodoetano comercialmente disponible (3.6 mL, 39.5 mmol) a una mezcla ftquida de metil p-hidroxibenzoato comercialmente disponible (2.0 g, 13.1 mmol) y N,N-dimetilformamida (50 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 60°C durante 12 horas. La mezcla se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y eter dietflico se agregaron a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada, luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtro y se concentro al vado. Se agregaron tetrahidrofurano (25 mL), metanol (10 mL) y una solucion 2 M de hidroxido de sodio (10 mL) al residuo a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar 0°C, se acidifico con acido clorlddrico 5 M y luego la mezcla se diluyo con acetato de etilo para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa organica combinada se lavo con agua y una solucion salina saturada, luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo, el precipitado se separo mediante filtracion con una mezcla ftquida de acetato de etilo y tetrahidrofurano, lo resultante se lavo y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sftice (n-heptano:acetato de etilo = 3:1 - 2:1 -1:1) y la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (278 mg, 11%).
Espectro de 1H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm): 3.92-3.98 (2H, m), 4.26-4.35 (2H, m), 6.96-7.06 (2H, m), 7.82-7.91 (2H, m), 12.68 (1H, brs).
[Ejemplo 13]
5-((2-(1-(1-Etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida)piridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 72]
O 1
1 Oy-NH
imagen74
Se agregaron acetaldehfdo (8.9 mg, 0.202 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (43.9 mg, 0.207 mmol) a una mezcla de 6-metoxi-N-metil-5-((2-(1-(piperidin-4-il)
-1H-pirazol-4-carboxamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 13-4 (20.3 mg, 0.041 mmol) y tetrahidrofurano (1.0 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 2.5 horas. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se agregaron a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con TLC en gel de sftice NH (acetato de etilo). El producto se lavo con eter dietftico para obtener el compuesto del tftulo (9.3 mg, 43%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.94-2.24 (6H, m), 2.46 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.03-3.11 (5H, m), 3.86 (3H, s), 4.09-4.19 (1H, m), 5.49-5.56 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.31 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.17 (1H, brs).
El material de partida 6-metoxi-N-metil-5-((2-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol
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-4-carboxamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida se sintetizo mediante el siguiente metodo. [Ejemplo de produccion 13-1] terc-butil 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina -1-carboxilato
[Formula qmmica 73]
imagen75
Se agregaron cloruro de metanosulfonilo comercialmente disponible (6.35 mL, 82.0 mmol) y trietilamina (26.0 mL, 186 mmol) a una mezcla de terc-butil 4-hidroxi-1-piperidina carboxilato comercialmente disponible (15 g, 74.5 mmol) y tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se seco y se filtro mediante metodos convencionales. El disolvente se evaporo y el residuo se recogio mediante filtracion y se lavo con n-heptano para obtener el compuesto del tftulo (19.8 g, 95%).
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 6 (ppm): 1.46 (9H, s), 1.72-1.88 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.24-3.36 (2H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 4.80-4.94 (1H, m).
[Ejemplo de produccion 13-2] terc-butil 4-(4-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-1-il) piperidina-1-carboxilato [Formula qmmica 74]
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imagen77
imagen78
N
Se disolvieron el terc-butil 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 13-1 (2.7 g, 9.67 mmol) y etil 4-pirazol carboxilato comercialmente disponible (1.49 g, 10.6 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL), se agrego 50 - 72% de hidruro de sodio oleoso (570 mg) a 0°C y la mezcla se calento y se agito a 60°C durante 11 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y se agregaron agua y acetato de etilo para la division. La capa organica se lavo con agua dos veces y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo, el residuo resultante se disolvio en diclorometano, lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 4:1 -1:1 -1:3 - 0:1) y la fraccion objetivo se concentro al vacfo para obtener el compuesto del tftulo (2.11 g, 68%).
Espectro de 1H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.82-1.96 (2H, m), 2.10-2.18 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 4.19-4.34 (3H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.91 (1H, s), 7.92 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 13-3] Acido 1-(1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H -pirazol-4-carboxflico
[Formula qmmica 75]
imagen79
OH
r^YN'i/
>r°YNJ
1 o
Se disolvio el terc-butil 4-(4-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 13-2 (2.11 g, 6.53 mmol) en metanol (60 mL), luego se agrego hidroxido de potasio (1.46 g, 26.1 mmol) disuelto en agua (16 mL) y luego la mezcla se agito durante 27 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo y se agrego eter dietflico para la division. Se agrego acetato de etilo a la capa acuosa para la dilucion, luego se agrego una solucion acuosa de hidrogenosulfato de potasio 5% para la acidificacion y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica combinada se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo para obtener el compuesto del tftulo (1.58 g, 82%).
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Espectro de 1H-NMR (CDCI3) 6 (ppm): 1.48 (9H, s), 1.84-1.98 (2H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.81-2.97 (2H, m), 4.18-4.36 (3H, m), 7.97 (1H, s), 7.98 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 13-4] 6-Metoxi-N-metil-5-((2-(1-(piperidin-4-il)
-1H-pirazol-4-carboxamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 76]
O 1
I °-NH
imagen80
Se disolvio benzotriazol (97 mg, 0.813 mmol) en diclorometano (4.0 mL) y se agrego cloruro de tionilo (59 |iL, 0.813 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 5 minutos bajo una atmosfera de nitrogeno. Se agrego el acido 1-(1-(terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- carboxflico descrito en el Ejemplo de produccion 13-3 (200 mg, 0.677 mmol) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 25 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un filtro de vidrio cubierto totalmente con sulfato de sodio anhidro y luego este se lavo con diclorometano, el filtrado se agrego a una mezcla de 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil -1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-6 (102 mg, 0.327 mmol), trietilamina (0.453 mL, 3.27 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (3.99 mg, 0.033 mmol) en tetrahidrofurano (5.0 mL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division, luego la capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en tetrahidrofurano, se agrego una cantidad excesiva de solucion 9.8 M de metilamina metanol a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 4 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 -1:9 - 0:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener un producto bruto (170 mg).
El producto bruto (170 mg) se disolvio en diclorometano (1.8 mL) y se agrego acido trifluoroacetico (0.5 mL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 80 minutos, luego se concentro al vado y el residuo se disolvio en diclorometano-trietilamina, luego lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 49:1 - 4:1), luego la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (81.2 mg, 51%).
Espectro de 1H-NMR(CDCla) 6 (ppm): 1.78-1.91 (2H, m), 2.11-2.19 (2H, m), 2.75 (2H, td, J = 12.3, 2.3 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.19-3.27 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.16-4.26 (1H, m), 5.53-5.63 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.8, 2.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.86 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.22 (1H, brs).
[Ejemplo 14]
5-((2-(4-((1-(2-Hidroxietil)piperidin-4-il)oxi)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 77]
imagen81
Se disolvio benzotriazol (34.1 mg, 0.286 mmol) en diclorometano (1.5 mL), luego se agrego cloruro de tionilo (20 |iL, 0.274 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y luego la mezcla se agito durante 5 minutos. Se agrego el acido 4-((1-(terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il)oxi)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 14-1 (79.3 mg, 0.247 mmol) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 25 minutos. La
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mezcla de reaccion se filtro a traves de un filtro de vidrio cubierto totalmente con sulfato de sodio anhidro y luego este se lavo con diclorometano, luego el filtrado se agrego a una mezcla de
5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol -1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-6 (35.6 mg, 0.114 mmol), trietilamina (0.158 mL, 1.14 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1.39 mg, 0.011 mmol), en tetrahidrofurano (1.1 mL) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1.5 horas, luego se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division y luego la capa organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion, el filtrado se concentro al vado, el residuo se disolvio en tetrahidrofurano, se agrego una cantidad excesiva de solucion 9.8 M de metilamina metanol a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado, el residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 - 1:3 - 0:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener un producto bruto A (41.1 mg).
El producto bruto A (41.1 mg) se disolvio en diclorometano (0.6 mL) y se agrego acido trifluoroacetico (0.2 mL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 75 minutos y lo resultante se concentro al vado, el residuo se disolvio en diclorometano-trietilamina y luego lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 49:1 - 4:1) y luego la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener un producto bruto B (34 mg).
Se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (17.5 mg, 0.082 mmol) y 2-hidroxiacetaldeddo comercialmente disponible (4.95 mg, 0.082 mmol) a una mezcla del producto bruto B (8.5 mg, 0.016 mmol) y tetrahidrofurano (0.5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 2 horas. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se agregaron a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con TLC en gel de sflice NH (acetato de etilo). El residuo se lavo con eter diefflico para obtener el compuesto del fftulo (6.4 mg, 40%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.78-1.90 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.35-2.47 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.72-2.83 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.38-4.48 (1H, m), 5.45-5.54 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.45 (1H, brs).
El material de partida acido 4-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)benzoico se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 14-1] Acido 4-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)benzoico [Formula qmmica 78]
i O O
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Se agrego diisopropil azodicarboxilato (9.65 mL, 1.9 M, 18.3 mmol) a una mezcla de bencil 4-hidroxi benzoato comercialmente disponible (3 g, 13.1 mmol), terc-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato comercialmente disponible (2.77 g, 13.8 mmol), trifenilfosfina (4.81 g, 18.3 mmol) y tetrahidrofurano (150 mL) a 0°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y luego con una solucion salina saturada, luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo, el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1), luego la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener un producto bruto (3.8 g).
Una parte del producto bruto (500 mg, 1.22 mmol) se disolvio en etanol (5 mL), se agrego una solucion 5 M de hidroxido de sodio (0.729 mL, 3.65 mmol) y la mezcla se calento y se agito a 50°C durante 7 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se agregaron acido clorddrico 5 M y acetato de etilo para la division. La capa organica se seco y se filtro mediante metodos convencionales. El disolvente se evaporo y luego lo resultante se recogio mediante filtracion y se lavo con n-heptano para obtener el compuesto del fftulo (343 mg, 62%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.47 (9H, s), 1.65-1.84 (2H, m), 1.87-2.07 (2H, m), 3.30-3.51 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.50-4.66 (1H, m), 6.87-7.03 (2H, m), 7.98-8.14 (2H, m).
[Ejemplo 15] 6-Etoxi-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il) oxi)-1H-indol-1-carboxamida
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[Formula qmmica 79]
O
O
O 1 O^NH
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Se disolvio el terc-butil 4-(4-((4-((6-etoxi-1-(metilcarbamoil)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)
carbamoil)fenil)piperidina-1-carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 15-8 (3.35 g, 5.46 mmol) en diclorometano (45 mL) y se agrego acido trifluoroacetico (15 mL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 110 minutos, luego se concentro al vado y el residuo se disolvio en diclorometano-trietilamina, luego lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 97:3 - 4:1) para obtener el compuesto del tftulo (2.41 g, 86%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.63-2.80 (3H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.16-3.24 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.46-5.54 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.29-7.34 (3H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.00 (1H, s), 8.08-8.11 (1H, m), 8.50 (1H, brs).
El material de partida terc-butil 4-(4-((4-((6-etoxi-1-(metilcarbamoil)-1H
-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidina-1-carboxilato se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 15-1] 4-Etoxi-3-hidroxibenzaldel'ndo
[Formula qmmica 80]
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H
Se disolvieron 3,4-dihidroxi benzaldehfdo comercialmente disponible (35.8 g, 259 mmol) y carbonato de potasio (37.6 g, 272 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 mL), luego se agrego yodoetano comercialmente disponible (22 mL, 275 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C y luego la mezcla se agito durante 2 dfas. El disolvente se evaporo al vado, lo resultante se enfrio hasta alcanzar 0°C y luego se agregaron acido clorlmdrico 5 M, acetato de etilo y agua para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa organica combinada se lavo con agua dos veces y luego con una solucion salina saturada y la mezcla se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtro. El disolvente se evaporo, luego se agrego diclorometano y luego el precipitado se recogio mediante filtracion para obtener el compuesto del tftulo (25.8 g, 60%). El filtrado se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 4:1 - 1:1). La fraccion objetivo se concentro al vado, luego se agregaron eter dietflico y diclorometano al residuo y el precipitado se recogio mediante filtracion para obtener el compuesto del tftulo (3.45 g, 8.0%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.50 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.75 (1H, s), 6.95 (1H, d, J =
8.1 Hz), 7.39-7.45 (2H, m), 9.84 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 15-2] 3-(Benciloxi)-4-etoxibenzaldel'ndo
[Formula qmmica 81]
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Se agregaron carbonato de potasio (19.8 g, 143 mmol) y cloruro de bencilo (16.5 mL, 143 mmol) a una suspension del 4-etoxi-3-hidroxibenzaldel_ndo descrito en el Ejemplo de produccion 15-1 (20 g, 120 mmol) en etanol (200 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 90°C durante 2.5 horas. La mezcla se enfrio hasta alcanzar 0°C y se agregaron acido clorlmdrico 2 M, acetato de etilo y agua para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 4:1 - 3:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftuio (28.5 g, 92%).
Espectro de 1H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.19 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.43-7.49 (4H, m), 9.81 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 15-3] (E)-2-(Benciloxi)-1-etoxi-4-(2-nitrovinil)benceno
[Formula qmmica 82]
imagen87
Se disolvio el 3-(benciloxi)-4-etoxi benzaldehfdo descrito en el Ejemplo de produccion 15-2 (14.5 g, 56.4 mmol) en acido acetico (45 mL), luego se agregaron acetato de amonio (5.22 g, 67.7 mmol) y nitrometano (7.5 mL, 138 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 130°C durante 2.5 horas. La mezcla se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con etanol hasta obtener cuantitativamente el compuesto del tttulo.
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.17 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.29-7.51 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 13.5 Hz).
[Ejemplo de produccion 15-4] 6-Etoxi-1H-indol-5-ol
[Formula qmmica 83]
imagen88
Se agrego lentamente acido mtrico fumante (13 mL, 289 mmol) a una (E)-2-(benciloxi)-1-etoxi-4-(2-nitrovinil)benceno descrito en el Ejemplo de produccion 15-3 (16.9 g, acido acetico (160 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 6 horas. La mezcla de reaccion se vertio en hielo, luego el precipitado se recogio mediante filtracion y luego se lavo con una mezcla lfquida de acido acetico y etanol para obtener un producto bruto (19.5 g).
El producto bruto (19.5 g) se suspendio en metanol (500 mL), luego se agrego 10% paladio-carbono (contenido de agua, 50%) (6.85 g) y la mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante 17 horas. El catalizador se retiro mediante filtracion con celite y lo resultante se lavo con metanol. El filtrado se concentro al vado y lo resultante se disolvio en tetrahidrofurano y fue adsorbido por gel de sflice. El gel de sflice adsorbido se concentro al vado y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 13:7). La fraccion objetivo se concentro al vado y el residuo se recogio mediante filtracion y se lavo con eter dietflico para obtener el compuesto del tttulo (3.78 g, 38%).
mezcla del 56.6 mmol) y
Espectro de 1H-NMR(CDCls) 6 (ppm): 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.8Hz), 5.50 (1H, s), 6.39-6.43 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.05-7.09 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.91 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 15-5] N-(4-((6-Etoxi-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il) acetamida
[Formula qmmica 84]
5
imagen89
Se disolvio el 6-etoxi-1H-indol-5-ol descrito en el Ejemplo de produccion 15-4 (7.0 g, 39.5 mmol) en dimetilsulfoxido (40 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno, luego se agregaron N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-5 (8.09 g, 47.4 mmol) y terc-butoxido de potasio (4.88 g, 43.5 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 160°C durante 4 horas. El ftquido de la reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura 10 ambiente y se agregaron agua y acetato de etilo para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa organica combinada se lavo con agua dos veces y luego con una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtro y el filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 3:1 - 2:1 - 3:2 -1:3 -1:4 - 0:1) y luego la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo 15 (7.16 g, 58%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.46-6.49 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.01 (1H, s), 7.13-7.16 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.74 (1H, brs), 7.87 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.10 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 15-6] 4-((6-Etoxi-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-amina
20 [Formula qmmica 85]
imagen90
Se disolvio N-(4-((6-etoxi-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 15-5 (7.16 g, 23.0 mmol) en metanol (50 mL), se agrego una solucion 2 M de hidroxido de sodio (50 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 75°C durante 2.5 horas. La mezcla de reaccion
25 se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se agregaron agua y acetato de etilo para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa organica combinada se lavo con una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, luego lo resultante se filtro y se concentro al vado. Se agrego una mezcla ftquida de eter dietflico y acetato de etilo al residuo y la mezcla se recogio mediante filtracion y se lavo para obtener el compuesto del tftulo (5.35 g, 86%).
30 Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.02 (H, q, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, brs), 5.91 (1H, d, J =
2.2 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.46-6.50 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.15-7.18 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.13 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 15-7] 5-((2-Aminopiridin-4-il)oxi)-6-etoxi-N-metil -1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 86]
imagen91
Se disolvio 4-((6-Etoxi-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-amina descrita en el Ejemplo de produccion 15-6 (6.44 g, 23.9 mmol) en N,N-dimetilformamida (80 mL), se agrego 50 - 72% de hidruro de sodio oleoso (1.41 g) bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 40 minutos. La mezcla se enfrio hasta 5 alcanzar 0°C nuevamente, se agrego el fenil metilcarbamato descrito en el Ejemplo de produccion 1-7 (5.78 g, 38.3
mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y acetato de etilo se agregaron a la mezcla de reaccion para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa organica combinada se lavo con agua dos veces y luego con una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtro, luego el filtrado se concentro al vado.
10 Se agrego una mezcla ftquida de eter diefflico y acetato de etilo al residuo, luego el precipitado se recogio mediante filtracion y lo resultante se lavo con acetato de etilo nuevamente para obtener el compuesto del tftulo (4.24 g, 54%). El filtrado se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 1:0 - 9:1), la fraccion objetivo se concentro al vado y luego el residuo se recogio mediante filtracion y se lavo con una mezcla ftquida de eter diefflico y acetato de etilo para obtener el compuesto del tftulo (1.58 g, 20%).
15 Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.29
(2H, brs), 5.42-5.51 (1H, m), 5.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 6.2, 2.2 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 3.7, 0.7 Hz),
7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.27 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.98 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 15-8] terc-butil 4-(4-((4-((6-etoxi-1-(metilcarbamoil)
-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidina-1-carboxilato
20 [Formula qmmica 87]
imagen92
Se disolvio benzotriazol (1.92 g, 16.1 mmol) en diclorometano (80 mL), se agrego cloruro de tionilo (1.15 mL, 15.8 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 5 minutos. Se agrego el acido 4-(1-(terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 1-12 (4.1 g, 13.4 mmol) 25 a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 25 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un filtro de vidrio cubierto totalmente con sulfato de sodio anhidro y luego este se lavo con diclorometano, el filtrado se agrego a una mezcla de 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-etoxi-N-metil-1H-indol-1- carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 15-7 (2 g, 6.13 mmol), trietilamina (8.5 mL, 61.3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (75 mg, 0.613 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura 30 ambiente durante 14 horas, luego se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, luego lo resultante se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vado, el residuo se disolvio en tetrahidrofurano, se agrego una cantidad excesiva de solucion 9.8 M de metilamina metanol a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 5 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado, se agrego diclorometano al residuo y se agregaron ademas eter diefflico y acetato de 35 etilo y luego el producto se recogio mediante filtracion y se lavo para obtener el compuesto del tftulo (3.08 g, 82%). El filtrado se concentro al vado y lo resultante se disolvio en diclorometano y se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 -1:9). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (273 mg, 7.3%).
5
10
15
20
25
30
35
Espectro de 1H-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 1.50-1.70 (2H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 2.64-2.87 (3H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.16-4.33 (2H, m), 5.45-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28-7.33 (3H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.51 (1H, brs).
[Ejemplo 16] 6-Etoxi-5-((2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il) oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 88]
imagen93
Se agrego triacetoxiborohidruro de sodio (1.36 g, 6.43 mmol) a una mezcla de
6-etoxi-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo 15 (2.2 g, 4.28 mmol) y tetrahidrofurano (33 mL) a temperatura ambiente, luego se agrego una solucion de tetrahidrofurano (11 mL) de acetaldetndo comercialmente disponible (283 mg, 6.43 mmol) y luego la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregaron acetato de etilo y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo obtenido de esta forma se combino con el residuo obtenido a partir del material de partida similar
6-etoxi-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida) piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida (200 mg, 0.389 mmol) mediante el metodo similar. Se agrego acetato de etilo al residuo combinado y el producto se recogio mediante filtracion para obtener el compuesto del tftulo (2.20 g, 87%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.82-1.92 (4H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 2.43-2.62 (3H, m), 3.04 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.08-3.17 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.55-5.62 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.7, 2.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.53 (1H, brs).
[Ejemplo 17] 6-Isopropoxi-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 89]
HN
Y
imagen94
xo
O ! Oy-NH
Se disolvio benzotriazol (88.7 mg, 0.745 mmol) en diclorometano (4.0 mL), se agrego cloruro de tionilo (52 |iL, 0.707 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 5 minutos. Se agrego el acido 4-(1-(terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 1-12 (180 mg, 0.589 mmol) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 55 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un filtro de vidrio cubierto totalmente con sulfato de sodio anhidro y luego este se lavo con diclorometano, el filtrado se agrego a una mezcla de 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-isopropoxi-N-metil-1H-indol- 1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 17-7 (77 mg, 0.226 mmol), trietilamina (0.314 mL, 2.26 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2.76 mg, 0.023 mmol) en tetrahidrofurano (2.0 mL), diclorometano (5.0 mL) y N,N-dimetilformamida (0.2 mL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 140 minutos y luego se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo, el
residuo se disolvio en tetrahidrofurano, se agrego una cantidad excesiva de solucion de metilamina en tetrahidrofurano a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 30 minutes. La mezcla de reaccion se concentro al vacte, el residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 - 1:3 - 0:1) y la fraccion objetivo se concentro al 5 vacte para obtener un producto bruto (111 mg).
El producto bruto (111 mg) se disolvio en diclorometano (1.8 mL) y se agrego acido trifluoroacetico (0.65 mL) a 0°C. La mezcla se agito durante 90 minutos a temperatura ambiente y luego se concentro al vacte, el residuo se disolvio en diclorometano-trietilamina y luego lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 1:0 -17:3 - 4:1) para obtener el compuesto del fftulo (85.4 mg, 92%).
10 Espectro de 1H-NMR (CDCh) 6 (ppm): 1.22 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 3.05 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.15-3.25(2H, m), 4.52-4.64 (1H, m), 5.49-5.57 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.51 (1H, brs).
El material de partida 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-isopropoxi-N-metil-1H -indol-1-carboxamida se sintetizo mediante 15 el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 17-1] 3-Hidroxi-4-isopropoxi benzaldehffdo [Formula qrnmica 90]
HO
imagen95
imagen96
H
Se disolvieron 3,4-dihidroxibenzaldehffdo comercialmente disponible (5 g, 36.2 mmol) y carbonato de potasio (5.15 g, 20 37.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL), luego se agrego 2-bromopropano (3.5 mL, 37.3 mmol) bajo una
atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 40°C durante 2.5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar 0°C y luego se agregaron acido clorhffdrico 2 M, acetato de etilo y agua para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa organica combinada se lavo con agua y una solucion salina saturada y lo resultante se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtro. El disolvente se 25 evaporo, se agrego diclorometano al residuo, el precipitado se separo mediante filtracion y el filtrado se concentro al vacte. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 19:1 -13:7) y luego la fraccion objetivo se concentro al vacte para obtener el compuesto del fftulo (1.84 g, 28%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.42 (6H, d, J = 5.9 Hz), 4.73 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 5.78 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.83 (1H, s).
30 [Ejemplo de produccion 17-2] 3-(Benciloxi)-4-isopropoxibenzaldelffdo
[Formula qrnmica 91]
imagen97
Se agregaron carbonato de potasio (1.83 g, 13.2 mmol) y cloruro de bencilo (1.55 mL, 13.5 mmol) a una suspension del 3-hidroxi-4-isopropoxibenzaldeh^do descrito en el Ejemplo de produccion 17-1 (1.84 g, 10.2 mmol) en etanol (20 35 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrio hasta alcanzar 0°C y luego se agregaron acido clorhffdrico 2 M, acetato de etilo y agua para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y lo resultante se seco sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtro. El disolvente se evaporo, el residuo resultante se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 19:1 - 3:1). La 40 fraccion objetivo se concentro al vacte para obtener el compuesto del fftulo (2.59 g, 94%).
Espectro de 1H-NMR (CDCh) 6 (ppm): 1.42 (6H, d, J = 6.0 Hz), 4.69 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 5.18 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.41 (3H, m), 7.43-7.48 (4H, m), 9.81 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 17-3] (E)-2-(Benciloxi)-1-isopropoxi-4-(2-nitrovinil) benceno [Formula qmmica 92]
imagen98
Se disolvio el 3-(benciloxi)-4-isopropoxibenzaldel'ndo descrito en el Ejemplo de produccion 17-2 (2.59 g, 9.59 mmol) 5 en acido acetico (7.5 mL), luego se agregaron acetato de amonio (887 mg, 11.5 mmol) y nitrometano (1.25 mL, 23.1 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 130°C durante 2 horas. La mezcla se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con etanol para obtener el compuesto del tftulo (2.20 g, 73%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.41 (6H, d, J = 6.2 Hz), 4.55-4.71 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.4 10 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.29-7.48 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 13.5 Hz).
[Ejemplo de produccion 17-4] 6-Isopropoxi-1H-indol-5-ol
[Formula qmmica 93]
imagen99
Se agrego lentamente acido mtrico fumante (1.5 mL, 33.3 mmol) a una mezcla del 15 (E)-2-(benciloxi)-1-isopropoxi-4-(2-nitrovinil)benceno descrito en el Ejemplo de produccion 17-3 (2.20 g, 7.02 mmol) y acido acetico (20 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 7.5 horas. La mezcla de reaccion se vertio en hielo, el precipitado se recogio mediante filtracion y luego lo resultante se lavo con una mezcla lfquida de acido acetico y etanol para obtener un producto bruto (2.28 g).
El producto bruto (2.28 g) se suspendio en metanol (60 mL), se agrego 10% paladio-carbono (contenido de agua, 20 50%) (677 mg) y la mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante 14.5 horas. El catalizador se retiro
mediante filtracion con celite y lo resultante se lavo con metanol. El filtrado se concentro al vado y se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 3:2). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (475 mg, 35%).
Espectro de 1H-NMR(CDCla) 8 (ppm): 1.40 (6H, d, J = 6.2 Hz), 4.57 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 5.55 (1H, s), 6.38-6.44 (1H, 25 m), 6.90 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.90 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 17-5] N-(4-((6-Isopropoxi-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il) acetamida
[Formula qmmica 94]
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Se disolvieron el 6-isopropoxi-1H-indol-5-ol descrito en el Ejemplo de produccion 17-4 (165 mg, 0.863 mmol) y 30 N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-5 (442 mg, 2.59 mmol) en dimetilsulfoxido (2.0 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno, luego se agrego terc-butoxido de potasio (194 mg, 1.73 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 160°C durante 3 horas. El lfquido de la reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y se agregaron agua y acetato de etilo para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa organica combinada se lavo con agua y una solucion salina saturada. La capa 35 organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtro, luego el filtrado se concentro al vado. El
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residuo se disolvio en diclorometano, lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de s^lice NH (n-heptano:acetato de etilo = 3:2 -1:3) y luego la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (116 mg, 41%).
Espectro de 1H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 1.21 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.14 (3H, s), 4.34-4.48 (1H, m), 6.45-6.53 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.77 (1H, brs), 7.85-8.05 (2H, m), 8.10 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 17-6] 4-((6-Isopropoxi-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-amina
[Formula qmmica 95]
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Se disolvio N-(4-((6-isopropoxi-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 17-5 (116 mg, 0.357 mmol) en metanol (2.5 mL), se agrego 28% metoxido de sodio (0.728 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se agregaron agua y acetato de etilo para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y lo resultante se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 3:7 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 9:1), luego la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (66.3 mg, 66%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.22 (6H, d, J = 5.9 Hz), 4.28 (2H, brs), 4.36-4.47 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.46-6.51 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.18 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.12 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 17-7] 5-((2-Aminopiridin-4-il)oxi)-6-isopropoxi-N-metil -1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 96]
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Se disolvio 4-((6-isopropoxi-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-amina descrita en el Ejemplo de produccion 17-6 (65.6 mg, 0.232 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.5 mL), se agrego 50 - 72% de hidruro de sodio oleoso (16.7 mg) bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla se enfrio hasta alcanzar 0°C nuevamente, se agrego el fenil metilcarbamato descrito en el Ejemplo de produccion 1-7 (69.2 mg, 0.458 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y acetato de etilo se agregaron a la mezcla de reaccion para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa organica combinada se lavo con agua y luego con una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtro, luego el filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 3:7 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 19:1), luego la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (77.0 mg, 98%).
Espectro de 1H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 1.24 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.32 (2H, brs), 4.56 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 5.50-5.61 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 3.6, 0.6 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.00 (1H, s).
[Ejemplo 18]
(R)-5-((2-(4-(1-(2-Hidroxipropil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-isopropoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
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[Formula qmmica 97]
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0.353 mmol) a una mezcla de 6-isopropoxi-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il) oxi)-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo 17 (12.7 mg, 0.024 mmol) y etanol (0.5 mL) y la mezcla se calento y se agito en un tubo sellado a 80°C durante 3 horas y 40 minutos. La mezcla se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente, luego la mezcla de reaccion se concentro al vado, el residuo resultante se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatografta en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:4 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 19:1). La fraccion objetivo se concentro al vado y el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con eter dieftlico para obtener el compuesto del tftulo (8.28 mg, 59%).
Espectro de 1H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 1.15 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.70-1.90 (3H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.21-2.46 (3H, m), 2.53-2.64 (1H, m), 2.92 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.14 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.80-3.91 (1H, m), 4.53-4.64 (1H, m), 5.44-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz),
7.25 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.30-7.36 (3H, m), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.49 (1H, s).
[Ejemplo 19] 6-(Difluorometoxi)-5-((2-(4-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)
benzamida)piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 98]
V VN'H
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O
HO.
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„N
N N'
H
Se agregaron trietilamina (17 |iL, 0.123 mmol) y cloruro de 4-(clorometil)benzoilo comercialmente disponible (11.5 mg, 0.061 mmol) a una mezcla de 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(difluorometoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 19-7 (4.3 mg, 0.012 mmol) y tetrahidrofurano (0.5 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2.5 horas y se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y lo resultante se filtro con gel de sflice NH (acetato de etilo) y se concentro al vado para obtener un producto bruto (6.18 mg).
El producto bruto (6.18 mg) se disolvio en N,N-dimetilformamida (0.5 mL), se agrego 4-hidroxipiperidina comercialmente disponible (17.7 mg, 0.175 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 14 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division y la capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con TLC en gel de sflice NH (acetato de etilo) para obtener el compuesto del tftulo (6.0 mg, 86%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.50-1.66 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.16 (2H, t, J = 9.7 Hz), 2.67-2.78 (2H, m), 3.08 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.54 (2H, s), 3.62-3.77 (2H, m), 5.46-5.57 (1H, m), 6.53 (1H, t, J = 73.9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.38-7.46 (4H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.24 (1H, s), 8.53 (1H, brs).
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El material de partida 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(difluorometoxi)-N-metil -1H-indol-1-carboxamida se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 19-1] 4-(Difluorometoxi)-3-hidroxibenzaldel'ndo [Formula qrnmica 99]
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O
Se disolvieron 3,4-dihidroxibenzaldelddo comercialmente disponible (5 g, 36.2 mmol) y clorodifluoroacetato de sodio comercialmente disponible (5.57 g, 36.5 mmol) en N,N-dimetilformamida (45 mL) y agua (905 |iL) y se agrego luego hidroxido de sodio (1.48 g, 37.0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 120°C durante 2 horas. El disolvente se evaporo al vado, el residuo se enfrio hasta alcanzar 0°C y se agregaron acido clorlddrico 5 M y eter dietilico para la division. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada y luego el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 7:3) y luego la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (2.66 g, 39%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 5.69-5.74 (1H, m), 6.65 (1H, t, J = 72.5 Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.92 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 19-2] 3-(Benciloxi)-4-(difluorometoxi)benzaldel'ndo
[Formula qrnmica 100]
fy
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Se agregaron carbonato de potasio (3.91 g, 28.3 mmol) y bromuro de bencilo (2.5 mL, 21.1 mmol) a una solucion del 4-(difluorometoxi)-3-hidroxibenzaldel'ndo descrito en el Ejemplo de produccion 19-1 (2.66 g, 14.2 mmol) en acetonitrilo (50 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se filtro y luego el disolvente se evaporo. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 3:2). La fraccion objetivo se concentro al vado y luego el compuesto del tftulo se obtuvo cuantitativamente.
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 5.21 (2H, s), 6.68 (1H, t, J = 74.3 Hz), 7.31-7.51 (7H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.92 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 19-3] (E)-2-(Benciloxi)-1-(difluorometoxi)-4-(2-nitrovinil) benceno
[Formula qrnmica 101]
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Se disolvio el 3-(benciloxi)-4-(difluorometoxi)benzaldel'ndo descrito en el Ejemplo de produccion 19-2 (3.94 g, 14.2 mmol) en acido acetico (11 mL), luego se agregaron acetato de amonio (1.27 g, 16.4 mmol) y nitrometano (1.9 mL, 35.1 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 130°C durante 2 horas. La mezcla se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se calento y se agito a 130°C
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nuevamente durante 1 hora. El precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con una mezcla ftquida de acido acetico y etanol para obtener el compuesto del tftulo (2.36 g, 52%). El filtrado se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de s^lice (n-heptano:acetato de etilo = 19:1 - 4:1) y luego la fraccion objetivo se concentro al vado. El precipitado se lavo con etanol para obtener el compuesto del tftulo (406 mg, 8.9%).
Espectro de 1H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 5.18 (2H, s), 6.65 (1H, t, J = 74.3 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.32-7.45 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 13.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 13.9 Hz).
[Ejemplo de produccion 19-4] 5-(Benciloxi)-6-(difluorometoxi)-1H-indol
[Formula qmmica 102]
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Se agrego lentamente Acido nftrico fumante (6.0 mL, 133 mmol) a una mezcla del
(E)-2-(benciloxi)-1-(difluorometoxi)-4-(2-nitrovinil)benceno descrito en el Ejemplo de produccion 19-3 (2.77 g, 8.61 mmol) y acido acetico (36 mL) en un bano de hielo y la mezcla se agito durante 7.5 horas. Una parte de la mezcla de reaccion se calento y se agito a 50°C durante 30 minutos, luego a 70°C durante 40 minutos y luego a 75°C durante 165 minutos. Una parte de la mezcla de reaccion se vertio en hielo y lo resultante se diluyo con acetato de etilo para la division. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 17:3 - 3:1), luego la fraccion objetivo se concentro al vado y luego el residuo se recogio mediante filtracion y se lavo con eter diefflico para obtener un producto bruto A (23.6 mg). La mezcla de reaccion remanente se calento y se agito a 65°C durante 3 horas, luego lo resultante se vertio en hielo y luego el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con una mezcla ftquida de acido acetico y etanol para obtener un producto bruto B (603 mg). Se agrego acetato de etilo al filtrado para la division. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro y luego el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 3:1), luego la fraccion objetivo se concentro al vado, se agrego eter diefflico al residuo y el precipitado se recogio mediante filtracion para obtener un producto bruto C (73.3 mg).
Los productos brutos A, B y C (550 mg) se suspendieron en etanol (5.5 mL), acido acetico (5.5 mL) y agua (676 |iL), luego se agrego polvo de acero (419 mg, 7.51 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se calento y se agito a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y se agregaron acetato de etilo y una solucion acuosa de disulfito de sodio para la division. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro y luego el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 3:2) y luego la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (245 mg, 13%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 5.15 (2H, s), 6.45-6.49 (1H, m), 6.58 (1H, t, J = 76.0 Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.24-7.27(1H, m), 7.29-7.43 (3H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.12 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 19-5] 6-(Difluorometoxi)-1H-indol-5-ol
[Formula qmmica 103]
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Se disolvio el 5-(benciloxi)-6-(difluorometoxi)-1H-indol descrito en el Ejemplo de produccion 19-4 (245 mg, 0.847 mmol) en etanol (8.0 mL), luego se agrego 10% paladio-carbono (contenido de agua, 50%) (90 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante 75 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y el catalizador se retiro mediante filtracion con celite. El filtrado se concentro al vado y luego se
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filtro con gel de s^lice (acetato de etilo). La fraccion objetivo se concentro al vado hasta obtener cuantitativamente el compuesto del fftulo.
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 5.15 (1H, s), 6.41-6.49 (1H, m), 6.53 (1H, t, J = 74.1 Hz), 7.15-7.24 (3H, m), 8.06 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 19-6] 4-((6-(Difluorometoxi)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-amina [Formula qmmica 104]
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Se disolvieron el 6-(difluorometoxi)-1H-indol-5-ol descrito en el Ejemplo de produccion 19-5 (35.1 mg, 0.176 mmol), N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-5 (89.0 mg, 0.522 mmol) y terc-butoxido de potasio (44.0 mg, 0.392 mmol) en dimetilsulfoxido (500 |iL) bajo una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se calento y se agito a 160°C durante 80 minutos. El ffquido de la reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y se agregaron agua y acetato de etilo para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtro y luego el filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 9:1), luego la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener un producto bruto (12.5 mg).
El producto bruto (12.5 mg) se disolvio en metanol (500 |iL), se agrego 28% metoxido de sodio (39 |iL, 0.382 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 65°C durante 1 hora. La mezcla se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente, se agrego 28% metoxido de sodio (39 |iL, 0.382 mmol) y la mezcla se calento y se agito a 65°C durante 2.5 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y lo resultante se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 97:3 - 9:1) y luego la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (4.4 mg, 8.6%).
Espectro de 1H-NMR(CDCla) 6 (ppm): 4.48 (2H, brs), 5.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 5.9, 1.8 Hz), 6.45 (1H, t, J = 74.5 Hz), 6.52-6.58 (1H, m), 7.30 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.35 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 19-7] 5-((2-Aminopiridin-4-il)oxi)-6-(difluorometoxi) -N-metil-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 105]
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Se disolvio 4-((6-(difluorometoxi)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-amina descrita en el Ejemplo de produccion 19-6 (4.4 mg, 0.015 mmol) en N,N-dimetilformamida (500 |iL), luego se agrego 50 - 72% de hidruro de sodio oleoso (4.1 mg) bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrio hasta alcanzar 0°C nuevamente y se agrego el fenil metilcarbamato descrito en el Ejemplo de produccion 1-7 (16.4 mg, 0.108 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro y luego el filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de
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etilo = 1:1 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 9:1) y luego la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (4.3 mg, 82%).
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 6 (ppm): 3.08 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.44 (2H, brs), 5.49 (1H, brs), 5.91 (1H, d, J = 1.8 Hz),
6.26 (1H, dd, J = 6.2, 2.2 Hz), 6.50 (1H, t, J = 74.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.23 (1H, s).
[Ejemplo 20] 6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida) piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 106]
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Se disolvio benzotriazol (609 mg, 5.11 mmol) en diclorometano (25 mL), se agrego cloruro de tionilo (373 |iL, 5.11 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 5 minutos. Se agrego el acido 4-(1-(terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 1-12 (1.3 g, 4.26 mmol) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un filtro de vidrio cubierto totalmente con sulfato de sodio anhidro y este se lavo con diclorometano, el filtrado se agrego a una mezcla de 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi) -N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 20-7 (0.95 g, 2.67 mmol), trietilamina (1.86 mL, 13.3 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (16 mg, 0.133 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL) y diclorometano (20 mL) a 0°C durante 5 minutos y la mezcla se enjuago con diclorometano (10 mL) y luego se agito a la misma temperatura durante 5 minutos. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se agrego una solucion acuosa de metilamina 40% (2.3 mL, 26.7 mmol) y luego la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agrego a la mezcla de reaccion para la division y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion, luego el filtrado se concentro al vado y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 49:1 - 23:2) para obtener un producto bruto (1.11 g).
El producto bruto (1.11 g) se disolvio en diclorometano (50 mL) y se agrego acido trifluoroacetico (5.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego lo resultante se concentro al vado y luego el residuo se disolvio en diclorometano y trietilamina y lo resultante se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 1:0 - 22:3) para obtener el compuesto del fftulo (829 mg, 57%).
Espectro de 1H-NMR (500MHz, CDCl3) 6 (ppm): 1.59-1.69 (2H, m), 1.83 (2H, d, J = 14.1 Hz), 2.68 (1H, tt, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.75 (2H, td, J = 12.2, 2.4 Hz), 3.04 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.17-3.23 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.55-3.61 (2H, m), 4.15-4.21 (2H, m), 5.57-5.65 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.8, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.50 (1H, brs).
El material de partida 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil -1H-indol-1-carboxamida se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 20-1] 3-Hidroxi-4-(2-metoxietoxi)benzaldel'ffdo [Formula qmmica 107]
HO
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H
Se disolvieron 3,4-dihidroxibenzaldehffdo comercialmente disponible (39.3 g, 285 mmol) y carbonato de sodio (45.2 g,
427 mmol) en N,N-dimetilformamida (400 mL), luego se agrego 2-bromoetil metil eter comercialmente disponible (26.7 mL, 285 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 5 d^as. La mezcla se enfrio hasta alcanzar 0°C y luego se agregaron acido clorhftdrico 2 M, acetato de etilo y agua para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, luego la capa organica combinada se lavo con una solucion 5 salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtro. El disolvente se evaporo, se agrego diclorometano, el precipitado se separo mediante filtracion y luego el filtrado resultante se purifico con cromatografta en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 17:3 -1:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (12.9 g, 23%).
Espectro de 1H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 3.47 (3H, s), 3.76-3.80 (2H, m), 4.25-4.29 (2H, m), 6.40 (1H, brs), 7.01 (1H, d, 10 J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.85 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 20-2] 3-(Benciloxi)-4-(2-metoxietoxi)benzaldel'ndo
[Formula qmmica 108]
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Se agregaron carbonato de potasio (11.8 g, 85.7 mmol) y cloruro de bencilo (10 mL, 86.9 mmol) a una mezcla ftquida 15 del 3-hidroxi-4-(2-metoxietoxi)benzaldel'ndo descrito en el Ejemplo de produccion 20-1 (12.9 g, 65.9 mmol) en etanol (130 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrio hasta alcanzar 0°C y luego se agregaron acido clorhftdrico 2 M, acetato de etilo y agua para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en 20 gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 1:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (17.6 g, 93%).
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 3.46 (3H, s), 3.79-3.85 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 5.18 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.43-7.50 (4H, m), 9.82 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 20-3] (E)-2-(Benciloxi)-1-(2-metoxietoxi)-4 -(2-nitrovinil)benceno
25 [Formula qmmica 109]
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Se disolvio el 3-(benciloxi)-4-(2-metoxietoxi)benzaldel'ndo descrito en el Ejemplo de produccion 20-2 (17.6 g, 61.5 mmol) en acido acetico (49.3 mL), luego se agregaron acetato de amonio (5.69 g, 73.8 mmol) y nitrometano (8.32 mL, 154 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 130°C 30 durante 2 horas. La mezcla se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con etanol hasta obtener cuantitativamente el compuesto del tftulo.
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 3.46 (3H, s), 3.78-3.84 (2H, m), 4.21-4.27 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.30-7.48 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.5 Hz).
[Ejemplo de produccion 20-4] 6-(2-Metoxietoxi)-1H-indol-5-ol
35 [Formula qmmica 110]
s
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10
15
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30
35
Se agrego acido mtrico al 69% (15 mL, 233 mmol) a una mezcla del
(E)-2-(benciloxi)-1-(2-metoxietoxi)-4-(2-nitrovinil)benceno descrito en el Ejemplo de produccion 20-3 (20.2 g, 61.5 mmol) y acido acetico (120 mL) a 25°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reaccion se vertio en hielo y el precipitado se recogio mediante filtracion y luego se lavo con agua para obtener un producto bruto (23.0 g).
El producto bruto (23.0 g) se suspendio en metanol (500 mL), luego se agrego 10% paladio-carbono (contenido de agua, 50%) (8 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante 6 horas. El catalizador se retiro mediante filtracion con celite, el filtrado se concentro al vado y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 2:1 -1:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (3.94 g, 31%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 3.48 (3H, s), 3.69-3.78 (2H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.41 (1H, ddd, J = 3.1,2.1, 0.8 Hz), 6.97 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 3.2, 2.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.94 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 20-5] N-(4-((6-(2-Metoxietoxi)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)acetamida
[Formula qmmica 111]
imagen122
Se disolvieron el 6-(2-metoxietoxi)-1H-indol-5-ol descrito en el Ejemplo de produccion 20-4 (3.94 g, 19.0 mmol) y N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-5 (3.25 g, 19.0 mmol) en dimetilsulfoxido (25 mL), luego se agrego 97% terc-butoxido de potasio (2.20 g, 19.0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 150°C durante 13 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo al lfquido de la reaccion a temperatura ambiente para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces y la capa organica combinada se lavo con agua. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado y luego lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 2:3 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 49:1 - 9:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (3.45 g, 53%).
Espectro de 1H-NMR (500MHz, CDCla) 8 (ppm): 2.13 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.54-3.58 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 6.46-6.50 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 5.8, 1.9 Hz), 7.05 (1H, s), 7.14-7.17 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.75 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 (1H, brs), 8.19 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 20-6] 4-((6-(2-Metoxietoxi)-1H-indol-5-il)oxi) piridin-2-amina [Formula qmmica 112]
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Se disolvio N-(4-((6-(2-metoxietoxi)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 20-5 (3.45 g, 10.1 mmol) en metanol (50 mL), se agrego una solucion 2 M de hidroxido de sodio (50 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 70°C durante 3 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces y la capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 3:7 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 49:1 - 24:1). La fraccion objetivo y la fraccion de la mezcla se concentraron al vado separadas entre sf, la fraccion de la mezcla se purifico nuevamente con cromatograffa en columna en gel de sflice (acetato de etilo:metanol = 1:0 - 9:1) y luego lo resultante se combino con la fraccion objetivo descrita anteriormente para obtener el compuesto del fftulo (2.60 g, 86%).
5
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25
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35
Espectro de 1H-NMR (500MHz, CDCI3) 8 (ppm): 3.31 (3H, s), 3.58-3.63 (2H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 4.28 (2H, brs), 5.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 6.1,2.2 Hz), 6.44-6.52 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.22 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 20-7] 5-((2-Aminopiridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi) -N-metiMH-indoM-carboxamida
[Formula qmmica 113]
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Se disolvio 4-((6-(2-metoxietoxi)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-amina descrita en el Ejemplo de produccion 20-6 (2.60 g, 8.67 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL), luego se agrego 50 - 72% de hidruro de sodio oleoso (499 mg) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. Se agrego el fenil metilcarbamato descrito en el Ejemplo de produccion 1-7 (1.97 g, 13.0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar 0°C y se agregaron acetato de etilo y agua para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces, se agrego cloruro de sodio a la capa acuosa y lo resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado y luego lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:4 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 49:1 - 24:1). La fraccion objetivo se concentro al vado y se agrego acetato de etilo y el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo para obtener el compuesto del fftulo (2.23 g, 72%).
Espectro de 1H-NMR(500MHz, CDCla) 8 (ppm): 3.06 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.29 (3H, s), 3.59-3.63 (2H, m), 4.14-4.17 (2H, m), 4.30 (2H, brs), 5.52-5.59 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 5.8, 1.9 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.27-7.29 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.99 (1H, s).
[Ejemplo 21] 6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)
benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 114]
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Se agregaron una solucion acuosa de formaldeddo al 35% (186 |iL, 2.36 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (200 mg, 0.946 mmol) a una mezcla de
6-(2-metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo 20 (257 mg, 0.473 mmol) y tetrahidrofurano (30 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 minutos. Se agrego acido acetico (54 |iL, 0.946 mmol) a la mezcla de reaccion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se agregaron a la mezcla de reaccion para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces y la capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 1:0 - 23:2). La fraccion objetivo se concentro al vado hasta obtener cuantitativamente el compuesto del fftulo.
Espectro de 1H-NMR (500MHz, CDCla) 8 (ppm): 1.75-1.88 (4H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.49-2.59 (1H, m), 2.99 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.56-3.60 (2H, m), 4.15-4.21 (2H, m), 5.52-5.58 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.8, 2.4 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.30-7.34 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.48 (1H, brs).
[Formula qmmica 115]
5-((2-(4-(1-(2-Hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)
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5 Se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (286 mg, 1.35 mmol) y 2-hidroxiacetaldehndo comercialmente disponible (86.1 mg, 1.43 mmol) a una mezcla de
6-(2-metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo 20 (250 mg, 0.46 mmol) y tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y 45 minutos. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 10 acetato de etilo se agregaron a la mezcla de reaccion para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa organica combinada se lavo con una solucion salina saturada, luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 1:0 - 97:3 - 9:1). La fraccion objetivo se concentro al vado, luego el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con una mezcla lfquida de eter dietflico y n-hexano para obtener el 15 compuesto del tftulo (236 mg, 87%).
Espectro de 1H-NMR(CDCla) 8 (ppm): 1.70-1.92 (4H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.53-2.64 (3H, m), 3.01-3.08 (5H, m),
3.26 (3H, s), 3.56-3.60 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.15-4.20 (2H, m), 5.50-5.59 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.50 (1H, brs).
20 [Ejemplo 23] 5-((2-(4-(1-Isopropilpiperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)
-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1 -carboxamida
[Formula qmmica 116]
O
c
O H
cy-N
imagen127
\
imagen128
Se agregaron acetona (54 |iL, 0.736 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (62.4 mg, 0.294 mmol) y acido acetico (17 25 |iL, 0.294 mmol) a una solucion de
6-(2-metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo 20 (20 mg, 0.037 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) a temperatura ambiente. El lfquido de la reaccion se agito a la misma temperatura durante toda la noche. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se agregaron al lfquido de la reaccion a temperatura ambiente para la division. La capa organica se 30 lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego lo resultante se concentro al vacfo. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo) para obtener el compuesto del tftulo (6.6 mg, 31%).
Espectro de 1H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.54-1.68 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.44-2.57 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 2.82-2.91 (5H, m), 3.12 (3H, s), 3.45-3.52 (2H, m), 4.05-4.13 (2H, m),
5
10
15
20
25
30
35
6.63 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.14-8.21 (2H, m), 10.64 (1H, s).
[Ejemplo 24] 6-(2-Etoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida) piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 117]
O
O
O I Oy-NH
imagen129
imagen130
Se agrego acido trifluoroacetico (1.79 mL, 23.2 mmol) a una solucion del terc-butil 4-(4-((4-((6-(2-etoxietoxi)-1-(metilcarbamoil)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidina-1-carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 24-9 (382 mg, 0.581 mmol) en diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente. El ffquido de la reaccion se agito a la misma temperatura durante 1 hora. El ffquido de la reaccion se concentro al vado y se elimino el acido trifluoroacetico. El residuo se diluyo con diclorometano y luego se agrego trietilamina para neutralizar el acido trifluoroacetico. La solucion se concentro al vado y luego el residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 49:1 -17:3) para obtener el compuesto del fftulo (276 mg, 85%).
Espectro de 1H-NMR(DMSO-d6) 8 (ppm): 0.94 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44-1.57 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 2.47-2.69 (3H, m), 2.85 (3H, d, J = 4.4 Hz), 2.97-3.05 (2H, m), 3.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.47-3.58 (2H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 6.57-6.73 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.13-8.24 (2H, m), 10.64(1H, s).
El material de partida terc-butil 4-(4-((4-((6-(2-etoxietoxi)-1-(metilcarbamoil)
-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidina-1 -carboxilato se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 24-1] 4-(2-Etoxietoxi)-3-hidroxibenzaldel'ffdo
[Formula qmmica 118]
O
HO
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H
O
Se agrego 2-bromoetil etil eter comercialmente disponible (33.8 g, 221 mmol) a una solucion de 3,4-dihidroxibenzaldehffdo comercialmente disponible (30.5 g, 221 mmol) y carbonato de sodio (35.1 g, 331 mmol) en N,N-dimetilformamida (310 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. El ffquido de la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 dfas. El ffquido de la reaccion se enfrio hasta alcanzar 0°C y se diluyo con acido clorhffdrico 2 M, acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo en series con agua y una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vado. Las materias insolubles se separaron mediante filtracion con diclorometano y el material crudo se elimino. El filtrado se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 17:3 - 1:1) para obtener el compuesto del fftulo (13.2 g, 28%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.80-3.85 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 6.65 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.42 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.85 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 24-2] 3-(Benciloxi)-4-(2-etoxietoxi)benzaldel'ffdo
[Formula qmmica 119]
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Se agregaron carbonato de potasio (11.3 g, 81.5 mmol) y cloruro de bencilo (9.5 mL, 82.6 mmol) a una solucion del 4-(2-etoxietoxi)-3-hidroxibenzaldel'ndo descrito en el Ejemplo de produccion 24-1 (13.2 g, 62.7 mmol) en etanol (130 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. El ftquido de la mezcla se agito en una condicion 5 termica de 90°C durante 2 horas. El ftquido de la reaccion se enfrio hasta alcanzar 0°C y luego se diluyo con acido
clorhftdrico 2 M, acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado. El residuo resultante se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 -1:1) para obtener el compuesto del tftulo (13.5 g, 72%).
10 Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.82-3.90 (2H, m), 4.23-4.30
(2H, m), 5.18 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.43-7.50 (4H, m), 9.82 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 24-3] (E)-2-(Benciloxi)-1-(2-etoxietoxi)-4-(2-nitrovinil) benceno
[Formula qmmica 120]
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15 Se agregaron acetato de amonio (4.16 g, 53.9 mmol) y nitrometano (6.1 mL, 113 mmol) a una solucion de 3-(benciloxi)-4-(2-etoxietoxi)benzaldel'ndo descrita en el Ejemplo de produccion 24-2 (13.5 g, 45.0 mmol) en acido acetico (36 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. El ftquido de la mezcla se calento y se agito a reflujo a 130°C durante 2 horas. El ftquido de la reaccion se dejo reposar para enfriarse hasta alcanzar temperatura ambiente. El precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con etanol hasta obtener 20 cuantitativamente el compuesto del tftulo.
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.82-3.88 (2H, m), 4.21-4.26 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.29-7.50 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.6 Hz).
[Ejemplo de produccion 24-4] (E)-1-(Benciloxi)-2-(2-etoxietoxi)-4-nitro -5-(2-nitrovinil)benceno 25 [Formula qmmica 121]
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Se agrego acido nftrico (11 mL, 69%, 171 mmol) a una solucion del
(E)-2-(benciloxi)-1-(2-etoxietoxi)-4-(2-nitrovinil)benceno descrito en el Ejemplo de produccion 24-3 (15.4 g, 44.9 mmol) y acido acetico (100 mL) a 25°C y la mezcla se agito durante 6 horas. El ftquido de la reaccion se vertio en 30 hielo. La suspension se sometio a filtracion por succion y el producto se lavo con agua hasta obtener cuantitativamente el compuesto del tftulo.
Espectro de 1H-NMR (CDCh) 8 (ppm): 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.62 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.84-3.90 (2H, m), 4.29-4.34 (2H, m), 5.27 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.35-7.50 (5H, m), 7.84 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 13.5 Hz).
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[Formula qmmica 121]
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Se agrego 10% paladio-carbono (contenido de agua, 50%) (6 g) a una solucion del
(E)-1-(benciloxi)-2-(2-etoxietoxi)-4-nitro-5-(2-nitrovinil)benceno descrito en el Ejemplo de produccion 24-4 (17.5 g, 44.9 mmol) en metanol (180 mL) a temperatura ambiente. El Kquido de la reaccion se agito bajo una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente. Luego de 6 horas, el catalizador se retiro mediante filtracion con celite. El filtrado se concentro al vacfo y luego el residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 2:1 -1:1) para obtener el compuesto del tftulo (3.28 g, 33%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.73-3.80 (2H, m), 4.16-4.24 (2H, m), 6.41 (1H, td, J = 2.1, 1.1 Hz), 6.46 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 3.1, 2.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.93 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 24-6] N-(4-((6-(2-Etoxietoxi)-1H-indol-5-il)oxi) piridin-2-il)acetamida [Formula qmmica 123]
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Se agrego dimetilsulfoxido (20 mL) a una mezcla del 6-(2-etoxietoxi)-1H-indol-5-ol descrito en el Ejemplo de produccion 24-5 (3.28 g, 14.8 mmol), N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-5 (2.78 g, 16.3 mmol) y terc-butoxido de potasio (1.83 g, 16.3 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. El lfquido de la mezcla se agito a 150°C durante toda la noche. El lfquido de la reaccion se dejo reposar para enfriarse hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se diluyo con agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y luego el agente de secado se separo mediante filtracion. El filtrado se concentro al vacfo. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 19:1) para obtener el compuesto del tftulo (2.5 g, 48%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.56-3.66 (2H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.44-6.50 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 3.3, 2.6 Hz), 7.36 (1H, s), 7.75 (1H, brs), 8.01 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.11 (1H, brs), 8.19 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 24-7] 4-((6-(2-Etoxietoxi)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-amina
[Formula qmmica 124]
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Una solucion 2 M de hidroxido de sodio (20 mL) se agrego a una solucion de N-(4-((6-(2-etoxietoxi)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 24-6 (2.5 g, 7.04 mmol) en metanol (20 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a reflujo a 75°C durante 2 horas. El ffquido de la reaccion se dejo reposar para enfriarse hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se diluyo con acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y
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luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vado. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 1:9 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 49:1 - 24:1) para obtener el compuesto del tttulo (1.92 g, 87%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.60-3.72 (2H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 4.29 (2H, s), 5.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 6.2, 2.2 Hz), 6.44-6.54 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 3.1, 2.4 Hz), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.25 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 24-8] 5-((2-Aminopiridin-4-il)oxi)-6-(2-etoxietoxi) -N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 125]
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de hidruro de sodio oleoso (265 mg) a una solucion de 4-((6-(2-etoxietoxi)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-amina descrita en el Ejemplo de produccion 24-7 (1.92 g, 6.13 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C. El lfquido de la reaccion se agito a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agrego el fenil metilcarbamato descrito en el Ejemplo de produccion 1-7 (1.20 g, 7.97 mmol) al lfquido de la reaccion y luego la mezcla se entibio hasta alcanzar temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. Se agregaron agua y acetato de etilo al lfquido de la reaccion. La capa organica se lavo en series con agua y una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (la solucion: n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 0:1) para obtener el compuesto del fftulo (1.97 g, 87%).
Espectro de 1H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.84 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.54-3.59 (2H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 5.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.77 (2H, s), 6.09 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.35 (1H, s), 7.71-7.77 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.09-8.17 (1H, m).
[Ejemplo de produccion 24-9] terc-butil 4-(4-((4-((6-(2-etoxietoxi)
-1-(metilcarbamoil)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidina-1-carboxilato
[Formula qmmica 126]
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Se agrego cloruro de tionilo (370 |iL, 5.06 mmol) a una solucion de benzotriazol (603 mg, 5.06 mmol) en diclorometano (20 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se agrego el acido 4-(1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 1-12 (1.03 g, 3.38 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora. El ffquido de la reaccion se filtro a traves de sulfato de sodio anhidro en el filtro de vidrio y el sulfato de sodio anhidro se lavo con diclorometano. Se agregaron en series trietilamina (1.87 mL, 13.5 mmol), 4-dimetilaminopiridina (16.5 mg, 0.135 mmol) y una solucion de 5-((2-aminopiridin-4-il) oxi)-6-(2-etoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 24-8 (500 mg, 1.35 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) al filtrado resultante bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Una cantidad excesiva de metilamina se agrego al ffquido
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de la reaccion y luego lo resultante se diluyo con acetato de etilo y agua para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y el agente de secado se separo mediante filtracion. El filtrado se concentro al vado. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 2:3 - 0:1) para obtener el compuesto del tftulo (383 mg, 43%).
Espectro de 1H-NMR (DMSO-da) 8 (ppm): 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 1.43-1.60 (2H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 2.75 (3H, brs), 2.85 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.47-3.58 (2H, m), 3.98-4.16 (4H, m), 6.56-6.71 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.12-8.24 (2H, m), 10.66 (1H, s).
[Ejemplo 25] 6-(2-Etoxietoxi)-5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)
benzamida)piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 127]
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Se agregaron 2-hidroxiacetaldelmdo comercialmente disponible (48.5 mg, 0.807 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (91 mg, 0.43 mmol) y acido acetico (25 |iL, 0.43 mmol) a una suspension de 6-(2-etoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida) piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo 24 (30 mg, 0.054 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) a temperatura ambiente. El ftquido de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agrego al ftquido de la reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se concentro al vado. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sftice NH (acetato de etilo) para obtener el compuesto del tftulo (20.1 mg, 62%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67-1.99 (4H, m), 2.20 (2H, td, J = 11.7, 2.6 Hz), 2.53-2.66 (3H, m), 2.98-3.11 (5H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.59-3.69 (4H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 5.02 (1H, s), 5.69-5.80 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.76-7.83 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.62 (1H, s).
[Ejemplo 26] 6-(2-Etoxietoxi)-5-((2-(4-(1-etilazetidin-3-il)benzamida) piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 128]
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Se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (172 mg, 0.812 mmol) y acetaldeddo (51.2 mg, 1.16 mmol) a una mezcla de 5-((2-(4-(azetidin-3-il)benzamida)piridin-4-il) oxi)-6-(2-etoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 26-6 (215 mg, 0.406 mmol) y tetrahidrofurano (4.0 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se agregaron a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo, el residuo resultante se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sftice NH
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(n-heptano:acetato de etilo = 2:3 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 19:1). La fraccion objetivo se concentro al vado, luego el residuo se recogio mediante filtracion y se lavo con eter diefflico para obtener el compuesto del tftulo (180 mg, 79%).
Espectro de 1H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.09-3.16 (2H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.60-3.65 (2H, m), 3.71-3.80 (3H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 5.47-5.57 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.36-7.40 (2H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.47 (1H, brs).
El material de partida 5-((2-(4-(azetidin-3-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)
-6-(2-etoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 26-1] terc-butil 3-(4-((4-((6-(2-etoxietoxi)
-1-(metilcarbamoil)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)fenil)azetidina-1-carboxilato
[Formula qmmica 129]
imagen142
Se disolvio benzotriazol (335 mg, 2.81 mmol) en diclorometano (20 mL) y se agrego cloruro de tionilo (200 |iL, 2.74 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 5 minutos. Se agrego acido el 4-(1-(terc-butoxicarbonil) azetidin-3-il)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 26-5 (650 mg, 2.34 mmol) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 25 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un filtro de vidrio cubierto totalmente con sulfato de sodio anhidro y luego este se lavo con diclorometano y luego el filtrado se agrego a una mezcla de 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(2-etoxietoxi) -N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 24-8 (300 mg, 0.810 mmol), trietilamina (1.3 mL, 9.38 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (9.9 mg, 0.081 mmol) en tetrahidrofurano (16 mL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division y la capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion, luego el filtrado se concentro al vado, el residuo se disolvio en tetrahidrofurano, se agrego una cantidad excesiva de solucion 9.8 M de metilamina metanol a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 75 minutos. La mezcla de reaccion se concentro al vado, el residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 -1:3 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 9:1). La fraccion de la mezcla se concentro al vado, el residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 2:3 - 1:3 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 9:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (279 mg, 76%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 2.81 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.40 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.60-3.65 (2H, m), 3.73-3.83 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.44-5.54 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 1.8 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.55 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 26-2] terc-butil 3-((metilsulfonil)oxi)azetidina -1-carboxilato
[Formula qmmica 130]
>"°Y
1 o
N-rX
Se agregaron cloruro de metanosulfonilo (2.57 mL, 33.3 mmol) y trietilamina (11.6 mL, 83.1 mmol) a una solucion de N-BOC-3-hidroxi azetidina comercialmente disponible (4.8 g, 27.7 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) bajo una
atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. El ffquido de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agrego al ffquido de la reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se 5 concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sffice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 -1:1) hasta obtener cuantitativamente el compuesto del fftulo.
Espectro de 1H-NMR(CDCla) 8 (ppm): 1.45 (9H, s), 3.07 (3H, s), 4.03-4.18 (2H, m), 4.22-4.36 (2H, m), 5.12-5.27 (1H, m).
[Ejemplo de produccion 26-3] terc-butil 3-yodoazetidina-1-carboxilato
10 [Formula qmmica 131]
imagen143
I
Se agrego yoduro de potasio (51.0 g, 307 mmol) a una solucion del terc-butil
3-((metilsulfonil)oxi)azetidina-1-carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 26-2 (7.72 g, 30.7 mmol) en dimetilsulfoxido (80 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se agito a 140°C
15 durante 2 horas. El ffquido de la reaccion se diluyo con eter diefflico y agua. La capa acuosa se extrajo con eter dietffico. La capa organica combinada se lavo en series con una solucion acuosa de pirosulfito de sodio y una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego lo resultante se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sffice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 -1:1) para obtener el compuesto del fftulo (5.91 g, 68%).
20 Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.44 (9H, s), 4.25-4.33 (2H, m), 4.42-4.51 (1H, m), 4.61-4.69 (2H, m). [Ejemplo de produccion 26-4] terc-butil 3-(4-(etoxicarbonil)fenil)azetidina -1-carboxilato [Formula qmmica 132]
imagen144
Se agrego 1,2-dibromoetano (0.286 mL, 3.32 mmol) a una suspension de polvo de zinc (2.12 g, 32.4 mmol) en 25 tetrahidrofurano (10 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. El ffquido de la mezcla se agito a 65°C durante 10 minutos. El ffquido de la reaccion se dejo reposar para enfriarse hasta alcanzar temperatura ambiente, luego se agrego clorotrimetilsilano (0.400 mL, 3.13 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solucion del terc-butil 3-yodoazetidina-1-carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 26-3 (5.91 g, 20.9 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agrego al ffquido de la reaccion durante 5 minutos y la 30 mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos (una solucion A). Una solucion de tris(dibencilidenoacetone)dipaladio(0) (382 mg, 0.418 mmol) y tri-2-furilfosfina (402 mg, 1.73 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agito bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego la solucion previamente preparada A se agrego a temperatura ambiente. A continuacion, una solucion de etil
4-yodobenzoato (6.92 g, 25.1 mmol) en tetrahidrofurano (18.5 mL) se agrego bajo una atmosfera de nitrogeno a 35 temperatura ambiente. El ffquido de la reaccion se agito a 65°C durante toda la noche. El ffquido de la reaccion se dejo reposar para enfriarse hasta alcanzar temperatura ambiente, luego se filtro con celite y lo resultante se lavo con acetato de etilo. El filtrado se lavo en series con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano, luego lo resultante se 40 purifico con cromatograffa en columna en gel de sffice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 4:1) para obtener el compuesto del fftulo (4.35 g, 68%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.40 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.47 (9H, s), 3.71-3.84 (1H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.32-4.44 (4H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.98, 8.07 (2H, m).
[Ejemplo de produccion 26-5] Acido 4-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)benzoico
5
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15
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25
[Formula qmmica 133]
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Una solucion 2 M de hidroxido de sodio (28.5 mL, 57.0 mmol) se agrego a una solucion del terc-butil
3-(4-(etoxicarbonil)fenil)azetidina-1-carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 26-4 (4.35 g, 14.2 mmol) en tetrahidrofurano (32 mL) y metanol (7 mL) a 25°C. El lfquido de la reaccion se agito a 60°C durante 1 hora. Se agrego acido clorlffdrico 2 M (28.5 mL) al lfquido de la reaccion y la mezcla se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 1:1) para obtener el compuesto del tftuio (3.4 g, 86%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.48 (9H, s), 3.71-3.88 (1H, m), 3.96-4.04 (2H, m), 4.37 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[Ejemplo de produccion 26-6] 5-((2-(4-(Azetidin-3-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)
-6-(2-etoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1 -carboxamida
[Formula qmmica 134]
imagen146
Se disolvio el terc-butil 3-(4-((4-((6-(2-etoxietoxi)-1-(metilcarbamoil)-1H-indol-5-il)oxi)
piridin-2-il)carbamoil)fenil)azetidina-1-carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 26-1 (279 mg, 0.443 mmol) en diclorometano (8.0 mL) y se agrego acido trifluoroacetico (1.6 mL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos y luego se concentro al vado, el residuo se disolvio en diclorometano y trietilamina y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 97:3 - 4:1) para obtener el compuesto del fftulo (215 mg, 92%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.61-3.65 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.93-4.09 (3H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 5.51-5.63 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.52 (1H, brs).
[Ejemplo 27] 6-(2-Etoxietoxi)-5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)azetidin-3-il)
benzamida)piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 135]
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Se agregaron 2-hidroxiacetaldelddo comercialmente disponible (45.9 mg, 0.765 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (86 mg, 0.408 mmol) y acido acetico (23 |iL, 0.408 mmol) a una solucion de
5-((2-(4-(azetidin-3-il)benzamida)piridin-4-il)oxi) -6-(2-etoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 26-6 (27 mg, 0.051 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 horas. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agrego al lfquido de la reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo) para obtener el compuesto del tttulo (20.0 mg, 68%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.68-2.76 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.27-3.34 (2H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.55-3.67 (4H, m), 3.71-3.94 (3H, m), 4.15-4.22 (2H, m), 5.53-5.65 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.63 (1H, brs).
[Ejemplo 28] 6-(2-Etoxietoxi)-5-((2-(6-(1-etilpiperidin-4-il)nicotinamida)
piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 136]
imagen148
Se agregaron acetaldehfdo (38 |iL, 0.671 mmol), acido acetico (20 |iL, 0.358 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (76 mg, 0.358 mmol) a una solucion de
6-(2-etoxietoxi)-N-metil-5-((2-(6-(piperidin-4-il)nicotinamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 28-5 (25 mg, 0.045 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 1 hora. Se agrego una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio al lfquido de la reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo) para obtener el compuesto del tttulo (13.6 mg, 52%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.78-1.93 (2H, m), 1.94-2.15 (4H, m), 2.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.74-2.86 (1H, m), 3.00-3.17(5H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.63 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.18 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.45-5.57 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 1.5 Hz), 7.20-7.39 (3H, m), 7.84-7.92 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.05-8.15 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.93-9.07 (1H, m).
El material de partida 6-(2-etoxietoxi)-N-metil-5-((2-(6-(piperidin-4-il)
nicotinamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 28-1] 1'-terc-butil 5-metil 5',6'-dihidro -[2,4'-bipiridina]-1',5(2'H)-dicarboxilato
[Formula qmmica 137]
5
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N,N-dimetilformamida (100 mL) a
1-N-BOC-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina comercialmente disponible (4.68 g, 15.1 mmol), metil 6-cloronicotinato comercialmente disponible (2.81 g, 16.4 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(N) (1.17 g, 1.60 mmol) y carbonato de potasio (7.02 g, 50.8 mmol). El lfquido de la reaccion se agito bajo una atmosfera de nitrogeno a 100°C durante 2 horas. El ffquido de la reaccion se dejo reposar para enfriarse hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se diluyo con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo en series con una solucion de amomaco acuoso diluido y una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vacfo. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 1:1) para obtener el compuesto del fftulo (1.07 g, 22%).
Espectro de 1H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 1.49 (9H, s), 2.59-2.73 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.95 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 2.9 Hz), 6.79 (1H, dt, J = 3.4, 1.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 9.15 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz).
[Ejemplo de produccion 28-2] Metil 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il) nicotinato [Formula qmmica 138]
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Se agrego 10% paladio-carbono (contenido de agua, 50%) (213 mg) a una solucion del 1'-terc-butil 5-metil 5',6'-dihidro-[2,4'-bipiridina]-1',5(2'H)-dicarboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 28-1 (1.06 g, 3.33 mmol) en etanol (71 mL) y tetrahidrofurano (12 mL) y la mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtro, luego el filtrado se concentro al vacfo y el residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 1:1) hasta obtener cuantitativamente el compuesto del fftulo.
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 1.48 (9H, s), 1.73 (2H, qd, J = 12.6, 4.4 Hz), 1.88-1.97 (2H, m), 2.76-2.98 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.27 (2H, brs), 7.22-7.26 (1H, m), 8.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 9.09-9.18 (1H, m).
[Ejemplo de produccion 28-3] Acido 6-(1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il)nicotmico
[Formula qmmica 139]
imagen151
Una solucion 2 M de hidroxido de sodio (20 mL) se agrego a una solucion del metil 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)nicotinato descrito en el Ejemplo de produccion 28-2 (1.07 g, 3.32 mmol) en etanol (5 mL) y la mezcla se agito durante 1 hora. Se agrego acido clorlffdrico 2 M al ffquido de la reaccion a 0°C. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vacfo para obtener el compuesto del fftulo (534 mg, 52%).
Espectro de 1H-NMR(DMSO-d6) 8 (ppm): 1.42 (9H, s), 1.58 (2H, qd, J = 12.6, 4.4 Hz), 1.77-1.89 (2H, m), 2.67-3.04
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(3H, m), 3.95-4.17 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz).
[Ejemplo de produccion 28-4] terc-butil 4-(5-((4-((6-(2-etoxietoxi)
-1-(metilcarbamoil)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato
[Formula qmmica 140]
imagen152
Se agregaron cloruro de oxalilo (74 |iL, 0.864 mmol) y una gota de N,N-dimetilformamida a una solucion del acido 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)nicotmico descrito en el Ejemplo de produccion 28-3 (80 mg, 0.216 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0°C y la mezcla se agito durante 30 minutos. El ftquido de la reaccion se concentro al vado. El residuo se disolvio en tetrahidrofurano (2 mL), luego se agregaron trietilamina (301 |iL, 2.16 mmol) y 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(2-etoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 24-8 (80 mg, 0.216 mmol) y la mezcla se agito durante 5 horas. Una cantidad excesiva de metilamina se agrego al ftquido de la reaccion y luego la mezcla se diluyo con agua y acetato de etilo para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vacfo. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sftice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del tftulo (80 mg, 56%).
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.68 (2H, qd, J = 12.6, 4.4 Hz), 1.83-1.93 (2H, m), 2.69-2.92 (3H, m), 2.96 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.56-3.63 (2H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 4.21 (2H, brs), 6.10-6.20 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 8.96-9.02 (1H, m), 9.20 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 28-5] 6-(2-Etoxietoxi)-N-metil-5-((2-(6-(piperidin-4-il)
nicotinamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 141]
O I Oy-NH
HN
imagen153
Se agrego acido trifluoroacetico (374 |iL, 4.86 mmol) a una solucion del terc-butil
4-(5-((4-((6-(2-etoxietoxi)-1-(metilcarbamoil)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 28-4 (80 mg, 0.121 mmol) en diclorometano (3 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 1.5 horas. El ftquido de la reaccion se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en diclorometano y luego se agrego trietilamina para neutralizar el acido trifluoroacetico. La solucion se concentro al vacfo y luego el residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sftice NH (acetato de etilo:metanol = 49:1 -17:3) para obtener el compuesto del tftulo (51.3 mg, 76%).
Espectro de 1H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72 (2H, qd, J = 12.4, 4.0 Hz), 1.87-1.97 (2H, m), 2.76 (2H, td, J = 12.3, 2.6 Hz), 2.84-2.95 (1H, m), 2.99 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.16-3.28 (2H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.1 Hz),
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3.59-3.68 (2H, m), 4.14-4.20 (2H, m), 6.04-6.17 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.98-8.05 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 9.02 (1H, dd, J = 2.6, 0.7 Hz).
[Ejemplo 29] (S)-6-(2-Etoxietoxi)-5-((2-(4-((2-hidroximetil)pirrolidin-1-il)
metil)benzamida)piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 142]
imagen154
Se agrego L-prolinol comercialmente disponible (31.3 mg, 0.309 mmol) a una mezcla de
5-((2-(4-(clorometil)-N-(4-(clorometil)benzoil)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-etoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxam ida descrita en el Ejemplo de produccion 29-1 (19.6 mg, 0.029 mmol) y N,N-dimetilformamida (500 |iL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito bajo una atmosfera de nitrogeno durante 17.5 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo, el residuo resultante se purifico con TLC en gel de sflice NH (acetato de etilo) y el producto se recogio mediante filtracion y se lavo con eter dietflico para obtener el compuesto del tttulo (13.3 mg, 78%).
Espectro de 1H-NMR (CDCh) 6 (ppm): 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65-1.99 (5H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 2.92-2.99 (1H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.37-3.48 (4H, m), 3.61-3.69 (3H, m), 4.03 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 5.48-5.56 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.79-7.84 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.50 (1H, brs).
El material de partida 5-((2-(4-(clorometil)-N-(4-(clorometil)benzoil)
benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-etoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 29-1] 5-((2-(4-(Clorometil)-N-(4-(clorometil)benzoil)
benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-etoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 143]
O 1 °-NH
imagen155
Se agregaron trietilamina (300 |iL, 2.16 mmol) y cloruro de 4-(clorometil)benzoilo comercialmente disponible (221 mg, 1.17 mmol) a una mezcla de 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(2-etoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 24-8 (107 mg, 0.289 mmol) y tetrahidrofurano (8.0 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtro con gel de sflice NH. El filtrado se concentro al vacfo hasta obtener cuantitativamente el compuesto del tttulo.
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Hz), 6.71 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.24 (1H, s), 7.25-7.28 (1H, m), 7.34-7.39 (4H, m), 7.69-7.75 (4H, m), 7.98 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.9 Hz).
[Ejemplo 30] 5-((2-(4-(((3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)metil)benzamida)
piridin-4-il)oxi)-6-(2-etoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 144]
imagen156
Se agrego cis-2,6-dimetilpiperazina comercialmente disponible (32.5 mg, 0.285 mmol) a una mezcla de 5-((2-(4-(clorometil)-N-(4-(clorometil)benzoil)
benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-etoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 29-1 (21.1 mg, 0.031 mmol) y N,N-dimetilformamida (500 |iL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito bajo una atmosfera de nitrogeno durante 13 horas y 20 minutos. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con TLC en gel de sflice NH (acetato de etilo), luego el producto se recogio mediante filtracion y se lavo con eter dietflico para obtener el compuesto del tftulo (14.4 mg, 77%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.02 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.63 (2H, t, J = 10.6 Hz), 2.69-2.76 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.52 (2H, s), 3.61-3.65 (2H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 5.45-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.47 (1H, brs).
[Ejemplo 31] (R)-6-(2-Etoxietoxi)-5-((2-(5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)
tiofeno-2-carboxamida)piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 145]
xs
O ! Oy-NH
O
r-N
HO-O
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iS
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N N H
Se agregaron cloruro de tionilo (2.8 mL, 38.4 mmol) y N,N-dimetilformamida (5.87 |iL, 0.076 mmol) al acido 5-(hidroximetil)tiofeno-2-carboxflico descrito en el Ejemplo de produccion 31-1 (120 mg, 0.759 mmol) y la mezcla se calento y se agito a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se evaporo al vado para obtener un producto bruto A (148 mg).
Se agregaron trietilamina (191 |iL, 1.38 mmol) y una solucion de tetrahidrofurano (1.0 mL) de una parte del producto bruto A (74.0 mg, 0.379 mmol) a una mezcla de
5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(2-etoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 24-8 (51.1 mg, 0.138 mmol) y tetrahidrofurano (1.4 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 170 minutos y luego se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro con gel de sflice NH y luego lo resultante se concentro al vacfo para obtener un producto bruto B (86.7 mg).
Una parte del producto bruto B (17.3 mg) se disolvio en N,N-dimetilformamida (1.0 mL), se agrego (R)-3-hidroxi pirrolidina comercialmente disponible (24.4 mg, 0.28 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 17 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division y la capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El 5 disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con TLC en gel de sflice NH (acetato de etilo), luego el producto se recogio mediante filtracion y se lavo con n-hexano para obtener el compuesto del tftulo (9.0 mg, 56%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.07 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.71-1.81 (1H, m), 2.13-2.24(1H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.59-3.64 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.14-4.19 (2H, m), 4.31-4.37 (1H, m), 5.48-5.55 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 10 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 3.9 Hz),
7.78-7.82 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.34 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 31-1] Acido 5-(Hidroximetil)tiofeno-2-carboxflico
[Formula qmmica 146]
O
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15 Se agrego borohidruro de sodio (218 mg, 5.76 mmol) a una solucion de acido 5-formil-2-tiofenocarboxflico comercialmente disponible (599 mg, 3.84 mmol) en metanol (19 mL) y la mezcla se agito bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 4 horas y 30 minutos. Se agrego acetona a la mezcla de reaccion y la mezcla se concentro al vado. Se agregaron acido clortndrico 2 M y acetato de etilo al residuo para la division y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con agua, se seco sobre sulfato de 20 sodio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vado y el precipitado se lavo con eter dietflico y n-hexano para obtener el compuesto del tftulo (529 mg, 87%).
Espectro de 1H-NMR(DMSO-d6) 8 (ppm): 4.61-4.74 (2H, m), 5.65-72 (1H, m), 6.97-7.7.03 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 12.92 (1H, brs).
[Ejemplo 32] 6-(3-Metoxipropoxi)-N-metil-5-((2-(4-(1-metilazetidin-3-il)
25 benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qrnmica 147]
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Se agregaron formaldetndo (12 |iL, 0.425 mmol), acido acetico (13 |iL, 0.227 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (48.0 mg, 0.227 mmol) a una solucion de
30 5-((2-(4-(azetidin-3-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(3-metoxipropoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 32-10 (15 mg, 0.028 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) a temperatura ambiente. El ftquido de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se agregaron al ftquido de la reaccion a temperatura ambiente. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante 35 filtracion y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sftice NH (acetato de etilo) para obtener el compuesto del tftulo (8.8 mg, 57%).
Espectro de 1H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 1.76 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.85 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.02-3.13 (7H, m), 3.54-3.65 (3H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, s), 40 8.14-8.19 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.9 Hz), 10.70 (1H, s).
El material de partida 5-((2-(4-(azetidin-3-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)
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-6-(3-metoxipropoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida se sintetizo mediante el siguiente metodo. [Ejemplo de produccion 32-1] 3-Hidroxi-4-(3-metoxipropoxi)benzaldel'ffdo [Formula qmmica 148]
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Se agrego 1-bromo-3-metoxipropano comercialmente disponible (24.0 g, 157 mmol) a una solucion de 3,4-dihidroxibenzaldelffdo comercialmente disponible (21.7 g, 157 mmol) y carbonato de sodio (25.0 g, 236 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. El lfquido de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas y 4 horas. Se agregaron acido clorhfdrico 2 M, acetato de etilo y agua al lfquido de la reaccion a 0°C. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo en series con agua y una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado. Las materias insolubles se separaron mediante filtracion con diclorometano y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 17:3 -1:1) para obtener el compuesto del fftulo (17.2 g, 52%).
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 2.07-2.18 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.26 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.21 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.48 (2H, m), 9.85 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 32-2] 3-(Benciloxi)-4-(3-metoxipropoxi)benzaldel'ffdo
[Formula qmmica 149]
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Se agregaron carbonato de potasio (14.7 g, 106 mmol) y cloruro de bencilo (12.2 mL, 106 mmol) a una solucion del
3-hidroxi-4-(3-metoxipropoxi)benzaldel'ffdo descrito en el Ejemplo de produccion 32-1 (17.2 g, 81.7 mmol) en etanol (200 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se agito en una condicion termica de 90°C durante 2 horas. El lfquido de la reaccion se enfrio hasta alcanzar 0°C y la mezcla se diluyo con acido clorddrico 2 M, acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 4:1 - 3:7) para obtener el compuesto del fftulo (19.8 g, 81%).
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 2.10-2.20 (2H, m), 3.35 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.21 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.18 (2H, s), 6.95-7.09 (1H, m), 7.28-7.50 (7H, m), 9.76-9.87 (1H, m).
[Ejemplo de produccion 32-3] (E)-2-(Benciloxi)-1-(3-metoxipropoxi) -4-(2-nitrovinil)benceno
[Formula qmmica 150]
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Se agregaron acetato de amonio (6.10 g, 79.1 mmol) y nitrometano (8.93 mL, 165 mmol) a una solucion del 3-(benciloxi)-4-(3-metoxipropoxi)benzaldel'ffdo descrito en el Ejemplo de produccion 32-2 (19.8 g, 65.9 mmol) en acido acetico (52.8 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. El ffquido de la mezcla se agito en
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una condicion termica de 130°C durante 2 horas. El Kquido de la reaccion se dejo reposar para enfriarse hasta alcanzar temperature ambiente, luego el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con etanol hasta obtener cuantitativamente el compuesto del tttulo.
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 2.07-2.17 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.16 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.29-7.47 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.5 Hz).
[Ejemplo de produccion 32-4] (E)-1-(Benciloxi)-2-(3-metoxipropoxi)-4-nitro -5-(2-nitrovinil)benceno
[Formula qmmica 151]
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Se agrego acido rntrico al 69% (16 mL, 249 mmol) a una mezcla lfquida del
(E)-2-(benciloxi)-1-(3-metoxipropoxi)-4-(2-nitrovinil)benceno descrito en el Ejemplo de produccion 32-3 (22.6 g, 65.9 mmol) en acido acetico (150 mL) a temperatura ambiente. El lfquido de la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. El lfquido de la reaccion se transfirio en un bano de hielo, luego el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con agua hasta obtener cuantitativamente el compuesto del tttulo.
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 2.10-2.13 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.59 (2H,t, J = 5.9 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.27 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.34-7.46 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.52-8.62 (1H, m).
[Ejemplo de produccion 32-5] 6-(3-Metoxipropoxi)-1H-indol-5-ol
[Formula qmmica 152]
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Se agrego 10% paladio-carbono (contenido de agua, 50%) (8 g) a una solucion del
(E)-1-(benciloxi)-2-(3-metoxipropoxi)-4-nitro-5-(2-nitrovinil)benceno descrito en el Ejemplo de produccion 32-4 (19.6 g, 50.5 mmol) en metanol (300 mL) a temperatura ambiente. El lfquido de la mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 6 horas. El lfquido de la reaccion se filtro a traves de celite y luego el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 2:1 -1:1) para obtener el compuesto del tftulo (3.81 g, 34%).
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 2.05-2.13 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.61 (2H,t, J = 6.0 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.97-6.05 (1H, m), 6.36-6.46 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.82-8.06 (1H, m).
[Ejemplo de produccion 32-6] N-(4-((6-(3-Metoxipropoxi)-1H-indol-5-il)oxi) piridin-2-il)acetamida
[Formula qmmica 153]
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Se agrego dimetilsulfoxido (25 mL) a una mezcla del 6-(3-metoxipropoxi)-1H-indol-5-ol descrito en el Ejemplo de produccion 32-5 (3.81 g, 17.2 mmol), N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-5 (3.23
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g, 18.9 mmol) y terc-butoxido de potasio (2.12 g, 18.9 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. El ffquido de la mezcla se agito a 150°C durante 14 horas. El ffquido de la reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se agregaron acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sffice (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 49:1) para obtener el compuesto del tftulo (2.83 g, 46%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.85-1.91 (2H, m), 2.13 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.44-6.49 (1H, m), 6.51-6.56 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 7.97-8.06 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.36-8.52 (1H, m).
[Ejemplo de produccion 32-7] 4-((6-(3-Metoxipropoxi)-1H-indol-5-il)oxi) piridin-2-amina
[Formula qmmica 154]
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Una solucion 2 M de hidroxido de sodio (30 mL) se agrego a una solucion de N-(4-((6-(3-metoxipropoxi)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 32-6 (2.8 g, 7.88 mmol) en metanol (30 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. El ffquido de la mezcla se agito a reflujo en una condicion termica de 75°C durante 2 horas. El ffquido de la reaccion se dejo reposar para enfriarse hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se agregaron acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 1:9 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 49:1) para obtener el compuesto del tftulo (2.24 g, 91%).
Espectro de 1H-NMR(CDCla) 8 (ppm): 1.75-1.92 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.28 (2H,t, J = 6.0 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.30 (2H, s), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.46-6.53 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 3.3, 2.6 Hz), 7.35 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.14-8.26 (1H, m).
[Ejemplo de produccion 32-8] 5-((2-Aminopiridin-4-il)oxi)-6-(3-metoxipropoxi) -N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 155]
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de hidruro de sodio oleoso (308 mg) a una solucion de
4-((6-(3-metoxipropoxi)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-amina descrita en el Ejemplo de produccion 32-7 (2.23 g, 7.12 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C. El ffquido de la reaccion se agito durante 10 minutos, luego se agrego el fenil metilcarbamato descrito en el Ejemplo de produccion 1-7 (1.40 g, 9.25 mmol) y lo resultante se agito nuevamente a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregaron agua y acetato de etilo al ffquido de la reaccion. La capa organica se lavo en series con agua y una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sffice NH (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 0:1) para obtener el compuesto del tftulo (2.44 g, 93%).
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[Ejemplo de produccion 32-9] terc-butil 3-(4-((4-((6-(3-metoxipropoxi)
-1-(metilcarbamoil)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)fenil)azetidina-1-carboxilato
[Formula qmmica 156]
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Se agrego cloruro de tionilo (118 |iL, 1.62 mmol) a una solucion de benzotriazol (193 mg, 1.62 mmol) en diclorometano (5 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 5 minutos. Se agrego el acido 4-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 26-5 (300 mg, 1.08 mmol) al ffquido de la reaccion y la mezcla se agito nuevamente durante 1 hora. El ffquido de la reaccion se filtro a traves de sulfato de sodio anhidro en el filtro de vidrio y el sulfato de sodio anhidro se lavo con diclorometano. Una solucion de trietilamina (748 |iL, 5.40 mmol), 4-dimetilaminopiridina (6.60 mg, 0.054 mmol) y
5-((2-aminopiridin-4-il)oxi) -6-(3-metoxipropoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 32-8 (200 mg, 0.54 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agrego a la solucion de diclorometano resultante bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C y la mezcla se agito durante 4 horas y 20 minutos. El ffquido de la reaccion se diluyo con acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separo mediante filtracion y luego el filtrado se concentro al vado. Se agregaron tetrahidrofurano y una cantidad excesiva de solucion de metilamina en tetrahidrofurano al residuo y la mezcla se agito a temperatura ambiente. El ffquido de la mezcla se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sffice (n-heptano:acetato de etilo = 2:3 - 0:1) para obtener el compuesto del fftulo (146 mg, 43%).
Espectro de 1H-NMR (CDCh) 8 (ppm): 1.43-1.51 (9H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.95 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.17 (3H, s), 3.20-3.27 (2H, m), 3.69-3.82 (1H, m), 3.95 (2H, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 4.05-4.17 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.13-6.25 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 6.97 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 3.7 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01-8.09 (2H, m), 8.79-9.00 (1H, m).
[Ejemplo de produccion 32-10] 5-((2-(4-(Azetidin-3-il)benzamida)piridin-4-il)
oxi)-6-(3-metoxipropoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 157]
/O.
o
H
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Se agrego acido trifluoroacetico (713 |iL, 9.25 mmol) a una solucion del terc-butil
3-(4-((4-((6-(3-metoxipropoxi)-1-(metilcarbamoil)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)fenil)azetidina-1-carboxilato descrito en el Ejemplo de produccion 32-9 (146 mg, 0.231 mmol) en diclorometano (5 mL) a temperatura ambiente. El ffquido de la reaccion se agito durante 1.5 horas y luego lo resultante se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano y trietilamina para neutralizar el acido trifluoroacetico y luego lo resultante se concentro al vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sffice NH (acetato de etilo:metanol = 49:1 - 17:3) para obtener el compuesto del fftulo (96.2 mg, 79%).
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Hz), 3.79-4.00 (5H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.56-5.64 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.56-8.68 (1H, m).
[Ejemplo 33] 5-((2-(4-(1-Etilpiperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)
-6-(3-fluoropropoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida
[Formula qmmica 158]
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Se disolvio benzotriazol (37.8 mg, 0.317 mmol) en diclorometano (2.0 mL), se agrego cloruro de tionilo (24 |iL, 0.322 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 5 minutos. Se agrego el acido 4-(1-(terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 1-12 (82 mg, 0.269 mmol) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un filtro de vidrio cubierto totalmente con sulfato de sodio anhidro y luego este se lavo con diclorometano, el filtrado se agrego a una mezcla de 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(3-fluoropropoxi)-N-metil-1H-indol -1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 33-6 (34.4 mg, 0.096 mmol), trietilamina (133 |iL, 0.960 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1.17 mg, 0.0096 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 mL) a 0°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 320 minutos. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division, luego la capa organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH, luego el filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en tetrahidrofurano, se agrego una cantidad excesiva de solucion 9.8 M de metilamina metanol a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 50 minutos. La mezcla de reaccion se concentro al vado, el residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 - 3:7 - 0:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener un producto bruto A (46.3 mg).
El producto bruto A (46.3 mg) se disolvio en diclorometano (1.25 mL) y se agrego acido trifluoroacetico (250 |iL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se concentro al vado, luego el residuo se disolvio en diclorometano-trietilamina y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 97:3 - 4:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener un producto bruto B (35.8 mg).
Se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (10.4 mg, 0.049 mmol) y acetaldetffdo (2.17 mg, 0.049 mmol) a una mezcla de una parte del producto bruto B (9.0 mg, 0.016 mmol) y tetrahidrofurano (500 |iL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 140 minutos. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se agregaron a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con TLC en gel de sflice NH (acetato de etilo). El solido resultante se lavo con eter diefflico para obtener el compuesto del fftulo (6.7 mg, 49%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.76-1.91 (4H, m), 1.93-2.12 (4H, m), 2.41-2.64 (3H, m), 3.03-3.17 (5H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.24 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.36 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.46-5.57 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.31-7.36 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.49 (1H, brs).
El material de partida 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(3-fluoropropoxi)-N-metil -1H-indol-1-carboxamida se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 33-1] 4-(3-Fluoropropoxi)-3-hidroxibenzaldel'ffdo [Formula qmmica 159]
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Se suspendieron 3,4-dihidroxibenzaldehffdo comercialmente disponible (6.5 g, 47.1 mmol) y carbonato de potasio (6.83 g, 49.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL), luego se agrego el 3-fluoropropil 4-metilbencenosulfonato descrito en el Ejemplo de produccion 4-1 (11.3 g, 48.4 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 37 horas. La mezcla se enfrio hasta alcanzar 0°C y luego se agregaron acido clorhffdrico 2 M, acetato de etilo y agua para la division. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 4:1 - 2:1 -1:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (4.62 g, 50%).
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 2.23 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 2.30 (1H, quin, J = 5.8 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.60 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.70 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 9.85 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 33-2] 3-(Benciloxi)-4-(3-fluoropropoxi)benzaldelffdo
[Formula qmmica 160]
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Se agregaron carbonato de potasio (3.87 g, 28.0 mmol) y cloruro de bencilo (3.2 mL, 27.8 mmol) a una suspension del 4-(3-fluoropropoxi)-3-hidroxibenzaldelffdo descrito en el Ejemplo de produccion 33-1 (4.62 g, 23.3 mmol) en etanol (46 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se agito a 90°C durante 1.5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar 0°C, luego se agregaron acido clorhffdrico 2 M, acetato de etilo y agua para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 3:2 -1:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (6.14 g, 91%).
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 2.22 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 2.29 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.18 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.50 (7H, m), 9.83 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 33-3] (E)-2-(Benciloxi)-1-(3-fluoropropoxi)-4-(2-nitrovinil) benceno
[Formula qmmica 161]
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Se disolvio el 3-(benciloxi)-4-(3-fluoropropoxi)benzaldelffdo descrito en el Ejemplo de produccion 33-2 (6.14 g, 21.3 mmol) en acido acetico (17.0 mL), luego se agregaron acetato de amonio (1.97 g, 25.6 mmol) y nitrometano (2.8 mL, 51.7 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 130°C durante 2 horas. La mezcla se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente, luego el precipitado se recogio mediante filtracion y se lavo con una pequena cantidad de etanol hasta obtener cuantitativamente el compuesto del fftulo.
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 2.21 (1H, quin, J = 6.0 Hz), 2.28 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.73 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.15 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.29-7.49 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.5 Hz).
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[Ejemplo de produccion 33-4] 6-(3-Fluoropropoxi)-1H-indol-5-ol [Formula qmmica 162]
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Se agrego Acido nftrico fumante (4.80 mL, 107 mmol) a una mezcla del
(E)-2-(benciloxi)-1-(3-fluoropropoxi)-4-(2-nitrovinil)benceno descrito en el Ejemplo de produccion 33-3 (7.06 g, 21.3 mmol) y acido acetico (61 mL) en un bano de hielo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reaccion se vertio en hielo, el precipitado se recogio mediante filtracion y luego lo resultante se lavo con una mezcla ftquida de una pequena cantidad de acido acetico y etanol para obtener un producto bruto (8.02 g).
El producto bruto (8.02 g) se suspendio en metanol (150 mL), luego se agrego 10% paladio-carbono (contenido de agua, 50%) (2.27 g) y la mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante 6 horas. El interior del sistema de reaccion se sustituyo por nitrogeno, luego la mezcla se diluyo con metanol. El catalizador se retiro mediante filtracion con celite, luego el filtrado se concentro al vado y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 -1:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (1.47 g, 33%).
Espectro de 1H-NMR(CDCl3) 8 (ppm): 2.22 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 2.29 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 4.23 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.42 (1H, s), 6.42 (1H, ddd, J = 3.1, 2.2, 0.9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 3.1,2.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.94 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 33-5] 4-((6-(3-Fluoropropoxi)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-amina
[Formula qmmica 163]
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Se disolvieron el 6-(3-fluoropropoxi)-1H-indol-5-ol descrito en el Ejemplo de produccion 33-4 (1.47 g, 7.04 mmol), N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-5 (1.32 g, 7.74 mmol) y terc-butoxido de potasio (864 mg, 7.70 mmol) en dimetilsulfoxido (7.0 mL) y la mezcla se calento y se agito bajo una atmosfera de nitrogeno a 160°C durante 4.5 horas. El ftquido de la reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se agregaron agua y acetato de etilo para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo nuevamente, luego la capa organica combinada se lavo con agua y una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion, el filtrado se concentro al vado y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 4:1 -1:1 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 9:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener un producto bruto (177 mg).
El producto bruto resultante (177 mg) se disolvio en metanol (2.5 mL), se agrego una solucion 2 M de hidroxido de sodio (2.5 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente y la mezcla se calento y se agito a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se agregaron agua y acetato de etilo para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion, luego el filtrado se concentro al vado y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 2:3 - 1:4 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 19:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (49.4 mg, 2.3%).
Espectro de 1H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 1.95-2.11 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.28-4.47 (4H, m), 5.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.48-6.52 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.16-7.20 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.25 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 33-6] 5-((2-Aminopiridin-4-il)oxi)-6-(3-fluoropropoxi) -N-metil-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 164]
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Se disolvio 4-((6-(3-fluoropropoxi)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-2-amina descrita en el Ejemplo de produccion 33-5 (49.4 mg, 0.164 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.6 mL), se agrego 50 - 72% de hidruro de sodio oleoso (14.9 mg) bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se 5 enfrio hasta alcanzar 0°C nuevamente, se agrego el fenil metilcarbamato descrito en el Ejemplo de produccion 1-7 (62.0 mg, 0.41 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y acetato de etilo se agregaron a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion, el filtrado se concentro al vado y lo resultante se purifico con cromatograffa en 10 columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:4 - 0:1 - acetato de etilo:metanol = 99:1 - 9:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tttulo (34.4 mg, 59%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.95-2.11 (2H, m), 3.07 (3H, dd, J = 4.7, 1.2), 4.12-4.17 (2H, m), 4.29 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.38-4.52 (3H, m), 5.50 (1H, brs), 5.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.26 (1H, dd, J = 6.0, 2.1 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.00 (1H, s).
15 De acuerdo con los Ejemplos 1 a 33, los compuestos ejemplares ilustrados en las Tablas 1 y 2 se sintetizaron a partir de 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol -1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-6.
[Tabla 1]
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[Tabla 2]
Ejemplo 39
Ejemplo 47 Ejemplo 55
0. / Y-NH OX>
^Y**Nh -Xo ^.nJ °Y-nh ct» ° \ \ h
Ejemplo 40
Ejemplo 48 Ejemplo 56
0. / Y-nh COO
°Y'NH 0. / Y-nh 0» h hoXc
Ejemplo 41
Ejemplo 49 Ejemplo 57
°V-NH
0. ! Y-NH o. 1 Y“NH
-°^>NH
COO "DO
"vOvCrV"31
'ssXN-~J
De acuerdo con los Ejemplos 1 a 33, los compuestos ejemplares ilustrados en la Tabla 3 se sintetizaron a partir de 5-((2-aminopindin-4-il)oxi)-6-etoxi-N-metiMH-indol -1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 15-7.
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De acuerdo con los Ejemplos 1 a 33, los compuestos ejemplares ilustrados en la Tabla 4 se sintetizaron a partir de 5 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-isopropoxi-N-metiMH-indol -1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 17-7.
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De acuerdo con los Ejemplos 1 a 33, los compuestos ejemplares ilustrados en la Tabla 5 se sintetizaron a partir de 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(3-fluoropropoxi)-N-metiMH-indol -1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 33-6.
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De acuerdo con los Ejemplos 1 a 33, los compuestos ejemplares ilustrados en la Tabla 6 se sintetizaron a partir de la 5-((2-aminopindin-4-il)oxi)-6-(2-iTietoxietoxi)-N-iTietiMH-indol -1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 5 20-7.
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De acuerdo con los Ejemplos 1 a 33, los compuestos ejemplares ilustrados en las Tablas 7 y 8 se sintetizaron a partir de la 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(2-etoxietoxi)-N-metil-1H -indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 24-8.
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[Tabla 8]
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De acuerdo con los Ejemplos 1 a 33, los compuestos ejemplares ilustrados en la Tabla 9 se sintetizaron a partir de la 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(3-metoxipropoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de
produccion 32-8. [Tabla 9]
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Ejemplo 117
Ejemplo 122 Ejemplo 127
a / Y-nh —::a> HO o |^jj
°Y'NH /°\/S/0v/VN ;Go 0. ! Y-NH '^IXO
Ejemplo 118
Ejemplo 123 Ejemplo 128
a ! Y~-nh :xx> HO—
0. / Y-NH o. ! Y-NH
Ejemplo 119
Ejemplo 124 Ejemplo 129
0. l Y-NH —xt> ° irS
0. i Y^NH '^Xx> 0. / Y-NH 0 Pi ^yjs
Ejemplo 120
Ejemplo 125 Ejemplo 130
O / Y-nh '°^3CO % fV0
o. ! Y-NH —:xx> . rV01*^ O / Y-NH —:xx>
[Ejemplo 131]
5 6-Metoxi-5-((2-(4-(1-(2-metoxiacetil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 165]
O
O
O ! y-NH
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O
Se agregaron trietilamina (33 |iL, 0.237 mmol) y cloruro de metoxiacetilo (12.5 mg, 0.115 mmol) a una mezcla de 6-metoxi-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo 1 (13.4 mg, 0.027 mmol) y tetrahidrofurano (1.0 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3.5 horas. 5 Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se disolvio en diclorometano, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 1:0 - 9:1). La fraccion objetivo se concentro al vacfo y el solido se lavo con eter dietilico para obtener el compuesto del tftulo (10.2 mg, 67%).
10 Espectro de1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.50-1.73 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.62-2.75 (1H, m), 2.76-2.89 (1H, m), 3.02-3.19 (4H, m), 3.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.97-4.03 (1H, m), 4.06-4.21 (2H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 5.47-5.55 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.27-7.34 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.49 (1H, brs).
De acuerdo con el Ejemplo 131, el compuesto ejemplar ilustrado en la Tabla 10 se sintetizo a partir de 15 6-metoxi-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo 1.
[Tabla 10]
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[Ejemplo 133]
5-((2-(4-(1-(2-(Dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida 20 [Formula qmmica 166]
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O»
O I y-NH
Se agregaron N,N-dimetilformamida (0.5 mL) y N,N-diisopropiletilamina (24 |iL, 0.137 mmol) a una mezcla de
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6-metoxi-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo 1 (13.7 mg, 0.027 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (16.3 mg, 0.043 mmol) y N,N-dimetilglicina (5.5 mg, 0.053 mmol), y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 2 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se disolvio en diclorometano, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 1:0 - 9:1). La fraccion objetivo se concentro al vado y el solido se lavo con eter diefflico para obtener el compuesto del fftulo (13.7 mg, 85%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.49-1.74 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.32 (6H, s), 2.60-2.71 (1H, m), 2.76-2.87 (1H, m), 3.04-3.26 (6H, m), 3.87 (3H, s), 4.20-4.32 (1H, m), 4.71-4.83 (1H, m), 5.45-5.54 (1H, m), 6.54-6.57 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 7.24 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.28-7.34 (3H, m), 7.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.49 (1H, brs).
De acuerdo con el Ejemplo 133, el compuesto ejemplar ilustrado en la Tabla 11 se sintetizo a partir de 6-metoxi-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo 1.
[Tabla 11]
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[Ejemplo 135]
6-Etil-5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 167]
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Se agregaron 2-hidroxiacetaldehffdo (9.41 mg, 0.157 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (33.2 mg, 0.157 mmol) y acido acetico (8.97 |iL, 0.157 mmol) a una mezcla de
6-etil-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida (15.6 mg, 0.031 mmol) y tetrahidrofurano (1.0 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas y 50 minutos. Se agregaron una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se disolvio en diclorometano, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 1:0 - 9:1 - 17:3). La fraccion objetivo se concentro al vacfo para obtener el compuesto del fftulo (13.2 mg, 78%).
Espectro de1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.24 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.71-1.92 (5H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.55-2.72 (5H, m), 3.01-3.13 (5H, m), 3.64 (2H, t, J=5.3 Hz), 5.46-5.53 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.12 (1H, s), 8.49 (1H, brs).
El material de partida 6-etil-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida se
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sintetizo mediante el siguiente metodo. [Ejemplo de produccion 135-1] 6-Etilindolina [Formula qmmica 168]
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Se disolvio 3-etilanilina (10.1 g, 83.3 mmol) comercialmente disponible en etanol (40 mL), luego se agregaron hidrogenocarbonato de sodio (7.00 g, 83.3 mmol) y acetal diefflico de bromoacetaldetftdo (8.44 mL, 54.8 mmol), y la mezcla se calento y se agito a 80°C durante 80 horas. Se agrego agua a la mezcla de reaccion para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces y luego la capa organica combinada se lavo con una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro al vado. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 2:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el producto bruto A (11 g).
Una parte del producto bruto resultante A (10 g) se disolvio en acido trifluoroacetico (45 mL), se agrego acido trifluoroacetico anhidro (45 mL) a 4°C y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se agrego acido trifluoroacetico (60 mL) a la mezcla de reaccion y la mezcla se agito a 75°C durante 2.5 horas. Tras concentrar al vado, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces y luego la capa organica combinada se lavo con una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro al vado. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 3:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el producto bruto B (3 g).
Una parte del producto bruto resultante B (1.5 g) se disolvio en acido acetico (50 mL), se agrego cianoborohidruro de sodio (1.30 g, 20.7 mmol) a 0°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrego una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reaccion para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces, y luego la capa organica combinada se lavo con una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y luego se concentro al vado. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 3:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (560 mg, 15%).
Espectro de1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.20 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.55 (2H, q, J=7.7 Hz), 2.99 (2H, t, J=8.4 Hz), 3.54 (2H, t, J=8.3 Hz), 3.72 (1H, brs), 6.43-6.61 (2H, m), 6.93-7.07 (1H, m).
[Ejemplo de produccion 135-2]
6-Etil-1H-indol-5-ol
[Formula qmmica 169]
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Se disolvio nitrosodisulfonato de potasio (6.82 g, 25.4 mmol) en un tampon de fosfato de potasio 0.1 M (450 mL), luego se agrego 6-etilindolina descrita en el Ejemplo de produccion 135-1 (1.7 g, 11.5 mmol) disuelta en acetona (150 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agrego hidroxido de sodio 2 M a la mezcla de reaccion para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces y luego la capa organica combinada se lavo con una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro al vado. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 1:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (560 mg, 30%).
Espectro de1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.29 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.74 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.50 (1H, s), 6.34-6.43 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.07-7.18 (2H, m), 7.95 (1H, brs).
De acuerdo con los Ejemplos 1 a 33, los compuestos ejemplares ilustrados en la Tabla 12 que contienen el material de partida del Ejemplo 135, 6-etil-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida se sintetizaron a partir de 6-etil-1H-indol-5-ol descrito en el Ejemplo de produccion 135-2 y N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-5.
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[Tabla 12]
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[Ejemplo 140]
5-((2-(4-((4-Hidroxipiperidin-1-il)metil)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(metoximetil)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 170]
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Se agregaron trietilamina (20 |iL, 0.144 mmol) y cloruro de 4-(clorometil)benzono (16.6 mg, 0.088 mmol) comercialmente disponible a una mezcla de
5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(metoximetil)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida (5.5 mg, 0.017 mmol) y tetrahidrofurano (450 |iL) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno, y la mezcla se agito durante 70 minutos. Se agregaron tetrahidrofurano, agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro con gel de sflice NH y lo resultante se concentro al vado para obtener un producto bruto.
El producto bruto resultante se disolvio en N,N-dimetilformamida (500 |iL), se agrego 4-hidroxipiperidina (16.5 mg, 0.163 mmol) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito durante 12 horas y 50 minutos. Se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y luego se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con TLC en gel de sflice NH (acetato de etilo) para obtener el compuesto del tftulo (7.6 mg, 83%).
Espectro de1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.38-1.67 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.68-2.79 (2H, m), 3.10 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.37 (3H, s), 3.56 (2H, brs), 3.62-3.77 (2H, m), 4.52 (2H, s), 5.60-5.69 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.58 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 7.30 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.50 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.60 (1H, brs).
El material de partida 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(metoximetil)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 140-1]
5-Amino-2-(benciloxi)-4-bromobenzoato de bencilo
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[Formula qmmica 171]
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NH2
Br
5-Amino-2-(benciloxi)benzoato de bencilo (5 g, 15.0 mmol) obtenido bencilando y reduciendo acido 5-aminosalidlico comercialmente disponible mediante un metodo convencional se disolvio en diclorometano (100 mL) y metanol (50 mL), luego se agrego tribromuro de tetra-N-butilamonio (7.25 g, 15.0 mmol) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito durante 4 horas. Se agregaron una solucion acuosa de hidrogenosulfito de sodio y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtro. El filtrado se concentro al vado y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 4:1 - 3:2). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (3.58 g, 58%).
Espectro de1H-NMR (CDCls) 8 (ppm): 3.88 (2H, s), 5.04 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.27-7.43 (11H, m). [Ejemplo de produccion 140-2]
5-Amino-2-(benciloxi)-4-((trimetilsilil)etinil)benzoato de bencilo
[Formula qmmica 172]
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5-Amino-2-(benciloxi)-4-bromobenzoato de bencilo descrito en el Ejemplo de produccion 140-1 (3.58 g, 8.68 mmol) se disolvio en tetrahidrofurano (20 mL) y trietilamina (40 mL), luego se agregaron trimetilsililacetileno (2.5 mL, 17.7 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (304 mg, 0.434 mmol) y yoduro de cobre (I) (165 mg, 0.868 mmol) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 70°C durante 6 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtro. El filtrado se concentro al vado y el residuo resultante se disolvio en diclorometano, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 19:1 - 4:1 - 7:3). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (2.75 g, 74%).
Espectro de1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 0.25-0.35 (9H, m), 4.03 (2H, s), 5.03 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.28-7.47 (10H, m).
[Ejemplo de produccion 140-3]
5-(Benciloxi)-1H-indol-6-carboxilato de bencilo
[Formula qmmica 173]
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agrego acetato de etilo a la mezcla de reaccion y la mezcla resultante se filtro con celite. El filtrado se concentro al vado, y el residuo resultante se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 17:3 - 3:2). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (1.83 g, 80%).
Espectro de1H-NMR (CDCls) 8 (ppm): 5.18 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.44-6.50 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.27-7.38 (7H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.99 (1H, d, J=0.7 Hz), 8.25 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 140-4]
(5-(Benciloxi)-1H-indol-6-il)metanol
[Formula qmmica 174]
H
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Se suspendio hidruro de litio y aluminio (239 mg, 6.30 mmol) en tetrahidrofurano (22 mL), a continuacion se agrego una solucion de 5-(benciloxi)-1H-indol-6-carboxilato de bencilo descrito en el Ejemplo de produccion 140-3 (1.5 g, 4.20 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (11 mL) a 0°C en atmosfera de nitrogeno, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron agua (0.24 mL), una solucion acuosa de hidroxido de sodio 5 M (0.24 mL) y agua (0.72 mL) a la mezcla de reaccion, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La suspension se filtro con celite y se lavo con tetrahidrofurano. El filtrado se concentro al vado y el residuo resultante se disolvio en diclorometano, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 4:1 - 1:1 - 1:3). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener cuantitativamente el compuesto del tftulo.
Espectro de1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 2.95 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.81 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.17 (2H, s), 6.46-6.50 (1H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.30-7.43 (4H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.11 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 140-5]
5-(Benciloxi)-6-(hidroximetil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
[Formula qmmica 175]
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Se agrego terc-butildimetilclorosilano de (280 mg, 1.86 mmol) a una solucion de (5-(benciloxi)-1H-indol-6-il)metanol descrito en el Ejemplo de produccion 140-4 (392 mg, 1.55 mmol) e imidazol (158 mg, 2.32 mmol) en N,N-dimetilformamida (3.8 mL) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito durante 70 minutos. Se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtro. El filtrado se concentro al vado para obtener un producto bruto A.
El producto bruto resultante A se disolvio en diclorometano (6.0 mL), se agregaron dicarbonato de di-terc-butilo (538 mg, 2.47 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (18.9 mg, 0.155 mmol) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno, y la mezcla se agito durante 1.5 horas. Se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtro. El filtrado se concentro al vado para obtener un producto bruto B.
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Se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtro. El filtrado se concentro al vado y el residuo resultante se disolvio en diclorometano, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 1:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener cuantitativamente el compuesto del tftulo.
Espectro de1H-NMR (CDCls) 8 (ppm): 1.66 (9H, s), 2.42 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.82 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.17 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 7.09 (1H, s), 7.30-7.49 (5H, m), 7.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 8.09 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 140-6]
5-(Benciloxi)-6-(metoximetil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo [Formula qmmica 176]
imagen208
Se agregaron yoduro de metilo (290 |iL, 4.66 mmol) e hidruro de sodio oleoso al 50 - 72% (122 mg) a una solucion de 5-(benciloxi)-6-(hidroximetil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo descrito en el Ejemplo de produccion 140-5 (547 mg, 1.55 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno, y la mezcla se agito durante 3 horas y 15 minutos. La mezcla de reaccion se desactivo con agua y luego se diluyo con acetato de etilo para la division. La capa organica se lavo con agua dos veces, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtro. El filtrado se concentro al vado y el residuo resultante se disolvio en diclorometano, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 19:1 - 4:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (487 mg, 86%).
Espectro de1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.67(9H, s), 3.45 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.29-7.50 (5H, m), 7.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 8.17 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 140-7]
6-(Metoximetil)-1H-indol-5-ol
[Formula qmmica 177]
HO
H
N\
Se agrego metoxido de sodio al 28% (4.0 mL, 19.6 mmol) a una solucion de
5-(benciloxi)-6-(metoximetil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo descrito en el Ejemplo de produccion 140-6 (427 mg, 1.16 mmol) en metanol (4.0 mL) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno, y la mezcla se agito durante 2.5 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtro. El filtrado se concentro al vado para obtener un producto bruto (301 mg).
El producto bruto resultante (301 mg) se disolvio en metanol (11 mL), se agrego paladio-carbono al 10% (contenido de agua, 50%) (12.0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 3 horas en atmosfera de hidrogeno. La mezcla se diluyo con metanol y el catalizador se retiro mediante filtracion con celite. El filtrado se concentro al vado y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 4:1 - 2:3). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (156 mg, 76%).
Espectro de1H-NMR (CDCls) 8 (ppm): 3.43 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.43-6.47 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, t, J=2.7 Hz), 8.00 (1H, brs).
sintetizaron a partir de 6-(metoximetil)-1H-indol-5-ol descrito en el Ejemplo de produccion 140-7 y N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-5.
[Tabla 13]
imagen209
5 [Ejemplo 143]
6-Ciano-5-((2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 178]
imagen210
Se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (10.7 mg, 0.05 mmol) y acetaldelmdo (5.6 mg, 0.127 mmol) a una 10 mezcla de 6-ciano-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida (3.9 mg, 7.89
mmol) y tetrahidrofurano (1.0 mL) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno, y la mezcla se agito durante 1 hora. Se agregaron una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se disolvio en diclorometano, y lo 15 resultante se purifico con TLC en gel de sflice NH (cloroformo:metanol = 49:1) para obtener el compuesto del tttulo (2.54 mg, 62%).
Espectro de1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.16 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.81-1.96 (4H, m), 2.06-2.20 (2H, m), 2.47-2.65 (3H, m), 3.01-3.08 (3H, m), 3.16 (2H, d, J=11.7 Hz), 5.82 (1H, brs), 6.59-6.65 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.93 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=5.5 Hz), 20 8.60-8.68 (2H, m).
El material de partida 6-ciano-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 143-1]
1-(Benciloxi)-2-cloro-4-nitrobenceno
25 [Formula qmmica 179]
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2-Cloro-4-nitrofenol (10 g, 57.6 mmol) comercialmente disponible y bromuro de bencilo (7.6 mL, 63.9 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (100 mL), se agrego carbonato de potasio (9.56 g, 69.1 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se agrego agua a la mezcla de reaccion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solido depositado se retiro mediante filtracion, se lavo con eter terc-butil mefflico y se seco mediante secado de flujo continuo para obtener cuantitativamente el compuesto del fftulo.
Espectro de1H-NMR (CDCls) 8 (ppm): 5.28 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.33-7.48 (5H, m), 8.12 (1H, dd, J=9.2, 2.9 Hz), 8.32 (1H, d, J=2.6 Hz).
[Ejemplo de produccion 143-2]
2-(5-(Benciloxi)-4-cloro-2-nitrofenil)acetonitrilo
[Formula qmmica 180]
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1-(Benciloxi)-2-cloro-4-nitrobenceno descrito en el Ejemplo de produccion 143-1 (5 g, 19.0 mmol) y
4-clorofenoxiacetonitrilo (3.50 g, 20.9 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (35 mL), y luego se agrego terc-butoxido de potasio (2 g, 17.8 mmol) a una temperatura de -30 a -40°C en atmosfera de nitrogeno. Se agrego terc-butoxido de potasio (2.32 g, 20.7 mmol) a la misma temperatura. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 45 minutos y luego se agrego acido clorlffdrico 1 M. Tras realizar una extraccion con acetato de etilo, la capa organica se lavo con agua dos veces y con una solucion salina saturada, y luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras realizar una filtracion, el filtrado se concentro al vado, el residuo resultante se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 3:1 -1:1). La fraccion de la mezcla se concentro al vado, el residuo resultante se disolvio en diclorometano y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 4:1 -13:7). El solido resultante se lavo con eter diefflico para obtener el compuesto del fftulo (1.04 g, 18%).
Espectro de1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 4.24 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.34-7.52 (5H, m), 8.34 (1H, s).
[Ejemplo de produccion 143-3]
6-Cloro-1H-indol-5-ol
[Formula qmmica 181]
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2-(5-(Benciloxi)-4-cloro-2-nitrofenil)acetonitrilo descrito en el Ejemplo de produccion 143-2 (1.04 g, 3.45 mmol) se suspendio en etanol (40 mL), se agrego rodio-carbono al 5% (355 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 39 horas y 20 minutos en atmosfera de hidrogeno. Se agrego metanol a la mezcla de reaccion y la mezcla de reaccion resultante se filtro con celite. El filtrado se concentro al vado, y el solido resultante se retiro mediante filtracion y se lavo con acetato de etilo. El filtrado se concentro, el residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 3:2), y la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener un producto bruto.
El producto bruto resultante se disolvio en etanol (20 mL), se agrego paladio-carbono al 10% (contenido de agua, 50%) (367 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 50 minutos en atmosfera de hidrogeno. Se agrego metanol a la mezcla de reaccion y la mezcla resultante se filtro con celite. El filtrado se concentro al vado, y el solido resultante se retiro mediante filtracion y se lavo con diclorometano. El filtrado se concentro, el residuo se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 3:1 - 3:2) y la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (193 mg, 33%).
Espectro de1H-NMR (CDCls) 8 (ppm): 5.25 (1H, s), 6.41-6.47 (1H, m), 7.19 (1H, t, J=2.7 Hz), 7.24 (1H, s), 7.37 (1H, s), 8.02 (1H, brs).
5
10
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20
25
30
35
[Ejemplo de produccion 143-4]
5-((2-Aminopiridin-4-il)oxi)-1H-indol-6-carbonitrilo [Formula qmmica 182]
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Se disolvio 6-cloro-1H-indol-5-ol descrito en el Ejemplo de produccion 143-3 (137 mg, 0.817 mmol) en sulfoxido de dimetilo (1.0 mL), se agregaron N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-5 (181 mg, 1.06 mmol) y terc-butoxido de potasio (110 mg, 0.981 mmol) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno, la mezcla se calento y se agito a 150°C durante 6.5 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtro. El filtrado se concentro al vado y el residuo resultante se disolvio en diclorometano, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 -1:3 - 0:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el producto bruto A (96.6 mg).
Una parte del producto bruto resultante A (57.4 mg) se disolvio en metanol (2 mL), se agrego una solucion de hidroxido de sodio 2 M (2 mL) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno, la mezcla se calento y se agito a 65°C durante 2 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtro. El filtrado se concentro al vado y el residuo resultante se disolvio en diclorometano, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 - 0:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el producto bruto B (34.7 mg).
Una parte del producto bruto resultante B (10.4 mg), bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (8.19 mg, 0.016 mmol) y cianuro de zinc (9.4 mg, 0.08 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilacetamida (500 |iL), y la mezcla se calento y se agito en atmosfera de nitrogeno y bajo irradiacion con microondas a 150°C durante 1 hora. Se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtro. El filtrado se concentro al vado y el residuo resultante se disolvio en diclorometano, y lo resultante se purifico con TLC en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 1:3) para obtener el compuesto del fftulo (5.0 mg, 14%).
Espectro de1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 4.57 (2H, brs), 5.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.31 (1H, dd, J=6.2, 2.2 Hz), 6.56-6.63 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.48 (1H, t, J=3.0 Hz), 7.77 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.98 (1H, brs).
De acuerdo con los Ejemplos 1 a 33, el compuesto ejemplar ilustrado en la Tabla 14 que contiene el material de partida del Ejemplo 143, 6-ciano-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida se sintetizo a partir de 5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-1H-indol-6-carbonitrilo descrito en el Ejemplo de produccion 143-5.
[Tabla 14]
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[Ejemplo 145]
6-(Dimetilamino)-N-metil-5-((2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 183]
5
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Una solucion acuosa de formaldelddo al 36.5% (7.95 |iL, 0.105 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (14 mg, 0.066 mmol) y acido acetico (3.02 |iL, 0.053 mmol) se anadieron a una mezcla de
6-(dimetilamino)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida (5.4 mg, 10.5 |imol) y tetrahidrofurano (300 |iL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 2 horas. Se agregaron una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se disolvio en cloroformo y lo resultante se purifico con tLc en gel de sflice NH (acetato de etilo). El solido resultante se lavo con eter dietflico para obtener el compuesto del tftulo (3.31 mg, 60%).
Espectro de1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.77-1.88 (4H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.48-2.60 (1H, m), 2.79 (6H, s), 2.95-3.03 (2H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 5.48 (1H, brs), 6.47 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 6.52 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.22-7.25 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.78-7.84 (2H, m), 7.96 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.49 (1H, brs).
El material de partida
6-(dimetilamino)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 145-1]
4-(Benciloxi)-3-nitroanilina
[Formula qmmica 184]
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NH2
4-Amino-2-nitrofenol (5 g, 32.4 mmol) comercialmente disponible y trifenilfosfina (10.2 g, 38.9 mmol) se disolvieron en diclorometano (200 mL), se agrego alcohol bendlico (4.0 mL, 38.7 mmol) a 0°C, luego se agrego una solucion de azodicarboxilato de diisopropilo (7.87 g, 38.9 mmol) en diclorometano (50 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 21.5 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se disolvio en diclorometano, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 4:1 - 2:3) y la fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (7.26 g, 92%).
Espectro de1H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 5.09 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.13 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.25-7.44 (5H, m).
[Ejemplo de produccion 145-2]
4-(Benciloxi)-2-bromo-5-nitroanilina
[Formula qrnmica 185]
5
10
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35
O
imagen218
nh2
Br
4-(Benciloxi)-3-nitroanilina descrita en el Ejemplo de produccion 145-1 (2.9 g, 11.9 mmol) se disolvio en diclorometano (80 mL) y metanol (40 mL), luego se anadio tribromuro de tribromuro de tetra-N-butilamonio (5.73 g, 11.9 mmol) a temperature ambiente en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito durante 50 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion acuosa de hidrogenosulfito de sodio y diclorometano. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras realizar una filtracion, el filtrado se concentro al vado y el residuo resultante se disolvio en diclorometano, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 3:2). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (2.59 g, 67%) con una pureza del 84%.
Espectro de1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 4.06 (2H, brs), 5.12 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.32-7.47 (5H, m).
[Ejemplo de produccion 145-3] 4-(Benciloxi)-5-nitro-2-((trimetilsilil)etinil)anilina [Formula qmmica 186]
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4-(Benciloxi)-2-bromo-5-nitroanilina descrita en el Ejemplo de produccion 145-2 (2.59 g, 8.01 mmol) se disolvio en tetrahidrofurano (20 mL) y trietilamina (40 mL), luego se agregaron trimetilsililacetileno (2.26 mL, 16.0 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (291 mg, 0.415 mmol) y yoduro de cobre (I) (164 mg, 0.861 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se calento y se agito a 60°C en atmosfera de nitrogeno. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, y luego se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se disolvio en diclorometano, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 9:1 - 3:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (2.19 g, 80%).
Espectro de1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 0.28 (9H, s), 4.19 (2H, brs), 5.11 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.29-7.48 (5H, m).
[Ejemplo de produccion 145-4] 5-(Benciloxi)-6-nitro-1H-indol
[Formula qmmica 187]
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4-(Benciloxi)-5-nitro-2-(trimetilsilil)etinil)anilina descrita en el Ejemplo de produccion 145-3 (2.19 g, 6.44 mmol) se disolvio en N,N-dimetilformamida (20 mL), se agrego yoduro de cobre (I) (1.23 g, 6.44 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se calento y se agito a 100°C. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica combinada se lavo con agua y una solucion salina saturada, luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se disolvio en diclorometano, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 4:1 - 7:3 - 3:2). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del fftulo (1.23 g, 71%).
5
10
15
20
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30
Espectro de1H-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 5.24 (2H, s), 6.49-6.56 (1H, m), 7.27-7.46 (5H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 8.06 (1H, d, J=1.1 Hz), 8.39 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 145-5]
6-Amino-1H-indol-5-ol
[Formula qmmica 188]
H N
HzN^^N
un/V^>
HO
Se suspendio 5-(benciloxi)-6-nitro-1H-indol descrito en el Ejemplo de produccion 145-4 (400 mg, 1.49 mmol) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (5 mL), se agrego 10% paladio-carbono (contenido de agua, 50%) (159 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 50 minutos en atmosfera de hidrogeno. Se agrego metanol a la mezcla de reaccion y la mezcla resultante se filtro con celite. El filtrado se concentro al vado, y luego el solido resultante se lavo con eter dietflico y acetato de etilo para obtener el compuesto del tttulo (168 mg, 76%).
Espectro de1H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 4.31 (2H, brs), 6.05 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.59 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.88 (1H, t, J=2.8 Hz), 8.48 (1H, brs), 10.25 (1H, brs).
[Ejemplo de produccion 145-6]
6-(Dimetilamino)-1H-indol-5-ol
[Formula qmmica 189]
X&
HO
6-Amino-1H-indol-5-ol descrito en el Ejemplo de produccion 145-5 (80 mg, 0.54 mmol) se disolvio en tetrahidrofurano (5.4 mL), se agregaron una solucion acuosa de formaldelmdo al 36.5% (122 |iL, 1.62 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (343 mg, 1.62 mmol) y acido acetico (93 |iL, 1.62 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 2 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa organica combinada se lavo con una solucion salina saturada, luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se disolvio en diclorometano, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 7:3 - 1:4). La fraccion objetivo se concentro al vacfo para obtener el compuesto del tttulo (62.0 mg, 65%).
Espectro de1H-NMR (CDCla) 8(ppm): 2.70 (6H, s), 6.42 (1H, ddd, J=3.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.94 (1H, brs).
De acuerdo con los Ejemplos 1 a 33, los compuestos ejemplares ilustrados en la Tabla 15 que contienen el material de partida del Ejemplo 145,
6-(dimetilamino)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida se sintetizaron a partir de 6-(dimetilamino)-1H-indol-5-ol descrito en el Ejemplo de produccion 145-6 y N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida descrita en el Ejemplo de produccion 1-5.
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[Tabla 15]
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[Ejemplo 148]
5-((2-(4-(1-(2-Hidroxietil)-2-oxopiperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxa
mida
[Formula qmmica 190]
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5-((2-Aminopiridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 20-7 (460 mg, 1.29 mmol), acido 4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-oxopiperidin-4-il)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 148-4 (585 mg, 1.55 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (315 mg, 2.58 mmol) se disolvieron en 1,2-dimetoxietano (6 mL), se agregaron trietilamina (360 |iL, 2.58 mmol) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (495 mg, 2.58 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a 55°C durante 2 horas. Se agrego acido clorlmdrico 2 M (5 mL, 10.0 mmol) a la mezcla de reaccion y la mezcla se agito durante 3 horas. Se agrego acetato de etilo a la mezcla de reaccion, lo resultante se neutralizo con una solucion de hidroxido de sodio 2 M y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, y luego la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 - 0:1 - acetato de etilo:metanol= 24:1 - 9:1). La fraccion objetivo se concentro al vado, luego se deposito un solido utilizando diclorometano y eter terc-butil metflico, y el solido se separo mediante filtracion para obtener el compuesto del tftulo (632 mg, 81%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.98-2.10 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.54 (1H, dd, J=17.6, 11.0 Hz), 2.71-2.81 (1H, m), 3.06 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.15-3.23 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.39-3.48 (1H, m), 3.49-3.61 (4H, m), 3.63-3.71 (1H, m), 3.84 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.08-4.26 (2H, m), 5.60 (1H, brs), 6.55 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.62 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.26-7.35 (4H, m), 7.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.56 (1H, brs).
El material de partida acido 4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-oxopiperidin-4-il)benzoico se sintetizo mediante el siguiente metodo.
[Ejemplo de produccion 148-1]
4-(4-(Benciloxi)carbonil)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo [Formula qmmica 191]
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Acido 4-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)benzoico descrito en el Ejemplo de produccion 1-12 (3.0 g, 9.82 mmol) se disolvio en N,N-dimetilformamida (15 mL), luego se agregaron carbonato de potasio (1.63 g, 11.8 mmol) y bromuro de bencilo (1.29 mL, 10.8 mmol), y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 24 horas. Se 5 agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica combinada se lavo con una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 2:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (3.83 g, 99%).
10 Espectro de1H-NMR (CDCls) 8 (ppm): 1.48 (9H, s), 1.58-1.70 (2H, m), 1.82 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.56-2.96 (3H, m), 4.17-4.39 (2H, m), 5.36 (2H, s), 7.25-7.29 (3H, m), 7.31-7.50 (4H, m), 8.02 (2H, d, J=8.4 Hz).
[Ejemplo de produccion 148-2]
4-(2-Oxopiperidin-4-il)benzoato de bencilo
[Formula qmmica 192]
15
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4-(4-((Benciloxi)carbonil)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo descrito en el Ejemplo de produccion 148-1 (3.83 g, 9.68 mmol) se disolvio en acetato de etilo (90 mL), luego se agregaron un hidrato de oxido de rutenio (IV) (44.0 mg, 0.29 mmol) disuelto en agua (270 mL) y peryodato de sodio (8.29 g, 38.7 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrego acetato de etilo a la mezcla de reaccion para la 20 division y luego la capa organica se lavo con una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo, el residuo resultante se disolvio en diclorometano (30 mL), luego se agrego acido trifluoroacetico (15 mL, 202 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Lo resultante se concentro al vacfo y se agrego una solucion acuosa saturada de carbonato de sodio al residuo. Se agrego acetato de etilo para la division y luego la capa organica se lavo con una solucion salina 25 saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo se lavo con eter dietflico para obtener el compuesto del tftulo (2.03 g, 68%).
Espectro de1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 1.88-2.05 (1H, m), 2.06-2.17 (1H, m), 2.41-2.58 (1H, m), 2.64-2.78 (1H, m), 3.10-3.26 (1H, m), 3.33-3.52 (2H, m), 5.37 (2H, s), 5.71-5.83 (1H, m), 7.27-7.50 (7H, m), 8.01-8.10 (2H, m).
[Ejemplo de produccion 148-3]
30 4-(1-(2-((terc-Butildimetilsilil)oxi)etil)-2-oxopiperidin-4-il)benzoato de bencilo [Formula qrnmica 193]
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ambiente en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Subsecuentemente, se agrego terc-butil(2-yodoetoxi)dimetilsilano (1.92 g, 6.27 mmol) disuelto en sulfoxido de dimetilo (10 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregaron una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo a la mezcla de reaccion a 0°C para la division. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica combinada se lavo con una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 10:1 -1:2). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (920 mg, 47%).
Espectro de 1H-NMR (CDCls) 8 (ppm): 0.06 (6H, d, J=1.8 Hz), 0.89 (9H, s), 1.87-2.03 (1H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.50 (1H, dd, J=17.4, 11.2 Hz), 2.63-2.81 (1H, m), 3.09-3.20 (1H, m), 3.46-3.59 (4H, m), 3.82 (2H, t, J=5.3 Hz), 5.36 (2H, s), 7.27-7.50 (7H, m), 8.01-8.08 (2H, m).
[Ejemplo de produccion 148-4]
Acido 4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-oxopiperidin-4-il)benzoico [Formula qmmica 194]
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4- (1-(2-((terc-Butildimetilsilil)oxi)etil)-2-oxopiperidin-4-il)benzoato de bencilo descrito en el Ejemplo de produccion 148-3 (920 mg, 1.97 mmol) se disolvio en metanol (20 mL), luego se agrego paladio-carbono al 10% (contenido de agua, 50%) (209 mg) y la mezcla se agito en atmosfera de hidrogeno durante 3 horas. El interior del sistema de reaccion se sustituyo con nitrogeno, luego el catalizador se retiro mediante filtracion con celite y lo resultante se lavo con metanol. El filtrado se concentro al vado, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice (n-heptano:acetato de etilo = 2:1 - 0:1). La fraccion objetivo se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (592 mg, 80%).
Espectro de 1H-NMR (CDCla) 8 (ppm): 0.07 (6H, d, J=1.5 Hz), 0.90 (9H, s), 1.96-2.02 (1H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J=17.6, 11.0 Hz), 2.72-2.80 (1H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 3.47-3.60 (4H, m), 3.83 (2H, t, J=5.5 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4 Hz).
De acuerdo con los Ejemplos 1 a 33, el compuesto ejemplar ilustrado en la Tabla 16 se sintetizo a partir de
5- ((2-aminopiridin-4-il)oxi)-6-(2-etoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo de produccion 24-8.
[Tabla 16]
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[Ejemplo 150]
5-((2-(((4-(cis-1-(2-Hidroxietil)-1-oxidopiperidin-4-il)fenil)carbonil)amino)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-i
ndol-1-carboxamida
[Formula qmmica 195]
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Se agrego acido 3-cloroperoxibenzoico (229 mg, 0.864 mmol) (pureza: 65%) a una mezcla de 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo 22 (508 mg, 0.864 mmol) y diclorometano (25 mL) en atmosfera de nitrogeno, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron acetato de etilo y una solucion acusa de sulfito de sodio al 10% a la mezcla de reaccion para la division. La capa acuosa se saturo con cloruro de sodio y se extrajo utilizando una mezcla de disolventes constituida por acetato de etilo, tetrahidrofurano y metanol. La capa organica combinada se seco con sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo, y el residuo resultante se disolvio en metanol y diclorometano, y lo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (cloroformo:metanol = 49:1 - 4:1). La fraccion objetivo se concentro al vado y luego el solido depositado se disolvio en acetato de etilo, tetrahidrofurano y metanol. El solido depositado se retiro mediante filtracion y se lavo con acetato de etilo para obtener un filtrado. El filtrado se concentro al vado (168 mg), se suspendio en tetrahidrofurano, acetato de etilo e isopropanol, y lo resultante se agito a 60°C durante 20 minutos. Lo resultante se enfrio hasta temperatura ambiente, y el solido depositado se retiro mediante filtracion y se lavo con acetato de etilo para obtener un filtrado. El filtrado se concentro al vado (62.4 mg), y una parte del filtrado (10.4 mg) se purifico con cromatograffa en columna ODS (0.5% de acido trifluoroacetico/agua:acetonitrilo = 37:13) para separarlo en una forma cis (tiempo de retencion = 73 - 75 min) y una forma trans (tiempo de retencion = 65 - 67 min). A estas se agregaron tampones y, tras una extraccion con butanol, los disolventes se concentraron al vado y los resultantes se purificaron con cromatograffa en columna ODS (metanol:agua = 1:9, acetonitrilo:agua = 1:9, eluidos sucesivamente con acetonitrilo y metanol) para obtener la forma cis del compuesto del fftulo (1.1 mg) como un componente muy polar y un componente poco polar del Ejemplo 151.
Forma cis
Espectro de1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 1.68 (2H, d, J=13.0 Hz), 2.32-2.63 (2H, m), 2.72-2.81 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.2 Hz), 3.06-3.56 (11H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 4.03-4.14 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.67 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.45 (1H, s), 7.64-7.72 (1H, m), 7.75-7.82 (1H, m), 7.93 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.11-8.24 (2H, m), 10.65 (1H, s).
[Ejemplo 151]
5-((2-(((4-(trans-1-(2-Hidroxietil)-1-oxidopiperidin-4-il)fenil)carbonil)amino)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1 H-indol-1 -carboxamida
[Formula qmmica 196]
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La forma trans (1.3 mg) se obtuvo como el componente poco polar del Ejemplo 150.
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Forma trans
Espectro de 1H-NMR (600MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 1.85-2.03 (4H, m), 2.85 (3H, d, J=4.2 Hz), 2.90-3.02 (1H, m), 3.05-3.63 (11H, m), 3.72-3.91 (2H, m), 3.99-4.18 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.68 (1H, dd, J=5.8, 2.1 Hz), 7.34-7.53 (3H, m), 7.68 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.78 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.12-8.25 (2H, m), 10.65 (1H, s).
[Ejemplo 152]
6-(2-Hidroxietoxi)-5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida [Formula qmmica 197]
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Se agrego tribromuro de boro (2.55 mL, 2.55 mmol) a una mezcla de 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida descrita en el Ejemplo 22 (500 mg, 0.851 mmol) y diclorometano (5 mL) a 0°C en atmosfera de nitrogeno, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C, y luego se agregaron metanol y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio para la division. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, luego las capas organicas se combinaron y lo resultante se lavo con una solucion salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna en gel de sflice NH (acetato de etilo:metanol = 1:0 - 5:1). La fraccion objetivo se concentro al vacfo y el solido resultante se lavo con diclorometano para obtener el compuesto del tftulo (97 mg, 20%).
Espectro de1H-NMR; (DMSO-d6) 8 (ppm): 1.58-1.79 (4H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.41 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.52-2.59 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.97 (2H, d, J=11.7 Hz), 3.46-3.58 (4H, m), 3.96-4.01 (2H, m), 4.37 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.72 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.63 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.66 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.78 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.85-7.96 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.13-8.26 (2H, m), 10.65 (1H, brs).
Los espectros de masas (ESI-MS (m/z)) de los compuestos de los Ejemplos 34 a 130, Ejemplo 132, Ejemplo 134, Ejemplos 136 a 139, Ejemplo 141, Ejemplo 142, Ejemplo 144, Ejemplo 146, Ejemplo 147 y Ejemplo 149 se ilustran en las Tablas 17 y 18.
[Tabla 17]
Ejemplo No.
ESI-MS (m/z) Ejemplo No. ESI-MS (m/z) Ejemplo No. ESI-MS (m/z)
Ejemplo 34
536[M+H]+ Ejemplo 70 558[M+H]+ Ejemplo 106 574[M+H]+
Ejemplo 35
536[M+H]+ Ejemplo 71 562[M+H]+ Ejemplo 107 590[M+H]+
Ejemplo 36
549[M+H]+ Ejemplo 72 562[M+H]+ Ejemplo 108 601[M+H]+
Ejemplo 37
549[M+H]+ Ejemplo 73 576[M+H]+ Ejemplo 109 630[M+H]+
Ejemplo 38
536[M+H]+ Ejemplo 74 604[M+H]+ Ejemplo 110 600[M+H]+
Ejemplo 39
572[M+H]+ Ejemplo 75 604[M+H]+ Ejemplo 111 616[M+H]+
Ejemplo 40
542[M+H]+ Ejemplo 76 560[M+H]+ Ejemplo 112 616[M+H]+
Ejemp
o 41 574[M+H]+ Ejemp o 77 587[M+H]+ Ejemp o 113 586[M+H]+
Ejemp
o 42 574[M+H]+ Ejemp o 78 573[M+H]+ Ejemp o 114 572[M+H]+
Ejemp
o 43 544[M+H]+ Ejemp o 79 588[M+H]+ Ejemp o 115 588[M+H]+
Ejemp
o 44 548[M+H]+ Ejemp o 80 574[M+H]+ Ejemp o 116 588[M+H]+
Ejemp
o 45 548[M+H]+ Ejemp o 81 574[M+H]+ Ejemp o 117 588[M+H]+
Ejemp
o 46 532[M+H]+ Ejemp o 82 580[M+H]+ Ejemp o 118 588[M+H]+
Ejemp
o 47 514[M+H]+ Ejemp o 83 580[M+H]+ Ejemp o 119 588[M+H]+
Ejemp
o 48 544[M+H]+ Ejemp o 84 566[M+H]+ Ejemp o 120 574[M+H]+
Ejemp
o 49 500[M+H]+ Ejemp o 85 566[M+H]+ Ejemp o 121 574[M+H]+
Ejemp
o 50 530[M+H]+ Ejemp o 86 580[M+H]+ Ejemp o 122 588[M+H]+
Ejemp
o 51 530[M+H]+ Ejemp o 87 530[M+H]+ Ejemp o 123 572[M+H]+
Ejemp
o 52 516[M+H]+ Ejemp o 88 558[M+H]+ Ejemp o 124 558[M+H]+
Ejemp
o 53 516[M+H]+ Ejemp o 89 544[M+H]+ Ejemp o 125 616[M+H]+
Ejemp
o 54 558[M+H]+ Ejemp o 90 602[M+H]+ Ejemp o 126 616[M+H]+
Ejemp
o 55 573[M+H]+ Ejemp o 91 602[M+H]+ Ejemp o 127 600[M+H]+
Ejemp
o 56 544[M+H]+ Ejemp o 92 572[M+H]+ Ejemp o 128 602[M+H]+
Ejemp
o 57 514[M+H]+ Ejemp o 93 574[M+H]+ Ejemp o 129 586[M+H]+
Ejemp
o 58 586[M+H]+ Ejemp o 94 601[M+H]+ Ejemp o 130 572[M+H]+
Ejemp
o 59 556[M+H]+ Ejemp o 95 602[M+H]+ Ejemp o 132 597[M+H]+
Ejemp
o 60 572[M+H]+ Ejemp o 96 588[M+H]+ Ejemp o 134 558[M+H]+
Ejemp
o 61 572[M+H]+ Ejemp o 97 588[M+H]+ Ejemp o 136 528[M+H]+
Ejemp
o 62 583[M+H]+ Ejemp o 98 594[M+H]+ Ejemp o 137 498[M+H]+
Ejemp
o 63 558[M+H]+ Ejemp o 99 594[M+H]+ Ejemp o 138 512[M+H]+
Ejemp
o 64 528[M+H]+ Ejemp o 100 580[M+H]+ Ejemp o 139 526[M+H]+
Ejemp
o 65 544[M+H]+ Ejemp o 101 594[M+H]+ Ejemp o 141 542[M+H]+
Ejemp
o 66 586[M+H]+ Ejemp o 102 544[M+H]+ Ejemp o 142 558[M+H]+
[Tabla 18]
Ejemplo No.
ESI-MS (m/z) Ejemplo No. ESI-MS (m/z) Ejemplo No. ESI-MS (m/z)
Ejemplo 67
572[M+H]+ Ejemplo 103 572[M+H]+ Ejemplo 144 525[M+H]+
Ejemplo 68
556[M+H]+ Ejemplo 104 588[M+H]+ Ejemplo 146 541[M+H]+
Ejemplo 69
542[M+H]+ Ejemplo 105 574[M+H]+ Ejemplo 147 557[M+H]+
Ejemplo 149 587[M+H]+
[Ejemplos de Pruebas Farmacologicas] 1. Ensayo de quinasa FGFR1
En este ensayo se mide la actividad inhibitoria de una sustancia de prueba con respecto a la actividad de tirosina quinasa de la protema FGFR1.
A cada pocillo de una placa blanca de 96 pocillos de fondo plano (Sumitomo Bakelite Co., Ltd., MS-8496W), se agregaron 10 |il de una solucion de protema FGFR1 (Carna Biosciences, Inc., 08-133) diluida hasta 1 |ig/mL con 5 una solucion amortiguadora de ensayo (20 mM de HEPES-NaOH, 0.01% Triton X-100, 2 mM de DTT y 5 mM de MgCl2), 10 |iL de una solucion amortiguadora de ensayo que conterna sustrato CSK-tide (Ana Spec Inc., 63843) en una concentracion final de 1000 nM y ATP (Promega Corporation, V9102) en una concentracion final de 58.3 |iM y 5 |il de una sustancia de prueba diluida con la solucion amortiguadora de ensayo y la reaccion se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora. Para medir la actividad de quinasa, se utilizo el ensayo de quinasa ADP-Glo 10 (TM) (Promega Corporation, V9102). Luego de la reaccion, se agregaron 25 |iL de reactivo de ADP-Glo a cada pocillo de la placa y la reaccion se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 40 minutos, la reaccion de la quinasa se detuvo y el ATP remanente se agoto. Se agrego adicionalmente reactivo de deteccion de la quinasa y la reaccion se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 40 minutos, de forma tal de provocar la conversion de ADP en ATP, una reaccion de acoplamiento entre luciferasa/luciferina y una reaccion luminosa por ATP. Para evaluar la 15 actividad de la enzima, se midio la cantidad de luminiscencia en cada pocillo mediante Envision (TM) (PerkinElmer Co., Ltd.). Suponiendo que la cantidad de luminiscencia obtenida al agregar la protema cinasa sin agregar la sustancia de prueba era del 100% y la cantidad de luminiscencia obtenida al no agregar la sustancia de prueba ni la protema quinasa era del 0%, se obtuvo una relacion de cantidad de luminiscencia obtenida en presencia de la sustancia de prueba. Sobre la base de esta relacion de cantidad de luminiscencia, se calculo la concentracion de la 20 sustancia de prueba necesaria para inhibir el 50% de la actividad de quinasa (es decir, un valor CI50) y los valores CI 50 de las respectivas sustancias de prueba calculados de este modo se muestran en las Tablas 19, 20 y 21.
<Datos de accion inhibitoria de quinasa libre de celulas de FGFR1>
[Tabla 19]
Ejemplo No.
FGFR1 (CI50 (nM)) Ejemplo No. FGFR1 (CI50 (nM))
Ejemplo 1
9.8 Ejemplo 66 10.3
Ejemplo 2
10.1 Ejemplo 67 11.2
Ejemplo 3
7.9 Ejemplo 68 11.7
Ejemplo 4
7.2 Ejemplo 69 12.4
Ejemplo 5
12.0 Ejemplo 70 32.0
Ejemplo 6
11.0 Ejemplo 71 18.4
Ejemplo 7
11.6 Ejemplo 72 22.5
Ejemplo 8
13.2 Ejemplo 73 24.2
Ejemplo 9
30.0 Ejemplo 74 8.5
Ejemplo 10
37.7 Ejemplo 75 8.0
Ejemplo 11
18.0 Ejemplo 76 10.4
Ejemplo 12
19.9 Ejemplo 77 19.1
Ejemplo 13
31.2 Ejemplo 78 20.2
Ejemplo 14
10.9 Ejemplo 79 8.5
Ejemplo 15
12.5 Ejemplo 80 8.5
Ejemplo 16
11.5 Ejemplo 81 7.0
Ejemplo 17
14.6 Ejemplo 82 6.4
Ejemplo 18
12.7 Ejemplo 83 10.2
Ejemplo 19
13.5 Ejemplo 84 8.6
Ejemplo 20
5.6 Ejemplo 85 6.7
Ejemplo 21
5.7 Ejemplo 86 6.5
Ejemplo 22
5.8 Ejemplo 87 7.1
Ejemplo 23
5.3 Ejemplo 88 6.7
Ejemplo 24
4.4 Ejemplo 89 5.7
Ejemplo 25
5.2 Ejemplo 90 7.0
Ejemplo 26
6.3 Ejemplo 91 5.0
Ejemplo 27
8.0 Ejemplo 92 5.4
Ejemplo 28
11.2 Ejemplo 93 14.9
Ejemplo 29
10.0 Ejemplo 94 10.6
Ejemplo 30
14.5 Ejemplo 95 5.7
Ejemplo 31
6.5 Ejemplo 96 11.0
Ejemplo 32
10.9 Ejemplo 97 7.2
Ejemplo 33
8.5 Ejemplo 98 6.6
[Tabla 20]
Ejemplo No.
FGFR1 (CI50 (nM)) Ejemplo No. FGFR1 (CI50 (nM))
Ejemplo 34
12.3 Ejemplo 99 5.1
Ejemplo 35
10.8 Ejemplo 100 5.4
Ejemplo 36
11.2 Ejemplo 101 5.6
Ejemplo 37
10.9 Ejemplo 102 6.5
Ejemplo 38
10.5 Ejemplo 103 5.0
Ejemplo 39
7.9 Ejemplo 104 12.1
Ejemplo 40
8.9 Ejemplo 105 8.6
Ejemplo 41
10.6 Ejemplo 106 8.9
Ejemplo 42
13.0 Ejemplo 107 16.1
Ejemplo 43
12.5 Ejemplo 108 11.5
Ejemplo 44
22.8 Ejemplo 109 3.9
Ejemplo 45
26.5 Ejemplo 110 5.4
Ejemplo 46
24.1 Ejemplo 111 4.2
Ejemplo 47
12.8 Ejemplo 112 3.4
Ejemplo 48
12.1 Ejemplo 113 4.2
Ejemplo 49
11.7 Ejemplo 114 3.7
Ejemplo 50
32.3 Ejemplo 115 10.3
Ejemplo 51
18.3 Ejemplo 116 22.3
Ejemplo 52
23.7 Ejemplo 117 10.7
Ejemplo 53
23.4 Ejemplo 118 7.0
Ejemplo 54
5.5 Ejemplo 119 11.5
Ejemplo 55
34.1 Ejemplo 120 16.6
Ejemplo 56
24.2 Ejemplo 121 16.1
Ejemplo 57
10.0 Ejemplo 122 17.9
Ejemplo 58
9.8 Ejemplo 123 8.9
Ejemplo 59
8.7 Ejemplo 124 8.5
Ejemplo 60
9.6 Ejemplo 125 5.2
Ejemplo 61
8.9 Ejemplo 126 6.4
Ejemplo 62
18.8 Ejemplo 127 7.1
Ejemplo 63
10.0 Ejemplo 128 6.1
Ejemplo 64
11.8 Ejemplo 129 7.0
Ejemplo 65
33.8 Ejemplo 130 6.2
[Tabla 21]
Ejemplo No.
FGFR1 (CI50(nM)) Ejemplo No. FGFR1 (CI50(nM))
Ejemplo 131
18.1 Ejemplo 142 12.1
Ejemplo 132
44.5 Ejemplo 143 19.2
Ejemplo 133
9.0 Ejemplo 144 47.7
Ejemplo 134
12.0 Ejemplo 145 45.6
Ejemplo 135
12.3 Ejemplo 146 42.9
Ejemplo 136
34.2 Ejemplo 147 48.3
Ejemplo 137
17.5 Ejemplo 148 13.2
Ejemplo 138
10.9 Ejemplo 149 20.5
Ejemplo 139
15.7 Ejemplo 150 10.7
Ejemplo 141
49.1 Ejemplo 151 8.0
Ejemplo 152 11.0
2. Ensayo de quinasa FGFR2
En este ensayo se mide la actividad inhibitoria de una sustancia de prueba con respecto a la actividad de tirosina quinasa de la protema FGFR2.
5
10
15
20
25
30
35
40
10 |iL de una solucion amortiguadora de ensayo que conterna sustrato CSK-tide (Ana Spec Inc., 63843) en una concentracion final de 1000 nM y ATP (Promega Corporation, V9102) en una concentracion final de 35 |iM y 5 |il de una sustancia de prueba diluida con la solucion amortiguadora de ensayo y la reaccion se llevo a cabo a temperature ambiente durante 1 hora. Para medir la actividad de quinasa, se utilizo el ensayo de quinasa ADP-Glo (TM) (Promega Corporation, V9102). Luego de la reaccion, se agregaron 25 |iL de reactivo de ADP-Glo a cada pocillo de la placa y la reaccion se llevo a cabo a temperature ambiente durante 40 minutos, la reaccion de la quinasa se detuvo y el ATP remanente se agoto. Se agrego adicionalmente reactivo de deteccion de la quinasa y la reaccion se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 40 minutos, de forma tal de provocar la conversion de ADP en ATP, una reaccion de acoplamiento entre luciferasa/luciferina y una reaccion luminosa por ATP. Para evaluar la actividad de la enzima, se midio la cantidad de luminiscencia en cada pocillo mediante Envision (TM) (PerkinElmer Co., Ltd.). Suponiendo que la cantidad de luminiscencia obtenida al agregar la protema cinasa sin agregar la sustancia de prueba era del 100% y la cantidad de luminiscencia obtenida al no agregar la sustancia de prueba ni la protema quinasa era del 0%, se obtuvo una relacion de cantidad de luminiscencia obtenida en presencia de la sustancia de prueba. Sobre la base de esta relacion de cantidad de luminiscencia, se calculo la concentracion de la sustancia de prueba necesaria para inhibir el 50% de la actividad de quinasa (es decir, un valor CI50) y los valores CI50 de las respectivas sustancias de prueba calculados de este modo se muestran en la Tabla 22.
< Datos de accion inhibitoria de quinasa libre de celulas de FGFR2>
[Tabla 22]
Ejemplo No.
FGFR2 (CI50 (nM))
Ejemplo 2
6.4
Ejemplo 21
5.1
Ejemplo 22
4.5
3. Ensayo de quinasa FGFR3
En este ensayo se mide la actividad inhibitoria de una sustancia de prueba con respecto a la actividad de tirosina quinasa de la protema FGFR3.
A cada pocillo de una placa blanca de 96 pocillos de fondo plano (Sumitomo Bakelite Co., Ltd., MS-8496W), se agregaron 10 |il de solucion de protema FGFR3 (Carna Biosciences, Inc., 08-135) diluida hasta 1 |ig/mL con una solucion amortiguadora de ensayo (20 mM de HEPES-NaOH, 0.01% Triton X-100, 2 mM de DTT y 5 mM de MgCl2), 10 |iL de una solucion amortiguadora de ensayo que conterna sustrato CSK-tide (Ana Spec Inc., 63843) en una concentracion final de 1000 nM y ATP (Promega Corporation, V9102) en una concentracion final de 16.7 |iM y 5 |il de una sustancia de prueba diluida con la solucion amortiguadora de ensayo y la reaccion se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 2 horas. Para medir la actividad de quinasa, se utilizo el ensayo de quinasa ADP-Glo (TM) (Promega Corporation, V9102). Luego de la reaccion, se agregaron 25 |iL de reactivo de ADP-Glo a cada pocillo de la placa y la reaccion se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 40 minutos, la reaccion de la quinasa se detuvo y el ATP remanente se agoto. Se agrego adicionalmente reactivo de deteccion de la quinasa y la reaccion se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 40 minutos, de forma tal de provocar la conversion de ADP en ATP, una reaccion de acoplamiento entre luciferasa/luciferina y una reaccion luminosa por ATP. Para evaluar la actividad de la enzima, se midio la cantidad de luminiscencia en cada pocillo mediante Envision (TM) (PerkinElmer Co., Ltd.). Suponiendo que la cantidad de luminiscencia obtenida al agregar la protema cinasa sin agregar la sustancia de prueba era del 100% y la cantidad de luminiscencia obtenida al no agregar la sustancia de prueba ni la protema quinasa era del 0%, se obtuvo una relacion de cantidad de luminiscencia obtenida en presencia de la sustancia de prueba. Sobre la base de esta relacion de cantidad de luminiscencia, se calculo la concentracion de la sustancia de prueba necesaria para inhibir el 50% de la actividad de quinasa (es decir, un valor CI50) y los valores CI50 de las respectivas sustancias de prueba calculados de este modo se muestran en la Tabla 23.
<Datos de accion inhibitoria de quinasa libre de celulas de FGFR3>
5
10
15
20
25
30
35
[Tabla 23]
Ejemplo No.
FGFR3 (CI50 (nM))
Ejemplo 2
7.9
Ejemplo 21
6.0
Ejemplo 22
5.4
4. Ensayo de quinasa FGFR4
En este ensayo se mide la actividad inhibitoria de una sustancia de prueba con respecto a la actividad de tirosina quinasa de la protema FGFR4.
A cada pocillo de una placa blanca de 96 pocillos de fondo plano (Sumitomo Bakelite Co., Ltd., MS-8496W), se agregaron 10 |il de solucion de la protema FGFR4 (Carna Biosciences, Inc., 08-136) diluida hasta 1 |ig/mL con una solucion amortiguadora de ensayo (20 mM de HEPEs-NaOH, 0.01% Triton X-100, 2 mM de DTT, 5 mM de MgCl2 y 2mM MnCl2), 10 |iL de una solucion amortiguadora de ensayo que conterna sustrato CSK-tide (Ana Spec Inc., 63843) en una concentracion final de 1000 nM y ATP (Promega Corporation, V9102) en una concentracion final de 75 |iM y 5 |il de una sustancia de prueba diluida con la solucion amortiguadora de ensayo y la reaccion se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 2 horas. Para medir la actividad de quinasa, se utilizo ADP-Glo (TM) Kinase Asay (Promega Corporation, V9102). Luego de la reaccion, se agregaron 25 |iL de reactivo de ADP-Glo a cada pocillo de la placa y la reaccion se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 40 minutos, la reaccion de la quinasa se detuvo y el ATP remanente se agoto. Se agrego adicionalmente reactivo de deteccion de la quinasa y la reaccion se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 40 minutos, de forma tal de provocar la conversion de ADP en ATP, una reaccion de acoplamiento entre luciferasa/luciferina y una reaccion luminosa por ATP. Para evaluar la actividad de la enzima se midio la cantidad de luminiscencia en cada pocillo mediante Envision (TM) (PerkinElmer Co., Ltd.). Suponiendo que la cantidad de luminiscencia obtenida al agregar la protema cinasa sin agregar la sustancia de prueba era del 100% y la cantidad de luminiscencia obtenida al no agregar la sustancia de prueba ni la protema quinasa era del 0%, se obtuvo una relacion de cantidad de luminiscencia obtenida en presencia de la sustancia de prueba. Sobre la base de esta relacion de cantidad de luminiscencia, se calculo la concentracion de la sustancia de prueba necesaria para inhibir el 50% de la actividad de quinasa (es decir, un valor CI50) y los valores CI50 de las respectivas sustancias de prueba calculados de este modo se muestran en la Tabla 24.
<Datos de accion inhibitoria de quinasa libre de celulas de FGFR4>
[Tabla 24]
Ejemplo No.
FGFR4 (CI50 (nM))
Ejemplo 2
651.1
Ejemplo 21
683.3
Ejemplo 22
644.5
5. Ensayo de inhibicion del crecimiento de SNU-16
En este ensayo se mide la actividad inhibitoria del crecimiento de una sustancia de prueba en una lmea celular de cancer de estomago humano que tiene una amplificacion del gen FGFR2.
Se ha reportado que una lmea celular de cancer de estomago humano SNU-16 (Numero de ATCC CRL-5974) alberga una amplificacion del gen FGFR2 (Cancer Res. 2008. 68: 2340-2348). Las celulas de SNU-16 se mantuvieron en cultivo en un incubador con CO2 al 5% (37°C) utilizando un medio RPMI-1640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021) que conterna 10% de FBS y penicilina/estreptomicina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191). A cada pocillo de una placa de 96 pocillos (Becton, Dickinson and Company, 35-3075), se agregaron 150 |iL de una suspension celular de SNU-16 ajustada a una concentracion de 1 x 104 celulas/mL utilizando un medio RPMI-1640 que conterna 10% de FBS y lo resultante se cultivo durante toda la noche en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Al dfa siguiente, se agregaron 50 |iL de una sustancia de prueba diluida con un medio RPMI-1640 que conterna 10% de FBS a cada pocillo y lo resultante se cultivo durante 3 dfas en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Se agregaron diez |iL de kit 8 para conteo celular (Dojindo Laboratories, CK04) a cada
pocillo y lo resultante se cultivo durante 1 a 2 horas en un incubador con CO2 al 5% (37°C) para provocar una reaccion de color. Se utilizo ENVISION (TM) (PerkinElmer Co., Ltd.) para medir la absorbancia a 450 nm. Suponiendo que la absorbancia obtenida sin agregar la sustancia de prueba era del 100% y que la absorbancia obtenida en un pocillo que no contema ninguna celula era del 0%, se obtuvo una relacion de absorbancia en 5 presencia de la sustancia de prueba. Se calculo la concentracion de la sustancia de prueba necesaria para inhibir el 50% del crecimiento celular (es decir, un valor CI50) y los valores CI50 de las respectivas sustancias de prueba calculados de este modo se muestran en las Tablas 25, 26 y 27.
<Datos de evaluacion de accion inhibitoria del crecimiento de SNU-16>
[Tabla 25]
Ejemplo No.
SNU-16 (CI50 (nM)) Ejemplo No. SNU-16 (CI50 (nM))
Ejemplo 1
7.5 Ejemplo 66 16.1
Ejemplo 2
6.2 Ejemplo 67 17.6
Ejemplo 3
7.7 Ejemplo 68 20.0
Ejemplo 4
6.9 Ejemplo 69 17.5
Ejemplo 5
13.4 Ejemplo 70 22.4
Ejemplo 6
9.1 Ejemplo 71 17.0
Ejemplo 7
9.6 Ejemplo 72 17.1
Ejemplo 8
15.4 Ejemplo 73 17.4
Ejemplo 9
24.0 Ejemplo 74 8.4
Ejemplo 10
28.7 Ejemplo 75 7.3
Ejemplo 11
14.5 Ejemplo 76 7.5
Ejemplo 12
13.0 Ejemplo 77 9.6
Ejemplo 13
10.9 Ejemplo 78 6.2
Ejemplo 14
9.5 Ejemplo 79 4.6
Ejemplo 15
9.7 Ejemplo 80 3.8
Ejemplo 16
12.2 Ejemplo 81 3.8
Ejemplo 17
17.7 Ejemplo 82 6.2
Ejemplo 18
13.9 Ejemplo 83 10.2
Ejemplo 19
14.1 Ejemplo 84 6.2
Ejemplo 20
7.5 Ejemplo 85 6.9
Ejemplo 21
4.2 Ejemplo 86 6.2
Ejemplo 22
3.0 Ejemplo 87 3.9
Ejemplo 23
6.5 Ejemplo 88 6.9
Ejemplo 24
6.2 Ejemplo 89 6.5
Ejemplo 25
3.8 Ejemplo 90 6.1
Ejemplo 26
5.6 Ejemplo 91 5.3
Ejemplo 27
6.2 Ejemplo 92 5.8
Ejemplo 28
7.3 Ejemplo 93 17.6
Ejemplo 29
8.8 Ejemplo 94 7.9
Ejemplo 30
14.5 Ejemplo 95 5.1
Ejemplo 31
4.7 Ejemplo 96 6.4
Ejemplo 32
6.8 Ejemplo 97 3.6
Ejemplo 33
8.1 Ejemplo 98 6.3
[Tabla 26]
Ejemplo No.
SNU-16 (CI50 (nM)) Ejemplo No. SNU-16 (CI50 (nM))
Ejemplo 34
14.0 Ejemplo 99 6.3
Ejemplo 35
9.8 Ejemplo 100 5.8
Ejemplo 36
11.0 Ejemplo 101 6.8
Ejemplo 37
9.4 Ejemplo 102 3.7
Ejemplo 38
8.0 Ejemplo 103 5.4
Ejemplo 39
7.8 Ejemplo 104 13.7
Ejemplo 40
8.3 Ejemplo 105 7.8
Ejemplo 41
9.3 Ejemplo 106 9.0
Ejemplo 42
14.1 Ejemplo 107 22.0
Ejemplo 43
11.8 Ejemplo 108 14.7
Ejemplo 44
16.3 Ejemplo 109 6.7
Ejemplo 45
15.5 Ejemplo 110 5.8
Ejemplo 46
17.4 Ejemplo 111 5.1
Ejemplo 47
13.1 Ejemplo 112 3.8
Ejemplo 48
11.7 Ejemplo 113 5.7
Ejemplo 49
9.6 Ejemplo 114 4.7
Ejemplo 50
16.6 Ejemplo 115 11.4
Ejemplo 51
12.5 Ejemplo 116 22.6
Ejemplo 52
14.4 Ejemplo 117 16.6
Ejemplo 53
14.5 Ejemplo 118 8.6
Ejemplo 54
6.4 Ejemplo 119 11.9
Ejemplo 55
20.8 Ejemplo 120 16.7
Ejemplo 56
15.0 Ejemplo 121 14.9
Ejemplo 57
7.6 Ejemplo 122 11.3
Ejemplo 58
10.0 Ejemplo 123 8.5
Ejemplo 59
14.5 Ejemplo 124 8.9
Ejemplo 60
14.7 Ejemplo 125 7.2
Ejemplo 61
10.7 Ejemplo 126 6.6
Ejemplo 62
27.4 Ejemplo 127 7.1
Ejemplo 63
9.6 Ejemplo 128 6.4
Ejemplo 64
10.3 Ejemplo 129 7.7
Ejemplo 65
23.6 Ejemplo 130 6.8
[Tabla 27]
Ejemplo No.
SNU-16 (CI50(nM)) Ejemplo No. SNU-16 (CI50(nM))
Ejemplo 131
17.9 Ejemplo 142 9.6
Ejemplo 132
48.6 Ejemplo 143 17.1
Ejemplo 133
7.1 Ejemplo 144 45.6
Ejemplo 134
16.2 Ejemplo 145 34.3
Ejemplo 135
17.9 Ejemplo 146 42.0
Ejemplo 136
44.8 Ejemplo 147 37.6
Ejemplo 137
18.7 Ejemplo 148 8.6
Ejemplo 138
17.2 Ejemplo 149 18.4
Ejemplo 139
18.2 Ejemplo 150 33.0
Ejemplo 141
24.8 Ejemplo 151 48.0
Ejemplo 152 5.9
6. Ensayo de inhibicion del crecimiento de HUVEC
En este ensayo se mide la actividad inhibitoria de una sustancia de prueba con respecto al crecimiento de celulas endoteliales vasculares inducidas por VEGF.
5 Las celulas endoteliales vasculares umbilicales humanas normales (HUVEC) se aislaron mediante un metodo reportado (Shin Seikagaku Jikken Koza "Saibo Baiyo Gijutsu" (New Lectures on Biochemical Experiments "Cell Culture Techniques" (en japones), p. 197-202). Las celulas se cultivaron para ser confluentes utilizando un medio EGM-2 (LONZA Inc., CC-3162) en un incubador con CO2 al 5% (37°C).
En cada pocillo de una placa de 96 pocillos (Becton, Dickinson and Company, 35-3075), se agregaron 100 |iL de 10 suspension celular de HUVEC ajustada hasta una concentracion de 1.5 x 104 celulas/mL utilizando un medio EGM-2 que contema 2% de suero fetal bovino (FBS: Cell Culture Technologies, CC3008-504) y lo resultante se cultivo durante toda la noche en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Al dfa siguiente, se agregaron a cada pocillo de una sustancia de prueba diluida con un medio EGM-2 que contema 2% de FBS y 50 |iL de VEGF (R & D Systems, 293-VE-010) ajustado hasta una concentracion final de 10 ng/mL utilizando un medio EGM-2 que contema 2% de 15 FBS y lo resultante se cultivo durante 3 dfas en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Se agregaron veinte |iL de kit 8 para conteo celular (Dojindo Laboratories, CK04) a cada pocillo y lo resultante se cultivo durante 3 a 4 horas en un incubador con CO2 al 5% (37°C) para provocar una reaccion de color. Se utilizo ENVISION (TM) (PerkinElmer Co., Ltd.) para medir la absorbancia a 450 nm. Suponiendo que la absorbancia obtenida sin agregar la sustancia de prueba pero habiendo agregado VEGF era del 100% y que la absorbancia obtenida sin agregar la sustancia de 20 prueba ni VEGF era del 0%, se obtuvo una relacion de absorbancia en presencia de la sustancia de prueba. Sobre la base de la relacion de absorbancia, se calculo la concentracion de la sustancia de prueba necesaria para inhibir el
50% del crecimiento de HUVEC en presencia de VEGF (es dedr, un valor CI50) y los valores CI50 de las respectivas sustancias de prueba calculados de este modo se muestran en las Tablas 28, 29 y 30.
<Datos de evaluacion de accion inhibitoria del crecimiento de HUVEC>
[Tabla 28]
Ejemplo No.
HUVEC (CI50 (nM)) Ejemplo No. HUVEC (CI50 (nM))
Ejemplo 1
98.7 Ejemplo 66 203.4
Ejemplo 2
130.5 Ejemplo 67 223.3
Ejemplo 3
95.0 Ejemplo 68 255.6
Ejemplo 4
93.0 Ejemplo 69 214.2
Ejemplo 5
386.7 Ejemplo 70 609.9
Ejemplo 6
180.1 Ejemplo 71 647.8
Ejemplo 7
205.3 Ejemplo 72 681.4
Ejemplo 8
139.9 Ejemplo 73 702.8
Ejemplo 9
645.8 Ejemplo 74 198.0
Ejemplo 10
350.2 Ejemplo 75 211.1
Ejemplo 11
131.5 Ejemplo 76 247.5
Ejemplo 12
141.2 Ejemplo 77 1029.4
Ejemplo 13
396.5 Ejemplo 78 835.4
Ejemplo 14
169.0 Ejemplo 79 88.5
Ejemplo 15
168.3 Ejemplo 80 181.5
Ejemplo 16
165.3 Ejemplo 81 126.2
Ejemplo 17
292.8 Ejemplo 82 263.7
Ejemplo 18
179.7 Ejemplo 83 309.5
Ejemplo 19
151.1 Ejemplo 84 255.3
Ejemplo 20
459.3 Ejemplo 85 235.3
Ejemplo 21
225.0 Ejemplo 86 250.3
Ejemplo 22
189.5 Ejemplo 87 259.4
Ejemplo 23
300.4 Ejemplo 88 357.8
Ejemplo 24
237.2 Ejemplo 89 416.2
Ejemplo 25
191.0 Ejemplo 90 203.1
Ejemplo 26
258.1 Ejemplo 91 191.1
Ejemplo 27
217.8 Ejemplo 92 182.2
Ejemplo 28
663.7 Ejemplo 93 886.9
Ejemplo 29
600.1 Ejemplo 94 606.8
Ejemplo 30
565.5 Ejemplo 95 116.4
Ejemplo 31
186.3 Ejemplo 96 179.2
Ejemplo 32
203.3 Ejemplo 97 158.7
Ejemplo 33
273.6 Ejemplo 98 228.3
[Tabla 29]
Ejemplo No.
HUVEC (CI50 (nM)) Ejemplo No. HUVEC (CI50 (nM))
Ejemplo 34
194.8 Ejemplo 99 224.4
Ejemplo 35
139.1 Ejemplo 100 207.1
Ejemplo 36
135.7 Ejemplo 101 181.6
Ejemplo 37
79.1 Ejemplo 102 226.4
Ejemplo 38
137.3 Ejemplo 103 295.5
Ejemplo 39
124.1 Ejemplo 104 599.6
Ejemplo 40
162.3 Ejemplo 105 687.3
Ejemplo 41
178.8 Ejemplo 106 726.4
Ejemplo 42
183.9 Ejemplo 107 906.7
Ejemplo 43
165.6 Ejemplo 108 362.8
Ejemplo 44
392.4 Ejemplo 109 186.5
Ejemplo 45
379.4 Ejemplo 110 233.7
Ejemplo 46
402.3 Ejemplo 111 195.0
Ejemplo 47
174.0 Ejemplo 112 201.7
Ejemplo 48
77.8 Ejemplo 113 195.9
Ejemplo 49
162.8 Ejemplo 114 201.4
Ejemplo 50
393.6 Ejemplo 115 615.6
Ejemplo 51
410.1 Ejemplo 116 520.1
Ejemplo 52
388.3 Ejemplo 117 534.0
Ejemplo 53
400.6 Ejemplo 118 183.4
Ejemplo 54
86.7 Ejemplo 119 241.7
Ejemplo 55
201.4 Ejemplo 120 457.1
Ejemplo 56
96.8 Ejemplo 121 517.9
Ejemplo 57
126.9 Ejemplo 122 494.3
Ejemplo 58
251.6 Ejemplo 123 156.1
Ejemplo 59
252.7 Ejemplo 124 196.7
Ejemplo 60
178.1 Ejemplo 125 202.8
Ejemplo 61
181.9 Ejemplo 126 197.1
Ejemplo 62
222.9 Ejemplo 127 226.2
Ejemplo 63
170.4 Ejemplo 128 216.7
Ejemplo 64
175.4 Ejemplo 129 248.5
Ejemplo 65
575.0 Ejemplo 130 253.8
[Tabla 30]
Ejemplo No.
HUVEC (CI50(nM)) Ejemplo No. HUVEC (CI50(nM))
Ejemplo 131
162.7 Ejemplo 142 96.4
Ejemplo 132
221.8 Ejemplo 143 336.3
Ejemplo 133
121.5 Ejemplo 144 855.5
Ejemplo 134
165.8 Ejemplo 145 719.8
Ejemplo 135
82.3 Ejemplo 146 657.1
Ejemplo 136
190.3 Ejemplo 147 828.7
Ejemplo 137
114.2 Ejemplo 148 203.4
Ejemplo 138
81.7 Ejemplo 149 882.9
Ejemplo 139
115.8 Ejemplo 150 1201.7
Ejemplo 141
383.2 Ejemplo 151 1438.2
Ejemplo 152 126.2
7. Ensayo de inhibicion del crecimiento de NCI-H1581
En este ensayo se mide la actividad inhibitoria del crecimiento de una sustancia de prueba en una lmea celular de cancer de pulmon humano que tiene una amplificacion del gen FGFR1.
5 Se ha reportado que una lmea celular de cancer de pulmon humano NCI-H1581 (Numero de ATCC CRL-5878) tiene una amplificacion del gen FGFR1 (PLoS One, 2011; 6: e20351, Sci Transl Med 2010; 2: 62ra93). Las celulas de NCI-H1581 se mantuvieron en cultivo en un incubador con CO2 al 5% (37°C) utilizando un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS y penicilina/estreptomicina. A cada pocillo de una placa de 96 pocillos (Becton, Dickinson and Company, 35-3075), se agregaron 150 |iL de una suspension celular de NCI-H1581 ajustada hasta una 10 concentracion de 1.3 * 104 celulas/mL utilizando un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS y lo resultante se cultivo durante toda la noche en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Al dfa siguiente, se agregaron 50 |il de una sustancia de prueba diluida con un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS a cada pocillo y lo resultante se cultivo durante 3 dfas en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Se agregaron diez |iL de kit 8 para conteo celular (Dojindo Laboratories, CK04) a cada pocillo y lo resultante se cultivo durante 2 a 3 horas en un incubador con CO2 al 15 5% (37°C) para provocar una reaccion de color. La absorbancia se midio utilizando ENVISION (TM) (PerkinElmer
Co., Ltd.) a 450 nm. Suponiendo que la absorbancia obtenida sin agregar la sustancia de prueba era del 100% y que la absorbancia obtenida en un pocillo que no contema ninguna celula era del 0%, se obtuvo una relacion de absorbancia en presencia de la sustancia de prueba. Se calculo la concentracion de cada sustancia de prueba necesaria para inhibir el 50% del crecimiento celular (es decir, un valor CI50) y los valores CI50 de las respectivas 20 sustancias de prueba calculados de este modo se muestran en la Tabla 31.
<Datos de evaluacion de accion inhibitoria del crecimiento de NCI-H1581>
5
10
15
20
25
30
[Tabla 31]
NCI-H1581 (CI50 (nM))
Ejemplo 2
8.5
Ejemplo 3
7.6
Ejemplo 4
9.4
Ejemplo 9
18.1
Ejemplo 16
18.4
Ejemplo 21
4.5
Ejemplo 22
4.4
8. Efecto antitumoral en modelo de implante subcutaneo de SNU-16 en ratones
Las celulas de la lmea celular de cancer de estomago humano SNU-16, que habfa sido cultivada en un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, y penicilina se prepararon en una concentracion de 1 * 108 celulas/mL utilizando solucion salina balanceada de Hank (GIBCO No. 24020) y lo resultante se mezclo con MATRIGEL (BD Biosciences, Cat. No. 354234) en una relacion 1:1 para preparar una suspension celular en una concentracion de 5 * 107 celulas/ml. La suspension se implanto en un volumen de 100 |iL en una parte subcutanea de la ijada derecha de cada uno de los ratones desnudos de 6 a 7 semanas de edad (BALB/cAJcl-nu/nu, hembras, Clea Japan Inc.). Siete dfas despues de la implantacion, se midieron el diametro mas corto y el diametro mas largo de un tumor provocado por esta en cada raton utilizando un calibrador digital electronico (calibrador Digimatic TM, Mitutoyo Corporation), para calcular el volumen del tumor de acuerdo con la siguiente formula de calculo:
Volumen del tumor (mm3) = Diametro mas largo (mm) x Diametro mas corto (mm) x Diametro mas corto (mm) / 2
Sobre la base de los volumenes de los tumores obtenidos el primer dfa de administracion, los ratones se agruparon de forma que los promedios de los volumenes de tumores eran sustancialmente iguales entre los grupos. Cada sustancia de prueba se disolvio en DMSO, se le agrego Tween 80 para preparar una solucion en una concentracion x10 y la solucion preparada de esta forma se congelo para su almacenamiento. Inmediatamente antes de la administracion, se anadio una solucion de glucosa al 5% para obtener una solucion de administracion final (en la cual la relacion en % entre DMSO, Tween 80 y la solucion de glucosa al 5% era 3.5:6.5:90). Cada muestra de evaluacion se administro oralmente en una dosis de 20 mL/kg una vez al dfa continuamente durante 11 dfas y en un grupo testigo se administro un disolvente de administracion oralmente en las mismas condiciones. A proposito, el experimento se llevo a cabo en grupos de 5 ratones.
Se calculo la relacion entre el peso medido el dfa final y el peso medido el primer dfa (peso corporal relativo: RBW) respecto a cada grupo testigo y grupo de administracion de sustancia de prueba. Cuando la relacion entre el RBW del grupo de administracion de sustancia de prueba/el RBW del grupo testigo fue 0.9 o mas, el grupo de administracion de sustancia de prueba correspondiente se determino como un grupo de administracion segura. En el grupo de administracion de sustancia de prueba determinado de esta forma como de administracion segura, se calculo una relacion entre el volumen del tumor obtenido despues de la administracion de la sustancia de prueba y el volumen del tumor del grupo testigo obtenido el ultimo dfa (T/C) (%), y estas relaciones de las respectivas sustancias de prueba calculadas de esta manera se muestran en la Tabla 32.
<Datos de evaluacion de efecto antitumoral en modelo de implante subcutaneo de SNU-16>
[Tabla 32]
5
10
15
20
25
Eiemplo No.
Dosis (mq/kq) T/C (%)
Ejemplo 2
6.25 51
12.5
28
25
18
Ejemplo 3
6.25 45
12.5
27
25
19
Ejemplo 4
6.25 40
12.5
27
25
15
Ejemplo 9
25 55
50
39
100
30
Ejemplo 16
6.25 39
12.5
21
25
15
Ejemplo 21
6.25 49
12.5
26
25
16
50
7
Ejemplo 22
6.25 49
12.5
26
25
17
50
18
Ejemplo 25
6.25 31
12.5
23
25
14
50
12
Ejemplo 26
6.25 45
12.5
36
25
22
50
27
9. Efecto antitumoral en modelo de implante subcutaneo de NCI-H1581 en ratones
Se prepararon celulas de una lmea celular de cancer de pulmon humano NCI-H1581 (numero de ATCC CRL-5878), que habfan sido cultivadas en medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina, como una suspension celular en una concentracion de 1 x 108 celulas/mL utilizando solucion salina balanceada de Hanks (GIBCO No. 24020). Ademas, la suspension resultante se mezclo con MATRIGEL en una relacion de 1:1 para preparar una suspension celular en una concentracion de 5 x 107 celulas/mL. La suspension celular se implanto en un volumen de 100 |iL en una parte subcutanea de la ijada derecha de cada uno de los ratones desnudos (BALB/cAJcl-nu/nu, hembras, Clea Japan Inc.) de 6 a 7 semanas de edad. Diez a 11 dfas despues de la implantacion, se midieron el diametro mas corto y el diametro mas largo de un tumor provocado por esta en cada raton utilizando un calibrador digital electronico (Digimatic TM caliper, Mitutoyo Corporation), para calcular asf el volumen del tumor de acuerdo con la siguiente formula de calculo:
Volumen del tumor (mm3) = Diametro mas largo (mm) x Diametro mas corto (mm) x Diametro mas corto (mm) / 2
Sobre la base de los volumenes de los tumores obtenidos el primer dfa de administracion, los ratones desnudos se agruparon de forma que los promedios de los volumenes de tumores eran sustancialmente iguales entre los grupos. Cada sustancia de prueba se disolvio en DMSO, se le agrego Tween 80 para preparar una solucion en una concentracion x10 de una muestra de evaluacion y la solucion preparada de esta forma se congelo para almacenarla hasta su uso. Inmediatamente antes de la administracion, la solucion concentrada se diluyo con una solucion de glucosa al 5% para obtener una muestra de evaluacion (en la cual la relacion en % entre DMSO, Tween 80 y la solucion de glucosa al 5% era 3.5:6.5:90). En un grupo de administracion de la sustancia de prueba, la muestra de evaluacion se administro oralmente en una dosis de 0.4 mL por 20 g de peso una vez al dfa continuamente durante 11 dfas y, en un grupo testigo, se administro un disolvente de administracion oralmente en las mismas condiciones. A proposito, el experimento se llevo a cabo en grupos de 5 ratones cada uno.
Se calculo la relacion entre el peso medido el dfa final y el peso medido el primer dfa (peso corporal relativo: RBW) con respecto a cada grupo testigo y grupo de administracion de sustancia de prueba. Cuando la relacion entre el RBW del grupo de administracion de sustancia de prueba y el RBW del grupo testigo fue 0.9 o mas, el grupo de administracion de sustancia de prueba correspondiente se determino como un grupo de administracion segura. En el
5
10
15
20
25
grupo de administracion de sustancia de prueba determinado de esta forma como de administracion segura, se calculo una relacion entre el volumen del tumor obtenido tras la administracion de la sustancia de prueba y el volumen del tumor del grupo testigo obtenido el ultimo dfa (T/C) (%) y estas relaciones de las sustancias de prueba correspondientes calculadas de esta manera se muestran en la Tabla 33.
<Datos de evaluacion de efecto antitumoral en modelo de implante subcutaneo de NCI-H1581>
[Tabla 33]
Ejemplo No.
Dosis (mg/kg) T/C (%)
Ejemplo 2
6.25 36
12.5
19
25
11
Ejemplo 16
6.25 50
12.5
25
25
15
Ejemplo 21
6.25 36
12.5
18
25
10
50
6
Ejemplo 22
6.25 46
12.5
21
25
13
50
8
10. Ensayo de inhibicion del crecimiento de AN3CA
En este ensayo, se mide la actividad inhibitoria del crecimiento de una sustancia de prueba en una lmea celular de cancer endometrial humano que expresa la variante N549K de FGFR2.
Se ha reportado que una lmea celular de cancer endometrial humano AN3CA (Numero de ATCC HTB-111) expresa la variante N549K de FGFR2 (Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105:8713-8717). Las celulas de AN3CA se mantuvieron en cultivo en un incubador con CO2 al 5% (37°C) utilizando un medio RPMI-1640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021) que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191). A cada pocillo de una placa de 96 pocillos (Becton, Dickinson and Company, 35-3075) se agregaron 150 |iL de una suspension celular de AN3CA ajustada hasta una concentracion de 1.3 * 104 celulas/mL utilizando un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina, y las celulas se incubaron durante toda la noche en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Al dfa siguiente, se agregaron 50 |il de una sustancia de prueba diluida con un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina a cada pocillo, y lo resultante se cultivo durante 3 dfas en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Se agregaron diez |iL de kit 8 para conteo celular (Dojindo Laboratories, CK04) a cada pocillo y lo resultante se cultivo durante 1 a 2 horas en un incubador con CO2 al 5% (37°C) para provocar una reaccion de color. La absorbancia se midio con ENVISION (TM) (PerkinElmer Co., Ltd.) a 450 nm. Suponiendo que la absorbancia obtenida en un pocillo que contema las celulas pero que no contema la sustancia de prueba era del 100% y que la absorbancia obtenida en un pocillo que no contema ninguna celula era del 0%, se obtuvo una relacion de absorbancia obtenida en presencia de la sustancia de prueba. Se calculo la concentracion de la sustancia de prueba necesaria para inhibir el 50% del crecimiento celular (es decir, un valor CI50) y los valores CI50 de las respectivas sustancias de prueba calculados de este modo se muestran en la Tabla 34.
<Datos de evaluacion de accion inhibitoria del crecimiento de AN3CA>[Tabla 34]
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo No.
AN3CA (CI50(nM))
Eiemplo 2
25.1
Eiemplo 21
24.6
Ejemplo 22
11.0
11. Ensayo de inhibicion del crecimiento de MFE296
En este ensayo, se mide la actividad inhibitoria del crecimiento de una sustancia de prueba en una lmea celular de cancer endometrial humano que expresa la variante N549K de FGFR2.
Se ha reportado que una lmea celular de cancer endometrial humano MFE296 (Numero de DSMZ ACC-419) expresa la variante N549K de FGFR2 (Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105:8713-8717). Las celulas de MFE296 se mantuvieron en cultivo en un incubador con CO2 al 5% (37°C) utilizando un medio RPMI-1640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021) que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191). A cada pocillo de una placa de 96 pocillos (Becton, Dickinson and Company, 35-3075), se agregaron 150 |iL de suspension celular de MFE296 ajustada hasta una concentracion de 1.3 * 104 celulas/mL utilizando un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina, y las celulas se cultivaron durante la noche en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Al dfa siguiente, se agregaron 50 pL de una sustancia de prueba diluida con un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina a cada pocillo, y lo resultante se cultivo durante 3 dfas en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Se agregaron diez |iL de kit 8 para conteo celular (Dojindo Laboratories, CK04) a cada pocillo y lo resultante se cultivo durante 1 a 2 horas en un incubador con CO2 al 5% (37°C) para provocar una reaccion de color. Se utilizo ENVISION (TM) (PerkinElmer Co., Ltd.) para medir la absorbancia a 450 nm. Suponiendo que la absorbancia de un pocillo que contema las celulas pero que no contema la sustancia de prueba era del 100% y que la absorbancia obtenida en un pocillo que no contema ninguna celula era del 0%, se obtuvo una relacion de absorbancia obtenida en presencia de la sustancia de prueba. Se calculo la concentracion de la sustancia de prueba necesaria para inhibir el 50% del crecimiento celular (es decir, un valor CI50) y los valores CI50 de las respectivas sustancias de prueba calculados de este modo se muestran en la Tabla 35.
<Datos de la evaluacion de la accion inhibitoria del crecimiento de MFE296>
[Tabla 35]
Ejemplo No.
MFE296 (CI50(nM))
Ejemplo 2
10.4
Ejemplo 21
8.8
Ejemplo 22
12.2
12. Ensayo de inhibicion del crecimiento de MFE280
En este ensayo, se mide la actividad inhibitoria del crecimiento de una sustancia de prueba en una lmea celular de cancer endometrial humano que expresa la variante S252W de FGFR2.
Se ha reportado que una lmea celular de cancer endometrial humano MFE280 (Numero de DMSZ ACC-410) expresa la variante S252W de FGFR2 (Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105:8713-8717). Las celulas de MFE280 se mantuvieron en cultivo en un incubador con CO2 al 5% (37°C) utilizando un medio RPMI-1640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021) que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191). A cada pocillo de una placa de 96 pocillos (Becton, Dickinson and Company, 35-3075), se agregaron 150 |iL de una suspension celular de MFE280 ajustada a una concentracion de 3.3 x 104 celulas/mL utilizando un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina, y las celulas se cultivaron durante toda la noche en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Al dfa siguiente, se agregaron 50 |iL de una sustancia de prueba diluida con un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina a cada pocillo, y lo resultante se cultivo durante 3 dfas en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Se agregaron diez |iL de kit 8 para conteo celular (Dojindo Laboratories, CK04) a cada pocillo y lo resultante se cultivo durante 1 a 2 horas en un incubador con CO2 al 5% (37°C) para provocar una reaccion de color. Se utilizo ENVISION (TM) (PerkinElmer Co., Ltd.) para medir la absorbancia a 450 nm. Suponiendo que la absorbancia de un pocillo que contema las celulas pero que no contema la sustancia de prueba era del 100% y que la absorbancia obtenida en un pocillo que no
5
10
15
20
25
30
35
contema ninguna celula era del 0%, se obtuvo una relacion de absorbancia obtenida en presencia de la sustancia de prueba. Se calculo la concentracion de la sustancia de prueba necesaria para inhibir el 50% del crecimiento celular (es decir, un valor CI50) y los valores CI50 de las respectivas sustancias de prueba calculados de este modo se muestran en la Tabla 36.
<Datos de la evaluacion de la accion inhibitoria del crecimiento de MFE280>
[Tabla 36]
Ejemplo No.
MFE280 (CI50(nM))
Eiemplo 2
44.1
Eiemplo 21
27.6
Eiemplo 22
17.1
13. Efecto antitumoral de modelo de implante subcutaneo de AN3CA en ratones
Las celulas de una lmea celular de cancer endometrial humano AN3CA (Numero de ATCC HTB-111), que habfa sido cultivada en un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina, se prepararon como una suspension celular en una concentracion de 1 * 108 celulas/mL utilizando solucion salina balanceada de Hank (GIBCO No. 24020). La suspension celular resultante se mezclo con MATRIGEL (BD Biosciences, N.° de Cat. 354234) en una relacion 1:1 para preparar una suspension celular en una concentracion de 5 * 107 celulas/ml. La suspension celular se implanto en un volumen de 100 |iL en una parte subcutanea de la ijada derecha de cada uno de los ratones desnudos de 6 a 7 semanas de edad (BALB/cAJcl-nu/nu, hembras, Clea Japan Inc.). Once dfas despues de la implantacion, se midieron el diametro mas corto y el diametro mas largo de un tumor provocado por esta en cada raton utilizando un calibrador digital electronico (calibrador Digimatic TM, Mitutoyo Corporation), para calcular el volumen del tumor de acuerdo con la siguiente formula de calculo:
Volumen del tumor (mm3) = Diametro mas largo (mm) x Diametro mas corto (mm) x Diametro mas corto (mm) / 2
Sobre la base de los volumenes de los tumores obtenidos el primer dfa de administracion, los ratones desnudos se agruparon de forma que los promedios de los volumenes de tumores eran sustancialmente iguales entre los grupos. Cada sustancia de prueba se disolvio en DMSO, se le agrego Tween 80 para preparar una solucion de almacenamiento en una concentracion x10 de una muestra de evaluacion y la solucion preparada de esta forma se congelo para almacenarla hasta su uso. Inmediatamente antes de la administracion, la solucion para almacenamiento se diluyo con una solucion de glucosa al 5% para obtener una muestra de evaluacion (en la cual la relacion en % entre DMSO, Tween 80 y la solucion de glucosa al 5% era 3.5:6.5:90). En un grupo de administracion de sustancia de prueba se administro oralmente la muestra de evaluacion en una dosis de 0.4 mL por 20 g del peso una vez al dfa continuamente durante 14 dfas y en un grupo testigo se administro un disolvente de administracion oralmente en las mismas condiciones. Incidentalmente, el experimento se llevo a cabo en grupos de 5 ratones.
Se calculo la relacion entre el peso medido el dfa final y el peso medido el primer dfa (peso corporal relativo: RBW) con respecto a cada grupo testigo y grupos de administracion de sustancia de prueba. Cuando la relacion entre el RBW del grupo de administracion de sustancia de prueba y el RBW del grupo testigo fue 0.9 o mas, el grupo de administracion de sustancia de prueba correspondiente se determino como grupo de administracion segura. En el grupo de administracion de sustancia de prueba determinado de esta forma como de administracion segura, se calculo una relacion entre el volumen del tumor obtenido tras la administracion de la sustancia de prueba y el volumen del tumor del grupo testigo obtenidos el ultimo dfa (T/C) (%) y estas relaciones de las sustancias de prueba correspondientes calculadas de esta manera se muestran en la Tabla 37.
<Datos de evaluacion de efecto antitumoral en modelo de raton implantado de forma subcutanea con AN3CA>
5
10
15
20
25
30
35
[Tabla 37]
Ejemplo No.
Dosis (mg/kg) T/C (%)
6.25 29
Ejemplo 22
12.5 11
25
4
50 2
14. Efecto antitumoral en modelo de raton implantado de forma subcutanea con MFE296
Las celulas de una lmea celular de cancer endometrial humano MFE296 (numero de DSMZ ACC-419), que habfa sido cultivada en un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina, se prepararon como una suspension celular en una concentracion de 1 * 108 celulas/mL utilizando solucion salina balanceada de Hank (GIBCO No. 24020). La suspension celular resultante se mezclo con MATRIGEL (BD Biosciences, Cat. No. 354234) en una relacion 1:1 para preparar una suspension celular en una concentracion de 5 * 107 celulas/ml. La suspension celular se implanto en un volumen de 100 |iL en una parte subcutanea de la ijada derecha de cada uno de los ratones desnudos de 7 semanas de edad (BALB/cAJcl-nu/nu, hembras, Clea Japan Inc.). Doce dfas despues de la implantacion, se midieron el diametro mas corto y el diametro mas largo de un tumor provocado de esta forma en cada raton utilizando un calibrador digital electronico (calibrador Digimatic TM, Mitutoyo Corporation), para calcular el volumen del tumor de acuerdo con la siguiente formula de calculo:
Volumen del tumor (mm3) = Diametro mas largo (mm) x Diametro mas corto (mm) x Diametro mas corto (mm) / 2
Sobre la base de los volumenes de los tumores obtenidos el primer dfa de administracion, los ratones desnudos se agruparon de forma que los promedios de los volumenes de tumores eran sustancialmente iguales entre los grupos. Cada sustancia de prueba se disolvio en DMSO, se le agrego Tween 80 para preparar una solucion de almacenamiento en una concentracion x10 de una muestra de evaluacion y la solucion preparada de esta forma se congelo para almacenarla hasta su uso. Inmediatamente antes de la administracion, la solucion de almacenamiento se diluyo con una solucion de glucosa al 5% para obtener una muestra de evaluacion (en la cual la relacion en % entre DMSO, Tween 80 y la solucion de glucosa al 5% era 3.5:6.5:90). En un grupo de administracion de sustancia de prueba la muestra de evaluacion se administro oralmente a un volumen de 0.4 mL por 20 g de peso una vez al dfa continuamente durante 14 dfas y en un grupo testigo se administro un disolvente de administracion oral en las mismas condiciones. Incidentalmente, el experimento se llevo a cabo en grupos de 5 ratones.
Se calculo la relacion entre el peso medido el dfa final y el peso medido el primer dfa (peso corporal relativo: RBW) con respecto a cada grupo testigo y grupos de administracion de sustancia de prueba. Cuando la relacion entre el RBW del grupo de administracion de sustancia de prueba y el RBW del grupo testigo fue 0.9 o mas, el grupo de administracion de sustancia de prueba correspondiente se determino como grupo de administracion segura. En el grupo de administracion de sustancia de prueba determinado de esta forma como de administracion segura, se calculo una relacion entre el volumen del tumor obtenido tras la administracion de la sustancia de prueba y el volumen del tumor del grupo testigo obtenidos el ultimo dfa (T/C) (%) y estas relaciones de las sustancias de prueba correspondientes calculadas de esta manera se muestran en la Tabla 38.
<Datos de evaluacion de efecto antitumoral en modelo de implante subcutaneo de MFE296 en ratones >
[Tabla 38]
Ejemplo No.
Dosis (mg/kg) T/C (%)
6.25 91
Ejemplo 22
12.5 85
25
60
50 54
15. Efecto antitumoral en modelo de implante subcutaneo de MFE280 en ratones
Las celulas de una lmea celular de cancer endometrial humano MFE280 (numero de DMSZ ACC-410), que habfa sido cultivada en un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina, se prepararon como una suspension celular en una concentracion de 4.7 * 107 celulas/mL utilizando solucion salina balanceada de Hank (GIBCO No. 24020). La suspension celular resultante se mezclo con MATRIGEL (BD Biosciences, Cat. No. 354234)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
en una relacion 1:1 para preparar una suspension celular en una concentracion de 2.4 x 107 celulas/ml. La suspension celular se implanto en un volumen de 100 |iL en una parte subcutanea de la ijada derecha de cada uno de los ratones desnudos de 7 semanas de edad (BALB/cAJcl-nu/nu, hembras, Clea Japan Inc.). Treinta y cinco dfas despues de la implantacion, se midieron el diametro mas corto y el diametro mas largo de un tumor provocado de esta forma en cada raton utilizando un calibrador digital electronico (calibrador Digimatic TM, Mitutoyo Corporation), para calcular el volumen del tumor de acuerdo con la siguiente formula de calculo:
Volumen del tumor (mm3) = Diametro mas largo (mm) x Diametro mas corto (mm) x Diametro mas corto (mm) / 2
Sobre la base de los volumenes de los tumores obtenidos el primer dfa de administracion, los ratones desnudos se agruparon de forma que los promedios de los volumenes de tumores eran sustancialmente iguales entre los grupos. Cada sustancia de prueba se disolvio en DMSO, se le agrego Tween 80 para preparar una solucion de almacenamiento en una concentracion x10 de una muestra de evaluacion y la solucion preparada de esta forma se congelo para ser almacenada hasta su uso. Inmediatamente antes de la administracion, la solucion de almacenamiento se diluyo con una solucion de glucosa al 5% para obtener una muestra de evaluacion (en la cual la relacion en % entre DMSO, Tween 80 y la solucion de glucosa al 5% era 3.5:6.5:90). En un grupo de administracion de sustancia de prueba, se administro oralmente la muestra de evaluacion en una dosis de 0.4 mL por 20 g de peso una vez al dfa continuamente durante 14 dfas y en un grupo testigo se administro oralmente un disolvente de administracion en las mismas condiciones. Incidentalmente, el experimento se llevo a cabo en grupos de 5 ratones cada uno.
Se calculo la relacion entre el peso medido el dfa final y el peso medido el primer dfa (peso corporal relativo: RBW) con respecto a cada grupo testigo y grupo de administracion de sustancia de prueba. Cuando la relacion entre el RBW del grupo de administracion de sustancia de prueba y el RBW del grupo testigo fue 0.9 o mas, el grupo de administracion de sustancia de prueba correspondiente se determino como grupo de administracion segura. En el grupo de administracion de sustancia de prueba determinado de esta forma como de administracion segura, se calculo una relacion entre el volumen del tumor obtenido tras la administracion de la sustancia de prueba y el volumen del tumor del grupo testigo obtenidos el ultimo dfa (T/C) (%) y estas relaciones de las sustancias de prueba correspondientes calculadas de esta forma se muestran en la Tabla 39.
<Datos de evaluacion de efecto antitumoral en modelo de raton implantado de forma subcutanea con MFE280 >
[Tabla 39]
Ejemplo No.
Dosis (mg/kg) T/C (%)
6.25 72
Ejemplo 22
12.5 57
25
31
50 11
16. Ensayo de inhibicion del crecimiento de RT112/84
En este ensayo se mide la actividad inhibitoria del crecimiento de una sustancia de prueba en una lmea celular de cancer de vejiga humano que expresa protema de fusion FGFR3-TACC3.
Las celulas de una lmea celular de cancer de vejiga humano RT112/84 (numero de ECACC EC85061106-F0) mantuvieron en cultivo en un incubador con CO2 al 5% (37°C) utilizando un medio RPMI-1640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021) que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191) en un incubador con CO2 al 5% (37°C). A cada pocillo de una placa de 96 pocillos (Becton, Dickinson and Company, 35-3075) se agregaron 150 |iL de una suspension celular de RT112/84 ajustada hasta una concentracion de 1.3 x 104 celulas/mL utilizando un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina y las celulas se cultivaron durante toda la noche en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Al dfa siguiente, se agregaron 50 |il de una solucion de sustancia de prueba diluida con un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina a cada pocillo y lo resultante se cultivo durante 3 dfas en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Luego, se agregaron 10 |iL de kit 8 para conteo celular (Dojindo Laboratories, CK04) a cada pocillo y lo resultante se cultivo durante 1 a 2 horas en un incubador con CO2 al 5% (37°C) para provocar una reaccion de color. La absorbancia se midio con ENVISION (TM) (PerkinElmer Co., Ltd.) a 450 nm. Suponiendo que la absorbancia obtenida en un pocillo de una suspension celular que contema las celulas pero que no contema la sustancia de prueba era del 100% y que la absorbancia obtenida en un pocillo que no contema ninguna celula era del 0%, se obtuvo una relacion de absorbancia en presencia de la sustancia de prueba. Se calculo la concentracion de la sustancia de prueba necesaria para inhibir el 50% del crecimiento celular (es decir, un valor CI50)
5
10
15
20
25
30
35
40
y los valores CI50 de las respectivas sustancias de prueba calculados de este modo se muestran en la Tabla 40. <Datos de la evaluacion de la accion inhibitoria del crecimiento de RT112/84 >
[Tabla 40]
Ejemplo No.
RT112/84 (CI50 (nM))
Ejemplo 2
42.3
Ejemplo 21
19.4
Ejemplo 22
19.0
17. Ensayo de inhibicion del crecimiento de SW780
En este ensayo se mide la actividad inhibitoria del crecimiento de una sustancia de prueba en una lmea celular de cancer de vejiga humano que expresa protema de fusion FGFR3-BAIAP2L1.
Se ha reportado que una lmea celular de cancer de vejiga humano SW780 (Numero de ATCC CRL-2169) expresa protema de fusion FGFR3-BAIAP2L1 (Hum Mol Genet.2013, 22:795-803). Las celulas de SW780 se mantuvieron en cultivo en un incubador con CO2 al 5% (37°C) utilizando un medio RPMI-1640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021) que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191) en un incubador con CO2 al 5% (37°C). A cada pocillo de una placa de 96 pocillos (Becton, Dickinson and Company, 35-3075), se agregaron 150 |iL de una suspension celular de SW780 ajustada hasta una concentracion de 2.6 * 104 celulas/mL utilizando un medio RPMI-1640 que contema 1% de FBS, penicilina y estreptomicina y las celulas se cultivaron durante toda la noche en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Al dfa siguiente, se agregaron 50 |il de una sustancia de prueba diluida con un medio RPMI-1640 que contema 1% de FBS, penicilina y estreptomicina a cada pocillo y lo resultante se cultivo durante 3 dfas en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Se agregaron diez |iL de kit 8 para conteo celular (Dojindo Laboratories, CK04) a cada pocillo y lo resultante se cultivo durante 1 a 2 horas en un incubador con CO2 al 5% (37°C) para provocar una reaccion de color. La absorbancia se midio con ENVISION (TM) (PerkinElmer Co., Ltd.) a 450 nm. Suponiendo que la absorbancia obtenida en un pocillo que contema las celulas pero que no contema la sustancia de prueba era del 100% y que la absorbancia obtenida en un pocillo que no contema ninguna celula era del 0%, se obtuvo una relacion de absorbancia en presencia de la sustancia de prueba. Se calculo la concentracion de la sustancia de prueba necesaria para inhibir el 50% del crecimiento celular (es decir, un valor CI50) y los valores CI50 de las respectivas sustancias de prueba calculados de este modo se muestran en la Tabla 41.
<Datos de evaluacion de la accion inhibitoria del crecimiento de SW780 >
[Tabla 41]
Ejemplo No.
SW780 (CI50 (nM))
Ejemplo 22
20.3
18. Ensayo de inhibicion del crecimiento de RT4
En este ensayo se mide la actividad inhibitoria del crecimiento de una sustancia de prueba en una lmea celular de cancer de vejiga humano que expresa protema de fusion FGFR3-TACC3.
Se ha reportado que una lmea celular de cancer de vejiga humano RT4 (Numero de ATCC HTB-2) expresa protema de fusion FGFR3-TACC3 (Hum Mol Genet.2013, 22:795-803). Las celulas de RT4 se mantuvieron en cultivo en un incubador con CO2 al 5% (37°C) utilizando un medio RPMI-1640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021) que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191) en un incubador con CO2 al 5% (37°C). A cada pocillo de una placa de 96 pocillos (Becton, Dickinson and Company, 35-3075), se agregaron 150 |iL de una RT4 suspension celular ajustada hasta una concentracion de 2.6 * 104 celulas/mL utilizando un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina y las celulas se cultivaron durante toda la noche en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Al dfa siguiente, se agregaron 50 |il de una sustancia de prueba diluida con un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, y penicilina y estreptomicina a cada pocillo y lo resultante se cultivo durante 3 dfas en un incubador con CO2 al 5% (37°C). Se agregaron diez |iL de kit 8 para conteo celular (Dojindo Laboratories, CK04) a cada pocillo y lo resultante se cultivo durante 1 a 2 horas en
5
10
15
20
25
30
35
40
un incubador con CO2 al 5% (37°C) para provocar una reaccion de color. La absorbancia se midio con ENVISION (TM) (PerkinElmer Co., Ltd.) a 450 nm. Suponiendo que la absorbancia obtenida en un pocillo que contema las celulas pero que no contema la sustancia de prueba era del 100% y que la absorbancia obtenida en un pocillo que no contema ninguna celula era del 0%, se obtuvo una relacion de absorbancia en presencia de la sustancia de prueba. Se calculo la concentracion de la sustancia de prueba necesaria para inhibir el 50% del crecimiento celular (es decir, un valor CI50) y los valores CI50 de las respectivas sustancias de prueba calculados de este modo se muestran en la Tabla 42.
<Datos de la evaluacion de la accion inhibitoria del crecimiento de RT4 >
[Tabla 42]
Ejemplo No.
RT4 (CI50 (nM))
Ejemplo 22
16.4
19. Efecto antitumoral en modelo de implante subcutaneo de RT112/84 en ratones
Las celulas de una lmea celular de cancer humano RT112/84 (numero de ECACC EC85061106-F0), que habfa sido cultivada en un medio RPMI-1640 que contema 10% de FBS, penicilina y estreptomicina, se prepararon como una suspension celular en una concentracion de 1 * 108 celulas/mL utilizando una solucion salina balanceada de Hank (GlBcO No. 24020). La suspension resultante se mezclo con MATRIGEL (BD Biosciences, Cat. No. 354234) en una relacion 1:1 para preparar una suspension celular en una concentracion de 5 * 107 celulas/ml. La suspension celular se implanto en un volumen de 100 |iL en una parte subcutanea de la ijada derecha de cada uno de los ratones desnudos de 7 semanas de edad (BALB/cAJcl-nu/nu, hembras, Clea Japan Inc.). Diez dfas despues de la implantacion, se midieron el diametro mas corto y el diametro mas largo de un tumor provocado de esta forma en cada raton utilizando un calibrador digital electronico (calibrador Digimatic TM, Mitutoyo Corporation), para calcular el volumen del tumor de acuerdo con la siguiente formula de calculo:
Volumen del tumor (mm3) = Diametro mas largo (mm) x Diametro mas corto (mm) x Diametro mas corto (mm) / 2
Sobre la base de los volumenes de los tumores obtenidos el primer dfa de administracion, los ratones desnudos se agruparon de forma que los promedios de los volumenes de tumores eran sustancialmente iguales entre los grupos. Cada sustancia de prueba se disolvio en DMSO, se le agrego Tween 80 para preparar una solucion de almacenamiento en una concentracion x10 de una muestra de evaluacion y la solucion preparada de esta forma se congelo para su almacenamiento hasta su uso. Inmediatamente antes de la administracion, la solucion de almacenamiento concentrada se diluyo con una solucion de glucosa al 5% para obtener una muestra de evaluacion (en la cual la relacion en % entre DMSO, Tween 80 y la solucion de glucosa al 5% era 3.5:6.5:90). En un grupo de administracion de sustancia de prueba se administro oralmente una muestra de evaluacion en una dosis de 0.4 mL por 20 g del peso una vez al dfa continuamente durante 14 dfas y en un grupo testigo se administro un disolvente de administracion oralmente en las mismas condiciones. Incidentalmente, el experimento se llevo a cabo en grupos de 5 ratones.
Se calculo la relacion entre el peso medido el dfa final y el peso medido el primer dfa (peso corporal relativo: RBW) con respecto a cada grupo testigo y grupo de administracion de sustancia de prueba. Cuando la relacion entre el RBW del grupo de administracion de sustancia de prueba y el RBW del grupo testigo fue 0.9 o mas, el grupo de administracion de sustancia de prueba correspondiente se determino como grupo de administracion segura. En el grupo de administracion de sustancia de prueba determinado de esta forma como de administracion segura, se calculo una relacion entre el volumen del tumor obtenido tras la administracion de la sustancia de prueba y el volumen del tumor del grupo testigo obtenidos el ultimo dfa (T/C) (%) y estas relaciones de sustancias de prueba correspondientes calculadas de esta forma se muestran en la Tabla 43.
<Datos de evaluacion de efecto antitumoral en modelo de implante subcutaneo de RT112/84 en ratones >
[Tabla 43]
Ejemplo No.
Dosis (mg/kg) T/C (%)
Ejemplo 22
25 62
50
33

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    1. Un compuesto representado por la siguiente formula (IA) o una sal farmaceuticamente aceptable
    del mismo:
    imagen1
    N
    H
    Rl
    N
    O. ' y-NH
    -•N
    (IA)
    en donde
    n representa 0 a 2;
    A representa un grupo arileno C6-10 o un grupo heteroarileno C3-5;
    G representa un enlace simple, un atomo de ox^geno o -CH2-;
    E representa un heterociclo C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno;
    R1 representa un grupo ciano, un grupo mono(alquil C1-6)amino, un grupo di(alquil C1-6 )amino, un grupo alquilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, o un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6 alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno; o un grupo alcoxi C1-6 alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno;
    R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo acilo C2-6 opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de un grupo S descrito a continuacion, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, un grupo hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno o un grupo heterodclico C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno;
    R3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno;
    R4 representa un grupo alquilo C1-6, con la condicion de que cuando E representa un anillo de azetidina y R2 o R3 esta presente en un atomo de nitrogeno en el anillo de azetidina, el R2 o R3 no representa un atomo de hidrogeno; y
    el grupo S representa un grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo mono(alquil C1-6)amino, un grupo di(alquil C1-6)amino, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo heterodclico C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno.
  2. 2. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1,
    representado por la siguiente formula (IB):
    imagen2
    en donde
    n representa 0 a 2;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    A representa un grupo arileno Ca-io o un grupo heteroarileno C3-5;
    G representa un enlace simple, un atomo de ox^geno o -CH2-;
    E representa un heterociclo C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno;
    R1 representa un grupo alcoxi Ci-a opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno, o un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi Ci-a alcoxi Ci-a opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno;
    R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo Ci-a opcionalmente sustituido por i a 3 atomos de halogeno, un grupo hidroxialquilo Ci-a opcionalmente sustituido por i a 3 atomos de halogeno, o un grupo heterodclico C3-5 no aromatico que contiene nitrogeno; y
    R3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo oxo, un grupo alquilo Ci-a opcionalmente sustituido por i a 3 atomos de halogeno, o un grupo alcoxi Ci-a opcionalmente sustituido por i a 3 atomos de halogeno, con la condicion de que cuando E representa un anillo de azetidina y R2o R3 esta presente en un atomo de nitrogeno en el anillo de azetidina, el R2 o R3 no representa un atomo de hidrogeno.
  3. 3. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion i o 2, en donde A representa un grupo arileno Ca-io.
  4. 4. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones i a 3, en donde G representa un enlace simple o un atomo de oxfgeno.
  5. 5. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion i o 2, en donde
    A representa un grupo fenileno, un grupo tienileno, un grupo pirazolileno o un grupo piridileno; y
    E representa un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de piperazina, o en donde
    A representa un grupo fenileno; y
    E representa un anillo de azetidina o un anillo de piperidina, o en donde A representa un grupo fenileno; y E representa un anillo de piperidina.
    a. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de la
    reivindicacion 5, en donde
    n representa 0; y
    G representa un enlace simple.
  6. 7. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones i a a, en donde
    R1 representa un grupo alcoxi Ci-a o un grupo alcoxi Ci-a alcoxi Ci-a;
    R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo Ci-a o un grupo hidroxialquilo Ci-a; y R3 representa un atomo de hidrogeno.
  7. 8. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones i a 7, en donde R1 representa un grupo alcoxi Ci-a alcoxi Ci-a. 9
  8. 9. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion i o 2, representado por la siguiente formula (II):
    r!
    o. / V-NH
    imagen3
    imagen4
    (II)
    R1 representa un grupo alcoxi C1-6 alcoxi C1-6; y
    R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo hidroxialquilo C2-6, o representado por la 5 siguiente formula (III):
    imagen5
    imagen6
    R1 representa un grupo alcoxi C1-6 alcoxi C1-6; y
    R2 representa un grupo alquilo C1-6 o un grupo hidroxialquilo C2-6.
    imagen7
    imagen8
    10
  9. 10. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1,
    en donde el compuesto es
    5-((2-(4-(1-Etilpiperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-metoxi-N-metil-1H-indol-1-carboxamida representada por la siguiente formula estructural, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma:
    imagen9
    o
    6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida representada por la siguiente formula estructural, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma:
    imagen10
    /
    NH
    o
    6-(2-Etoxietoxi)-5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida representada por la siguiente formula estructural, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma:
    HO^ "
    imagen11
    /
    NH
    o
    5 6-(2-Etoxietoxi)-5-((2-(4-(1-etilazetidin-3-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida representada por la siguiente formula estructural, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma:
    imagen12
    /
    NH
  10. 11. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en
    donde el compuesto es
    10 5-((2-(4-(1-(2-Hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida representada por la siguiente formula estructural, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma:
    imagen13
  11. 12. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
  12. 13. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de 5 las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como un agente terapeutico.
  13. 14. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1a 11 para su uso en un metodo para el tratamiento de cancer de estomago, carcinoma de pulmon de celulas no pequenas, cancer de vejiga o cancer de endometrio.
  14. 15. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de 10 las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un metodo para el tratamiento de carcinoma de pulmon de celulas no
    pequenas.
  15. 16. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un metodo para el tratamiento de carcinoma de celulas escamosas.
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