JP2017521439A - 新規なトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体、及びこれらの用途 - Google Patents

新規なトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体、及びこれらの用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規なトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩；及びこれを有効成分として含むタンキラーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物に関する。

Description

本発明は、新規なトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体、これらの互変異性体、これらの立体異性体及びその混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩；及びこれを有効成分として含むタンキラーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物に関する。
ヒトタンキラーゼ（tankyrase）は、触媒的PARPドメインを共有する17個のメンバーで構成され、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（poly（ADP-ribose）polymerase; PARP）のタンパク質ファミリーに属する。PARPは、真核生物に存在する、DNA-結合タンパク質及び他の基質タンパク質のポリ（ADP-リボシル化）（poly（ADP-ribosylation）; PARsylation）を触媒する、細胞シグナル伝達酵素ファミリーを構成する。PARPはまた、ポリ（ADP-リボース）合成酵素又はポリ（ADP-リボース）転移酵素（poly（ADP-ribose）transferase; pART）としても知られている。一部のPARPはまた、単一のADP-リボシル部分を転移する。例えば、これらの酵素は、DNA損傷に対する即時細胞反応において重要な役割を果たす。電離放射線（ionizing radiation）、酸化ストレス及びDNA-結合抗-腫瘍薬によって誘導されるDNA損傷に対する反応において、PARPは標的タンパク質のアスパラギン酸及びグルタミン酸残基のカルボキシレート基にADP-リボース単位を添加する。前記ポリ（ADP-リボシル化）は、ADP-リボース単位のポリマーが分岐した複合体の付着を通じて受容体タンパク質の不活性化を誘発する翻訳後修飾プロセスである。ADPリボシル化は、NADから標的タンパク質の特定のアミノ酸側鎖にADP-リボース部分を伝達する翻訳後タンパク質修飾の過程である（非特許文献1）。
PARPファミリータンパク質は、有望な治療標的である。PARP1及びPARP2はDNA損傷反応で作用し、PARP阻害剤は、薬物及び放射線治療についてがん細胞を敏感にする。また、PARP1は炎症、神経細胞死滅及び虚血を含む疾患にも関与する。PARP1に対して高い配列の類似性を共有するタンキラーゼ（TNKS1及びTNKS2）も新興治療標的である。初期にタンキラーゼはテロメラーゼ活性の調節者として知られており、DNA損傷反応及びWntシグナル伝達に関与した（非特許文献2）。
前記タンキラーゼタンパク質ファミリーは、85％のアミノ酸同一性を共有するタンキラーゼ1（tankyrase 1; TNKS1）及びタンキラーゼ2（tankyrase 2; TNKS2）により構成されている。マウスタンキラーゼ1及び/又はタンキラーゼ2が欠如した遺伝子操作されたマウスを用いて、前記タンキラーゼ1及びタンキラーゼ2の生物学的機能が研究された。タンキラーゼ2欠乏マウスは正常に発達し、テロメアの長さの変化は検出されなかったが、グルコース又は脂肪の代謝のタンキラーゼ2の役割を反映しているかもしれない全体の重量が顕著な減少を示した。タンキラーゼ1欠乏マウスでもテロメアの長さを維持での欠陥は検出されなかった。しかし、タンキラーゼ1及びタンキラーゼ2の両方が欠如した二重-ノックアウトマウスでは10胚日に胚致死が観察された（非特許文献3）。
Wnt /β-カテニン経路の主な特徴は、β-カテニン分解複合体）による下流エフェクターβ-カテニンの調節されたタンパク質加水分解（proteolysis）である。β-カテニン分解複合体の主な構成要素は、APC（adenomatous polyposis coli、腺腫性多発結腸ポリープ症関与遺伝子）、アキシン（Axin）及びGSK3α/βである。Wnt経路が活性化されていない場合は、細胞β-カテニンは構成的にリン酸化され、分解標的となる。Wnt刺激の時、β-カテニン分解複合体は分離され、核内β-カテニンの蓄積及びWnt経路反応性遺伝子の転写を誘発する。
前記Wnt /β-カテニン経路において、タンキラーゼ阻害剤は、アキシンを安定化することにより、β-カテニンの分解を刺激してβ-カテニンによって媒介される転写を選択的に抑制することが最近確認された（非特許文献4）。
Wntタンパク質の過発現又はβ-カテニン分解複合体の成分に影響を与える突然変異によって媒介される、したがってβ-カテニンの安定化を誘発する、前記経路の不適切な活性化は、多くのがん疾患、例えば、大腸癌、胃がん、肝細胞癌、乳癌、髄芽腫、メラノーマ、非小細胞肺がん、膵臓腺癌及び前立腺癌で観察された（非特許文献5）。注目すべきことに、腫瘍抑制因子APCの切り詰め突然変異は、結腸直腸癌における最も一般的な遺伝子変化である。（非特許文献6）。また、アキシン1及びアキシン2の変異がそれぞれ肝癌及び大腸癌の患者から確認された（非特許文献7）。このような体細胞突然変異は、β-カテニンのWnt-独立的安定化とβ-カテニン-媒介転写の構成的活性化を誘導する。また、脱調節されたWnt経路活性は、骨粗しょう症、骨関節炎、多発性嚢胞腎、肺線維症、糖尿病、統合失調症、血管疾患、心臓病、非腫瘍性増殖性疾患及びアルツハイマー病のような神経変性疾患（neurodegenerative disease）などを含む、前記癌疾患に加えて、他の疾患にも関与する。
Wntシグナル伝達経路の調節障害を誘導し、校正することができる治療法は、骨密度の欠陥、冠状動脈疾患、遅発性アルツハイマー病、家族性滲出性硝子体網膜症（familial exudative vitreoretinopathy）、網膜血管形成、テトラメラ（tetramelia）、ミュラー管退行及び男性化（Mullerian-ductRegression and virilization）、セルカル症候群、2型糖尿病、フールマン症候群（Fuhrmann syndrome）、骨格異形成症、局所真皮形成低下症（focal derｍal hypoplasia）及び神経管欠損のような条件に関連付けられる。前記導入部は癌におけるWntシグナル伝達の関連性に焦点を当てているが、Wntシグナル伝達経路は広範なヒト疾患において基本的に重要であり、説明のために提供された例に限定されない。
一方、最近、細胞内アキシンのレベルがポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼファミリーのメンバーであるタンキラーゼ-1及びタンキラーゼ-2（PARP5a及びPARP5bとも知られている）によって影響を受けることが報告された（非特許文献8）。タンキラーゼ酵素は、アキシンをポリ-ADPリボース化することができるため、続くユビキチン化及びプロテアソームの分解用としてこのタンパク質を表示する。したがって、タンキラーゼ触媒活性の阻害剤が存在する場合、アキシンタンパク質濃度が増加し、それに応じて分解複合体の濃度がより高くなり、リン酸化されていない細胞内のβ-カテニン濃度が減少し、そして、Wntシグナル伝達が減少すると予想できる。タンキラーゼ-1及び2の阻害剤は、タンキラーゼタンパク質の他の生物学的機能（例えば、染色体末端（テロメア）の保護、インスリン反応性及び分裂時紡錘組立）にも効果を示す（非特許文献9、非特許文献10及び非特許文献11）。
SchreibeRet al., 2006, NatureReviews Cell Biology, 7: 517-528 Wahlbert et al., 2012, Nat. Biotechnol., 30(3): 283-288 Chiang et al., 2008, PLoS One, 3(7): e2639 Huang et al., 2009, Nature, 461(7264): 614-620 WaaleRet al., 2012, CanceRRes., 72(11): 2822-2832 Miyaki et al., 1994, CanceRRes., 54: 3011-3020 Taniguchi et al., 2002, Oncogene, 21: 4863-4871; Liu et al., 2000, Nat. Genet., 26: 146-147 Nature Chemical Biology, 2009, 5: 100; Nature, 2009, 461: 614 Chang et al., 2005, Biochem. J., 391: 177-184 Chi et al., 2000, J. Biol. Chem., 275: 38437-38444 Bae et al., 2003, J. Biol. Chem., 278: 5195-5204
がん及び過増殖性の条件において使用可能な新規な治療剤への要求が続いている。したがって、本発明者らは、PARPファミリーのメンバーであり、Wnt活性を調節するタンキラーゼ酵素の活性を阻害又は調節することができる新規な医薬化合物を設計及び開発すべく鋭意研究努力した。その結果、新たに考案して合成した下記化学式1で表される、トリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体がタンキラーゼ活性を阻害又は調節することがあることを確認した発明を完成した：
一つの態様として、本発明は、下記化学式1で表される化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩を提供する：

前記化学式において、
Vは、N又はCHであり；
R1は水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル又はC1-6ジヒドロキシアルキルであり；
W及びXはそれぞれ独立してCHR4又はCOであり；
YはN又はCであり；

はX及びYにより決定される単結合又は二重結合であり；
lは0、1、又は2であり；
R2は存在しない、水素、ヒドロキシル、シアノ又はC1-6アルキルであり；
R3は

ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-C1-3アルキルであり；
R4は存在しない、水素、ヒドロキシル、C1-6アルキル又はアミンであり；
mは0、1、2、又は3であり；
nは0、1、2、3、4又は5であり；
R5はそれぞれ独立してハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ジヒドロキシアルキル、非置換又はヒドロキシ基で任意に置換されたC1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル又は-Z-（CH2）p-R6であり；
pは0、1、2、3、4、5又は6であり；
Zは-O-、-S（O）q-、-NR7-、-CONR7-、-CHR7-又は存在しないであり；
qは0、1、又は2であり；
R6は水素、シアノ、ヒドロキシル、アジド、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C5-10アリール、カルボキシ、C1-6ジヒドロキシアルキル、C1-6アルキル、非置換又はヒドロキシ基で任意に置換されたC1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-S（O）R-R8、-O-（C=O）-R8、-（C=O）-R8、-OR8、-COOR8、-NR9R10又は-（C=O）NR9R10であり；
rは0、1、又は2であり；
R7は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルキル-C3-6シクロアルキル又はC1-3アルコキシ-C1-3アルキルであり；
R8は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アミノアルキル、ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルキル-C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルオキソ又はC1-3アルコキシ-C1-3アルキルであり；
R9及びR10はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-3アルキル-C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル又は-（SO2）-C1-3アルキルであり；
前記それぞれのヘテロアリールは、窒素、酸素、硫黄又はこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の単一又は縮合環であってもよく、前記ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄又はこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3員〜10員の単一又は縮合環であってもよく；
前記シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれにC1-6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、C1-6ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ホルミル、C1-6アルキルホルミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ（C1-6アルキル）カルバモイル及びC1-3アルコキシ-C1-3アルキルからなる群から選択された１〜３の置換基で任意に置換されてもよく；
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、シアノ、ピラジニル、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ホルミル、C1-6アルキルホルミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ（C1-6アルキル）カルバモイル及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選択された１〜３の置換基で任意に置換されてもよい。
前記化学式１において、好ましくは、
Vは、N又はCHであり；
R1は水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル又はC1-6ジヒドロキシアルキル；
W及びXはそれぞれ独立してCH又はCH2であり；
YはN又はCであり；

は単結合又は二重結合；及び
lは1又は2であることができる。
化学式１において、好ましくは、
Vは、N又はCHであり；
R1は、水素又はC1-6アルキルであり；
W及びXはそれぞれ独立してCH又はCH2であり；
YはN又はCであり；

は単結合又は二重結合であり；
lは0、1又は2であり；
R2は存在しない、水素又はヒドロキシルであり；
R3は

又はヘテロアリールであり；
R4は存在しない又は水素であり；
mは0であり；
nは1、2又は3であり；
R5はそれぞれ独立してハロ、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ジヒドロキシアルキル又は-Z-（CH2）p-R6であり；
pは0、1、2、3、又は5であり；
Zは-O-、-NR7-又は存在しないであり；
R6はシアノ、ヒドロキシ、アジド、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C5-10アリール、カルボキシ、C1-6ジヒドロキシアルキル、非置換又はヒドロキシ基で任意に置換されたC1-6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-S（O）R-R8、-O-（C=O）-R8、-（C=O）-R8、-NR9R10又は-（C=O）NR9R10であり；
rは2であり；
R7は、水素であり；
R8は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アミノアルキル又はヘテロシクリルであり；
R9及びR10はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル又は-（SO2）-C1-3アルキルであり；
前記それぞれのヘテロアリールは、窒素、酸素、硫黄又はこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の単一又は縮合環であってもよく、前記それぞれのヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄又はこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3員〜10員の単一又は縮合環であってもよく；
前記それぞれのヘテロシクリルは、C1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C1-6ヒドロキシアルキル及びハロからなる群から選択された１〜３個の置換基で任意に置換されてもよく；
前記それぞれのヘテロアリールは、1〜3個のC1-6アルキルで任意に置換されてもよい。
化学式１において、好ましくは、
Vは、N又はCHであり；
R1は水素又はメチルであり；
W及びXはそれぞれ独立してCH又はCH2であり；
YはN又はCであり；

は単結合又は二重結合であり；
lは0、1又は2であり；
R2は存在しない、水素又はヒドロキシであり；
R3は、

又はヘテロアリールであり；
R4は存在しない又は水素であり；
mは0であり；
nは1、2又は3であり；
R5はそれぞれ独立してフルオロ、ビニル、イソプロポキシ、メトキシエチル、メトキシプロピル、ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル又は-Z-（CH2）p-R6であり；
pは0、1、2、3、又は5であり；
Zは-O-、-NR7-又は存在しないであり；
R6はシアノ、ヒドロキシル、アジド、メトキシ、エトキシ、メトキシエチル、C5-10アリール、カルボキシ、1,2-ジヒドロキシエチル、1-クロロ-3-ヒドロキシイソプロピル、パーフルオロメチル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-S（O）R-R8、-O-（C=O）-R8、-（C=O）-R8、-NR9R10又は-（C=O）NR9R10であり；
rは2であり；
R7は、水素であり；
R8は水素、メチル、アミノ、メチルアミノ、又はアミノエチルであり；
R9及びR10はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル又はメトキシエチルであり；
前記それぞれのヘテロアリールは、窒素、酸素、硫黄又はこれらの組み合わせにより構成された群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の単一又は縮合環であってもよく、前記それぞれのヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄又はこれらの組み合わせにより構成された群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3員〜10員の単一又は縮合環であってもよく；
前記それぞれのヘテロシクリルは、メチル、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ及びオキソからなる群から選択された1〜3個の置換基で任意に置換されてもよく；
前記それぞれのヘテロアリールは、1〜3個のメチルで任意に置換されてもよい。
化学式１において、好ましくは、
前記アリールは、フェニル又はナフチルであり；
前記それぞれのヘテロアリールは、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びアザインドリルからなる群から選択されてもよく、
前記それぞれのヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イイミダゾリニル、ピロリニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、ジオキソチオラニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル及びオキソ-オキサゾリジニルからなる群から選択されてもよい。
化学式１において、好ましくは、
前記それぞれのアリールは、フェニルであり；
前記それぞれのヘテロアリールは、テトラゾリル又はイミダゾリルであり；
前記それぞれのヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであってもよい。
化学式１において、好ましくは、
前記それぞれのヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4-メチルピペラジニル、4-メチル-2-オキソピペラジニル、3-ヒドロキシピロリジニル、2-ヒドロキシメチルピロリジニル、N-メチルピロリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジニル、4-アミノピペリジニル、2-オキソピペリジニル、2,6-ジメチルピペリジニル又は4,4-ジフルオロピペリジニルであっともよい。
より好ましくは、前記化合物は、
1）5-（4-（2-フルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
2）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
3）5-（4-（4-（ベンジルオキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
4）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-モルホリノエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
5）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
6）5-（4-（4-（2-（ジメチルアミノ）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3 ]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
7）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
8）2-（3,5-ジフルオロ-4-（4-（3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル）ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチルアセテート、
9）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-イソプロポキシフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
10）（R）-2-（3,5-ジフルオロ-4-（4-（3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル）ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エトキシ）-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロリド、
11）（S）-2-（3,5-ジフルオロ-4-（4-（3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル）ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エトキシ）-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロリド、
12）5-（4-（4-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2, 3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
13）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（モルホリノメチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4、5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
14）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1、2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
15）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（オキセタン-3-イルオキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
16）5-（4-（4-（1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
17）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（1-ヒドロキシエチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
18）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（1-メトキシエチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
19）6-（3,5-ジフルオロ-4-（4-（3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-[1,2,3]トリアゾ[4,5-d]ピリミジン-5-イル）ピペラジン-1-イル）フェノキシ）ヘキサン酸、
20）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
21）5-（4-（2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
22）3-メチル-5-（4-（2,4,6-トリフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリピリミジン-7（6H）-オン、
23）5-（4-（4-（1,2-ジヒドロキシエチル）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3 ]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
24）5-（4-（4-（2,3-ジヒドロキシプロピル）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3 ]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
25）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
26）5-（4-（1H-テトラゾール-5-イル）ピペリジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
27）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエチルアミノ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
28）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-ビニルフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d ]ピリミジン-7（6H）-オン、
29）3-メチル-5-（4-（1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル）ピペリジン-1-イル）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
30）3-メチル-5-（4-（2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル）ピペリジン-1-イル）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
31）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
32）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-メチルピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
33）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
34）5-（4-（4-（ビス（2-メトキシエチル）アミノ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2、3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
35）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
36）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-オキソ-2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
37）5-（4-（4-（2-アミノエトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
38）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
39）5-（4-（4-（2-（4-アミノピペリジン-1-イル）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
40）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（3-メトキシプロピル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
41）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（3-ヒドロキシピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
42）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
43）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
44）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）-5,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
45）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
46）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（2-オキソピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
47）5-（4-（4-（2-エトキシエトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
48）5-（4-（4-（2-（cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
49）5-（4-（4-（2-（4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
50）5-（4-（4-（2-（ジエチルアミノ）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2、3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
51）5-（4-（4-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
52）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（（テトラヒドロフラン-2-イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
53）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
54）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-モルホリノエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
55）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
56）6-（4-（4-（2-（ジメチルアミノ）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3 ]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
57）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
58）（S）-2-（3,5-ジフルオロ-4-（4-（1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル）ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル2-アミノプロパノエート塩酸塩、
59）6-（4-（4-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2、3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
60）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（モルホリノメチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4、5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
61）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
62）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（オキセタン-3-イルオキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
63）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（1-ヒドロキシエチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
64）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（1-メトキシエチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
65）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
66）1-メチル-6-（4-（2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル）ピペリジン-1-イル）-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
67）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
68）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-メチルピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
69）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
70）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-オキソ-2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
71）6-（4-（4-（2-アミノエトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
72）6-（4-（4-（2-（4-アミノピペリジン-1-イル）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、又は
73）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3Ｈ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンであってもよい。
例えば、本発明の化合物は、一連の反応を介して6-アミノ-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4（1H）-オン又は4-アミノ-6-チオキソ-5,6-ジヒドロピリジン-2（1H）-オンから合成されてもよい。。下記反応式は、本発明の化合物の例示的な製造方法である。しかし、本発明の化合物の製造方法は、これに限定されず、当業界に公知された方法であれば、適切に変更して実行することができる。
まず、下記に説明した一連の反応を通じて、5-（メチルスルホニル）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン（7a）；又は7-イソプロポキシ-5-（メチルスルホニル）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン（7b）は中間体として合成することができる。
前記反応式において、R1は、前記化学式1で定義された通りである。
まず、アミノ基及びチオキソ基両方を含むジヒドロピリミジノン化合物、6-アミノ-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4（1H）-オン（1）をN-メチルホルムアミド溶媒で塩化アルキルアンモニウムと反応させて前記アミノ基に置換基R1を導入する。好ましくは、前記反応は、2時間還流させて実行し、R1が水素である場合、前記反応は、省略されてもよい。前記生成物（2）をKOH存在下で水溶液中のジメチル硫酸と反応させてチオキソ基にメチル基を導入したメチルチオ誘導体（3）を形成する。好ましくは、この前記反応は、室温で2時間行うことができる。その後、前記のジヒドロピリミジノン化合物のメチルチオ誘導体（3）を酢酸溶液で亜硝酸ナトリウムと反応させてニトロ基を誘導し（4）、前記誘導されたニトロ基はアンモニウム硫化を用いて前記アミノ基に還元（5）させる。好ましくは、前記反応は、90℃で1時間行うことができる。前記生成された化合物は、互いに隣接するアミノ基及びR1で置換又は非置換されたアミノ基を含み、亜硝酸ナトリウムとさらに反応して隣接するアミノ基間の環化を誘導する。好ましくは、前記反応は、塩酸存在下で室温で行うことができる。R1で非置換または置換されたトリアゾロとピリミジノンとの間に縮合した形態を有する本発明の化合物、トリアゾロピリミジノン（6a）の母核は、例えば酸化剤Oxoneを用いてTHF及び水の混合溶媒に溶解してメチルチオ基をメチルスルホニル基に変換し、中間体7aを得る。トリアゾロピリミジノン（6a）をCsF存在下で溶媒としてDMF中のイソプロピルヨードと反応させてイソプロピル基をケトン基に導入して化合物6bを得た。その後、塩化メチレンを溶媒にし、前記化合物をmCPBA（meta-chloroperoxybenzoic acid）と反応させてメチルチオ基をメチルスルホニル基に変換し、中間体7bを得た。
前記のように、本発明の化合物の母核となる中間体（7a又は7b）を合成した後、当業界に公知された複数の反応をさらに実行してメチルスルホニル基を置換する置換基を導入する。
例えば、前記メチルスルホニル基の代わりに導入された置換基がアミン基である場合、下記反応式に基づいてアミノ化したり、必要に応じて追加のアミノ化に続く脱保護化反応を行って、前記中間体化合物（7a又は7b）から本発明の標題化合物としてのトリアゾロピリミジノン誘導体化合物（8a）を得ることができる。
好ましくは、前記アミノ化は前記中間体をアルコール溶媒（イソプロパノール又はエタノール）で目的の標題化合物に適した置換基を含むアミン化合物であるDIPEAと反応させることができる。好ましくは、ラクタム基を含む化合物の場合、前記反応式は150℃で0.5時間行うことができ、保護基としてイソプロピル基を含む場合、前記反応式は密閉された容器で2時間還流させて行うことができる。
好ましくは、前記脱保護化は濃縮塩酸を含むAcOHとの反応を介してイソプロピル基を除去することにより達成することができる。
また、下記一連の反応を通じて、中間体として、4-（ベンジルオキシ）-6-クロロ-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン（15）を合成することができる。
前記反応式で、R1は、前記化学式1で定義された通りである。
まず、THF中の4-ジメチルアミノピリジンの存在下で4-アミノ-2,6-ジクロロピリジン（9）をジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させて前記アミノ基に保護基を導入する。好ましくは、前記反応は、60〜70℃で23時間行うことができる。前記生成物（10）をDMF/THF混合液中のNaH及びメチルヨードと反応させてアミノ基にメチル基が導入されたピリジン誘導体（11）を形成する。R1が水素である場合、前記反応は、省略することができる。好ましくは、前記反応は、0℃〜室温で2時間行うことができる。その後、硫酸及び硝酸を用いて前記ピリジン誘導体（11）にニトロ基を導入（12）し、5％のPt/C（S）によりアミノ基に還元（13）させる。好ましくは、前記反応は、室温で4時間行うことができる。隣り合う一つのアミノ基及びR1で置換又は非置換されたもう一つのアミノ基を含む前記生成された化合物は、亜硝酸ナトリウムとさらに反応して二つの隣接するアミノ基間の環化を誘導する。好ましくは、前記反応は塩酸存在下で0℃〜室温で行うことができる。
前記ジクロロ誘導体（14）をDMF溶媒中のNaH及びベンジルアルコールと反応させてクロロ位置の一つにベンジル基を選択的に導入する。したがって、本発明の化合物であるトリアゾロピリジン（15）の母核の一部は、一つの窒素原子上にR1が置換された トリアゾール及びクロロ基が置換されたピリジンの縮合環が得られる。
前記のように、本発明の化合物の母核となる中間体（15）を合成した後、当業界に公知された複数の反応をさらに実行してクロロ基を置換する置換基を導入する。
例えば、前記のクロロ基の代わりに導入された置換基がアミン基である場合、下記反応式に基づいてアミノ化に続く脱保護化反応を行って、前記中間体化合物（15）から本発明の標題の化合物としてトリアゾロピリドン誘導体化合物（17）を得ることができる。
好ましくは、前記アミノ化は、所望の標的化合物に適した置換基を含むアミン化合物と、ジオキサン又はトルエン溶媒中で反応させる中間体のBuchwald-Hartwigアミノ化を介して行うことができる。好ましくは、前記反応は、110℃で12〜24時間行うことができる。
好ましくは、ベンジル基を除去するために10％Pd/C触媒下でメタノール中で水素化することにより脱保護を達成することができる。もう一つの態様として、本発明は、本発明の化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むタンキラーゼ関連疾患の治療又は予防用薬学的組成物を提供する。
好ましくは、本発明の化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩は、タンキラーゼ1、タンキラーゼ2、又はその両方の活性を阻害する活性を示すことができる。好ましくは、本発明の化合物を有効成分として含む薬学的組成物は、癌、多発性硬化症（multiple sclerosis; MS）、心血管疾患、中枢神経系の損傷及び炎症性疾患の予防又は治療に有用に使用することができる。前記癌は頭、首、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣、その他の生殖器官、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系の癌、固形腫瘍又は血液感染性腫瘍なる群で選択されてもよい。好ましくは、本発明の薬学的組成物を用いて予防又は治療することができるタンキラーゼ関連疾患は、結腸癌及び直腸癌を含む大腸がん、乳がん、肺がん、又は血液がんであってもよいが、これに限定されない。
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。薬学的に許容される遊離酸により形成される酸付加塩が塩として有用である。前記用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的非毒性であり、無害な有効作用を有する濃度としては、塩に起因した副作用が化学式1で表される化合物の有利効能を低下させない前記化合物の任意のすべての有機又は無機付加塩を意味する。
前記酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩をスホン性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルを使用して沈殿させて製造する。同モル量の化合物と水の中の酸又はアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱して、続いて前記混合物を蒸発させて乾燥させたり、又は析出された塩を吸引濾過することができる。
この時、遊離酸としては、有機酸と無機酸を使用することができ、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、酒石酸などを使用することができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（maleic acid）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニル酸、ヨウ化水素酸などを使用することができ、これらに限定されない。
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属塩又はアルカリ土金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩をろ過した後、ろ液を蒸発、乾燥させて得る。この時、金属塩としては、特にナトリウム、カリウム、又はカルシウム塩を製造することが製薬上、適しているが、これに限定されるものではない。また、これに対応する銀塩はアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得ることができる。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、特に指示しない限り、化学式1の化合物の妥当な酸性塩又は塩基性塩が含まれる。例えば、前記薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロキシを有するナトリウム、カルシウム及びカリウム塩を含む。また、他の薬学的に許容可能な塩としては、アミノ基を有する 硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）およびp-トルエンスルホン酸塩（トシレート）塩であってもよい。これらは当業界に公知の塩の製造方法を通じて製造することができる。
本発明のトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体の薬学的に許容可能な塩として、トリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体化合物と同等のタンキラーゼ1及び/又はタンキラーゼ2の抑制活性を示すトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体の塩であれば制限なくすべて使用可能である。
本発明の用語「予防」とは、本発明の組成物の投与によりタンキラーゼ第関連疾患の発生、拡散、及び再発を抑制させたり、遅延させる全ての行為を意味し、前記用語「治療」とは、本発明の組成物の投与により前記の疾患の症状が好転又は有利に変更されているすべての行為を意味する。
本発明の組成物は、タンキラーゼ1及び/又はタンキラーゼ2の活性を阻害することにより、細胞の死滅、増殖及び/又は転移を調節することにより、タンキラーゼ関連疾患を予防又は治療することができるため、タンキラーゼ1及び/又はタンキラーゼ2活性の異常が原因で誘発される疾患の予防又は治療に有用に使用することができる。
好ましくは、本発明における薬学的組成物は、有効成分として化学式1で表される化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩を組成物の総重量を基準として0.1〜75重量％で、より好ましくは1〜50重量％で含有することができる。
本発明の組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含むことができ、それぞれの使用目的に合わせて、通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口剤形、滅菌注射溶液の注射剤など様々な形で剤形化して使用することができ、経口投与、又は静脈内、腹腔内、皮下、直腸、局所投与などを含む様々な経路を通じて投与することができる。これらの組成物に含めることができる適切な担体、賦形剤又は希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などを挙げることができる。また、本発明の組成物は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含むことができる。
経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、これらの固形製剤は、前記組成物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば澱粉、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混合して製剤化する。また、単純な賦形剤以外にステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤が使用されることができる。
経口用の液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが例示されることがあり、一般的に使用される単純希釈剤である水、流動パラフィン以外に様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれることができる。
非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液剤、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用されることができる。坐剤の基剤は、前記テプソル、マクロゴール、ツイン61．カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用されることができる。一方、注射剤には溶剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤などのような従来の添加剤を含むことができる。
本発明の組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明の用語「薬学的に有効な量」とは医学的治療に適用可能な合理的な恩恵/リスク比で疾患を治療するのに十分であり、副作用を起こさない程度の量を意味し、有効容量レベルは、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する感度、投与方法、投与時間、投与経路、及び排出の割合、治療期間、配合又は同時使用される薬物を含む要素及びその他の医学分野でよく知られている要素に基づいて決定することができる。本発明の組成物は、個々の治療薬として投与するか、又は他の治療薬と併用して投与することができ、従来の治療剤と順次又は同時に投与することができ、単一又は複数投与することができる。前記した要素をすべて考慮して、副作用なし、最小限の量で最大の効果を得ることができる量を投与することが重要であり、これは当業者によって容易に決定することができる。
具体的には、本発明の組成物での化合物の有効量は、患者の年齢、性別、体重に応じて異なる場合があり、一般的には、体重kg当たり1〜100mg、好ましくは5〜60mgを毎日又は隔日投与するか、1日1〜3回に分けて投与することができる。しかし、投与経路、病気の重症度、性別、体重、年齢などによって増減することができるので、前記投与量がどのような方法でも、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明は、また、前記化学式1で表される化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩を、これを必要とする個体に投与する段階を含む、個体からタンキラーゼ関連疾患を予防又は治療する方法を提供する。
本発明の用語「個体」とは、前記タンキラーゼ関連疾患が発症又は発症することができるヒトを含むサル、牛、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、ネコ、犬、マウス、ラット、ウサギ、又はモルモットを含むすべての動物を意味し、本発明の薬学的組成物を個体に投与することにより、前記の疾患を効果的に予防又は治療することができる。本発明の薬学的組成物は、従来の治療法と並行して投与することができる。
本発明の用語「投与」とは、任意の適切な方法で患者に所定の物質を提供することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、目的組織に到達することができる限り、いかなる一般的なパスをを通じて投与することができる。腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与されることができるが、これに限定されない。また、本発明の薬学的組成物は、活性物質が標的細胞に移動することができる任意の装置によって投与することもできる。好ましい投与方式及び製剤は、静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などである。注射剤は、生理食塩液、リンゲル液などの水性溶剤、植物油、高級脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルなど）、アルコール類（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリンなど）などの非水性溶剤などを利用して製造することができ、変質防止のための安定化剤（例えば、、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、BHA、トコフェロール、EDTAなど）、乳化剤、pH調整のための緩衝剤、微生物発育を阻止するための保存剤（例えば、硝酸フェニル水銀、チメロサル、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレソール、ベンジルアルコールなど）などの薬学的担体を含むことができる。
本発明で有効成分と結合して使用された「治療学的に有効な量」とは、対象疾患を予防又は治療するのに有効なトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩の量を意味する。
本発明の薬学的組成物は、予防又は治療しようとする疾患の種類に応じて、有効成分としてトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩以外の公知された各疾患の予防又は治療に使用される公知の薬剤をさらに含むことができる。例えば、癌疾患の予防又は治療に使用されている場合は、有効成分としてトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩に加えて、公知の抗がん剤をさらに含むことができ、これらの疾患の治療のために公知された他の治療と併用することができる。他の治療には、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、骨髄移植、幹-細胞代替治療、他の生物学的治療、免疫治療などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の薬学的組成物に含めることができる抗がん剤の例には、DNAアルキル化剤（DNAalkylating agents）としてメクロエグルタミン（mechloethamine）、クロラムブチル（chlorambucil）、フェニルアラニン（phenylalanine）、マスタード （mustard）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、イホスファミド（ifosfamide）、カルムスチン（carmustine：BCNU）、ロムスチン（lomustine：CCNU）、ストレプトゾトシン（streptozotocin）、ブスルファン（busulfan）、チオテパ（thiotepa）、シスプラチン（cisplatin）及びカルボプラチン（carboplatin）；抗がん抗生物質（anti-canceRantibiotics）としてダクチノマイシン（dactinomycin：actinomycin D）、ドキソルビシン（doxorubicin：adriamycin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、イダルビシン（idarubicin）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、プリカマイシン（plicamycin）、マイトマイシンC（mitomycin C）及びブレオマイシン（bleomycin）；及び植物のアルカロイド（plant alkaloids）としてビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン（vinblastine）、パクリタキセル（paclitaxel）、ドセタキセル（docetaxel）、エトポシド（etoposide）、テニポシド（teniposide）、トポテカン（topotecan）とイリドテカン（iridotecan）などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
［発明の効果］
本発明の新規なトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体は、タンキラーゼ1及び/又はタンキラーゼ2を抑制することができ、タンキラーゼの過発現又は過剰活性により誘発される疾患の治療又は予防に有用である。
［発明を実施するための具体的な内容］
以下、具体例を通じて本発明の構成と効果をさらに詳細に説明する。これらの具体例は、ひたすら本発明を例示するためのもので、本発明の範囲がこれらの具体例に限定されるものではない。
製造例1：7-イソプロポキシ-3-メチル-5-（メチルスルホニル）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン（I-7）の製造
7-イソプロポキシ-3-メチル-5-（メチルスルホニル）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン（I-7）は、下記反応式に基づいて、本発明におけるトリアゾロピリミジノン誘導体の合成中間体として製造した。
1.1．6-（メチルアミノ）-2-（メチルチオ）ピリミジン-4（3H）-オン（I-2）の製造
N-メチルホルムアミド（40ml）中の６-アミノ-チオウラシル（10g、62mmol）及びメチルアミンHCl（5g）の混合物を4時間加熱還流した。前記反応が完了した後、前記混合物を室温に冷却し、0.5時間攪拌した。その後、水を入れ、沈殿物をろ過し、水で洗浄した後、乾燥させて黄色固体のN-メチル化合物I-1（5.3g）を得た。水（100mL）中の黄色固体I-1（5.3g）及びKOH（4.18g、74.450mmol）の溶液に硫酸ジメチル（5.87mL）を0℃で1時間かけて滴下した。室温で16時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の標題化合物I-2（5.3g）を 得た。
GC-MS（EI、m/z）=171（M+）。
1.2．6-（メチルアミノ）-2-（メチルチオ）-5-ニトロソピリミジン-4（3H）-オン（I-3）の製造
水（90mL）及びAcOH（9mL）混合物中の化合物I-2（5.3g、30.954mmol）の溶液に、水（25mL ）中のNaNO2（5.34g、77.385mmol ）を0℃で2時間かけて滴下した。室温で22時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、乾燥させ、青色固体の標題化合物I-3（5.2g）を得た。
GC-MS（EI、m/z）=200（M+）。
1.3．3-メチル-5-（メチルチオ）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン（I-5）の製造
20％S（NH4）2水溶液110mlを75〜80℃に加熱した後、前記化合物I-3（5.2 g、25.971mmol）を1時間かけて徐々に添加した。前記反応混合物を1時間加熱還流した。前記反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過して、MeOHで洗浄し、乾燥させ、黄色固体の中間体I-4を得た。1N HCl（120mL）中の中間体I-4の溶液に、水（30mL）中のNaNO2（3.05g、44.151mmol）溶液を0℃で2時間かけて滴下した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、黄色固体の標題化合物I-5（4.356g）を得た。
GC-MS（EI、m/z）=197（M+）。
1.4．7-イソプロポキシ-3-メチル-5-（メチルチオ）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン（I-6）の製造
DMF（50mL）中の化合物I-5（4.356g、22.087mmol）、CsF（13.42g、88.348mmol）及び2-ヨードプロパン（6.62mL、66.261mmol）の溶液を70℃〜80℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、前記混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、残留渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の標題化合物I-6（2.82g）を得た。
GC-MS（EI、m/z）=239（M+）。
1.5．7-イソプロポキシ-3-メチル-5-（メチルスルホニル）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン（I-7）の製造
CH2Cl2(35 mL)中の化合物I-6（2.82 g、11.784mmol）溶液にmCPBA（6.1g、35.352mmol）を0℃で少しずつ添加した。室温で4時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で3回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物はエーテルで洗浄し、沈殿物は濾過して白色固体の標題化合物（2.76 g）を得た。
GC-MS（EI、m/z）=271（M+）。
製造例2：3-メチル-5-（メチルスルホニル）-3，6ジヒドロ-7H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-オン（I-7’）の製造
水中の化合物I-5溶液に室温でオクソン（oxone）を添加した。3時間撹拌した後、前記反応混合物をEtOAcで希釈した後、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した後、残留鋳物をエーテルで希釈し、濾過して白色固体の標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=230.2（M+H+）。
製造例3：1-（2,6-ジフルオロ-4-置換-フェニル）ピペラジン塩酸塩（I-3A〜I-3E）、4-（2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）モルホリン塩酸塩（I-3F）及び2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）-N、N-ジメチルエタン-1-アミン塩酸塩（I-3G）の製造
3.1．5-（ベンジルオキシ）-2-ブロモ-1,3-ジフルオロベンゼンの製造
DMF（83ml）中の4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェノール（7g，33.49mmol）、ベンジルブロマイド（4ml，40.18mmol）及びK2CO3（13.8g，100.47mmol）の混合物をマイクロ波加熱条件下、50〜60℃で14時間加熱した。常温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、黄色オイル標題化合物（9.6g）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=299.0（M+H+）。
3.2．tert-ブチル4-（4-（ベンジルオキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
トルエン（10ml）中の製造例3.1で得られた化合物（1g，3.34mmol）、Boc-ピペラジン（1.49g，8.02mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（898mg，9.352mmol）、BINAP （249mg，0.4mmol）及びPd2(dba）3 （122mg、0.133mmol）混合物をマイクロ波反応条件下、130℃で20分間加熱した。常温に冷却した後、前記混合物を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製し、ピンク固体の459mgの標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=405.2（M+H+）。
3.3．tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
MeOH（2.5ml）中の製造例3.2で得られた化合物（200mg，0.917mmol）溶液に10％Pd/Cを加えた。水素ガス下、室温で3時間攪拌し、前記反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、白色固体の標題化合物(154 mg, 0.489 mmol, 98%) を得た。
3.4．tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
DMF（3ml）中の製造例3.3.で得られた化合物（300mg、0.954mmol）、1-（2-クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（211mg、1.145mmol）及びK2CO3（527mg、3.816mmol）混合物を50〜60℃で17時間加熱した。常温に冷却した後、前記混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、白色固体の標題化合物(390 mg, 0.917 mmol, yield 96%)を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=426.2（M+H+）。
3.5．1-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジンジヒドロクロリドの製造
CH2Cl2(1 mL) 及びMeOH（0.5ml）中の製造例3.4で得られた化合物（390mg、0.917mmol）溶液に4 M-HCl（3ml）を添加した。常温で4時間撹拌した後、前記反応混合物を減圧濃縮し、白色固体の標題化合物I-3B (390 mg)を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=326.2（M+H+）。
3.6。1-（2,6-ジフルオロ-4-（2-eee（メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
化合物I-3Aは、以下の一連の反応、製造例3.1で使用したO-アルキル化、製造例3.2で使用したN-アリール化、及び製造例3.5で使用したBoc-基脱保護によって製造した。
LC-MS（ESI、m/z）=273.2（M+H+）。
以下の化合物は同様の方法により前記方法（製造例3.4及び3.5）を従って合成した：
3.7．1-（2,6-ジフルオロ-4-イソプロポキシフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-1-カルボキシレート及び2-ヨードプロパンから1-（2,6-ジフルオロ-4-イソプロポキシフェニル）ピペラジン塩酸塩を得た（I-3C）。
LC-MS（ESI、m/z）=257.3（M+H+）。
3.8．1-（2,6-ジフルオロ-4-（オキセタン-3-イルオキシ）フェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-1-カルボキシレート及びオキセタン-3-イル４-メチルベンゼンスルホネートから1-（2,6-ジフルオロ-4-（オキセタン-3-イルオキシ）フェニル）ピペラジン塩酸塩を得た（I-3D）。LC-MS（ESI、m/z）=271.3（M+H+）。
3.9．1-（4-（ベンジルオキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-1-カルボキシレート及び（ブロモメチル）ベンゼンからオキセタン-3-イル４-メチルベンゼンスルホネートから1-（4-（ベンジルオキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩 を得た（I-3E）。LC-MS（ESI、m/z）=305.3（M+H+）。
3.10．4-（2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）モルホリンジヒドロクロリドの製造
tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-1-カルボキシレート及び（4-（2-クロロエチル）モルホリン塩酸塩）から4-（2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）モルホリンジヒドロクロリドを得た（I-3F）。
LC-MS（ESI、m/zZ）=328.4（M+H+）。
3.11．2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）-N、N-ジメチルエタン-1-アミンジヒドロクロリドの製造
tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-1-カルボキシレート及び2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩から2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）-N、N-ジメチルエタン-1-アミンジヒドロクロリドを得た（I-3G）。LC-MS（ESI、m/z）=286.3（M+H+）。
製造例4：4-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）ベンジル）モルホリンジヒドロクロリドの製造
4.1．tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
DMF（4ml）中の3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド（2g，12.493mmol）、Boc-ピペラジン（2.33g、12.493mmol）及びK2CO3（3.45g、24.986mmol）混合物を110〜120℃で18時間加熱した。常温に冷却して前記混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体の標題化合物（2.7 g）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=327.1（M+H+）。
4.2．tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-（モルホリノメチル）フェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
MeOH（5ml）中の製造例4.1で得られた化合物（500mg、1.532mmol）、モルホリ（0.27ml、3.064mmol）及びTi（i-Pro）4（0.91ml、3.064mmol）混合物を常温で17時間攪拌した。0℃で前記反応混合物にNaCNBH3 （193mg， 3.064mmol）を添加した。常温で3時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、セライトパットによりろ過した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの標題化合物（272mg）を得た。
LC-MS（ESI、m/zZ）=398.2（M+H+）。
4.3．4-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）ベンジル）モルホリンジヒドロクロリドの製造
前記製造例4.2．から得られた化合物を用いて、前記製造例3.5と同様の方法に従って、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=298.1（M+H+）。
製造例5：1-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）エタノール塩酸塩の製造
5.1．tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-（1-ヒドロキシエチル）フェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
THF（5ml）中の製造例4.1で得られた化合物（600mg、1.839mmol）溶液にジエチルエーテル中の1.6 M MeLi溶液(1.26 mL, 2.023 mmol)を-78℃で2時間ゆっくりと滴下した。前記反応混合物を徐々に室温に上げた。反応混合物を数滴の水でクエンチし、減圧濃縮した。残留物をEtOAcで希釈させ、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の標題化合物(503 mg)を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=342.2（M+H+）。
5.2．1-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）エタノール塩酸塩の製造
前記製造例5.1から得られた化合物（250mg、0.730mmol）を用いて、前記製造例3.5．と同様の方法に従って、4M HCl（4mL）で脱保護し、黄色固体の標題化合物（226mg、定量）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=243.1（M+H+）。
製造例6：1-（2,6-ジフルオロ-4-（1-メトキシエチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
6.1．tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-（1-メトキシエチル）フェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
THF（2.5ml）中の製造例5.1で得られた化合物（250mg、0.730mmol）溶液にNaH(53 mg, 1.095 nmmol, 55% in mineral oil) 0℃で加えた。10分間反応混合物を攪拌し、ジメチル硫酸を0℃でゆっくりと添加した。室温で1時間攪拌し、減圧濃縮した後、残留物はEtOAcで希釈した。有機層を水で洗浄しNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーで精製して、透明なオイルの標題化合物(294 mg) を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=356.2（M+H+）。
6.2．1-（2,6-ジフルオロ-4-（1-メトキシエチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
製造例6.1で得られた化合物（294mg、0.730mmol）を用い、製造例3.5と同様の方法で化合物（198mg）を得た。LC-MS（ESI、m/z）=257.1（M+H+）。
製造例7：4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン-4-オール塩酸塩の製造
7.1．tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの製造
エーテル（20mL）中の2-ブロモ-1,3-ジフルオロ-5-（2-メトキシエトキシ）ベンゼン（600mg、2.246mmol）の溶液に、2.5Mのn-BuLiのヘキサン溶液（0.98mL、2.47 mmol）を-78℃で10分間かけて加えた。エーテル（4mL）中のBoc-ピペリドン（537mg、2.69mmol）の溶液を-78℃で30分間撹拌した後、前記反応混合物を-78℃で20分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、水（15mL）でクエンチし、エーテルで希釈した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、黄色オイルの標題化合物（1.01g）を 得た。
LC-MS（ESI、m/z）=388.2（M+H+）。
7.2．4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン-4-オール塩酸塩の製造
製造例7.1で得られた標題化合物を用い、製造例3.5と同様の方法で化合物（370mg）を得た。LC-MS（ESI、m/z）=288.1（M+H+）。
製造例8：4-（1H-テトラゾール-5-イル）ピペリジン塩酸塩の製造
8.1．tert-ブチル4-（1H-テトラゾール-5-イル）ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
DMF（9.4mL）中のtert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート（1g、4.75mmol）、アジ化ナトリウム（923mg、14.26mmol）及び塩化アンモニウム（763g、14.26mmol）の混合物を、140℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HCl及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をエーテルで希釈し、沈殿物を濾過して、標題化合物（764mg）を得た。LC-MS（ESI、m/z）=254.1（M+H+）。
8.2．4-（1H-テトラゾール-5-イル）ピペリジン塩酸塩の製造
造例8.1で得た化合物を用い、製造例3.5と同様の方法で化合物を製造した。LC-MS（ESI、m/z）=154.1（M+H+）。
製造例9及び10：3-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）プロパン-1,2-ジオール塩酸塩（A）及び1-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）エタン-1,2-ジオール塩酸塩（B）の製造
9.1．1-（4-（2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル）ピペラジン-1-イル）エタン-1-オンの製造
3,4,5-トリフルオロニトロベンゼンとN-アセチルピペラジンをMeCNに溶解させた。MeCN中の3,4,5-トリフルオロニトロベンゼン及びN-アセチルピペラジンの混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。。
LC-MS（ESI、m/z）=287.2（M+H+）。
9.2．1-（4-（2,6-ジフルオロ-4-アミノフェニル）ピペラジン-1-イル）エタン-1-オンの製造
製造例9.1で得られた化合物の溶液をPd / C水素添加により還元し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。LC-MS（ESI、m/z）=256.2（M+H+）。
9.3．1-（4-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）エタン-1-オンの製造
製造例9.2で得られた化合物のアミン基をSandmeyer反応によりブロマイドに置き換えた。LC-MS（ESI、m/z）=319.0（M+H+）。
9.4．1-（4-（4-アリル-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）エタン-1-オンの製造
Pd（PPh3）4、アリルSnBu3及びDMF（100℃、18時間）を用いたStilleカップリング反応を介して、アリル基を製造例9.3で得られた化合物に導入した。その後、標題化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。LC-MS（ESI、m/z）=281.3（M+H+）。
9.5．3-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニルプロパン-1,2-ジオールヒドロクロリド（A）の製造
製造例9.4で得られたアリル化合物をOsO4でジヒドロキシル化した。その後、酸性条件下で前記ジヒドロキシル化した化合物のN-アセチル基を除去することにより標題化合物得た。LC-MS（ESI、m/z）=273.3（M+H+）。
10.1．1-（4-（4-ビニル-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）エタン-1-オンの製造
ビニル基は、（ビニル）SnBu3を用いて、製造例9.3で使用したStilleカップリング反応により導入した。LC-MS（ESI、m/z）=267.3（M+H+）。
10.2．1-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）エタン-1,2-ジオール塩酸（B）の製造
製造例10.1で得られたビニル化合物をOsO4でジヒドロキシル化した。その後、酸性条件下で前記ジヒドロキシル化された化合物のN-アセチル基を除去することにより、化合物Bを得た。LC-MS（ESI、m/z）=259.2（M+H+）。
製造例11：3,5-ジフルオロ-N-（2-メトキシエチル）-4-（ピペラジン-1-イル）アニリン塩酸塩（Ii）の製造
11.1．tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
MeCN（11mL）中の1,2,3-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン（1g、5.65mmol）の溶液に、Boc-ピペラジン（2.63,14.12mmol）を室温で加えた。反応混合物を60℃で3時間攪拌した。室温に冷却した後、前記混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の標題化合物（1.93g、定量的）を得た。LC-MS（ESI、m/z）=344.1（M+H+）。
11.2．tert-ブチル4-（4-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
製造例11.1で得られた化合物（1.75g、5.09mmol）を水素ガス下、Pd / Cにより水素添加し、黄色固体の標題化合物（1.57g）を得た。LC-MS（ESI、m/z）=314.1（M+H+）。
11.3．tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエチルアミノ）フェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
DMF中の製造例11.2で得られた化合物（1.57g、5.01mmol）の溶液に55％NaH（437mg、10.02mmol）を0℃で30分かけて少しずつ添加した。前記反応混合物にDMF（3mL）中の1-ブロモ-2-メトキシエタン（835mg、6.01mmol）溶液を0℃で滴下した。室温で一晩撹拌した後、前記混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの標題化合物（140mg、定量）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=372.2（M+H+）。
11.4．3,5-ジフルオロ-N-（2-メトキシエチル）-4-（ピペラジン-1-イル）アニリン塩酸塩の製造
製造例11.3で得られた化合物（140mg、0.376mmol）を4M HClを用いて脱保護することにより白色固体の標題化合物（110mg）を得た。LC-MS（ESI、m/z）=272.1（M+H+）。
製造例12：2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）-1-（置換-1-イル）エタノン塩酸塩（I-12A及びI-12B）、1-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン塩酸塩（I-12C）、1-（2-（3、5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-4-）フェノキシ）エチル）-置換塩酸塩（I-12D及びI-12F）、1-（4-（2-アジドエトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩（I-12E）、ベンジル1-（2-（3,5-ジインフルエンザオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン-4-イルカルバメートヒドロクロリド（I-12G）及び1-（2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン-2-オン（I-12H）の製造
12.1．tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-オキソ-2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
THF（2.5mL）中のピロリジン（377.8mg、5.313mmol）の溶液に、THF（2.5mL）中の塩化2-クロロアセチル（300mg、2.656mmol）の溶液を0℃で5分間かけて滴下した。室温でさらに15時間撹拌した後、前記反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色オイルの標題化合物（438mg）を得た。DMF （3.2mL）中の2-クロロ-1-（ピロリジン-1-イル）エタノン（169mg、1.145mmol）、製造例3.3で得られた化合物（300mg、0.954mmol）及びK2CO3（527mg、3.816mmol）の 混合物を室温で17時間撹拌した。前記反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、白色固体の標題化合物（346mg）を得た。
12.2．2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）-1-（ピロリジン-1-イル）エタノン塩酸塩（I-12A）の製造
CH2Cl2（0.5mL）中のtert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-オキソ-2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-カルボキシレート（336mg、0.790mmol）溶液に4M HCl（2mL）を加えた。前記混合物を室温で3時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をエーテルで洗浄して、白色固体の標題化合物（295mg）を得た。LC-MS（ESI、m/z）=326.1（M+H+）。
12.3．tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
製造例12.1の過程と同様にして、標題化合物を製造した。ピロリジンはピペリジンと置き換えて、標題化合物を得た。LC-MS（ESI、m/z）=440.2（M+H+）。
12.4．2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）-1-（ピペリジン-1-イル）エタノン塩酸塩（I-12B）の製造
製造例12.3で得られた化合物（336mg、0.790mmol）を4M HClで脱保護し、白色固体の標題化合物（243mg）を得た。LC-MS（ESI、m/z）=340.1（M+H+）。
12.5．tert-ブチル4-（4-（2-（ベンジルオキシ）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-カルボン酸の製造
DMF（6.4mL）中の製造例3.3で得られた化合物（1g、3.181mmol）、ベンジル-2-ブロモエチルアミン（851mg、3.818mmol）及びK2CO3（1.32g、9.544mmol）の混合物を70℃〜80℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、前記反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、黄色オイルの標題化合物 （1.427g）を得た。LC-MS（ESI、m/z）=449.2（M+H+）。
12.6。tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
MeOH（10.6mL）中の製造例12.5で得られた化合物（1.427g、3.181mmol）の溶液に10％Pd / C（428mg）を加えた。水素ガス下、室温で2時間撹拌した。前記混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して、アプリコット固体の標題化合物 （1.14g）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=359.1（M+H+）。
12.7。tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（トシロキシ）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-カルボン酸の製造
CH2Cl2（10.6mL）中の製造例12.6で得られた化合物（1.14g、3.181mmol）、塩化4-メチルベンジル-1-スルホニル（909.8mg、4.722mmol）、TEA（504.8mg、7.953mmol）及びDMAP（97.2mg、0.057mmol ）の溶液を室温で3時間撹拌した。前記混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HCl及び飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、白色固体の標題化合物（1.44g）を得た。LC-MS（ESI、m/z）=513.2（M+H+）。
12.8．tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-メチルピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
DMF（2.4mL）中の製造例12.7で得られた化合物（368mg、0.718mmol）及び1-メチルピペラジン（143.8mg、1.436mmol）の溶液を50℃から60℃に15時間加熱した。室温に冷却した後、前記混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色オイルの標題化合物（270mg）を得た。
12.9．1-（2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）-4-メチルピペラジンジヒドロクロリド（I-12D）の製造
製造例12.8で得られた化合物（270mg、0.613mmol）を4M HClで脱保護し、白色固体の標題化合物（253mg）を得た。LC-MS（ESI、m/z）=341.2（M+H+）。
12.10．1-（2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）-4-ピロリジンジヒドロクロリド（I-12C）の製造
標題化合物を製造例12.8及び12.9で使用したそれと同様の反応条件に従って合成した。LC-MS（ESI、m/z）=312.2（M+H+）。
12.11．1-（4-（2-アジドエトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩（I-12E）の製造
標題化合物を製造例12.8及び12.9で使用したそれと同様の反応条件に従って合成した。LC-MS（ESI、m/z）=284.1（M+H+）。
12.12．1-（2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）-4-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩（I-12F）の製造
標題化合物を製造例12.8及び12.9で使用したそれと同様の反応条件に従って合成した。LC-MS（ESI、m/z）=355.2（M+H+）。
12.13．ベンジル1-（2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン-4-イルカーバメートジヒドロクロリド（I-12G）の製造
標題化合物を製造例12.8及び12.9で使用したそれと同様の反応条件に従って合成した。LC-MS（ESI、m/z）=475.2（M+H+）。
12.14．1-（2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン-2-オン（I-12H）の製造
標題化合物を製造例12.8及び12.9で使用したそれと同様の反応条件に従って合成した。LC-MS（ESI、m/z）=340.2（M+H+）。
製造例13：1-（2,6-ジフルオロ-4-（3-メトキシプロピル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（I-13A）の製造

13.1．tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-オキソ-2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
THF（10mL）中の（2-メトキシエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（1.424g、3.549mmol）の溶液に、ヘキサン溶液（1.42mL）中の2.5M n-BuLiを0℃で0.5時間かけて滴下した。THF（2mL）中の製造例4.1で得られた化合物（772mg、2.366mmol）溶液を滴下した。室温で18時間撹拌した後、0℃に冷却した。前記反応混合物を数滴のMeOHでクエンチし、前記混合物をEtOAcで希釈した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色オイルの標題化合物（239mg、0.649mmol）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=369.2（M+H+）。
13.2．1-（2,6-ジフルオロ-4-（3-メトキシプロピル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（I-13A）の製造
MeOH（4mL）中の製造例13.1で得られた化合物（239mg、0.165mmol）溶液に10％Pd / C（120mg）を加えた。室温で1時間水素ガス下で撹拌した後、前記混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して、無色オイルの中間体（164mg、0.434mmol）を得た。得られた中間体を4M HClを用いて脱保護し、白色固体の標題化合物（164mg）を 得た。LC-MS（ESI、m/z）=271.1（M+H+）。
製造例14：1-（2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）ピロリジン-3-オール塩酸塩（I-14A）、1-（2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン-4-オール塩酸塩（I-14B）、及び1-（2-（3、5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）-4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩（I-14C）の製造
14.1．tert-ブチル4-（4-（2-ブロモモメエトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
MeCN（50mL）中のtert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-1-カルボキシレート（3.14g、10mmol）及びK2CO3（4.2g、30mmol）の混合物に、1,2−ジブロモエタン（3.8g、20mmol）を加えた。前記反応混合物を12時間加熱還流した。前記反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。残留物を分離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の標題化合物（3.5g）を得た。
14.2．1-（2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）ピロリジン-3-オール塩酸塩（I-14A）の製造
DMF（5mL）中の製造例14.1で得られた化合物（0.42g、1.00mmol）、Cs2CO3（0.98g、3mmol）及び3-ヒドロキシピロリジン（0.13g、1.5mmol）の混合物にアミノ化中間体をもたらした。前記中間体を4M HClで処理してピペリジンのBoc基を除去し、標題化合物（0.3g）をもたらした。
14.3．1-（2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン-4-オール塩酸塩（I-14B）の製造
3-ヒドロキシピロリジンの代わりに4-ヒドロキシピペリジンを使用した以外は、製造例14.2と同様の方法で標題化合物を合成した。
14.4．1-（2-（3,5-ジフルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル）-4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩（I-14C）の製造
3-ヒドロキシピロリジンの代わりに4-メチルピペリジン-4-オールを用いた以外は、製造例14.2と同様の方法で標題化合物を合成した。
製造例15：中間体として4-（ベンジルオキシ）-6-クロロ-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾールで[4,5-c]ピリジン（I-15）の製造
15.1．tert-ブチル2,6-ジクロロピリジン-4-イルカルバメートの製造
THF（64.4mL）中の2,6-ジクロロピリジン-4-アミン（2.1g、12.833mmol）、（Boc）2 O（3.09g、14.172mmol）及びDMAP（393.5mg、3.221mmol）の混合物を60℃〜70℃で23時間加熱した。室温に冷却した後、減圧濃縮した。前記反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Clで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残留物を濾過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の標題化合物（2.04g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.336 (s, 1H), 7.473 (s, 2H), 1.408 (s, 9H).
15.2．tert-ブチル2,6-ジクロロピリジン-4-イル（メチル）カルバメートの製造
DMF（20mL）中の55％NaH（639.3mg、14.651mmol）の混合物に、DMF（20mL）中の製造例15.1で得られた化合物（2.57g、9.767mmol）溶液を0℃で10分かけて滴下した。DMF（8mL）中のMeI（0.67mL、10.774mmol）溶液を0℃で滴下し、反応混合物を30分間撹拌した。室温で1時間撹拌した後、0℃に冷却し、前記反応混合物に水を加えてEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの標題化合物（2.5g）を得た。
1H NMR（300MHz、DMSO-d6）δ7.578（s、1H）、3.262（s、1H）、1.474（s、9H）。
15.3．2,6-ジクロロ-N-メチル-3-ニトロピリジン-4-アミンの製造
濃硫酸（9.4mL）中の製造例15.2で得られた化合物（2.671g、9.417mmol）溶液に60％〜62％硝酸（0.8mL、10.359mmol）を0℃で10分間かけて滴下した。前記反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷冷水をゆっくりと溶液に添加した。沈殿物を濾過して、黄色固体の標題化合物（1.6g）を得た。
1H NMR（300MHz、DMSO-d6）δ7.752（q、J = 4.2Hz、1H）、6.979（s、1H）、2.821（d、J = 4.5Hz、1H）。
15.4．2,6-ジクロロ-N 4-メチルピリジン-3,4-ジアミンの製造
MeOH（6mL）及びEtOAc（6mL）中の製造例15.3で得られた化合物（1.6g、7.206mmol）溶液に5％Pd/C（160mg）を加えた。前記混合物を水素下、室温で4時間撹拌した後、セライトパッドを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をn-ヘキサン（20mL）中の20％EtOAcで洗浄して、褐色固体の標題化合物（1.06g）を得た。
1H NMR（300MHz、DMSO-d6）δ6.34（s、1H）、6.276（q、J = 3.9Hz、1H）、4.879（brs、2H）、2.771（d、J = 4.8Hz、1H）。
15.5．4,6-ジクロロ-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジンの製造
1N HCl（22mL）中の製造例15.4で得られた化合物（1.06g、5.519mmol）溶液に、水（5mL）中の亜硝酸ナトリウム（647mg、9.382mmol）溶液を0℃で20分かけて滴下した。前記反応混合物を室温で1時間撹拌し、濾過して、水で洗浄し、褐色固体の標題化合物 （983mg）を得た。
1H NMR（300MHz、DMSO-d6）δ8.239（s、1H）、4.327（s、3H）。
15.6．4-（ベンジルオキシ）-6-クロロ-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン（I-15）の製造
DMF（16mL）中の55％NaH（644.7mg、14.776mmol）の混合物に、DMF（16mL）中のベンジルアルコール（1.53mL、14.776mmol）の溶液を滴下した。前記混合物を0℃で30分間撹拌した。THF（16mL）中の製造例で得られた化合物（2g、9.851mmol）の溶液を前記反応混合物に0℃で10分間かけて滴下した。室温で1時間撹拌した後、0℃で水を添加した。前記反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。前記濾液を減圧濃縮し、残留物をn-ヘキサンで洗浄して、黄色固体の標題化合物 （2.56g）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=330.3（M+H+）。
実施例1：5-（4-（2-フルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7 （6H）-オンの製造
ステップ１：マイクロ波反応バイアルに、製造例2で得られた化合物（I-7'）、アミンとして1-（2-フルオロフェニル）ピペラジン、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）及びイソプロピルアルコール（2mL）を加えた。前記反応混合物をマイクロ波加熱条件下、150℃で30分間加熱した。前記混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=330.3（M+H+）。
実施例2：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
ステップ1：化合物I-7（300mg、1.1mmol）、化合物I-3A（409mg、1.32mmol）、EtOH（2mL）及びDIPEA（0.29mL、1.65mmol）を密封されたチューブに入れた。前記反応混合物を加熱して2時間還流し、減圧濃縮して、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の標題化合物（427mg）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=464.2（M+H+）。
ステップ2：AcOH（6mL）及び35％HCl（1.5mL）中のステップ1で得られた化合物（427mg、0.921mmol）の溶液を60℃〜70℃で2時間加熱した。前記混合物を減圧濃縮し、2N NaOHの滴下添加してpH5〜６に調整した。沈殿物を濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の標題化合物（307mg）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=422.1（M+H+）。
実施例3：5-（4-（4-（ベンジルオキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例1の一般的方法に従って、前記で得られたアミン（I-3E）を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=454.4（M+H+）。
実施例4：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-モルホリノエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例1の一般的方法に従って、前記で得られたアミン（I-3F）を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=477.5（M+H+）。
実施例5：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例1の一般的方法に従って、前記で得られたアミン（I-3B）を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=475.5（M+H+）。
実施例6：5-（4-（4-（2-（ジメチルアミノ）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例1の一般的方法に従って、前記で得られたアミン（I-3G）を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=435.1（M+H+）。
実施例7：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
マイクロ波反応バイアルに化合物I-7、製造例3.6に記載した同様の方法を用いて製造した（1-（4-（2-（ベンジルオキシ）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩、DIPEA及びイソプロピルアルコール（2mL）を加えた。前記反応混合物を マイクロ波加熱条件下、150℃で30分間加熱した。前記混合物は減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。実施例２のステップ２と同様の方法でイソプロピル基の除去し、かつ、製造例3.3のように水素化によりO-ベンジル基を除去することにより、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=408.1（M+H+）。
実施例8：2-（3,5-ジフルオロ-4-（4-（3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル）ピペラジン-1-イル）フェノキシ）酢酸エチルの製造
実施例7の脱保護ステップ中の副生成物として標題化合物得た。
LC-MS（ESI、m/z）=450.1（M+H+）。
実施例9：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-イソプロポキシフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例1の一般的方法に従って、前記で得られたアミン（I-3C）を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=406.1（M+H+）。
実施例10：（R）-2-（3,5-ジフルオロ-4-（4-（3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル）ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル2-アミノプロパノエート塩酸塩の製造
実施例7で得られた化合物をカップリング試薬（PyBOP）の存在下でBoc-D-Ala-OHとカップリングさせた後、脱保護により標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=479.2（M+H+）。
実施例11：（S）-2-（3,5-ジフルオロ-4-（4-（3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル）ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル2-アミノプロパノエート塩酸塩の製造
Boc-D-Ala-OHを用いて実施例10と同様の方法で標題化合物を合成した。
LC-MS（ESI、m/z）=479.2（M+H+）。
実施例12：5-（4-（4-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2においてステップ1の一般的方法に従って、前記で得られたアミン（I-3E）を用いて中間体化合物を得た。得られた化合物をPd/Cを用いて水素化してフェノール化合物を得て、これを（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル4-メチルベンゼンスルホネートとさらに反応させて保護された標的化合物を得た。
実施例2のステップ2と同様の方法を用いて、イソプロピル及びジオキソラニル基を同時に除去して標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=438.1（M+H+）。
実施例13：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（モルホリノメチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
製造例4と同様に合成した化合物を用い、実施例2と同様の方法で標題化合物を合成した。
LC-MS（ESI、m/z）=447.2（M+H+）。
実施例14：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
製造例4と同様に合成した化合物を用い、実施例2と同様の方法で標題化合物を合成した。
LC-MS（ESI、m/z）=460.2（M+H+）。
実施例15：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（オキセタン-3-イルオキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、前記で得られたアミン（I-3E）を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=420.1（M+H+）。
実施例16：5-（4-（4-（1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
製造例3の化合物I-3Dの合成中の副産物として生産されたアミンを用いて、実施例15と同様の方法で標題化合物を合成した。
LC-MS（ESI、m/z）=456.1（M+H+）。
実施例17：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（1-ヒドロキシエチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
製造例5で得られた化合物を実施例2と同様の方法で処理して標題化合物を合成した。LC-MS（ESI、m/z）=392.1（M+H+）。
実施例18：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（1-メトキシエチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
製造例6で得られた化合物を実施例2と同様の方法で処理して標題化合物を合成した。
LC-MS（ESI、m/z）=406.2（M+H+）。
実施例19：6-（3,5-ジフルオロ-4-（4-（3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル）ピペラジン-1-イル）フェノキシ）ヘキサノ酸の製造
製造例3.3で得られた化合物をエチル5-ブロモペンタノエートを用いてアルキル化し、Boc基を除去した。得られたアミン化合物を実施例2と同様の方法で製造例1で得られた化合物I-7と反応させ、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=478.2（M+H+）。
実施例20：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
製造例4で得られたアミン化合物及び製造例1で得られたI-7化合物を実施例2と同様の方法で反応させて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=449.2（M+H+）。
実施例21：5-（4-（2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例1の一般的方法に従って、製造例3.2及び3.5と同様の方法で製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=348.1（M+H+）。
実施例22：3-メチル-5-（4-（2,4,6-トリフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d ]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例1の一般的方法に従って、製造例3.2及び3.5と同様の方法で製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=366.3（M+H+）。
実施例23：5-（4-（4-（1,2-ジヒドロキシエチル）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例1の一般的方法に従って、製造例10（B）で製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=408.3（M+H+）。
実施例24：5-（4-（4-（2,3-ジヒドロキシプロピル）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例1の一般的方法に従って、製造例9（A）で製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=422.4（M+H+）。
実施例25：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例1の一般的方法に従って、製造例7で製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=437.3（M+H+）。
実施例26：5-（4-（1H-テトラゾール-5-イル）ピペリジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例1の一般的方法に従って、製造例8で製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=303.1（M+H+）。
実施例27：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエチルアミノ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例1の一般的方法に従って、製造例11で製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=421.3（M+H+）。
実施例28：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-ビニルフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例1の一般的方法に従って、製造例10.1で得られた化合物からBocを除去して製造したアミンを使用して、標題化合物を得た。LC-MS（ESI、m/z）=374.3（M+H+）。
実施例29：3-メチル-5-（4-（1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル）ピペリジン-1-イル）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
製造例8.1で得られた化合物にCs2CO3、MeI及びTHFを添加した後、反応混合物を80℃で2時間加熱した。前記混合物を減圧濃縮し、カラムを用いて精製してBoc-保護アミンを得た。Boc基を除去した後、得られたアミンを実施例2と同様の方法で化合物I-7と反応させ、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=317.1（M+H+）。
実施例30：3-メチル-5-（4-（2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル）ピペリジン-1-イル）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例29と同様の方法で製造例8.1で得られた化合物を化合物I-7と反応させ、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=317.1（M+H+）。
実施例31：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、製造例12.10で製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=461.2（M+H+）。
実施例32：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-メチルピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、製造例12.9で製造したアミン（I-12D）を用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=490.2（M+H+）。
実施例33：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-ヒドロキシプロポキシ）フェニル）ピペラジン-1-カルボキシレートをピペリジン（ピペリジン、K2CO3及びDMF）でトシル化（TsCl、TEA、DMAP及びCH2Cl2）置換を行い、次にBoc基を脱保護して目的アミンを得た。実施例2と同様の方法で、得られたアミン化合物を化合物I-7と反応させ、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=489.3（M+H+）。
実施例34：5-（4-（4-（ビス（2-メトキシエチル）アミノ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例1の一般的方法に従って、製造例11の反応中の副生物として製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=479.2（M+H+）。
実施例35：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、製造例12.4で製造したアミン（I-12B）を用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=489.2（M+H+）。
実施例36：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-オキソ-2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、製造例12.2で製造したアミン（I-12A）を用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=475.2（M+H+）。
実施例37：5-（4-（4-（2-アミノエトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
ステップ1：密封されたチューブに製造例1.5で得られた化合物I-7、化合物I-12E（200mg、0.485mmol）、EtOH（1.72mL）及びDIPEA（0.185mL、1.032mmol）を加えた。反応混合物を60℃〜65℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、前記混合物を減圧濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの標題化合物（211mg）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=475.2（M+H+）。
ステップ2：MeOH（1.5mL）中のステップ1で得られた化合物（210mg、0.443mmol） 溶液に、10％Pd/C（42mg）を室温で加えた。水素ガス下、室温で2時間撹拌した後、前記混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮し、乾燥して、白色固体の標題化合物（99mg）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=449.2（M+H+）。
ステップ3： AcOH（2mL）及び35％HCl溶液（0.5mL）中のステップ2で得られた化合物（97mg、0.216mmol）溶液に60℃〜70℃で2時間加熱した。前記混合物を減圧濃縮し、2N NaOHを滴下してpH5〜6に調整した。沈殿物をCH2Cl2でろ過して、白色固体の標題化合物（59mg）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=407.2（M+H+）。
実施例38：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、製造例12.12で製造したアミン（I-12F）を用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=504.3（M+H+）。
実施例39：5-（4-（4-（2-（4-アミノピペリジン-1-イル）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例37と同様の方法に従って、製造例12.13で製造したアミン（I-12G）を用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=490.3（M+H+）。
実施例40：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（3-メトキシプロピル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、製造例13.2で製造したアミン（I-13A）を用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=420.1（M+H+）。
実施例41：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（3-ヒドロキシピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、前記で得られたアミン（I-14A）を用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=476.8（M+H+）。
実施例42：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、前記で得られたアミン（I-14B）を用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=490.9（M+H+）。
実施例43：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、前記で得られたアミン（I-14C）を用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=504.7（M+H+）。
実施例44：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）-5,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、製造例7.2で製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=419.2（M+H+）。
実施例45：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例44で得られた化合物のPd/C-触媒水素化により標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=421.2（M+H+）。
実施例46：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（2-オキソピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、製造例12.14で製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=489.2（M+H+）。
実施例47：5-（4-（4-（2-エトキシエトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、1-（4-（2-エトキシエトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩を用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=436.2（M+H+）。
実施例48：5-（4-（4-（2-（cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、製造例3.4及び3.5と同様の方法で製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z=502.9（M+H+）。
実施例49：5-（4-（4-（2-（4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、製造例3.4及び3.5と同様の方法で製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=511.1（M+H+）。
実施例50：5-（4-（4-（2-（ジエチルアミノ）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、製造例3.4及び3.5と同様の方法で製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=462.9（M+H+）。
実施例51：5-（4-（4-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、製造例3.4及び3.5と同様の方法で製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=457.9（M+H+）。
実施例52：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（（テトラヒドロフラン-2-イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンの製造
実施例2の一般的方法に従って、製造例3.4及び3.5と同様の方法で製造したアミンを用いて、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=448.1（M+H+）。
実施例53：6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
ステップ1：化合物I-15（195mg、0.710mmol）、アミンI-3A（195mg、0.852mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（204.6mg、2.130mmol）、BINAP（44.2mg、0.035mmol）、Pd2（dba）3（32.5mg、0.133mmol）及び1,4-ジオキサンの混合物を密閉されたチューブに加え、100℃〜110℃で5.5時間加熱した。室温に冷却した後、前記混合物をセライトパッドで濾過し、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの標題化合物（160mg）を得た。LC-MS（ESI、m/z）=564.3（M+H+）。
ステップ2：MeOH（0.68mL）及びCH2Cl2（0.2mL）中のステップ1で得られた化合物（104mg、0.204mmol）の溶液に、10％Pd/C（20mg）を室温で加えた。水素ガス下、室温で1時間撹拌した後、前記混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の標題化合物（36.7mg）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=474.3（M+H+）。
実施例54：6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-モルホリノエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
実施例53の一般的方法に従って、製造例3.10で製造したアミン（I-3F）を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=476.3（M+H+）。
実施例55：6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
実施例53の一般的方法に従って、製造例3.4で製造したアミン（I-3B）を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=474.3（M+H+）。
実施例56：6-（4-（4-（2-（ジメチルアミノ）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
実施例53の一般的方法に従って、製造例3.11で製造したアミン（I-3G）を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=434.2（M+H+）。
実施例57：6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
実施例53の一般的方法に従って、製造例3.6と同様の方法で合成した（1-（4-（2-（ベンジルオキシ）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=407.1（M+H+）。
実施例58：（S）-2-（3,5-ジフルオロ-4-（4-（1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル）ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル2-アミノプロパノエート塩酸塩の製造
実施例52で得られた化合物をカップリング試薬（PyBOP）の存在下でBoc-D-Ala-OHとカップリングさせた後、脱保護により標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=478.2（M+H+）。
実施例59：6-（4-（4-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
製造例15.6で得られた化合物I-15を実施例53のステップ1と同様の方法にして1-（4-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジンと反応させ、TBS脱保護、及び（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル4-メチルベンゼンスルホネートのアルキル化により、アルキル化された化合物を得る。得られた化合物をTFAで処理して保護基を除去し、実施例53のステップ2と同じ方法でさらに反応させて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=473.2（M+H+）。
実施例60：6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（モルホリノメチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
実施例53の一般的方法に従って、製造例4で製造したアミンを用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=446.2（M+H+）。
実施例61：6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
実施例53の一般的方法に従って、製造例4と同様の方法で製造したアミンを用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=459.2（M+H+）。
実施例62：6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（オキセタン-3-イルオキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
実施例53の一般的方法に従って、製造例3.8で製造したアミン（I-3D）を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=419.1（M+H+）。
実施例63：6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（1-ヒドロキシエチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
製造例5.1で得られた化合物をO-ベンジル化を行い、Boc脱保護により目的のアミン化合物を得た。得られたアミン化合物を実施例53と同様の方法で化合物I-15と反応させ、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=391.1（M+H+）。
実施例64：6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（1-メトキシエチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
実施例53の一般的方法に従って、製造例6で製造したアミンを用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=405.1（M+H+）。
実施例65：6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
実施例53の一般的方法に従って、製造例4と同様の方法で製造したアミンを用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=448.2（M+H+）。
実施例66：1-メチル-6-（4-（2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル）ピペリジン-1-イル）-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
製造例8.1で得られた化合物にCs2CO3、MeI及びTHFを加え、80℃で2時間加熱した。前記混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Boc-保護アミンを得た。前記Boc基を除去した後、得られたアミンを実施例53と同様の方法で化合物I-15と反応させ、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=316.1（M+H+）。
実施例67：6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
実施例53の一般的方法に従って、製造例12.10で製造したアミン（I-12C）を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=460.2（M+H+）。
実施例68：6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-メチルピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
実施例53の一般的方法に従って、製造例12.9で製造したアミン（I-12D）を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=489.3（M+H+）。
実施例69：6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
tert-ブチル4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-ヒドロキシプロポキシ）フェニル）ピペラジン-1-カルボキシラート化合物をピペリジン（ピペリジン、K2CO3及びDMF）でトシル化（TsCl、TEA、DMAP及びCH2Cl2）置換を行い、次にBoc基を脱保護して目的アミンを得た。得られたアミン化合物を実施例53と同様の方法で化合物I-15と反応させ、標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=488.3（M+H+）。
実施例70：6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-オキソ-2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
実施例53の一般的方法に従って、製造例12.2で製造したアミン（I-12A）を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=474.2（M+H+）。
実施例71：6-（4-（4-（2-アミノエトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
実施例53の一般的方法に従って、製造例12.11で製造したアミン（I-12E）を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=406.2（M+H+）。
実施例72：6-（4-（4-（2-（4-アミノピペリジン-1-イル）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オンの製造
実施例53の一般的方法に従って、製造例12.13で製造したアミン（I-12G）を用いて標題化合物を得た。
LC-MS（ESI、m/z）=489.3（M+H+）。
実施例73：5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3H- [1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H ）-オン
ステップ1：CH2Cl2（12mL）中の2,6-ジクロロピリミジン-4-アミン（1g、6.098mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（149mg、1.220mmol）の溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート（2.66 g、12.196 mmol）を加えた。前記反応混合物を室温で24時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、EtOAcで希釈して、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮し、さらに精製することなく残留物を得た。
DMF（10mL）中の55％NaH（330mg、6.744mmol）の混合物にベンジルアルコール（0.7mL、6.744mmol）を0℃で30分間滴下した。DMF（6mL）中の粗生成物（2.047g、5.620mmol）の溶液を反応混合物に0℃で10分間滴下した。室温で1時間撹拌した後、前記反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaClで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルの標題化合物（1.494g、3.427mmol）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）= 436.1（M+H+）。
ステップ2：1,4-ジオキサン中のステップ1で得られた化合物（1.42g、3.258mmol）、化合物I-3A（1.21g、3.910mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（626mg、6.516mmol）、BINAP（203mg、0.326mmol）及びPd2(dba)3（149mg、0.163mmol）混合物を密封チューブに入れ、100℃〜110℃で17時間加熱した。室温に冷却した後、前記混合物をセライトパッドで濾過し、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの標題化合物（371mg、0.654mmol）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）= 572.3（M+H+）。
ステップ3：MeOH（2.2mL）中のtert-ブチル6-（ベンジルオキシ）-2-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）ピリミジン-4-イルカルバメート（374 0.654mmol）の溶液に10％Pd/Cを加えた。水素環境下、室温で5.5時間撹拌した後、前記反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、さらに精製することなく白色固体の標題化合物（230mg、0.478mmol）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）= 482.2（M+H+）。
ステップ4：製造例3.5と同様の方法で、ステップ3で得られた化合物（210mg）から 橙色固体の標題化合物（154mg）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）= 382.1（M+H+）。
ステップ5：製造例1.2と同様の方法で、ステップ４で得られた化合物（154mg）から 茶色固体の標題化合物（145mg）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）= 411.1（M+H+）。
ステップ6：製造例1.2と同様の方法で、ステップ5で得られた化合物（145mg）から 黄色固体の標題化合物（21.7mg）を得た。
LC-MS（ESI、m/z）= 408.2（M+H+）。
実施例74：タンキラーゼ1の活性分析
実施例1〜72における合成された新規化合物のタンキラーゼ1に対する活性はTrevigen kit（Cat.No.4700-096-K）を用いて分析した。ポリPARヒストンタンパク質被覆96ウェルプレート、抗PARモノクローナル抗体及びヤギ抗マウスIgG-HRPはELISA法による吸光度測定に用いた。具体的には、20ｘI-PARアッセイバッファーを水を加えて1倍に希釈し、50μLの希釈バッファーを96ウェルプレートの各ウェルに添加し、室温で30分間反応させた。次いで、上清を各ウェルから完全に除去し、10μLの1ｘI-PARアッセイバッファー及び15μLのアッセイ基質を、試験される阻害剤の50ｘ溶液1μLと共に実施例1〜72で得られた化合物と各ウェルに添加した。10mUnits/μLのタンキラーゼ1酵素を1ｘI-PARアッセイバッファーで50倍に希釈し、25μLの希釈酵素を各ウェルに加え、室温で30分間撹拌しながら反応させた。本発明の化合物を含まないものを陽性対照群として使用し、タンキラーゼ1酵素の代わりに同じ容量を有する1ｘI-PARアッセイバッファーを含有するものを陰性対照群として使用した。反応終了後、0.1％トリトンX-100をPBSに加えたPBSX200μLを加えて除去し、この洗浄過程を2回繰り返した。同じ方法でPBSを用いて洗浄をさらに2回繰り返した。5ｘ抗体希釈液を蒸留水で1倍に希釈し、各ウェルに50μLの希釈したヤギ抗マウスIgG-HRPを1/2000で加え、室温で30分間撹拌しながら反応させた。PBSX及びPBSを用いてそれぞれ2回洗浄した。プレートの各ウェルに50μLのTACS-sapphireを添加した後、プレートを遮光して10〜15分間反応させ、反応溶液の色が青色になった。前記反応を停止するために、50μLの0.2N HClを添加して溶液を黄色に変えた。最後に、得られた溶液の吸光度を450nmで測定した。






Claims (14)

  1. 下記化学式1で表される化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩：

    前記化学式において、
    VはN又はCHであり；
    R1は水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル又はC1-6ジヒドロキシアルキルであり；
    W及びXはそれぞれ独立してCHR4又はCOであり；
    YはN又はCであり；

    は、X及びYによって決定される単結合又は二重結合であり；
    lは0、1、又は2であり；
    R2は存在しない、水素、ヒドロキシル、シアノ又はC1-6アルキルであり；
    R3は

    ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-C1-3アルキルであり；
    R4は存在しない、水素、ヒドロキシル、C1-6アルキル又はアミンであり；
    mは0、1、2、又は3であり；
    nは0、1、2、3、4又は5であり；
    R5はそれぞれ独立してハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ−C1-3アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ジヒドロキシアルキル、非置換又はヒドロキシ基で任意に置換されたC1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル又は-Z-（CH2）p-R6であり；
    pは0、1、2、3、4、5又は6であり；
    Zは-O-、-S（O）q-、-NR7-、-CONR7-、-CHR7-又は存在しないであり；
    qは0、1、又は2であり；
    R6は水素、シアノ、ヒドロキシル、アジド、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C5-10アリール、カルボキシ、C1-6ジヒドロキシアルキル、C1-6アルキル、非置換又はヒドロキシ基で任意に置換されたC1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-S（O）r-R8、-O-（C=O）-R8、-（C=O）-R8、-OR8、-COOR8、-NR9R10又は-（C=O）NR9R10であり；
    rは0、1、又は2であり；
    R7は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルキル-C3-6シクロアルキル又はC1-3アルコキシ-C1-3アルキルであり；
    R8は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アミノアルキル、ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルキル-C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルオキソ又はC1-3アルコキシ-C1-3アルキルであり；
    R9及びR10はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-3アルキル-C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル又は-（SO2）-C1-3アルキルであり；
    前記それぞれのヘテロアリールは、窒素、酸素、硫黄及びこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の単一又は縮合環であってもよく、前記それぞれのヘテロシクリルは窒素、酸素、硫黄及びこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3員〜10員の単一又は縮合環であってもよく；
    前記それぞれのシクロアルキル及びヘテロシクリルは、C1-6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、C1-6ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ホルミル、C1-6アルキルホルミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ（C1-6アルキル）カルバモイル及びC1-3アルコキシ-C1-3アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよく、
    前記それぞれのアリール及びヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、シアノ、ピラジニル、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ホルミル、C1-6アルキルホルミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ（C1-6アルキル）カルバモイル及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい。
  2. VはN又はCHであり；
    R1は水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル又はC1-6ジヒドロキシアルキルであり；
    W及びXはそれぞれ独立してCH又はCH2であり；
    YはN又はCであり；

    は単結合又は二重結合であり；及び
    lは0、1又は2である、請求項1に記載の化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩。
  3. VはN又はCHであり；
    R1は、水素又はC1-6アルキルであり；
    W及びXはそれぞれ独立してCH又はCH2であり；
    YはN又はCであり；

    は単結合又は二重結合であり；
    lは0、1又は2であり；
    R2は存在しない、水素又はヒドロキシルであり；
    R3は

    又はヘテロアリールであり；
    R4は存在しない又は水素であり；
    mは0であり；
    nは1、2又は3であり；
    R5はそれぞれ独立してハロ、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ジヒドロキシアルキル又は-Z-（CH2）p-R6 であり；
    pは0、1、2、3、又は5であり；
    Zは-O-、-NR7-又は存在しないであり；
    R6はシアノ、ヒドロキシル、アジド、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C5-10アリール、カルボキシ、C1-6ジヒドロキシアルキル、非置換又はヒドロキシ基で任意に置換されたC1-6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-S（O）r-R8、-O-（C=O）-R8、-（C=O）-R8、-NR9R10又は-（C=O）NR9R10 であり；
    rは2であり；
    R7は水素であり；
    R8は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アミノアルキル又はヘテロシクリルであり；
    R9及びR10はそれぞれ独立し水素、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル又は-（SO2）-C1-3アルキルであり；
    前記それぞれのヘテロアリールは、窒素、酸素、硫黄及びこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の単一又は縮合環であってもよく、前記それぞれのヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄及びこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3員〜10員の単一又は縮合環であってもよく；
    前記それぞれのヘテロシクリルは、C1-6アルキル、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1-6ヒドロキシアルキル及びハロからなる群から選択される 1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよく、
    前記それぞれのヘテロアリールは、1〜3個のC1-6アルキルで任意に置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩。
  4. VはN又はCHであり；
    R1は水素又はメチルであり；
    W及びXはそれぞれ独立してCH又はCH2であり；
    YはN又はCであり；

    は単結合又は二重結合であり；
    lは1又は2であり；
    R2は存在しない、水素又はヒドロキシであり；
    R3は

    又はヘテロアリールであり；
    R4は存在しない又は水素であり；
    mは0であり；
    nは1、2又は3であり；
    R5はそれぞれ独立してフルオロ、ビニル、イソプロポキシ、メトキシエチル、メトキシプロピル、ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル又は-Z-（CH2）p-R6であり；
    pは0、1、2、3、又は5であり；
    Zは-O-、-NR7-又は存在しないであり；
    R6はシアノ、ヒドロキシル、アジド、メトキシ、エトキシ、メトキシエチル、C5-10アリール、カルボキシ、1,2-ジヒドロキシエチル、1-クロロ-3-ヒドロキシイソプロピル、パーフルオロメチル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-S（O）r-R8、-O-（C=O）-R8、-（C=O）-R8、-NR9R10又は-（C=O）NR9R10であり；
    rは2であり；
    R7は水素であり；
    R8は水素、メチル、アミノ、メチルアミノ又はアミノエチルであり；
    R9及びR10はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル又はメトキシエチルであり；
    前記それぞれのヘテロアリールは、窒素、酸素、硫黄及びこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の単一又は縮合環であってもよく、前記それぞれのヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄及びこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3員〜10員の単一又は縮合環であってもよく、
    前記それぞれのヘテロシクリルは、メチル、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ及びオキソからなる群から選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよく、
    前記それぞれのヘテロアリールは１〜３個のメチルで任意に置換されていてもよい、
    請求項1に記載の化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記それぞれのアリールはフェニル又はナフチルであり；
    前記それぞれのヘテロアリールは、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びアザインドリルからなる群から選択されていてもよく；
    前記それぞれのヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、ジオキソチオラニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル及びオキソオキサゾリジニルからなる群から選択されていてもよい、請求項4に記載の化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩。
  6. 前記それぞれのアリールは、フェニルであり；
    前記それぞれのヘテロアリールは、テトラゾリル又はイミダゾリルであり；
    前記それぞれのヘテロシクリルはテトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルである、請求項5に記載の化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩。
  7. 前記それぞれのヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4-メチルピペラジニル、4-メチル-2-オキソピペラジニル、3-ヒドロキシピロリジニル、2-ヒドロキシメチルピロリジニル、N-メチルピロリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジニル、4-アミノピペリジニル、2-オキソピペリジニル、2,6-ジメチルピペリジニル又は4,4-ジフルオロピペリジニルである、請求項6に記載の化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩。
  8. 前記化合物は、
    1）5-（4-（2-フルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    2）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    3）5-（4-（4-（ベンジルオキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    4）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-モルホリノエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    5）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    6）5-（4-（4-（2-（ジメチルアミノ）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    7）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    8）2-（3,5-ジフルオロ-4-（4-（3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル）ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチルアセテート、
    9） 5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-イソプロポキシフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d ]ピリミジン-7（6H）-オン、
    10）（R）-2-（3,5-ジフルオロ-4-（4-（3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル）ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エトキシ）-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロリド、
    11）（S）-2-（3,5-ジフルオロ-4-（4-（3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル）ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エトキシ）-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロリド、
    12）5-（4-（4-（2, 3-ジヒドロキシプロポキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    13）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（モルホリノメチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    14）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    15）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（オキセタン-3-イルオキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    16）5-（4-（4-（1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    17）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（1-ヒドロキシエチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリピリミジン-7（6H）-オン、
    18）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（1-メトキシエチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    19）6-（3,5-ジフルオロ-4-（4-（3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-[1,2,3]トリアゾ[4,5-d]ピリミジン-5-イル）ピペラジン-1-イル）フェノキシ）ヘキサン酸、
    20）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    21）5-（4-（2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    22）3-メチル-5-（4-（2,4,6-トリフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    23）5-（4-（4-（1,2-ジヒドロキシエチル）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d ]ピリミジン-7（6H）-オン、
    24）5-（4-（4-（2,3-ジヒドロキシプロピル）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    25）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    26）5-（4-（1H-テトラゾール-5-イル）ピペリジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    27）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエチルアミノ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    28）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-ビニルフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    29）3-メチル-5-（4-（1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル）ピペリジン-1-イル）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    30）3-メチル-5-（4-（2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル）ピペリジン-1-イル）-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    31）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    32）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-メチルピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    33）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    34）5-（4-（4-（ビス（2-メトキシエチル）アミノ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    35）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    36）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-オキソ-2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    37）5-（4-（4-（2-アミノエトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    38）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3 ]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    39）5-（4-（4-（2-（4-アミノピペリジン-1-イル）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    40）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（3-メトキシプロピル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4 ,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    41）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（3-ヒドロキシピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    42）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    43）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    44）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）-5,6-ジヒドロピリジン-1（2H）-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    45）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    46）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（2-オキソピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    47）5-（4-（4-（2-エトキシエトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    48）5-（4-（4-（2-（cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    49）5-（4-（4-（2-（4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    50）5-（4-（4-（2-（ジエチルアミノ）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    51）5-（4-（4-（2-（1H-イミダゾール-1-イル）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    52）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（（テトラヒドロフラン-2-イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オン、
    53）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    54）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-モルホリノエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    55）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    56）6-（4-（4-（2-（ジメチルアミノ）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    57）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    58）（S）-2-（3,5-ジフルオロ-4-（4-（1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル）ピペラジン-1-イル）フェノキシ）エチル2-アミノプロパノエート塩酸塩、
    59）6-（4-（4-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    60）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（モルホリノメチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    61）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    62）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（オキセタン-3-イルオキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    63）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（1-ヒドロキシエチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    64）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（1-メトキシエチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4 ,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    65）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    66）1-メチル-6-（4-（2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル）ピペリジン-1-イル）-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    67）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    68）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-（4-メチルピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    69）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（3-（ピペリジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    70）6-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-オキソ-2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、
    71）6-（4-（4-（2-アミノエトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、及び
    72）6-（4-（4-（2-（4-アミノピペリジン-1-イル）エトキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-4（5H）-オン、及び
    73）5-（4-（2,6-ジフルオロ-4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3Ｈ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7（6H）-オンからなる群から選択されているものである、請求項1に記載の化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩。
  9. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、この互変異性体、この立体異性体及びそれらの混合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むタンキラーゼ関連疾患の治療又は予防用の薬学的組成物。
  10. タンキラーゼ1、タンキラーゼ2、又はその両方を抑制するものである、請求項9に記載の薬学的組成物。
  11. 前記タンキラーゼ関連疾患は、癌、多発性硬化症（multiple sclerosis; MS）、心血管疾患（cardiovascular diseases）、中枢神経系の損傷（central nervous system injury）及び炎症性疾患である、請求項10に記載の薬学的組成物。
  12. 前記癌は頭、首、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣、その他の生殖器官、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、又は中枢神経系の癌、固形腫瘍及び血液由来の腫瘍からなる群から選択される、請求項11に記載の薬学的組成物。
  13. 前記癌は結腸癌、直腸癌、大腸癌、乳癌、肺癌、又は血液悪性腫瘍である、請求項12に記載の薬学的組成物。
  14. 薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む、請求項9に記載の薬学的組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3787630A4 (en) * 2018-04-30 2022-01-26 Indiana University Research and Technology Corporation FERROCHELATASE INHIBITORS AND METHODS OF USE

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007524600A (ja) * 2003-03-25 2007-08-30 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2013182580A1 (en) * 2012-06-07 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrimidone and pyrrolopyridone inhibitors of tankyrase
WO2013182546A1 (en) * 2012-06-07 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidone and pyrazolopyridone inhibitors of tankyrase

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008071650A2 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Galapagos N.V. Novel compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases
JP5957077B2 (ja) 2011-07-13 2016-07-27 ノバルティス アーゲー タンキラーゼ阻害剤として使用するための４−ピペリジニル化合物
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Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007524600A (ja) * 2003-03-25 2007-08-30 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2013182580A1 (en) * 2012-06-07 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrimidone and pyrrolopyridone inhibitors of tankyrase
WO2013182546A1 (en) * 2012-06-07 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidone and pyrazolopyridone inhibitors of tankyrase

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2019131794A1 (ja) * 2017-12-27 2020-12-24 公益財団法人がん研究会 抗がん剤
JP7369968B2 (ja) 2017-12-27 2023-10-27 公益財団法人がん研究会 抗がん剤

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