JP2018538274A - 癌治療におけるfgfr2阻害剤単独または免疫刺激剤との組み合わせ - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、以下の3つの米国特許仮出願:2015年11月23日に出願された米国特許仮出願第62/258,731号、2016年3月28日に出願された同第62/314,174号、及び2016年8月24日に出願された同第62/379,094号の利益を主張するものであり、当該出願は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、電子形式における配列表と一緒に出願されている。配列表は、2016年11月17日に作成され、103,517バイトのサイズである「2016−11−17_01134−0046−00PCT_SeqList_ST25.txt」と題されたファイルとして提供されている。電子形式の配列表の情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
特に明示しない限り、本発明に関連して使用する科学用語及び技術用語は、当業者に一般に理解される意味を有するものとする。また、文脈からそうでないことが求められない限り、単数形には複数形が含まれ、複数形には単数形が含まれるものとする。
本明細書に記載の方法及び組成物のFGFR2阻害剤は、FGFR2抗体、FGFR2 ECD、またはFGFR2 ECD融合分子であってもよい。
FGFR2抗体を伴う本明細書に記載の組成物または方法のいずれかでは、FGFR2抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、またはヒト抗体であってもよい。本明細書に記載の組成物または方法のいずれかでは、FGFR2抗体は、Fab、Fv、scFv、Fab’、及び(Fab’)2から選択されてもよい。本明細書に記載の組成物または方法のいずれかでは、FGFR2抗体は、IgA、IgG、及びIgDから選択されてもよい。本明細書に記載の組成物または方法のいずれかでは、FGFR2抗体は、IgGであってもよい。本明細書に記載の方法のいずれかでは、抗体は、IgG1またはIgG3であってもよい。
いくつかの実施形態では、FGFR2抗体、例えば、前述のようなFGFR2−IIIb抗体は、Fc領域に(直接または間接的に)結合したフコースを欠いた炭水化物構造を有する(すなわち、非フコシル化抗体)。すなわち、抗体は、非フコシル化されている。いくつかの実施形態では、非フコシル化抗体は、Asn297でのフコースを欠いているIgG1またはIgG3抗体である。
に見出され、かつ、下記配列の表で、配列番号2に太字及び下線で示される。
いくつかの実施形態では、FGFR2阻害剤は、FGFR2 ECD融合分子などのFGFR2 ECDである。FGFR2 ECD融合分子は、ポリマー、ポリペプチド、親油性部分、及びスクシニル基などの融合パートナーを含んでもよい。例示的なポリペプチド融合パートナーとしては、血清アルブミン及び抗体Fcドメインが挙げられる。さらなる例示的なポリマー融合パートナーとしては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、例えば、分枝鎖及び/または直鎖を有するポリエチレングリコールが挙げられる。ある特定の例示的な融合パートナーとしては、限定されるものではないが、免疫グロブリンFcドメイン、アルブミン、及びポリエチレングリコールが挙げられる。ある特定の例示的なFcドメインのアミノ酸配列を配列番号24〜26に示す。
例示的なPD−1/PD−L1阻害剤としては、抗PD−1抗体及び抗PD−L1抗体などのPD−1を阻害する抗体が挙げられる。そのような抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト抗体、ならびに本明細書で考察される重鎖及び/または軽鎖CDRを含む抗体であってもよい。PD−1/PD−L1阻害剤としては、AMP−224などの、PD−1のPD−L1への結合を遮断する融合分子、及びPD−L1に結合するためにPD−1と競合し得るAUR−012などの阻害PD−1ポリペプチドも挙げられる。
PD−1は、活性化されたT及びB細胞によって発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。PD−1は、CD28、CTLA−4、ICOS、PD−1、及びBTLAを含む、CD28ファミリーの受容体のメンバーである。PD−1のための2つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド−1(PD−L1)、及びプログラム死リガンド−2(PD−L2)が同定されている。これらのリガンドは、抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌上で発現され、PD−1への結合の際にT細胞活性化及びサイトカイン分泌を下方調節することが示されている。PD−1/PD−L1相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を媒介する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のFGFR2または抗PD−1もしくは抗PD−L1抗体は、1つ以上のヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG、及びIgDから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施形態では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプのものである。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるFGFR2または抗PD−1もしくは抗PD−L1抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.,(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984))に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類由来の可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
いくつかの実施形態では、FGFR2またはPD−1/PD−L1に結合するヒト化抗体が使用される。ヒト化抗体は、治療用抗体に対する免疫応答をもたらし、かつ治療の効果を低下させることができる、非ヒト抗体に対するヒト免疫応答(例えば、ヒト抗マウス抗体(HAMA)応答)を、低下させまたは除去するので、ヒト化抗体は、治療用分子として有効である。
ヒトFGFR2またはPD−1/PD−L1抗体は、任意の適切な方法によって作製することができる。非限定的な例示的な方法としては、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニックマウスでヒト抗体を作製することが挙げられる。例えば、Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551−55(1993);Jakobovits et al.,Nature 362:255−8(1993);Lonberg et al.,Nature 368:856−9(1994);ならびに米国特許第5,545,807号;同第6,713,610号;同第6,673,986号;同第6,162,963号;同第5,545,807号;同第6,300,129号;同第6,255,458号;同第5,877,397号;同第5,874,299号;及び同第5,545,806号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、FGFR2またはPD−1/PD−L1抗体は、標識及び/または細胞傷害性剤にコンジュゲートされる。本明細書で使用する場合、標識は、抗体の検出を促進する、及び/または抗体が結合する分子の検出を促進する部分である。非限定的な例示的な標識としては、限定されるものではないが、放射性同位体、蛍光基、酵素基、化学蛍光基、ビオチン、エピトープタグ、金属結合性タグなどが挙げられる。当業者は、意図される用途に応じて適切な標識を選択することができる。
抗体の1つ以上の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が提供される。いくつかの実施形態では、核酸分子は、抗体の重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、核酸分子は、抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドの両方を含む。いくつかの実施形態では、第1の核酸分子は、重鎖をコードする第1のポリヌクレオチドを含み、第2の核酸分子は、軽鎖をコードする第2のポリヌクレオチドを含む。
ベクター
抗体重鎖及び/または軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。抗体重鎖及び/または軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターもまた提供される。このようなベクターとしては、限定されるものではないが、DNAベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクターなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ベクターは、重鎖をコードする第1のポリヌクレオチド配列及び軽鎖をコードする第2のポリヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖及び軽鎖は、2つの別個のポリペプチドとしてベクターから発現される。いくつかの実施形態では、重鎖及び軽鎖は、例えば、抗体がscFvである場合、単一のポリペプチドの一部として発現される。
様々な実施形態では、抗体重鎖及び/または軽鎖は、原核細胞、例えば、細菌細胞において;または真核細胞において、例えば(酵母のような)真菌細胞、植物細胞、昆虫細胞、及び哺乳動物細胞などにおいて発現され得る。そのような発現は、例えば、当該技術分野で公知の手順に従って実施され得る。ポリペプチドを発現するために使用され得る例示的な真核細胞としては、限定されるものではないが、COS細胞(COS7細胞を含む);293細胞(293−6E細胞を含む);CHO細胞(CHO−S及びDG44細胞を含む);PER.C6(登録商標)細胞(Crucell);及びNSO細胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗体重鎖及び/または軽鎖は、酵母において発現され得る。例えば、米国公開番号US2006/0270045(A1)を参照されたい。いくつかの実施形態では、特定の真核宿主細胞は、抗体重鎖及び/または軽鎖に対する所望の翻訳後修飾を行う能力に基づいて選択される。例えば、いくつかの実施形態では、CHO細胞は、293細胞で産生された同じポリペプチドよりも高いレベルのシアル化を有するポリペプチドを産生する。
抗体は、任意の適切な方法によって精製することができる。そのような方法としては、限定されるものではないが、親和性マトリックスまたは疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用が挙げられる。適切な親和性リガンドには、抗体定常領域に結合する抗原及びリガンドが含まれる。例えば、定常領域に結合し、抗体を精製するために、プロテインA、プロテインG、プロテインA/G、または抗体アフィニティーカラムを使用することができる。疎水性相互作用クロマトグラフィー、例えば、ブチルまたはフェニルカラムも、いくつかのポリペプチドを精製するのに適している。ポリペプチドを精製する多くの方法が、当該技術分野で公知である。
いくつかの実施形態では、抗体は無細胞系で産生される。非限定的な例示的な無細胞系は、例えば、Sitaraman et al.,Methods Mol.Biol.498:229−44(2009);Spirin,Trends Biotechnol.22:538−45(2004);Endo et al.,Biotechnol.Adv.21:695−713(2003)に記載される。
癌の治療方法
いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載のFGFR2阻害剤を投与することを含む、癌を治療するための方法が提供される。いくつかのそのような実施形態は、FGFR2阻害剤を投与することを含み、阻害剤が増強されたADCC活性を有するFGFR2抗体である、癌対象の腫瘍組織中のPD−L1陽性細胞、NK細胞、CD3+T細胞、CD4+T細胞、及びCD8+T細胞の1つ以上の数を増加させる方法を含む。いくつかのそのような実施形態では、免疫刺激剤は、FGFR2抗体と一緒に投与されない。
FGFR2遺伝子増幅を運ぶことがすでに決定されている。他の実施形態では、本明細書の方法はまず、治療を行う前にFGFR2IIIb発現とFGFR2遺伝子増幅状態のいずれかまたは両方を評価する。さらに、本開示は、癌患者におけるFGFR2IIIb発現及び/またはFGFR2遺伝子増幅を評価することを含む、FGFR2阻害剤のいずれかに対する応答性を決定する方法、上述の治療及び使用を提供する。
上記実施形態の方法のいずれかでは、FGFR2阻害剤の投与は、異種移植または同系腫瘍モデルなどのマウス腫瘍モデルから採取した腫瘍における対照と比較して、NKp46+細胞などのNK細胞の増加、PD−L1発現細胞の増加、CD3+、CD8+、及び/またはCD4+T細胞の増加、マクロファージの増加、及び/またはリンパ系細胞対骨髄系細胞の比の増加を少なくとも1日、4日、1週、10日、または2週の期間にわたって、例えば、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%示し得る。いくつかの実施形態では、マウス腫瘍モデルは、4T1腫瘍モデルである。
様々な実施形態では、抗体は、限定されないが、経口、動脈内、非経口、鼻腔内、静脈内、筋肉内、心臓内、脳室内、気管内、口腔、直腸、腹腔内、皮内、局所、経皮、及び髄腔内を含む種々の経路によって、または移植もしくは吸入によってインビボで投与され得る。主題の組成物は、限定されないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液、坐剤、浣腸剤、注射剤、吸入剤、及びエアゾールを含む、固体、半固体、液体または気体形態の製剤に製剤化することができる。抗体をコードする核酸分子は、文献(例えば、Tang et al.,Nature 356:152−154(1992)を参照されたい)に記載されているように、金微粒子上にコーティングされ、粒子照射装置または「遺伝子銃」によって皮内送達され得る。適切な製剤及び投与の経路は、意図される用途に応じて選択され得る。
いくつかの実施形態では、FGFR2阻害剤は、PD−1/PD−L1阻害剤以外の少なくとも1つの免疫刺激剤と組み合わされる。あるいは、いくつかの実施形態では、FGFR2阻害剤とPD−1/PD−L1阻害剤の組み合わせは、有効量の少なくとも1つの追加の免疫刺激剤とさらに組み合わてもよい。
抗体は、単独で、または他の治療様式を伴って投与され得る。それらは、他の治療様式、例えば、外科手術、化学療法、放射線療法、または別の治療用抗体などの生物製剤の投与の前に、実質的に同時に、またはその後に提供され得る。いくつかの実施形態では、癌は、外科手術、化学療法、及び放射線療法、またはそれらの組み合わせから選択される治療の後に再発または進行した。
本開示のある特定の具体的な実施形態には、以下のものが含まれる:
a.FGFR2−IIIbに、FGFR2−IIIcよりも高い親和性で結合する、またはFGFR2−IIIcに検出可能に結合しない;
b.FGF2のヒトFGFR2への結合を阻害する;
c.FGF7のヒトFGFR2への結合を阻害する;
d.マウス腫瘍モデルにおけるヒト腫瘍の増殖を阻害する;
e.ADCC活性を誘発する;
f.増強されたADCC活性を有する;
g.非フコシル化される;ならびに
h.対照と比較して、マウス腫瘍モデルにおける腫瘍組織中のPD−L1陽性細胞、NK細胞、CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、及びマクロファージの1つ以上の数を増加させることができる、実施形態15に記載の方法。
重鎖可変領域が、
(i)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(ii)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び
(iii)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H3;
を含み、
軽鎖可変領域が、
(iv)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(v)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び
(vi)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、実施形態15または実施形態16に記載の方法。
a.Asn297位でフコースを欠いている;
b.κ軽鎖定常領域を含む;
c.IgG1重鎖定常領域を含む;
d.Asn297位でフコシル化されている同じアミノ酸配列を有する抗体と比較して、増強されたADCC活性をインビトロで有する;
e.Asn297位でフコシル化されている同じアミノ酸配列を有する抗体と比較して、FcガンマRIIIAに対して増強された親和性を有する;ならびに
f.対照と比較して、マウス腫瘍モデルにおける腫瘍組織中のPD−L1陽性細胞、NK細胞、CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、及びマクロファージの1つ以上の数を増加させることができる、実施形態17〜27のいずれか1項に記載の方法。
b)癌が、胃癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、FGFR2遺伝子が増幅され;
c)癌が、胃癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、FGFR2遺伝子が増幅されず;
d)癌が、胃癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+もしくは2+のIHCシグナルを有し;
e)癌が、膀胱癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+のIHCシグナルを有し;
f)癌が、膀胱癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で2+のIHCシグナルを有し;
g)癌が、膀胱癌であり、癌が、20以上のHスコアを有し;
h)癌が、膀胱癌であり、癌が、10〜19のHスコアを有し;または
i)癌が、膀胱癌であり、癌が、<10のHスコアを有する、実施形態48〜50のいずれか1項に記載の方法。
b)癌が、胃癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、FGFR2遺伝子が増幅され;
c)癌が、胃癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、FGFR2遺伝子が増幅されず;
d)癌が、胃癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+もしくは2+のIHCシグナルを有し;
e)癌が、膀胱癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+のIHCシグナルを有し;
f)癌が、膀胱癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で2+のIHCシグナルを有し;
g)癌が、膀胱癌であり、癌が、20以上のHスコアを有し;
h)癌が、膀胱癌であり、癌が、10〜19のHスコアを有し;または
i)癌が、膀胱癌であり、癌が、<10のHスコアを有する、実施形態63〜69のいずれか1項に記載の組成物。
b)癌が、胃癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、FGFR2遺伝子が増幅され;
c)癌が、胃癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、FGFR2遺伝子が増幅されず;
d)癌が、胃癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+もしくは2+のIHCシグナルを有し;
e)癌が、膀胱癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+のIHCシグナルを有し;
f)癌が、膀胱癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で2+のIHCシグナルを有し;
g)癌が、膀胱癌であり、癌が、20以上のHスコアを有し;
h)癌が、膀胱癌であり、癌が、10〜19のHスコアを有し;または
i)癌が、膀胱癌であり、癌が、<10のHスコアを有する、実施形態75〜79のいずれか1項に記載の方法。
b)癌が、胃癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、FGFR2遺伝子が増幅され;
c)癌が、胃癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、FGFR2遺伝子が増幅されず;
d)癌が、胃癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+もしくは2+のIHCシグナルを有し;
e)癌が、膀胱癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+のIHCシグナルを有し;
f)癌が、膀胱癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で2+のIHCシグナルを有し;
g)癌が、膀胱癌であり、癌が、20以上のHスコアを有し;
h)癌が、膀胱癌であり、癌が、10〜19のHスコアを有し;または
i)癌が、膀胱癌であり、癌が、<10のHスコアを有する、実施形態90〜94のいずれか1項に記載の方法。
胃癌または膀胱癌がIHCによってFGFR2IIIbを過剰発現するかどうかを決定することを含み、
過剰発現が、癌の少なくとも10%の腫瘍細胞、例えば、少なくとも20%、30%、40%、または50%の腫瘍細胞中で1+、2+、または3+のIHCシグナルによって決定される、前記方法。
FISHによって決定されたFGFR2/CEN10比が2以上である場合、FGFR2遺伝子が増幅したと見なされる、実施形態97に記載の方法。
b)癌が、胃癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、FGFR2遺伝子が増幅され;
c)癌が、胃癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、FGFR2遺伝子が増幅されず;
d)癌が、胃癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+もしくは2+のIHCシグナルを有し;
e)癌が、膀胱癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+のIHCシグナルを有し;
f)癌が、膀胱癌であり、癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で2+のIHCシグナルを有し;
g)癌が、膀胱癌であり、癌が、20以上のHスコアを有し;
h)癌が、膀胱癌であり、癌が、10〜19のHスコアを有し;または
i)癌が、膀胱癌であり、癌が、<10のHスコアを有する場合、
患者が、FGFR2IIIb抗体治療に応答すると決定される、実施形態97または98に記載の方法。
70匹の8週齢の雌BALB/cマウス(IACUCカテゴリー:AUP 2011 #01−03)をCharles River Laboratories(Wilmington、MA、USA)から購入した。動物を到着時に少なくとも3日間順応させて、食料と水に自由にアクセスできるように1ケージあたり5匹の動物を収容した。一度順応させると、動物の体重を測り、腫瘍細胞移植前に剃った。
免疫組織化学分析では、前述のような同所注射によって5×104個の4T1細胞をBALB/cfC3Hマウスに接種した。腫瘍が100mm3+/−25mm3に到達すると(0日目)、マウスを腫瘍サイズに従って2つの投与群に分類した:ビヒクルまたは10mg/kgの抗FGFR2(IP)。各群を、(a)0日目に1用量もしくは2用量を受けたマウスまたは(b)3日目に1用量もしくは2用量を受けたマウスに細分し、1日目または4日目にそれぞれ投与した24時間後にマウスを安楽死させ、組織学またはFACS分析用に処理した。
上述した実施例1と同様に、BALB/cfC3Hマウスに同所注射によって5×104個の4T1細胞を接種した。腫瘍が100mm3+/−25mm3に到達すると(0日目)、マウスを腫瘍サイズに従って3つの投与群に分類した:ビヒクル(対照群)、10mg/kgの非フコシル化抗FGFR2抗体(IP)(抗FGFR2群)、及び10mg/kgの抗FGFR2 N297Q抗体(抗FGFR2 N297Q群)。N297Q修飾は、抗体のエフェクター機能を排除することを意図する抗体のFcドメインにおける突然変異である。
4T1腫瘍中のマクロファージを検出するため、ブロッキング溶液中で1:500に希釈したラット抗F480抗体(Bio−Rad AbD Serotec Inc、cat# MCA497R)で切片をインキュベートした。NK細胞、PD−L1、及びF480染色は、これら全ての一次抗体がラット中で生成されたため、連続切片で行った。
この実施例では、非フコシル化FGFR2抗体(抗FGFR2)と抗PD−1抗体(Bio X Cell、West Lebanon、NH、USA、クローンRMP1−14)の組み合わせの抗腫瘍効果は、免疫適格マウスにおける乳癌の4T1同系ネズミモデルで評価した。4T1モデルは、FGFR2−IIIbの適度な過剰発現を示すが、FGFR2増幅されない。
a:FTV=部分腫瘍体積=平均TV処置/平均TV対照
b:腫瘍細胞移植後の日数
c:期待値=(平均FTV薬物1)×(平均FTV薬物2)
d:観測値=薬物1+薬物2の組み合わせに対する平均FTV
e:報告値=期待値(c)÷観測値(d);値>1は相乗的応答を示すが、値=1は相加的応答を示し、値<1は拮抗応答を示す
本実験は、4T1同系腫瘍モデルにおける抗FGFR2有効性に対するNK細胞を枯渇させる効果を試験した。マウス株BALB/cfC3H由来の乳腫瘍株4T1を腫瘍モデルとして使用し、ATCC(Manassas、VA、USA:カタログ番号CRL−2539)から得た。10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを有するRPMI 1640培地(Mediatech、Inc.、Manassas、VA、USA;Cat.No.10−041−CV)中で37℃にて細胞を培養した。
8週齢の雌CB17 SCIDマウスをCharles River Laboratories(Wilmington、MA、USA)から購入した。動物を到着時に少なくとも3日間順応させて、食料及び水に自由にアクセスできるように1ケージあたり5匹の動物を収容した。一度順応させると、動物の体重を測り、腫瘍細胞移植前に剃った。
配列番号6〜11の重鎖及び軽鎖HVRを含む非フコシル化FGFR2抗体の用量漸増研究では、任意の局所進行性または転移性の固形腫瘍またはリンパ腫を有し、かつ、標準治療が使い尽された約30人の患者を、抗体で28日サイクルにて2週間毎に治療する。研究のパート1Aでは、患者の6つのコホートに、用量漸増研究において6つの異なる用量レベル:0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、及び15mg/kgを投与する。28日サイクルにおける用量制限毒性のいずれかの発生について患者を評価する。臨床的に必要であれば、さらに28日サイクルを続けてもよい。
1)任意の研究特有の評価の前に、機関審査委員会/独立倫理委員会が承認したインフォームドコンセント形式を理解し署名する;
2)少なくとも3ヵ月の平均余命;
3)0〜1のECOGパフォーマンスステータス;
4)台湾の患者を除いて、インフォームドコンセント形式に署名した時点で年齢≧18歳、患者の年齢は、インフォームドコンセント形式に署名した時点で≧20歳である必要がある;
5)性的に活発な患者(すなわち、12カ月連続の無月経によって定義された閉経を経験していないか、または永続的な避妊手術をしていない妊娠可能性のある女性、及び永続的な避妊手術をしていない男性)、2つの効果的な避妊方法を使用する意欲、そのうちの1つは、抗FGFR2抗体の最終投与後から6ヶ月まで、物理的障壁法(コンドーム、ペッサリー、または子宮頚部/ボルトキャップ)でなければならない。他の効果的な避妊方法は、スクリーニングの少なくとも6ヶ月前に永続的な避妊(子宮摘出及び/または両側卵巣摘出、または手術による両側卵管結紮、または精管切除)である。妊娠可能性のある女性患者は、研究の少なくとも90日前から安定した経口避妊薬治療または子宮内またはインプラント装置を使用しているか、生き方として性交を避ける必要がある。
6)以下の臨床検査値によって確認された十分な血液学的及び生物学的機能:
a)骨髄機能
i)ANC≧1.5×109/L
ii)血小板>100×109/L
iii)ヘモグロビン≧9g/dL
b)肝機能
i)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≦3×正常上限(ULN);肝転移がある場合、≦5×ULN
ii)ビリルビン≦1.5×ULN
c)腎機能
i)血清クレアチニン≦1.5×ULN
7)FGFR2b発現及びFGFR2増幅(パート1A患者ごとに任意)の決定のために利用可能な腫瘍組織。
8)局所再発または転移性であり、かつ、標準治療後に進行しているかまたは標準治療に適していない組織学的または細胞学的に確認された固形腫瘍またはリンパ腫;
9)測定可能または測定不能な疾患。
10)組織学的に文書化された胃癌または胃食道癌;
11)FGFR2b発現及びFGFR2増幅のプロスペクティブまたはレトロスペクティブな決定のための腫瘍組織;
12)標準治療後に進行しているかまたは標準治療に適していない局所再発または転移性疾患;
13)RECISTバージョン1.1によって定義される測定可能な疾患。
14)以下のものを有する組織学的に文書化された胃癌または胃食道癌
a)FGFR2増幅を伴うFGFR2b過剰発現、または
b)FGFR2増幅を伴わないFGFR2b過剰発現、または
c)FGFR2b非過剰発現;
15)標準治療後に進行しているかまたは標準治療に適していない局所再発または転移性疾患;
16)RECISTバージョン1.1によって定義される測定可能な疾患。
1)未処置または症候性の中枢神経系(CNS)転移。無症候性CNS転移を有する患者は、少なくとも4週間臨床的に安定しており、かつ、CNS疾患に関連する症状を管理するための外科手術、放射線療法、または任意のコルチコステロイド療法などの介入を必要としない限り適任である。
2)以下のいずれかを含む、心臓機能障害または臨床的に有意な心臓疾患:
a)抗体の初回スケジュール投与の≦6ヵ月前の不安定な狭心症
b)抗体の初回スケジュール投与の≦6ヵ月前の急性心筋梗塞
3)QTcセグメント>470ミリ秒
4)公知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)もしくは後天性免疫不全症候群(AIDS)に関連する病気、または慢性B型もしくはC型肝炎の病歴。
5)抗体の初回投与の≦14日前(韓国の患者では≦28日前)に任意の抗癌治療による治療、または治験薬による別の治療的臨床研究への参加。
6)前治療からの継続的な副作用>NCI CTCAEグレード1。
a)網膜疾患、または網膜疾患もしくは剥離の病歴、または眼科医の意見における、網膜剥離のリスクの増加
b)網膜静脈閉塞症(RVO)、または中心性漿液性網膜症の現在の証拠または既往歴。
c)研究1日目前の1ヵ月以内に診断された緑内障
d)緑内障の継続的な医学療法。
e)黄斑変性の前眼内注射またはレーザー治療。
f)角膜欠陥、角膜潰瘍、角膜炎、円錐角膜、角膜移植の病歴、または、眼科医の意見において、抗FGFR2抗体治療にリスクをもたらし得る角膜の他の公知の異常。
g)EGFRまたはALK TKIを受けていない、それぞれ、エクソン19または21のEGFR突然変異またはALK増幅を有するNSCLC患者(パート1Aのみ)。
h)抗HER2標的治療を受けていない、HER2過剰発現を有する胃癌及び乳癌患者。
i)大手術は、抗FGFR2抗体の投与≦28日前には許されない。全ての場合において、患者は、治療投与前に十分に回復し、安定していなければならない。
j)妊娠中または授乳中の女性;妊娠可能性のある女性は、研究中に妊娠を検討してはならない。
k)臨床研究と相容れない任意の重篤または不安定な付随する全身性疾患(例えば、薬物乱用、精神障害、または制御不能な併発疾患、例えば、活動性感染症、動脈血栓症、及び症候性肺塞栓症)の存在。
l)研究参加に関連したリスクを増加し得る、または研究結果の解釈を妨害し得る、及び治験責任医師の意見において、研究への患者のエントリーを不適切にさせる任意の他の状態の存在。
7)ポリソルベートを含む抗FGFR2抗体製剤の成分に対する公知のアレルギーまたは過敏症。
8)以下のものを除く、以前の悪性腫瘍の病歴:
a)治療的に処置された非黒色腫皮膚癌、または
b)再発の証拠無しに5年以上前に治療的に処置された固形腫瘍または
c)治験責任医師の意見において、研究治療効果の決定に影響を及ぼさない他の悪性腫瘍の病歴。
9)パート1B及び2(用量拡大)では、FGF−FGFR経路の任意の選択的阻害剤(例えば、AZD4547、BGJ398、JNJ−42756493、BAY1179470)による前治療。
・患者の要請または法的に認定された代理人からの要請による同意の撤回;
・患者の疾患の進行;孤立疾患の進行にもかかわらず臨床的利益を受けている患者は、医療用監視との協議後に研究を継続してもよい;
・患者に許容できない安全上のリスクをもたらすであろう任意の事象;
・臨床状態の評価に有意な程度で影響を及ぼす併発疾患;
・研究中の任意の時点で陽性妊娠検査;
・スポンサーまたはその認定代理人の特定の要請(例えば、研究が患者の安全上の理由のために終了した場合)。
・コホートA:FGFR2b過剰発現(IHC 3+)及びFGFR2増幅(FISH≧2比)の両方を伴う胃癌を有するおおよそ30人の患者;
・コホートB:FGFR2選択の予測重要性の特徴付けを助けるために、FGFR2増幅(FISH比=1)の不在下でFGFR2b過剰発現(IHC 3+)を伴う胃癌を有するおおよそ30人の患者。
・コホートC:IHC=0〜2+と定義されるFGFR2b過剰発現を伴わない約10〜30人の胃癌患者。
・コホートD:IHC 2+≧10%及び/またはIHC 3+<10%腫瘍膜染色と定義される、中程度のFGFR2b過剰発現を伴う胃癌を有する約30人の患者。
・コホートE:IHC 1+及び/またはIHC 2+<10%腫瘍膜染色と定義される、低FGFR2b過剰発現を伴う胃癌を有する約30人の患者。
・コホートF:検査した腫瘍型ごとに約30人の非胃の固形腫瘍患者。膀胱癌患者の場合、2つのサブグループが存在する。サブグループ1は、10〜19のFGFR2bのHスコアを有し、サブグループ2は、20以上のFGFR2bのHスコアを有する。
本実施例は、彼の主治医に血尿を提示後、2014年7月に膀胱癌と診断されている、上記研究(実施例5を参照)に登録された76歳の男性の、実施例5に記載される研究の配列番号6〜11の重鎖及び軽鎖HVRを含む非フコシル化FGFR2抗体による治療について述べる。患者は、診断膀胱鏡検査及び生検を行い、その後、原発腫瘍の切除を行った。彼は、T2、N2、M0としてステージ診断され(腫瘍は筋肉壁に浸潤し、6つサンプリングしたリンパ節のうちの3つが陽性であった)、ステージ4の対象とされた。彼は、補助療法において4サイクルのゲムシタビン及びシスプラチン(SOC)を受けた。2015年3月には、補助化学療法終了の約6ヵ月後に、患者は、日常的サーベイランスのPET及びCTを受けた。骨盤及び後腹膜において複数の拡大したリンパ節がCTにより示された一方、これらは代謝的に活性であり、かつ、再発の転移性膀胱癌(UBC)と一致することがPETにより確認された。患者は、おおよそ2週間毎に3mg/kgの用量で抗FGFR2抗体を受け始めた。その後、サイズが最も大きいリンパ節と全体的なリンパ節腫脹を追跡した。2015年4月における初期スクリーニング及び抗FGFR2初回投与の際には、最も大きいリンパ節は、18×12mmであった。6週間後、最も大きいリンパ節は、15×11mmと測定され、12週間後、サイズは9×7mmになり、約1/2に退縮した。2014年8月には、目立ったリンパ節腫脹は観察されなかった。その後の再ステージングスキャンにより目立ったリンパ節腫脹はないことが確認され、2015年11月に行ったPETにより異常な代謝活性は示されなかった。患者は、抗FGFR2抗体療法を現在も継続している。
膀胱癌集団におけるFGFR2b過剰発現の頻度を評価するため、免疫組織化学(IHC)を使用した。免疫組織化学(IHC)は、GAL−FR21のネズミ可変領域を含むネズミαFGFR2b抗体を用いて、正常膀胱及びアーカイブ尿路上皮癌(UC)試料で行った(米国特許第8,101,723B2号を参照)。422個のホルマリン固定パラフィン包埋UC切片(原発及び転移の両方、全切片、または組織マイクロアレイフォーマットにおける)を染色し、発色基質を用いて検出した。膜性腫瘍細胞染色強度を0〜3のスケールでスコア付けし、「0」のスコアは、反応性が観察されない場合、または腫瘍細胞の<10%でしか膜反応性がない場合に与えられ;「1+」のスコアは、腫瘍細胞の少なくとも10%において微かなもしくは僅かな知覚膜反応性がある場合、または細胞が膜の一部にのみ反応性である場合に与えられ;「2+」のスコアは、腫瘍細胞の少なくとも10%において弱〜中程度の完全な側底膜または横膜反応性がある場合に与えられ;及び「3+」のスコアは、腫瘍細胞の少なくとも10%において強い完全な側底膜または横膜反応性がある場合に与えられる。腫瘍細胞の≧10%において1+の膜反応性がある腫瘍は、本実験で陽性と考えた。
固形腫瘍が進行した患者におけるニボルマブと併用した配列番号6〜11の重鎖及び軽鎖HVRを含む非フコシル化FGFR2抗体の安全性、忍容性、薬物動態(PK)、薬力学(PD)、及び予備的有効性を評価するために、2パート、非盲検、多施設、用量漸増、及び用量拡大の研究を行う。研究の各パートは、3期間:スクリーニング(最長で28日)、治療、及びフォローアップ(最長で100日)からなる。抗FGFR2抗体及びニボルマブは、各14日間治療サイクルの1日目に与える。抗FGFR2抗体を30分かけてIV注入として投与し、30分試験を行った後、ニボルマブを30分かけてIV注入として投与する。任意のグレード3または高い注入反応が、提案された注入速度でいずれかの薬物の注入中に観察される場合、注入速度は、本研究の期間中、現在及びその後の全患者に対して60分に延長される。研究の治療及びフォローアップ期間の完了後、全患者の生存率を追跡する。
用量レベル−1:6mg/kgの抗FGFR2抗体+3mg/kgのニボルマブ(q2w)
用量レベル1:10mg/kgの抗FGFR2抗体+3mg/kgのニボルマブ(q2w)
用量レベル2:15mg/kgの抗FGFR2抗体+3mg/kgのニボルマブ(q2w)
パート1またはパート2に登録する患者は、以下の全ての選択基準を満たさなければならない:
1.任意の研究特有の評価の前に、機関審査委員会/独立倫理委員会が承認したインフォームドコンセント形式を理解し署名する
2.少なくとも3ヵ月の平均余命
3.0〜1のECOGパフォーマンスステータス
4.インフォームドコンセント形式に署名した時点で年齢≧18歳
5.性的に活発な患者(すなわち、12カ月連続の無月経によって定義された閉経を経験していないか、または永続的な避妊手術をしていない妊娠可能性のある女性、及び永続的な避妊手術をしていない男性)、2つの効果的な避妊方法を使用する意欲、そのうちの1つは、抗FGFR2抗体の最終投与後から6ヶ月まで、物理的障壁法(コンドーム、ペッサリー、または子宮頚部/ボルトキャップ)でなければならない。他の効果的な避妊方法は、スクリーニングの少なくとも6ヶ月前に永続的な避妊(子宮摘出及び/または両側卵巣摘出、または手術による両側卵管結紮、または精管切除)である。妊娠可能性のある女性患者は、研究の少なくとも90日前から安定した経口避妊薬治療または子宮内またはインプラント装置を使用しているか、生き方として性交を避ける必要がある。
6.以下の臨床検査値によって確認された十分な血液学的及び生物学的機能:
a)骨髄機能
・ANC≧1.5×109/L
・血小板>100×109/L
・ヘモグロビン≧9g/dL
b)肝機能
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≦3×正常上限(ULN);肝転移がある場合、≦5×ULN
・ビリルビン≦1.5×ULN
c)腎機能
・血清クレアチニン≦1.5×ULN
7.局所再発または転移性であり、かつ、標準治療後に進行しているかまたは標準治療に適していない組織学的または細胞学的に確認された胃癌または胃食道癌。
研究のパート1(用量漸増)に登録する患者も、以下の選択基準を満たさなければならない:
7.測定可能または評価可能な疾患
研究のパート2(用量拡大)に登録する患者も、以下の選択基準を満たさなければならない:
8.RECISTバージョン1.1によって定義される測定可能な疾患
9.検証されたIHCアッセイによって決定されるFGFR2b発現の腫瘍陽性
10.PD−L1発現のレトロスペクティブ決定のための(アーカイブまたは最近の)腫瘍組織
パート1またはパート2に登録する患者は、以下のいずれかの基準が適用される場合、除外される:
1.未処置または症候性の中枢神経系(CNS)転移。無症候性CNS転移を有する患者は、少なくとも4週間臨床的に安定しており、かつ、CNS疾患に関連する症状を管理するための外科手術、放射線療法、または任意のコルチコステロイド療法などの介入を必要としない限り適任である。
2.以下のいずれかを含む、心臓機能障害または臨床的に有意な心臓疾患:
〇抗FGFR2抗体の初回スケジュール投与の≦6ヵ月前の不安定な狭心症
〇抗FGFR2抗体の初回スケジュール投与の≦6ヵ月前の急性心筋梗塞
3.QTcセグメント>470ミリ秒
4.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)1型もしくは2型または公知の後天性免疫不全症候群(AIDS)の検査で陽性の公知の病歴
5.急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)または検出可能なC型肝炎ウイルスリボ核酸(HCV RNA)の陽性検査
6.スクリーニング時の潜在性結核(TB)に対する陽性検査(Quantiferon検査)または活動性TBの証拠
7.症候性間質肺疾患または炎症性肺炎
8.活性な、公知の、または疑われる自己免疫疾患。I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚障害(例えば、白斑、乾癬、または脱毛症)、または外部トリガーの不在下で再発しないと予想される状態を有する患者は、登録を許可される。
9.クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む制御不能な炎症性GI疾患
10.以前の生物学的製剤に対する抗薬物抗体、重度のアレルギー、アナフィラキシー、または他の注入関連反応の病歴
11.ステロイドまたは局所吸収ステロイドなどの全身薬物療法の免疫抑制用量(用量>10mg/日のプレドニゾンまたは1日当量)は、腫瘍関連AE治療の場合を除いて、研究薬物投与の少なくとも2週間前に中止しなければならない。治療の2週間以内にコルチコステロイド(吸入または局所ステロイド及び副腎交換ステロイド用量>10mg/日のプレドニゾン当量)または他の免疫抑制薬物療法のいずれかの慢性全身治療を必要とする状態の患者は、(神経膠腫を有する患者を除いて)活動型自己免疫疾患の不在下に許可される。
12.研究薬物投与の4週間以内に感染症の予防のための非腫瘍学ワクチン療法(例えば、HPVワクチン)。不活化季節性インフルエンザワクチンは、治療前かつ制限なしの治療中に患者に与えることができる。生ウイルスを含むインフルエンザワクチン、または他の臨床的に必要な場合、感染症(すなわち、ニューモバックス、水痘など)に対するワクチン接種は許可してもよいが、スポンサーの医療用監視と協議しなければならず、ワクチンの投与前及び投与後に研究薬物の休薬期間を必要とし得る。
13.研究薬物投与の初回投与の≦14日前に任意の抗癌治療による治療、または治験薬による別の治療的臨床研究への参加。
14.前治療からの継続的な急性の副作用>NCI CTCAEグレード1。
15.抗HER2標的治療を受けていない、HER2過剰発現を有する胃癌患者。
16.大手術は、FPA144の投与≦28日前には許されない。全ての場合において、患者は、治療投与前に十分に回復し、安定していなければならない。
17.妊娠中または授乳中の女性;妊娠可能性のある女性は、研究中に妊娠を検討してはならない。
18.臨床研究と相容れない任意の重篤または不安定な付随する全身性疾患(例えば、薬物乱用、精神障害、または制御不能な併発疾患、例えば、活動性感染症、動脈血栓症、及び症候性肺塞栓症)の存在。
19.研究参加に関連したリスクを増加し得る、または研究結果の解釈を妨害し得る、及び治験責任医師の意見において、研究への患者のエントリーを不適切にさせる任意の他の状態の存在。
20.抗FGFR2抗体またはニボルマブ製剤、例えば、ポリソルベートの成分に対する公知のアレルギーまたは過敏症。
21.FGF−FGFR経路の任意の選択的阻害剤(例えば、AZD4547、BGJ398、JNJ−42756493、BAY1179470)による前治療。
22.以前の悪性腫瘍の病歴:
a)治療的に治療された非黒色腫皮膚癌または
b)再発の証拠無しに5年以上前に治療的に治療された固形腫瘍または
c)治験責任医師の意見において、研究治療効果の決定に影響を及ぼさない他の悪性腫瘍の病歴。
以下の表は、本明細書で参照されたある特定の配列の一覧を提供する。
Claims (96)
- 線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)阻害剤、及び少なくとも1つの免疫刺激剤、例えば、少なくとも1つのプログラム細胞死1(PD−1)/プログラム細胞死リガンド1(PD−L1)阻害剤を対象に投与することを含む、前記対象における癌の治療方法。
- 前記少なくとも1つの免疫刺激剤が、PD−1/PD−L1阻害剤であり、前記PD−1/PD−L1阻害剤が、抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記PD−1/PD−L1阻害剤が、抗PD−1抗体である、請求項2に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が、ニボルマブ、ピディリズマブ、及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖CDRを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が、ニボルマブ、ピディリズマブ、及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が、ニボルマブ、ピディリズマブ、及びペンブロリズマブから選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記PD−1/PD−L1阻害剤が、抗PD−L1抗体である、請求項2に記載の方法。
- 前記抗PD−L1抗体が、BMS−936559、MPDL3280A、MEDI4736、及びMSB0010718Cから選択される抗体の重鎖及び軽鎖CDRを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記抗PD−L1抗体が、BMS−936559、MPDL3280A、MEDI4736、及びMSB0010718Cから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記抗PD−L1抗体が、BMS−936559、MPDL3280A、MEDI4736、及びMSB0010718Cから選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの免疫刺激剤が、PD−1/PD−L1阻害剤であり、前記PD−1/PD−L1阻害剤が、PD−1融合分子である、請求項1に記載の方法。
- 前記融合分子が、AMP−224である、請求項11に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの免疫刺激剤が、PD−1/PD−L1阻害剤であり、前記PD−1/PD−L1阻害剤が、AUR−012などのPD−1ポリペプチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記FGFR2阻害剤が、FGFR2抗体である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記FGFR2抗体が、FGFR2−IIIb抗体である、請求項14に記載の方法。
- 前記FGFR2−IIIb抗体が、以下の特性の1つ以上を有する:
a.FGFR2−IIIbに、FGFR2−IIIcよりも高い親和性で結合する、またはFGFR2−IIIcに検出可能に結合しない;
b.FGF2のヒトFGFR2への結合を阻害する;
c.FGF7のヒトFGFR2への結合を阻害する;
d.マウス腫瘍モデルにおけるヒト腫瘍の増殖を阻害する;
e.ADCC活性を誘発する;
f.増強されたADCC活性を有する;
g.非フコシル化される;ならびに
h.対照と比較して、マウス腫瘍モデルにおける腫瘍組織中のPD−L1陽性細胞、NK細胞、CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、及びマクロファージの1つ以上の数を増加させることができる、請求項15に記載の方法。 - 前記FGFR2抗体が、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域が、
(i)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(ii)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び
(iii)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H3;
を含み、
前記軽鎖可変領域が、
(iv)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(v)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び
(vi)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、請求項15または請求項16に記載の方法。 - 前記FGFR2抗体の重鎖可変ドメインが、配列番号4のアミノ酸配列に少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記FGFR2抗体の軽鎖可変ドメインが、配列番号5のアミノ酸配列に少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項17または18に記載の方法。
- 前記FGFR2抗体の重鎖可変ドメインが、配列番号4のアミノ酸配列を含む、請求項17〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記FGFR2抗体の軽鎖可変ドメインが、配列番号5のアミノ酸配列を含む、請求項17〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記FGFR2抗体の重鎖が、配列番号2のアミノ酸配列に少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記FGFR2抗体の軽鎖が、配列番号3のアミノ酸配列に少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項17または22に記載の方法。
- 前記FGFR2抗体の重鎖が、配列番号2のアミノ酸配列を含む、請求項17、22または23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記FGFR2抗体の軽鎖が、配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項17または22〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記FGFR2抗体が、キメラ、ヒト化、またはヒトである、請求項15〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記FGFR2抗体が、Fab、Fv、scFv、Fab’、及び(Fab’)2から選択される、請求項15〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記FGFR2抗体が、以下の特性の1つ以上を有する:
a.Asn297位でフコースを欠いている;
b.κ軽鎖定常領域を含む;
c.IgG1重鎖定常領域を含む;
d.Asn297位でフコシル化されている同じアミノ酸配列を有する抗体と比較して、増強されたADCC活性をインビトロで有する;
e.Asn297位でフコシル化されている同じアミノ酸配列を有する抗体と比較して、FcガンマRIIIAに対して増強された親和性を有する;ならびに
f.対照と比較して、マウス腫瘍モデルにおける腫瘍組織中のPD−L1陽性細胞、NK細胞、CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、及びマクロファージの1つ以上の数を増加させることができる、請求項17〜27のいずれか1項に記載の方法。 - 前記FGFR2阻害剤が、FGFR2細胞外ドメイン(ECD)またはFGFR2 ECD融合分子である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記FGFR2阻害剤が、FGFR2 ECDと、Fcドメイン、アルブミン、及びポリエチレングリコールから選択される少なくとも1つの融合パートナーとを含むFGFR2 ECD融合分子である、請求項29に記載の方法。
- 前記FGFR2 ECDまたはFGFR2 ECD融合分子が、配列番号13〜33または29〜33のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記FGFR2阻害剤及び前記免疫刺激剤が、同時または順次に投与される、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ以上の用量の前記免疫刺激剤をFGFR2阻害剤の投与前に投与する、請求項32に記載の方法。
- 前記対象が、前記FGFR2阻害剤の投与前に完全な免疫刺激剤療法過程を受けた、請求項33に記載の方法。
- 前記FGFR2阻害剤が、第2の免疫刺激剤療法過程中に投与される、請求項34に記載の方法。
- 前記対象が、FGFR2阻害剤の投与前に少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、または少なくとも4つの用量の前記少なくとも1つの免疫刺激剤を受けた、請求項33〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの用量の前記少なくとも1つの免疫刺激剤が、前記FGFR2阻害剤と同時に投与される、請求項33〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ以上の用量の前記FGFR2阻害剤を免疫刺激剤の投与前に投与する、請求項32に記載の方法。
- 前記対象が、前記少なくとも1つの免疫刺激剤の投与前に少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも3つ、または少なくとも4つの用量の前記FGFR2阻害剤を受けた、請求項38に記載の方法。
- 少なくとも1つの用量の前記FGFR2阻害剤が、免疫刺激剤と同時に投与される、請求項38または請求項39に記載の方法。
- 前記FGFR2阻害剤が、少なくとも0.1、0.3、0.5、1、2、3、4、5、6、10、15、20、25、もしくは30mg/kgの用量で、または6〜10mg/kg、10〜15mg/kg、もしくは6〜15mg/kgなどのmg/kg用量のいずれか2つで囲まれた範囲で投与される、請求項1〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの免疫刺激剤が、PD−1/PD−L1阻害剤を含む、請求項32〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD−1/PD−L1阻害剤が、少なくとも0.1、0.3、0.5、1、2、3、4、5、または10mg/kgの用量で投与される、請求項42に記載の方法。
- 前記FGFR2阻害剤及び前記免疫刺激剤が、1、2、3、4、または5週間に1回投与される、請求項1〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌、黒色腫、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣癌、膵癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、胆管癌、食道癌、及び子宮内膜癌から選択される、請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、外科手術、化学療法、放射線療法、またはそれらの組み合わせから選択される治療後の再発または進行である、請求項1〜45のいずれか1項に記載の方法。
- (a)前記癌が、FGFR2遺伝子増幅の存在下もしくは不在下のいずれかで、FGFR2IIIbを過剰発現することが予め決定されている、または(b)前記方法が、前記癌がFGFR2IIIbを過剰発現するかどうかを決定するさらなる工程を含み、前記FGFR2遺伝子が腫瘍細胞中で増幅されるかどうかを決定するさらなる工程も任意に含む、請求項1〜46のいずれか1項に記載の方法。
- FGFR2IIIb過剰発現が、免疫組織化学(IHC)によって決定される、請求項47に記載の方法。
- 前記過剰発現が、少なくとも10%の腫瘍細胞中、例えば、少なくとも20%、30%、40%、または50%の腫瘍細胞中で1+、2+、または3+のIHCシグナルによって決定される、請求項48に記載の方法。
- 前記FGFR2遺伝子増幅が、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)を用いて、FGFR2対染色体10セントロメア(CEN10)の比によって決定され、FISHによって決定された前記FGFR2/CEN10比が2以上である場合には、前記FGFR2遺伝子が増幅したと見なされる、請求項47〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、胃癌または膀胱癌である、請求項47〜50のいずれか1項に記載の方法。
- a)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し;
b)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、前記FGFR2遺伝子が増幅され;
c)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、前記FGFR2遺伝子が増幅されず;
d)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+もしくは2+のIHCシグナルを有し;
e)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+のIHCシグナルを有し;
f)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で2+のIHCシグナルを有し;
g)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、20以上のHスコアを有し;
h)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、10〜19のHスコアを有し;または
i)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、<10のHスコアを有する、請求項48〜50のいずれか1項に記載の方法。 - 前記対象が、PD−1/PD−L1阻害剤に不十分なレスポンダーである、請求項1〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌のマウス腫瘍モデルにおける前記FGFR2阻害剤及びPD−1/PD−L1阻害剤の投与が、腫瘍増殖の付加的または相乗的阻害のいずれかをもたらす、請求項1〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌であり、前記マウス腫瘍モデルが、4T1細胞を含む、請求項54に記載の方法。
- マウス腫瘍モデルにおける前記FGFR2阻害剤の投与が、対照と比較して、腫瘍組織中のNK細胞の数を増加させる、請求項1〜55のいずれか1項に記載の方法。
- マウス腫瘍モデルにおける前記FGFR2阻害剤の投与が、対照と比較して、腫瘍組織中のPD−L1陽性細胞の数を増加させる、請求項1〜56のいずれか1項に記載の方法。
- マウス腫瘍モデルにおける前記FGFR2阻害剤の投与が、対照と比較して、腫瘍組織中のCD3+、CD8+、及び/またはCD4+T細胞の数を増加させる、請求項1〜57のいずれか1項に記載の方法。
- マウス腫瘍モデルにおける前記FGFR2阻害剤の投与が、対照と比較して、腫瘍組織中のリンパ系細胞対骨髄系細胞の比を増加させる、請求項1〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項14〜31のいずれか1項に記載のFGFR2阻害剤、及び請求項2〜13のいずれか1項に記載の少なくとも1つの免疫刺激剤、例えば、少なくとも1つのPD−1/PD−L1阻害剤を含む、組成物。
- 前記FGFR2阻害剤及び前記少なくとも1つの免疫刺激剤が、別々の容器または区画内に含まれる、請求項60に記載の組成物。
- 癌治療で使用するための説明書をさらに含む、請求項60または61に記載の組成物。
- 癌治療で使用するための、請求項60〜62のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記癌が、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌、黒色腫、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣癌、膵癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、胆管癌、食道癌、及び子宮内膜癌から選択される、請求項63に記載の組成物。
- 前記癌が、FGFR2遺伝子増幅の存在下または不在下のいずれかで、FGFR2IIIbを過剰発現する、請求項63〜64のいずれか1項に記載の組成物。
- FGFR2IIIb過剰発現が、免疫組織化学(IHC)によって決定される、請求項65に記載の組成物。
- 前記過剰発現が、少なくとも10%の腫瘍細胞中、例えば、少なくとも20%、30%、40%、または50%の腫瘍細胞中で1+、2+、または3+のIHCシグナルによって決定される、請求項66に記載の組成物。
- 前記癌が、2以上の、FISHによって決定されたFGFR2/CEN10比を有する、請求項63〜67のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記癌が、胃癌または膀胱癌である、請求項63〜68のいずれか1項に記載の組成物。
- a)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し;
b)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、前記FGFR2遺伝子が増幅され;
c)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、前記FGFR2遺伝子が増幅されず;
d)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+もしくは2+のIHCシグナルを有し;
e)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+のIHCシグナルを有し;
f)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で2+のIHCシグナルを有し;
g)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、20以上のHスコアを有し;
h)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、10〜19のHスコアを有し;または
i)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、<10のHスコアを有する、請求項63〜69のいずれか1項に記載の組成物。 - 有効量のFGFR2阻害剤を対象に投与することを含む、癌を有する前記対象の腫瘍組織中のNK細胞及び/またはPD−L1陽性細胞の数を増加させる方法。
- 前記FGFR2阻害剤が、請求項14〜31のいずれか1項に記載の阻害剤である、請求項71に記載の方法。
- 前記方法が、腫瘍増殖を阻害する、または前記対象における少なくとも1つの腫瘍体積を減少させる、請求項71または72に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌、黒色腫、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣癌、膵癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、胆管癌、食道癌、及び子宮内膜癌から選択される、請求項73に記載の方法。
- (a)前記癌が、FGFR2遺伝子増幅の存在下もしくは不在下のいずれかで、FGFR2IIIbを過剰発現することが予め決定されている、または(b)前記方法が、前記癌がFGFR2IIIbを過剰発現するかどうかを決定するさらなる工程を含み、前記FGFR2遺伝子が腫瘍細胞中で増幅されるかどうかを決定するさらなる工程も任意に含む、請求項71〜74のいずれか1項に記載の方法。
- FGFR2IIIb過剰発現が、免疫組織化学(IHC)によって決定される、請求項75に記載の方法。
- 前記過剰発現が、少なくとも10%の腫瘍細胞中、例えば、少なくとも20%、30%、40%、または50%の腫瘍細胞中で1+、2+、または3+のIHCシグナルによって決定される、請求項76に記載の方法。
- 前記FGFR2遺伝子増幅が、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)を用いて、FGFR2対染色体10セントロメア(CEN10)の比によって決定され、FISHによって決定された前記FGFR2/CEN10比が2以上である場合には、前記FGFR2遺伝子が増幅したと見なされる、請求項75〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、胃癌または膀胱癌である、請求項75〜78のいずれか1項に記載の方法。
- a)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し;
b)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、前記FGFR2遺伝子が増幅され;
c)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、前記FGFR2遺伝子が増幅されず;
d)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+もしくは2+のIHCシグナルを有し;
e)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+のIHCシグナルを有し;
f)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で2+のIHCシグナルを有し;
g)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、20以上のHスコアを有し;
h)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、10〜19のHスコアを有し;または
i)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、<10のHスコアを有する、請求項75〜79のいずれか1項に記載の方法。 - 前記方法が、前記FGFR2抗体の投与後、前記対象から少なくとも1つの腫瘍試料を得て、前記試料中のNK細胞及び/またはPD−L1陽性細胞及び/またはCD8+T細胞の数を決定すること、ならびに、NK細胞及び/またはPD−L1陽性細胞及び/またはCD8+T細胞の数がFGFR2抗体投与前の試料に対して増加している場合、少なくとも1つのPD−1/PD−L1阻害剤などの少なくとも1つの免疫刺激剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項71〜80のいずれか1項に記載の方法。
- FGFR2阻害剤を対象に投与すること、ならびに、前記対象が、FGFR2抗体投与前の試料に対してNK細胞及び/またはPD−L1陽性細胞及び/またはCD8+T細胞の数が増加していると判断される場合、少なくとも1つのPD−1/PD−L1阻害剤などの少なくとも1つの免疫刺激剤を前記対象に投与することを含む、前記対象における癌の治療方法。
- 前記FGFR2阻害剤が、請求項14〜31のいずれか1項に記載の阻害剤である、請求項82に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの免疫刺激剤が、請求項2〜13のいずれか1項に記載の少なくとも1つのPD−1/PD−L1阻害剤を含む、請求項82または83に記載の方法。
- 前記FGFR2阻害剤及び前記少なくとも1つの免疫刺激剤が、請求項38または39に記載の方法に従って投与される、請求項82〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 増強されたADCC活性を有するFGFR2抗体であるFGFR2阻害剤を投与することを含む、癌対象の腫瘍組織中のPD−L1陽性細胞、NK細胞、CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、及びマクロファージの1つ以上の数を増加させる方法。
- 前記抗体が、請求項15〜28のいずれか1項に記載の抗体である、請求項86に記載の方法。
- マウス腫瘍モデルにおける前記FGFR2抗体の投与により、対照と比較して、腫瘍組織中のPD−L1陽性細胞、NK細胞、CD3+T細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、及びマクロファージの1つ以上の数を増加させる、及び/または前記腫瘍組織中のリンパ系細胞対骨髄系細胞の比を増加させる、請求項86または87に記載の方法。
- 前記対象が、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌、黒色腫、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣癌、膵癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、胆管癌、食道癌、または子宮内膜癌を罹患している、請求項86〜88のいずれか1項に記載の方法。
- (a)前記癌が、FGFR2遺伝子増幅の存在下もしくは不在下のいずれかで、FGFR2IIIbを過剰発現することが予め決定されている、または(b)前記方法が、前記癌がFGFR2IIIbを過剰発現するかどうかを決定するさらなる工程を含み、前記FGFR2遺伝子が腫瘍細胞中で増幅されるかどうかを決定するさらなる工程も任意に含む、請求項86〜89のいずれか1項に記載の方法。
- FGFR2IIIb過剰発現が、免疫組織化学(IHC)によって決定される、請求項90に記載の方法。
- 前記過剰発現が、少なくとも10%の腫瘍細胞中、例えば、少なくとも20%、30%、40%、または50%の腫瘍細胞中で1+、2+、または3+のIHCシグナルによって決定される、請求項91に記載の方法。
- 前記FGFR2遺伝子増幅が、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)を用いて、FGFR2対染色体10セントロメア(CEN10)の比によって決定され、FISHによって決定された前記FGFR2/CEN10比が2以上である場合には、前記FGFR2遺伝子が増幅したと見なされる、請求項90〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 対象が、胃癌または膀胱癌を罹患している、請求項89〜93のいずれか1項に記載の方法。
- a)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し;
b)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、前記FGFR2遺伝子が増幅され;
c)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で3+のIHCシグナルを有し、前記FGFR2遺伝子が増幅されず;
d)前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+もしくは2+のIHCシグナルを有し;
e)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で1+のIHCシグナルを有し;
f)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも10%の腫瘍細胞中で2+のIHCシグナルを有し;
g)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、20以上のHスコアを有し;
h)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、10〜19のHスコアを有し;または
i)前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、<10のHスコアを有する、請求項90〜94のいずれか1項に記載の方法。 - 前記FGFR2抗体が、毎週、2週間毎、3週間毎、または月1回、少なくとも0.1、0.3、0.5、1、2、3、4、5、6、10、15、20、25、もしくは30mg/kgの用量で、または6〜10mg/kg、10〜15mg/kg、もしくは6〜15mg/kgなどのmg/kg用量のいずれか2つで囲まれた範囲で投与される、請求項86〜95のいずれか1項に記載の方法。
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