JP2023071889A - Tigitおよびpd-1/tigit結合分子 - Google Patents
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Abstract
【課題】新規の抗ヒトTIGIT抗体および新規の抗ヒトTIGIT/抗ヒトPD-1二重特異性抗体を提供する。【解決手段】本発明は、ヒトTIGITに結合するポリペプチド分子、ならびにヒトPD-1およびヒトTIGITに結合するポリペプチド分子を提供し、単独で、ならびに化学療法および/または電離放射線と組み合わせて固形腫瘍を治療するのに有用である。【選択図】なし
Description
本発明は、医薬の分野に属する。特に、本発明は、ヒトTIGITに拮抗する、またはヒトTIGITとPD-1の両方に拮抗する新規ポリペプチド分子、およびそのようなポリペプチド分子を含む組成物、ならびに固形腫瘍の治療のためにそのようなポリペプチド分子を単独でまたは化学療法および他のがん治療と組み合わせて使用する方法に関する。
免疫チェックポイントは、適応免疫応答の調節において重要な役割を果たす、複数の共阻害および共刺激受容体を含む免疫細胞(例えば、T細胞および樹状細胞)上で発現される膜タンパク質の群である。チェックポイントには、ヒトプログラム細胞死リガンド(PD-1)(NCBI NP_005009.2)ならびにIgおよびITIMドメインを有するヒトT細胞免疫受容体(TIGIT)(NCBI NP_776160.2)が含まれる。
PD-1と、そのリガンドであるプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)およびプログラム細胞死リガンド2(PD-L2)との間の相互作用は、腫瘍免疫回避および腫瘍微小環境で発生する免疫抑制において重要な役割を果たすことが示されている阻害シグナルを提供する。抗PD-1抗体および/または抗PD-L1抗体によるPD-1阻害シグナル伝達の遮断は、臨床的に検証されており、特定のがんの治療に有意な臨床的進歩をもたらしているが、応答しないか、再発するか、PD-1もしくはPD-L1抗体治療に対する耐性を獲得するか、または他の方法で治療に不耐性となるかのいずれかである、多くの患者が存在する。
TIGITは、PD-1のように、活性化および枯渇したT細胞に発現する共抑制受容体である。TIGITは腫瘍細胞上のポリオウイルス受容体(PVR、CD155としても知られている)に結合し、腫瘍細胞への逆シグナル伝達を可能にし、T細胞抑制サイトカインの分泌をもたらす。CD155はTIGITの主要なリガンドと考えられているが、TIGITはCD112およびCD113とも相互作用する可能性がある(Blake et al.,Clin Cancer Res;2016;22(21):5182-5188)。抑制性免疫チェックポイント受容体としてのTIGITの役割が研究されている。TIGITはCD226/TIGIT経路の一部であり、TIGITはCD155への結合について共刺激免疫受容体であるCD226と競合するだけでなく、細胞膜内のCD226と直接相互作用し、CD226のホモ二量体化をブロックする。(Blake et al.,S,Clin Cancer Res;2016;22(21):5182-5188、Johnston et al.,Cancer Cell 2014;26:923-937、Mahnke et al,Journal of Investigative Dermatology 2016;136:9-11)。
抗TIGIT抗体は、US2016/0355589、US2017/143825、US2017/088613、US2016/376365、US2018/169238、US2016/176963、およびUS2019/100591に開示されているものを含め、当該技術分野で知られている。ただし、抗ヒトTIGIT抗体は、単独でまたは抗ヒトPD-L1もしくは抗ヒトPD-1抗体と組み合わせて、ヒトでの治療的使用について規制当局の承認を受けていない。さらに、TIGITとPD-1またはTIGITとPD-L1を標的とする二重特異性抗体は、ヒトでの治療的使用について規制当局の承認を受けていない。したがって、免疫チェックポイント経路を標的とする追加の治療に対する必要性が存在する。
したがって、本発明は、新規の抗ヒトTIGIT抗体および新規の抗ヒトTIGIT/抗ヒトPD-1二重特異性抗体に関する。さらに、他の抗ヒトTIGIT抗体とは異なり、本発明の抗体は、エフェクター機能ヌルであり、すなわち、Fc受容体結合を最小化するように操作される。したがって、他の抗ヒトTIGIT抗体とは異なり、本発明の抗体は、T制御性細胞の枯渇および免疫応答の有害事象に寄与する可能性のある天然のヒトIgG1フレームワークを含まない。さらに、本発明の抗ヒトTIGIT/抗ヒトPD-1二重特異性抗体は、異なるタイプの軽鎖を含み、抗ヒトTIGITアーム軽鎖はカッパー軽鎖であり、抗ヒトPD-1軽鎖はラムダ軽鎖であり、軽鎖-軽鎖二量体化の可能性を低下させることにより、ヘテロマブ二重特異性抗体の形成を促進する。
二重特異性分子の調製は、一般に、予測できない試みであることが知られている。例えば、2本の重鎖と2本の軽鎖を共発現させてIgG二重特異性抗体を生成すると、抗体Fab内でのアセンブリミスや不要な副産物、アメヘテロ二量体相互作用がもたらされる可能性がある(Lewis SM et al.,Nature Biotechnology 2014;32:191-202、Leaver-Fay A,et al.,Structure 2016;24:641-651)。したがって、本発明は、Fc受容体結合を最小化し、酸化を最小化し、ヘテロマブ組織化を促進し、ならびにヒトTIGIT/PD-1およびカニクイザルTIGIT/PD-1と交差反応性であり、確立された腫瘍モデルでインビボでの有効性を示す、抗ヒトTIGIT/抗ヒトPD-1二重特異性分子を提供する。
驚くべきことに、本発明の抗ヒトTIGIT/抗ヒトPD-1二重特異性抗体は、抗ヒトPD-1および抗ヒトTIGIT抗体併用療法と比較した場合、有意なインビボ抗腫瘍効果を示す。さらに驚くべきことに、本発明の二重特異性抗体による治療は、CD226+CD8T細胞およびCD226+NK細胞の両方のパーセンテージの増加をもたらし、これは、観察された有意なインビボ有効性に寄与し得る。
本発明はまた、配列番号1~6の重および軽相補性決定領域(CDR)アミノ酸配列を含む、ヒトTIGIT(配列番号31)またはヒトTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32(表1を参照されたい)に結合しているポリペプチド分子を提供する。一実施形態では、ポリペプチドは、配列番号7~12のCDRアミノ酸配列をさらに含み、ポリペプチド分子はまた、ヒトPD-1(配列番号29)、またはPD-1細胞外ドメイン、例えば、配列番号30に結合している。
一実施形態では、ポリペプチド分子は、scFv分子である。別の実施形態では、ポリペプチド分子は、多特異性scFv分子である。別の実施形態では、多特異性scFv分子は、二重特異性scFv分子である。
一実施形態では、ポリペプチド分子は、それぞれ、配列番号1~3のアミノ酸配列を有する3つのHCDRと、それぞれ、配列番号4~6のアミノ酸配列を有する3つのLCDRとを含む、抗体、またはそのヒトTIGIT結合フラグメントである。別の実施形態では、ポリペプチド分子は、抗体である。別の実施形態では、抗体は、単一特異性抗体である。別の実施形態では、抗体は、多特異性抗体である。別の実施形態では、抗体は、ヒトPD-1にも結合する二重特異性抗体である。
別の実施形態では、ポリペプチド分子は、抗体、または配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むそのTIGIT結合フラグメントである。別の実施形態では、ポリペプチド分子は、配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む抗体である。
別の実施形態では、抗体またはそのヒトTIGIT結合フラグメントはまた、ヒトPD-1(配列番号31)、またはヒトTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32、およびヒトPD-1(配列番号29)、またはヒトPD-1細胞外ドメイン、例えば、配列番号30に結合し、さらに、それぞれ、配列番号7~9のアミノ酸配列を有する3つのHCDR、および配列番号10~12のアミノ酸配列を有する3つのLCDRをさらに含む。
別の実施形態では、ポリペプチド分子は、配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、含む、抗体、またはそのヒトTIGITおよびヒトPD-1結合フラグメントである。
別の実施形態では、ポリペプチド分子は、配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、抗体である。
本発明はまた、本発明のポリペプチド分子を発現することができる哺乳動物細胞を提供する。
本発明はまた、配列番号21、配列番号22、配列番号23および配列番号24のアミノ酸配列のうちの1つ以上をコードするポリヌクレオチドを含むDNA分子を提供する。本発明はまた、ポリヌクレオチドが、配列番号25、配列番号26、配列番号27および配列番号28のDNA配列のうちの1つ以上を含む、請求項17に記載のDNA分子を提供する。
本発明はまた、本発明のDNA分子を含む哺乳動物細胞を提供する。本発明はまた、本発明の哺乳動物細胞を培養することと、ポリペプチド分子を回収することと、を含む、抗体を産生するためのプロセスを提供する。本発明はまた、この方法によって産生されるポリペプチド分子を提供する。
本発明は、本発明のポリペプチド分子と、許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、固形腫瘍がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の本発明のポリペプチド分子を投与することを含む、固形腫瘍がんを治療する方法を提供する。一実施形態では、固形腫瘍がんは、肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである。別の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである。別の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。別の実施形態では、ポリペプチド分子は、電離放射線との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。別の実施形態では、ポリペプチド分子は、1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。
本発明はまた、療法に使用するための本発明のポリペプチド分子を提供する。一実施形態では、この使用は、固形腫瘍がんの治療における使用である。別の実施形態では、固形腫瘍がんは、肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである。別の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである。別の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。別の実施形態では、ポリペプチド分子は、電離放射線との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。別の実施形態では、ポリペプチド分子は、1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。
本発明はまた、固形腫瘍がんを治療するための医薬品の製造における本発明のポリペプチド分子の使用を提供する。一実施形態では、この使用は、固形腫瘍がんの治療における使用である。別の実施形態では、固形腫瘍がんは、肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである。別の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである。別の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。別の実施形態では、ポリペプチド分子は、電離放射線との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。別の実施形態では、ポリペプチド分子は、1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。
一実施形態では、本発明の抗体は、二重特異性抗体である。本発明の二重特異性抗体は、2つの異なる重鎖のヘテロ二量体対合を好み、ホモ二量体の形成を嫌うように設計される。好ましくは、本明細書に記載の二重特異性抗体は、ヒトIgG1に由来するFc部分を含有する。ヒトIgG1は、Fcガンマ受容体(FcγR)ファミリーのタンパク質およびC1qに結合することが既知である。FcγRまたはC1qに結合するIgG1はそれぞれ、抗体依存性細胞傷害(ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導する。したがって、好ましくは、本明細書に記載の抗体は、FcγRおよびC1qへの抗体の結合を低減するように操作されたヒトIgG1である。好ましくは、EU番号付けにおけるL234A位、L235AおよびL329A位のアミノ酸置換がCH2領域に導入されて、FcγRおよびC1qへの抗体の結合を低減させる。任意で、EU番号付けにおけるN297Q位のアミノ酸置換を導入して、抗体のADCCおよびCDC活性をさらに低減する。
本明細書で配列が示される抗体の各々におけるフレームワークおよびCDR配列は、North,et al..J.Mol.Biol.2011:406:228-256の方法と一致する注釈規則を使用して注釈が付けられている。
本発明はまた、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3を含むHCVRと、を含む軽鎖と、を含む、ヒトTIGIT(配列番号31)、またはTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32に結合する抗体を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3を含むHCVRと、を含む軽鎖と、を含む、ヒトTIGIT(配列番号31)、またはTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32に結合する抗体を提供する。
本発明はまた、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体を提供する。
本発明はまた、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
一実施形態では、抗体の重鎖は、抗体の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の2つの重鎖は、少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
別の実施形態では、抗体は、Fcガンマ受容体への抗体の結合を低減するように操作されたヒトIgG1である。
本発明はまた、配列番号21のアミノ酸配列および配列番号22のアミノ酸配列を有する少なくとも1つのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むDNA分子を提供する。好ましい実施形態では、DNA分子は、配列番号25および配列番号26のうちの少なくとも1つを含むポリヌクレオチドを含む。
本発明はまた、配列番号21のアミノ酸配列および配列番号22のアミノ酸配列を有する少なくとも1つのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むDNA分子を含む哺乳動物細胞を提供する。
本発明はまた、抗体を発現し、抗体を回収することができる哺乳動物細胞を培養することを含む、抗体を産生するためのプロセスであって、抗体が、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、軽鎖と、を含む、プロセスを提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、軽鎖と、を含む、プロセスを提供する。
一実施形態では、抗体の重鎖は、抗体の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の2つの重鎖は、少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
本発明はまた、抗体を発現し、抗体を回収することができる哺乳類細胞を培養することを含む、抗体を産生するためのプロセスであって、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、プロセスを提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、プロセスを提供する。
本発明はまた、抗体を発現し、抗体を回収することができる哺乳類細胞を培養することを含む、抗体を産生するためのプロセスであって、抗体が、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、プロセスを提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、プロセスを提供する。
本発明はまた、抗体を回収することができる哺乳動物細胞を培養することを含む、抗体を産生するためのプロセスであって、抗体が、Fcガンマ受容体への抗体の結合を低減するように操作されたヒトIgG1である、プロセスを提供する。
本発明はまた、抗体を発現し、抗体を回収することができる哺乳動物細胞を培養することを含むプロセスによって産生される抗体であって、抗体が、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
一実施形態では、抗体の重鎖は、抗体の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の2つの重鎖は、少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
本発明はまた、抗体を発現し、抗体を回収することができる哺乳動物細胞を培養することを含むプロセスによって産生される抗体であって、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体を提供する。
本発明はまた、抗体を発現し、抗体を回収することができる哺乳類細胞を培養することを含むプロセスによって産生される抗体であって、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体を提供する。
本発明はまた、抗体であって、ヒトTIGIT(配列番号31)、またはヒトTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32に結合し、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、抗体の重鎖は、抗体の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の2つの重鎖は、少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
本発明はまた、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、抗体が、Fcガンマ受容体への抗体の結合を低減するように操作されたヒトIgG1である。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、抗体が、ヒトTIGIT(配列番号31)、またはヒトTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32ヒトTIGIT細胞外ドメインに結合し、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む軽鎖と、を含む、方法を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む軽鎖と、を含む、方法を提供する。
一実施形態では、抗体の重鎖は、抗体の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の2つの重鎖は、少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、抗体が、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、方法を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、方法を提供する。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、抗体が、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、方法を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、方法を提供する。
一実施形態では、抗体は、Fcガンマ受容体への抗体の結合を低減するように操作されたヒトIgG1である。
本発明はまた、治療の方法および使用のための方法を提供する。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の本明細書に記載の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、がんが、肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである、方法を提供する。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の本明細書に記載の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、がんが、非小細胞肺がん、または小細胞肺がんである、方法を提供する。本発明はさらに、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の本明細書に記載の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、抗体が、トリプルネガティブ乳がんである、方法を提供する。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の本明細書に記載の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、抗体が、電離放射線との組み合わせで投与される、方法を提供する。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の本明細書に記載の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、抗体が、1つ以上の化学療法剤との組み合わせで投与される、方法を提供する。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の本明細書に記載の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、抗体が、電離放射線または1つ以上の化学療法剤との組み合わせで投与される、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、がんを治療する方法であって、有効量の本明細書に開示される二重特異性抗体を1つ以上の抗腫瘍薬と、同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与することを含む、方法を提供する。抗腫瘍薬の非限定的な例としては、ラムシルマブ、ネシツムマブ、オララツマブ、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ガルニセルチブ、アベマシクリブ、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、リポソームドキソルビシン、ドセタキセル、シクロホスファミドおよびドキソルビシン、ナベルビン、エリブリン、パクリタキセル、注射懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子、イクサベピロン、カペシタビン、FOLFOX(ロイコボリン、フルオロウラシル、およびオキサリプラチン)、FOLFIRI(ロイコボリン、フルオロウラシル、およびイリノテカン)、セツキシマブ、EGFR阻害薬、Raf阻害剤、B-Raf阻害剤、CDK4/6阻害剤、CDK7阻害剤、イドレアミン2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤、TGFβ阻害剤、TGFβ受容体阻害剤、IL-10、ならびにペグ化IL-10(例えば、ペギロデカキン)が挙げられる。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体であって、抗体が、ヒトTIGIT(配列番号31)、またはヒトTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32に結合し、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
一実施形態では、抗体の重鎖は、抗体の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の2つの重鎖は、少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体であって、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体を提供する。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体であって、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
一実施形態では、抗体は、Fcガンマ受容体への抗体の結合を低減するように操作されたヒトIgG1である。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体であって、がんが肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである、抗体を提供する。本発明はさらに、肺がんの治療に使用するための抗体であって、肺がんが非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである、抗体を提供する。本発明はまた、乳がんの治療に使用するための抗体であって、乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、抗体を提供する。
一実施形態では、抗体は、電離放射線との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。別の実施形態では、抗体は、1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。別の実施形態では、抗体は、電離放射線および1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体であって、ヒトTIGIT(配列番号31)、またはヒトTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32に結合し、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、抗体の重鎖は、抗体の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の2つの重鎖は、少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体であって、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体であって、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、抗体は、Fcガンマ受容体への抗体の結合を低減するように操作されたヒトIgG1である。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体を含む医薬組成物であって、がんが、肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである、医薬組成物を提供する。本発明はさらに、肺がんの治療に使用するための抗体を含む医薬組成物であって、肺がんが、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである、医薬組成物を提供する。本発明はさらに、乳がんの治療に使用するための抗体を含む医薬組成物であって、乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、組成物は、電離放射線との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、電離放射線および1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。
本発明はまた、がんを治療するための医薬品の製造における本発明の抗体の使用であって、抗体が、ヒトTIGIT(配列番号31)、またはヒトTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32に結合し、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む軽鎖と、を含む、使用を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む軽鎖と、を含む、使用を提供する。
一実施形態では、抗体の重鎖は、抗体の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の2つの重鎖は、少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
本発明はまた、がんを治療するための医薬品の製造における本発明の抗体の使用であって、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む使用を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む使用を提供する。
本発明はまた、がんを治療するための医薬品の製造における本発明の抗体の使用であって、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む使用を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む使用を提供する。
一実施形態では、抗体は、Fcガンマ受容体への抗体の結合を低減するように操作されたヒトIgG1である。
本発明はまた、がんを治療するための医薬品の製造における本発明の抗体の使用であって、がんが肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである、使用を提供する。本発明はさらに、肺がんを治療するための医薬品の製造における本発明の抗体の使用であって、肺がんが非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである、使用を提供する。本発明はさらに、乳がんを治療するための医薬品の製造における本発明の抗体の使用であって、乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、使用を提供する。
一実施形態では、抗体は、電離放射線との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。別の実施形態では、抗体は、1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。別の実施形態では、抗体は、電離放射線および1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。
本明細書に記載の治療方法に言及する実施形態では、そのような実施形態はまた、その治療に使用するための、または代替的にその治療に使用するための医薬品の製造に使用するための、さらなる実施形態でもある。
有用な化学療法剤の非限定的な例としては、5-フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、ドキソルビシン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、メルファラン、ダカルバジン、タキソール、カンプトテシン、FOLFIRI、FOLFOX、ドセタキセル、ダウノルビシン、パクリタキセル、オキサリプラチン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
本発明の抗体、またはそれを含む薬学的組成物は、非経口経路によって投与され得、この非限定的な例は、静脈内投与である。本発明の抗体は、単独で薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に単回用量または複数回用量でヒト患者に投与され得る。本発明の薬学的組成物は、当該技術分野で既知の方法によって調製することができる(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd ed.(2012),A.Loyd et al.,Pharmaceutical Press)。
一実施形態では、本発明のポリペプチド分子は、無菌である。別の実施形態では、本発明のポリペプチド分子は、実質的に純粋である。別の実施形態では、本発明のポリペプチド分子は、実質的に純粋かつ無菌である。
本発明の二重特異性抗体は、抗体の各アームが、一部には2つの異なる重鎖および2つの異なる軽鎖により、その同種抗原に対する選択的な一価の結合を示すという点で、ヘテロ二量体である。本発明では、二重特異性抗体の一方のアームは、ヒトPD-1(配列番号29)、またはヒトPD-1細胞外ドメイン(ECD)、例えば、ECD-His発現産物(配列番号30)に結合し、一方、他方のアームは、ヒトTIGIT(配列番号31)、またはTIGIT ECD、例えば、ECD-His発現産物(配列番号32)に結合する。好ましい実施形態では、抗体の一方のアームはヒトPD-1(配列番号29)に拮抗し、他方のアームはヒトTIGIT(配列番号31)に拮抗する。
本発明はまた、ヒトPD-1(配列番号29)、またはPD-1細胞外ドメイン、例えば、配列番号30に結合し、かつヒトTIGIT(配列番号31)、またはTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32に結合する抗体であって、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
本発明はまた、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む抗体を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む抗体を提供する。
本発明はまた、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む抗体を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む抗体を提供する。
本発明はまた、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む抗体(本明細書では抗体Aと呼ばれる)を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む抗体(本明細書では抗体Aと呼ばれる)を提供する。
一実施形態では、抗体の第1の重鎖は、抗体の第1の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第2の重鎖は、抗体の第2の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第1の重鎖は、抗体の第2の重鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
別の実施形態では、抗体は、Fcガンマ受容体への抗体の結合を低減するように操作されたヒトIgG1である。
本発明はまた、配列番号21のアミノ酸配列、配列番号22のアミノ酸配列、配列番号23のアミノ酸配列、および配列番号24のアミノ酸配列を有する少なくとも1つのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むDNA分子を提供する。好ましい実施形態では、DNA分子は、配列番号25、配列番号26、配列番号27および配列番号28のうちの少なくとも1つを含むポリヌクレオチドを含む。
本発明はまた、配列番号21のアミノ酸配列、配列番号22のアミノ酸配列、配列番号23のアミノ酸配列、および配列番号24のアミノ酸配列を有する少なくとも1つのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むDNA分子を含む哺乳動物細胞を提供する。
本発明はまた、抗体を発現し、抗体を回収することができる哺乳動物細胞を培養することを含む抗体を産生するためのプロセスであって、抗体が、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、プロセスを提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、プロセスを提供する。
一実施形態では、抗体の第1の重鎖が、抗体の第1の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第2の重鎖が、抗体の第2の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第1の重鎖が、抗体の第2の重鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
本発明はまた、抗体を発現し、抗体を回収することができる哺乳動物細胞を培養することを含む抗体を産生するためのプロセスであって、抗体が、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含むプロセスを提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含むプロセスを提供する。
本発明はまた、抗体を発現し、抗体を回収することができる哺乳動物細胞を培養することを含む抗体を産生するためのプロセスであって、抗体が、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含むプロセスを提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含むプロセスを提供する。
本発明はまた、抗体を回収することができる哺乳動物細胞を培養することを含む抗体を産生するためのプロセスであって、抗体が、Fcガンマ受容体への抗体の結合を低減するように操作されたヒトIgG1である、プロセスを提供する。
本発明はまた、抗体を発現し、抗体を回収することができる哺乳動物細胞を培養することを含むプロセスによって産生される抗体であって、抗体が、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、プロセスを提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、プロセスを提供する。
一実施形態では、抗体の第1の重鎖が、抗体の第1の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第2の重鎖が、抗体の第2の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第1の重鎖が、抗体の第2の重鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
本発明はまた、抗体を発現し、抗体を回収することができる哺乳動物細胞を培養することを含むプロセスによって産生される抗体であって、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む抗体を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む抗体を提供する。
本発明はまた、抗体を発現し、抗体を回収することができる哺乳動物細胞を培養することを含むプロセスによって産生される抗体であって、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む抗体を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む抗体を提供する。
本発明はまた、抗体であって、ヒトPD-1(配列番号29)、またはヒトPD-1細胞外ドメイン、例えば、配列番号30に結合し、かつヒトTIGIT(配列番号31)、またはヒトTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32に結合し、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、第2の軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、第2の軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、抗体の第1の重鎖が、抗体の第1の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第2の重鎖が、抗体の第2の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第1の重鎖が、抗体の第2の重鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
本発明はまた、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、抗体が、Fcガンマ受容体への抗体の結合を低減させるように操作されたヒトIgG1である。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、抗体が、ヒトPD-1(配列番号29)、またはヒトPD-1細胞外ドメイン、例えば、配列番号30に結合し、かつヒトTIGIT(配列番号31)、またはヒトTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32に結合し、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、方法を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、方法を提供する。
一実施形態では、抗体の第1の重鎖は、抗体の第1の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第2の重鎖は、抗体の第2の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第1の重鎖は、抗体の第2の重鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、抗体が、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、方法を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、方法を提供する。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、抗体が、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、方法を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、方法を提供する。
本発明はまた、治療の方法および使用のための方法を提供する。
一実施形態では、抗体は、Fcガンマ受容体への抗体の結合を低減するように操作されたヒトIgG1である。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の本明細書に記載の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、がんが、肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである、方法を提供する。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の本明細書に記載の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、がんが、非小細胞肺がん、または小細胞肺がんである、方法を提供する。本発明はさらに、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の本明細書に記載の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、抗体が、トリプルネガティブ乳がんである、方法を提供する。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の本明細書に記載の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、抗体が、電離放射線との組み合わせで投与される、方法を提供する。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の本明細書に記載の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、抗体が、1つ以上の化学療法剤との組み合わせで投与される、方法を提供する。
本発明はまた、がんの治療を必要とするヒト患者に、有効量の本明細書に記載の抗体を投与することを含む、がんを治療する方法であって、抗体が、電離放射線または1つ以上の化学療法剤との組み合わせで投与される、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、がんを治療する方法であって、有効量の本明細書に開示される二重特異性抗体を1つ以上の抗腫瘍薬と、同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与することを含む、方法を提供する。抗腫瘍薬の非限定的な例としては、ラムシルマブ、ネシツムマブ、オララツマブ、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ガルニセルチブ、アベマシクリブ、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、リポソームドキソルビシン、ドセタキセル、シクロホスファミドおよびドキソルビシン、ナベルビン、エリブリン、パクリタキセル、注射懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子、イクサベピロン、カペシタビン、FOLFOX(ロイコボリン、フルオロウラシル、およびオキサリプラチン)、FOLFIRI(ロイコボリン、フルオロウラシル、およびイリノテカン)、セツキシマブ、EGFR阻害薬、Raf阻害剤、B-Raf阻害剤、CDK4/6阻害剤、CDK7阻害剤、イドレアミン2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤、TGFβ阻害剤、TGFβ受容体阻害剤、IL-10、ならびにペグ化IL-10(例えば、ペギロデカキン)が挙げられる。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体であって、抗体が、ヒトPD-1(配列番号29)、またはヒトPD-1細胞外ドメイン、例えば、配列番号30に結合し、かつヒトTIGIT(配列番号31)、またはヒトTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32に結合し、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
一実施形態では、抗体の第1の重鎖は、抗体の第1の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第2の重鎖は、抗体の第2の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第1の重鎖は、抗体の第2の重鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体であって、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、抗体を提供する。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体であって、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
一実施形態では、抗体は、Fcガンマ受容体への抗体の結合を低減するように操作されたヒトIgG1である。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体であって、がんが、肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである、抗体を提供する。本発明はさらに、肺がんの治療に使用するための抗体であって、肺がんが、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである、抗体を提供する。本発明はまた、乳がんの治療に使用するための抗体であって、乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、抗体を提供する。
一実施形態では、抗体は、電離放射線との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。別の実施形態では、抗体は、1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。別の実施形態では、抗体は、電離放射線および1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体であって、ヒトPD-1(配列番号29)、またはヒトPD-1細胞外ドメイン、例えば、配列番号30に結合し、かつヒトTIGIT(配列番号31)、またはヒトTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32に結合し、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、第2の軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、第2の軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、抗体の第1の重鎖が、抗体の第1の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第2の重鎖が、抗体の第2の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第1の重鎖が、抗体の第2の重鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体であって、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体であって、抗体が、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、抗体は、Fcガンマ受容体への抗体の結合を低減するように操作されたヒトIgG1である。
本発明はまた、がんの治療に使用するための抗体を含む医薬組成物であって、がんが、肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである、医薬組成物を提供する。本発明はさらに、肺がんの治療に使用するための抗体を含む医薬組成物であって、肺がんが、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである、医薬組成物を提供する。本発明はさらに、乳がんの治療に使用するための抗体を含む医薬組成物であって、乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、組成物は、電離放射線との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、電離放射線および1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。
本発明はまた、がんを治療するための薬剤の製造における本発明の抗体の使用であって、抗体が、ヒトPD-1(配列番号29)、またはヒトPD-1細胞外ドメイン、例えば、配列番号30に結合し、かつヒトTIGIT(配列番号31)、またはヒトTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32に結合し、
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、使用を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、使用を提供する。
一実施形態では、抗体の第1の重鎖は、抗体の第1の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第2の重鎖は、抗体の第2の軽鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成し、抗体の第1の重鎖は、抗体の第2の重鎖と少なくとも1つのジスルフィド結合を形成する。
本発明はまた、がんを治療するための医薬品の製造における本発明の抗体の使用であって、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、抗体の使用を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、抗体の使用を提供する。
本発明はまた、がんを治療するための医薬品の製造における本発明の抗体の使用であって、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、抗体の使用を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、抗体の使用を提供する。
一実施形態では、抗体は、Fcガンマ受容体への抗体の結合を低減するように操作されたヒトIgG1である。
本発明はまた、がんを治療するための医薬品の製造における本発明の抗体の使用であって、がんが、肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである、使用を提供する。本発明はさらに、肺がんを治療するための医薬品の製造における本発明の抗体の使用であって、肺がんが、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである、使用を提供する。本発明はさらに、乳がんを治療するための医薬品の製造における本発明の抗体の使用であって、乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、使用を提供する。
一実施形態では、抗体は、電離放射線との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。別の実施形態では、抗体は、1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。別の実施形態では、抗体は、電離放射線および1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される。
本明細書に記載の治療方法に言及する実施形態では、そのような実施形態はまた、その治療に使用するための、または代替的にその治療に使用するための医薬品の製造に使用するための、さらなる実施形態でもある。
有用な化学療法剤の非限定的な例としては、5-フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、ドキソルビシン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、メルファラン、ダカルバジン、タキソール、カンプトテシン、FOLFIRI、FOLFOX、ドセタキセル、ダウノルビシン、パクリタキセル、オキサリプラチン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
本発明の抗体、またはそれを含む薬学的組成物は、非経口経路によって投与され得、この非限定的な例は、静脈内投与である。本発明の抗体は、単独で薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に単回用量または複数回用量でヒト患者に投与され得る。本発明の薬学的組成物は、当該技術分野で既知の方法によって調製することができる(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd ed.(2012),A.Loyd et al.,Pharmaceutical Press)。
一実施形態では、本発明のポリペプチド分子は、無菌である。別の実施形態では、本発明のポリペプチド分子は、実質的に純粋である。別の実施形態では、本発明のポリペプチド分子は、実質的に純粋かつ無菌である。
本発明のポリペプチド分子を投与するための投薬計画は、最適な所望の反応(例えば、治療効果)を提供するように調整され得る。
一実施形態では、本発明のポリペプチド分子がヒトTIGITに結合する場合、または、それはヒトTIGITに拮抗する。別の実施形態では、本発明のポリペプチド分子がヒトPD-1に結合する場合、それはヒトPD-1に拮抗する。本明細書で使用される場合、「アンタゴナイズする」という用語は、関心対象の生物学的活性を遮断、妨害、抑制、または低減する行為を指す。この関連で、本発明のポリペプチド分子、例えば、抗体は、ヒトPD-1に結合し、ヒトPD-L1のヒトPD-1への結合を遮断することによってヒトPD-1に拮抗し、ヒトTIGITに結合し、ヒトTIGITのCD155および/またはCD112への結合を遮断することによってヒトTIGITに拮抗する。
本明細書で使用される「抗体」という用語は、タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドなどの標的を認識して結合する重鎖および軽鎖を有する単量体または二量体免疫グロブリン分子を指す。一実施形態では、抗体は、標的に特異的に結合する。各重鎖は、N末端HCVR(重鎖可変領域)およびHCCR(重鎖定常領域)からなる。各軽鎖は、N末端LCVR(軽鎖可変領域)およびLCCR(軽鎖定常領域)からなる。重鎖の定常領域は、CH1、CH2、およびCH3ドメインを含有する。
「抗体フラグメント」という用語は、インタクトな抗体が結合する標的に結合する能力を保持する抗体のフラグメントである。一実施形態では、抗体フラグメントは、標的に特異的に結合する。別の実施形態では、抗体フラグメントは、インタクトな抗体のHCDR1~3およびLDCR1~3を含む。別の実施形態では、抗体フラグメントは、インタクトな抗体のHCVRおよびLCVRを含む。
本明細書で特に示されない限り、「TIGIT」はヒトTIGITを指し、「PD-1」はヒトPD-1を指す。
本明細書で使用される「結合」という用語は、2つの分子、例えば、本発明のポリペプチド分子とTIGIT、PD-1、またはTIGITおよびPD-1との間の分子相互作用を指す。「単一特異的結合」という用語は、1つの標的、例えば、ヒトTIGITまたはヒトPD-1への結合を指す。「二重特異性結合」という用語は、ヒトTIGITおよびヒトPD-1への結合を指す。「多特異性結合」という用語は、ヒトTIGIT、ヒトPD-1、および1つまたは2つの他の標的への結合を指す。
「選択的に結合する」または「特異的に結合する」という用語は、本発明のポリペプチド分子が、ヒトTIGIT、またはPD-1、またはヒトTIGITとヒトPD-1に、他の物質よりもより頻繁に、より迅速に、より長い持続時間で、より大きな親和性で、または上記のいくつかの組み合わせで相互作用することを意味する。一実施形態では、「特異的に結合する」は、本発明のポリペプチド分子が、約0.1mM以下のKDでヒトTIGIT、またはヒトPD-1、またはヒトTIGITおよびヒトPD-1に結合することを意味する。別の実施形態では、「特異的に結合する」は、本発明のポリペプチド分子が、約0.01mM以下のKDでヒトTIGIT、またはヒトPD-1、またはヒトTIGITおよびヒトPD-1に結合することを意味する。別の実施形態では、「特異的に結合する」は、本発明のポリペプチド分子が、約0.001mM以下のKDでヒトTIGIT、またはヒトPD-1、またはヒトTIGITおよびヒトPD-1に結合することを意味する。別の実施形態では、「特異的に結合する」は、本発明のポリペプチド分子が、約0.0001mM以下のKDでヒトTIGIT、またはヒトPD-1、またはヒトTIGITおよびヒトPD-1に結合することを意味する。別の実施形態では、本発明の結合ポリペプチド分子は、KDを有するヒトTIGITに結合し、これは、ポリペプチド分子がヒトPD-1に結合するKDとは異なっている。別の実施形態では、ポリペプチド分子は、それがヒトヒトPD-1に結合するよりも約10倍強くヒトTIGITに結合する。
一実施形態では、本明細書で使用される「ポリペプチド分子」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを含む分子を指す。別の実施形態では、ポリペプチド分子は、アミノ酸残基のポリマーからなる。
一実施形態では、ポリペプチド分子は、ヒトTIGIT、またはヒトPD-1、またはヒトTIGITおよびヒトPD-1に結合するscFv分子である。別の実施形態では、scFv分子は、ヒトTIGIT、またはヒトPD-1、またはヒトTIGITおよびヒトPD-1に特異的に結合する。scFv分子は、単一特異性(ヒトTIGITまたはヒトPD-1に結合する)、二重特異性(ヒトTIGITおよびヒトPD-1に結合する)、または多特異性(ヒトPD-1、ヒトTIGITおよび/または別の標的に結合する)であり得る。
一実施形態では、ポリペプチド分子は、ヒトTIGIT、またはヒトPD-1、またはヒトヒトTIGITおよびヒトPD-1に結合する抗体である。別の実施形態では、抗体は、ヒトTIGIT、またはヒトPD-1、またはヒトTIGITおよびヒトPD-1に特異的に結合する。抗体は、単一特異性(ヒトTIGITまたはヒトPD-1に結合する)、二重特異性(ヒトTIGITおよびヒトPD-1に結合する)、または多特異性(ヒトPD-1、ヒトTIGITおよび1つまたは2つの他の標的に結合する)であり得る。
一実施形態では、ポリペプチド分子は、ヒトTIGIT、またはヒトPD-1、またはヒトTIGITおよびヒトPD-1に結合する抗体フラグメントである。別の実施形態では、抗体フラグメントは、ヒトTIGIT、またはヒトPD-1、またはヒトTIGITおよびヒトPD-1に特異的に結合する。抗体フラグメントは、単一特異性(ヒトTIGITまたはヒトPD-1に結合する)、二重特異性(ヒトTIGITおよびヒトPD-1に結合する)、または多特異性(ヒトPD-1、ヒトTIGIT、および1つまたは2つの他の標的に結合する)であり得る。
本明細書で使用される「実質的に純粋な」という用語は、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%汚染物質が含まれていない材料、例えば、本発明のポリペプチド分子を指す。
「TIGIT」の同義語は、WUCAM、Vstm3、およびVSIG9である。
「CD155」の同義語は、ポリオウイルス受容体、PVR、Necl-5、NECL5、Tage4、HVED、およびPVSである。
「CD112」の同義語は、ネクチン細胞接着分子2、ネクチン-2、NECTIN2、PRR-2、PVRL2、PVRR2、およびHVEBである。
「CD226」の同義語は、DNAXアクセサリー分子-1、DNAM-1、DNAM1、PTA1、およびTLiSA1である。
「治療すること」(または「治療する」または「治療」)という用語は、既存の症状、障害、状態、または疾患の進行または重症度を遅延、妨害、抑制、緩和、停止、低減、または反転させることを指す。
「有効量」という用語は、研究者、医師、または他の臨床医によって求められている組織、系、動物、哺乳動物、またはヒトに対する生物学的もしくは医学的応答または所望の治療効果を誘発する、本発明の抗体を含む本発明のポリペプチド分子または薬学的組成物の量を意味する。ポリペプチド分子の有効量は、個体の病状、年齢、性別、および体重、ならびに個体における所望の応答を誘発するポリペプチド分子の能力などの因子に応じて変動し得る。有効量はまた、抗体の任意の毒性効果または有害効果よりも治療的に有益な効果が上回る量である。
HCVR領域をコードする単離DNAは、HCVRをコードするDNAを、重鎖定常領域をコードする別のDNA分子に作動可能に連結することによって、完全長重鎖遺伝子に変換され得る。ヒトおよび他の哺乳動物の重鎖定常領域遺伝子の配列は、当該技術分野において既知である。これらの領域を包含するDNAフラグメントは、例えば、標準的なPCR増幅によって取得され得る。
LCVR領域をコードする単離DNA分子は、LCVRをコードするDNAを、軽鎖定常領域をコードする別のDNA分子に作動可能に連結することによって、完全長軽鎖遺伝子に変換され得る。ヒトおよび他の哺乳動物の軽鎖定常領域遺伝子の配列は、当該技術分野において既知である。これらの領域を包含するDNAフラグメントは、標準的なPCR増幅によって取得され得る。
本明細書で使用される場合、「CDR」という用語は、抗体相補性決定領域を指し、「HCDR」という用語は、抗体重鎖CDRを指し、「LCDR」という用語は、抗体軽鎖CDRを指す。本発明の目的のために、North CDR定義を使用する。North CDRの定義(North et al.,“A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations”,Journal of Molecular Biology,406,228-256(2011))は、多数の結晶構造を有する親和性伝搬クラスター化(affinity propagation clustering)に基づいている。
本明細書で使用される場合、「修飾ヒトIgG1」という用語は、少なくとも1つのヒトFcガンマ受容体へのヒトIgG1の結合を低減するように操作されたヒトIgG1を意味する。典型的には、これは、Fcガンマ受容体、例えば、P329A、L234AおよびL235A変異への抗体の結合の低減につながる残基を変異させることによって実施される。
「固形腫瘍」という用語は、血液、リンパ管、または骨髄ではない組織における腫瘍を指す。
インビトロでTIGIT活性をアッセイするための方法は、当業者に知られている(例えば、He et al.,Cancer Res 2017;77:6375-6388、Yu et al.,Nature Immunology 2009;10(1):48-57、Johnston et al.,Cancer Cell 2014;26:923-937、Stanietskya,et al.,PNAS 2009;106(42):17858-17863、Lozano et al.,J Immunol.2012;188(8):3869-3875)。
インビトロでPD-1活性をアッセイするための方法は、当業者に知られている(例えば、Carpenito et al.,J Immunother Cancer 2018;6(1):31、Ghosh et al.,Mol Cancer Ther.2019;18(3):632-641、Stewart et al.,Cancer Immunol Res.2015;3(9):1052-62、Maute et al.,PNAS 2015;112(47):E6506-14)。
固形腫瘍のインビボネズミモデルは、当業者によく知られており、本明細書に示され、開示されており、例えば、Sanmamed MF,et al.,Ann.Oncol.2016;27:1190-1198、Manning HC,et al.,J.Nucl.Med 2016;57(Suppl.1):60S-68S;Teich BA.Cancer Ther.2006;5:2435、Rongvaux A,et al.,Ann.Rev.Immunol.2013;31:635-74、Stylli SS,et al.,J.Clin.Neurosci 2015;619-26、Oh T,et al.,J.Transl.Med.2014;12:107-117、Newcomb,EW,et al.,Radiation Res.2010;173:426-432、Song Y,et al.,Proc Natl.Acad.Sci.USA 2013;110:17933-8、およびRutter EM,et al.,Scientific Reports 2017;7:DOI:10.1038/s41598-017-02462-0が挙げられる。
本発明のDNA分子は、本発明の抗体中のポリペプチドのうちの少なくとも1つのアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする非天然ポリヌクレオチド配列を含む、DNA分子である。
本発明のポリヌクレオチドは、配列が発現制御配列に作動可能に連結された後に宿主細胞において発現され得る。発現ベクターは、典型的には、エピソーム、または宿主染色体DNAの一体化した部分のいずれかとして、宿主生物中で複製可能である。一般的に、発現ベクターは、所望のDNA配列で形質転換されたそれらの細胞の検出を可能にするために、選択マーカー、例えば、テトラサイクリン、ネオマイシン、およびジヒドロ葉酸レダクターゼを含有する。
関心対象のポリヌクレオチド配列(例えば、ポリペプチド分子のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドおよび発現制御配列)を含む発現ベクターは、宿主細胞のタイプによって異なる既知の方法によって宿主細胞に導入され得る。
本発明のポリペプチド分子は、哺乳類宿主細胞で容易に産生することができ、この非限定的な例には、CHO、NS0、HEK293、またはCOS細胞が挙げられる。宿主細胞は、当該技術分野において既知の技術を使用して培養され得る。
タンパク質精製の様々な方法を用いて、本発明の抗体を精製することができ、そのような方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、Deutscher,Methods in Enzymology182:83-89(1990)、およびScopes,Protein Purification:Principles and Practice,3rd Edition,Springer,NY(1994)に記載される。
抗体Aの発現および精製
本発明の抗体は、本質的に以下のように発現され、精製され得る。最適な所定の重鎖:軽鎖ベクター比率を使用して抗体を分泌するための発現系、または重鎖および軽鎖の両方をコードする単一のベクター系で、HEK293またはCHOなどの適切な宿主細胞を、一過的にまたは安定的にトランスフェクトする。本発明の抗体Aは、配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖、配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖、配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖、および配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖をコードする1つ以上のDNA分子を使用して抗体を分泌するための発現系で一過的にまたは安定的にトランスフェクトされ得る。
本発明の抗体は、本質的に以下のように発現され、精製され得る。最適な所定の重鎖:軽鎖ベクター比率を使用して抗体を分泌するための発現系、または重鎖および軽鎖の両方をコードする単一のベクター系で、HEK293またはCHOなどの適切な宿主細胞を、一過的にまたは安定的にトランスフェクトする。本発明の抗体Aは、配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖、配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖、配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖、および配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖をコードする1つ以上のDNA分子を使用して抗体を分泌するための発現系で一過的にまたは安定的にトランスフェクトされ得る。
抗体は、多くの一般的に使用される技術のうちの1つを使用して精製され得る。例えば、培地は、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)のような適合緩衝液で平衡化された、MabSelectカラム(GE Healthcare)、またはKappaSelectカラム(GE Healthcare)に簡便に適用され得る。カラムは、非特異的結合成分を除去するために洗浄され得る。結合抗体は、例えば、pH勾配(20mMのトリス緩衝液(pH7.0)から10mMのクエン酸ナトリウム緩衝液(pH3.0)、またはリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)から100mMのグリシン緩衝液(pH3.0)など)によって溶出され得る。抗体画分は、紫外線吸光度またはSDS-PAGEなどによって検出され得、次いで、プールされてもよい。意図する使用に応じて、さらなる精製は任意である。精製抗体は、一般的な技術を使用して濃縮および/または滅菌濾過され得る。可溶性凝集体および多量体は、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、マルチモーダル、またはヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む一般的な技術によって効果的に除去され得る。精製抗体は、-70℃で直ちに凍結され得るか、または凍結乾燥され得る。
抗体Aは、ヒトPD-1およびヒトTIGITに結合する。
Biacore(登録商標)T200(GE Healthcare、Piscataway,NJ)を使用して、37℃での表面プラズモン共鳴により、可溶性ヒトPD-1細胞外ドメイン(ECD)(Sino Biologicals、カタログ番号10377-H08H)およびヒトTIGIT-ECDへの抗体Aの結合速度および親和性を測定する。サンプルを、HBS-EP+(10mMのHEPES、150mMのNaCl、0.05%Tween-20、pH7.6)泳動用緩衝液(Teknova カタログ番号H8022)で希釈する。Protein A CM5 Sシリーズセンサーチップ(GE Healthcare、カタログ番号29127555)をGE Healthcareから購入した。
Biacore(登録商標)T200(GE Healthcare、Piscataway,NJ)を使用して、37℃での表面プラズモン共鳴により、可溶性ヒトPD-1細胞外ドメイン(ECD)(Sino Biologicals、カタログ番号10377-H08H)およびヒトTIGIT-ECDへの抗体Aの結合速度および親和性を測定する。サンプルを、HBS-EP+(10mMのHEPES、150mMのNaCl、0.05%Tween-20、pH7.6)泳動用緩衝液(Teknova カタログ番号H8022)で希釈する。Protein A CM5 Sシリーズセンサーチップ(GE Healthcare、カタログ番号29127555)をGE Healthcareから購入した。
結合を抗体捕捉法によって多サイクル速度論を使用して評価した。各サイクルを、タンパク質Aチップへの抗体捕捉の場合に10μL/分の流速、ならびに分析物会合および解離の場合に100μL/分の流速で、37℃で実施した。各サイクルは、以下のステップ:フローセル上の50RUのRmax値を標的とするHBS-EP+への2μg/mLでの抗体Aの注入、HBS-EP+への分析物の180秒間または200秒間の注入(それぞれ、PD-1-ECD-His(ヒトPD1-ECD-his(Sino Biologicals、カタログ番号10377-H08H)およびヒトTIGIT-ECD-His(配列番号32)の2倍段階希釈による1000nM~1.95nMの濃度範囲)後に600秒間の解離相、ならびに10μL/分の流速を利用する、5μLの10mM塩酸グリシン(pH1.5)を使用した、30秒間の接触時間にわたる再生からなる。すべての分析物濃度を、単量体分子量(MW)値を利用して決定した。ヒトPD-1-ECDの会合速度(kon)および解離速度(koff)を、0nMブランク減算に加えてフローセル1の参照減算による二重参照を使用して評価し、BIAevaluationソフトウェアバージョン4.1で「1:1(ラングミュア)結合」モデルに当てはめた。解離定数(KD)を、関係KD=Koff/Konに従って結合速度から算出した。化学量論=[RUmax/RU捕捉]/[MW分析物/MW抗体](式中、MW抗体Aは150kDaである。)値を、平均±標準偏差として報告する。
抗体Aは細胞ベースのアッセイでヒトPD-1/PD-L1活性に拮抗する。
ヒトPD-L1へのヒトPD-1結合によって媒介される活性に拮抗する抗体Aの能力を、NFAT-Lucレポーターアッセイを使用して試験する。簡潔には、ヒトPD-L1および人工細胞表面T細胞受容体(TCR)活性化因子を発現するCHO-K1細胞(Promega CS187108、PD-1/PD-L1遮断アッセイ系の一部、伝搬モデルCS187109)を、抗原提示細胞として使用する。ヒトTIGITを、ヒトPD-1およびNFAT-Luc2レポーターを発現するジャーカット細胞(GloResponse NFAT-luc2/PD-1ジャーカット、Promega CS187102、PD-1/PD-L1遮断アッセイ系の一部、伝搬モデルCS187109)へのレトロウイルス移入によって導入する。CHO-K1+PD-L1+PVR+TCR活性化因子細胞(7~9継代)をトリプシンで剥離し、100ulの成長培地中、白色不透明の96ウェル組織培養プレート(Costar 35-3296)に40,000細胞/ウェルで播種する。CHO-K1+PD-L1+TCR活性化因子成長培地は、10%限定FBS(HyClone SH30070.03)を有するハムのF-12培地(Corning Cellgro 10-080-CV)、200μg/mlのハイグロマイシンB(Thermo Fisher10687-010)、および250μg/mlのG418(Geneticin、Corning30-234-CI)からなる。細胞を、37℃、5%CO2、および95% RHで一晩成長させる。翌日、表3に示される抗体を、2mMのL-グルタミンを有するRPMI1640および2%限定FBS(HyClone SH30070.03)を有する10mMのHEPES(Gibco 22400)中、2倍の作業濃度で調製する。
ヒトPD-L1へのヒトPD-1結合によって媒介される活性に拮抗する抗体Aの能力を、NFAT-Lucレポーターアッセイを使用して試験する。簡潔には、ヒトPD-L1および人工細胞表面T細胞受容体(TCR)活性化因子を発現するCHO-K1細胞(Promega CS187108、PD-1/PD-L1遮断アッセイ系の一部、伝搬モデルCS187109)を、抗原提示細胞として使用する。ヒトTIGITを、ヒトPD-1およびNFAT-Luc2レポーターを発現するジャーカット細胞(GloResponse NFAT-luc2/PD-1ジャーカット、Promega CS187102、PD-1/PD-L1遮断アッセイ系の一部、伝搬モデルCS187109)へのレトロウイルス移入によって導入する。CHO-K1+PD-L1+PVR+TCR活性化因子細胞(7~9継代)をトリプシンで剥離し、100ulの成長培地中、白色不透明の96ウェル組織培養プレート(Costar 35-3296)に40,000細胞/ウェルで播種する。CHO-K1+PD-L1+TCR活性化因子成長培地は、10%限定FBS(HyClone SH30070.03)を有するハムのF-12培地(Corning Cellgro 10-080-CV)、200μg/mlのハイグロマイシンB(Thermo Fisher10687-010)、および250μg/mlのG418(Geneticin、Corning30-234-CI)からなる。細胞を、37℃、5%CO2、および95% RHで一晩成長させる。翌日、表3に示される抗体を、2mMのL-グルタミンを有するRPMI1640および2%限定FBS(HyClone SH30070.03)を有する10mMのHEPES(Gibco 22400)中、2倍の作業濃度で調製する。
PD-1、ヒトTIGIT、およびNFAT-Luc2レポーターを発現するジャーカット細胞を、2mMのL-グルタミンおよび10mMのHEPES(Gibco)、10%限定FBS(HyClone)、100μg/mlのハイグロマイシンB(Thermo Fisher)、500μg/mlのG418(Geneticin、Corning)、および1μg/mlのピューロマイシン(Calbiochem540411、滅菌水中)を有するRPMI1640中で伝搬する。5~7継代の間のJurkat細胞を遠心分離し、1.25×106細胞/mLの濃度でRPMI/2%限定FBS中に再懸濁する。96ウェルプレート中のCHO+PD-L1+PVR+TCR活性化因子細胞の単層から95μlの培地を慎重に取り除く。上記で調製した40μlの2倍濃度抗体(培地単独対照を含む)を、表3に示すように各処理に対して三連で添加する。次いで、1ウェル当たり40μlの再懸濁したジャーカット+PD-1+TIGIT+NFAT-Luc2細胞を添加する(50,000個の細胞/ウェル)。アッセイプレートを37℃、5%CO2、95%RHで6時間インキュベートする。インキュベーションの最後に、プレートを室温(RT)で5~10分間平衡化する。80μL/ウェルの再構成したBio-Glo(商標)ルシフェラーゼ基質(Promega G7940)を添加し、プレートをさらに室温で5~10分間インキュベートする。プレートを、EnVision Managerソフトウェアv.1.13.3009.1409、超高感度モード、および0.2秒間の積分時間で、Perkin Elmer Envision多重モードリーダーで読み取る。各プレート内で、発光値(相対光単位(RLU))を、培地単独で処理した細胞から取得した値に正規化する(誘導倍率=RLU処理/RLU培地単独対照)。EC50値を、GraphPad Prism7ソフトウェアを使用して算出する。
本質的に上記のように実施された実験において、表3の結果は、抗体Aおよび抗ヒトPD-1-IgG4-PAAのEC50値がそれぞれ1.838nMおよび1.226nMであり、抗体Aが細胞ベースのアッセイでヒトPD-1に結合し、かつヒトPD-1/ヒトPD-L1結合に拮抗することを示す。
抗体Aは細胞ベースのアッセイでヒトTIGITに拮抗する。
ヒトPD-1およびTIGITの両方が、活性化された腫瘍浸潤リンパ球中で発現または共発現される。ヒトTIGIT媒介性活性に拮抗する抗体Aの能力は、ヒトPD-1(9,000 PD-1受容体/細胞)およびヒトTIGIT(5,500 TIGIT受容体/細胞)を共発現するように設計されたジャーカットNFAT-Lucレポーターアッセイで試験される。簡潔には、表4に示される抗体を、ジャーカット+ヒトTIGIT+ヒトPD-1+NFAT-Luc細胞と6時間インキュベートする。Bio-Gloルシフェラーゼ基質を添加し、インキュベーションの最後に発光を読み取る。データ(誘導倍率=RLU処理/RLU培地単独対照)を、1処理当たり3連のウェルの平均として表4に表す。
ヒトPD-1およびTIGITの両方が、活性化された腫瘍浸潤リンパ球中で発現または共発現される。ヒトTIGIT媒介性活性に拮抗する抗体Aの能力は、ヒトPD-1(9,000 PD-1受容体/細胞)およびヒトTIGIT(5,500 TIGIT受容体/細胞)を共発現するように設計されたジャーカットNFAT-Lucレポーターアッセイで試験される。簡潔には、表4に示される抗体を、ジャーカット+ヒトTIGIT+ヒトPD-1+NFAT-Luc細胞と6時間インキュベートする。Bio-Gloルシフェラーゼ基質を添加し、インキュベーションの最後に発光を読み取る。データ(誘導倍率=RLU処理/RLU培地単独対照)を、1処理当たり3連のウェルの平均として表4に表す。
抗体Aは細胞ベースのアッセイでPD-1およびTIGITに同時に結合する。
PD-1およびTIGIT受容体を、それぞれ、ProlinkおよびEnzyme Activatorで標識し、293細胞で共発現する。抗体AがヒトPD-1およびヒトTIGIT受容体に結合すると、それらの受容体が近接し、基質を加水分解して化学発光シグナルを生成する活性β-ガラクトシダーゼ酵素の再構成を可能にする。
PD-1およびTIGIT受容体を、それぞれ、ProlinkおよびEnzyme Activatorで標識し、293細胞で共発現する。抗体AがヒトPD-1およびヒトTIGIT受容体に結合すると、それらの受容体が近接し、基質を加水分解して化学発光シグナルを生成する活性β-ガラクトシダーゼ酵素の再構成を可能にする。
本質的に上記のように実施された実験において、表5の結果は、抗体AがヒトPD-1およびヒトTIGIT受容体と同時に物理的に結合することを示す。対照IgG1または抗ヒトTIGITおよび抗ヒトPD-1抗体、または抗ヒトTIGITと抗ヒトPD1抗体との組み合わせでは効果は見られない。
抗体Aは混合白血球中でT細胞活性化を誘導する(MLR反応)。
抗体AのヒトPD-1遮断機能をヒトアロMLRアッセイで調べる。ヒトPBMCを、凍結(AllCells)または血漿交換に供した新鮮な全血(Indiana Blood Center)から取得し、Ficoll-Paque PLUS(GE Healthcare)密度勾配で分離する。CD14+単球を、Human Monocyte Isolation Kit IIまたはCD14 Microbeads(Miltenyi Biotec)およびAutoMACS Pro分離機(Miltenyi Biotec)を使用して単離する。1,000IU/mLのhGM-CSF(R&D、215-GM-050、またはSanofi、Leukine、サルグラモスチム、NDC0024-5843-01)および500IU/mLのhIL-4(R&D、204-IL-050、または別の供給源)の存在下、10%FBSを含有する完全RPMI-1640培地中で単球を2日間(表6)培養することによって、未熟樹状細胞(DC)を生成する。CD4+T細胞を、ヒトCD4+T細胞単離キット(Miltenyi Biotec)を使用して、異なる健康なドナー(AllCellsまたはIndiana Blood Center)の新鮮なヒトPBMCから精製する。次いで、異なるドナー由来の2つのタイプの細胞を、1ウェル当たり5×104~1×105個のCD4+T細胞および5×103個の未熟DCを含有する完全AIM-V培地(Thermo Fisher Scientific)中、96ウェルV底プレート内で混合する。表6に示される抗体を段階希釈し、100uL/ウェルで三連でプレートに添加する。プレートを5%CO2中37℃で4日間インキュベートする。上清を回収し、製造元の指示に従ってヒトIFN-γ ELISA(R&D Systems、SIF50、またはDY285)に供する。抗体を、9つの異なるドナー対にわたって試験する。EC50値を、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software)によって、3つのT:DCドナー対からのデータを使用して算出する。
抗体AのヒトPD-1遮断機能をヒトアロMLRアッセイで調べる。ヒトPBMCを、凍結(AllCells)または血漿交換に供した新鮮な全血(Indiana Blood Center)から取得し、Ficoll-Paque PLUS(GE Healthcare)密度勾配で分離する。CD14+単球を、Human Monocyte Isolation Kit IIまたはCD14 Microbeads(Miltenyi Biotec)およびAutoMACS Pro分離機(Miltenyi Biotec)を使用して単離する。1,000IU/mLのhGM-CSF(R&D、215-GM-050、またはSanofi、Leukine、サルグラモスチム、NDC0024-5843-01)および500IU/mLのhIL-4(R&D、204-IL-050、または別の供給源)の存在下、10%FBSを含有する完全RPMI-1640培地中で単球を2日間(表6)培養することによって、未熟樹状細胞(DC)を生成する。CD4+T細胞を、ヒトCD4+T細胞単離キット(Miltenyi Biotec)を使用して、異なる健康なドナー(AllCellsまたはIndiana Blood Center)の新鮮なヒトPBMCから精製する。次いで、異なるドナー由来の2つのタイプの細胞を、1ウェル当たり5×104~1×105個のCD4+T細胞および5×103個の未熟DCを含有する完全AIM-V培地(Thermo Fisher Scientific)中、96ウェルV底プレート内で混合する。表6に示される抗体を段階希釈し、100uL/ウェルで三連でプレートに添加する。プレートを5%CO2中37℃で4日間インキュベートする。上清を回収し、製造元の指示に従ってヒトIFN-γ ELISA(R&D Systems、SIF50、またはDY285)に供する。抗体を、9つの異なるドナー対にわたって試験する。EC50値を、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software)によって、3つのT:DCドナー対からのデータを使用して算出する。
本質的に上記のように実施された実験において、表6の結果は、驚くべきことに、抗体Aが、IgG1対照と比較したIFNγレベルの最大倍率増加によって測定される、抗PD-1抗体単独または抗ヒトPD-1+抗ヒトTIGIT組み合わせと比較して増強されたヒトPD-1遮断活性を呈することを示す。
抗体Aは破傷風リコールアッセイでT細胞活性化を誘導する。
破傷風トキソイドレスポンダー由来の凍結PBMCを温かい完全AIM-V培地で解凍し、24時間静置する。静置後、細胞を30ミクロンのフィルターに通して、大きい破片および凝集体を取り除く。細胞を計数し、完全AIM-V培地中2.5×106細胞/mLに再懸濁し、200μLのU底96ウェルプレート中に5×105細胞/ウェルで播種する。表7に示される抗体を20ug/mlで添加し、1:3に段階希釈する。細胞を4ng/mLの破傷風トキソイドで刺激し、37℃で48時間インキュベートする。次いで、上清中のIFNγレベルをMSDキット(Mesoscale Discovery)で定量化する。
破傷風トキソイドレスポンダー由来の凍結PBMCを温かい完全AIM-V培地で解凍し、24時間静置する。静置後、細胞を30ミクロンのフィルターに通して、大きい破片および凝集体を取り除く。細胞を計数し、完全AIM-V培地中2.5×106細胞/mLに再懸濁し、200μLのU底96ウェルプレート中に5×105細胞/ウェルで播種する。表7に示される抗体を20ug/mlで添加し、1:3に段階希釈する。細胞を4ng/mLの破傷風トキソイドで刺激し、37℃で48時間インキュベートする。次いで、上清中のIFNγレベルをMSDキット(Mesoscale Discovery)で定量化する。
本質的に上記のように実施された実験において、表表7および表8の結果は、抗体A(表7)、または抗ヒトPD-1+抗ヒトTIGIT組み合わせ(表8)の添加がIFNγ放出によって測定される用量依存的な様式でT細胞活性化を増強することを示す。
抗体AはヒトT細胞を移植したHCC827 NSG腫瘍異種移植モデルで抗腫瘍効果を示す。
0日目に、10×106個のHCC827細胞を0.2mLのマトリゲル溶液中に再懸濁し、ヒトT細胞を移植した雌NOD/SCIDガンマ(NSG)マウス(Jackson Laboratories)の右側腹部に皮下移植する。40日目に、マウスをn=8で無作為化し、処理群毎に週1回10mg/kgで4週間にわたって腹腔内(ip)投与する。処理群には、対照IgG、抗体A、抗ヒトPD-1-hIgG4-PAA、抗ヒトTIGIT-hIgG1-EN、および抗ヒトPD-1-hIgG4-PAA+抗ヒトTIGIT-hIgG1-EN抗体が含まれる。抗体Aも1mg/kgおよび3mg/kgで4週間にわたって毎週投与する。体重および腫瘍体積を週に2回測定する。腫瘍体積(mm3)をπ/6×長さ×幅2によって算出し、T/C%を幾何平均値の100×ΔT/ΔC(ΔT>0の場合)によって算出する。統計分析を、SASソフトウェアの手順を使用して実施する。
0日目に、10×106個のHCC827細胞を0.2mLのマトリゲル溶液中に再懸濁し、ヒトT細胞を移植した雌NOD/SCIDガンマ(NSG)マウス(Jackson Laboratories)の右側腹部に皮下移植する。40日目に、マウスをn=8で無作為化し、処理群毎に週1回10mg/kgで4週間にわたって腹腔内(ip)投与する。処理群には、対照IgG、抗体A、抗ヒトPD-1-hIgG4-PAA、抗ヒトTIGIT-hIgG1-EN、および抗ヒトPD-1-hIgG4-PAA+抗ヒトTIGIT-hIgG1-EN抗体が含まれる。抗体Aも1mg/kgおよび3mg/kgで4週間にわたって毎週投与する。体重および腫瘍体積を週に2回測定する。腫瘍体積(mm3)をπ/6×長さ×幅2によって算出し、T/C%を幾何平均値の100×ΔT/ΔC(ΔT>0の場合)によって算出する。統計分析を、SASソフトウェアの手順を使用して実施する。
本質的に上記のように実施された実験において、表9の結果は、1mg/kg、3mg/kg、または10mg/kgで投与した抗体Aが対照IgG処理群と比較してヒトT細胞移植マウスの腫瘍増殖を有意に阻害することを示す(それぞれ、p<0.001)。驚くべきことに、3つすべての用量で、抗体Aは、抗ヒトPD-1+抗ヒトTIGIT組み合わせ処理群と比較して統計的に有意な有効性も示す(それぞれ、p<0.001およびp<0.334)。
抗体Aは、HCC827 NSCLC CD34 NSG腫瘍異種移植モデルにおいて抗腫瘍効果ならびにCD226+ CD8 T細胞およびCD226+NK細胞の増加を示す。
0日目に、10×106個のHCC827を、CD34+造血幹細胞を移植した雌NOD/SCIDガンマ(NSG)マウス(Jackson Laboratories)の右側腹部に皮下移植する。21日目に、マウスを1群当たりn=8で無作為化し、処理群毎に週1回10mg/kgで4週間にわたって腹腔内(ip)投与する。処理群には、対照IgG、抗体A、抗ヒトPD-1-hIgG4-PAA、抗ヒトTIGIT-hIgG1-EN、および抗ヒトPD-1-hIgG4-PAA+抗ヒトTIGIT-hIgG1-EN抗体が含まれる。体重および腫瘍体積を週に2回測定する。腫瘍体積(mm3)をπ/6×長さ×幅2によって算出し、T/C%を幾何平均値の100×ΔT/ΔC(ΔT>0の場合)によって算出する。統計分析を、SASソフトウェアのMIXED手順を使用して実施する。
0日目に、10×106個のHCC827を、CD34+造血幹細胞を移植した雌NOD/SCIDガンマ(NSG)マウス(Jackson Laboratories)の右側腹部に皮下移植する。21日目に、マウスを1群当たりn=8で無作為化し、処理群毎に週1回10mg/kgで4週間にわたって腹腔内(ip)投与する。処理群には、対照IgG、抗体A、抗ヒトPD-1-hIgG4-PAA、抗ヒトTIGIT-hIgG1-EN、および抗ヒトPD-1-hIgG4-PAA+抗ヒトTIGIT-hIgG1-EN抗体が含まれる。体重および腫瘍体積を週に2回測定する。腫瘍体積(mm3)をπ/6×長さ×幅2によって算出し、T/C%を幾何平均値の100×ΔT/ΔC(ΔT>0の場合)によって算出する。統計分析を、SASソフトウェアのMIXED手順を使用して実施する。
本質的に上記のように実施された実験において、表10の結果は、10mg/kgで投与した抗体Aが対照IgG処理群と比較してヒトCD34+造血幹細胞移植マウスの腫瘍増殖を有意に阻害することを示す(p<0.001)。驚くべきことに、抗体Aは、抗ヒトPD-1+抗ヒトTIGIT組み合わせ処理群と比較して有意な抗腫瘍効果も示す(それぞれ、p<0.001およびp<0.006)。
研究終了時に、腫瘍を収集し、単一細胞懸濁液中で処理する。腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を300ulのFACS緩衝液中の抗体で染色する。フローデータを、LSRFortessa X20を使用して取得し、FlowJo 10を使用して分析する。CD226+ CD8 T細胞を、各マウスのTIL中の総CD8 T細胞数(CD8+CD3+CD45+生リンパ球)の%として表11に示す。CD226+ NK細胞を、各マウスのTIL中の総NK細胞数(CD56+CD3-CD45+生リンパ球)の%として表11に示す。
本質的に上記のように実施された実験において、表11および表12の結果は、抗体Aで処理したマウスがCD226+ CD8 T細胞およびCD226+ NK細胞のパーセンテージの増加を呈した一方で、抗ヒトPD-1で処理したマウスがCD226+ NK細胞の増加のみを示すことを示す。CD226シグナル伝達が抗腫瘍活性に重要であることが示されているため、抗体Aで処理した群のCD8細胞集団およびNK細胞集団の両方におけるCD226+細胞の増加は、細胞傷害性の増強の可能性を示す可能性があり、これは本研究で観察された抗体Aの腫瘍活性に寄与する可能性がある。
最終投与の6日後、抗ヒトPD-1-hIgG4-PAA、抗ヒトTIGIT-hIgG1-EN、および抗体Aの血清レベルをELISAで分析する。組換えヒトPD-1-his(R&D Systems、カタログ番号8986-PD)および組換えヒトTIGIT-his(R&D Systems、カタログ番号9525-TG)を、それぞれ、PD-1およびTIGIT捕捉ELISAに使用する。マウス抗ヒトIgG Fc HRP(Southern Biotech/9040-05)を検出に使用する。
本質的に上記のように実施された実験において、表13の結果は、ヒトPD-1およびヒトTIGITの両方の抗原捕捉ELISAによって測定された抗体A血清レベルが同等であることを示し、それゆえに、抗体のインビボ安定性を示唆する。
アミノ酸およびヌクレオチド配列
配列番号1(TIGIT HCDR1アミノ酸配列)
AASGFDFSSYGVP
配列番号2(TIGIT HCDR2アミノ酸配列)
YIDPIFGPTYYADEVKG
配列番号3(TIGIT HCDR3アミノ酸配列)
ARDYSYGYAYALDI
配列番号4(TIGIT LCDR1アミノ酸配列)
QASQRISPYLA
配列番号5(TIGIT LCDR2アミノ酸配列)
SRASKLAS
配列番号6(TIGIT LCDR3アミノ酸配列)
QSYYVHTSSGYA
配列番号7(PD-1 HCDR1アミノ酸配列)
KASGGTFSSYAIS
配列番号8(PD-1 HCDR2アミノ酸配列)
LIIPSFDTAGYAQKFQG
配列番号9(PD-1 HCDR3アミノ酸配列)
ARAEHSSTGTFDY
配列番号10(PD-1 LCDR1アミノ酸配列)
RASQGISSWLA
配列番号11(PD-1 LCDR2アミノ酸配列)
SAASSLQS
配列番号12(PD-1 LCDR3アミノ酸配列)
QQANHLPFT
配列番号13(TIGIT HCVRアミノ酸配列)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSSYGVPWVRKAPGKGLEWVGYIDPIFGPTYYADEVKGRFTISADDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARDYSYGYAYALDIWGQGTLVTVSS
配列番号14(TIGIT LCVRアミノ酸配列)
RIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCQASQRISPYLAWYLDKPGQPPQLLISRASKLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQSYYVHTSSGYAFGGGTKVEIK
配列番号15(TIGIT HCCRアミノ酸配列)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVADYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDERVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRGDMTKNQVQLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLASKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号16(TIGIT LCCRアミノ酸配列)
RTVAAPSVFIFPPSDKQLKSGTARVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号17(PD-1 HCVRアミノ酸配列)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRYAPGQGLEWMGLIIPSFDTAGYAQKFQGRVAITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGRGTLVTVSS
配列番号18(PD-1 LCVRアミノ酸配列)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQRKPGDAPKLLISAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANHLPFTFGGGTKVEIK
配列番号19(PD-1 HCCRアミノ酸配列)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVATGPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVSTLPPSREEMTKNQVSLMCLVYGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSVLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号20(PD-1 LCCRアミノ酸配列)
GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCYISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAWSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTEC
配列番号21(TIGIT HCアミノ酸配列)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSSYGVPWVRKAPGKGLEWVGYIDPIFGPTYYADEVKGRFTISADDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARDYSYGYAYALDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVADYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDERVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRGDMTKNQVQLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLASKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号22(TIGIT LCアミノ酸)
RIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCQASQRISPYLAWYLDKPGQPPQLLISRASKLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQSYYVHTSSGYAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDKQLKSGTARVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号23(PD-1 HCアミノ酸配列)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRYAPGQGLEWMGLIIPSFDTAGYAQKFQGRVAITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVATGPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVSTLPPSREEMTKNQVSLMCLVYGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSVLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号24(PD-1 LCアミノ酸配列)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQRKPGDAPKLLISAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANHLPFTFGGGTKVEIKGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCYISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAWSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTEC
配列番号25(TIGIT HC DNA配列)
ATGGAGACGGACACTCTGCTCCTGTGGGTGCTCCTGCTTTGGGTACCGGGTTCAACGGGAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCTGCTTCTGGATTCGACTTCAGTAGTTATGGAGTGCCCTGGGTCCGCAAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTGGCTACATTGATCCTATTTTTGGTCCCACATACTACGCAGACGAGGTGAAGGGCAGATTCACCATCTCAGCTGATGATTCAAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAAACCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGACTATAGTTATGGTTATGCTTATGCTCTCGACATCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCGCCGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCGCCGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGGGGACATGACCAAGAACCAAGTCCAGCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCGCTTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号26(TIGIT LC DNA配列)
ATGGAAACTGACACCCTGCTGCTCTGGGTACTGCTCCTTTGGGTTCCTGGGAGCACAGGCCGGATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCTCTGTCCGTCACCCCTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCCAGGCCAGTCAGAGAATTAGTCCCTACTTAGCCTGGTACCTGGACAAGCCAGGCCAGCCTCCACAGCTCCTGATCTCCCGGGCATCCAAACTGGCATCTGGAGTGCCAGATAGGTTCAGTGGCAGCGGGTCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCCGGGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCCAAAGTTATTATGTTCACACTAGTAGTGGTTATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGGACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATAAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCAGAGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACTCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
配列番号27(PD-1 HC DNA配列)
ATGGAAACCGATACGCTCCTGCTGTGGGTTCTCCTCTTGTGGGTCCCCGGCTCTACCGGGCAGGTCCAGCTCGTGCAGAGTGGCGCCGAGGTCAAAAAACCCGGTTCAAGCGTGAAGGTGTCTTGTAAAGCATCTGGAGGAACCTTTAGTTCCTACGCCATTAGTTGGGTGAGGTACGCTCCCGGCCAGGGCTTGGAATGGATGGGTTTGATTATTCCCAGCTTTGATACAGCTGGATACGCGCAGAAGTTCCAGGGACGCGTGGCCATCACCGTGGATGAAAGCACTTCAACTGCCTACATGGAACTGTCATCCTTGAGAAGCGAGGATACTGCTGTTTACTACTGCGCTAGGGCAGAGCACTCCTCCACCGGGACCTTCGACTATTGGGGTCGAGGTACTCTCGTGACCGTGAGCAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGGCCACCGGCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCGCCGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTCCACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGATGTGCCTGGTCTATGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCGTGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号28(PD-1 LC DNA配列)
ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTACTGCTGCTCTGGGTTCCAGGATCCACTGGTGACATCCAGATGACACAGTCACCTTCAAGCGTCTCCGCCTCCGTGGGAGACAGGGTTACTATTACATGTAGGGCCAGCCAGGGGATCTCTTCATGGCTGGCGTGGTACCAACGGAAGCCAGGCGACGCCCCCAAGCTCCTTATCTCCGCTGCCTCCTCTCTGCAGTCCGGAGTTCCCTCCCGCTTCAGCGGTAGCGGGTCAGGCACTGACTTCACCCTTACAATCTCTTCTCTGCAACCTGAGGACTTCGCCACATATTATTGCCAGCAGGCAAACCATTTGCCATTTACTTTTGGCGGAGGTACTAAGGTTGAGATTAAAGGCCAGCCTAAAGCTGCCCCTAGCGTTACCCTTTTCCCACCGAGCTCCGAGGAGCTGCAGGCCAATAAAGCAACCTTGGTCTGCTACATATCAGATTTTTACCCTGGCGCCGTGACCGTAGCATGGAAAGCTGATTCATCCCCTGTGAAGGCCGGTGTTGAAACTACAACCCCTTCCAAACAATCTAACAATAAATACGCGGCATGGTCCTACCTGTCCTTGACACCCGAGCAGTGGAAATCTCACAGATCTTACAGCTGCCAGGTCACCCACGAGGGGAGCACTGTGGAGAAGACCGTCGCGCCCACTGAGTGC
配列番号29(ヒトPD-1アミノ酸配列)
MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL
配列番号30(ヒトPD-1 ECD-Hisアミノ酸配列)
LDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQHHHHHH
配列番号31(ヒトTIGITアミノ酸配列)
MRWCLLLIWAQGLRQAPLASGMMTGTIETTGNISAEKGGSIILQCHLSSTTAQVTQVNWEQQDQLLAICNADLGWHISPSFKDRVAPGPGLGLTLQSLTVNDTGEYFCIYHTYPDGTYTGRIFLEVLESSVAEHGARFQIPLLGAMAATLVVICTAVIVVVALTRKKKALRIHSVEGDLRRKSAGQEEWSPSAPSPPGSCVQAEAAPAGLCGEQRGEDCAELHDYFNVLSYRSLGNCSFFTETG
配列番号32(ヒトTIGIT ECD-Hisアミノ酸配列)
HHHHHHGGGGSMMTGTIETTGNISAEKGGSIILQCHLSSTTAQVTQVNWEQQDQLLAICNADLGWHISPSFKDRVAPGPGLGLTLQSLTVNDTGEYFCIYHTYPDGTYTGRIFLEVLESSVAEHGARFQIPGGGGSHHHHHH
配列番号1(TIGIT HCDR1アミノ酸配列)
AASGFDFSSYGVP
配列番号2(TIGIT HCDR2アミノ酸配列)
YIDPIFGPTYYADEVKG
配列番号3(TIGIT HCDR3アミノ酸配列)
ARDYSYGYAYALDI
配列番号4(TIGIT LCDR1アミノ酸配列)
QASQRISPYLA
配列番号5(TIGIT LCDR2アミノ酸配列)
SRASKLAS
配列番号6(TIGIT LCDR3アミノ酸配列)
QSYYVHTSSGYA
配列番号7(PD-1 HCDR1アミノ酸配列)
KASGGTFSSYAIS
配列番号8(PD-1 HCDR2アミノ酸配列)
LIIPSFDTAGYAQKFQG
配列番号9(PD-1 HCDR3アミノ酸配列)
ARAEHSSTGTFDY
配列番号10(PD-1 LCDR1アミノ酸配列)
RASQGISSWLA
配列番号11(PD-1 LCDR2アミノ酸配列)
SAASSLQS
配列番号12(PD-1 LCDR3アミノ酸配列)
QQANHLPFT
配列番号13(TIGIT HCVRアミノ酸配列)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSSYGVPWVRKAPGKGLEWVGYIDPIFGPTYYADEVKGRFTISADDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARDYSYGYAYALDIWGQGTLVTVSS
配列番号14(TIGIT LCVRアミノ酸配列)
RIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCQASQRISPYLAWYLDKPGQPPQLLISRASKLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQSYYVHTSSGYAFGGGTKVEIK
配列番号15(TIGIT HCCRアミノ酸配列)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVADYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDERVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRGDMTKNQVQLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLASKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号16(TIGIT LCCRアミノ酸配列)
RTVAAPSVFIFPPSDKQLKSGTARVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号17(PD-1 HCVRアミノ酸配列)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRYAPGQGLEWMGLIIPSFDTAGYAQKFQGRVAITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGRGTLVTVSS
配列番号18(PD-1 LCVRアミノ酸配列)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQRKPGDAPKLLISAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANHLPFTFGGGTKVEIK
配列番号19(PD-1 HCCRアミノ酸配列)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVATGPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVSTLPPSREEMTKNQVSLMCLVYGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSVLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号20(PD-1 LCCRアミノ酸配列)
GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCYISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAWSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTEC
配列番号21(TIGIT HCアミノ酸配列)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSSYGVPWVRKAPGKGLEWVGYIDPIFGPTYYADEVKGRFTISADDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARDYSYGYAYALDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVADYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDERVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRGDMTKNQVQLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLASKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号22(TIGIT LCアミノ酸)
RIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCQASQRISPYLAWYLDKPGQPPQLLISRASKLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQSYYVHTSSGYAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDKQLKSGTARVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号23(PD-1 HCアミノ酸配列)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRYAPGQGLEWMGLIIPSFDTAGYAQKFQGRVAITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVATGPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVSTLPPSREEMTKNQVSLMCLVYGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSVLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号24(PD-1 LCアミノ酸配列)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQRKPGDAPKLLISAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANHLPFTFGGGTKVEIKGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCYISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAWSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTEC
配列番号25(TIGIT HC DNA配列)
ATGGAGACGGACACTCTGCTCCTGTGGGTGCTCCTGCTTTGGGTACCGGGTTCAACGGGAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCTGCTTCTGGATTCGACTTCAGTAGTTATGGAGTGCCCTGGGTCCGCAAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTGGCTACATTGATCCTATTTTTGGTCCCACATACTACGCAGACGAGGTGAAGGGCAGATTCACCATCTCAGCTGATGATTCAAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAAACCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGACTATAGTTATGGTTATGCTTATGCTCTCGACATCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCGCCGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCGCCGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGGGGACATGACCAAGAACCAAGTCCAGCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCGCTTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号26(TIGIT LC DNA配列)
ATGGAAACTGACACCCTGCTGCTCTGGGTACTGCTCCTTTGGGTTCCTGGGAGCACAGGCCGGATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCTCTGTCCGTCACCCCTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCCAGGCCAGTCAGAGAATTAGTCCCTACTTAGCCTGGTACCTGGACAAGCCAGGCCAGCCTCCACAGCTCCTGATCTCCCGGGCATCCAAACTGGCATCTGGAGTGCCAGATAGGTTCAGTGGCAGCGGGTCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCCGGGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCCAAAGTTATTATGTTCACACTAGTAGTGGTTATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGGACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATAAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCAGAGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACTCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
配列番号27(PD-1 HC DNA配列)
ATGGAAACCGATACGCTCCTGCTGTGGGTTCTCCTCTTGTGGGTCCCCGGCTCTACCGGGCAGGTCCAGCTCGTGCAGAGTGGCGCCGAGGTCAAAAAACCCGGTTCAAGCGTGAAGGTGTCTTGTAAAGCATCTGGAGGAACCTTTAGTTCCTACGCCATTAGTTGGGTGAGGTACGCTCCCGGCCAGGGCTTGGAATGGATGGGTTTGATTATTCCCAGCTTTGATACAGCTGGATACGCGCAGAAGTTCCAGGGACGCGTGGCCATCACCGTGGATGAAAGCACTTCAACTGCCTACATGGAACTGTCATCCTTGAGAAGCGAGGATACTGCTGTTTACTACTGCGCTAGGGCAGAGCACTCCTCCACCGGGACCTTCGACTATTGGGGTCGAGGTACTCTCGTGACCGTGAGCAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGGCCACCGGCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCGCCGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTCCACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGATGTGCCTGGTCTATGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCGTGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号28(PD-1 LC DNA配列)
ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTACTGCTGCTCTGGGTTCCAGGATCCACTGGTGACATCCAGATGACACAGTCACCTTCAAGCGTCTCCGCCTCCGTGGGAGACAGGGTTACTATTACATGTAGGGCCAGCCAGGGGATCTCTTCATGGCTGGCGTGGTACCAACGGAAGCCAGGCGACGCCCCCAAGCTCCTTATCTCCGCTGCCTCCTCTCTGCAGTCCGGAGTTCCCTCCCGCTTCAGCGGTAGCGGGTCAGGCACTGACTTCACCCTTACAATCTCTTCTCTGCAACCTGAGGACTTCGCCACATATTATTGCCAGCAGGCAAACCATTTGCCATTTACTTTTGGCGGAGGTACTAAGGTTGAGATTAAAGGCCAGCCTAAAGCTGCCCCTAGCGTTACCCTTTTCCCACCGAGCTCCGAGGAGCTGCAGGCCAATAAAGCAACCTTGGTCTGCTACATATCAGATTTTTACCCTGGCGCCGTGACCGTAGCATGGAAAGCTGATTCATCCCCTGTGAAGGCCGGTGTTGAAACTACAACCCCTTCCAAACAATCTAACAATAAATACGCGGCATGGTCCTACCTGTCCTTGACACCCGAGCAGTGGAAATCTCACAGATCTTACAGCTGCCAGGTCACCCACGAGGGGAGCACTGTGGAGAAGACCGTCGCGCCCACTGAGTGC
配列番号29(ヒトPD-1アミノ酸配列)
MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL
配列番号30(ヒトPD-1 ECD-Hisアミノ酸配列)
LDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQHHHHHH
配列番号31(ヒトTIGITアミノ酸配列)
MRWCLLLIWAQGLRQAPLASGMMTGTIETTGNISAEKGGSIILQCHLSSTTAQVTQVNWEQQDQLLAICNADLGWHISPSFKDRVAPGPGLGLTLQSLTVNDTGEYFCIYHTYPDGTYTGRIFLEVLESSVAEHGARFQIPLLGAMAATLVVICTAVIVVVALTRKKKALRIHSVEGDLRRKSAGQEEWSPSAPSPPGSCVQAEAAPAGLCGEQRGEDCAELHDYFNVLSYRSLGNCSFFTETG
配列番号32(ヒトTIGIT ECD-Hisアミノ酸配列)
HHHHHHGGGGSMMTGTIETTGNISAEKGGSIILQCHLSSTTAQVTQVNWEQQDQLLAICNADLGWHISPSFKDRVAPGPGLGLTLQSLTVNDTGEYFCIYHTYPDGTYTGRIFLEVLESSVAEHGARFQIPGGGGSHHHHHH
Claims (44)
- 配列番号1~6のアミノ酸配列を含む、ヒトTIGIT(配列番号31)に結合する、ポリペプチド分子。
- 配列番号7~12のアミノ酸配列をさらに含み、前記ポリペプチド分子がヒトPD-1(配列番号29)にも結合する、請求項1に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、scFv分子である、請求項1または2に記載のポリペプチド分子。
- 前記scFv分子が、多特異性scFv分子である、請求項3に記載のポリペプチド分子。
- 前記多特異性scFv分子が、二重特異性scFv分子である、請求項4に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、抗体、またはそのTIGIT結合フラグメントである、請求項1に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、抗体である、請求項6に記載のポリペプチド分子。
- 前記抗体が、単一特異性抗体である、請求項7に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、多特異性抗体である、請求項7に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、二重特異性抗体である、請求項9に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、抗体、またはそのTIGIT結合フラグメントである、請求項6~10のいずれか一項に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である、請求項6~11のいずれか一項に記載のポリペプチド分子。
- 前記抗体またはそのTIGIT結合フラグメントが、ヒトPD-1(配列番号29)にも結合し、配列番号7~12のアミノ酸配列をさらに含む、請求項6~12のいずれか一項に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、抗体、またはそのヒトTIGITおよびヒトPD-1結合フラグメントである、請求項13に記載のポリペプチド分子。 - 前記ポリペプチド分子が、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、抗体である、請求項14に記載のポリペプチド分子。 - 請求項1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド分子を発現することができる、哺乳動物細胞。
- 配列番号21、配列番号22、配列番号23、および配列番号24のアミノ酸配列のうちの1つ以上をコードするポリヌクレオチドを含む、DNA分子。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号25、配列番号26、配列番号27、および配列番号28のDNA配列のうちの1つ以上を含む、請求項17に記載のDNA分子。
- 請求項17または18に記載のDNA分子を含む、哺乳動物細胞。
- 抗体を産生するためのプロセスであって、請求項16または18に記載の哺乳動物細胞を培養することと、前記ポリペプチド分子を回収することと、を含む、プロセス。
- 請求項20に記載の方法によって産生される、ポリペプチド分子。
- 請求項1~15または21のいずれか一項に記載のポリペプチド分子と、許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- 固形腫瘍がんを治療する方法であって、その治療を必要とするヒト患者に、有効量の請求項1~15または21のいずれか一項に記載のポリペプチド分子を投与することを含む、方法。
- 前記固形腫瘍がんが、肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである、請求項23に記載の方法。
- 前記肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項24に記載の方法。
- 前記肺がんが、小細胞肺がんである、請求項24に記載の方法。
- 前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項24に記載の方法。
- 前記ポリペプチド分子が、電離放射線との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される、請求項23~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチド分子が、1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される、請求項23~28のいずれか一項に記載の方法。
- 療法に使用するための、請求項1~15または21のいずれか一項に記載のポリペプチド分子。
- 固形腫瘍がんの治療に使用するための、請求項30に記載のポリペプチド分子。
- 前記固形腫瘍がんが、肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである、請求項31に記載の使用のためのポリペプチド分子。
- 前記肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項32に記載の使用のためのポリペプチド分子。
- 前記肺がんが、小細胞肺がんである、請求項32に記載の使用のためのポリペプチド分子。
- 前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項32に記載の使用のためのポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、電離放射線との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される、請求項30~35のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される、請求項30~36のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド分子。
- 固形腫瘍がんを治療するための医薬品の製造における、請求項1~16または21のいずれか一項に記載のポリペプチド分子の使用。
- 前記がんが、肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである、請求項38に記載のポリペプチド分子の使用。
- 前記肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項39に記載の使用。
- 前記肺がんが、小細胞肺がんである、請求項39に記載の使用。
- 前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項39に記載の使用。
- 前記ポリペプチド分子が、電離放射線との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される、請求項38~42のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ポリペプチド分子が、1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される、請求項38~43のいずれか一項に記載の使用。
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