WO2022092085A1 - 腫瘍治療用医薬組成物 - Google Patents

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太輔 星
悠 加藤
陽一 小澤
智 河野
耕太郎 児玉
沙里 渡辺
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エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
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    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating a tumor by using a monocyclic pyridine derivative having a fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a PD-1 antagonist in combination. More specifically, 5-((2- (4- (1- (2-hydroxyethyl) piperidine-4-yl) benzamide) pyridin-4-yl) oxy) administered in combination with a PD-1 antagonist. 6- (2-Methoxyethoxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a pharmaceutical composition for treating a tumor.
  • FGFR fibroblast growth factor receptor
  • Patent Document 2 It has been reported that the above compounds have a high therapeutic effect on bile duct cancer (Patent Document 2), breast cancer (Patent Document 3) and hepatocellular carcinoma (Patent Document 4). Succinate and maleate are known as pharmaceutically acceptable salts of the above compounds (Patent Document 5).
  • the PD-L1 ligand and PD-L2 ligand expressed on tumor cells bind to the PD-1 receptor expressed on activated T cells and suppress the action of T cells.
  • the anti-PD-1 antibody blocks the PD-L1 and PD-L2 ligands from binding to the PD-1 receptor and maintains the activation of T cells. Fulfill. As a result, the attack of T cells on tumor cells will be maintained.
  • a drug that fulfills such a role is called an immune checkpoint inhibitor and is used as an antitumor agent (Non-Patent Document 1).
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating a tumor, which is administered by combining a plurality of agents.
  • the present inventors have obtained a high therapeutic effect on tumors such as breast cancer when the compound represented by the above formula (I) and the PD-1 antagonist are co-administered. We found that the present invention was completed.
  • a pharmaceutical composition for treating a tumor which comprises a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is administered in combination with a PD-1 antagonist.
  • a pharmaceutical composition for treating a tumor containing a PD-1 antagonist which is administered in combination with a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a PD-1 antagonist are administered simultaneously, separately, continuously or at different times. 1] or the pharmaceutical composition according to [2].
  • the pharmaceutical composition according to the above [8], wherein the anti-PD-1 antibody is pembrolizumab.
  • the tumors are breast cancer, gastric cancer, non-small cell lung cancer, bladder cancer, endometrial cancer, hepatocellular carcinoma, bile duct cancer, melanoma, esophageal cancer, colon cancer, renal cell carcinoma,
  • Composition [15] The pharmaceutical composition according to any one of the above [1] to [12], wherein the tumor is breast cancer.
  • the pharmaceutical composition according to any one of the above [13] to [15], wherein the breast cancer is locally advanced breast cancer, metastatic breast cancer or recurrent breast cancer.
  • FGFR fibroblast growth factor receptor
  • the PD-1 antagonist is an anti-PD-1 antibody.
  • the tumor therapeutic agent according to the above [26], wherein the anti-PD-1 antibody is pembrolizumab.
  • the tumors are breast cancer, gastric cancer, non-small cell lung cancer, bladder cancer, endometrial cancer, hepatocellular cancer, bile duct cancer, mesothelioma, esophageal cancer, colon cancer, renal cell cancer,
  • the therapeutic agent according to any one of the above [19] to [30], which is head and neck cancer, thoracic mesothelioma or Hodgkin's lymphoma.
  • the tumor according to any one of [19] to [30] above, wherein the tumor is breast cancer, gastric cancer, non-small cell lung cancer, bladder cancer, endometrial cancer, hepatocellular cancer or bile duct cancer. Therapeutic agent.
  • the tumor therapeutic agent according to any one of the above [19] to [30], wherein the tumor is breast cancer.
  • FGFR fibroblast growth factor receptor
  • a method for treating a tumor wherein a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) and a PD-1 antagonist are administered to a patient in need thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) and the PD-1 antagonist are administered simultaneously, separately, continuously or at different times, respectively, as described above [37]. ] The method described in. [39] The method according to [37] or [38] above, wherein the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) is 1.5 succinate. [40] The method according to [39] above, wherein 1.5 succinate of the compound represented by the formula (I) is administered at a dose of 1 mg to 500 mg per day.
  • the anti-PD-1 antibody is pembrolizumab.
  • the pembrolizumab is administered at a dose of 200 mg at 3-week intervals or at a dose of 400 mg at 6-week intervals.
  • the tumors are breast cancer, gastric cancer, non-small cell lung cancer, bladder cancer, endometrial cancer, hepatocellular cancer, bile duct cancer, mesothelioma, esophageal cancer, colon cancer, renal cell cancer, The method according to any one of the above [37] to [47], which is head and neck cancer, thoracic mesothelioma or Hodgkin's lymphoma.
  • a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a pharmaceutical composition for treating a tumor which is characterized by being administered in combination with a PD-1 antagonist.
  • a PD-1 antagonist for producing a pharmaceutical composition for treating a tumor which is administered in combination with a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a PD-1 antagonist are administered simultaneously, separately, continuously or at different times. 54] or the use according to [55].
  • nivolumab is administered once at 3 mg / kg (body weight) at 2-week intervals, once at 240 mg at 2-week intervals, once at 360 mg at 3-week intervals, or once at 480 mg at 4-week intervals. 62].
  • the anti-PD-1 antibody is pembrolizumab.
  • the pembrolizumab is administered at a dose of 200 mg at 3-week intervals or at a dose of 400 mg at 6-week intervals.
  • the tumors are breast cancer, gastric cancer, non-small cell lung cancer, bladder cancer, endometrial cancer, hepatocellular cancer, bile duct cancer, mesothelioma, esophageal cancer, colon cancer, renal cell cancer, The use according to any one of the above [54] to [65], which is head and neck cancer, thoracic mesothelioma or Hodgkin's lymphoma.
  • FGFR is FGFR1, FGFR2 or FGFR3.
  • a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in tumor treatment which is characterized by being administered in combination with a PD-1 antagonist.
  • a PD-1 antagonist for use in the treatment of tumors which is administered in combination with a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a PD-1 antagonist are administered simultaneously, separately, continuously or at different times.
  • the tumors are breast cancer, gastric cancer, non-small cell lung cancer, bladder cancer, endometrial cancer, hepatocellular cancer, bile duct cancer, mesothelioma, esophageal cancer, colon cancer, renal cell cancer, A compound represented by the formula (I) according to any one of the above [72] to [83] or a pharmaceutically acceptable salt or PD thereof, which is head and neck cancer, pleural mesothelioma or Hodgkin lymphoma. -1 antagonist.
  • Salt or PD-1 antagonist [88] The compound represented by the formula (I) according to any one of the above [84] to [87] or a drug thereof, wherein the breast cancer expresses a fibroblast growth factor receptor (FGFR). Acceptable salt or PD-1 antagonist.
  • FGFR fibroblast growth factor receptor
  • a tumor therapeutic kit comprising a preparation containing a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a preparation containing a PD-1 antagonist.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a PD-1 antagonist are administered simultaneously, separately, continuously or at different times.
  • a combination for treating a tumor which comprises a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a PD-1 antagonist.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a PD-1 antagonist are administered simultaneously, separately, continuously or at different times, as described above [92]. The combination described in.
  • Example 1 it is a graph which showed the transition of the average tumor volume of each group after the start of drug administration.
  • Example 2 it is a graph which showed the transition of the average tumor volume of each group after the start of drug administration.
  • Example 3 it is a graph which showed the transition of the average tumor volume of each group after the start of drug administration.
  • the compound represented by the formula (I) according to the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by the method described in Patent Document 1.
  • the pharmaceutically acceptable salt includes, for example, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an acidic amino acid, and the like, and among them, a pharmaceutically acceptable salt is used.
  • a pharmaceutically acceptable salt is used.
  • the salt of the compound according to the present disclosure includes an anhydride of the pharmaceutically acceptable salt and a solvate of the pharmaceutically acceptable salt such as hydrate.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Salt can be mentioned.
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salt is succinate or maleate. In another embodiment, the pharmaceutically acceptable salt is succinate. In another embodiment, the pharmaceutically acceptable salt is 1.5 succinate (hereinafter, 1.5 succinate of the compound represented by the formula (I) is referred to as compound A).
  • the compound represented by the formula (I) according to the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be injected (intravenous injection, intraarterial injection, local injection), oral, nasal, transdermal, transpulmonary, instillation, etc.
  • intravenous injection, subcutaneous injection, intradermal injection, intraarterial injection, and injection such as local injection into a target cell or organ can be mentioned.
  • Examples of the dosage form of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof when orally administered include tablets, powders, granules, syrups, capsules and oral solutions. Be done.
  • Dosage forms of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for parenteral administration include, for example, injections, infusions, eye drops, ointments, suppositories, suspensions. Examples thereof include agents, poultices, lotions, aerosols, plasters and the like, and in one embodiment, they are injections or drip infusions.
  • the compound represented by the formula (I) according to the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be, for example, the 17th revised Japanese Pharmacopoeia (JP), United States Pharmacopeia (USP) or European Pharmacopoeia (EP). ) Can be formulated by the method described in.
  • the dose of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the degree of symptom, age, gender, body weight, sensitivity difference, administration method, administration time, administration interval, pharmaceutical preparation. It can be appropriately selected according to the type and the like.
  • the frequency and frequency of administration of the pharmaceutical composition of the present disclosure shall be appropriately determined by those skilled in the art in view of the administration status (administration interval, frequency of administration, and administration period) of the immune checkpoint inhibitor used in combination. The frequency can be determined.
  • an adult body weight 60 kg
  • it is 1 mg to 500 mg per day, 10 mg to 300 mg in one embodiment, and 20 mg to 200 mg in another embodiment. This can be administered in 1 to 3 divided doses daily.
  • PD-L1 expressed in cancer cells binds to PD-1 expressed in immune cells (T cells, B cells, or natural killer T (NKT) cells). It may contain any compound or biomolecule that blocks this, or that PD-L2 expressed in cancer cells also blocks binding to PD-1 expressed in immune cells.
  • the PD-1 antagonist blocks human PD-L1 from binding to human PD-1, and in one embodiment, blocks both human PD-L1 and PD-L2 from binding to human PD-1. do.
  • the human PD-1 amino acid sequence is NCBI Locus No. : It can be confirmed by NP_005009.
  • the human PD-L1 and PD-L2 amino acid sequences are described in NCBI Locus No. : Can be confirmed at NP_054862 and NP_079515.
  • the PD-1 antagonist according to the present disclosure is a monoclonal antibody (mAb) that specifically binds to PD-1 or PD-L1 or specifically binds to human PD-1 or human PD-L1, or its antigen binding. It may contain fragments.
  • the mAb can be a human antibody, a humanized antibody or a chimeric antibody and may contain a human constant region.
  • the human constant region is selected from the group consisting of IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4 constant regions, and in one embodiment the human constant region is an IgG1 or IgG4 constant region.
  • the antigen-binding fragment can be selected from the group consisting of Fab, Fab'-SH, F (ab') 2 , scFv and Fv fragments.
  • An example of a PD-1 antagonist is an anti-PD-1 antibody, in one embodiment an anti-human PD-1 antibody, and in certain embodiments an anti-human PD-1 monoclonal antibody (anti-human PD-). 1 mAb).
  • mAbs that bind to human PD-1 are US Pat. No. 7,488,802, US Pat. No. 7521051, US Pat. No. 8,08449, US Pat. No. 8,354,509, US Pat. No. 8,168,757, International Publication No. 2004/004771, It is described in International Publication No. 2004/072286, International Publication No. 2004/506875, and US Patent Application Publication No. 2011/0271358.
  • the anti-human PD-1 monoclonal antibody includes nibolumab, pembrolizumab, cemiplimab, sintilimab and triparimab.
  • the anti-PD-1 antibody may further include Spartarizumab, Tisslerizumab, Dostarlimab, Camrelizumab, Genlizumab, Genol.
  • a PD-1 antagonist is an anti-PD-L1 antibody, in one embodiment an anti-human PD-L1 antibody, and in certain embodiments an anti-human PD-L1 monoclonal antibody (anti-human).
  • PD-L1mAb an anti-PD-L1 antibody
  • the anti-PD-L1 antibody includes atezolizumab, avelumab, Durvalumab, Manelimab, Pacmilimab, Envalimab, Envafolimab, Envafolimab, Envafolimab, Envafolimab.
  • the anti-PD-L1 antibody includes atezolizumab, avelumab, Durvalumab, Manelimab, Pacmilimab, Envalimab, Envafolimab, Envafolimab, Envafolimab. Includes STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, B
  • the PD-1 antagonist according to the present disclosure can be administered by injection (intravenous injection, intraarterial injection, local injection), oral, nasal, transdermal, transpulmonary, instillation, etc., for example, intravenous injection, subcutaneous injection, skin.
  • injections such as local injection into target cells and organs can be mentioned.
  • dosage form of the preparation containing the PD-1 antagonist when orally administered include tablets, powders, granules, syrups, capsules and oral solutions.
  • Dosage forms of formulations containing PD-1 antagonists for parenteral administration include, for example, injections, infusions, eye drops, ointments, suppositories, suspensions, paps, lotions, aerosols and Examples thereof include a plaster agent, and in one embodiment, it is an injection or a drip.
  • the PD-1 antagonist according to the present disclosure can be formulated, for example, by the method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia (JP), United States Pharmacopeia (USP) or European Pharmacopoeia (EP).
  • the anti-PD-1 antibody can be provided as a liquid or prepared by using a lyophilized powder as a liquid in sterile water for injection prior to use.
  • Anti-human PD-1mAb When anti-human PD-1mAb is administered as a single agent to a patient as a PD-1 antagonist, the dose varies significantly depending on the type of target disease, the patient's age, gender, body weight, degree of symptoms, and the like.
  • Anti-human PD-1mAb is, for example, 1, 2, 3, 5 or 10 mg at intervals of about 14 days ( ⁇ 2 days) or about 21 days ( ⁇ 2 days) or about 30 days ( ⁇ 2 days). It is administered at a dose of / kg (body weight).
  • pembrolizumab When pembrolizumab is administered as a PD-1 antagonist, for example, 1 mg / kg (body weight) is every 2 weeks, 2 mg / kg (body weight) is every 2 weeks, and 3 mg / kg (body weight) is every 2 weeks, 5 mg / kg ( Body weight) every 2 weeks, 10 mg (body weight) every 2 weeks, 1 mg / kg (body weight) every 3 weeks, 2 mg / kg (body weight) every 3 weeks, 3 mg / kg (body weight) every 3 weeks, 5 mg / Kg (body weight) is administered intravenously at 3-week intervals and 10 mg / kg (body weight) is administered intravenously at a dosage and administration selected from the group consisting of 3-week intervals.
  • pembrolizumab is administered intravenously at 200 mg once every 3 weeks or 400 mg once at 6 week intervals.
  • Pembrolizumab is administered as a liquid containing, for example, pembrolizumab, L-histidine, L-histidine hydrochloride hydrate, purified sucrose and polysorbate 80 by intravenous drip infusion over about 30 minutes.
  • nivorumab is administered as a PD-1 antagonist, for example, 1 mg / kg (body weight) is every 2 weeks, 2 mg / kg (body weight) is every 2 weeks, 3 mg / kg (body weight) is every 2 weeks, 4 mg / kg ( Body weight) every 2 weeks, 5 mg / kg (body weight) every 2 weeks, 6 mg / kg (body weight) every 2 weeks, 1 mg / kg (body weight) every 3 weeks, 2 mg / kg (body weight) every 3 weeks 3, 3 mg / kg (body weight) at 3 week intervals, 4 mg / kg (body weight) at 3 week intervals, 5 mg / kg (body weight) at 3 week intervals, 6 mg / kg (body weight) at 3 week intervals, 8 mg / kg (body weight) ) Is administered intravenously at 3-week intervals and 10 mg / kg (body weight) is administered intravenously at a dosage and administration selected from the group consisting of 3-week intervals.
  • nivolumab is administered intravenously at 240 mg once at 2-week intervals, 360 mg once at 3-week intervals, or 480 mg once at 4-week intervals.
  • Nivormab is administered as a liquid containing, for example, nivorumab, D-mannitol, sodium citrate hydrate, sodium chloride, diethylenetriaminepentaacetic acid, polysorbate 80 and a pH regulator by intravenous drip infusion over about 30 minutes or longer.
  • semiprimab is administered as a PD-1 antagonist, for example, 350 mg is administered intravenously at 3 week intervals.
  • the pharmaceutical composition for treating tumors of the present disclosure can be orally administered in the form of solid preparations such as tablets, granules, fine granules, powders and capsules, or liquids, jellies and syrups.
  • the pharmaceutical composition for treating tumors of the present disclosure can be administered parenterally in the form of an injection, a suppository, an ointment, a poultice, or the like.
  • the pharmaceutical composition for treating tumors of the present disclosure can be formulated by the method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia (JP), United States Pharmacopeia (USP) or European Pharmacopoeia (EP).
  • the administration form of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the PD-1 antagonist according to the present disclosure is not particularly limited, and the compound represented by the formula (I) at the time of administration is not particularly limited.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof and the PD-1 antagonist may be administered in combination.
  • the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a PD-1 antagonist are administered to a patient simultaneously, separately, sequentially or at different times.
  • “simultaneously” means that each component is administered within the same period, strictly at the same time, or by the same route of administration. It also means that each component is administered without a considerable interval between the two so that they can exert an additive effect, preferably a synergistic effect.
  • each ingredient is administered at different dosing intervals or frequencies, or on different routes of administration.
  • Continuous means that each component is administered in any order within a certain period of time by the same or different routes of administration.
  • by “with a time lag” is meant that each ingredient is administered on the same or different routes of administration at intervals for each dose of each ingredient.
  • the mode of the combination is not particularly limited, and those skilled in the art can combine the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a PD-1 antagonist by various methods.
  • the type of tumor to be treated in the pharmaceutical composition for treating tumor of the present disclosure is not particularly limited, and for example, breast cancer, gastric cancer, non-small cell lung cancer, bladder cancer, endometrial cancer, hepatocellular cancer, etc.
  • Bile duct cancer, melanoma, esophageal cancer, colon cancer, renal cell cancer, head and neck cancer, thoracic mesotheloma or Hodgkin's lymphoma can be mentioned.
  • the tumor to be treated is breast cancer, gastric cancer, non-small cell lung cancer, bladder cancer, endometrial cancer, hepatocellular carcinoma or bile duct cancer.
  • the tumor to be treated is breast cancer.
  • non-small cell lung cancer includes squamous cell lung cancer.
  • cholangiocarcinoma includes intrahepatic cholangiocarcinoma, extrahepatic cholangiocarcinoma, cystic duct cancer, gallbladder cancer or duodenal papilla cancer.
  • hepatocellular carcinoma means a benign or malignant tumor that develops in hepatocellular carcinoma.
  • breast cancer means a benign or malignant tumor that develops in the mammary gland (duct, lobules). This includes locally advanced breast cancer, metastatic breast cancer, relapsed breast cancer or unresectable breast cancer.
  • Example 1 Antitumor effect of combined use of compound A and anti-PD-1 antibody in a mouse-derived breast cancer cell line (4T1-Luc2 AcGFP) transplantation model
  • BALB / c BALB / cAnNCrlCrlj, female, Charles River Laboratories, Inc.
  • Mouse-derived breast cancer cell line 4T1 (ATCC) was seeded on a 6-well microplate (FALCON) so that the number of cells was 1.5 ⁇ 105 per well.
  • FALCON 6-well microplate
  • RPMI-1640 medium (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) containing 10% FBS, penicillin, streptomycin and 2-mercaptoethanol was used.
  • the seeded cells were cultured overnight at 5% CO 2 , 37 ° C. using an incubator. The medium was changed the next day.
  • a pPBcmvIP-mcs vector was prepared by removing EF1-Puro from the PB-CMV-MCS-EF1 ⁇ -Puro vector (SBI; catalog number: PB510B-1) and replacing it with IRES-Puro.
  • SBI catalog number: PB510B-1
  • the Luc2 / AcGFP fusion gene was inserted between the CMV promoter of pPBcmvIP-mcs and IRES to obtain a pPBcmvIP Luc2-AcGFP vector.
  • rice field In the process of producing each vector, the insertion of separated fragments and the like was confirmed by a conventional method.
  • TE Buffer 10 mM Tris-Cl (pH 8.0) / 1 mM EDTA (pH 8.0) (hereinafter referred to as “TE Buffer”) (1.67 ⁇ g) of the above-prepared pPBcmvIP Luc2-AcGFP vector, Super PiggyBac Transosense Expression Vector (pH Vector)
  • the TE Buffer (0.33 ⁇ g) of LLC) and the X-streamGene reagent (Roche) (8 ⁇ L) were mixed, and an Opti-MEM (Thermo Fisher Scientific) was used to prepare a mixed solution having a total volume of 210 ⁇ L.
  • the obtained mixed solution was allowed to stand at room temperature for 15 minutes, and then added to the 4T1 cells obtained by the above culture.
  • the cells After exchanging the medium and subculturing into a T75 flask, the cells were cultured under the conditions of 5% CO 2 and 37 ° C. After 4 days, the cells were cultured in a medium containing 2 ⁇ g / mL puromycin.
  • Cells were selected twice with the flow cytometer using the AcGFP positivity as an index. Mycoplasma removing reagent was added to the cells and the cells were cultured for 8 days.
  • the mouse-derived breast cancer cell line 4T1-Luc2 AcGFP cells established by the above method were suspended in HBSS (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) at a concentration of 2 ⁇ 10 7 cells / mL.
  • the admixture was transplanted into the mammary gland fat pad of BALB / c (BALB / cAnNCrlCrlj, female, Charles River Laboratories, Inc.) in an amount of 0.05 mL each and donated to evaluate the antitumor effect.
  • Tumor volume major axis (mm) x minor axis (mm) x minor axis (mm) / 2
  • Compound A was dissolved in water for injection (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) so as to have a concentration of 2.5 mg / mL.
  • the anti-mouse PD-1 antibody (BioXcell) was diluted with PBS (-) (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to a concentration of 1 mg / mL.
  • mice in the compound A administration group were orally administered compound A at a dose of 25 mg / kg (10 mL / kg) once a day for 14 days.
  • the administration dose was 0.2 mg / individual, and the administration start date was set to the 0th day, and the intraperitoneal injection was performed on the 0th, 4th, 7th, and 11th days. It was administered.
  • Mice in the combined administration group of compound A and the anti-PD-1 antibody were administered with the two agents in the same manner as described above.
  • the administration start date was set to the 0th day, and the tumor volume of each mouse was measured on the 4th, 7th, 11th and 14th days thereafter.
  • Table 1 shows the average value of the tumor volume of each group.
  • FIG. 1 shows the average value of the measurement results of the tumor volume.
  • One-way ANOVA test was performed on the tumor volume on the 14th, and when a significant difference was observed, statistical analysis was performed by the Tukey-Kramer method. The final significance level is as follows. Comparison with control group ***: p ⁇ 0.0001 Comparison with compound A administration group ##: p ⁇ 0.01
  • Example 2 Antitumor effect of the combined use of compound A and anti-PD-1 antibody in a mouse-derived renal cell carcinoma cell line (RAG) transplantation model
  • BALB / c BALB / cAnNCrlCrlj, female, Charles River Laboratories, Inc.
  • mice ⁇ Establishment of mouse-derived renal cell carcinoma cell line RAG cell line>
  • the transplanted cells were previously acclimated in BALB / c mice.
  • Mouse-derived renal cell carcinoma cell line RAG (ATCC) was suspended in HBSS at a concentration of 2 ⁇ 10 8 cells / mL.
  • the same volume of Matrigel TM Matrix (Nippon Becton Dickinson Co., Ltd.) was added to the suspension and mixed sufficiently.
  • the admixture was implanted subcutaneously on the right side of BALB / c mice (BALB / cAnNCrlCrlj, female, Charles River Laboratories, Inc.) by 0.1 mL each. After transplantation, the formed tumor was removed and cut into small pieces.
  • the mouse-derived renal cell carcinoma cell line RAG cells established by the above method were suspended in HBSS at a concentration of 2.5 ⁇ 10 7 cells / mL.
  • the admixture was implanted subcutaneously on the right side of BALB / c (BALB / cAnNCrlCrlj, female, Charles River Laboratories, Inc.) by 0.1 mL each and donated to evaluate the antitumor effect.
  • Tumor volume major axis (mm) x minor axis (mm) x minor axis (mm) / 2
  • Compound A was dissolved in water for injection (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) so as to have a concentration of 2.5 mg / mL.
  • the anti-mouse PD-1 antibody (BioXcell) was diluted with physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) to a concentration of 1 mg / mL.
  • mice in the compound A administration group were orally administered compound A at a dose of 25 mg / kg (10 mL / kg) once a day for 7 days.
  • mice in the anti-PD-1 antibody administration group were intraperitoneally administered at a dose of 200 ⁇ g / individual (200 ⁇ L / individual), with the administration start date as the 0th day and the 0th and 3rd days.
  • Mice in the combined administration group of compound A and the anti-PD-1 antibody were administered with the two agents in the same manner as described above.
  • the administration start date was set to the 0th day, and the tumor volume of each mouse was measured on the 3rd and 7th days thereafter.
  • Table 2 and FIG. 2 show the average tumor volume of each group.
  • Example 3 Antitumor effect of combined use of compound A and anti-PD-1 antibody in a mouse-derived hepatocellular carcinoma cell line (BNL 1ME A.7R.1) transplantation model
  • BALB / c BALB / cAnNCrlCrlj, female, Charles River Laboratories, Inc.
  • ⁇ Mouse-derived hepatocellular carcinoma cell line BNL 1ME A. 7R Establishment of 1 cell line> The transplanted cells were previously acclimated in BALB / c mice.
  • a suspension of 1 cell line (ATCC) was transplanted subcutaneously to the right side of BALB / c mice (BALB / cAnNCrlCrlj, male, Nippon Charles River Co., Ltd.), 5 ⁇ 10 6 cells per animal. After transplantation, the formed tumor was removed and cut into small pieces. Then, the mixture was stirred with GentleMACS (Miltenyi Biotec) to obtain a single cell suspension. After passing through a cell strainer, cells were collected and cultured by centrifugation.
  • Mouse-derived hepatocellular carcinoma cell line BNL 1ME A established by the above method. 7R.
  • One cell was suspended in HBSS at a concentration of 1 ⁇ 10 8 cells / mL.
  • the admixture was implanted subcutaneously on the right side of BALB / c (BALB / cAnNCrlCrlj, female, Charles River Laboratories, Inc.) by 0.1 mL each and donated to evaluate the antitumor effect.
  • Tumor volume major axis (mm) x minor axis (mm) x minor axis (mm) / 2
  • Compound A was dissolved in water for injection (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) so as to have a concentration of 2.5 mg / mL.
  • the anti-mouse PD-1 antibody (BioXcell) was diluted with physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) to a concentration of 1 mg / mL.
  • mice in the compound A administration group were orally administered compound A at a dose of 25 mg / kg (10 mL / kg) once a day for 7 days.
  • mice in the anti-PD-1 antibody administration group were intraperitoneally administered at a dose of 200 ⁇ g / individual (200 ⁇ L / individual), with the administration start date as the 0th day and the 0th and 3rd days.
  • Mice in the combined administration group of compound A and the anti-PD-1 antibody were administered with the two agents in the same manner as described above.
  • the administration start date was set to the 0th day, and the tumor volume of each mouse was measured on the 3rd and 7th days thereafter.
  • Table 3 and FIG. 3 show the average tumor volume of each group.

Abstract

ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与される、５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド又はその薬剤学的に許容される塩を含有する腫瘍治療用医薬組成物の提供。

Description

腫瘍治療用医薬組成物
　本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害作用を有する単環ピリジン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩及びＰＤ－１アンタゴニストの併用による、腫瘍治療用医薬組成物に関する。より詳細には、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与される、５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド又はその薬剤学的に許容される塩を含有する、腫瘍治療用医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドは、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）１、２及び３に対する阻害剤として知られ、胃がん、肺がん、膀胱がん及び子宮内膜がんの細胞増殖抑制作用を有することが報告されている（特許文献１）。上記化合物は、胆管がん（特許文献２）、乳がん（特許文献３）及び肝細胞がん（特許文献４）に対して高い治療効果を示すことが報告されている。上記化合物の薬剤学的に許容される塩として、コハク酸塩及びマレイン酸塩が知られている（特許文献５）。
　腫瘍細胞に発現したＰＤ－Ｌ１リガンド及びＰＤ－Ｌ２リガンドは、活性化Ｔ細胞に発現するＰＤ－１受容体と結合し、Ｔ細胞の働きを抑制する。抗ＰＤ－１抗体はＰＤ－１受容体に結合することによって、ＰＤ－Ｌ１リガンド及びＰＤ－Ｌ２リガンドがＰＤ－１受容体に結合することを阻止し、Ｔ細胞の活性化を維持する役目を果たす。その結果、Ｔ細胞の腫瘍細胞に対する攻撃が維持されることになる。このような役目を果たす薬剤は免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれ、抗腫瘍剤として使用されている（非特許文献１）。
米国特許出願公開第２０１４－２３５６１４号明細書 米国特許出願公開第２０１８－００１５０７９号明細書 米国特許出願公開第２０１８－０３０３８１７号明細書 国際公開第２０１９／１８９２４１号 米国特許出願公開第２０１７－０２１７９３５号明細書
Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ　１２５，Ｎｕｍｂｅｒ　９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１５
　本発明の課題は、複数の薬剤を組み合わせて投与する腫瘍治療用医薬組成物を提供することである。
　このような状況に鑑み、本発明者らは鋭意検討を進めた結果、上記式（Ｉ）で表される化合物とＰＤ－１アンタゴニストを併用投与すると、乳がんなどの腫瘍に対して、高い治療効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本開示は以下の［１］～［９３］を提供する。
［１］　ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与されることを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有する腫瘍治療用医薬組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［２］　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、ＰＤ－１アンタゴニストを含有する腫瘍治療用医薬組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［３］　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩及びＰＤ－１アンタゴニストが、それぞれ同時に、別々に、連続して、又は時間差をおいて投与される、上記［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］　式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容される塩が１．５コハク酸塩である、上記［１］～［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］　式（Ｉ）で表される化合物の１．５コハク酸塩が、１日あたり１ｍｇ～５００ｍｇで投与される、上記［４］に記載の医薬組成物。
［６］　前記ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、上記［１］～［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、カムレリズマブ、Ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ、Ｌｏｄａｐｏｌｉｍａｂ、Ｒｅｔｉｆａｎｌｉｍａｂ、Ｂａｌｓｔｉｌｉｍａｂ、Ｓｅｒｐｌｕｌｉｍａｂ、Ｂｕｄｉｇａｌｉｍａｂ、Ｐｒｏｌｇｏｌｉｍａｂ、Ｓａｓａｎｌｉｍａｂ、Ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ、Ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ、Ｐｅｎｐｕｌｉｍａｂ、ＡＭＰ－５１４、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＥＮＵＭ３８８Ｄ４、ＥＮＵＭ２４４Ｃ８、ＧＬＳ０１０、ＣＳ１００３、ＢＡＴ－１３０６、ＡＫ１０３、ＢＩ７５４０９１、ＬＺＭ００９、ＣＭＡＢ８１９、Ｓｙｍ０２１、ＳＳＩ－３６１、ＪＹ０３４、ＨＸ００８、ＩＳＵ１０６及びＣＸ－１８８からなる群から選択される、上記［６］に記載の医薬組成物。
［８］　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、シンチリマブ及びトリパリマブからなる群から選択される、上記［７］に記載の医薬組成物。
［９］　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、上記［８］に記載の医薬組成物。
［１０］　前記ニボルマブが１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔、１回２４０ｍｇを２週間間隔、１回３６０ｍｇを３週間間隔又は１回４８０ｍｇを４週間間隔にて投与される、上記［９］に記載の医薬組成物。
［１１］　前記抗ＰＤ－１抗体がペムブロリズマブである、上記［８］に記載の医薬組成物。
［１２］　前記ペムブロリズマブが１回２００ｍｇを３週間間隔又は１回４００ｍｇを６週間間隔にて投与される、上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］　前記腫瘍が乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、胆管がん、黒色腫、食道がん、大腸がん、腎細胞がん、頭頸部がん、胸膜中皮腫又はホジキンリンパ腫である、上記［１］～［１２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１４］　前記腫瘍が乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、肝細胞がん又は胆管がんである、上記［１］～［１２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１５］　前記腫瘍が乳がんである、上記［１］～［１２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１６］　前記乳がんが局所進行乳がん、転移乳がん又は再発乳がんである、上記［１３］～［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］　前記乳がんが線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を発現している、上記［１３］～［１６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１８］　前記ＦＧＦＲがＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３である、上記［１７］に記載の医薬組成物。
［１９］　ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与されることを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有する腫瘍治療剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［２０］　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、ＰＤ－１アンタゴニストを含有する腫瘍治療剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［２１］　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩及びＰＤ－１アンタゴニストが、それぞれ同時に、別々に、連続して、又は時間差をおいて投与される、上記［１９］又は［２０］に記載の腫瘍治療剤。
［２２］　式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容される塩が１．５コハク酸塩である、上記［１９］～［２１］のいずれかに記載の腫瘍治療剤。
［２３］　式（Ｉ）で表される化合物の１．５コハク酸塩が、１日あたり１ｍｇ～５００ｍｇで投与される、上記［２２］記載の腫瘍治療剤。
［２４］　前記ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、上記［１９］～［２３］のいずれかに記載の腫瘍治療剤。
［２５］　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、カムレリズマブ、Ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ、Ｌｏｄａｐｏｌｉｍａｂ、Ｒｅｔｉｆａｎｌｉｍａｂ、Ｂａｌｓｔｉｌｉｍａｂ、Ｓｅｒｐｌｕｌｉｍａｂ、Ｂｕｄｉｇａｌｉｍａｂ、Ｐｒｏｌｇｏｌｉｍａｂ、Ｓａｓａｎｌｉｍａｂ、Ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ、Ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ、Ｐｅｎｐｕｌｉｍａｂ、ＡＭＰ－５１４、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＥＮＵＭ３８８Ｄ４、ＥＮＵＭ２４４Ｃ８、ＧＬＳ０１０、ＣＳ１００３、ＢＡＴ－１３０６、ＡＫ１０３、ＢＩ７５４０９１、ＬＺＭ００９、ＣＭＡＢ８１９、Ｓｙｍ０２１、ＳＳＩ－３６１、ＪＹ０３４、ＨＸ００８、ＩＳＵ１０６及びＣＸ－１８８からなる群から選択される、上記［２４］に記載の腫瘍治療剤。
［２６］　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、シンチリマブ及びトリパリマブからなる群から選択される、上記［２５］に記載の腫瘍治療剤。
［２７］　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、上記［２６］に記載の腫瘍治療剤。
［２８］　前記ニボルマブが１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔、１回２４０ｍｇを２週間間隔、１回３６０ｍｇを３週間間隔又は１回４８０ｍｇを４週間間隔にて投与される、上記［２７］に記載の腫瘍治療剤。
［２９］　前記抗ＰＤ－１抗体がペムブロリズマブである、上記［２６］に記載の腫瘍治療剤。
［３０］　前記ペムブロリズマブが１回２００ｍｇを３週間間隔又は１回４００ｍｇを６週間間隔にて投与される、上記［２９］に記載の腫瘍治療剤。
［３１］　前記腫瘍が乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、胆管がん、黒色腫、食道がん、大腸がん、腎細胞がん、頭頸部がん、胸膜中皮腫又はホジキンリンパ腫である、上記［１９］～［３０］のいずれかに記載の治療剤。
［３２］　前記腫瘍が乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、肝細胞がん又は胆管がんである、上記［１９］～［３０］のいずれかに記載の腫瘍治療剤。
［３３］　前記腫瘍が乳がんである、上記［１９］～［３０］のいずれかに記載の腫瘍治療剤。
［３４］　前記乳がんが局所進行乳がん、転移乳がん又は再発乳がんである、上記［３１］～［３３］のいずれかに記載の腫瘍治療剤。
［３５］　前記乳がんが線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を発現している、上記［３１］～［３４］のいずれかに記載の腫瘍治療剤。
［３６］　前記ＦＧＦＲがＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３である、上記［３５］に記載の腫瘍治療剤。
［３７］　式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容される塩及びＰＤ－１アンタゴニストを、それらを必要とする患者に投与する、腫瘍の治療方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［３８］　式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容される塩及びＰＤ－１アンタゴニストが、それぞれ同時に、別々に、連続して、又は時間差をおいて投与される、上記［３７］に記載の方法。
［３９］　式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容される塩が１．５コハク酸塩である、上記［３７］又は［３８］に記載の方法。
［４０］　式（Ｉ）で表される化合物の１．５コハク酸塩が、１日あたり１ｍｇ～５００ｍｇで投与される、上記［３９］に記載の方法。
［４１］　前記ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、上記［３７］～［４０］のいずれかに記載の方法。
［４２］　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、カムレリズマブ、Ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ、Ｌｏｄａｐｏｌｉｍａｂ、Ｒｅｔｉｆａｎｌｉｍａｂ、Ｂａｌｓｔｉｌｉｍａｂ、Ｓｅｒｐｌｕｌｉｍａｂ、Ｂｕｄｉｇａｌｉｍａｂ、Ｐｒｏｌｇｏｌｉｍａｂ、Ｓａｓａｎｌｉｍａｂ、Ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ、Ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ、Ｐｅｎｐｕｌｉｍａｂ、ＡＭＰ－５１４、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＥＮＵＭ３８８Ｄ４、ＥＮＵＭ２４４Ｃ８、ＧＬＳ０１０、ＣＳ１００３、ＢＡＴ－１３０６、ＡＫ１０３、ＢＩ７５４０９１、ＬＺＭ００９、ＣＭＡＢ８１９、Ｓｙｍ０２１、ＳＳＩ－３６１、ＪＹ０３４、ＨＸ００８、ＩＳＵ１０６及びＣＸ－１８８からなる群から選択される、上記［４１］に記載の方法。
［４３］　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、シンチリマブ及びトリパリマブからなる群から選択される、上記［４２］に記載の方法。
［４４］　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、上記［４３］に記載の方法。
［４５］　前記ニボルマブが１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔、１回２４０ｍｇを２週間間隔、１回３６０ｍｇを３週間間隔又は１回４８０ｍｇを４週間間隔にて投与される、上記［４４］に記載の方法。
［４６］　前記抗ＰＤ－１抗体がペムブロリズマブである、上記［４３］に記載の方法。
［４７］　前記ペムブロリズマブが１回２００ｍｇを３週間間隔又は１回４００ｍｇを６週間間隔にて投与される、上記［４６］に記載の方法。
［４８］　前記腫瘍が乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、胆管がん、黒色腫、食道がん、大腸がん、腎細胞がん、頭頸部がん、胸膜中皮腫又はホジキンリンパ腫である、上記［３７］～［４７］のいずれかに記載の方法。
［４９］　前記腫瘍が乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、肝細胞がん又は胆管がんである、上記［３７］～［４７］のいずれかに記載の方法。
［５０］　前記腫瘍が乳がんである、上記［３７］～［４７］のいずれかに記載の方法。
［５１］　前記乳がんが局所進行乳がん、転移乳がん又は再発乳がんである、上記［４８］～［５０］のいずれかに記載の方法。
［５２］　前記乳がんが線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を発現している、上記［４８］～［５１］のいずれかに記載の方法。
［５３］　前記ＦＧＦＲがＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３である、上記［５２］に記載の方法。
［５４］　ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与されることを特徴とする腫瘍治療用医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩の使用。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［５５］　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする腫瘍治療用医薬組成物を製造するための、ＰＤ－１アンタゴニストの使用。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［５６］　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩及びＰＤ－１アンタゴニストが、それぞれ同時に、別々に、連続して、又は時間差をおいて投与される、上記［５４］又は［５５］に記載の使用。
［５７］　式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容される塩が１．５コハク酸塩である、上記［５４］～［５６］のいずれかに記載の使用。
［５８］　式（Ｉ）で表される化合物の１．５コハク酸塩が、１日あたり１ｍｇ～５００ｍｇで投与される、上記［５７］に記載の使用。
［５９］　前記ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、上記［５４］～［５８］のいずれかに記載の使用。
［６０］　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、カムレリズマブ、Ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ、Ｌｏｄａｐｏｌｉｍａｂ、Ｒｅｔｉｆａｎｌｉｍａｂ、Ｂａｌｓｔｉｌｉｍａｂ、Ｓｅｒｐｌｕｌｉｍａｂ、Ｂｕｄｉｇａｌｉｍａｂ、Ｐｒｏｌｇｏｌｉｍａｂ、Ｓａｓａｎｌｉｍａｂ、Ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ、Ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ、Ｐｅｎｐｕｌｉｍａｂ、ＡＭＰ－５１４、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＥＮＵＭ３８８Ｄ４、ＥＮＵＭ２４４Ｃ８、ＧＬＳ０１０、ＣＳ１００３、ＢＡＴ－１３０６、ＡＫ１０３、ＢＩ７５４０９１、ＬＺＭ００９、ＣＭＡＢ８１９、Ｓｙｍ０２１、ＳＳＩ－３６１、ＪＹ０３４、ＨＸ００８、ＩＳＵ１０６及びＣＸ－１８８からなる群から選択される、上記［５９］に記載の使用。
［６１］　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、シンチリマブ及びトリパリマブからなる群から選択される、上記［６０］に記載の使用。
［６２］　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、上記［６１］に記載の使用。
［６３］　前記ニボルマブが１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔、１回２４０ｍｇを２週間間隔、１回３６０ｍｇを３週間間隔又は１回４８０ｍｇを４週間間隔にて投与される、上記［６２］に記載の使用。
［６４］　前記抗ＰＤ－１抗体がペムブロリズマブである、上記［６１］に記載の使用。
［６５］　前記ペムブロリズマブが１回２００ｍｇを３週間間隔又は１回４００ｍｇを６週間間隔にて投与される、上記［６４］に記載の使用。
［６６］　前記腫瘍が乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、胆管がん、黒色腫、食道がん、大腸がん、腎細胞がん、頭頸部がん、胸膜中皮腫又はホジキンリンパ腫である、上記［５４］～［６５］のいずれかに記載の使用。
［６７］　前記腫瘍が乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、肝細胞がん又は胆管がんである、上記［５４］～［６６］のいずれかに記載の使用。
［６８］　前記腫瘍が乳がんである、上記［５４］～［６７］のいずれかに記載の使用。
［６９］　前記乳がんが局所進行乳がん、転移乳がん又は再発乳がんである、上記［６６］～［６８］のいずれかに記載の使用。
［７０］　前記乳がんが線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を発現している、上記［６６］～［６９］のいずれかに記載の使用。
［７１］　前記ＦＧＦＲがＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３である、上記［７０］記載の使用。
［７２］　ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍治療に使用するための式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［７３］　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍治療に使用するためのＰＤ－１アンタゴニスト。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［７４］　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩及びＰＤ－１アンタゴニストが、それぞれ同時に、別々に、連続して、又は時間差をおいて投与される、上記［７２］又は［７３］に記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［７５］　式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容される塩が１．５コハク酸塩である、上記［７２］～［７４］のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［７６］　式（Ｉ）で表される化合物の１．５コハク酸塩が、１日あたり１ｍｇ～５００ｍｇで投与される、上記［７５］に記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［７７］　前記ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、上記［７２］～［７６］のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［７８］　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、カムレリズマブ、Ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ、Ｌｏｄａｐｏｌｉｍａｂ、Ｒｅｔｉｆａｎｌｉｍａｂ、Ｂａｌｓｔｉｌｉｍａｂ、Ｓｅｒｐｌｕｌｉｍａｂ、Ｂｕｄｉｇａｌｉｍａｂ、Ｐｒｏｌｇｏｌｉｍａｂ、Ｓａｓａｎｌｉｍａｂ、Ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ、Ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ、Ｐｅｎｐｕｌｉｍａｂ、ＡＭＰ－５１４、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＥＮＵＭ３８８Ｄ４、ＥＮＵＭ２４４Ｃ８、ＧＬＳ０１０、ＣＳ１００３、ＢＡＴ－１３０６、ＡＫ１０３、ＢＩ７５４０９１、ＬＺＭ００９、ＣＭＡＢ８１９、Ｓｙｍ０２１、ＳＳＩ－３６１、ＪＹ０３４、ＨＸ００８、ＩＳＵ１０６及びＣＸ－１８８からなる群から選択される、上記［７７］に記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［７９］　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、シンチリマブ及びトリパリマブからなる群から選択される、上記［７８］に記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［８０］　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、上記［７９］に記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［８１］　前記ニボルマブが１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔、１回２４０ｍｇを２週間間隔、１回３６０ｍｇを３週間間隔又は１回４８０ｍｇを４週間間隔にて投与される、上記［８０］に記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［８２］　前記抗ＰＤ－１抗体がペムブロリズマブである、上記［７９］に記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［８３］　前記ペムブロリズマブが１回２００ｍｇを３週間間隔又は１回４００ｍｇを６週間間隔にて投与される、上記［８２］に記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［８４］　前記腫瘍が乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、胆管がん、黒色腫、食道がん、大腸がん、腎細胞がん、頭頸部がん、胸膜中皮腫又はホジキンリンパ腫である、上記［７２］～［８３］のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［８５］　前記腫瘍が乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、肝細胞がん又は胆管がんである、上記［７２］～［８４］のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［８６］　前記腫瘍が乳がんである、上記［７２］～［８５］のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［８７］　前記乳がんが局所進行乳がん、転移乳がん又は再発乳がんである、上記［８４］～［８６］のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［８８］　前記乳がんが線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を発現している、上記［８４］～［８７］のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［８９］　前記ＦＧＦＲがＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３である、上記［８８］記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩又はＰＤ－１アンタゴニスト。
［９０］　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有する製剤及びＰＤ－１アンタゴニストを含有する製剤を備えることを特徴とする腫瘍治療用キット。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［９１］　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩及びＰＤ－１アンタゴニストが、それぞれ同時に、別々に、連続して、又は時間差をおいて投与される、上記［９０］に記載のキット。
［９２］　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩及びＰＤ－１アンタゴニストを含む腫瘍治療のための組み合わせ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［９３］　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩とＰＤ－１アンタゴニストが同時に、別々に、連続して、又は時間差をおいて投与される、上記［９２］に記載の組み合わせ。
　式（Ｉ）で表される化合物及びＰＤ－１アンタゴニストを組み合わせて投与することにより、乳がんなどの腫瘍に対して腫瘍体積の縮小効果を奏する可能性がある。
実施例１において、薬物投与開始後の各群の平均腫瘍体積の推移を示したグラフである。 実施例２において、薬物投与開始後の各群の平均腫瘍体積の推移を示したグラフである。 実施例３において、薬物投与開始後の各群の平均腫瘍体積の推移を示したグラフである。
　本開示に係る式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩は、特許文献１に記載された方法により製造することができる。
　本明細書において、薬剤学的に許容される塩とは、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられ、中でも薬剤学的に許容される塩が挙げられる。そして、本開示に係る化合物の塩にはその薬剤学的に許容される塩の無水物と水和物等のその薬剤学的に許容される塩の溶媒和物とが包含される。
　無機酸との塩の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩を挙げることができる。
　有機酸との塩の例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩を挙げることができる。
　酸性アミノ酸との塩の例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩を挙げることができる。
　一実施形態において、薬剤学的に許容される塩は、コハク酸塩又はマレイン酸塩である。別の実施形態において、薬剤学的に許容される塩はコハク酸塩である。別の実施形態において、薬剤学的に許容される塩は１．５コハク酸塩である（以下、式（Ｉ）で表される化合物の１．５コハク酸塩を化合物Ａと表記する）。
　本開示に係る式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩は、注射（静注、動注、局所注射）、経口、経鼻、経皮、経肺及び点眼等により投与することができ、例えば静脈注射、皮下注射、皮内注射、動脈内注射の他、標的とする細胞や臓器に対しての局所注射等の注射が挙げられる。経口投与する場合の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、カプセル剤及び内服液剤等が挙げられる。非経口投与する場合の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、点眼剤、軟膏剤、座剤、懸濁剤、パップ剤、ローション剤、エアゾール剤及びプラスター剤等が挙げられ、一実施形態においては、注射剤又は点滴剤である。本開示に係る式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩は、例えば、第十七改正日本薬局方（ＪＰ）、米国薬局方（ＵＳＰ）又は欧州薬局方（ＥＰ）に記載された方法で製剤化することができる。
　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の種類等に応じて、適宜選択することができる。本開示の医薬組成物の投与回数及び投与頻度は、併用される免疫チェックポイント阻害剤の投与状況（投与間隔、投与回数、及び投与期間）に鑑み、当業者は適宜、適切な投与回数及び投与頻度を決定することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１ｍｇ～５００ｍｇであり、一実施形態においては１０ｍｇ～３００ｍｇであり、別の実施形態においては２０ｍｇ～２００ｍｇである。これを１日１～３回に分けて投与することができる。
　本開示に係るＰＤ－１アンタゴニストは、がん細胞で発現されるＰＤ－Ｌ１が、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、又はナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞）で発現されるＰＤ－１に結合することを遮断し、あるいはがん細胞で発現されるＰＤ－Ｌ２が、免疫細胞で発現されるＰＤ－１に結合することも遮断する任意の化合物又は生体分子を含んでいてもよい。ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－Ｌ１がヒトＰＤ－１に結合することを遮断し、一実施形態においては、ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方がヒトＰＤ－１に結合することを遮断する。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ　Ｌｏｃｕｓ　Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９で確認することができる。ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ　Ｌｏｃｕｓ　Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５で確認することができる。
　本開示に係るＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、あるいはヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、又はその抗原結合フラグメントを含んでいてもよい。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体とすることができ、ヒト定常領域を含んでいてもよい。ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、一実施形態においては、ヒト定常領域はＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ及びＦｖフラグメントからなる群から選択され得る。
　ＰＤ－１アンタゴニストの一例は、抗ＰＤ－１抗体であり、一実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１抗体であり、特定の実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体（抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂ）である。ヒトＰＤ－１に結合するｍＡｂの例が、米国特許第７４８８８０２号、米国特許第７５２１０５１号、米国特許第８００８４４９号、米国特許第８３５４５０９号、米国特許第８１６８７５７号、国際公開第２００４／００４７７１号、国際公開第２００４／０７２２８６号、国際公開第２００４／０５６８７５号、及び米国特許出願公開第２０１１／０２７１３５８号に記載されている。ＰＤ－１アンタゴニストが抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体である場合、当該抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体には、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ（Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）、シンチリマブ（Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）及びトリパリマブ（Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）が含まれる。ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である場合、当該抗ＰＤ－１抗体には、さらに、スパルタリズマブ（Ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）、チスレリズマブ（Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、ドスタルリマブ（Ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ）、カムレリズマブ（Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、Ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ、Ｌｏｄａｐｏｌｉｍａｂ、Ｒｅｔｉｆａｎｌｉｍａｂ、Ｂａｌｓｔｉｌｉｍａｂ、Ｓｅｒｐｌｕｌｉｍａｂ、Ｂｕｄｉｇａｌｉｍａｂ、Ｐｒｏｌｇｏｌｉｍａｂ、Ｓａｓａｎｌｉｍａｂ、Ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ、Ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ、Ｐｅｎｐｕｌｉｍａｂ、ＡＭＰ－５１４、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＥＮＵＭ３８８Ｄ４、ＥＮＵＭ２４４Ｃ８、ＧＬＳ０１０、ＣＳ１００３、ＢＡＴ－１３０６、ＡＫ１０３、ＢＩ７５４０９１、ＬＺＭ００９、ＣＭＡＢ８１９、Ｓｙｍ０２１、ＳＳＩ－３６１、ＪＹ０３４、ＨＸ００８、ＩＳＵ１０６及びＣＸ－１８８が含まれる。
　ＰＤ－１アンタゴニストの別の一例は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、一実施形態においては、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体であり、特定の実施形態においては、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂ）である。ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－Ｌ１抗体である場合、当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、Ｍａｎｅｌｉｍａｂ、Ｐａｃｍｉｌｉｍａｂ、Ｅｎｖａｆｏｌｉｍａｂ、Ｃｏｓｉｂｅｌｉｍａｂ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－１０１４、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＨＬＸ２０、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、ＭＳＢ２３１１、ＢＧＢ－Ａ３３３及びＫＬ－Ａ１６が含まれる。
　本開示に係るＰＤ－１アンタゴニストは、注射（静注、動注、局所注射）、経口、経鼻、経皮、経肺及び点眼等により投与することができ、例えば静脈注射、皮下注射、皮内注射、動脈内注射の他、標的とする細胞や臓器に対しての局所注射等の注射が挙げられる。経口投与する場合のＰＤ－１アンタゴニストを含有する製剤の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、カプセル剤及び内服液剤等が挙げられる。非経口投与する場合のＰＤ－１アンタゴニストを含有する製剤の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、点眼剤、軟膏剤、座剤、懸濁剤、パップ剤、ローション剤、エアゾール剤及びプラスター剤等が挙げられ、一実施形態においては、注射剤又は点滴剤である。本開示に係るＰＤ－１アンタゴニストは、例えば、第十七改正日本薬局方（ＪＰ）、米国薬局方（ＵＳＰ）又は欧州薬局方（ＥＰ）に記載された方法で製剤化することができる。
　ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である場合、抗ＰＤ－１抗体は液剤として提供されるか、使用前に注射用滅菌水で凍結乾燥散剤を液剤とすることにより調製されうる。
　ＰＤ－１アンタゴニストとして抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂを患者に単剤にて投与する場合、その投与量は対象となる疾患の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度等により著しく異なる。抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂは、例えば、約１４日（±２日）又は約２１日（±２日）又は約３０日（±２日）の間隔を置いて、１、２、３、５又は１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で投与される。
　ＰＤ－１アンタゴニストとしてペムブロリズマブを投与する場合、例えば、１ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔、２ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔、３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔、５ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔、１０ｍｇ（体重）を２週間間隔、１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔、２ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔、３ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔、５ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔、及び１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔からなる群から選択される用法及び用量で静脈内投与される。別の態様として、ペムブロリズマブは、１回２００ｍｇを３週間間隔又は１回４００ｍｇを６週間間隔にて静脈内投与される。ペムブロリズマブは、例えば、ペムブロリズマブ、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩水和物、精製白糖及びポリソルベート８０を含む液剤として、約３０分かけて点滴静注により投与される。
　ＰＤ－１アンタゴニストとしてニボルマブを投与する場合、例えば、１ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔、２ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔、３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔、４ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔、５ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔、６ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔、１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔、２ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔、３ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔、４ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔、５ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔、６ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔、８ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔及び１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔からなる群から選択される用法及び用量で静脈内投与される。別の態様として、ニボルマブは、１回２４０ｍｇを２週間間隔、１回３６０ｍｇを３週間間隔又は１回４８０ｍｇを４週間間隔にて静脈内投与される。ニボルマブは、例えば、ニボルマブ、Ｄ－マンニトール、クエン酸ナトリウム水和物、塩化ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸、ポリソルベート８０及びｐＨ調節剤を含む液剤として、約３０分以上かけて点滴静注により投与される。
　ＰＤ－１アンタゴニストとしてセミプリマブを投与する場合、例えば、１回３５０ｍｇを３週間間隔にて静脈内投与される。
　本開示の腫瘍治療用医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤等の固形製剤又は液剤、ゼリー剤、シロップ剤等の形態で、経口投与することができる。また、本開示の腫瘍治療用医薬組成物は注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤等の形態で、非経口的に投与することができる。本開示の腫瘍治療用医薬組成物は、第十七改正日本薬局方（ＪＰ）、米国薬局方（ＵＳＰ）又は欧州薬局方（ＥＰ）に記載された方法で製剤化することができる。
　本開示に係る式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩及びＰＤ－１アンタゴニストの投与形態は、特に限定されず、投与時に、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩及びＰＤ－１アンタゴニストが組み合わせて投与されていればよい。例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩及びＰＤ－１アンタゴニストは、それぞれ同時に、別々に、連続して、又は時間差をおいて患者に投与される。ここで、「同時に」とは、それぞれの成分が、同じ期間内もしくは厳密に同時に、又は同一の投与経路で投与されることを意味する。また、それぞれの成分が、相加的効果、好ましくは相乗的効果を奏することができるように、両者間で相当の間隔をおかずに投与されることを意味する。「別々に」とは、それぞれの成分が、異なる投与間隔もしくは投与頻度で、又は異なる投与経路で投与されることを意味する。「連続して」とは、それぞれの成分が、同一又は異なる投与経路で、一定期間内に任意の順序で投与されることを意味する。「時間差をおいて」とは、それぞれの成分が、同一又は異なる投与経路で、それぞれの成分の投与ごとに間隔をあけて投与されることを意味する。式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩の投与の１サイクルの期間中又は当該サイクルが繰り返されている期間中にＰＤ－１アンタゴニストが投与された場合に、両者は組み合わせて投与されているものと判断される。
　その組み合わせの態様は特に限定されず、当業者が様々な方法で式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩とＰＤ－１アンタゴニストとを組み合わせることができる。
　本開示の腫瘍治療用医薬組成物において治療の対象となる腫瘍の種類は特に限定されず、例えば、乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、胆管がん、黒色腫、食道がん、大腸がん、腎細胞がん、頭頸部がん、胸膜中皮腫又はホジキンリンパ腫を挙げることができる。一実施形態においては、治療の対象となる腫瘍は乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、肝細胞がん又は胆管がんである。別の一実施形態においては、治療の対象となる腫瘍は乳がんである。
　本明細書において非小細胞肺がんとは、肺扁平上皮癌を含む。本明細書において胆管がんとは、肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆嚢管癌、胆嚢癌又は十二指腸乳頭部癌を含む。本明細書において肝細胞がんとは、肝細胞に発生した良性又は悪性の腫瘍を意味する。本明細書において乳がんとは、乳腺（乳管、小葉）に発生した良性又は悪性の腫瘍を意味する。この中には局所進行乳がん、転移乳がん、再発乳がん又は切除不能な乳がんも含まれる。
　以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、本発明はいろいろな態様により具現化することができ、ここに記載される実施例に限定されるものとして解釈されてはならない。
実施例１　マウス由来乳がん細胞株（４Ｔ１－Ｌｕｃ２　ＡｃＧＦＰ）移植モデルにおける化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体の併用による抗腫瘍効果
　各群６例のＢＡＬＢ／ｃ（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）を使用して、化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。
　＜マウス由来乳がん細胞株４Ｔ１－Ｌｕｃ２　ＡｃＧＦＰ細胞株の樹立＞
　マウス由来乳がん細胞株４Ｔ１（ＡＴＣＣ）を、６ウェルのマイクロプレート（ＦＡＬＣＯＮ）に、細胞数が１ウェル当たり１．５×１０５個になるように播種した。培地として、１０％　ＦＢＳ、ペニシリン、ストレプトマイシン及び２－メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ－１６４０培地（富士フイルム和光純薬株式会社）を使用した。当該播種した細胞について、インキュベーターを使用して、５％ＣＯ２、３７℃の条件下で一晩培養を行った。その翌日に培地を交換した。
　ＰＢ－ＣＭＶ－ＭＣＳ－ＥＦ１α－Ｐｕｒｏベクター（ＳＢＩ；カタログ番号：ＰＢ５１０Ｂ－１）からＥＦ１－Ｐｕｒｏを除きＩＲＥＳ－Ｐｕｒｏに入れ替えてｐＰＢｃｍｖＩＰ－ｍｃｓベクターを作製した。次に、ルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）及び緑色蛍光タンパク質（Ｇｒｅｅｎ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ；ＧＦＰ）を発現させるため、ｐＰＢｃｍｖＩＰ－ｍｃｓのＣＭＶ　ｐｒｏｍｏｔｅｒとＩＲＥＳの間にＬｕｃ２／ＡｃＧＦＰ融合遺伝子を挿入し、ｐＰＢｃｍｖＩＰ　Ｌｕｃ２－ＡｃＧＦＰベクターを得た。なお、各ベクターの作製工程にて、定法により分離断片等の挿入確認を行った。
　上記作製したｐＰＢｃｍｖＩＰ　Ｌｕｃ２－ＡｃＧＦＰベクターの１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－Ｃｌ（ｐＨ８．０）・１ｍＭ　ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）（以下、「ＴＥ　Ｂｕｆｆｅｒ」という）（１．６７μｇ）、Ｓｕｐｅｒ　ＰｉｇｇｙＢａｃ　Ｔｒａｎｓｐｏｓａｓｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｖｅｃｔｏｒ（Ｓｙｓｔｅｍ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＬＬＣ）のＴＥ　Ｂｕｆｆｅｒ（０．３３μｇ）及びＸ－ｔｒｅａｍＧｅｎｅ試薬（Ｒｏｃｈｅ）（８μＬ）を混合し、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｃｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）にて総量２１０μＬの混合液とした。得られた混合液を室温にて１５分静置した後、上記培養して得られた４Ｔ１細胞に添加した。培地を交換しＴ７５フラスコへ継代した後、５％ＣＯ２、３７℃の条件下で培養を行った。４日後より、２μｇ／ｍＬ　ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ入り培地にて培養した。
　フローサイトメーターにて２回ＡｃＧＦＰ陽性度を指標として細胞を選択した。その細胞にマイコプラズマ除去試薬を加えて８日間培養した。
　上記の方法により樹立したマウス由来乳癌細胞株４Ｔ１－Ｌｕｃ２　ＡｃＧＦＰ細胞を、ＨＢＳＳ（富士フイルム和光純薬株式会社）に、２×１０７個／ｍＬの濃度となるように懸濁した。その混和液をＢＡＬＢ／ｃ（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）の乳腺脂肪体に、０．０５ｍＬずつ移植し、抗腫瘍効果の評価に供与した。
　移植から４日後に、腫瘍の長径及び短径を電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）で測定した。各群の腫瘍体積の平均値が等しくなるようにマウスの群分けを行った。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
　腫瘍体積＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
　化合物Ａを２．５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、注射用水（株式会社大塚製薬工場）に溶解した。抗マウスＰＤ－１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ）を１ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、ＰＢＳ（－）（富士フイルム和光純薬株式会社）で希釈した。
　化合物Ａ投与群のマウスに、化合物Ａを２５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）の用量で、１日１回、１４日間、経口投与した。また、抗ＰＤ－１抗体投与群のマウスに、０．２ｍｇ／個体の投与用量で、投与開始日を第０日とし、第０日、第４日、第７日及び第１１日に腹腔内投与した。化合物Ａ及び抗ＰＤ－１抗体の併用投与群のマウスには、上記と同様に２つの薬剤を投与した。
　投与開始日を第０日とし、以下、第４日、第７日、第１１日及び第１４日に、各マウスの腫瘍体積を測定した。表１にそれぞれの群の腫瘍体積の平均値を示した。また、図１に腫瘍体積の測定結果の平均値を示した。
　１４日の腫瘍体積について、Ｏｎｅ－ｗａｙ　ＡＮＯＶＡ検定を実施し、有意差がみられた場合には、Ｔｕｋｅｙ－Ｋｒａｍｅｒ法で統計解析を行った。最終的な有意水準は以下の通りである。
　対照群との比較　＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１
　化合物Ａ投与群との比較　＃＃：ｐ＜０．０１
　その結果、化合物Ａ及び抗ＰＤ－１抗体の併用投与群では、対照群及び各薬剤単独投与群と比較して、顕著に優れた抗腫瘍効果がみられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
実施例２　マウス由来腎細胞がん細胞株（ＲＡＧ）移植モデルにおける化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体の併用による抗腫瘍効果
　各群１０例のＢＡＬＢ／ｃ（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）を使用して、化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。
　＜マウス由来腎細胞がん細胞株ＲＡＧ細胞株の樹立＞
　移植細胞は事前にＢＡＬＢ／ｃマウスにて馴化処理をおこなった。マウス由来腎細胞がん細胞株ＲＡＧ（ＡＴＣＣ）を、ＨＢＳＳに、２×１０８個／ｍＬの濃度となるように懸濁した。当該懸濁液に、同容量のマトリゲルＴＭマトリックス（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）を添加し、十分に混和した。その混和液をＢＡＬＢ／ｃマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）の右体側皮下に、０．１ｍＬずつ移植した。移植後、形成した腫瘍を摘出し、細かく裁断した。その後、Ｔｕｍｏｒ　Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　Ｋｉｔ，Ｍｏｕｓｅ（ミルテニーバイオテク社）を用いてＧｅｎｔｌｅＭＡＣＳ（ミルテニーバイオテク社）にて攪拌し、単細胞懸濁液を得た。７０μｍセルストレイナーを通した後、遠心によって細胞を回収し、１０％ウシ血清を含んだ培地にて培養した。
　上記の方法により樹立したマウス由来腎細胞がん細胞株ＲＡＧ細胞を、ＨＢＳＳに、２．５×１０７個／ｍＬの濃度となるように懸濁した。その混和液をＢＡＬＢ／ｃ（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）の右体側皮下に、０．１ｍＬずつ移植し、抗腫瘍効果の評価に供与した。
　移植から７日後に、腫瘍の長径及び短径を電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）で測定した。各群の腫瘍体積の平均値が等しくなるようにマウスの群分けを行った。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
　腫瘍体積＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
　化合物Ａを２．５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、注射用水（株式会社大塚製薬工場）に溶解した。抗マウスＰＤ－１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ）を１ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、生理食塩水（株式会社大塚製薬工場）で希釈した。
　化合物Ａ投与群のマウスに、化合物Ａを２５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）の用量で、１日１回、７日間、経口投与した。また、抗ＰＤ－１抗体投与群のマウスに、２００μｇ／個体（２００μＬ／個体）の投与用量で、投与開始日を第０日とし、第０日及び第３日に腹腔内投与した。化合物Ａ及び抗ＰＤ－１抗体の併用投与群のマウスには、上記と同様に２つの薬剤を投与した。
　投与開始日を第０日とし、以下、第３日及び第７日に、各マウスの腫瘍体積を測定した。表２及び図２にそれぞれの群の腫瘍体積の平均値を示した。
　第７日の対照群と各投与群の腫瘍体積について、ダネットの多重比較検定を実施した。最終的な有意水準は以下の通りである。
　対照群と併用群の比較　ｐ=０．０１０１
　一方、対照群と化合物Ａ投与群、及び対照群と抗ＰＤ－１抗体投与群の間に統計学的有意な差は無かった。
　その結果、化合物Ａ及び抗ＰＤ－１抗体の併用投与群では、対照群と比較して、顕著に優れた抗腫瘍効果がみられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
実施例３　マウス由来肝細胞がん細胞株（ＢＮＬ　１ＭＥ　Ａ．７Ｒ．１）移植モデルにおける化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体の併用による抗腫瘍効果
　各群１０例のＢＡＬＢ／ｃ（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）を使用して、化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。
　＜マウス由来肝細胞がん細胞株ＢＮＬ　１ＭＥ　Ａ．７Ｒ．１細胞株の樹立＞
　移植細胞は事前にＢＡＬＢ／ｃマウスにて馴化処理をおこなった。マウス由来肝細胞がん細胞株ＢＮＬ　１ＭＥ　Ａ．７Ｒ．１細胞株（ＡＴＣＣ）の懸濁液をＢＡＬＢ／ｃマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、雄、日本チャールズリバー株式会社）の右体側皮下に、１匹あたり５×１０６個ずつ移植した。移植後、形成した腫瘍を摘出し、細かく裁断した。その後、ＧｅｎｔｌｅＭＡＣＳ（ミルテニーバイオテク社）にて攪拌し、単細胞懸濁液を得た。セルストレイナーを通した後、遠心によって細胞を回収し培養した。
　上記の方法により樹立したマウス由来肝細胞がん細胞株ＢＮＬ　１ＭＥ　Ａ．７Ｒ．１細胞を、ＨＢＳＳに、１×１０８個／ｍＬの濃度となるように懸濁した。その混和液をＢＡＬＢ／ｃ（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）の右体側皮下に、０．１ｍＬずつ移植し、抗腫瘍効果の評価に供与した。
　移植から４日後に、腫瘍の長径及び短径を電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）で測定した。各群の腫瘍体積の平均値が等しくなるようにマウスの群分けを行った。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
　腫瘍体積＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
　化合物Ａを２．５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、注射用水（株式会社大塚製薬工場）に溶解した。抗マウスＰＤ－１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ）を１ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、生理食塩水（株式会社大塚製薬工場）で希釈した。
　化合物Ａ投与群のマウスに、化合物Ａを２５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）の用量で、１日１回、７日間、経口投与した。また、抗ＰＤ－１抗体投与群のマウスに、２００μｇ／個体（２００μＬ／個体）の投与用量で、投与開始日を第０日とし、第０日及び第３日に腹腔内投与した。化合物Ａ及び抗ＰＤ－１抗体の併用投与群のマウスには、上記と同様に２つの薬剤を投与した。
　投与開始日を第０日とし、以下、第３日及び第７日に、各マウスの腫瘍体積を測定した。表３及び図３にそれぞれの群の腫瘍体積の平均値を示した。
　第７日の対照群と各投与群の腫瘍体積について、ダネットの多重比較検定を実施した。最終的な有意水準は以下の通りである。
　対照群と併用群の比較　ｐ=０．００２４
　一方、対照群と化合物Ａ投与群、及び対照群と抗ＰＤ－１抗体投与群の間に統計学的有意な差は無かった。
　その結果、化合物Ａ及び抗ＰＤ－１抗体の併用投与群では、対照群と比較して、顕著に優れた抗腫瘍効果がみられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017

Claims (13)

  1. 　ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与されることを特徴とする、式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド又はその薬剤学的に許容される塩を含有する腫瘍治療用医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド又はその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、ＰＤ－１アンタゴニストを含有する腫瘍治療用医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  3. 　式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド又はその薬剤学的に許容される塩及びＰＤ－１アンタゴニストが、それぞれ同時に、別々に、連続して、又は時間差をおいて投与される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 　式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドの薬剤学的に許容される塩が１．５コハク酸塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 　式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドの１．５コハク酸塩が、１日あたり１ｍｇ～５００ｍｇで投与される、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 　前記ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 　前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、カムレリズマブ、Ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ、Ｌｏｄａｐｏｌｉｍａｂ、Ｒｅｔｉｆａｎｌｉｍａｂ、Ｂａｌｓｔｉｌｉｍａｂ、Ｓｅｒｐｌｕｌｉｍａｂ、Ｂｕｄｉｇａｌｉｍａｂ、Ｐｒｏｌｇｏｌｉｍａｂ、Ｓａｓａｎｌｉｍａｂ、Ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ、Ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ、Ｐｅｎｐｕｌｉｍａｂ、ＡＭＰ－５１４、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＥＮＵＭ３８８Ｄ４、ＥＮＵＭ２４４Ｃ８、ＧＬＳ０１０、ＣＳ１００３、ＢＡＴ－１３０６、ＡＫ１０３、ＢＩ７５４０９１、ＬＺＭ００９、ＣＭＡＢ８１９、Ｓｙｍ０２１、ＳＳＩ－３６１、ＪＹ０３４、ＨＸ００８、ＩＳＵ１０６及びＣＸ－１８８からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 　前記腫瘍が乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、胆管がん、黒色腫、食道がん、大腸がん、腎細胞がん、頭頸部がん、胸膜中皮腫又はホジキンリンパ腫である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 　前記腫瘍が乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、肝細胞がん又は胆管がんである、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 　前記腫瘍が乳がんである、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 　前記乳がんが局所進行乳がん、転移乳がん又は再発乳がんである、請求項８～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 　前記乳がんが線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を発現している、請求項８～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 　前記ＦＧＦＲがＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３である、請求項１２に記載の医薬組成物。
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