CN110755434A - 化合物palosuran防治骨骼肌萎缩等疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医疗领域，具体涉及一种化合物palosuran(CAS No.:540769‑28‑6)在制备预防、缓解和/或治疗骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症的药物中的用途。本发明涉及的化合物，具有显著提高骨骼肌力量、提高骨骼肌纤维束横截面积、改善骨骼肌分泌功能的作用。该化合物作用新颖，容易合成，用量较低，具有很好的应用和开发前景。

Description

化合物palosuran防治骨骼肌萎缩等疾病的用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及化合物palosuran在制备预防、缓解和/ 或治疗遗传、营养不良症、肥胖、代谢综合征、糖尿病及其相关疾病导致的骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症中的应用。
背景技术
临床上将“骨骼肌容积和同龄人或自身肌肉以前的状态相比出现下降，导致肉眼或影像学可辨的局限性或广泛性肌容积缩小，或显微镜下观察肌纤维数目减少或直径变小”定义为肌萎缩【吕鹤,袁云.肌萎缩诊断和鉴别诊断[J].中国实用内科杂志,2009,(02):97-100.】。成年男性肌纤维直径＜35μm，成年女性肌纤维直径＜28μm可诊断为骨骼肌萎缩。骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症可能由遗传、营养不良、运动缺乏、疾病等多种原因引起。目前治疗骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症的方法主要有：盐酸克伦特罗、氯化胆碱、生长因子等西药、中药、电刺激等物理疗法以及基因治疗等【许寿生.骨骼肌萎缩防治研究进展[J].中国医药导报,2017,(09):34-37.】。但目前关于骨骼肌萎缩的治疗现状为：物理治疗方法依从性差、收益较差；治疗药物种类较少，且缺乏治疗效果良好的药物；基因疗法缺乏广泛的临床试验验证。所以，目前骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症的治疗形势十分严峻。
近年来，由代谢性疾病引起的骨骼肌萎缩逐渐受到关注。研究发现，肥胖、糖尿病也可以引起骨骼肌萎缩。并且由于骨骼肌是能量代谢的重要组织，骨骼肌萎缩也可以反过来加重肥胖、糖尿病的糖脂代谢紊乱【王继,周越.2型糖尿病与肌萎缩研究进展[J].中国运动医学杂志,2017,(07):645-650.】。肥胖是一种由能量的摄入大于消耗而导致过量脂肪沉积，造成体重增加的疾病。肥胖状态下，机体脂肪的过量贮存使脂肪分解加强，从而产生大量的游离脂肪酸【倪国华,张璟,郑风田.中国肥胖流行的现状与趋势[J].中国食物与营养,2013,(10):70-74.】。血液中游离脂肪酸的增加会严重抑制骨骼肌对胰岛素的敏感性，导致葡萄糖的利用障碍。所以肥胖状态下，糖脂代谢紊乱会使骨骼肌重量和功能出现进行性下降。而且肥胖也可以引起骨骼肌生成、降解相关的多种信号调节通路发生改变，从而引起骨骼肌萎缩，例如：肌肉间脂肪沉积过多会使骨骼肌中自噬作用上调，导致蛋白降解增加而引起骨骼肌萎缩；肥胖状态下，骨骼肌胰岛素信号通路受到抑制，可间接引起PKB-mTOR信号通路的抑制，使蛋白合成下降；肥胖可诱导瘦素减少，进而减少肌肉蛋白的合成等【罗琳,杨金鹏,王松涛,廖欣,詹玮.肥胖性肌肉萎缩的分子机制研究进展[J].中国康复理论与实践,2017,(05):553-557.】。
肥胖状态下，若糖脂代谢紊乱和慢性炎症进一步加剧，则有可能发展为2 型糖尿病，进一步导致肌卫星细胞再生功能受损、骨骼肌细胞凋亡增加、骨骼肌纤维类型转化、蛋白质分解与合成失衡以及线粒体功能障碍，又进一步加剧了骨骼肌萎缩进程，最终机体糖脂代谢障碍进一步恶化【王继,周越.2型糖尿病与肌萎缩研究进展[J].中国运动医学杂志,2017,(07):645-650.】。
所以骨骼肌萎缩的治疗对改善肥胖、2型糖尿病、代谢综合征等疾病具有重要意义。目前治疗肥胖的治疗主要有运动、节食和药物治疗。其中运动和节食由于依从性差导致效果不佳，并且不良的运动和节食治疗方案也会对患者的骨骼肌、消化系统造成不利影响。目前治疗肥胖的药物主要有中枢性食欲抑制药、减少脂肪吸收的脂肪酶抑制剂、促进脂肪组织分解的药物等。但目前还没有针对肥胖性骨骼肌萎缩的治疗药物。目前治疗糖尿病的药物种类较多，包括胰岛素及其类似物、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮衍生物、中成药等，但仍然没有改善糖尿病性骨骼肌萎缩的特效药物。而目前治疗肌萎缩的药物种类也较少，主要为生长因子或激素类。总体来说，目前治疗肥胖性/糖尿病性骨骼肌萎缩还没有疗效较好的针对性药物。
综上所述，研发预防、缓解和/或治疗骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症的药物具有十分重要的现实意义。
本发明所述的化合物palosuran，为人体尾加压素2受体的拮抗剂。最初被发现可以在不降低血压的情况下防止大鼠肾动脉夹闭后无复流现象，并且防止急性肾衰竭的后续发展和局部缺血【Pharmacology of the urotensin-II receptor antagonist palosuran(ACT-058362； 1-[2-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-quinolin-4-yl)-urea sulfate salt):first demonstration of a pathophysiologicalrole of the urotensin System.[J].Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics,2004, 311(1):204-212.】。2003年由Actelion公司(后为Johnson&Johnson公司收购) 开发，在一项针对23例转移性黑色素瘤患者的1期临床试验和一项糖尿病患者的1期临床试验中，该试验中本化合物口服活性且耐受性良好。2007年，由于糖尿病肾病试验显示初步疗效数据较差，本化合物终止于2期临床试验。我们的研究发现，palosuran对高脂诱导肥胖C57BL/6J小鼠及自发2型糖尿病KKAy小鼠的糖脂代谢改善作用均不明显，但可以显著提高高脂诱导肥胖C57BL/6J小鼠及自发2型糖尿病KKAy小鼠的骨骼肌力量及骨骼肌分泌功能，具有改善肥胖性 /糖尿病性骨骼肌萎缩的作用。本发明中关于palosuran在改善骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症中的用途是首次公开。以期提供一种全新的选择和思路，拓宽抗骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症的选择领域。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种化合物palosuran在制备预防、缓解和/或治疗骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症产品中的应用。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了如式(I)所示的化合物在制备预防、缓解和/或治疗骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症产品中的应用，
Figure BDA0001746248340000031
所述的骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症包括遗传、神经功能障碍、肌营养不良症、肥胖、代谢综合征、糖尿病及其相关疾病导致的骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症。
所述的骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症包括遗传、神经功能障碍、肌营养不良症、肥胖、代谢综合征、糖尿病及其相关疾病导致的骨骼肌重量的减少、骨骼肌力量及骨骼肌分泌功能的下降等。
所述的肥胖指由多种因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞的体积和细胞数增加致体脂占体重的百分比异常增高并且局部过多沉积脂肪为特点。所述的代谢综合征是以异常的脂肪代谢、肥胖和胰岛素抵抗为其特点。所述的糖尿病包括1型及2型糖尿病。所述的糖尿病相关疾病包括糖尿病高血糖症、糖尿病血管病变、糖尿病肾病、糖尿病末梢循环功能障碍、糖尿病外周神经病变、糖尿病合并高脂血症。
所述的产品包括药品、保健品。
采用高脂饮食诱导的雄性C57BL/J小鼠及雄性自发糖尿病KKAy小鼠，建立肥胖及糖尿病动物模型。检测本化合物对动物自主活动、骨骼肌力量、感觉/ 运动神经功能、骨骼肌横截面积显微结构、骨骼肌肌肉因子的影响。判定本化合物在制备预防、缓解和/或治疗骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症产品中的应用。
本发明的特点是此化合物小量用药即可达到治疗及预防的效果。药物安全可靠。
本发明的目的在于提供一种如通式：(I)所示的化合物的新用途。在制备预防、缓解和/或治疗骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症产品中的应用。
通式(I)所示的化合物，商品名为palosuran，又名ACT-058362，分子式为C25H30N4O2，化学名为1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉 -4-基)-脲硫酸盐，CAS号为540769-28-6，是人体尾加压素受体的高亲和力拮抗剂。Clozel M等【Pharmacology of the urotensin-II receptor antagonist palosuran (ACT-058362；
1-[2-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-quinolin-4-yl)-urea sulfate salt):first demonstration of a pathophysiological role ofthe urotensin System.[J].Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics,2004, 311(1):204-212.】发现，其具有在不降低血压的情况下预防急性肾衰竭的后续发展和局部缺血的效应，可以作为选择性肾血管扩张药。由Actelion公司开发，在一项针对23例转移性黑色素瘤患者的1期临床试验和一项糖尿病患者的1期临床试验中，该试验中本化合物口服活性且耐受性良好。2007年，由于糖尿病肾病试验显示初步疗效数据较差，本化合物终止于2期临床试验。目前在国际上，还没有关于palosuran在改善骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症方面的专利。
本发明技术方案的第二方面是提供了一种药物组合物在制备治疗和/或预防骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症的药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有有效剂量的如(Ⅰ)所述的化合物及药学上可接受的载体；
Figure BDA0001746248340000051
所述的药物组合物包括如下的剂型：溶液、混悬液、冻干粉针、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放、持续释放制剂及微粒体给药系统的形式。
所述的药学上可接受的载体包括淀粉、糊精、多甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉。
所述化合物的每日用药剂量在0.01～1000mg/kg体重范围内。
本发明涉及通式(I)所示的药物组合物，包括有效量的通式(I)所示的化合物和药学上可接受的载体。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.01-1000mg/kg体重，优选为 0.1-100mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独应用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径为非肠道，如静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、直肠等。给药剂型是液体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；本发明化合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
有益技术效果
1.本发明化合物可以预防、缓解和/或治疗骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症。关于本发明化合物在预防、缓解和/或治疗骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症方面的用途是首次公开。尤其是该类疾病在临床尚没有明显有效的药物。该化合物拓宽了抗骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症的药物的选择领域。
2.目前在国际上还没有关于palosuran在骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症方面的专利和文献报道。本专利为首次报道该化合物具有骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症方面的作用。
3.本发明中的化合物的应用证明具有显著提高骨骼肌力量、提高骨骼肌纤维束横截面积、改善骨骼肌分泌功能的作用。作为药物进行开发，具有明显的优益。
4.本发明的化合物小量用药即可达到治疗及预防的效果。药物安全可靠。作为药物进行开发，具有明显的优益。
附图说明
定义：palosuran为本发明中的化合物
图1.化合物对高脂诱导肥胖C57BL/6J小鼠体重等一般情况无明显影响，对血糖、血脂代谢无明显影响，可以显著提高腓肠肌中促进骨骼肌生长的肌肉因子白血病抑制因子、脑源神经营养因子、补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白15、Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5的表达水平。化合物组腹腔注射给予palosuran 10 mg/kg 21天，对照组和模型组腹腔注射给予生理盐水。*，P<0.05***，P<0.005 与模型组相比。
图2.化合物可以提高高脂诱导肥胖C57BL/6J小鼠腓肠肌中炎症因子，同时也属于骨骼肌因子的白介素6、白介素10的表达水平。化合物组腹腔注射给予palosuran 10mg/kg21天，对照组和模型组腹腔注射给予生理盐水。*，P<0.05 与模型组相比。
图3.化合物不会提高高脂诱导肥胖C57BL/6J小鼠腓肠肌中抑制肌肉生长的骨骼肌抑制因子、白介素7的表达水平。化合物组腹腔注射给予palosuran 10 mg/kg 21天，对照组和模型组腹腔注射给予生理盐水。
图4.化合物可以显著提高自发2型糖尿病KKAy小鼠的前肢拉力。化合物组腹腔注射给予palosuran 10mg/kg 32天，对照组和模型组腹腔注射给予生理盐水。*，P<0.05与模型组相比。
图5.化合物可以显著提高自发2型糖尿病KKAy小鼠的铁丝悬挂时间。化合物组腹腔注射给予palosuran 10mg/kg 32天，对照组和模型组腹腔注射给予生理盐水。*，P<0.05与模型组相比。
图6.化合物可以显著降低自发2型糖尿病KKAy小鼠的日间自主活动，且 24小时自主活动总量显著下降。化合物组腹腔注射给予palosuran 10mg/kg 32天，对照组和模型组腹腔注射给予生理盐水。*，P<0.05***，P<0.005与模型组相比。
图7.化合物可以显著提高自发2型糖尿病KKAy小鼠的比目鱼肌(慢肌) 肌肉纤维束横截面积。化合物组腹腔注射给予palosuran 10mg/kg 32天，对照组和模型组腹腔注射给予生理盐水。***，P<0.005与模型组相比。
图8.化合物可以显著提高自发2型糖尿病KKAy小鼠的胫骨前肌(快肌) 肌肉纤维束横截面积。化合物组腹腔注射给予palosuran 10mg/kg 32天，对照组和模型组腹腔注射给予生理盐水。***，P<0.005与模型组相比。
图9.化合物对自发2型糖尿病KKAy小鼠的感觉神经功能无影响，即对热痛阈和机械痛阈无影响。化合物组腹腔注射给予palosuran 10mg/kg 32天，对照组和模型组腹腔注射给予生理盐水。
图10.化合物对自发2型糖尿病KKAy小鼠的运动神经功能无影响，即对坐骨神经传导速度无影响。化合物组腹腔注射给予palosuran 10mg/kg 32天，对照组和模型组腹腔注射给予生理盐水。
图11.化合物可以显著提高自发2型糖尿病KKAy小鼠比目鱼肌中神经营养因子及其转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体y共激活因子1α的表达水平。化合物组腹腔注射给予palosuran 10mg/kg 32天，对照组和模型组腹腔注射给予生理盐水。*，P<0.05**，P<0.01与模型组相比。
图12.化合物可以显著提高自发2型糖尿病KKAy小鼠胫骨前肌中Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5及补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白15的表达水平。化合物组腹腔注射给予palosuran 10mg/kg 32天，对照组和模型组腹腔注射给予生理盐水。*，P<0.05***，P<0.005与模型组相比。
具体实施方式
下面结合本发明进一步说明通式(I)所示的化合物在制备预防、缓解和/或治疗骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症的药物中的作用。
下述实施例更详细地举例说明本发明，并不是对本发明的任何限制。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1.化合物的配制
化合物palosuran采用化学合成法获得，LCMS纯度>99.99％。将化合物粉末溶解于生理盐水，配置成10mg/mL的溶液，分装后，贮存于-80℃备用。使用时用生理盐水稀释至相应的浓度。
实施例2.化合物对高脂诱导肥胖C57BL/6J小鼠骨骼肌因子的影响
意义：肌肉能够以自分泌、旁分泌和内分泌的方式调节着其他的远端器官，这些肌源性分泌因子定义为“肌肉因子”。肌肉因子主要分为两类：促进肌肉生长的肌肉因子和抑制肌肉生长的肌肉因子，肌肉因子反映了骨骼肌的分泌功能。
实验方法：将雄性C57BL/6J小鼠，体重17-20g，高脂饲料喂养，不限食水。同龄的C57BL/6J小鼠作为正常对照组，体重17-20g，全营养饲料喂食，不限食水。每周监测体重。高脂喂养小鼠体重大于正常对照10g后，肥胖组小鼠随机分为两组：高脂对照组，palosuran给药组。palosuran给药组腹腔注射给予化合物 10mg/kg，正常及高脂对照组均腹腔注射相同体积的生理盐水。连续给药3周。每周测血糖、体重。记录动物死亡情况。实验结束后，分离动物腓肠肌，提取 mRNA进行肌肉因子基因转录水平的检测，使用Realtime PCR的方法。
实验结果：本实验中，模型组动物腓肠肌中促进肌肉生长的肌肉因子：白血病抑制因子、脑源神经营养因子、补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白15、Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5、白介素6、白介素10的表达水平无统一趋势，而抑制肌肉生长的骨骼肌抑制因子、白介素7的表达水平有下降的趋势。给予palosuran 21 天后，动物腓肠肌中促进肌肉生长的肌肉因子表达量均显著升高，而抑制肌肉生长的肌肉因子表达量无明显改变，说明palosuran可以显著改善动物的骨骼肌分泌功能。结果见图1/2/3。
实施例3.化合物对KKAy小鼠肌肉拉力的影响
意义：骨骼肌的力量是反映骨骼肌收缩功能的主要指标，与骨骼肌的萎缩程度密切相关。骨骼肌的拉力测试反映了动物骨骼肌的最大力量。
实验方法：本实验采用9周龄雄性KKAy小鼠，体重30-40克，采用KKAy 小鼠专用饲料喂养，不限食水，随机分为模型组和化合物给药组。对照组为9 周龄的C57BL/6J小鼠，体重15-20克，采用普通饲料，不限食水。化合物组腹腔注射给予10mg/kg的palosuran 32天。对照组和模型组给予相同剂量的生理盐水。每周检测体重。动物前肢骨骼肌拉力的检测采用骨骼肌拉力测试仪，每只动物检测10次前肢拉力，选择最大值作为本只动物的数值。
实验结果：本实验中，模型组前肢拉力与对照组相比无显著差异，而palosuran 可以显著提高KKAy小鼠前肢的肌肉拉力，说明palosuran具有提高肌肉力量的作用。结果见图4。
实施例4.化合物对KKAy小鼠铁丝悬挂时间的影响
意义：骨骼肌的力量是反映骨骼肌收缩功能的主要指标，与骨骼肌的萎缩程度密切相关。而动物的铁丝悬挂时间反映了动物骨骼肌的力量耐力。
实验方法：动物饲养及给药方法同实施例3。将小鼠双前肢握于悬挂的铁丝上，记录小鼠保持悬挂的时间。所有动物检测3次，取最大值作为最终数值。
实验结果：本实验中，与对照组相比，模型组小鼠悬挂时间显著降低。而palosuran组悬挂时间显著提高，说明palosuran可以显著提高小鼠的肌肉耐力。结果见图5。
实施例5.化合物对KKAy小鼠自主活动的影响
意义：动物的自主活动反映了动物的活动频率，间接体现了动物的活动量。而活动量也是影响骨骼肌萎缩的一个重要方面。
实验方法：动物饲养及给药方法同实施例3。自主活动检测采用小动物活动记录仪，以非接触的形式检测出生物体辐射出的红外线能量变化、位移，并将其变化参数转换成电压信号输出，用于自动监测计数。检测时间为24小时， 7:00-19:00检测日间活动量，19:00-次日7:00检测夜间活动量。
实验结果：本实验中，与对照组相比，模型组活动量显著下降。而palosuran 组活动量也显著下降。说明palosuran并不是通过提高KKAy小鼠活动量而提高其肌肉力量。结果见图6。
实施例6.化合物对KKAy小鼠骨骼肌显微结构的影响
意义：健康的肌肉纤维束较饱满，横截面积较大，无炎症细胞浸润。骨骼肌肌肉纤维束的显微结构反映了骨骼肌纤维的健康程度。
实验方法：动物饲养及给药方法同实施例3。实验结束后，分离动物的比目鱼肌(慢肌)和胫骨前肌(快肌)，使用福尔马林固定。从与骨骼肌纤维垂直方向，沿肌纤维最粗处切开，进行HE染色。在显微镜下对切片进行拍照，并使用软件统计200×视野下，骨骼肌纤维束的平均面积。
实验结果：本实验中，与对照组相比，模型组动物比目鱼肌和胫骨前肌平均纤维束面积显著下降，说明模型组动物骨骼肌出现一定程度的萎缩状态。而与模型组相比，palosuran组动物比目鱼肌和胫骨前肌平均纤维束面积显著升高，说明palosuran可以改善KKAy小鼠的骨骼肌萎缩。结果见图7/8。
实施例7.化合物对KKAy小鼠感觉神经功能的影响
意义：动物的神经对肌肉进行调控，可以影响骨骼肌的功能，而神经对热刺激和机械刺激的敏感性则反应了神经的功能。
实验方法：动物饲养及给药方法同实施例3。热痛阈检测将动物置于50℃的热平板上，记录从开始到动物出现舔舐后抓的现象的时间，所有动物共检测两轮，每只动物选择两次的平均值作为其数值。机械痛阈检测将动物右前爪置于平台上，机械臂下压，记录动物前爪挣扎至机械臂弹开时的力度(单位：牛)，所有动物共检测两轮。每只动物选择两次的平均值作为其数值。
实验结果：本实验中，与对照组相比，模型组热痛阈值和机械痛阈值均有升高的趋势，说明模型组动物神经功能有一定程度的损伤，对热刺激和机械刺激的敏感度下降。而palosuran组与模型组相比，热痛阈和机械痛阈均无改善的趋势。说明palosuran对神经功能无影响。结果见图9。
实施例8.化合物对KKAy小鼠运动神经功能的影响
意义：动物的神经对肌肉进行调控，可以影响骨骼肌的功能，而动物的坐骨神经传导速度反映了运动神经的功能。
实验方法：动物饲养及给药方法同实施例3。实验结束后，将动物麻醉固定，分离拨出其右侧坐骨神经，使用神经机能系统检测神经传导速度。每只动物检测 20次，取20次平均值作为本只动物的数值。
实验结果：本实验中，与对照组相比，模型组神经传导速度有轻微的下降趋势，说明KKAy小鼠坐骨神经有一定的损伤。与模型组相比，palosuran组坐骨神经传导速度有轻微的上升趋势，但无显著差异。说明palosuran对KKAy小鼠运动神经功能无影响。结果见图10。
实施例9.化合物对KKAy小鼠骨骼肌肌肉因子的影响
意义：肌肉因子是骨骼肌分泌功能的反映，与骨骼肌萎缩程度相关。
实验方法：动物饲养及给药方法同实施例3。实验结束后，将动物比目鱼肌及胫骨前肌分离，提取mRNA进行肌肉因子基因表达水平的检测，检测方法为 Realtime PCR。
实验结果：本实验中，与对照组相比，模型组比目鱼肌中脑源神经营养因子及其转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α表达水平有一定程度的降低。而与模型组相比，palosuran组比目鱼肌中脑源神经营养因子及其转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α表达水平显著升高，说明 palosuran具有改善KKAy小鼠比目鱼肌肌肉功能的作用。结果见图11。与对照组相比，模型组胫骨前肌中补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白15、Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5的表达水平变化无明显趋势，而与模型组相比，palosuran组补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白15、Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5的表达水平均显著升高，说明palosuran具有显著改善KKAy小鼠胫骨前肌肌肉功能的作用。结果见图12。

Claims (12)

1.如式(I)所示的化合物在制备预防、缓解和/或治疗骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症产品中的应用，
Figure FDA0001746248330000011
2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症包括遗传、神经功能障碍、肌营养不良症、肥胖、代谢综合征、糖尿病及其相关疾病导致的骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症。
3.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的肥胖指由多种因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞的体积和细胞数增加致体脂占体重的百分比异常增高并且局部过多沉积脂肪为特点。
4.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的代谢综合征是以异常的脂肪代谢、肥胖和胰岛素抵抗为其特点。
5.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的糖尿病包括1型及2型糖尿病。
6.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的糖尿病相关疾病包括糖尿病高血糖症、糖尿病血管病变、糖尿病肾病、糖尿病末梢循环功能障碍、糖尿病外周神经病变、糖尿病合并高脂血症。
7.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症包括遗传、营养不良症、肥胖、代谢综合征、糖尿病及其相关疾病导致的骨骼肌重量的减少、骨骼肌力量及骨骼肌分泌功能的下降。
8.一种药物组合物在制备治疗和/或预防骨骼肌萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症的药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有有效剂量的如(1)所述的化合物及药学上可接受的载体；
Figure FDA0001746248330000021
9.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括如下的剂型：溶液、混悬液、冻干粉针、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放、持续释放制剂及微粒体给药系统的形式。
10.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的药学上可接受的载体包括淀粉、糊精、多甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉。
11.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述化合物的每日用药剂量在0.01～1000mg/kg体重范围内。
12.根据权利要求1-11任一项的应用，其特征在于，所述的产品包括药品、保健品。
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