TW202144347A - 轉化生長因子－β受體抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種式(I)化合物及其藥物組合物。本發明的式(I)化合物可用作TGF-β受體抑制劑，尤其是TGFβRI抑制劑，可以用於預防或治療例如各種TGFβRI(ALK5)介導的相關疾病。

Description

轉化生長因子-β受體抑制劑
本發明提供了一類新型雜環化合物，其製備方法及其作為TGF-β受體(特別是TGFβRI)拮抗劑的應用。
轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)是一種多功能的生長因子和細胞因子，與活化素(activins)、抑制素(inhibins)、繆勒氏管抑制質(Mullerian inhibitor substance,MIS)和骨形成蛋白(bone morpho-genetic proteins,BMPs)等多種相關蛋白組成轉化生長因子-β超家族。它能夠參與調節多種生物過程，包括細胞的增殖、分化、發育以及細胞外基質的修飾(包括腫瘤基質和免疫抑制、血管生成和纖維組織生成)。
TGF-β主要有三種細胞受體，分別是I型(TGFβRI)、II型(TGFβRII)和III型(TGFβRIII)。TGF-β信號通路中的信號傳導主要是通過TGF-β配體與細胞表面的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體TGFβRI(ALK5)和TGFβRII結合形成一個異源四聚體複合物，然後TGFβRII對TGFβRI的甘氨酸/絲氨酸區域(GS region)進行磷酸化並啟動TGFβRI磷酸化與其連接的細胞內信號傳導蛋白Smad蛋白分子──Smad2/Smad3。磷酸化的Smad2和Smad3蛋白與Smad4結合形成的複合物轉移到細胞核，結合不同的轉錄因子和轉錄共啟動劑或共抑制劑，來調節靶基因的轉錄，引起各種各樣的轉錄反應，從而導致基因表達的改變。而轉化生長因子-β III型受體(TGFβRIII)則本身不能傳遞信號，但它能通過結合TGF-β並將其 傳遞給TGFβRII來增強TGF-β配體與TGF-βII型受體的結合，從而間接的影響信號的傳導。在生物體內，細胞因子、生長因子、微環境條件、激素、磷酸化和去磷酸化激酶等都能影響和控制TGF-β信號通路中的信號傳導。
研究表明，TGF-β在心、肝、肺、腎等不同器官系統纖維化的發生和進展中起著關鍵作用。異常的TGF-β信號和許多人類疾病有關，比如癌症、心血管疾病、炎症、器官纖維化疾病、胰腺疾病等。在人的腫瘤中，TGF-β信號的失調很常見，能促進腫瘤細胞生長和分化、調節細胞外基質和上皮間質轉換。目前，隨著腫瘤免疫療法研究的不斷深入，TGF-β已經被證實對調節抗腫瘤免疫有重要作用。TGF-β對T淋巴細胞的分化有很強的抑制作用，對樹狀細胞、CD8+T細胞和NK細胞有明顯的負影響，同時它能增強免疫抑制Treg和骨髓源性抑制細胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSC)的活性，從而為腫瘤生長和轉移提供有利的腫瘤微環境。因此，抑制TGF-β信號通路中某個環節的信號傳導有可能成為治療腫瘤的有效方法之一。
TGFβRI(ALK5)作為TGF-β信號通路中的一個重要節點被認為是治療腫瘤的一個重要靶點，通過阻止TGFβRI與配體的結合，來抑制ALK5對其下游信號蛋白(Smad2或Smad3)的磷酸化，從而影響或者阻斷TGF-β信號的傳導，以實現預防和治療各種由ALK5介導的相關疾病。
目前，國際專利申請公開號WO2000/061576、WO2002/066462、WO2004/111036、WO2004/048382、WO2009/087224、WO2009/013335、WO2012/002680、WO2016/057278、WO2017/015425、WO2017/215506、WO2018/017633等和中國專利申請公開號CN107663206A等公開了用作TGF-β受體拮抗劑的化合物。然而，仍需要對TGF-β受體，尤其是對TGFβRI(ALK5)具有更好抑制效果 的抑制劑；特別地，能夠選擇性抑制ALK5的拮抗劑具有重要的臨床價值和治療意義，但是目前對其報導很少。現有技術中迫切需要具有更好抑制效果的ALK5抑制劑，特別是能夠選擇性抑制ALK5的新型拮抗劑化合物。
經過長期而深入的研究，我們意外地發現了一類具有良好的ALK5抑制活性的雜環化合物。
基於上述發現，在本發明的第一個方面，提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物、或其代謝產物，
Figure 110110282-A0202-12-0003-4
其中：
Cy表示被0、1、2或3個取代基所取代的C6-C10芳基或者5-10元雜芳基，其中所述的取代基選自：鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C1-C6烷基、-ORa、氰基、硝基、NRaRb、-SO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-P(O)RaRb；
R1表示氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、羥基(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基；
R2表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、羥基(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、-ORa、氰基、硝基、NRaRb、-SO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb；
R3表示氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、羥基 (C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、-ORa、氰基、硝基、NRaRb、-SO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb；
R4表示氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、鹵代C1-C6烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、羥基(C1-C6烷基)；R5表示氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、鹵代C1-C6烷基；或者R4、R5連同其共同相連的原子一起形成5-8元飽和和不飽和環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子；
其中，Ra、Rb分別各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、鹵代C1-C6烷基；或者Ra、Rb與其所連接的原子一起形成5-8元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子；
其中n表示0、1、2或3。
優選地，所述式(I)化合物具有以下式(II)結構：
Figure 110110282-A0202-12-0004-58
其中：
R1、R3、R4、R5、Ra、Rb和n具有如請求項1所述的定義；
R2表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、羥基(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基；
W表示CRL或者N；
R6表示氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C1- C6烷基、-ORa、氰基、硝基、NRaRb、-SO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-P(O)RaRb；
RL表示氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C1-C6烷基、-ORa、氰基、硝基、NRaRb、-SO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-P(O)RaRb；
o表示0、1、2或3。
優選地，本發明的化合物選自以下結構：
Figure 110110282-A0202-12-0005-6
Figure 110110282-A0202-12-0006-7
本發明的化合物也可製備成可藥用鹽的形式，所述可藥用鹽可以使用例如以下的無機酸或有機酸而形成：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
本發明的可藥用鹽可通過常規方法製備，例如通過將本發明的化合物溶解于與水可混溶的有機溶劑(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)中，向其中添加過量的有機酸或無機酸水溶液，以使得鹽從所得混合物中沉澱，從中除去溶劑和剩餘的游離酸，然後分離所沉澱的鹽即可。
本發明化合物(或其可藥用鹽)可包括溶劑化物形式，優選地，所述溶劑化物為水合物。
本發明還提供了本發明的化合物在製備用於預防或治療可通過抑制ALK5活性來調節之疾病的藥物中的用途。優選地，所述疾病選自癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病。
此外，本發明提供了用於預防或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神經退行性疾病、注意力相關疾病或免疫介導性疾病的藥物組合物，其包含本發明的式(I)化合物作為活性成分。
此外，本發明提供了一種用於預防或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神經退行性疾病、注意力相關 疾病或免疫介導性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳動物施用本發明的化合物。
癌症或腫瘤的代表性實例可包括但不限於，皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、骨癌、腦癌、神經細胞瘤、直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遺傳性非息肉性結直腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、下嚥癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素瘤、腦腫瘤諸如成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、成神經管細胞瘤和外周神經外胚層腫瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)、慢性淋巴性白血病(Chronic lymphocytic leukemia,CLL)、急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)、慢性粒細胞白血病(CML)、成人T細胞白血病淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphomas,DLBCL)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、成視網膜細胞瘤、脈絡膜黑素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤因肉瘤或漿細胞瘤。
當將本發明化合物或其可藥用鹽與另外的用於治療癌症或腫瘤的抗癌劑或檢查點抑制劑組合施用時，本發明化合物或其可藥用鹽可提供增強的抗癌作用。
用於治療癌症或腫瘤的抗癌劑的代表性實例可包括但不限於細胞信號轉導抑制劑、苯丁酸氮芥、美法侖、環磷醯胺、異環磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、達卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、巰基嘌呤、氟達拉濱、長春堿、長春新堿、 長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、拓撲替康、伊立替康、依託泊苷、曲貝替定、更生黴素、多柔比星、表柔比星、道諾黴素、米托蒽醌、博來黴素、絲裂黴素C、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林類似物、甲地孕酮、強的松、地塞米松、甲潑尼龍、沙利度胺、干擾素α、亞葉酸鈣、西羅莫司、西羅莫司脂化物、依維莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、達拉菲尼、達可替尼、達努塞替、達沙替尼、多維替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依魯替尼、埃克替尼、伊馬替尼、iniparib、拉帕替尼、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼、momelotinib、莫替沙尼、來那替尼、尼祿替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼、pictilisib、普納替尼、quizartinib、瑞格菲尼、rigosertib、rucaparib、盧梭利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃紮尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、維利帕尼、威羅菲尼、維莫德吉、volasertib、阿侖單抗、貝伐單抗、貝倫妥單抗維多汀、卡妥索單抗、西妥昔單抗、地諾單抗、吉妥珠單抗、伊匹單抗、尼妥珠單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗；檢查點抑制劑，包括但不局限於抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、LAG3抗體、TIM-3抗體以及抗CTLA-4抗體或它們的任意組合。
炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的代表性實例可包括但不限於，關節炎、類風濕性關節炎、脊柱關節炎、痛風性關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、其他關節炎性病症、狼瘡、系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)、皮膚相關疾病、銀屑病、濕疹、皮炎、過敏性皮膚炎、疼痛、肺病、肺部炎症、成人呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS)、肺結節病、慢性肺部炎症性疾病、慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌缺血再灌注損傷、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合征、哮喘、乾燥綜合征、自身免疫甲狀腺疾病、蕁麻疹(風疹)、多發性硬化、硬皮症、器官移植排斥、異種移植、特發性血小板減少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)、帕金森病、阿爾茲海默病、糖尿病相關疾病、炎症、盆腔炎性疾病、過敏性鼻炎、過敏性支氣管炎、過敏性鼻竇炎、白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、毛細胞白血病、何傑金氏病、非何傑金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndromes,MDS)、骨髓增生性腫瘤(Myeloproliferative neoplasm,MPN)、彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。
當將本發明化合物或其可藥用鹽與另外的用於治療炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的治療劑組合施用時，本發明化合物或其可藥用鹽可提供增強的治療作用。
用於治療炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的治療劑的代表性實例可包括但不限於，甾體藥物(例如，強的松、氫化波尼松、甲基氫化波尼松、可的松、羥基可的松、倍他米松、地塞米松等)、甲氨蝶呤、來氟米特、抗TNFα劑(例如，依那西普、英夫利昔單抗、阿達利單抗等)、鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如，他克莫司、吡美莫司等)和抗組胺藥(例如，苯海拉明、羥嗪、氯雷他定、依巴斯汀、酮替芬、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定等)，並且選自其中的至少一種治療劑可包含于本發明藥物組合物中。
本發明的化合物或其可藥用鹽可作為活性成分通過口服或腸胃外施用，其有效量的範圍為在哺乳動物包括人(體重約70kg)的情況下0.1至2,000mg/kg體重/天、優選1至1,000mg/kg體 重/天，並且每天以單次或4次分次劑量，或者遵循/不遵循預定時間施用。活性成分的劑量可根據多個相關因素(例如待治療物件的情況、疾病類型和嚴重性、施用速率和醫生意見)進行調整。在某些情況下，小於以上劑量的量可能是合適的。如果不引起有害的副作用則可使用大於以上劑量的量並且該量可以每天以分次劑量施用。
可根據常規方法中的任何一種將本發明藥物組合物配製成用於口服施用或腸胃外施用(包括肌內、靜脈內和皮下途徑)的劑型，例如片劑、顆粒、粉末、膠囊、糖漿、乳劑、微乳劑、溶液或混懸液。
用於口服施用的本發明藥物組合物可通過將活性成分與例如以下的載體混合來製備：纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、表面活性劑、助懸劑、乳化劑和稀釋劑。在本發明的注射組合物中採用的載體的實例是水、鹽溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖樣溶液、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性劑、助懸劑和乳化劑。
本發明描述示例性實施方案的過程中，本發明的其它特徵將變得顯而易見，給出所述實施方案用於說明本發明而不意欲成為其限制，以下實施例使用本發明所公開的方法製備、分離和表徵。
可以用有機合成領域的技術人員已知的多種方式來製備本發明的化合物，可使用有機合成化學領域中已知的合成方法或通過本領域技術人員所瞭解的其變化形式來合成本發明化合物。可以在適用於所使用試劑盒材料和適用於所實現轉變的溶劑或溶劑混合物中實施所需反應。
本發明人經過長期而深入的研究，發現了一類具有TGF-β受體抑制活性、尤其是ALK5抑制活性的如式(I)所示的雜環化合物。基於上述發現，發明人完成了本發明。
術語
如果無另外說明，用於本發明申請，包括說明書和權利要求書中的術語，定義如下。必須注意，在說明書和所附的權利要求書中，如果文中無另外清楚指示，無數詞修飾的名詞通常包括其複數意義。如果無另外說明，使用質譜、核磁、(High performance liquid chromatography,HPLC)、蛋白化學、生物化學、重組DNA技術和藥理的常規方法。
在說明書和權利要求書中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體和光學異構體及其中存在上述異構體的外消旋物。除非另外指明，否則所有手性(對映異構體和非對映異構體)和外消旋形式均在本發明範圍內。所述化合物中還可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統等的許多幾何異構體，且所有上述穩定異構體均涵蓋于本發明內。本發明描述了本發明化合物的順式-和反式-(或E-和Z-)幾何異構體，且其可分離成異構體的混合物或分開的異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。用於製備本發明化合物和其中製備的中間體的所有方法均視為本發明的部分。在製備對映異構體或非對映異構體產物時，其可通過常規方法(例如通過色譜或分段結晶)進行分離。取決於方法條件，以游離(中性)或鹽形式獲得本發明的終產物。這些終產物的游離形式和鹽均在本發明的範圍內。如果需要的話，則可將化合物的一種形式轉化成另一種形式。可將游離堿或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一種鹽；可將本發明異構體化合物的混合物分離成單獨的異構體。本發明化合物、其游離形式和 鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置到分子的其它部分上且由此分子的原子之間的化學鍵發生重排。應當理解的是，可存在的所有互變異構體形式均包括在本發明內。
除非另有定義，否則當取代基被標注為“任選取代的”時，所述取代基選自例如以下取代基，諸如烷基、環烷基、芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、氧代、烷醯基、芳基氧基、烷醯基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺基團(其中2個氨基取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)、烷醯基氨基、芳醯基氨基、芳烷醯基氨基、取代的烷醯基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷醯基氨基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、磺醯氨基例如-SO2NH2、取代的磺醯氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲醯基例如-CONH2、取代的氨基甲醯基例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或在氮上具有兩個選自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情況、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、雜環基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、高呱嗪基等和取代的雜環基。
本文使用的術語“烷基”或“亞烷基”意欲包括具有指定碳原子數的支鏈或直鏈飽和脂族烴基團。例如，“C1-C6烷基”表示具有1個至6個碳原子的烷基。烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。優選的烷基是C1-C6烷基，更優選的烷基是C1-C4烷基。
術語“烯基”表示含一個或多個雙鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C2-C8烯基”含有兩個至八個碳原子。烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲 基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。優選的烯基是C2-C8烯基，更優選的烯基是C2-C6烯基。
術語“炔基”表示含一個或多個三鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C2-C8炔基”含有兩個至八個碳原子。優選的炔基是C2-C8炔基，更優選的烯基是C2-C6炔基。代表性炔基包括但不限於例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
術語“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。優選的烷氧基是C1-C6烷氧基，更優選的烷氧基是C1-C4烷氧基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)和叔丁氧基。類似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定數量碳原子的經硫橋連接的如上文所定義的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
術語“羰基”是指由碳和氧兩種原子通過雙鍵連接而成的有機官能團(C=O)。
術語“芳基”，單獨或作為較大部分諸如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的部分，是指具有總計5至12個環成員的單環、二環或三環的環系統，其中所述系統中的至少一個環為芳族的且其中所述系統中的每個環含有3至7個環成員。單環的芳香基指的是苯基，二環及二環以上的芳香基指萘基、蒽基等，同時此芳基二環也可為苯環融合了一個環烷基、或融合一個環烯基、或融合一個環炔基。優選的芳基是C6-C12芳基。在本發明的某些實施方案中，“芳基”是指芳族環系統，其包括但不限於苯基、聯苯基、茚滿基、1-萘基、2-萘基和四氫萘基。術語“芳烷基”或“芳基烷基”是指連接至芳基環的烷基殘基。非限制性實例包括苄基、苯乙基等。稠合的芳基可在環烷基環或芳族環的合適位置上連接至另一基團。例從環系統中畫出的箭 頭線表明鍵可連接至任意合適的環原子。
術語“環烷基”是指單環或二環的環狀烷基。單環的環狀烷基指C3-C8的環狀烷基，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基和降莰烷基。支化環烷基諸如1-甲基環丙基和2-甲基環丙基包括在“環烷基”的定義中。二環的環狀烷基包括橋環、螺環或融合環的環烷基。優選的環烷基是C3-C6環烷基。
術語“環烯基”是指單環或二環的環狀烯基。單環的環狀烯基指C3-C8的環狀烯基，包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基和降莰烯基。支化環烯基諸如1-甲基環丙烯基和2-甲基環丙烯基包括在“環烯基”的定義中。二環的環狀烯基包括橋環、螺環或融合環的環狀烯基。
術語“羥基烷基”是指具有指定碳原子數的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團且烴基的碳原子上至少連接一個-OH。羥基烷基的實例包括但不限於羥甲基、羥乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基。
“鹵代”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。“鹵代烷基”意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個鹵素的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團。鹵代烷基的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的實例還包括意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個氟原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團的“氟烷基”。
“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”表示具有指定數量碳原子的經氧橋連接的如上文所定義的鹵代烷基。例如，“C1-C6鹵代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6鹵代烷氧基。鹵代烷氧基的實例包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。類似地，“鹵代烷基硫基”或“硫代鹵代烷氧基”表示具有指定數量碳原子的經硫橋連接的如上文所定義的鹵代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
術語“雜芳基”意指穩定的3元、4元、5元、6元、或7元芳香單環或芳香二環或7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元芳香多環雜環，其為完全不飽和的、部分不飽和的，且其含有碳原子和1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O和S的雜原子；且包括任何以下多環基團，其中上文所定義的任意雜環與苯環稠合。氮和硫雜原子可任選地被氧化。氮原子為取代的或未取代的(即N或NR，其中R為H或如果被定義，則為另一取代基)。雜環可在得到穩定結構的任何雜原子或碳原子處連接至其側基。如果所得化合物是穩定的，則本文所述的雜環基可在碳或氮原子上被取代。雜環中的氮可任選地被季銨化。優選地，當雜環中S和O原子的總數超過1時，則這些雜原子彼此不相鄰。優選地，雜環中S和O原子的總數不大於1。優選的雜芳基是5-12元雜芳基。雜芳基的實例包括但不限於吖啶基、氮雜環丁基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑並吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑並吡啶基、異噁唑基、異噁唑並吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑並吡啶基、噁唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、 吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑並吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑並吡啶基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯並咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯並呋喃基、色滿基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基和1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。本發明還包括含有例如上述雜環的稠環和螺環化合物。
本文使用的術語“雜環烷基”指的是一個單環雜環烷基體系，或為一個二環雜環烷基體系，同時還包括螺雜環或橋雜環烷基。單環的雜環烷基指的是3-8元、且至少含一個選自O、N、S、P的飽和或不飽和但不為芳香性的環狀烷基體系。二環雜環烷基體系指的是一個雜環烷基融合到一個苯基、或一個環烷基、或一個環烯基、或一個雜環烷基、或一個雜芳基。優選的雜環烷基是3-12元雜環烷基。
本文中所用的術語“取代”意指至少一個氫原子被非氫基團替代，條件是維持正常化合價且所述取代得到穩定的化合物。本文所用的環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間形成的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通過使用氧化劑(例如m-CPBA和/或過氧化氫)進行處理來將這些氮原子轉化成N-氧化物以獲得本發明的其它化合物。因此，所顯示 和要求保護的氮原子視為均涵蓋所顯示氮及其N-氧化物以獲得本發明衍生物。
當任何變數在化合物的任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時的定義均獨立於其在其它每種情況下出現時的定義。因此，例如如果顯示基團取代有0、1、2或3個R，則所述基團可任選地取代有至多三個R基團，且在每次出現時R獨立地選自R的定義。此外，取代基和/或變數的組合僅在上述組合可產生穩定的化合物時才容許存在。
術語“溶劑化物”意指本發明化合物與一個或多個溶劑分子(無論有機的還是無機的)的物理締合。該物理締合包括氫鍵。在某些情形中，例如當一個或多個溶劑分子納入結晶固體的晶格中時，溶劑化物將能夠被分離。溶劑化物中的溶劑分子可按規則排列和/或無序排列存在。溶劑化物可包含化學計量或非化學計量的溶劑分子。“溶劑合物”涵蓋溶液相和可分離的溶劑化物。示例性溶劑化物包括但不限於水合物、乙醇合物、甲醇合物和異丙醇合物。溶劑化方法是本領域公知的。
本文使用的術語“患者”是指通過本發明的方法進行治療的有機體。這類有機體優選包括但不限於哺乳動物(例如鼠類、猿/猴、馬、牛、豬、犬、貓等)且最優選是指人類。
本文使用的術語“有效量”意指將會引起例如研究人員或臨床醫師所尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學回應的藥物或藥劑(即本發明化合物)的量。此外，術語“治療有效量”意指這樣的量：與未接受上述量的相應受試者相比，所述量導致改善的治療、治癒、預防或減輕疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的進展速度。有效量可以一個或多個給藥、施用或劑量給予且不意欲被特定的製劑或給藥途徑限制。該術語還包括在其範圍內的增強正常生理機能的有效量。
本文使用的術語“治療”包括導致改善病症、疾病、障礙等的任何效果，例如減輕、減少、調節、改善或消除，或改善其症狀。如本文所用，某一化合物或藥物組合物，在給藥後可以使某一疾病、症狀或情況得到改善，尤指其嚴重度得到改善，延遲發病，減緩病情進展，或減少病情持續時間。無論固定給藥或臨時給藥、持續給藥或斷續給藥，可以歸因於或與給藥有關的情況。本文使用的術語“預防”是指在疾病或症狀發生之前防止、阻斷、消除疾病發生或者干擾或減緩病程發展。
本文使用的術語“藥物組合物”是指活性劑與惰性或活性的載體的組合，使得所述組合物尤其適用於體內或離體診斷或治療。堿的實例包括但不限於鹼金屬(例如鈉)氫氧化物、鹼土金屬(例如鎂)氫氧化物、氨等。對於治療用途，本發明化合物的鹽對於治療用途，本發明化合物的鹽預期為是藥用的。然而，非藥用的酸和堿的鹽也可用於例如藥用化合物的製備或純化中。
術語“藥用”在本文中用於指如下那些化合物、物質、組合物和/或劑型：在合理醫學判斷的範圍內，其適於與人類和動物的組織接觸使用而無過高毒性、刺激性、過敏反應和/或其它問題或併發症，並與合理的益處/風險比相稱。
本文使用的短語“藥學上可接受的載體”、“可藥用載體”意指藥用物質、組合物或媒介物，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅或硬脂酸)或溶劑包囊物質，其涉及將活性化合物從一個器官或身體的部分攜帶或運送至另一個器官或身體的部分。每種載體在與製劑的其它成分相容和對患者無害的意義上必須是“可接受的”。
特定藥學及醫學術語
術語“可接受的”，如本文所用，指一個處方組分或活性成分對一般治療目標的健康沒有過分的有害影響。
術語“癌症”，如本文所用，指一種不能控制的細胞的異常生長，並且在某種條件下能夠轉移(傳播)。這種類型的癌症包括但不限於，實體腫瘤(如膀胱、腸、腦、胸、子宮、心臟、腎、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它內分泌器官(如甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。
術語“聯合給藥”或其類似術語，如本文所用，指將幾種所選的治療藥物給一個病人用藥，以相同或不同的給藥方式在相同或不同的時間給藥。
術語“增強”或“能增強”，如本文所用，指預期的結果能夠在效價或是持續時間方面都有增加或延長。因此，在增強藥物的治療效果方面，術語“能增強”指藥物在系統中有提高或延長效價或持續時間的能力。本文所用的“增效值”，指在理想的系統中，能夠最大限度地的增強另外一個治療藥物的能力。
術語“免疫性疾病”指對內源性或外源性抗原產生的不良或有害反應的疾病或症狀。結果通常會造成細胞的功能障礙、或因此而破壞並造成機能障礙、或破壞可能產生免疫症狀的器官或組織。
術語“試劑盒”與“產品包裝”是同義詞。
術語“受試者”或“對象”包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括但不限於，哺乳類：人、非人靈長類如猩猩、猿及猴類；農業動物如牛、馬、山羊、綿羊、豬；家畜如兔、狗；實驗動物包括齧齒類，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳類動物包括但不限於，鳥、魚等。在一優選例中，所選哺乳動物是人。
給藥途徑
適合的給藥途徑包括但不限於，口服、靜脈注射、直腸、氣霧劑、非腸道給藥、眼部給藥、肺部給藥、經皮給藥、陰道給藥、耳道給藥、鼻腔給藥及局部給藥。此外，僅作舉例說明，腸道外給藥，包括肌肉 注射、皮下注射、靜脈注射、髓內注射、心室注射、腹膜內注射、淋巴管內注射、及鼻內注射。
在一方面，此處描述的化合物給藥方式是局部的而不是全身性的給藥方式。在特定的具體實施例中，長效製劑通過植入給藥(例如皮下或肌肉)或通過肌肉注射。此外，在另一具體化實施例中，藥物通過靶向藥物給藥系統來給藥。例如，由器官特異性抗體包裹的脂質體。在這種具體實施例中，所述脂質體被選擇性的導向特定器官並吸收。
藥物組合物和劑量
本發明還提供藥用組合物，其包含治療有效量的與一種或多種藥用載體(添加劑)和/或稀釋劑一起配製的一種或多種本發明的化合物，和任選的一種或多種上述其它治療劑。可通過任意合適方式給予本發明化合物以用於任意上述用途，例如口服，諸如片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液(包括納米懸浮液、微懸浮液、噴霧乾燥的分散液)、糖漿和乳液；經舌下；含服；經腸胃外，諸如通過皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術(例如以無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)；經鼻，包括向鼻膜給藥，諸如通過吸入噴霧；局部，諸如以乳膏劑或軟膏劑形式；或經直腸，諸如以栓劑形式。它們可單獨給藥，但通常使用基於所選給藥途徑和標準藥學實踐選擇的藥物載體給藥。
根據本領域技術人員認識範圍內的諸多因素來調配藥用載體。這些因素包括，但不限於：所調配活性劑的類型和性質；含有活性劑的組合物所要給藥的受試者；組合物的預期給藥途徑；及所靶向的治療適應症。藥用載體包括水性和非水性液體介質及各種固體和半固體劑型。
上述載體可包括除活性劑外的諸多不同成分和添加劑，上述其它成分出於本領域技術人員公知的各種原因包括於製劑中， 例如穩定活性劑、粘合劑等。關於合適的藥用載體和載體選擇中所涉及的因素的描述可參見多個容易獲得的來源，例如Allen L.V.Jr.et al.Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes),22nd Edition(2012),Pharmaceutical Press。
當然，本發明化合物的劑量方案取決於已知因素而有所變化，諸如具體藥劑的藥效學特性及其給藥模式和途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病狀和重量；症狀的性質和程度；同時治療的種類；治療頻率；給藥途徑、患者的腎和肝功能及期望效應。根據一般指導，當用於指定效應時，各活性成分的日口服劑量應為約0.001mg/天至約10-5000mg/天，優選地為約0.01mg/天至約1000mg/天，且最優選地為約0.1mg/天至約250mg/天。在恒速輸注期間，靜脈內最優選劑量應為約0.01mg/kg/分鐘至約10mg/kg/分鐘。本發明化合物可以單一日劑量給藥，或可以每日兩次、三次或四次的分開劑量給藥總日劑量。
所述化合物通常以與根據預期給藥形式(例如口服片劑、膠囊劑、酏劑和糖漿劑)適當地選擇且與常規藥學實踐相符合的合適藥物稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統稱為藥物載體)的混合物形式進行給藥。
適於給藥的劑型(藥物組合物)可含有約1毫克至約2000毫克活性成分/劑量單位。在這些醫藥組合物中，以組合物的總重量計，活性成分通常將以約0.1-95重量%的量存在。
用於口服給藥的典型膠囊劑含有至少一種本發明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸鎂(15mg)。使該混合物穿過60目網篩，並包裝成1號明膠膠囊。
典型的可注射製劑可如下製備：以無菌方式將至少一種本發明化合物(250mg)置於瓶中、以無菌方式凍幹並密封。為進行使用，將瓶內容物與2mL生理鹽水混合，以產生可注射製劑。
本發明範圍包括(單獨或與藥物載體組合)包含治療有效量的至少一種本發明化合物作為活性成分的藥物組合物。任選地，本發明化合物可單獨使用、與本發明其它化合物組合使用或與一種或多種其它治療劑(例如抗癌劑或其它藥學活性物質)組合使用。
不考慮所選擇的給藥路徑，通過本領域技術人員已知的常規方法來將本發的化合物(其可以合適的水合形式使用)和/或本發明的藥物組合物配製成藥用劑量形式。
可改變活性成分在本發明的藥物組合物中的實際劑量水準，從而獲得對於實現特定患者的期望的治療回應、組成和給藥模式有效的而對患者無毒的活性成分量。
選定的劑量水準會取決於多種因素，包括所用的本發明的特定化合物或其酯、鹽或醯胺的活性；給藥路徑；給藥時間；所用的特定化合物的排泄速率；吸收速率和程度；治療的持續時間；與所用的特定化合物組合使用的其它藥物、化合物和/或物質；所治療的患者的年齡、性別、重量、狀況、一般健康和先前的醫學史等醫學領域公知的因素。
具有本領域普通技術的醫生或獸醫可容易地確定並開出有效量的所需藥物組合物。例如，為了達到所期望的治療效果，醫師或獸醫可在低於所需的水準開始藥物組合物中所用的本發明化合物的較量，並逐步增加劑量直至實現所期望的效果。通常，合適日劑量的本發明化合物將是有效產生治療效果的最低劑量的化合物的量。此種有效劑量通常取決於上述因素。通常，口服、靜脈內、腦室內和皮下劑量的用於患者的本發明化合物的範圍為約0.01至約50mg/kg體重/天。如果需要的話，有效日劑量的活性化合物可以兩個、三個、四個、五個、六個或更多個亞劑量在一天當中的適當的間隔分別給藥，任選地呈單位劑型形式。在本發明的某些方面中，服藥為每天一次給藥。
雖然本發明化合物可單獨給藥，但優選以藥物製劑(組合物)形式給予化合物。
試劑盒/產品包裝
為了用於上述適應症的治療，試劑盒/產品包裝也在此進行描述。這些試劑盒可以由輸送器、藥包或容器盒組成，容器盒可被劃分成多格，以容納一種或多種容器，如管形瓶、試管及類似物等，每個容器中包含所述方法中的單獨一種成分。合適的容器包括瓶子，管形瓶，注射器和試管等。容器由可接受的玻璃或塑膠等材料製作而成。
舉例來講，容器可裝有一種或多種在此所述的化合物，化合物可能以藥物組分形式存在，也可能與在本文中所述的其它成分組成混合物體存在。容器可有一個無菌輸出口(例如容器可為靜脈輸液包或瓶，瓶塞可被皮下注射器針頭刺破)。這樣的試劑盒可帶有一種化合物，及本文中所述的使用方法的說明、標籤或操作說明。
一個典型的試劑盒可包括一種或多種容器，為適應商業推廣和使用者對化合物使用的需求，每個容器裝有一種或多種材料(如試劑，也可以是濃縮的母液，和/或器械)。這些材料包括但不局限於緩衝液，稀釋液，濾器，針頭，注射器，輸送器，包，容器，瓶和/或試管，附有內容清單和/或使用說明書，內置包裝也附有說明書。整套的說明都要包括在內。
標籤可顯示在容器上或與容器緊密相關。標籤出現在容器上即指標籤字母、數位或其它特徵被粘貼、鑄模、刻在容器上；標籤也可出現在裝有多種容器的容器盒或運輸盒內，如在產品插頁中。一個標籤可用來提示內容物的某種特定治療用途。標籤也可標示內容物使用說明，諸如在上述方法中描述的。
在本說明書中被描述的所有特徵(包括任何所述的權利要求、摘要和圖)，和/或任何方法或過程中涉及的所有步驟，均有可能以任意一種組合存在，除非某些特徵或步驟在同一組合中是相互排斥的。
本發明提到的上述特徵，或實施例提到的特徵可以任意組合。本案說明書所揭示的所有特徵可與任何組合物形式並用，說明書中所揭示的各個特徵，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特徵取代。因此除有特別說明，所揭示的特徵僅為均等或相似特徵的一般性例子。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分數、比率、比例、或份數按重量計。
本發明中的重量體積百分比中的單位是本領域技術人員所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶質的重量。除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
在本發明的優選例中，提供但不局限於以下化合物：
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
具體實施例
當未包括製備途徑時，相關中間體是市售的(例如來自Sigma Aldrich,Alfa)。
通用過程
使用市售試劑而不需進一步純化。1H-NMR譜在Bruker儀器上於500MHz記錄。化學位移值以百萬分率表示，即δ值。以下簡寫用 於NMR信號的多重性：s=單峰，brs=寬峰，d=二重峰，t=三重峰，m=多重峰。耦合常數以J值列出，以Hz測量。NMR和質譜結果根據背景峰校正。色譜是指使用100篩目矽膠進行並在氮氣壓力(快速色譜)條件下完成的柱色譜。用於監測反應的TLC指使用特定流動相和來自Merck的矽膠F254作為固定相進行的TLC。
LC-MS實驗在以下條件下測量：
儀器：Thermo U3000,ALLtech ELSD,MSQ，UV檢測器結合ELSD和MSD(流出比為4：1)。柱：Waters X-Bridge C-18,3.5μm，4.6x50mm；柱溫：30℃。梯度【時間(min)/溶劑B在A中(%)】：0.00/5.0，0.70/95，1.40/95，1.41/5，1.50/5。(溶劑A=0.01%三氟乙酸在水中；溶劑B=0.01%三氟乙酸在乙腈中)。UV檢測：214/254/280/300nm；DAD檢測：200-400nm；流速：4mL/min；MS：ESI，100-1500m/z
製備型HPLC通常使用酸性方法(乙腈和水的梯度，各含有0.1%甲酸)用Thermo U3000 AFC-3000；柱：Globalsil C-18 12nm,250 x 20mm,10μm，或相當；流速：20mL/min，進行分離。
中間體的合成
化合物INT-1的製備：
Figure 110110282-A0202-12-0026-8
在回流條件下，將混有4-氟苯乙酮(2.5g,18mmol)和N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2.4g,20mmol)攪拌4小時；反應液濃縮後，粗品用乙醇溶解(10mL)，隨後加入水合肼(1.1g,18mmol,80%w/w)。所得反應液在80℃條件下攪拌2小時，反應液濃縮後，所得粗品用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1~1/1)得到黃色固體INT-1a(1.84g，收率：62.7%)。MS(ESI)：m/z 163.2(M+H)+.
在室溫條件下，將N-溴代丁二醯亞胺(549mg,3.1mmol)加入至溶有化合物INT-1a(500mg,3.1mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，所得反應液在相同溫度下攪拌1.5小時。反應液倒入水(50mL)中，並用乙酸乙酯萃取(50mL×3)；合併有機相用水和飽和食鹽水(各100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得到白色固體INT-1b(553mg，收率：74.4%)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 7.81-7.74(m,2H),7.63(s,1H),7.18-7.11(m,2H)；MS(ESI)：m/z 241.2(M+H)+.
在0℃條件下，將鈉氫(38mg,0.95mmol,60% w/w在煤油)加入至溶有化合物INT-1c(200mg,0.83mmol)的無水四氫呋喃(8mL)溶液中，所得反應液在相同條件下攪拌20分鐘；隨後加入2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯(207mg,1.24mmol)，所得反應液在室溫條件下進一步攪拌2小時。反應液加少許水淬滅後，倒入至水(50mL)中，並用乙酸乙酯萃取(50mL×3)；合併有機相用水和飽和食鹽水(各100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到無色油狀物INT-1(298mg，收率：96.7%)。
化合物INT-2的製備：
Figure 110110282-A0202-12-0027-10
將環丙甲基酮(160mg,1.9mmol)加入至混有鈉氫(37mg,1.6mmol,60% w/w在煤油)的四氫呋喃(10mL)溶液中，所得反應液在室溫條件下攪拌半小時後加熱升至回流；隨後滴加預先溶有4-氟苯乙酮(250mg,1.6mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液。所得反應液在回流狀態下進一步攪拌半小時。冷卻至室溫後，將反應液倒入至1M鹽酸水溶液，調節pH至7-8；並用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合併有機相用水和飽和食鹽水(各50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1~10/1)得到淡黃色油狀物INT-2a(250mg，收率：74.8%)。MS(ESI)：m/z 207.4(M+H)+
在回流條件下，將溶有化合物INT-2a(250mg,1.2mmol)，水合肼(103mg,2.7mmol,80%w/w)的乙醇(5mL)溶液攪拌4小時。反應液冷卻至室溫後濃縮，所得粗品用二氯甲烷(30mL)溶解，並用水和飽和食鹽水(各30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到白色固體INT-2b(200mg，收率：81.6%)。MS(ESI)：m/z 203.5(M+H)+
在冰浴條件下，將N-碘代丁二醯亞胺(270mg,1.2mmol)加入至溶有化合物INT-2b(200mg,1.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中；所得反應液加熱至90℃條件下攪拌16小時。反應液中加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液(各30mL)；有機相用水和飽和食鹽水(各30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到淡黃色油狀物INT-2c(300mg，收率：92.5%)。MS(ESI)：m/z 329.2(M+H)+
從化合物INT-2c起，參考化合物INT-1合成中的最 後一步，得到化合物INT-2。MS(ESI)：m/z 459.1(M+H)+
化合物INT-3的製備：
Figure 110110282-A0202-12-0028-11
從乙酸乙酯和4-氟苯乙酮起，參考化合物INT-2a的合成得到化合物INT-3a。
從化合物INT-3a起，參考化合物INT-2的合成得到化合物INT-3。MS(ESI)：m/z 433.0(M+H)+。
化合物INT-4的製備：
Figure 110110282-A0202-12-0028-13
將2,4-二硝基苯基羥胺(3.1g,15.4mmol)加入至溶有4-(叔丁氧羰基氨基)吡啶(3.0g,15.4mmol)的2-甲基四氫呋喃(15mL)溶液；所得反應液在40℃條件下攪拌4小時，隨後冷卻至室溫後攪拌 過夜。反應液過濾得到黃色固體INT-4a(6.1g，收率：99.6%)。
將混有化合物INT-4a(1.0g,2.5mmol)，丙炔酸乙酯(249mg,2.5mmol)和碳酸鉀(703mg,5.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(8mL)在室溫條件下攪拌過夜。所得反應液倒入水(80mL)中，並用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合併有機相用水和飽和食鹽水(各 150mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得到黃色固體INT-4b(378mg，收率：48.7%)。MS(ESI)：m/z 306.1(M+H)+.
將溶有化合物INT-4b(378mg,1.24mmol)和三氟乙酸(1.41g,12.4mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液在室溫條件下攪拌過夜。所得反應液倒入水(30mL)中，用二氯甲烷萃取(20mL×2)。合併有機相用飽和碳酸氫鈉，水和飽和食鹽水(各50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體INT-4c(254mg，收率：100%)。MS(ESI)：m/z 206.5(M+H)+.
在冰浴條件下，將亞硝酸鈉(128mg,1.86mmol)加入至溶有化合物INT-4c(254mg,1.24mmol)的溴化氫水溶液(5mL,48% w/w)，並維持5分鐘；隨後在相同條件下加入溴化亞銅(355mg,2.48mmol)，並進一步維持10分鐘。所得反應液慢慢加熱攪拌至50℃，反應20分鐘。反應液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合併有機相用飽和碳酸氫鈉，水和飽和食鹽水(各50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得到黃色固體INT-4(272mg，收率：81.7%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ8.86(d,J=7.5Hz,1H),8.48(s,1H),8.24-8.20(m,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),4.32(q,J=7.0Hz,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 269.3(M+H)+.
化合物INT-5的製備：
Figure 110110282-A0202-12-0029-14
將溶有化合物INT-4(100mg,0.37mmol)的硫酸水溶液(40% w/w,5mL)在100℃條件下攪拌5小時。反應液冷卻至室溫後倒入水(20mL)中，並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相用飽和碳酸氫 鈉，水和飽和食鹽水(各50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色油狀物INT-5(77mg，收率：94.6%)。MS(ESI)：m/z 197.3(M+H)+.
化合物INT-6的製備：
Figure 110110282-A0202-12-0030-15
在冰浴條件下，將鈉氫(72mg,1.8mmol,60% w/w在煤油)加入至溶有化合物INT-1b(300mg,1.24mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液中，並維持20分鐘；隨後在相同條件下加入碘甲烷(353mg,2.5mmol)。所得反應液在攪拌中緩慢升至室溫，並在室溫條件下攪拌過夜。反應液用少許水淬滅，倒入水(40mL)中，並用乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合併有機相濃縮後用製備HPLC分離得到黃色固體INT-6(149mg，收率：46.9%)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 7.88-7.81(m,2H),7.45(s,1H),7.15-7.07(m,2H),3.92(s,3H).
化合物INT-7的製備：
Figure 110110282-A0202-12-0031-16
在0℃條件下，將溶有1H-吡唑-3-硼酸頻哪酯(500mg,2.6mmol)和N,N-二異丙基乙胺(333mg,2.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液攪拌半小時，隨後加入2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯(430mg,2.6mmol)。反應液在攪拌下緩慢升至室溫，並在室溫條件下繼續攪拌過夜。反應液用二氯甲烷(40mL)稀釋，並用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水(各50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品用矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)分離得到淡黃色油狀物INT-7a(500mg，收率：59.8%)。
在氮氣氣氛下，將混有化合物INT-7a(150mg,0.46mmol)，2-溴-6-甲基吡啶(88mg,0.51mmol)，Pd(PPh3)4(53mg,0.046mmol)和碳酸鉀(192mg,1.38mmol)的1,4-二氧六環和水的混合溶液(3.3mL,v/v=10/1)在90℃條件下攪拌16小時。反應液冷卻後用乙酸乙酯(30mL)稀釋，矽藻土過濾。濾液濃縮後用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到黃色油狀物INT-7b(120mg，收率：89.6%)。MS(ESI)：m/z 290.5(M+H)+
從化合物INT-7b起，參照化合物INT-1b的合成得到化合物INT-7。MS(ESI)：m/z 368.3(M+H)+
化合物INT-8的製備：
Figure 110110282-A0202-12-0032-17
從化合物INT-7a和2-溴-6-三氟甲基吡啶起，參照化合物INT-7的合成得到化合物INT-8。MS(ESI)：m/z 422.1(M+H)+
化合物INT-9的製備：
Figure 110110282-A0202-12-0032-18
從化合物INT-7a和2-溴-6-二氟甲基吡啶起，參照化合物INT-7的合成得到化合物INT-9。MS(ESI)：m/z 404.1(M+H)+
化合物INT-10的製備：
Figure 110110282-A0202-12-0032-19
從6-三氟甲基吡啶-2-甲酸甲酯起，參照化合物INT-2的合成得到化合物INT-10。MS(ESI)：m/z 510.2(M+H)+
化合物INT-11的製備：
Figure 110110282-A0202-12-0033-24
從6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯起，參照化合物INT-2的合成得到化合物INT-11。MS(ESI)：m/z 456.1(M+H)+
化合物INT-12的製備：
Figure 110110282-A0202-12-0033-22
從4-氟苯乙酮和環戊甲基酮起，參照化合物INT-2的合成得到化合物INT-12。MS(ESI)：m/z 487.0(M+H)+
化合物INT-13的製備：
Figure 110110282-A0202-12-0033-20
從化合物INT-4a和3-炔基-2-丁酮起，參照化合物INT-4的合成得到化合物INT-13。MS(ESI)：m/z 239.0(M+H)+
化合物INT-14的製備：
Figure 110110282-A0202-12-0034-25
將草酸二乙酯(554mg,3.8mmol)加入至混有鈉氫(74mg,3.2mmol,60% w/w在煤油)的四氫呋喃(20mL)溶液中，所得反應液在室溫條件下攪拌半小時後加熱升至回流；隨後滴加預先溶有4-氟苯乙酮(500mg,3.6mmol)的四氫呋喃(6mL)溶液。所得反應液在回流狀態下進一步攪拌半小時。冷卻至室溫後，將反應液倒入至1M鹽酸水溶液，調節pH至7-8；並用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合併有機相用水和飽和食鹽水(各50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1~10/1)得到淡黃色油狀物INT-14a(386mg，收率：45.1%)。MS(ESI)：m/z 239.3(M+H)+
從化合物INT-14a起，參照化合物INT-2的合成得 到化合物INT-14。MS(ESI)：m/z 491.2(M+H)+
化合物INT-15的製備
Figure 110110282-A0202-12-0034-26
從4-氟苯乙酮和1,1-二氟乙酸乙酯起，參照化合物INT-14的合成得到化合物INT-15。MS(ESI)：m/z 469.4(M+H)+
實施例化合物的合成
實施例1：
Figure 110110282-A0202-12-0035-27
在氮氣氛圍下，將混有化合物INT-4(10mg,37μmol)，聯硼酸頻那醇酯(9.9mg,39μmol)，Pd(PPh3)2Cl2(2.6mg,3.7μmol)和醋酸鉀(10.9mg,111μmol)的1,4-二氧六環溶液(5mL)在90℃條件下攪拌2小時。隨後在反應液中加入化合物INT-1(15mg,40μmol)，Pd(PPh3)4(4.7mg,4.0μmol)磷酸鉀(25.7mg,121μmol)和水(0.5mL)；所得混合液用氮氣置換三次，並在100℃條件和氮氣氣氛下攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濃縮。所得粗品用製備型薄層層析板(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到黃色油狀物1a(16.7mg，收率：86.0%)。MS(ESI)：m/z 481.0(M+H)+.
將溶有化合物1a(16.7mg,35μmol)的三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液(2mL,v/v=1/1)溶液在室溫下攪拌2小時。反應液中加入乙酸乙酯和水(各15mL)，然後分液；有機相進一步用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌(各10mL)，濃縮。所得粗品用製備HPLC分離得到白色固體1(2.0mg，收率：16.4%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.33(s,1H),8.78(d,J=7.3Hz,1H),8.37(s,1H),7.84(s,1H),7.57-7.45(m,3H),7.38-7.16(m,3H),7.09-7.02(m,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),1.15(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 351.2(M+H)+.
實施例2：
Figure 110110282-A0202-12-0036-28
從化合物INT-5起，參照化合物1的合成得到化合物2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.25(s,1H),8.57(d,J=7.2Hz,1H),8.03(brs,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.58-7.43(m,3H),7.30-7.17(m,2H),6.66-6.62(m,1H),6.51-6.48(m,1H)；MS(ESI)：m/z 279.3(M+H)+.
實施例3：
Figure 110110282-A0202-12-0036-29
將氫氧化鈉水溶液(3M,1mL)加入至溶有化合物1a(147mg,0.31mmol)的甲醇(5mL)溶液；所得反應液在60℃條件下攪拌2小時。反應液冷卻至室溫後，用1M鹽酸水溶液調節pH至3-4，並用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌(各30mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到黃色油狀物3a(122mg，收率：88.1%)。MS(ESI)：m/z 453.2(M+H)+.
在溶有化合物3a(122mg,0.27mmol)的1,4-二氧六環(4mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(70mg,0.54mmol)，HATU(123mg,0.32mmol)和氨(0.4M在1,4-二氧六環中，5mL)；所得反應液在50℃條件下攪拌4小時。反應液濃縮，所得粗品用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到淡黃色油狀物3b(100mg，收率： 82.2%)。
從化合物3b起，參照化合物1的最後一步反應得到化合物3。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 8.32-8.27(m,1H),8.27-8.23(m,1H),8.20(d,J=2.6Hz,1H),7.84(brs,1H),7.45-7.37(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.09-7.00(m,2H),6.71-6.65(m,1H)；MS(ESI)：m/z 322.3(M+H)+.
實施例4：
Figure 110110282-A0202-12-0037-31
從化合物INT-5和化合物INT-7起，參照化合物2的合成得到化合物4。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.61-8.56(m,1H),8.30(s,1H),7.95(s,1H),7.81(s,1H),7.73(t,J=7.5Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),6.90-6.83(m,1H),6.53(s,1H),2.44(s,3H)；MS(ESI)：m/z 276.3(M+H)+.
實施例5：
Figure 110110282-A0202-12-0037-30
從化合物INT-5和化合物INT-8起，參照化合物2的合成得到化合物5。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=7.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.16(t,J=8.0Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.98-7.94(m,1H),7.89-7.84(m,2H),6.89(d,J=7.5Hz,1H),6.50(s,1H)；MS(ESI)：m/z 330.3(M+H)+.
實施例6：
Figure 110110282-A0202-12-0038-33
從化合物INT-4和化合物6a起，參照化合物1a的合成得到化合物6a。MS(ESI)：m/z 365.3(M+H)+.
從化合物6a起，參照化合物3b的合成得到化合物6。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.67(d,J=7.1Hz,1H),8.49(s,1H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.64(brs,1H),7.51-7.41(m,2H),7.26-7.16(m,2H),7.03(brs,1H),6.78-6.72(m,1H),3.93(s,3H)；MS(ESI)：m/z 336.3(M+H)+.
實施例7：
Figure 110110282-A0202-12-0038-34
從化合物INT-4和化合INT-2起，參照化合物1a的合成得到化合物7a。MS(ESI)：m/z 521.5(M+H)+.
從化合物7a起，參照化合物3的合成得到化合物7。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.88(brs,1H),8.70(d,J=7.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.20(s,1H),7.69(s,1H),7.48-7.38(m,2H),7.19(t,J=9.0Hz,2H),7.02(s,1H),6.81-6.73(m,1H),1.95-1.83(m,1H),0.98-0.83(m,4H)；MS(ESI)：m/z 362.0(M+H)+.
實施例8：
Figure 110110282-A0202-12-0039-37
從化合物INT-4和化合INT-3起，參照化合物7的合成得到化合物8。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.51(d,J=7.2Hz,1H),8.44(s,1H),8.15(s,1H),7.45-7.38(m,2H),7.07(s,2H),6.73(s,1H),4.62(s,2H),2.40(s,3H)；MS(ESI)：m/z 336.2(M+H)+.
實施例9：
Figure 110110282-A0202-12-0039-36
從化合物INT-4和化合INT-7起，參照化合物7的合成得到化合物9。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.35(brs,1H),8.66(s,1H),8.48(s,1H),8.40-8.24(m,1H),7.73(t,J=7.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.22(s,1H),7.15-6.92(m,2H),2.39(s,3H)；MS(ESI)：m/z 319.1(M+H)+.
實施例10：
Figure 110110282-A0202-12-0039-35
從化合物INT-4和化合INT-8起，參照化合物7的合成得到化合物10。1H NMR(500MHz,methanol-d4)δ 8.51(d,J=7.0Hz,1H), 8.42(s,1H),8.21(s,1H),8.10-7.98(m,3H),7.75-7.70(m,1H),7.14(d,J=7.0Hz,1H)；MS(ESI)：m/z 373.2(M+H)+.
實施例11：
Figure 110110282-A0202-12-0040-38
從化合物INT-4和化合INT-9起，參照化合物7的合成得到化合物11。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.52(d,J=7.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.38(s,1H),8.05(s,1H),8.00(t,J=8.0Hz,1H),7.90-7.83(m,1H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),6.65(t,J=45Hz,1H)；MS(ESI)：m/z 355.0(M+H)+.
實施例12：
Figure 110110282-A0202-12-0040-39
從化合物INT-4和化合INT-10起，參照化合物7的合成得到化合物12。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.54(d,J=7.5Hz,1H),8.45(s,1H),8.27(s,1H),7.98(t,J=7.5Hz,1H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.04-0.95(m,2H),0.91-0.85(m,2H)；MS(ESI)：m/z 413.3(M+H)+.
實施例13：
Figure 110110282-A0202-12-0041-42
從化合物INT-4和化合INT-11起，參照化合物7的合成得到化合物13。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.70-8.42(m,2H),8.33(s,1H),7.72-7.55(m,1H),7.49-7.07(m,2H),7.01-6.85(m,1H),2.59-2.30(m,3H),2.09-1.81(m,1H),1.08-0.85(m,4H)；MS(ESI)：m/z 359.3(M+H)+.
實施例14：
Figure 110110282-A0202-12-0041-41
從化合物INT-4和化合INT-10起，參照化合物12的合成，將氨換成二甲胺得到化合物14。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.53(s,1H),8.26(s,1H),8.12-7.93(m,3H),7.64(s,1H),7.03-7.00(m,1H),3.20(s,6H),2.05-1.97(m,1H),1.05-0.95(m,2H),0.92-0.85(m,2H)；MS(ESI)：m/z 441.2(M+H)+.
實施例15：
Figure 110110282-A0202-12-0041-40
從化合物INT-4和化合INT-10起，參照化合物12的合成，將氨換成甲胺得到化合物15。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.52(s, 1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),8.06-7.94(m,2H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.00(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),2.90(s,3H),1.99(s,1H),1.00(s,2H),0.91-0.84(m,2H)；MS(ESI)：m/z 427.2(M+H)+.
實施例16：
Figure 110110282-A0202-12-0042-44
從化合物INT-4和化合INT-2起，參照化合物7的合成，將氨換成乙醇胺得到化合物16。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.50(d,J=7.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.31(s,1H),7.44-7.39(m,2H),7.08(t,J=8.5Hz,2H),6.78(d,J=7.0Hz,1H),3.71(t,J=6.0Hz,2H),3.49(t,J=6.0Hz,2H),2.04-1.96(m,1H),1.05-0.96(m,2H),0.92-0.85(m,2H)；m/z 405.7(M+H)+.
實施例17：
Figure 110110282-A0202-12-0042-45
從化合物INT-4和化合INT-2起，參照化合物7的合成得到化合物17。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.51(d,J=7.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.17(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.05(t,J=8.5Hz,2H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),2.13-2.01(m,2H),1.89-1.71(m,5H),1.71-1.63(m,2H)；m/z 389.7(M+H)+.
實施例18：
Figure 110110282-A0202-12-0043-47
從化合物INT-13和化合物INT-2起，參照化合物1的合成得到化合物18。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.60(d,J=7.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.38(s,1H),7.42(m,2H),7.15-7.05(m,2H),6.96(s,1H),2.55(s,3H),2.12-1.96(m,1H),0.99(m,4H)；m/z 361.2(M+H)+.
實施例19：
Figure 110110282-A0202-12-0043-46
從化合物7a起，參照化合物1合成中的最後一步得到化合物19a。m/z 391.2(M+H)+.
在冰浴條件下，將二異丁基氫化鋁(83μL,2M在甲苯中)滴加至溶有化合物19a(40mg,0.10mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中；所得混合液液在相同條件下攪拌半小時。反應液隨後加入到酒石酸鉀鈉溶液中(5mL,1M水溶液)，經乙酸乙酯萃取；有機相減壓濃縮後，所得粗品用製備HPLC分離得到白色固體19(5.2mg，收率：14.6%)。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.44(d,J=7.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(s,1H),7.44(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),7.08(m,2H),6.71(m,1H),4.76(s,2H),2.01(m,1H),0.94(m,4H)；m/z 349.3(M+H)+.
實施例20：
Figure 110110282-A0202-12-0044-50
從化合物INT-14和化合物INT-4起，參照化合物1和化合物3的合成得到化合物20a。m/z 394.3(M+H)+.
從化合物20a起，參照化合物19的最後一步合成得到化合物20。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 13.31(s,1H),8.69(d,J=7.0Hz,1H),8.53-8.48(m,1H),8.09(s,1H),7.49-7.38(m,2H),7.29-7.13(m,2H),7.01-6.75(m,1H),4.49(s,2H)；m/z 352.2(M+H)+.
實施例21：
Figure 110110282-A0202-12-0044-51
從化合物INT-15和化合物INT-4起，參照化合物1和化合物3的合成得到化合物21。1HNMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.56(d,J=7.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.23(s,1H),7.42(dd,J=8.5,5.0Hz,2H),7.13(t,J=8.5Hz,2H),6.90-6.83(m,1H),1.36-1.19(m,1H)；m/z 372.3(M+H)+.
測試實施例
化合物對TGFβRI激酶(ALK5)活性抑制作用的測定：
TGFβRI激酶購買自Carna(Cat # 09-141)。在384孔板(Greiner,Cat #784075)中加入2μl用激酶緩衝液(40mM Tris PH 7.5,20mM MgCl2,1mM DTT,1mg/ml BSA)配製的酶溶液(TGFβRI激酶在最終反應體系中為25nM)。對於陰性對照則加入2μl激酶緩衝液。將化合物用DMSO配製成10mM的儲存液，在檢測化合物之前根據起始濃度的需要，用DMSO對化合物進行二次稀釋。取2.5μl化合物加入47.5μl ddH2O中，按照3倍稀釋方法進行稀釋，每個化合物設置10個濃度點。化合物稀釋完成後，取1μl加入酶溶液中。充分混勻後室溫孵育10min(最終反應體系中DMSO濃度為1%)。對於陰性對照和陽性對照，則加入1μl含5%DMSO的水溶液。最後加入2μl含有ATP以及TGFβRI激酶多肽底物(Signalchem,Cat # T36-58)的混合液(ATP最終濃度為3.5μM，底物最終濃度為0.1μg/ul)，充分混勻後置於28度反應120min。最後使用ADP-Glo Kinase Assay Kit(Promega,Cat # V9102)進行檢測。使用Molecular Devices,SpectraMax i3x.讀取最終化學發光信號。採用XLFIT對所得到的資料進行4參數曲線擬合併計算IC50。
化合物對p38α激酶活性抑制作用的測定：
p38α激酶購買自SignalChem(Cat # M39-10BG)。在384孔板(Greiner,Cat #784075)中加入2μl用激酶緩衝液(40mM Tris PH 7.5,20mM MgCl2,0.05mM DTT,0.1mg/ml BSA)配製的酶溶液(p38α激酶在最終反應體系中為0.8ng/ul)。對於陰性對照則加入2μl激酶緩衝液。將化合物用DMSO配製成10mM的儲存液，在檢測化合物之前根據起始濃度的需要，用DMSO對化合物進行二次稀釋。取2.5μl化合物加入47.5μl ddH2O中，按照3倍稀釋方法進行稀釋，每個化合物設置10個濃度點。化合物稀釋完成後，取1μl加入酶溶液中。充分 混勻後室溫孵育10min(最終反應體系中DMSO濃度為1%)。對於陰性對照和陽性對照，則加入1μl含5%DMSO的水溶液。最後加入2μl含有ATP以及p38激酶多肽底物(Signalchem,Cat #P03-58)的混合液(ATP最終濃度為50μM，底物最終濃度為0.125μg/μl)，充分混勻後置於25度反應120min。最後使用ADP-Glo Kinase Assay Kit(Promega,Cat # V9102)進行檢測。使用Molecular Devices,SpectraMax i3x.讀取最終化學發光信號。採用XLFIT對所得到的資料進行4參數曲線擬合併計算IC50。
實施例中所列化合物對於ALK5和p38α的激酶活性抑制作用的結果：
Figure 110110282-A0202-12-0046-52
化合物對TGFβRI受體Smad信號通路的抑制活性的測定：
收集HEK-Blue TGFβ cells(Invivogen,Cat# hkb-tgfb)，並用10% FBS的DMEM調整細胞密度為1.25×106cells/ml，並以每孔40μl加入96孔板中。將化合物用DMSO配製成10mM的儲存液，在檢測化合物之前根據起始濃度的需要，用DMSO對化合物進行二次稀釋。取2.5μl化合物加入1ml完全培養基中，吹打混勻，用含0.25% DMSO的DMEM培養基對化合物進行3倍稀釋(100μl體系中DMSO濃度為0.1%)。取40μl配製好的化合物至96孔細胞板中，陽性對照以及陰性對照中加入40ul含0.25%DMSO的培養基，於37℃ 5% CO2培養箱中孵育2小時。每孔加入20μl人重組TGFβ1(Invivogen,cat#Rcyc-htgfb1)，其最終濃度為0.1ng/ml。置於37℃ 5% CO2中培養24小時。24小時後取60μl上清用於分泌型鹼性磷酸酶(SEAP)檢測，細胞板中補加60ul/well的培養基用於細胞活性檢測。SEAP檢測採用Great EscApe SEAP chemiluminescence KIT(Clontech,Cat#631738)進行檢測，細胞活性檢測採用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega，Cat# G7573)進行檢測。使用Molecular Devices,SpectraMax i3x.讀取最終化學發光信號。採用XLFIT對所得到的資料進行4參數曲線擬合併計算IC50。
實施例中所列化合物對於TGFβRI受體Smad信號通路的抑制活性的結果：
Figure 110110282-A0202-12-0047-53
Figure 110110282-A0202-12-0048-54

Claims (9)

  1. 式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物、或其代謝產物：
    Figure 110110282-A0202-13-0001-55
    其中，Cy表示被0、1、2、3個取代基所取代的C6-C10芳基或者5-10元雜芳基，其中所述的取代基選自；鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C1-C6烷基、-ORa、氰基、硝基、NRaRb、-SO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-P(O)RaRb；
    R1表示氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、羥基(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基；
    R2表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、羥基(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、-ORa、氰基、硝基、NRaRb、-SO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb；
    R3表示氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、羥基(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、-ORa、氰基、硝基、NRaRb、-SO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb；
    R4表示氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、鹵代C1-C6烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、羥基(C1-C6烷基)；
    R5表示氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、鹵代C1-C6烷基；或者R4、R5與其所連接的原子一起形成5-8元飽和或不飽和環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子；
    其中，Ra、Rb分別各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C3-C6環烷基、鹵代C1-C6烷基；或者Ra、Rb與其所連接的原子一起形成5-8元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子；
    n表示0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物、或其代謝產物，其中所述式(I)化合物具有以下式(II)結構：
    Figure 110110282-A0202-13-0002-56
    其中，R1、R3、R4、R5、Ra、Rb和n具有如請求項1所述的定義；
    R2表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、羥基(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基；
    W表示CRL或者N；
    R6表示氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C1-C6烷基、-ORa、氰基、硝基、NRaRb、-SO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-P(O)RaRb；
    其中，RL表示氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C1-C6烷基、-ORa、氰基、硝基、NRaRb、-SO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-P(O)RaRb；
    其中，o表示0、1、2或3。
  3. 如請求項1-2任一項所述的化合物，其選自：
    Figure 110110282-A0202-13-0003-57
  4. 一種藥物組合物，其包含權利要求1至3任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物、或其代謝產物，以及任選的藥學上可接受的載體。
  5. 如請求項4所述的藥物組合物，其進一步包含另外的治療劑和/或檢查點抑制劑，所述另外的治療劑優選地選自苯丁酸氮芥、美法侖、環磷醯胺、異環磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、達卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、巰基嘌呤、氟達拉濱、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、拓撲替康、伊立替康、依託泊苷、曲貝替定、更生黴素、多柔比星、表柔比星、道諾黴素、米托蒽醌、博來黴素、絲裂黴素C、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林類似物、甲地孕酮、強的松、地塞米松、甲潑尼龍、沙利度胺、干擾素α、亞葉酸鈣、西羅莫司、西羅莫司脂化物、依維莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、達拉菲尼、達可替尼、達努塞替、達沙替尼、多維替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依魯替尼、埃克替尼、伊馬替尼、iniparib、拉帕替尼、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼、momelotinib、莫替沙尼、來那替尼、尼祿替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼、pictilisib、普納替尼、quizartinib、瑞格菲尼、rigosertib、rucaparib、盧梭利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃紮尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、維利帕尼、威羅菲尼、維莫德吉、volasertib、阿侖單抗、貝伐單抗、貝倫妥單抗維多汀、卡妥索單抗、西妥昔單抗、地諾單抗、吉妥珠單抗、伊匹單抗、尼妥珠單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗；所述的檢查點抑制劑優選地選自抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、LAG3抗體、TIM-3抗體及抗CTLA-4抗體。
  6. 如請求項1-3任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物、或其代謝產物或者如請求項4-5任一項所述的藥物組合物在製備用於通過抑制TGF-β受體來預防 或治療的腫瘤、癌症、病毒感染、器官移植排斥、神經退行性疾病、注意力缺陷相關疾病或自身免疫性疾病的藥物中的用途，其中所述TGF-β受體優選選自TGFβRI(ALK5)受體。
  7. 如請求項6所述的用途，其中，所述腫瘤或癌症選自皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、骨癌、腦癌、神經細胞瘤、直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遺傳性非息肉性結直腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、下嚥癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素瘤、腦腫瘤諸如成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、成神經管細胞瘤和外周神經外胚層腫瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒細胞白血病(CML)、成人T細胞白血病淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、成視網膜細胞瘤、脈絡膜黑素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤因肉瘤和漿細胞瘤。
  8. 一種預防或治療腫瘤、癌症、病毒感染、器官移植排斥、神經退行性疾病、注意力缺陷相關疾病或自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳動物施用權利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物、或其代謝產物或者權利要求4或5所述的藥物組合物。
  9. 一種抑制TGF-β受體活性的方法，其包括使TGF-β受體暴露於如請求項1-3任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物、或其代謝產物，其中所述TGF-β受體優選選自TGFβRI(ALK5)受體。
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