ES2969185T3 - Inhibidores de RET - Google Patents

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ES2969185T3 ES16794885T ES16794885T ES2969185T3 ES 2969185 T3 ES2969185 T3 ES 2969185T3 ES 16794885 T ES16794885 T ES 16794885T ES 16794885 T ES16794885 T ES 16794885T ES 2969185 T3 ES2969185 T3 ES 2969185T3
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Jason Brubaker
Joseph Kim
Kevin Wilson
Douglas Wilson
Lucian Dipietro
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Blueprint Medicines Corp
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Abstract

Inhibidores de RET de tipo salvaje y sus mutantes resistentes, composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos y métodos para usar dichos compuestos y composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de RET
Esta invención se refiere a inhibidores de RET que son activos frente a RET de tipo silvestre y sus mutantes resistentes.
Antecedentes
RET (reordenado durante la transfección) es un receptor de tirosina quinasa que activa múltiples rutas posteriores implicadas en la proliferación y la supervivencia celular. Las fusiones de RET están implicadas en varios cánceres incluyendo carcinoma papilar de tiroides y cáncer de pulmón no microcítico. Un análisis genómico del panorama de las fusiones de quinasas identificó fusiones RET en muestras de pacientes con cáncer de mama y de colon, proporcionando una justificación terapéutica para el uso de inhibidores de RET en múltiples subpoblaciones de pacientes.
La identificación de las fusiones RET como impulsoras de algunos cánceres provocó el uso de inhibidores multiquinasa aprobados con actividad inhibidora de RET para tratar a pacientes cuyos tumores expresan una proteína de fusión RET. Sin embargo, estos fármacos no siempre pueden dosificarse en los niveles necesarios para inhibir suficientemente RET debido a las toxicidades que resultan de la inhibición de dianas distintas de RET. Además, uno de los mayores desafíos en el tratamiento del cáncer es la capacidad de las células tumorales de volverse resistentes a la terapia. La reactivación de quinasa mediante mutación es un mecanismo común de resistencia. Cuando se produce resistencia, las opciones de tratamiento del paciente suelen ser muy limitadas y el cáncer progresa, desenfrenado, en la mayoría de los casos. Por lo tanto, existe la necesidad de compuestos que inhiban RET, así como sus mutantes resistentes.
El documento WO2004/009087 se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas a la quinasa RET mutada. El documento WO2009/003136 se refiere a inhibidores de quinasa RET para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares.
Sumario
La presente invención proporciona inhibidores de RET y mutantes de RET, por ejemplo, mutantes de RET resistentes (según se definen en el presente documento), por ejemplo, inhibidores de fórmula estructural (I) y sales farmacéuticamente aceptables y composiciones de los mismos. La presente invención también proporciona el uso de compuestos de la invención, y sales farmacéuticamente aceptables y compuestos de los mismos, para tratar a un sujeto que padece una afección mediada por actividad anómala de<r>E<t>, por ejemplo, cáncer.
En un aspecto, la invención presenta un compuesto de fórmula estructural (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
"-----" se definen como se describe en el presente documento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula estructural (A), (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la invención para su uso en un método para tratar un cáncer mediado por una fusión RET o una mutación RET. En algunas realizaciones, dicho uso comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o composición del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la invención como se describen en el presente documento para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico, cáncer papilar de tiroides, cáncer medular de tiroides, cáncer colorrectal o neoplasia endocrina múltiple.
REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN
Compuestos
En un aspecto, la presente invención presenta un compuesto que tiene la fórmula (A):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno en el anillo;
cada uno de X1 y X2 se selecciona independientemente entre N y C(R6);
cada uno de Y1 e Y2 se selecciona independientemente entre -CH2- y -O-, en donde no más de uno de Y1 o Y2 es -O-;
cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halo, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, nitro, ciano, -C(O)R, -OC(O)R, -C(O)OR, -(alquilen C1-C6)-C(O)R, -SR, -S(O)2R, -S(O)2-N(R)(R), -(alquilen C1-C6)-S(O)2R, -(alquilen CrC6)-S(O)2-N(R)(R), -N(R)(R), -C(O)-N(R)(R), -N(R)-C(O)R, -N(R)-C(O)OR, -(alquilen Cr C6)-N(R)-C(O)R, -N(R)S(O)2R y -P(O)(R)(R); en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, aralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Ra; o dos R1 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Rb;
R7 es pirazol-1-ilo sustituido con 0-3 apariciones de Rb;
cada uno de R2, R3a, R3b, R4, R8a y R8b, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, heteroalquilo C1-C6 y -N(R)(R); en donde cada alquilo, alcoxi y heteroalquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Ra;
cada uno de R5 y R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y heteroalquilo C1-C6; en donde cada alquilo y heteroalquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Ra;
cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, heteroalquilo C1-C6 y -N(R)(R); en donde cada alquilo, alcoxi y heteroalquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Ra;
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halo, tiol, alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde cada uno de alquilo, tioalquilo, alcoxi, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Ra, o 2 R1 junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Rb;
cada Ra y cada Rb se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C6, halo, hidroxilo, heteroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo y ciano, en donde cada uno de alquilo, heteroalquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de R';
cada R' se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, halo, hidroxilo, cicloalquilo o ciano; o 2 R' junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo; m es 0, 1 o 2;
n es 1;
----- representa un enlace sencillo o doble;
cada o es 0 cuando-----es un doble enlace; y
cada o es 1 cuando-----es un enlace sencillo.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto que tiene la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de anillo A, X1, X2, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, R, Ra, Rb, R', m, n, o y -----es como se describe para un compuesto de fórmula A.
En algunas realizaciones,----- representa un enlace sencillo y el compuesto tiene la fórmula la:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de anillo A, X1, X2, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, R, Ra, Rb, R', m y n es como se describe para un compuesto de fórmula A.
En algunas realizaciones,----- representa un doble enlace y el compuesto tiene la fórmula Ib:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de anillo A, X1, X2, R1, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R9, R, Ra, Rb, R', m y n es como se describe para un compuesto de fórmula A.
En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas A, I, la o Ib, R1 se ubica en la posición 5. En algunas realizaciones, R1 se ubica en la posición 4. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con
0-3 apariciones de Ra. En algunas realizaciones, m es 1 o 2. En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, m es 1; R1 se ubica en la posición 5; y R1 es alquilo C1-C4 sustituido con 0-3 apariciones de Ra. En algunas realizaciones, R1 es -CH3.
En algunas realizaciones de las fórmulas A, I o Ia, R2 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, halo y alquiloxi C1-C4.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, fluoro y -OCH3.
En algunas realizaciones cualesquiera de las fórmulas A, I, Ia o Ib, cada uno de R3a, R3b, R8a y R8b (el cual solo está presente en las fórmulas A, I o Ia) se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4 sustituido con 0
3 apariciones de Ra. En algunas realizaciones, cada uno de R3a, R3b, R8a y R8b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -CH3. En algunas realizaciones, al menos un par de R3a y R3b o R8a y R8b es simultáneamente hidrógeno.
En algunas realizaciones cualesquiera de las fórmulas A, I, Ia o Ib, R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4 y alquiloxi C1-C4, en donde cada porción alquilo de R4 está sustituido con 0-3 apariciones de Ra. En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -OCH3 y -OCH2CH3.
En algunas realizaciones cualesquiera de las fórmulas A, I, Ia o Ib, R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4 sustituido con 0-3 apariciones de Ra. En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre hidrógeno y -CH3.
En algunas realizaciones cualesquiera de las fórmulas A, I, Ia o Ib, cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo y alquilo C1-C4 sustituido con 0-3 apariciones de Ra. En algunas realizaciones, cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, cloro y -CH3. En algunas realizaciones, no más de un R6 es distinto de hidrógeno.
En algunas realizaciones cualesquiera de las fórmulas A, I, Ia o Ib, el anillo A se selecciona entre
En algunas realizaciones cualesquiera de las fórmulas A, I, Ia o Ib, R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de Ra. En algunas realizaciones, R9 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R9 es alquilo C1-C4, En algunas realizaciones, R5 y R9 son ambos hidrógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto que tiene la fórmula estructural (Ic):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde el anillo A, X1, X2, R1, R2, R3a, R m y n son como se (A).
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto que tiene la fórmula estructural (Id):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde el anillo A, X1, X2, R1, R2, R8b, (A).
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto que tiene la fórmula estructural Ie:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde el anillo A, X1, X2, R1, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R9, m y n son como se define para la fórmula (A).
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto que tiene la fórmula estructural (If):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde el anillo A, X1, X2, R1, R3a, R3b, R4, R5, m y n son como se define p En otro aspecto, la presente invención presenta un compuesto que tiene la fórmula estructural (II):
( ii) ,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 se selecciona entre N, CH y C(halo);
X2 se selecciona entre N y CH;
X3 se selecciona entre N y CH;
R12 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, halo y alcoxi C1-C4;
cada uno de R13a, R13b, R18a y R18b se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4;
R14 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4;
R15 se selecciona entre hidrógeno y -alquilo C1-C4;
R16 se selecciona entre hidrógeno y -alquilo C1-C4;
R17b se selecciona entre hidrógeno y halo; y
R17a y R17c se seleccionan independientemente entre hidrógeno y -alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, X1 se selecciona entre N, CH y C(Cl); X2 se selecciona entre N y CH; X3 se selecciona entre
N y CH; R12 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, fluoro y -O-CH3; cada uno de R13a, R13b, R18ay R18b se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo y etilo; y en donde al menos un par de R13a y R13b o R18a y R18b es simultáneamente hidrógeno; R14se selecciona entre hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -OCH3y -OCH2CH3; R15se selecciona entre hidrógeno y -CH3; R16 se selecciona entre hidrógeno y -CH3; R17b se selecciona entre hidrógeno, cloro y flúor;
R17a y R17c son simultáneamente hidrógeno o -CH3, en donde cuando R17a y R17c son simultáneamente -CH3, R17b es hidrógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto que tiene la fórmula estructural (IIa):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde X1, X2, X3, R12, R13a, R13b, son como (II).
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto que tiene la fórmula estructural (IIb):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde X1, X2, X3, R12, R13a, R13b, R14, R15, R16, R17a, R17b, R17c, R18a y R18b son como se define para l (II).
En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula IIIa o fórmula IIIb:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de anillo A, X1, X2, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6,
R7, R8a, R8b, R9, R, Ra, Rb, R', m y n es como se describe para un compuesto de fórmula A, que incluye las realizaciones
y aspectos más específicos de cada una de las variables anteriores.
En algunas realizaciones de fórmula Illb, el compuesto tiene la fórmula IIIb-1:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de anillo A, X1, X2, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6,
R7, R8a, R8b, R9, R, Ra, Rb, R', m y n es como se describe para un compuesto de fórmula A, que incluye las realizaciones
y aspectos más específicos de cada una de las variables anteriores.
En algunas realizaciones de fórmula Illb, el compuesto tiene la fórmula IIIb-2:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de anillo A, X1, X2, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, R, Ra, Rb, R', m y n es como se describe para un compuesto de fórmula A, que incluye las realizaciones y aspectos más específicos de cada una de las variables anteriores.
En algunas realizaciones de las fórmulas IIIa, Illb, IIIb-1 y IIIb-2, cada uno de X1 y X2 es C(R6). En un aspecto de estas realizaciones, cada uno de X1 y X2 es CH.
En algunas realizaciones de fórmula IIIb, el compuesto tiene la fórmula IIIb-3 o IIIb-4:
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R12, R13a, R13b, R14, R15, R16, R17a, R17b, R17c, R18a y R18b es como se define para la fórmula II, que incluye las realizaciones y aspectos más específicos de cada una de las variables anteriores.
En algunas realizaciones, la presente invención presenta un compuesto seleccionado entre cualquier compuesto de la tabla 1.
En otro aspecto, la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula A, I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IIIb-1, IIIb-2, IIIb-3 o IIIb-4 descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de la Tabla 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la invención (por ejemplo, un compuesto de la tabla 1) para su uso para tratar un cáncer mediado por una fusión de RET o una mutación de<r>E<t>. En algunas realizaciones, dicho uso comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o composición del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la invención (por ejemplo, un compuesto de la tabla 1) para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico, cáncer papilar de tiroides, cáncer medular de tiroides, cáncer colorrectal o neoplasia endocrina múltiple.
Definiciones
Como se usa en el presente documento, los términos un "paciente", "sujeto", "individuo" y "hospedador" se refiere animal humano o no humano que padece o se sospecha que padece una enfermedad o trastorno asociado con la expresión anómala de RET (es decir, actividad aumentada de RET provocada por la señalización a través de RET) o actividad biológica.
"Tratar" y "que trata" dicha enfermedad o trastorno se refiere a mejorar al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno. Estos términos, cuando se usan en relación con una afección tal como un cáncer, se refieren a uno o más de: impedir el crecimiento del cáncer, causar que el cáncer se reduzca en peso o volumen, aumentar el tiempo de supervivencia esperado del paciente, inhibir el crecimiento tumoral, reducir la masa tumoral, reducir el tamaño o número de lesiones metastásicas, inhibir el desarrollo de nuevas lesiones metastásicas, prolongar la supervivencia, prolongar la supervivencia libre de progresión, prolongar el tiempo de progresión y/o mejorar la calidad de vida.
La expresión "efecto terapéutico" se refiere a un efecto beneficioso local o sistémico en animales, en particular mamíferos y, más en particular seres humanos, causado por la administración de un compuesto o composición de la invención. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto o composición de la invención que es eficaz para tratar una enfermedad o afección causada por sobreexpresión de RET o actividad biológica de RET con una relación razonable beneficio/riesgo. La cantidad terapéuticamente eficaz de dicha sustancia variará dependiendo del sujeto y la patología que se está tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la patología, la forma de administración y similares, la cual puede determinar con facilidad el experto en la materia.
Como se usa en el presente documento, "desarrollar resistencia" significa que cuando un fármaco se administra por primera vez al paciente, los síntomas del paciente mejoran, ya sea midiendo la disminución del volumen tumoral, una disminución del número de lesiones nuevas o algún otro medio que el médico tratante utiliza para juzgar la progresión de la enfermedad; sin embargo, esos síntomas dejan de mejorar o incluso empeoran en algún momento. En ese momento, se dice que el paciente ha desarrollado resistencia al fármaco.
"Grupo alifático" significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal, cadena ramificada o cíclico e incluye grupos saturados e insaturados, tales como un grupo alquilo, un grupo alquenilo y un grupo alquinilo.
"Alquileno" se refiere a un radical divalente de un grupo alquilo, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2- y -CH2CH2CH2-.
"Alquenilo" significa un grupo alifático que contiene al menos un doble enlace.
"Alcoxilo" o "alcoxi" significa un grupo alquilo que tiene un radical oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi y similares. El término "haloalcoxi" se refiere a un alcoxi en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por halo e incluye restos alcoxi en los que todos los hidrógenos se han reemplazado por halo (por ejemplo, perfluoroalcoxi).
"Alquilo" se refiere a un radical monovalente de un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, tal como un grupo lineal o ramificado de 1-12, 1-10 o 1-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquilo C1-C12, alquilo C1-C10 y alquilo C1-C6, respectivamente. Los grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.
"Alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo que tiene dos puntos de unión. Por ejemplo, "etenileno" representa al grupo -CH=CH-. Los grupos alquenileno también pueden estar en una forma no sustituida o en una forma sustituida con uno o más sustituyentes.
"Alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y que se caracteriza por que tiene uno o más triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos con triple enlace puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente alquinilo.
"Alquinileno" se refiere a un alquinilo que tiene dos puntos de conexión. Por ejemplo, "etinileno" representa el grupo -C=C-. Los grupos alquinileno también pueden estar en una forma no sustituida o en una forma sustituida con uno o más sustituyentes.
"Sistema anular aromático" está reconocido en la materia y se refiere a un sistema anular hidrocarburo monocíclico, bicíclico o policíclico, en donde al menos un anillo es aromático.
"Arilo" se refiere a un radical monovalente de un sistema anular aromático. Los grupos arilo representativos incluyen sistemas anulares completamente aromáticos, tales como fenilo, naftilo y antracenilo, y sistemas anulares donde un anillo de carbono aromático está condensado a uno o más anillos de carbono no aromáticos, tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo o tetrahidronaftilo, y similares.
"Arilalquilo" o "aralquilo" se refiere a un resto alquilo en el que un átomo de hidrógeno del alquilo se reemplaza por un grupo arilo. Aralquilo incluye grupos en los que más de un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo arilo. Los ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benzhidrilo y tritilo.
"Ariloxi" se refiere a -O-(arilo), en donde el resto heteroarilo es como se define en el presente documento.
"Halo" se refiere a un radical de cualquier halógeno, por ejemplo, -F, -Cl, -Br o -I.
"Heteroalquilo" se refiere a un alquilo opcionalmente sustituido, que tiene uno o más átomos de la cadena principal seleccionados entre uno átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. Se puede dar un intervalo numérico, por ejemplo heteroalquilo C1-C6, que se refiere al número de carbonos en la cadena, que en este ejemplo incluye de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, un radical -CH2OCH2CH3 se denomina un heteroalquilo "C3". La conexión al resto de la molécula puede ser a través de un heteroátomo o de un carbono en la cadena heteroalquilo. "Heteroalquileno" se refiere a un alquilo divalente opcionalmente sustituido, que tiene uno o más átomos de la cadena principal seleccionados entre uno átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos.
"Sistema anular carbocíclico" se refiere a un sistema anular hidrocarburo monocíclico, bicíclico o policíclico, en donde cada anillo o bien está completamente saturado o contiene una o más unidades de insaturación, pero donde ningún anillo es aromático.
"Carbociclilo" se refiere a un radical monovalente de un sistema de anillo carbocíclico. Algunos grupos carbocíclicos representativos incluyen grupos cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares) y grupos cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo y similares).
"Cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo no aromáticos cíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos, que tienen de 3 a 12 carbonos. Cualquier átomo sustituible del anillo puede estar sustituido (por ejemplo, por uno o más sustituyentes). Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos condensados o espiro. Los anillos condensados son anillos que comparten un átomo de carbono común. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical -(cicloalquil)-alquilo donde cicloalquilo y alquilo son como se divulga en el presente documento. El "cicloalquilalquilo" está unido a la estructura molecular precursora a través del grupo cicloalquilo.
"Sistema anular heteroaromático" está reconocido en la materia y se refiere a un sistema anular monocíclico, bicíclico o policíclico en donde al menos un anillo es aromático y comprende al menos un heteroátomo (por ejemplo, N, O u S); y en donde ninguno de los otros anillos es heterociclilo (como se define a continuación). En ciertos casos, un anillo que es aromático y comprende un heteroátomo contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo en dicho anillo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical monovalente de un sistema anular heteroaromático. Los grupos heteroarilo representativos incluyen sistemas anulares donde (i) cada anillo comprende un heteroátomo y es aromático, por ejemplo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo; (ii) cada anillo es aromático o carbociclilo, al menos un anillo aromático comprende un heteroátomo y al menos otro anillo es un anillo hidrocarburo o, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3-(4H)-ona, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo; y (iii) cada anillo es aromático o carbociclilo, y al menos un anillo aromático comparte un heteroátomo de cabeza de puente con otro anillo aromático, por ejemplo, 4H-quinolizinilo.
"Sistema anular heterocíclico" se refiere a sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos y policíclicos donde al menos un anillo está saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) y ese anillo comprende al menos un heteroátomo. Un sistema anular heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heterociclilo" se refiere a un radical monovalente de un sistema anular heterocíclico. Algunos heterociclilos representativos incluyen sistemas anulares en los que (i) cada anillo es no aromático y al menos un anillo comprende un heteroátomo, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo; (ii) al menos un anillo es no aromático y comprende un heteroátomo y al menos otro anillo es un anillo de carbono aromático, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; y (iii) al menos un anillo es no aromático y comprende un heteroátomo y al menos otro anillo es aromático y comprende un heteroátomo, por ejemplo, 3,4-dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridina y 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo.
"Ciano" se refiere a un radical -CN.
"Nitro" se refiere a -NO2.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a -OH.
Como se usa en el presente documento, la definición de cada expresión, por ejemplo, alquilo, m, n, etc., cuando se produce más de una vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definición en cualquier otra parte de la misma estructura.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente invención todos estos compuestos, que incluyen isómeros cis y trans, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), sus mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos, que se encuentran dentro del alcance de la invención. Otros átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos estos isómeros, así como sus mezclas, pretenden estar incluidos en la presente invención.
Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, este se puede preparar mediante síntesis asimétrica o mediante derivación con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros puros deseados. Como alternativa, cuando una molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, las sales diastereoméricas se forman con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido de resolución de los diastereómeros así formados por cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la materia y, posteriormente, recuperación de los enantiómeros puros.
A menos que se indique de otro modo, cuando un compuesto divulgado se nombra o representa mediante una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los estereoisómeros posibles del compuesto, así como las mezclas enantioméricas de los mismos.
El "exceso enantiomérico" o el "% de exceso enantiomérico" de una composición puede calcularse utilizando la ecuación mostrada a continuación. En el ejemplo mostrado a continuación, una composición contiene el 90 % de un enantiómero, por ejemplo, el enantiómero S, y el 10 % del otro enantiómero, es decir, el enantiómero R.
ee = (90-10)/100 = 80%.
Por lo tanto, se dice que una composición que contiene el 90 % de un enantiómero y el 10 % del otro enantiómero tiene un exceso enantiomérico del 80 %.
Los compuestos o composiciones descritos en el presente documento pueden contener un exceso enantiomérico de al menos el 50 %, 75 %, 90 %, 95 % o 99 % de una forma del compuesto, por ejemplo, el enantiómero S. En otras palabras, dichos compuestos o composiciones contienen un exceso enantiomérico del enantiómero S sobre el enantiómero R.
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radioactivos, tales como, por ejemplo, deuterio (2H), tritio (3H), carbono 13 (13C) o carbono 14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos divulgados en el presente documento, ya sean o no radiactivas, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención. Además, todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento pretenden estar dentro del alcance de la invención.
El compuesto puede ser útil en forma de la base libre o en forma de una sal. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato y similares. (Véase, por ejemplo, Bergeet al.(1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19).
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden contener restos "opcionalmente sustituidos". En general, el término "sustituido", esté o no precedido por el término "opcionalmente", significa que se sustituyen uno o más hidrógenos del resto designado con un sustituyente adecuado. A menos que se indique de otro modo, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida por más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas en esta invención son preferentemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran de forma sustancial cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, en ciertas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos divulgados en el presente documento.
T l 1. m m m l l inv n i n.
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También se contemplan las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos para los usos descritos en el presente documento.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal de un compuesto de la invención que conserva sus propiedades biológicas y que no es tóxica o de otro modo no deseable para su uso farmacéutico. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener a partir de diferentes contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la materia e incluyen. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, sulfámico, acético, trifluoroacético, tricloroacético, propiónico, hexanoico, ciclopentilpropiónico, glicólico, glutárico, pirúvico, láctico, malónico, succínico, sórbico, ascórbico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, pícrico, cinámico, mandélico, ftálico, láurico, metanosulfónico, etanosulfónico, 1,2-etano-disulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfónico, 2-naftalenosulfónico, 4-toluenosulfónico, alcanfórico, alcanforsulfónico, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico, glucoheptónico, 3-fenilpropiónico, trimetilacético, ferc-butilacético, laurilsulfúrico, glucónico, benzoico, glutámico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, ciclohexilsulfámico, quínico, mucónico y ácidos similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental o bien (a) se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio o hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como hidróxido de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, litio, cinc y bario, amoniaco o (b) se coordina con una base orgánica, tal como aminas alifáticas, alicíclicas o aromáticas, tales como amoniaco, metilamina, dimetilamina, dietilamina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, N-metilglucamina piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen además, únicamente a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares, y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, besilato, acetato, maleato, oxalato y similares.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden uno o más compuestos de la invención y uno o más vehículos fisiológica o farmacéuticamente aceptables. La expresión "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, implicados en llevar o transportar cualquier composición en cuestión o componente de la misma. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con la composición en cuestión y sus componentes y no ser perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua sin pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de tampón fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
La composición de la invención se puede administrar por vía oral, parenteral, mediante pulverización por inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral", como se usa en el presente documento, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. En algunas realizaciones, las composiciones de la invención se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de la presente invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular según técnicas conocidas en la materia, usando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se usan aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión.
Para este fin, puede usarse cualquier aceite no volátil suave, que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleaginosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tales como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados habitualmente, tales como Tween, Span y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan normalmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables también pueden usarse con fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral, que incluye, pero no se limita a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores que se usan habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Habitualmente se añaden también agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de una cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, que incluye enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden usar parches transdérmicos por vía tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la materia de la formulación farmacéutica y pueden prepararse en forma de soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
La cantidad de los compuestos de la presente invención que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una composición en una forma monodosis variará dependiendo del hospedador tratado, del modo particular de administración.
Dosis
La toxicidad y eficacia terapéutica de los compuestos de la invención, que incluyen las sales farmacéuticamente aceptables y las variantes deuteradas, se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o en animales de experimentación. La DL50 es la dosis letal para el 50 % de la población. La DE50 es la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población. La relación entre los efectos tóxicos y los terapéuticos (DL50/DE50) es el índice terapéutico. Se prefieren los compuestos que muestran índices terapéuticos grandes. Aunque se pueden usar compuestos que muestren efectos secundarios tóxicos, se debe tener cuidado para diseñar un sistema de suministro que dirija dichos compuestos al lugar del tejido afectado para minimizar el daño potencial a células no infectadas y, de este modo, reducir los efectos secundarios.
Los datos obtenidos a partir de los ensayos de cultivo celular y estudios animales se pueden usar para formular un intervalo de dosis para su uso en seres humanos. La dosificación de dichos compuestos puede estar dentro de un intervalo de concentraciones circulares que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y de la vía de administración utilizada. Para cualquier compuesto, la dosis terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Se puede formular una dosis en modelos animales para conseguir un intervalo de concentración en plasma circulante que incluye la CI50 (es decir, la concentración del compuesto de ensayo que consigue una inhibición máxima media de los síntomas) según se determine en el cultivo celular. Dicha información se puede usar para determinar de forma más precisa las dosis útiles en seres humanos. Los niveles en plasma se pueden medir, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
Debe entenderse también que un régimen de dosificación y tratamiento específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación farmacológica y el criterio del médico a cargo del tratamiento y la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también variará dependiendo del compuesto concreto en la composición.
Tratamiento
Las fusiones RET se han implicado en varios tipos de cánceres. Generalmente, estas fusiones RET tienen un dominio quinasa RET que es el mismo que en el RET de tipo silvestre; por lo tanto, como se usa en el presente documento, cualquier proteína RET con el mismo dominio quinasa que RET de tipo silvestre se denominará "RET de tipo silvestre". Pueden producirse mutaciones en el dominio quinasa RET, dando lugar a mutantes resistentes de RET.
La actividad de compuestos ilustrativos que están aprobados o en desarrollo para afecciones relacionadas con RET se muestra a continuación. Como se muestra, los compuestos son activos contra RET de tipo silvestre, pero son mucho menos activos contra las formas mutadas.
La invención proporciona compuestos que inhiben tanto RET de tipo silvestre como mutantes de RET, por ejemplo, mutantes de RET que son resistentes a los tratamientos de atención habituales actuales ("mutantes resistentes a RET"). Además, los compuestos de la invención pueden ser selectivos para RET de tipo silvestre, sobre otras quinasas, conduciendo, por lo tanto, a una reducción de las toxicidades asociadas a la inhibición de otras quinasas.
Las mutaciones pueden predecirse mediante biología estructural y análisis computacionales, así como examinando secuencias de codones en las cuales un cambio de secuencia da lugar a un codón para un aminoácido diferente. Usando dichos métodos, se predice que los mutantes resistentes a RET tendrán mutaciones puntuales en el resto guardián 804 en la proteína RET y/o en restos en o cerca del resto guardián. En algunas realizaciones, la mutación puede estar en uno o más de los restos 804, 806, 810, 865, 870, 891 y 918. Algunos ejemplos específicos de mutantes resistentes a RET incluyen: mutantes V804L, V804M, V804E, Y806C, Y806S, Y806H, Y806N, G810R, G810S, L865V, L870F, S891A y M918T.
Las mutaciones que se producen por la administración de un inhibidor particular (por ejemplo, un inhibidor de RET de tipo silvestre conocido) pueden determinarse experimentalmente exponiendo las células a un agente promotor de mutaciones, tal como e Nu . Las células se lavan, después se siembran en placa con concentraciones crecientes (2-100X proliferación CI50) del compuesto de elección. Después de 3-4 semanas se recogen los pocillos con crecimiento celular. El dominio quinasa RET se secuencia después para identificar mutaciones de resistencia (es decir, formas alteradas de la proteína RET que conservan la actividad enzimática). La resistencia puede confirmarse exponiendo estas células al compuesto de elección. Los mutantes resistentes que se han identificado experimentalmente incluyen los mutantes V804L, V804E, V804M e Y806H.
Debido a su actividad contra RET de tipo silvestre y RET mutante, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar a un paciente con una afección asociada a una actividad RET aberrante. También pueden usarse para tratar diversos cánceres mediados por una fusión de RET o una mutación de RET. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de carcinoma papilar de tiroides (PTC), cáncer medular de tiroides (MTC), feocromocitoma (PC), adenocarcinoma ductal pancreático, neoplasia endocrina múltiple (MEN2A y MEN2B), cáncer de mama metastásico, cáncer testicular, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, leucemia mielomonocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de ovario y cánceres de glándula salival.
En una realización desvelada en el presente documento pero que no forma parte de la invención, los compuestos también pueden usarse para tratar a un paciente que ha desarrollado resistencia a un inhibidor de RET de tipo silvestre, o un paciente con un mutante RET particular. El método incluye la etapa de administrar un compuesto o composición de la invención que sea activo contra uno o más mutantes resistentes RET. En determinadas realizaciones, el mutante resistente RET se selecciona de V804L, V804M, V804E, Y806C, Y806S, Y806N, Y806H, G810R, G810S, L865V, L870F, S891A y M918T. Por "activo" se entiende que un compuesto tiene una CI50 de menos de 1 pM, 500 nM, 250 nM, 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM o 5 nM cuando se mide en un ensayo bioquímico, contra al menos un mutante resistente.
En una realización desvelada en el presente documento pero que no forma parte de la invención, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden administrarse solos o en combinación con otros compuestos, incluyendo otros compuestos moduladores de RET u otros agentes terapéuticos. En algunas de tales realizaciones, el compuesto o composición de la invención puede administrarse en combinación con uno o más compuestos seleccionados de Cabozantinib (COMETRIQ), Vandetanib (CALPRESA), Sorafenib (NEXAVAR), Sunitinib (SUTENT), Regorafenib (STAVARGA), Ponatinib (ICLUSIG), Bevacizumab (AVASTIN), Crizotinib (XALKORl) o Gefitinib (IRESSA). El compuesto o composición de la invención puede administrarse simultánea o secuencialmente con el otro agente terapéutico por la misma o diferentes vías de administración. El compuesto de la invención puede incluirse en una formulación individual con el otro agente terapéutico o en formulaciones separadas.
Ejemplos
Los compuestos de la invención, que incluyen las sales y N-óxidos de los mismos, se pueden preparar utilizando técnicas de síntesis orgánica conocidas y se pueden sintetizar según cualquiera de numerosas rutas de síntesis posibles, tales como las de los protocolos de síntesis siguientes y en los ejemplos. Se pretende que los esquemas siguientes proporcionen una guía general en cuanto a la preparación de los compuestos de la invención. Un experto en la materia entenderá que las preparaciones mostradas en los esquemas se pueden modificar u optimizar usando el conocimiento general en química orgánica para preparar diferentes compuestos de la invención.
Protocolo de síntesis 1:
Se puede tratar un dihaluro de arilo con un reactivo de haluro de organolitio u organomagnesio, tal como n-BuLi oi-PrMgCl, y el reactivo de arilmetal se puede someter después a adición a una ciclohexanona sustituida con éster (tanto disponible en el mercado como preparada según se describe en "Synthesis of Ketone and Boronate Intermediates"). El haluro restante se puede someter después a una reacción de acoplamiento con una arilamina en condiciones de SnAr o condiciones de acoplamiento catalizado con metal para proporcionar un éster tricíclico intermedio. El éster se puede hidrolizar después en condiciones básicas para dar un ácido, que después se puede someter a una reacción de acoplamiento de amida con una amina (tanto disponible en el mercado como preparada según se describe en "Synthesis of Amine Intermediates"). Las amidas son ejemplos de los inhibidores de RET descritos en el presente documento, pero también se pueden modificar más. Por ejemplo, el alcohol terciario se puede tratar con un reactivo de fluoración tal como DAST para dar una mezcla de productos desoxifluorados y productos deshidratados. Los productos deshidratados se pueden reducir en condiciones habituales de hidrogenación tales como Pd y H2, o Pd y formiato amónico para dar los productos reducidos que también son ejemplos de inhibidores de RET.
Protocolo de síntesis 2:
El dihaluro de heteroarilo puede estar acoplado a un amino pirazol en condiciones de reacción de sustitución aromática nucleófila usando una base tal como diisopropiletilamina (DIPEA) o trietilamina (TEA) en un disolvente polar para proporcionar el sistema anular bicíclico. El haluro de heteroarilo bicíclico se puede acoplar después a un reactivo de alquenilo o alquilo de boro, estaño o cinc mediante una reacción de acoplamiento mediada por paladio, por ejemplo, acoplamiento de Suzuki, Stille, Negishi, para proporcionar el sistema anular tricíclico. Por ejemplo, en el protocolo de síntesis 2, el haluro de heteroarilo bicíclico se puede acoplar a diferentes ésteres ciclohexenilborónicos sustituidos con éster (disponibles en el mercado o aquellos descritos bajo el título "Synthesis of Vinyl Boronates") en condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (M = B(OR)2) para proporcionar el éster carboxílico carbocíclico intermedio. El éster carboxílico se puede hidrolizar después en condiciones ácidas o básicas para proporcionar un ácido carboxílico intermedio. El ácido carboxílico intermedio se puede acoplar después a diferentes aminas intermedias, tal como las descritas en el ejemplo 9 para proporcionar el producto final amida.
Protocolo de síntesis 3:
Un yoduro de cicloalquilo sustituido (tanto disponible en el mercado como preparado según se describe en "Synthesis of Iodide Intermediates") se trató con cinc activado. El cinc se activó después mediante diferentes métodos, que incluyen pero no se limitan al método de Reike o tratamiento con TMS-Cl y 1,2-dibromoetano. El reactivo de cicloalquil cinc se puede acoplar después a un haluro de heteroarilo con catálisis con paladio en condiciones de acoplamiento de Negishi. El grupo tiometilo del producto resultante se puede convertir después a un cloruro mediante oxidación a la sulfona, hidrólisis en condiciones ácidas y cloración con POCh o cloruro de oxalilo. El cloruro de heteroarilo se puede someter después a desplazamiento con una aril amina en condiciones de SnAr o condiciones de acoplamiento mediado por paladio. El éster carboxílico tricíclico se puede hidrolizar después en condiciones ácidas o básicas para proporcionar un ácido carboxílico intermedio. El ácido carboxílico intermedio se puede acoplar después a diferentes aminas intermedias, tal como las descritas en el ejemplo 9 para proporcionar el producto final amida.
Protocolo de síntesis 4:
Un yoduro de cicloalquilo sustituido (tanto disponible en el mercado como preparado según se describe en "Synthesis of Iodide Intermediates") se trató con cinc activado. El cinc se podría activar mediante distintos métodos, que incluyen pero no se limitan al método de Reike o tratamiento con TMS-Cl y 1,2-dibromoetano. El reactivo de cicloalquil cinc se puede acoplar después a un dihaluro de heteroarilo con catálisis con paladio en condiciones de acoplamiento de Negishi. El grupo haluro restante del producto resultante se puede someter después a desplazamiento con una aril amina en condiciones de SnAr o condiciones de acoplamiento mediado por paladio. La aril amina se puede desproteger o el pirazol N-H se puede proteger con diferentes grupos, tales como Boc. El éster carboxílico tricíclico se puede hidrolizar después en condiciones ácidas o básicas para proporcionar un ácido carboxílico intermedio, que también elimina el grupo protector del pirazol. El ácido carboxílico intermedio se puede acoplar después a diferentes aminas intermedias, tales como las descritas en "Synthesis of Amine Intermediates" para proporcionar el producto final amida.
Las reacciones para preparar los compuestos de la invención se pueden realizar en disolventes adecuados que un experto en la materia de la síntesis orgánica puede seleccionar con facilidad. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción concreta puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, los expertos en la materia pueden elegir los disolventes adecuados para una etapa de reacción particular.
La preparación de los compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de diferentes grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección y la selección de los grupos protectores adecuados, puede determinarse fácilmente por un experto en la materia. La química de grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 5a ed., John Wiley & Sons: Nueva Jersey, (2014), que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
Las reacciones se pueden controlar según cualquier método adecuado conocido en la materia. Por ejemplo, la formación del producto puede controlarse por medios espectroscópicos, tales como espectroscopía por resonancia magnética nuclear (RMN) (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopía infrarroja (IR), espectrometría (por ejemplo, de absorción en el uV-visible), espectrometría de masas (MS) o mediante métodos cromatográficos tales como cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía de capa fina (TLC). Instrumentos analíticos y métodos para la caracterización de los compuestos:
LC-MS: A menos que se indique de otro modo, todos los datos de cromatografía de líquidos con espectrometría de masas (LC-MS) (muestra analizada para pureza e identidad) se obtuvieron con un sistema de LC modelo 1260 de Agilent usando un espectrómetro de masas modelo 6120 de Agilent utilizando ionización ES-API equipado con una columna de fase inversa Agilent Poroshel 120 (EC-C18, tamaño de partícula 2,7 um, dimensiones 3,0 x 50 mm) a 22,4 grados Celsius. La fase móvil consistió en una mezcla de disolvente de ácido fórmico al 0,1 % en agua y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo. Se utilizó un gradiente constante de fase móvil 95 % acuosa/5 % orgánica al 5 % acuosa/95 % orgánica a lo largo de 4 minutos. El caudal fue constante a 1 ml/min.
LC-MS preparativa: La HPLC preparativa se realizó en un sistema preparativo Shimadzu Discovery VP® equipado con una columna de fase inversa Luna 5 u C18(2) 100A, empaquetada Ax IA, de 250 x 21,2 mm, a 22,4 grados Celsius. La fase móvil consistió en una mezcla de disolvente de ácido fórmico al 0,1 % en agua y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo. Se utilizó un gradiente constante de fase móvil 95 % acuosa/5 % orgánica al 5 % acuosa/95 % orgánica a lo largo de 25 minutos. El caudal fue constante a 20 ml/min. Las reacciones llevadas a cabo en un microondas se realizaron en una unidad de microondas Biotage Initiator.
Cromatografía de gel de sílice: La cromatografía de gel de sílice se realizó en una unidad Teledyne Isco CombiFlash® Rf o una unidad Biotage® Isolera Four.
RMN de protones: A menos que se indique de otro modo, todos los espectros de RMN 1H se obtuvieron con un instrumento de RMN de 400 MHz Varian 400 MHz Unity Inova (tiempo de adquisición = 3,5 segundos con un retardo de 1 segundo; 16 a 64 barridos). Cuando se caracterizaron, todos los protones se indicaron en disolvente de DMSO-d6 como partes por millón (ppm) con respecto al DMSO residual (2,50 ppm).
Ejemplo 1. Síntesis de los compuestos 109 y 110.
Etapa 1: Síntesis de (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxamida (Compuesto 109) y (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-fluom-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxamida (Compuesto 110).
N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)piridin-2-il)ciclohex-3-enocarboxamida (50 mg, 0,10 mmol) y Pd al 10%/C (20 mg) en MeOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de H2 (101,325 kPa (1 atm)) durante 1 h. Después, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite, y la solución filtrada se concentró y se purificó por HPLC preparativa para los dos compuestos del título (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxamida (Compuesto 109; 10,0 mg, 19,9%) y (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxamida (Compuesto 110; 24,8 mg, 49,5 %) en forma de un sólido de color blanco. Ms (ES+) C27H31FN8O requiere: 502, encontrado: 503 [M+H]+.
(1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxamida (Compuesto 109):RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm 11,66 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,68 (d, 1H,J= 4,4 Hz), 8,39 (s, 1H), 8,35 (d, 1H,J= 6,8 Hz), 7,92-7,86 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 2,40-2,15 (m, 7H), 1,90-1,85 (m, 4H), 1,55-1,45 (m, 4H), 1,40 (d, 3H,J= 6,4 Hz).(1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxamida (Compuesto 110):RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,62 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,66 (d, 1H,J= 4,4 Hz), 8,38 (d, 1H,J= 1,6 Hz), 8,23 (d, 1H,J= 7,6 Hz), 7,93-7,84 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,03-5,00 (m, 1H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,50-2,46 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 6H), 2,02-1,84 (m, 4H), 1,63-1,55 (m, 4H), 1,40 (d, 3H,J= 7,6 Hz).
Ejemplo 2. Síntesis del compuesto 112.
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-6-metil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina.
Una suspensión de 2,4-dicloro-6-metil-pirimidina (120,00 g, 736,2 mmol, 1,00equiv.), 5-metil-1H-pirazol-3-amina (78,65 g, 0,81 mol, 1,10 equiv.) y DIPEA (142,72 g, 1,10 mol, 1,50 equiv.) en DMSO (400,00 ml) se calentó a 60 °C durante 16 h, momento en el que el análisis por TLC (PE/EA, 5:1, 1:1) mostró que la reacción se había completado.
La mezcla de reacción se enfrió a 30 °C, se vertió en agua con hielo (800 ml) y la mezcla resultante se extrajo con MTBE (800 ml x 10). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (400 ml x 3) y salmuera (400 ml x 3) y se secaron sobre Na2SO4. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se recristalizó en DCM (10 ml/g) para proporcionar 2-cloro-6-metil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (105,60 g, 472,14 mmol, 64 %) en forma de un sólido de color amarillo. La estructura se confirmó por LC-MS y RMN.
Etapa 2: Síntesis de 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclohex-3-en-1-carboxilato de etilo.
Una mezcla de 2-cloro-6-metil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (0,530 g, 2,37 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enecarboxilato de etilo (0,664 g, 2,37 mmol) y carbonato potásico (0,819 g, 5,92 mmol) en dioxano (8,89 ml) y agua (2,96 ml) se roció con gas nitrógeno durante 10 min, después se añadió Pd(PPh3)4 (0,137 g, 0,118 mmol) y el recipiente de reacción se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 125 °C durante 80 min, después se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre 5:1 de DCM/IPA y agua. La capa acuosa se extrajo de nuevo con 5:1 de DCM/IPA. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía de gel de sílice (elución en gradiente, del 0 al 10% de metanol-DCM) para dar 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclohex-3-en-1-carboxilato de etilo (646 mg, 80 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ES+) Ci8H23N5O2 requiere: 341, encontrado: 342 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclohexan-1-carboxilato de etilo.
Se añadieron paladio sobre carbono (10 % en peso, 0,125 g, 0,117 mmol) y formiato amónico (0,296 g, 4,69 mmol) a una solución de 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclohex-3-enecarboxilato de etilo (0,40 g, 1,2 mmol) en etanol (11,7 ml) y la mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite, aclarando el celite con metanol. La solución filtrada se concentró después sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía de gel de sílice (elución en gradiente, del 0 al 10% de metanol-DCM) para dar 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclohexan-1-carboxilato de etilo en forma de una mezcla 3:1 de cis:trans. M<s>(ES+) C18H25N5O2 requiere: 343, encontrado: 344 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de ácido 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclohexan-1-carboxílico.
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (0,029 g, 0,70 mmol) a una solución de 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)cidohexanocarboxilato de etilo (0,12 g, 0,35 mmol) en THF (2,8 ml), EtOH (2,8 ml) y agua a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h, después se añadió HCl acuoso (37 %, 0,072 ml, 0,87 mmol). La mezcla de reacción se concentró y se llevó a la etapa siguiente.
Etapa 5: Síntesis de (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclohexan-1-carboxamida (Compuesto 112).
Se añadió HATU (162 mg, 0,427 mmol) a una solución de ácido 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclohexanocarboxílico en bruto (72 mg, 0,23 mmol), sal clorhidrato de (S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)etanamina (97 mg, 0,40 mmol) y DIEA (0,34 ml, 1,9 mmol) en DMF (3,8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, después se repartió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (elución en gradiente del 0 al 10 % de metanol-diclorometano con trietilamina al 2 % añadida) para dar (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclohexan-1-carboxamida (Compuesto 112; 26 mg, 13 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ES+) C26H30FN9O requiere: 503, encontrado: 504 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,88 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,66 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 8,38 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,30 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,94-7,81 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,02-4,93 (m, 1H), 2-57-2,49 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 7H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,58-1,36 (m, 7H).
Ejemplo 3. Síntesis del compuesto 120.
Etapa 1: Síntesis de 4-(6-bromo-4-metilpiridin-2-il)-4-hidroxiciclohexan-carboxilato de (1S,4S)-etilo y 4-(6-bromo-4-metilpiridin-2-il)-4-hidroxiciclohexan-carboxilato de (1R,4R)-etilo.
Una solución de 2,6-dibromo-4-metilpiridina (1,00 g, 3,98 mmol) en DCM (30 ml) se enfrió a -78 °C, y se añadió n-BuLi (2,5 M, 1,74 ml, 4,37 mmol) gota a gota a la solución anterior a -78 °C. La solución se agitó a -78 °C durante 15 minutos, seguido de la adición de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (811 mg, 4,77 mmol), y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min. Después, la mezcla se inactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE:EA = 2:1) para dar 4-(6-bromo-4-metilpiridin-2-il)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de (1R,4R)-etilo (menos polar según la TLC, 500 mg, 36,7 %) en forma de un sólido de color blanco, MS (ES+) C i5H20BrNO3 requiere: 341, encontrado: 342 [M+H]+, y 4-(6-bromo-4-metilpiridin-2-il)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de (1S,4S)-etilo (más polar según la TLC, 500 mg, 36,7 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ES+) C15H20BrNO3 requiere: 341, encontrado: 342 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 4-hidroxi-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxilato de (1S,4S)-etilo.
Una mezcla de 4-(6-bromo-4-metilpiridin-2-il)-4-hidroxicidohexanocarboxilato de (1S,4S)-etilo (500 mg, 1,46 mmol), 5-metiMH-pirazol-3-amina (283 mg, 2,92 mmol), t-BuXPhos (185 mg, 0,438 mmol), Pd2(dba)3 (200 mg, 0,219 mmol) y KOAc (429 mg, 4,38 mmol) en DMF (2 ml) y tolueno (10 ml) se calentó a 140 °C durante 2 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por columna de gel de sílice (PE:EA = 1:2) para dar 4-hidroxi-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxilato de (1S,4S)-etilo (80 mg, 15 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ES+) C<i>9H26N4O3 requiere: 358, encontrado: 359 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido (1S,4S)-4-hidroxi-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxílico.
A una solución de 4-hidroxi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxilato de (1S,4S)-etilo (80 mg, 0,2231 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió NaOH acuoso 2 M (0,5 ml, 1 mmol) a 25 °C. La solución se agitó a 25 °C durante 15 h y después se concentró para eliminar el MeOH. La solución acuosa se acidificó con HCl 2 M para llevar el pH a 6, lo que dio lugar a la formación de un precipitado. El sólido precipitado se recogió y se secó para dar ácido (1S,4S)-4-hidroxi-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxílico (60 mg, 81 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ES+) C<i>7H22N4O3 requiere: 330, encontrado: 331 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de (1S,4R)-N-((S) -1 -(6-(4fíuoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-hidroxi-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxamida (Compuesto 120).
Una mezcla de ácido (1S,4S)-4-hidroxi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxílico (60 mg, 0,18 mmol), clorhidrato de (S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanamina (44,0 mg, 0,1816 mmol), HATU (69,0 mg, 0,1816 mmol) y DIEA (70,4 mg, 0,545 mmol) en DMA (2 ml) se agitó a 25 °C durante 2 h. La solución se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar el producto del título (40 mg, 43 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ES+) C27H3i FN8O2 requiere: 518, encontrado: 519 [M H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm 11,71 (s a, 1H), 8,92 (s a, 1H), 8,69 (d, 1H,J =4,4 Hz), 8,39 (d, 1H,J= 2,0 Hz), 8,31 (d, 1H,J= 7,6 Hz), 7,95-7,87 (m, 3H), 6,83 (s a, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,09 (s a, 1H), 5,01-4,98 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 2,50-2,48 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,00-1,75 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 4H), 1,41 (d, 3H,J= 7,2 Hz).
Ejemplo 4. Síntesis de los compuestos 121 y 122.
Etapa 1: Síntesis de (1S,4R)-4fluoro-N-((S)-1-(6-(4fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxamida (Compuesto 121), (1R,4S)-4-fluoro-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxamida (Compuesto 122) y N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohex-3-enocarboxamida.
Una mezcla de (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1 -il)piridin-3-M)etM)-4-hidroxi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)piridin-2-il)cidohexanocarboxamida (120 mg, 0,23 mmol) en DCM (6 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió DAST (111 mg, 0,69 mmol) a la mezcla a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar los compuestos del título (1S,4R)-4-fluoro-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxamida (Compuesto 121; 6.1 mg, 5,08 %) y (1R,4S)-4-fluoro-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-N)piridin-3-N)etN)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxamida (Compuesto 122; 13,2 mg, 11,0 %) en forma de sólidos de color blanco. MS (ES+) C27H3oF2N8O requiere: 520, encontrado: 521 [M+H]+. También dio N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohex-3-enocarboxamida (50 mg, 43,4 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (Es ) C27H29FN8O requiere: 500, encontrado: 501 [M+H]+.
(1S,4R)-4fluoro-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxamida (Compuesto 121):RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm 11,73 (s, 1H), 9,01 (d, 1H,J= 2,8 Hz), 8,69 (d, 1H,J= 4,4 Hz), 8,41-8,38 (m, 2H), 7,95-7,87 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,00 (c, 1H,J= 7,2 Hz), 2,50-2,31 (m, 1H), 2,21-2,21 (m, 6H), 2,21-1,74 (m, 8H), 1,41 (d, 3H,J= 7,2 Hz).(1R,4S)-4-fluoro-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)ciclohexanocarboxamida (Compuesto 122):R<m>N 1H (400 MHz, DMSO-d6)5ppm 11,65 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,65 (d, 1H,J= 4,4 Hz), 8,38-8,33 (m, 2H), 7,92-7,84 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,04 (c, 1H,J =7.2 Hz), 2,70-2,50 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,21-1,70 (m, 6H), 1,40 (d, 3H,J= 7,2 Hz).
Ejemplo 5: Síntesis de los compuestos 129 y 130.
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-4-metil-6-(metiltio)pirimidina.
2,4-dicloro-6-metilpirimidina (20,0 g, 0,123 mol) se disolvió en THF (200 ml). Se añadió MeSNa (20 % ac, 43 g, 0,129 mol) gota a gota a -5 °C, y la mezcla resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Se añadieron H2O (100 ml) y EtOAc (100 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (2x), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido se lavó con PE (100 ml) para proporcionar el compuesto diana (9,1 g). MS (ES+) C6H7ClN2S requiere: 174, encontrado: 175 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1-metoxi-4-(4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-il)ciclohexan-1-carboxilato de metilo.
Se disolvió 4-yodo-1-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (1,35 g, 4,53 mmol) en dimetilacetamida (10 ml) en un recipiente a presión en una corriente de N2. Se añadió rápidamente cinc Rieke (5,7 ml de una suspensión de 50 mg/ml en THF, 4,34 mmol) mediante una jeringa y el recipiente se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El recipiente se abrió en una corriente de N2 y se añadió 2-cloro-4-metil-6-(metiltio)pirimidina (659 mg, 3,8 mmol) seguido de PdCl2dppf (138 mg, 0,19 mmol). El recipiente se tapó y se calentó a 80 °C durante una hora, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de celite, y el filtrado se lavó con H2O (3x) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, del 0 al 30 % de EtOAc-hexanos) para dar 1-metoxi-4-(4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (828 mg, 70 %) en forma de un aceite incoloro. Se determinó que el producto era una mezcla ~3:2 de isómeros mediante integración de los picos UV en la LC/MS e integración de R<m>N. M<s>(ES+) C15H22N2O3S requiere: 310, encontrado: 311 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 1-metoxi-4-(4-metil-6-(metilsulfonil)pirimidin-2-il)ciclohexan-1-carboxilato de metilo.
Se disolvió 1-metoxi-4-(4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (825 mg, 2,66 mmol) en DCM (12 ml) seguido de la adición de mCPBA (1,10 g, 6,38 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, después se añadió otra porción de mCPBA (200 mg). Después de agitar durante 4 h más, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y después se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico. La solución lavada se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, del 0 al 60 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar 1-metoxi-4-(4-metil-6-(metilsulfonil)pirimidin-2-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (808 mg, 89 %) en forma de un aceite incoloro. M<s>(ES+) C<i>5H22N2O5S requiere: 342, encontrado: 343 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 4-(4-hidroxi-6-metilpirimidin-2-il)-1-metoxiciclohexan-1-carboxilato de metilo.
Se disolvió 1-metoxi-4-(4-metil-6-(metilsulfonil)pirimidin-2-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (600 mg, 1,75 mmol) en ácido acético (5 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, se trituró con H2O y se filtró. Los sólidos se lavaron con más H2O y después se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, 4-(4-hidroxi-6-metilpirimidin-2-il)-1-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (390 mg, 79 %), en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ES+) C<i>4H20N2O4 requiere: 280, encontrado: 281 [M+<h>]+.
Etapa 5: Síntesis de 4-(4-doro-6-metilpirimidin-2-il)-1-metoxiddohexan-1-carboxilato de metilo.
Se suspendió 4-(4-hidroxi-6-metilpirimidin-2-il)-1-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (380 mg, 1,36 mmol) en POCI3 (3,2 ml, 33,9 mmol) y se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se concentró, y el residuo se trató con hielo picado. La suspensión resultante se separó con DCM y la capa orgánica se extrajo con una solución saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, del 0 al 30 % de acetato de etilo-hexanos) para dar 4-(4-cloro-6-metilpirimidin-2-il)-1-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (344 mg, 85 %) en forma de un aceite de color naranja claro que se solidificó después de un periodo de reposo. MS (E<s>+) C14H19ClN2O3 requiere: 298, encontrado: 299 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de 1-metoxi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)cidohexan-1-carboxilato de metilo.
4-(4-cloro-6-metilpirimidin-2-il)-1-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (300 mg, 1,00 mmol), 3-metil-1-pirazol-5-amina (146 mg, 1,51 mmol), di-terc-butil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (85 mg, 0,2 equiv.), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 equiv.) y acetato potásico (394 mg, 4,02 mmol) se combinaron en un vial en atmósfera de nitrógeno y se añadieron 4 ml de dioxano. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de celite, se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, del 0 al 10% de metanol-diclorometano) para dar 1-metoxi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (192 mg, 53 %) en forma de una espuma de color castaño. MS (ES+) C1sH25N5O3 requiere: 359, encontrado: 360 [M+H]+.
Etapa 7: Síntesis de (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-metoxi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirímidin-2-il)cidohexanocarboxamida (Compuesto 129) y (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-l-metoxi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)cidohexanocarboxamida (Compuesto 130).
Los compuestos del título se prepararon a partir de 1-metoxi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (192 mg, 0,53 mmol) usando el mismo procedimiento en dos etapas (hidrólisis y acoplamiento de amida) descrito en los protocolos de síntesis 1 y 2, con PyBOP como reactivo del acoplamiento de amida en lugar de HATU. Inicialmente los productos se aislaron en forma de una mezcla de diastereómeros (190 mg), que después se disolvió en 6 ml de metanol y se purificó por SFC (ChiralPak AD-H 21 x 250 mm, MeOH al 40 % que contenía DEA al 0,25 % en CO2, inyecciones de 2,5 ml, 70 ml/min). El pico 1 se concentró para dar (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-metoxi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclohexanocarboxamida (29 mg, 10%) en forma de un sólido de color blanco. El pico 2 se concentró para dar (1s ,4R)-N-((S)-1 -(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-metoxi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclohexanocarboxamida (130 mg, 46 %) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 6. Síntesis del compuesto 149
Etapa 1: Síntesis de 4-(2-cbro-6-metilpirímidin-4-il)-1-metoxicicbhexan-1-carboxilato de metilo.
Se disolvió 4-yodo-1-metoxicidohexanocarboxilato de metilo (3,37 g, 11,3 mmol) en dimetilacetamida (38 ml) en un recipiente a presión en una corriente de N2. Se añadió rápidamente cinc Rieke (17,7 ml de una suspensión de 50 mg/ml en THF, 13,6 mmol) mediante una jeringa y el recipiente se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El recipiente se abrió en una corriente de N2 y se añadió 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (1,84 g, 11,3 mmol) seguido de PdCl2dppf (826 mg, 1,13 mmol). El recipiente se tapó y se calentó a 80 °C durante una hora, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de celite, y el filtrado se lavó con H2O (3x) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, del 0 al 50 % de EtOAc-hexanos) para dar 4-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)-1-metoxiciclohexan-1-carboxilato de metilo (74 mg, 2,2 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ES+) C14H19GN2O3 requiere: 298, encontrado: 299 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 3-((4-(4-metoxi-4-(metoxbarbonil)cbbhexil)-6-metilpirímidin-2-il)amino)-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo.
4-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)-1-metoxiciclohexan-1-carboxilato de metilo (70,5 mg, 0,236 mmol), 3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (69,8 mg, 0,354 mmol), di-terc-butil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (20,0 mg, 0,2 equiv.), Pd2(dba)3 (21,6 mg, 0,1 equiv.) y acetato potásico (70 mg, 0,71 mmol) se combinaron en un vial en atmósfera de nitrógeno y se añadieron 0,98 ml de dioxano. La mezcla de reacción se calentó a 115 °C durante 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de celite, se concentró sobre gel de sílice, y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, del 0 al 100% de acetato de etilo-hexanos) para dar 3-((4-(4-metoxi-4-(metoxicarbonil)ciclohexil)-6-metilpirimidin-2-il)amino)-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (48 mg, 44 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ES+) C23H33N5O5 requiere: 459, encontrado: 460 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 1-metbxi-4-(6-metil-2-((5-metil-1H-pirazbl-3-il)aminb)pirimidin-4-il)ciclbhexan-1-carbbxílicb.
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (13 mg, 0,31 mmol) a una solución de 3-((4-(4-metoxi-4-(metoxicarbonil)ciclohexil)-6-metilpirimidin-2-il)amino)-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (47,7 mg, 0,104 mmol) en THF/MeOH/H2O (17:1:1, 1,8 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró para dar ácido 1-metoxi-4-(6-metil-2-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)ciclohexan-1-carboxílico en bruto (57 mg, en bruto) que se usó en el acoplamiento de amida siguiente sin más purificación. MS (ES+) C i7H23N5O3 requiere: 345, encontrado: 346 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de (1s,4R)-N-((S)-1-(6-(4fíuoro-1H-pirazol-1-il)pindin-3-il)etil)-1-metoxi-4-(6-metil-2-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)ciclohexan-1-carboxamida (Compuesto 149).
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 1-metoxi-4-(6-metil-2-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)cidohexan-1-carboxílico (57 mg, 0,104 mmol) usando el mismo procedimiento (acoplamiento de amida) descrito en los protocoles de síntesis 1 y 2, con PyBOP como reactivo del acoplamiento de amida en lugar de HATU. Inicialmente los productos se aislaron en forma de una mezcla de diastereómeros (36 mg), que después se disolvió en 6 ml de metanol-DCM (1:1) y se purificó por SFC (ChiralPak IC-H 21 x 250 mm, MeoH al 40%que contenía DEA al 0,25%en CO2, inyecciones de 1,0 ml, 70 ml/min). El pico 1 era un isómero no deseado y el pico 2 se concentró para dar (1S,4R)-N-((S)-1 -(6-(4-fluoro-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)etil)-1-metoxi-4-(6-metil-2-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)ciclohexan-1-carboxamida (13,4 mg, 24 %) en forma de un sólido de color blanco.
Síntesis de productos intermedios
Ejemplo 7. Síntesis de productos intermedios de cetona y boronato.
A. 1-metoxi-4-oxociclohexan-1-carboxilato de metilo.
El compuesto del título se preparó como se describe en el documento WO 2014/130810 A1, página 86.
B. 1-etoxi-4-oxociclohexan-1-carboxilato de etilo.
Etapa 1: Síntesis de 8-etoxi-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de etilo.
Una solución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (20,0 g, 128 mmol) en CHBr3 (3234 g, 1280 mmol) se enfrió a 0 °C y se añadió hidróxido potásico (57,5 g, 1024 mmol) en EtOH (300 ml) gota a gota durante 2,5 h. Después de agitar la mezcla durante 23 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente, PE:EA =15:1 a 10:1) para obtener el compuesto del título (18,0 g).
Etapa 2: Síntesis de 1-etoxi-4-oxociclohexan-1-carboxilato de etilo.
A una solución de 8-etoxi-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de etilo (10 g, 43 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml) se le añadió HCl acuoso (6 M, 92,5 ml) y la mezcla se agitó durante 23 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo en bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (PE:EA =15:1) para obtener el producto (8,0 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO)54,20-4,13 (m, 2H), 3,43 (c,J= 6,9 Hz, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,24-2,12 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,22 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 1,17 (t,J= 7,0 Hz, 2H).
C. 6,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-carboxilato de etilo.
Etapa 1: Síntesis de 2,2-dimetil-4-oxociclohexan-1-carboxilato de etilo.
Se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (3 M, 109,8 ml, 329,4 mmol) gota a gota a una suspensión de CuCN (14,75 g, 164,7 mmol) en éter dietílico (50 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C y después se enfrió a -78 °C. Después se añadió gota a gota la solución de 2-metil-4-oxociclohex-2-en-1-carboxilato de etilo (10 g, 54,9 mmol) en éter dietílico (10 ml). La mezcla se agitó entre -40 °C a -20 °C durante 2 h, después se calentó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se añadió cuidadosamente a una solución saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1) para dar 2,2-dimetil-4-oxociclohexan-1-carboxilato de etilo (1,16 g).
Etapa 2: Síntesis de 6,6-dimetil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-en-1-carboxilato de etilo.
Se disolvieron 2,2-dimetil-4-oxociclohexan-1-carboxilato de etilo (1,16 g, 5,85 mmol) y DIPEA (3,03 g, 23,4 mmol) en tolueno seco (2 ml) y se calentó a 45 °C durante 10 minutos. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (6,61 g, 23,4 mmol) en Dc M (20 ml) gota a gota durante 10 min y la mezcla se calentó a 45 °C durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con DCM (2 x 40 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente, del 0 al 100 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar 6,6-dimetil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-en-1-carboxilato de etilo (1 g).
Etapa 3: Síntesis de 6,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-carboxilato de etilo.
6.6- dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-carboxilato de etilo (1 g, 3,03 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,15 g, 4,54 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73,5 mg, 0,09 mmol) y acetato potásico (891 mg, 9,08 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (20 ml). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno, después se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró, y el aceite de color pardo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, del 0 al 100 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar 6.6- dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-carboxilato de etilo (618 mg).
D. 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-carboxilato de etilo.
Se preparó 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cidohex-3-en-1-carboxilato de etilo usando el mismo protocolo de síntesis como se ha descrito anteriormente, usando 2-metil-4-oxocidohexan-1-carboxilato de etilo como material de partida.
E. 2-metil-5-oxotetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de metilo
Etapa 1: Síntesis de 2-metil-3,4-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de acrilaldehído (120 g, 2,14 mol), metacrilato de metilo (200 g, 2,00 mol) e hidroquinona (2,2 g, 20 mmol) se calentaron en un recipiente de acero cerrado herméticamente a 180 °C durante una h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 80:1) para dar 2-metil-3,4-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de metilo (70 g, 22 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 86,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,73-4,70 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,25-2,22 (m, 1H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,79-1,77 (m, 1H), 1,49 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de 5-hidroxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de metilo
A una solución de 2-metil-3,4-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de metilo (20,0 g, 128 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) se le añadió borano (67 ml, 1 M en tetrahidrofurano) gota a gota a -5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas. Esta reacción se controló por TLC. La mezcla se inactivó con una solución de acetato sódico (10,5 g, 128 mmol) en agua (15 ml). Después, la mezcla se trató con solución al 30% de peróxido de hidrógeno (23,6 g, 208,2 mmol) lentamente a 0 °C y se agitó a 30 °C durante 3 h. Después la mezcla se repartió entre solución saturada de sulfito sódico y tetrahidrofurano. La capa acuosa se volvió a extraer con tetrahidrofurano (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar 5-hidroxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de metilo en bruto (18 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo claro, que se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 3: Síntesis de 2-metil-5-oxotetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de metilo
A una solución de 5-hidroxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de metilo (18,0 g, 103 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml) se añadió PCC (45,0 g, 209 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó que la reacción se había completado. Después se añadió éter de petróleo (500 ml) y la mezcla se filtró. La torta de filtro se lavó con éter de petróleo (100 ml) y el filtrado se concentró al vacío para dar 2-metil-5-oxotetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de metilo (15 g, 84% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 84,25 (d,J= 17,6 Hz, 1H), 4,07 (d,J= 17,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,52 2,44 (m, 3H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,53 (s, 3H).
Ejemplo 8. Síntesis de productos intermedios de yodo
Etapa 1: Síntesis de 1-metoxi-4-hidroxiciclohexan-1-carboxilato de metilo.
Se disolvió l-metoxi-4-oxociclohexanocarboxilato de metilo (4,00 g, 21,5 mmol) en metanol (100 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió borohidruro sódico (2,03 g, 53,7 mmol) en porciones durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, después se inactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla de reacción inactivada se evaporó para eliminar el MeOH, después la suspensión acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para producir un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, del 5 % al 100% de acetato de etilo-hexanos) para proporcionar 1-metoxi-4-hidroxiciclohexan-1-carboxilato de metilo (2,00 g, 49,5 %) en forma de un aceite incoloro.<m>S (ES+) C9H<i>6O4 requiere: 188, encontrado: 211 [M+Na]+.
Etapa 2: Síntesis de 1-metoxi-4-yodociclohexan-1-carboxilato de metilo.
Se disolvió 1-metoxi-4-hidroxiciclohexan-1-carboxilato de metilo (2,00 g, 10,6 mmol) en THF (20 ml) y se añadieron imidazol (723 mg, 10,6 mmol) y trifenilfosfina (3,34 g, 12,8 mmol). La mezcla se enfrió a 0 ° C y después se añadió una solución de yodo (3,24 g, 12,8 mmol) en THF (10 ml) gota a gota durante 15 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 2 días, tras lo cual se vertió sobre solución saturada de tiosulfato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró, y el residuo se trituró con hexano (40 ml, con agitación durante 20 min). La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, del 0 al 30 % de acetato de etilo-hexanos) para dar el compuesto del título (2,37 g, 75 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. MS (ES+) C9H15IO3 requiere: 298, encontrado: 299 [M+H]+.
B. 1-etoxi-4-yodociclohexan-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó como se ha descrito anteriormente usando 1-etoxi-4-oxociclohexan-1-carboxilato de etilo como material de partida. Ch Hi9IO3 requiere: 326, encontrado: 327 [M+H]+.
Ejemplo 9. Síntesis de productos intermedios de amina.
A. (S)-1-(6-(4-fluoro-IH-pirazol-1 -il)piridin-3-il)etan-1 -amina.
Etapa 1: Síntesis de 1-(6-(4fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etan-1-ona.
Se combinaron 4-fluoro-1H-pirazol (4,73 g, 55 mmol) y carbonato potásico (17,27 g, 125 mmol) y se agitó en N,N-dimetilformamida (41,7 ml) durante 10 minutos en un tubo de cierre hermético abierto antes de añadir 2-bromo-5-acetilpiridina (10 g, 50 mmol). El tubo de reacción se cerró herméticamente y se agitó durante 20 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se vertió en agua (~700 ml). La mezcla se sonicó y se agitó durante 20 minutos, tras lo cual se aisló por filtración un sólido de color beis, se lavó con pequeñas cantidades de agua y se secó para producir 1 -(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etan-1 -ona (9,81 g, 96 % de rendimiento). MS: M+1 = 206,0.
Etapa 2: Síntesis de (R)-N-((S)-1-(6-(4fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida.
A una solución en agitación a temperatura ambiente de 1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etan-1-ona (9,806 g, 47.8 mmol) en THF (96 ml) se le añadió (R)-(+)-t-butilsulfinamida (5,79 g, 47,8 mmol) seguido de etóxido de titanio (IV) (21,8 g, 96 mmol). La solución se agitó a 75 °C en un baño de aceite durante 15 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después a -78 °C (temperatura externa) antes de la etapa siguiente. A la solución a -78 °C se le añadió L-Selectride (143 ml de 1 N en THF, 143 mmol) gota a gota durante casi 55 minutos. Durante la adición, se observó algo de burbujeo. Después, la reacción se agitó después de completar la adición durante 15 minutos a -78 °C antes de calentar a temperatura ambiente. La LC-MS de la muestra recogida durante la eliminación del baño frío mostró que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a -50 °C y se inactivó lentamente con metanol (~ 10 ml), después se vertió en agua (600 ml) y se agitó. Un precipitado de color blanquecino se eliminó por filtración, con acetato de etilo usado para los lavados. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (800 ml), las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir (R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (10,5 g, 99 % de pureza, 70,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS: M+1 = 311,1.
Etapa 3: Síntesis de (S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etan-1-amina.
Una solución de (R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (10,53 g, 33.9 mmol)) en metanol (79 mmol) y HCl 4 N/dioxano (85 ml, 339 mmol) se agitó durante 2,5 horas, momento en el que la LC-MS mostró que la reacción se había completado. La solución de reacción se vertió en éter dietílico (300 ml) y se formó un sólido pegajoso. La mezcla se trató con acetato de etilo (200 ml) y se sonicó. Los disolventes se decantaron y el sólido pegajoso se trató con más acetato de etilo (~200 ml), se sonicó y se agitó. El granel del sólido pegajoso se convirtió en una suspensión. Se aisló un sólido de color amarillo claro por filtración, se lavó con pequeñas cantidades de acetato de etilo y se secó para producir (S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etan-1-amina (7,419 g, 78 % de rendimiento). La LC-MS confirmó el producto deseado con alta pureza. MS: M+1 = 207,1.
B. (S)- 1-(5-(4-fluoro- IH-pirazol- 1-il)pirazin-2-il)etan- 1-amina.
Se añadió hidruro sódico (60 % en peso, 276 mg, 6,90 mmol) a una mezcla de 1-(5-cloropirazin-2-il)etanona (800 mg, 5,11 mmol) y 4-fluoro-1H-pirazol (484 mg, 5,62 mmol) en N,N-dimetilformamida (6,0 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió después en agua (70 ml) y se sonicó y se agitó durante 20 minutos. Se aisló un sólido de color rojo oscuro por filtración, se lavó con pequeñas cantidades de agua y se secó para 1-(5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)etan-1-ona (919 mg, 95 % de rendimiento). MS: M+1 = 207.
Etapa 2: Síntesis de (R)-N-((S)-1-(5-(4fluoro-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida.
A una solución en agitación a temperatura ambiente de 1-(5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)etan-1-ona (4,67 g, 22,7 mmol) en THF (45 ml) se le añadió (R)-(+)-t-butilsulfinamida (2,75 g, 22,7 mmol) seguido de etóxido de titanio (IV) (10,3 g, 45,3 mmol). La solución se agitó a 75 °C en un baño de aceite durante 20 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después a -78 °C antes de la etapa siguiente. A la solución a -78 °C se le añadió gota a gota durante 50 minutos L-Selectride (50,1 ml de 1 N en THF, 50,1 mmol). Durante la adición, se observó algo de burbujeo. Después de que se completara la adición, la reacción se agitó entonces durante 15 minutos antes de calentar a temperatura ambiente. La LC-MS de la muestra recogida durante la eliminación del baño frío mostró que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a -60 °C y se inactivó lentamente con metanol (1 ml), después se vertió en agua (100 ml) y se agitó. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron de nuevo con acetato de etilo. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (elución en gradiente, del 0 al 100% de acetato de etilodiclorometano) para dar (R)-N-((S)-1-(5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,04 g, 14 % ) en forma de un sólido de color pardo. MS: M+1 = 312. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,12 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 8,73 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 8,59 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 8,03 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 5,69 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 4,62 (p,J= 6,8 Hz, 3H), 1,57 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H).
Etapa 3: Síntesis de (S)-1-(5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)etan-1-amina.
Una solución de (R)-N-((S)-1-(5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,04 g, 3,34 mmol) en metanol (7,8 ml) y HCl 4 N/dioxano (8,34 ml, 33,4 mmol) se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en éter dietílico (100ml)y se aisló un sólido de color beis por filtración para proporcionar (S)-1-(5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)etan-1-amina (689 mg, 85% de rendimiento). MS: M+1 = 208.
C. (5-(4-fluoro- IH-pirazol-1 -il)pirazin-2-il)metanamina.
Etapa 1: Síntesis de 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-carbonitrilo.
A una solución de 5-cloropirazin-2-carbonitrilo (280 mg, 2,0 mmol) en DMF se le añadió 4-fluoro-1H-pirazol (170 mg, 2,0 mmol) y acetato potásico (395 mg, 4,0 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas, después se enfrió a 20 °C, se vertió en salmuera (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 5:1) para dar 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-carbonitrilo (310 mg, 82 %). La estructura se confirmó por LC-MS.
Etapa 2: Síntesis de (5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)metanamina.
A una mezcla de 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-carbonitrilo (190 mg, 1,0 mmol) y NiCl2 (12 mg, 0,1 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió NaBH4 (380 mg, 10 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas, se inactivó con NH4Cl acuoso y se purificó por HPLC para dar (5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)metanamina (160 mg, rendimiento del 82 %). La estructura se confirmó por LC-Ms .
D. (6-(3,5-dimetil-IH-pirazol-1 -il)piridin-3-il)metanamina.
Etapa 1: Síntesis de 6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1 -il)nicotinonitrilo.
A una solución de 6-cloronicotinonitrilo (300 mg, 2,2 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió 3,5-dimetil-1H-pirazol (210 mg, 2,2 mmol) y Cs2CO3 (1,4 g, 4,4 mmol), y la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h. Después, la mezcla se diluyó con H2O (25 ml) y se filtró. Los sólidos se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar 6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)nicotinonitrilo (320 mg, 74,6 %).
Etapa 2: Síntesis de ((6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo.
A 6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)nicotinonitrilo (300 mg, 1,5mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió NÍCI2 (19 mg, 0,15 mmol), (Boc)2O (654 mg, 3,0 mmol) y NaBH4 (142 mg, 3,8 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el MeOH se eliminó al vacío. La suspensión acuosa se repartió con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 ml), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 450 mg del compuesto diana que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa 3: Síntesis de (6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanamina.
Una solución de HCl en dioxano (4,0 M, 10 ml) se añadió al compuesto ((6-(3,5-dimetil-1H-pirazoM-il)piridin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (450 mg) y la mezcla se agitó durante 2 h. Después, la mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (350 mg) en forma de un sólido de color pardo claro que se usó más adelante sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,51 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 3H), 8,03 (dd,J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,12 (c,J= 5,7 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
E. (6-(4-cloro- IH-pirazol-1 -il)piridin-3-il)metanamina.
Etapa 1: Síntesis de 6-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)nicotinonitrilo
A una solución de 6-cloronicotinonitrilo (300 mg, 2,2 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió 4-cloro-1H-pirazol (227 mg, 2,2 mmol) y Cs2CO3 (1,4 g, 4,4 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h. Después, la mezcla se diluyó con H2O (25 ml) y se filtró. Los sólidos se lavaron con H2O y se secaron al vacío para dar 6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)nicotinonitrilo (380 mg, 84 %), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa 2: Síntesis de ((6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo
A 6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)nicotinonitrilo (350 mg, 1,7 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió NiCl2 (19 mg, 0,17 mmol), (Boc)2O (741 mg, 3,4 mmol) y NaBH4 (163 mg, 4,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió solución acuosa saturada de NH4Cl, y el MeOH se eliminó al vacío. Después la suspensión acuosa se separó con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 ml), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 480 mg del compuesto del título, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa 3: Síntesis de (6-(4-dom-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanamina
Una solución de HCl en dioxano (4,0 M, 10 ml) se añadió a ((6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (450 mg, 1,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h, después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (290 mg) en forma de un sólido de color pardo claro que se usó sin más purificación. MS: M+1 = 209.
F. (R)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etan- 1-amina
Etapas 1-3: (R)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1 -(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etan-1 -ona usando la misma secuencia que se describió para preparar el enantiómero S de este compuesto, excepto porque se reemplazó la (R)-(-)-t-butilsulfinamida por (S)-(-)-t-butilsulfinamida como el auxiliar quiral. MS (ES+) C10H11FN4 requiere: 206, encontrado: 207 [M+H]+.
A continuación se indican los protocolos de síntesis que se pueden usar para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. También se muestran a continuación los datos de RMN y LC MS obtenidos para los compuestos divulgados en el presente documento.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ejemplo 10: Medición de la actividad bioquímica de compuestos
Para evaluar la actividad de compuestos químicos contra la quinasa relevante de interés, se usó utiliza la plataforma tecnológica de cambio de movilidad electroforética de Caliper LifeSciences. El péptido sustrato marcado fluorescentemente se incubó en presencia de quinasa y ATP de tal manera que se fosforilara una proporción reflectante del péptido. Al final de la reacción, la mezcla de péptidos fosforilados (producto) y no fosforilados (sustrato) se pasó a través del sistema de microfluidos Caliper EZ Reader 2, con una diferencia de potencial aplicada. La presencia del grupo fosfato en el péptido producto proporciona una diferencia de masa y carga entre las del péptido sustrato, dando como resultado una separación de los grupos de sustrato y producto en la muestra. A medida que los grupos pasan un LEDS dentro del instrumento, estos grupos se detectan y se resuelven como picos separados. La relación entre estos picos refleja, por tanto, la actividad de la materia química a esa concentración en ese pocillo, en esas condiciones.
A. Ensayo RET de tipo silvestre en KM
En cada pocillo de una placa de 384 pocillos, se incubaron 7,5 nM -10 nM de RET de tipo silvestre (ProQinase 1090 0000-1) en un total de 12,5 pl de tampón (HEPES 100 mM, pH 7,5, BriJ 35 al 0,015 %, MgCh 10 mM), DTT 1 mM) con CSKtide 1 pM (FITC-AHA-KKKKD DIYFFFG-NH2) y ATP 25 pM a 25 °C durante 120 minutos en presencia o ausencia de una serie de concentraciones dosificadas del compuesto (concentración final de DMSO al 1 %). La reacción se detuvo mediante la adición de 70 pl de tampón de parada (HEpES 100 mM a pH 7,5, Brij 35 al 0,015 %, EDTA 35 mM y un 0,2 % de reactivo de recubrimiento 3 (Caliper Lifesciences)). La placa se leyó después en un Caliper EZReader 2 (ajustes del protocolo: 11,72 kPa (-1,7 psi), tensión ascendente -500, tensión descendente -3000, muestra posterior 35 s). Los datos se normalizaron a controles de inhibición del 0 % y el 100 % y la CI50 se calculó usando un ajuste de 4 parámetros en CORE LIMS.
B. Ensayo mutante Gatekeeper RET V804L en KM
En cada pocillo de una placa de 384 pocillos, se incubaron 7,5 nM -10 nM de RET mutante (ProQinase 1096-0000-1) en un total de 12,5 pl de tampón (HEPES 100 mM, pH 7,5, BriJ 35 al 0,015 %, MgCl2 10 mM), DTT 1 mM) con CSKtide 1 pM (FITC-AHA-KKKKDD|Yf f Fg -NH2) y ATP 10 pM a 25 °C durante 120 minutos en presencia o ausencia de una serie de concentraciones dosificadas del compuesto (concentración final de DMSO al 1 %). La reacción se detuvo mediante la adición de 70 pl de tampón de parada (<h>E<p>ES 100 mM a pH 7,5, Brij 35 al 0,015 %, EDTA 35 mM y un 0,2 % de reactivo de recubrimiento 3 (Caliper Lifesciences)). La placa se leyó después en un Caliper EZReader 2 (ajustes del protocolo: 11,72 kPa (-1,7 psi), tensión ascendente -500, tensión descendente -3000, muestra posterior 35 s). Los datos se normalizaron a controles de inhibición del 0 % y el 100 % y la CI50 se calculó usando un ajuste de 4 parámetros en CORE LIMS.
En la Tabla a continuación, se usan las siguientes designaciones: < 10,00 nM = A; 10,01-100,0 nM = B; y >100 nM = C.
continuación
Equivalentes
Los expertos en la materia reconocerán, o serán capaces de determinar, usando nada más que la experimentación habitual, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la invención descritas en el presente documento.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula (A):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno en el anillo; cada uno de X1 y X2 se selecciona independientemente entre N y C(R6); cada uno de Y1 e Y2 se selecciona independientemente entre -CH2- y -O-, en donde no más de uno de Y1 o Y2 es -O-; cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halo, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, nitro, ciano, -C(O)R, -OC(O)R, -C(O)OR, -(alquilen Cr C6)-C(O)R, -SR, -S(O)2R, -S(O)2-N(R)(R), -(alquilen Cr C6)-S(O^R, -(alquilen Cr C6)-S(O)2-N(R)(R), -N(R)(R), -C(O)-N(R)(R), -N(R)-C(O)R, -N(R)-C(O)OR, -(alquilen Cr C6)-N(R)-C(O)R, -N(R)S(O)2R y -P(O)(R)(R), en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, aralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Ra, o dos R1 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Rb; R7 es pirazol-1-ilo sustituido con 0-3 apariciones de Rb; cada uno de R2, R3a, R3b, R4, R8a y R8b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, heteroalquilo C1-C6 y -N(R)(R), en donde cada uno de alquilo, alcoxi y heteroalquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Ra; cada uno de R5 y R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y heteroalquilo C1-C6, en donde cada uno de alquilo y heteroalquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Ra; cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, heteroalquilo C1-C6 y -N(R)(R), en donde cada uno de alquilo, alcoxi y heteroalquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Ra; cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halo, tiol, alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde cada uno de alquilo, tioalquilo, alcoxi, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Ra, o 2 R junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Rb; cada Ra y cada Rb se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C6, halo, hidroxilo, heteroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo y ciano, en donde cada uno de alquilo, heteroalquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de R'; cada R' se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, halo, hidroxilo, cicloalquilo y ciano, o 2 R'junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo; — representa un enlace sencillo o doble; m es 0, 1 o 2; n es 1; cada o es 0 cuando es un doble enlace; y cada o es 1 cuando-----es un enlace sencillo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: ----- representa un enlace sencillo o doble; y cada uno de anillo A, X1, X2, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, R, Ra, Rb, R', m, n y o es como se define en la reivindicación 1.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: m es 1, R1 se ubica en la posición 5 y R1 es alquilo Ci-C4 sustituido con 0-3 apariciones de Ra; y/o R2 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, halo y alcoxi C1-C4; y/o cada uno de R3a, R3b, R8a y R8b se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4 sustituido con 0-3 apariciones de Ra (y/o en donde al menos un par de R3a y R3b o R8a y R8b es simultáneamente hidrógeno); y/o R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4y alcoxi C1-C4, en donde cada porción alquilo de R4 está sustituida con 0-3 apariciones de Ra; y/o R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4 sustituido con 0-3 apariciones de Ra; y/o cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo y alquilo C1-C4 sustituido con 0-3 apariciones de Ra, y/o el anillo A se selecciona entre y
    y/o R9 es hidrógeno.
  4. 4. Un compuesto que tiene la fórmula (II):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 se selecciona entre N, CH y C(halo); X2 se selecciona entre N y CH; X3 se selecciona entre N y CH; R12 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, halo y alcoxi C1-C4; cada uno de R13a, R13b, R18a y R18b se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4; R14 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; R15 se selecciona entre hidrógeno y -alquilo C1-C4; R16 se selecciona entre hidrógeno y -alquilo C1-C4; R17b se selecciona entre hidrógeno y halo; y cada uno de R17a y R17c se selecciona independientemente entre hidrógeno y -alquilo C1-C4.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 se selecciona entre N, CH y C(Cl); R12 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, flúor y -O-CH3; cada uno de R13a, R13b, R18a y R18b se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo y etilo, en donde al menos un par de R13a y R13b o R18a y R18b es simultáneamente hidrógeno; R14 se selecciona entre hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -OCH3 y -OCH2CH3; R15 se selecciona entre hidrógeno y -CH3; R16 se selecciona entre hidrógeno y -CH3; R17b se selecciona entre hidrógeno, cloro y flúor; R17a y R17c son simultáneamente hidrógeno o -CH3, en donde cuando R17a y R17c son simultáneamente -CH3, R17b es hidrógeno.
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre:
    (continuación)
    (continuación)
    (continuación)
    (continuación)
    (continuación)
    (continuación)
    , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  7. 7. Un compuesto de la reivindicación 6, en donde el compuesto tiene la fórmula estructural:
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  8. 8. Un compuesto de la reivindicación 6, en donde el compuesto tiene la estructura siguiente:
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 9, para su uso en un método para tratar a un sujeto que padece cáncer de pulmón no microcítico, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, dicha sal farmacéuticamente aceptable o dicha composición farmacéutica.
  11. 11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 9, para su uso en un método para tratar a un sujeto que padece cáncer papilar de tiroides, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, dicha sal farmacéuticamente aceptable o dicha composición farmacéutica.
  12. 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 9, para su uso en un método para tratar a un sujeto que padece de cáncer medular de tiroides, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, dicha sal farmacéuticamente aceptable o dicha composición farmacéutica.
  13. 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 9, para su uso en un método para tratar a un sujeto que padece cáncer colorrectal, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, dicha sal farmacéuticamente aceptable o dicha composición farmacéutica.
  14. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 9, para su uso en un método para tratar a un sujeto que padece neoplasia endocrina múltiple, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, dicha sal farmacéuticamente aceptable o dicha composición farmacéutica.
  15. 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 9, para su uso en un método para tratar un cáncer mediado por una fusión RET o una mutación RET en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, dicha sal farmacéuticamente aceptable o dicha composición farmacéutica.
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