TR201815994T4 - Ret inhibitörü. - Google Patents

Ret inhibitörü. Download PDF

Info

Publication number
TR201815994T4
TR201815994T4 TR2018/15994T TR201815994T TR201815994T4 TR 201815994 T4 TR201815994 T4 TR 201815994T4 TR 2018/15994 T TR2018/15994 T TR 2018/15994T TR 201815994 T TR201815994 T TR 201815994T TR 201815994 T4 TR201815994 T4 TR 201815994T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
ret
gene
protein
amino acid
mutation
Prior art date
Application number
TR2018/15994T
Other languages
English (en)
Inventor
Kodama Tatsushi
Sakamoto Hiroshi
Tsukaguchi Toshiyuki
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50388182&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201815994(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of TR201815994T4 publication Critical patent/TR201815994T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

Aşağıdaki genel formül (I) ile temsil edilen bir bileşik [formülde kullanılan semboller, tarifnamede açıklandığı gibidir), onun bir tuzu ya da benzeri, RET'te mutasyonların olduğu kanserler ve kanser metastazı da dahil hastalıkların önlenmesi ya da tedavisi için bir ajan olarak kullanılabilecek bir RET inhibitörü ya da RET tirozin kinaz inhibitörüdür.

Description

TEKNIK ALAN Bu bulus, bir RET inhibitörîiyle, bir RET tirozin kinaz inhibitör'ûyle, RET”de bir mutasyonun oldugu kanserler de dahil hastaliklar ve onlarin metastazi için bir profilaktik veya terapötik ajanla, bir hedef hasta belirleme amacina yönelik bir yöntemle ve benzeriyle ilgili olup, bunlarin her biri bir tetrasiklik bilesigi ya da onun bir tuzunu veya bir solvatini kapsar.
ONCEKI TEKNIK Transfeksiyoii esnasinda yeniden düzenlenmis (RET) gen, kadherin üst-ailesine ait reseptör tirozin kinazlarin bir üyesidir (Surgery, 2007, vol. 141, p. 96-99). RET tirozin kinaz, ortada bir transmembran bölgeye sahiptir ve karboksil-terminal tarafta bir tirozin kinaz bölgesi ve amino-terminal tarafta bir ekstraselüler bölge içerir. Karboksil- terminal splicing isleminde farklardan dolayi proteinlerin 'üç tipi oldugu bilinmektedir (TRENDS in Genetics, 2006, vol. 22, p. 627- 636: Referans a). RET, bir ligand/GFR kompleksi araciligiyla bir dimer olusturur ve bu yolla, kendi tirozinini fosforile ve aktive eder (Referans a).
RET geninde alterasyonlarin (nokta mutasyonu, kromozomal translokasyon, kromozomal inversiyon, gen amplifikasyonu) ardiiidan RET°in onkojenezde rol oynayacagini gösteren raporlar vardir. Örnegin, tiroit medüller kanserinde, RET genindeki bir nokta mutasyonuiiun onkojenik kabiliyetle RET tirozin kinaz ekspresyonuna yol açtigi rapor edilmistir (Referans a). Ek olarak, papiller tiroit kanserinde, RET geninin kromozomal inversiyon ya da kromozomal translokasyon yoluyla baska bir genle (örnegin, sarilmis sarinal domain içeren 6 (CCDC6) geni ya da nükleer reseptör koaktivat'or 4 (NCOA4) geni) füzyonlanarak, onkojenik kabiyetle, tüzyonlanmis tirozin kinaz RET/PTC ekspresyonuna neden oldugu da rapor 653). Dahasi, küçük hücreli olmayan akciger kanserinde, RET”in intraselüler mikrotübül transportunda rol oynayan motor protein koinplekslerini olusturan moleküllerden biri olan kinesiii ailesi protein 5B (KIFSB) geniyle ya da CCDC6 geniyle füzyonlanarak, onkojenik kabiliyetle, tüzyonlanmis tirozin kinaz KIFSB-RET ya da CCDC6- RETiin konstitütif tirozin kinaz aktivitesi yoluyla küçük hücreli olmayan akciger kanserine neden oldugu da rapor edilmistir (Nature geninin NCOA4 geniyle ya da TRIM33 (üçlü motif-içeren 33) geniyle füzyonlandigi füzyoiilanmis tirozin kinaz NCOA4-RET ya da TRIM33-RET'in küçük hücreli olmayaii akciger kanseri hastalarinda mevcut oldugu da rapor edilmektedir (J Clin Oncol, 30 (35), Dec 10, Yukarida anlatilanlar isiginda, RET tirozin kinaza karsi bir inhibitör etkiye sahip bilesikler, kanserin önlenmesi ve tedavisi için çok faydali ve kullanislidirlar.
RET tirozin kinazin iiihibitör maddeleri olarak, sorafenib, sunitinib, XL184, vandetanib ve ponatinib gibi multi-kinaz inhibitörlerinin KIF5B-RET eksprese eden hücre hatlarina karsi bir hücre çogalmasi inhibe edici etkiye sahip olduklari rapor edilir (Patent-Disi Doküman füzyon geni-pozitif küçük hücreli olmayan akciger kanseri olan iki hastanin multi-kinaz inhibitör kabozantinibe kismi cevap sergiledikleri de rapor edilmistir (Patent-Disi Doküman 2: Cancer Discov, 3 (6), Jun 2013, p. 630-5). Öte yandan, asagidaki genel formüle sahip bir tetrasiklik bilesik, insülin reseptör ailesine ait bir reseptör tirozin kinaz olan anaplastik lenfoma kinazin (ALK) bir inhibitörü olarak rapor edilmektedir (Patent Dokümani l: WOZOlO/ 143664, Patent Dokümani tümörler için terapötik ve/veya profilaktif ajan olarak kullanisli ve faydalidir. (bakiniz, sübstit'üentlere ve benzerlerine iliskin detayli bilgiler için yukaridaki patent gazetesine bakiniz) Ek olarak, yüksek konsantrasyona ( sahip asagidaki bilesigin Ambit Kinaz Taraina testinde RET de dahil birçok kinazi inhibe ettigi de rapor edilmistir (Patent-Disi Doküman 3: Cancer Cell, Bununla birlikte, Patent Dokümani 1 ve Patent-Disi Doküman 3°te bulunan tetrasiklik bilesigin RET°te bir mutasyon bulunan kanserler için bir terapötik veya profilaktif ajan olarak kullanisli ve faydali oldugunu gösteren herhangi bir rapor yoktur.
Ek olarak, ALK inhibitör krizotiiiibin KIFSB-RET-ekSprese eden hücrelere karsi hücre çogalmasini inhibe edici aktiviteye sahip olmadigi da rapor edilmistir (Patent-Disi Doküman 4: Nature mutasyonlari buluiian kanserlerin tedavisine yönelik hedefli kanser tedavisi için RET kinaz inhibitörlerinin kullanimini açiklamaktadir.
Bu doküman, RET”in birçok küçük moleküllü iiihibitör'ûnü gözden geçirmekte, fakat bu bulusa uygun formül (I) bilesiklerini açiklamamaktadir. 630-5 Supplemental Information BULUSUN OZETI BU BULUSLA ÇOZULECEK PROBLEM ALK geninde bir mutasyonun sebep oldugu kanserler ve RET geninde bir mutasyonun sebep oldugu kanserler, kanser gelisim mekanizmalari, ilgili kinazlarinin üç boyutlu protein yapisi ve benzeri açilardan farklilik gösterirler ve bundan dolayi, her kanser için spesifik bir terapötik ve/Veya profilaktik yöntem gerekir. Akciger kanserinde, ALK geninde bir mutasyon bulunan bir hasta grubunun RET'de bir mutasyon bulunan bir hasta grubuyla çakismadigi da rapor tedavisi açikça birbirinden ayrilir ve her gruptaki hastalar bir spesifik tedavi ve/veya önleme yöntemi gerektirir. Öte yandan, ayni anda birçok kinazi inhibe eden bir bilesigin bazi durumlarda daha düsük bir terapötik etki gösterdigi bilinmektedir, çünkü etkili terapötik aralik dardir. Bu sebeple, az sayida kinazi selektif inhibe eden bir ilaç, terapötik etki açisindan istenen özelliklere sahip olarak degerlendirilebilir ve dolayisiyla, böyle bir ilaç için bir talep vardir.
PROBLEMI ÇOZME YOLLARI Yukaridaki problemi çözmek için yapilan yogun ve kapsamli çabalarin bir sonucu olarak, bu bulusun sahipleri, diger arastirmaci gruplari da geçerek, asagidaki formül (I) ile temsil edilen bir tetrasiklik bilesigin ya da onun bir tuzunun veya bir solvatinin yaliiizca ALKsye karsi inhibitör aktiviteye sahip olmadigini, ayni zamanda RET”e karsi da kuvvetli inhibitör aktiviteye sahip oldugunu, RETSI selektif biçimde inhibe ettigini, RET”te bir mutasyonun bulundugu kanserler de dahil hastaliklarin ve onlarin metastazlarinin tedavisi ve önlenmesi için faydali ve kullanisli oldugunu ve ayrica, bu hastaliklar üzerinde yüksek terapötik etkinlige sahip oldugunu da tespit etmislerdir. Bu bulgu, bu bulusun tamainlanmasina yol açmistir.
Bu bulus, isteinlerle tanimlanir. Isteinlerin kapsaminda yer alinayan konu, su aiida talep edilmekte olan bulusun bir parçasini olusturmaz. burada, R. simgesi bir CH, alkil grubudur.
Baska bir deyisle, bu bulusun bir özelligine göre, bulus, RETste bir niutasyonun bulundugu kanserlerin ve onlarin metastazlarinin tedavisinde kullanmak için, asagida gösterilen bir tetrasiklik bilesik ya da onun bir tuzunu ve benzeri içeren bir terapötik ya da profilaktik ajana yöneliktir. Baska bir özelligine göre, bu bulus, yukaridaki bilesikle ya da benzeriyle tedaviye cevap veren bir kanseri veya bir hedef hastayi tanimlama amacina yönelik bir yöntem sunar.
Daha somut ifade etmek gerekirse, bu bulus asagida açiklandigi kullanmak için ya da tümörün metastazinin tedavisinde kullanmak için, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigi, onun bir tuzunu veya bir solvatini bir etkin madde olarak içeren bir terapötik ve/veya prof ilaktik ajan: burada, R. simgesi bir C 1.6 alkil grubudur. ajan olup, burada tümör, akut miyelojenöz lösemi, kronik miyelojenöz lösemi, akut lenfositik lösemi, kronik lenfositik lösemi, Hodgkin lenfomasi, Hodgkiii olinayan lenfoma, beyin tümörü, nöroblastom, gliom, tiroit kanseri, miyelodisplastik sendrom, bas ve boyun kanseri, özofagus kanseri, gastrik kanser, kolorektal kanser, meme kanseri, yumurtalik kanseri, akciger kanseri, pankreas kanser, karaciger kanseri, safrakesesi kanseri, cilt kanseri, malign melanom, böbrek kanseri, renal pelVik ve üreteral kanser, mesane kanseri, rahim kanseri, testis kanseri, prostat kanseri ve bu tümörlerden metastaz yapan tümörlerden olusan gruptan seçilir. ve/Veya profilaktik ajan olup, burada tümör tiroit kanseri ya da akciger kanseridir. uygun terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada tümör tiroit medüller kanseri ya da küçük hücreli olmayan akciger kanseridir. uygun terap'otik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada tümör, tümör dokusunda aktive edilmis RET tirozin kinaz gösterdigi teyit edilmis bir tümördür. uygun terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada tümör, RET tirozin kinazin aktivasyonunu indükleyen bir mutasyonun bulundugu bir tümördür. birisine uygun terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada tümör, (a) RET tirozin kinazin sistein açisindan zengin doinaininde bir mutasyon, (b) RET tiroziii kinazin tirozin kinaz domaininde bir niutasyon ya da (e) bir RET füzyon geni Velveya bir RET füzyon proteiiii bulunan bir tümördür. birisine uygun terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada tümör, bir RET füzyon geni ve/Veya bir RET füzyon proteini bulunan bir tümördür. 2]°nin herhangi birisiiie uygun terap'otik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada tümör, KIFSB-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET ya da TRIM33-RET bulunan bir tümörd'ûr. birisine uygun terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada tümör, (a) RET tirozin kiiiazin sistein açisindan zengin doinaiiiinde bir mutasyon, (b) RET tirozin kinazin tirozin kinaz doinaininde bir mutasyon ya da (C) RET geni ile baska bir gen arasinda bir füzyon geni ve/Veya RET proteini ile baska bir protein arasinda bir füzyon proteini bulunan bir t'üm'ordür. uygun terap'otik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada tümör, RET geni ile baska bir gen arasinda bir füzyon geni ve/Veya RET proteini ile baska bir protein arasinda bir füzyon proteini bulunan bir tümörd'ür. profilaktik ajan olup, burada baska bir gen ve protein, KIFSB, CCDC6 ya da NCOA4 veya TRIM33 geni ve proteinidir. terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada füzyon geni ve protein, RET geninin veya proteininin tirozin kinaz domainini ve baska bir genin veya proteinin sarilmis sarmal domainiiii birisine uygun terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada RET proteinini olusturan bir polipeptid ve RET genini olusturan bir polinükleotid, asagida açiklanan polipeptidlerin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polinükleotidlerin herhangi (a) SEKANS KOD NO.: 3 veya 4”te gösterilen amino asit sekansindaii olusan bir polipeptid; (b) SEKANS KOD NO.: 3 veya 4”te gösterilen polipeptidde bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ve (c) SEKANS KOD NO.: 3 veya 4°te gösterilen ainino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansiiidan olusan bir polipeptid. terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada KIF5B, CCDC6, NCOA4 ve TRIM33 proteinlerinin her birini olusturan polipeptid ve KIFSB, CCDC6, NCOA4 ve TRIM33 genlerinin her birini olusturan bir polinükleotid, asagida açiklanan polipeptidlerin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polini'ikleotidlerin herhangi birisidir: (1) KIFSB proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 30°da gösterilen ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid;, (b) SEKANS KOD NO.: 30sda gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid ya da (o) SEKANS KOD NO.: 30”da gösterilen ainino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekaiisindan olusan bir polipeptid. (2) CCDC6 proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 31”de gösterilen ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid, (b) SEKANS KOD NO.: 3l°de gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amiiio asit sekansindan olusan bir polipeptid ya da (0) SEKANS KOD NO.: 3l°de gösterilen ainino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid. (3) NCOA4 proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 38 ilâ 42,den olusan gruptan seçilen bir ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid, (b) SEKANS KOD NO.: 38 ilâ 427den olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ya da (0) SEKANS KOD NO.: 38 ilâ 42”den olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid. (4) TRIM33 proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 45 ya da 46”da gösterilen ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid, (b) SEKANS KOD NO.: 45 ya da 46”da gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ya da (0) SEKANS KOD NO.: 45 ya da 467da gösterilen ainino asit sekaiisiiia %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid. füzyon proteinini olusturan bir polipeptid ve füzyon genini olusturan bir polinükleotid, asagida açiklanan polipeptidler (a) ilâ (f),nin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polinükleotidlerin herhangi birisidir: (a) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (b) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24°ten olusan gruptan seçilen bir ainino asit sekansina sahip bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstit'ûsyonu, delesyoiiu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (c) SEKANS KOD NO.: '15 ilâ 24°ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansi içeren bir polipeptid; (d) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28°de gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (e) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 287de gösterilen ainino asit sekansina sahip bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28°de gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansi içeren bir polipeptid ve (t) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28'de gösterilen amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansi içeren bir polipeptid. füzyon proteinini olusturan bir polipeptid ve füzyon genini olusturan bir polinükleotid, asagida açiklanan polipeptidler (a) ilâ (Üüiin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polinükleotidlerin herhangi birisidir: (a) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (b) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 243ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansi içeren ve aktive tirozin kinaz tasiyan bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: ilâ 24°ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansinda 1 ila 10 amino asidin sübstit'ûsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid; (C) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina %90 oraninda ya da daha yüksek oranda 'Özdeslige sahip bir amiiio asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid; (d) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28'de gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (e) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 289de gösterilen amino asit sekansini içeren ve aktive RET tirozin kinazi tasiyan bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: 27 ya da 287de gösterilen ainino asit sekansinda l ilâ 10 amino asidin sübstit'ûsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir ainino asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid ve (f) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28”de gösterilen amino asit sekansina %90 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid. profilaktik ajan olup, burada füzyon geni asagida gösterilen (a) ilâ (d),nin herhangi birisidir: (a) SEKANS KOD NO.: 5 ilâ l4°ten olusan gruptan seçilen bir nükleotid sekansina sahip bir polinükleotid içeren bir füzyon (b) SEKANS KOD NO.: 5 ilâ 14”ten olusan gruptan seçilen bir nükleotid sekansini tamamlayici nitelikte bir nükleotid sekansindan olusan DNA°ya zorlayici kosullar altinda hibridize olan ve tirozin kinaz aktivitesine sahip bir polipeptidi kodlayan bir polini'ikleotidden olusan bir füzyon geni; (c) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 249ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina sahip bir polipeptidi kodlayan bir polini'ikleotid içeren bir füzyon geni ya da ((1) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina sahip bir polipeptidde bir veya daha fazla (örnegin, onlarca, l ilâ 10, l ilâ 5, 1 ilâ 3) ainino asidin sübstitüsyonunun, delesyonuiiuii ya da insersiyonunun yapildigi ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptidi kodlayan bir polinükleotid içeren bir füzyon geni. uygun terap'otik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada tümör, RET geninde ve/veya proteininde bir nokta inutasyonu bulunan bir tümördür. profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: l°de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir ya da 2943T nükleotidinde bir mutasyondur. terap'otik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: l°de gösterilen nükleotid 2562A ya da 2861T nükleotidinde bir mutasyondur. terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: l°de gösterilen nükleotid da 2943T nükleotidinde bir mutasyondur. terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 1'de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir polinükleotidde 2091G>T, 2261G>A, 2943T>C”dir. terap'otik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 1,de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir polinükleotidde 2091G>T, 2261G>A, uygun terap'otik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: l°de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir polinûkleotidde 2091G>T, 2494G>C, 2600G>A ya da 2943T>C,dir. profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3ate gösterilen ainino asit sekansina sahip bir polipeptidin mutasyondur. terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3”te gösterilen amino asit asidinde bir mutasyondur. terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3”te gösterilen amino asit asidinde bir mutasyondur. terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3”te gösterilen amino asit sekansina sahip bir polipeptidde C634W, C634Y, G69IS, uygun terap'otik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3”te gösterilen amino asit sekansina sahip bir polipeptidde C634W, C634Y, G69IS, terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3”te gösterilen ainino asit sekansina sahip bir polipeptidde C634W, C634Y, E768D, V804M ya da M918T,dir. tedavisi için ya da tümör metastazinin tedavisi için kullanilan Ve formül (I) ile temsil edilen bir bilesigi, onun bir tuzunu ya da bir solvatini etkin bilesen olarak içeren bir terapötik ve/veya profilaktik ajan. profilaktik ajan olup, burada tümör, tiroit kanseri ya da akciger kanseridir. ve/veya profilaktik ajan olup, burada hasta, tümör dokusunda aktive edilmis RET tirozin kinaz gösterdigi teyit edilmis bir hastadir. ve/veya profilaktik ajan olup, burada hasta, RET tirozin kinaz aktivasyonunu indükleyen bir mutasyon bulunan bir hastadir. birisine uygun terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada hasta, (a) RET tirozin kinazin sistein açisindan zengin domaininde bir mutasyon, (b) RET tirozin kinazin tirozin kinaz domaininde bir mutasyon ya da (o) bir RET füzyon geni ve/veya bir RET füzyon proteini bulunan bir hastadir. birisine uygun terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada hasta, bir RET füzyon geni ve/Veya bir RET füzyon proteini bulunan bir hastadir. herhangi birisine uygun terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada hasta, KIFSB-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET ya da TRIM33-RET bulunan bir hastadir. birisine uygun terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada hasta, (a) RET tiroziii kinaziii sistein açisindan zengin domaininde bir mutasyon, (b) RET tirozin kinazin tiroziii kinaz domaininde bir mutasyon ya da (c) RET geni ile baska bir gen arasinda bir füzyon geni ve/Veya RET proteini ile baska bir protein arasinda bir füzyon proteini bulunan bir hastadir. uygun terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada hasta, RET geni ile baska bir gen arasinda bir füzyon geni ve/Veya RET proteini ile baska bir protein arasinda bir füzyon proteini bulunan bir hastadir. terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada baska bir gen ve protein, KIF5B, CCDCÖ, NCOA4 ya da TRIM33,tür. terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada füzyon geni ve füzyon proteini, RET geni veya proteininin tirozin kinaz domainini ve baska bir genin veya proteinin sarilmis sarmal domainini kapsar. birisine uygun terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada RET proteinini olusturan bir polipeptid ve RET genini olusturan bir polinükleotid, asagidaki polipeptidlerin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polinükleotidlerin herhangi birisidir: (a) SEKANS KOD NO.: 3 veya 4”te gösterilen ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid;, (b) SEKANS KOD NO.: 3 veya 4'te gösterilen polipeptidde bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid ve (o) SEKANS KOD NO.: 3 veya 4”te gösterilen ainino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid. profilaktik ajan olup, burada KIF5B, CCDC6, NCOA4 ve TRIM33 proteinlerinin her birini olusturan bir polipeptid ve KIF5B, CCDC6, NCOA4 ve TRIM33 genlerinin her birini olusturan bir polinükleotid, asagida açiklanan polipeptidlerin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polin'i'ikleotidlerin herhangi birisidir: (l) KIF5B proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 30,da gösterilen ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid;, (b) SEKANS KOD NO.: 30°da gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitûsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid ya da (c) SEKANS KOD NO.: 30”da gösterilen amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (2) CCDC6 proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 3l'de gösterilen ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid, (b) SEKANS KOD NO.: 3l°de gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid ya da (0) SEKANS KOD NO.: 3l°de gösterilen amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid. (3) NCOA4 proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 38 ilâ 42”den olusan gruptan seçilen bir ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid, (b) SEKANS KOD NO.: 38 ilâ 42”den olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ya da (c) SEKANS KOD NO.: 38 ilâ 42”den olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid. (4) TRIM33 proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 45 ya da 46°da gösterilen ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid, (b) SEKANS KOD NO.: 45 ya da 46°da gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ya da (C) SEKANS KOD NO.: 45 ya da 469da gösterilen amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid. terap'otik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada füzyon proteinini olusturan bir polipeptid ve füzyon genini olusturan bir polinükleotid, asagida açiklanan polipeptidler (a) ilâ (f)”nin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polinükleotidlerin herhangi birisidir: (a) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (b) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina sahip bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24'ten olusan gruptan seçilen bir ainino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya iiisersiyonunun yapildigi bir amino asit sekaiisiiidan olusan bir polipeptid; (c) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24°ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina %80 oraniiida ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir ainino asit sekansi içeren bir polipeptid; (d) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28'de gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (e) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 289de gösterilen aniiiio asit sekansina sahip bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28”de gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansi içeren bir polipeptid ve (f) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28”de gösterilen amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansi içeren bir polipeptid. terap'otik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada füzyon proteinini olusturan bir polipeptid ve füzyon genini olusturan bir polinükleotid, asagida açiklanan polipeptidler (a) ilâ (f)”nin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polinükleotidlerin herhangi birisidir: (a) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (b) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansi içeren ve aktive tirozin kinaz tasiyan bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansinda 1 ilâ 10 amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid; (c) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir ainino asit sekansina %90 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid; (d) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28”de gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (e) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28°de gösterilen amino asit sekansini içeren ve aktive RET tirozin kinazi tasiyan bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28°de gösterilen amino asit sekansinda 1 ilâ 10 amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir ainino asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid ve (f) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28°de gösterilen ainino asit sekansina %90 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid. terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada füzyon geni asagida gösterilen (a) ilâ (d)'nin herhangi birisidir: (a) SEKANS KOD NO.: 5 ilâ 14°ten olusan gruptan seçilen bir n'ükleotid sekansina sahip bir polinükleotid içeren bir füzyon (b) SEKANS KOD NO.: 5 ilâ 14”ten olusan gruptan seçilen bir nükleotid sekansini tamamlayici nitelikte bir nükleotid sekansindan olusan DNA°ya zorlayici kosullar altinda hibridize olan ve tirozin kinaz aktivitesine sahip bir polipeptidi kodlayan bir polinükleotidden olusan bir füzyon geni; (c) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24sten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina sahip bir polipeptidi kodlayan bir polinükleotid içeren bir füzyon geni ya da ((1) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24,ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina sahip bir polipeptidde bir veya daha fazla (örnegin, onlarca, l ilâ 10, l ilâ 5, 1 ilâ 3) amino asidin sübstitüsyonunun, delesyonunun ya da insersiyonunun yapildigi ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptidi kodlayan bir polinükleotid içeren bir füzyon geni. uygun terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada hasta, RET geninde ve/Veya proteininde bir nokta mutasyonu bulunan bir hastadir. profilaktik ajan olup, burada RETte nokta mutasyonu, RET tirozin kinazin sistein açisindan zengin domaininde ya da tirozin kinaz domaininde bir nokta mutasyonudur. terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: l°de gösterilen nükleotid mutasyondur. birisine uygun terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 1”de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir polinükleotidin 2091G, 2261G, birisine uygun terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada RET”te nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 1°de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir polinükleotidin 2091G, 2494G, 2600G ya da 2943T nükleotidinde bir mutasyondur. birisine uygun terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 1'de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir polin'ûkleotidde 2091G>T, 2861T>G ya da 2943T>C°dir. ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 1”de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir polinûkleotidde ajan olup, burada RET”te nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 1°de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir 2943T>C,dir. terap'otik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3”te gösterilen amino asit M918 amino asidinde bir mutasyondur. nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3'te gösterilen amino asidinde bir mutasyondur.
RET”te nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3°te gösterilen amino asit sekansina sahip bir polipeptidin C609, C61 l, C618, amino asidinde bir mutasyondur. nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3°te gösterilen amino asit sekansina sahip bir polipeptidde C634W, C634Y, G69IS, ya da madde [10-8],e uygun terap'ötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3°te gösterilen ainino asit sekansina sahip bir polipeptidde C634W, herhangi birisine uygun terap'otik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada RET°te nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3°te gösterilen amino asit sekansina sahip bir polipeptidde C634Y, E768D, V804M ya da M918T”dir. uygun terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada hasta, Sanger sekanslama ya da FISH yöntemiyle RET°te bir mutasyonun mevcut oldugu belirlenen bir hastadir. uygun terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada R] simgesi etildir. terap'otik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada bilesik bir hidroklor'ûrdi'ir. uygun terapötik ve/Veya profilaktik ajan olup, burada terapötik ve/Veya profilaktik ajan RET°i selektif inhibe eder. da bir solvatini bir etkin bilesen olarak içeren bir RET ya da bir solvatinin RET inhibisyonu için kullanilmasi da açiklanmaktadir. metastazini önleme ve/Veya tedavi etme amacina yönelik olan ve Formül I ile temsil edilen bir bilesigin, onun bir tuzunun ya da bir solvatinin etkin ve etkili terapötik miktarini bir hastaya uygulama basamagini kapsayan bir yöntem de açiklanmaktadir. ya da bir solvatinin RET°te bir mutasyon bulunan bir tümörün ve tümörün metastazinin önlenmesi ve/veya tedavisi amaciyla kullanilmasi da açiklanmaktadir. burada RET”te inutasyon, (a) RET tirozin kinazin sistein açisindan zengin domaininde bir mutasyon, (b) RET tirozin kinazin tirozin kinaz doinaininde bir mutasyon ya da (0) bir RET füzyon geni ve/Veya bir RET füzyon proteini olusumudur. kullanim olup, burada RET°te mutasyon, bir RET füzyon geni ve/Veya bir RET füzyon proteini olusumuna yol açar. birisine uygun kullanim olup, burada RET°te mutasyon, KIF5B- RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET ya da TR1M33-RET olusumuna yol açar. birisine uygun kullanim olup, burada Formül I ile temsil edilen bilesik, onun tuzu ya da solvati RET'i selektif inhibe eder. birisine uygun kullanim olup, burada Ri simgesi etildir. birisine uygun kullanim olup, burada bilesik, bir hidroklori'irdür. birisine uygun kullanim olup, burada tümör, tiroit kanseri ya da akciger kanseridir. bir solvati uygulanacak bir denegi taninilaina amacina yönelik olan ve denekten alinan bir dokuda RET°te bir mutasyonu belirleme basamagini kapsayan bir yöntem. doku, aktive edilmis RET tirozin kinaz gösterdigi teyit edilmis olan bir dokudur. doku, RET tirozin kinaz aktivasyonunu indi'ikleyen bir mutasyon içerir. uygun yöntem olup, burada RET°te mutasyon, (a) RET tirozin kinazin sistein açisindan zengin domaininde bir mutasyon, (b) RET tirozin kinazin tirozin kinaz domaininde bir mutasyon ya da (0) bir RET füzyon geni ve/Veya bir RET füzyon proteini olusumudur. birisine uygun yöntem olup, burada RET°te mutasyon, bir RET füzyon geni ve/Veya bir RET füzyon proteini olusumuna yol birisine uygun yöntem olup, burada RET°te mutasyon, KIF5B- RET, CCDCÖ-RET, NCOA4-RET ya da TRIM33-RET olusumuna yol açar. uygun yöntem olup, burada doku, (a) RET tirozin kinazin sistein açisindan zengin domaininde bir mutasyon, (b) RET tirozin kiiiazin tirozin kinaz domaininde bir mutasyon ya da (0) RET geni ile baska bir gen arasinda bir füzyon geni ve/Veya RET proteini ile baska bir protein arasinda bir füzyon proteini uygun yöntem olup, burada RET›te mutasyon, RET geni ile baska bir gen arasinda bir füzyon geni ve/veya RET proteini ile baska bir protein arasinda bir füzyon proteini olusumuna yol baska bir gen ve protein KIFSB, CCDC6, NCOA4 ya da TRIM33°tür. füzyon geni ve füzyon proteini, RET geni veya proteininin tirozin kinaz domainini ve baska bir genin veya proteinin sarilmis sarmal doinainini içerir. birisine uygun yöntem olup, burada RET proteinini olusturan bir polipeptid ve RET genini olusturan bir polin'ûkleotid, asagida açiklanan polipeptidlerin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polin'ûkleotidlerin herhangi birisidir: (a) SEKANS KOD NO.: 3 veya 4°te gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (b) SEKANS KOD NO.: 3 veya 4'te gösterilen polipeptidde bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid ve (c) SEKANS KOD NO.: 3 veya 4”te gösterilen amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid.
KIF5B, CCDC6, NCOA4 ve TRIM33 proteinlerinin her birini olusturan bir polipeptid ve KIF5B, CCDCÖ, NCOA4 ve TRIM33 genlerinin her birini olusturan bir polinükleotid, asagida açiklanan polipeptidlerin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polinükleotidlerin herhangi birisidir: (l) KIF5B proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 30°da gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptid;, (b) SEKANS KOD NO.: 30'da gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla ainino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid ya da (o) SEKANS KOD NO.: 30°da gösterilen ainiiio asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (2) CCDC6 proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 3l°de gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptid, (b) SEKANS KOD NO.: 3l°de gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ya da (0) SEKANS KOD NO.: 3l”de gösterilen ainino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid. (3) NCOA4 proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 38 ilâ 42,den olusaii gruptan seçilen bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid, (b) SEKANS KOD NO.: 38 ilâ 42”den olusan gruptan seçilen bir ainino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstit'ûsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ya da (0) SEKANS KOD NO.: 38 ilâ 42°den olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ve (4) TRIM33 proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 45 ya da 46”da gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptid, (b) SEKANS KOD NO.: 45 ya da 46'da gösterilen aiiiino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansiiidan olusan bir polipeptid ya da (o) SEKANS KOD NO.: 45 ya da 46°da gösterilen ainino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid. 4]'e uygun yöntem olup, burada füzyon proteinini olusturan bir polipeptid ve füzyon geniiii olusturan bir polinükleotid, asagida açiklanan polipeptidler (a) ilâ (f)°nin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polinükleotidlerin herhangi birisidir: (a) SEKANS KOD NO.: 15 ila 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (b) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina sahip bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24'ten olusan gruptan seçilen bir ainino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya iiisersiyonunun yapildigi bir amino asit sekaiisiiidan olusan bir polipeptid; (c) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24°ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina %80 oraniiida ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir ainino asit sekansi içeren bir polipeptid; (d) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28'de gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (e) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 289de gösterilen aniiiio asit sekansina sahip bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28”de gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansi içeren bir polipeptid ve (f) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28”de gösterilen amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansi içeren bir polipeptid. da [l3-6-3]”e uygun yöntem olup, burada füzyon proteinini olusturan bir polipeptid ve füzyon genini olusturan bir polinükleotid, asagida açiklanan polipeptidler (a) ilâ (f)”nin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polinükleotidlerin herhangi birisidir: (a) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (b) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansi içeren ve aktive tirozin kinaz tasiyan bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansinda 1 ilâ 10 amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid; (c) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir ainino asit sekansina %90 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid; (d) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28”de gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (e) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28°de gösterilen amino asit sekansini içeren ve aktive RET tirozin kinazi tasiyan bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28°de gösterilen amino asit sekansinda 1 ilâ 10 amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir ainino asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid ve (f) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28°de gösterilen ainino asit sekansina %90 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid. füzyon geni asagida gösterilen (a) ilâ (d)”nin herhangi birisidir: (a) SEKANS KOD NO.: 5 ilâ l4°ten olusan gruptan seçilen bir nükleotid sekansina sahip bir polinükleotid içeren bir füzyon (b) SEKANS KOD NO.: 5 ilâ l4°ten olusan gruptan seçilen bir nükleotid sekaiisini tamainlayici nitelikte bir nükleotid sekansindan olusan DNA”ya zorlayici kosullar altinda hibridize olan ve tirozin kinaz aktivitesine sahip bir polipeptidi kodlayan bir polin'ükleotidden olusan bir füzyon geni; (c) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24°ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina sahip bir polipeptidi kodlayan bir polinükleotid içeren bir füzyon geni ya da ((1) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24°ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina sahip bir polipeptidde bir veya daha fazla (örnegin, onlarca, l ilâ 10, 1 ilâ 5, l ilâ 3) amino asidin sübstitüsyonunun, delesyonunun ya da insersiyonunun yapildigi ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptidi kodlayan bir polinükleotid içeren bir füzyon geni. yöntem olup, burada doku, RET°te bir nokta mutasyonu içerir. doku, RET tirozin kinazin sistein açisindan zengin doinaininde ya da tirozin kinaz domaininde bir nokta mutasyonuna sahiptir. olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 1°de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir polinükleotidin 2091G, birisine uygun yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: lsde gösterilen nükleotid sekansina sahip bir birisine uygun yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 1'de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir birisine uygun yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 1°de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir herhangi birisine uygun yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 1”de gösterilen nükleotid sekansina sahip ya da 2861T>G°dir. birisine uygun yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: l°de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir 2943T>C”dir. olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3°te gösterilen ainino asit sekansina sahip bir polipeptidin C609, yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3°te gösterilen amino asit sekansina sahip bir polipeptidiii C609, da A883 amino asidinde bir niutasyondur. yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3°te gösterilen amino asit sekaiisina sahip bir polipeptidin C609, da M918 amino asidinde bir niutasyondur. yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3”te gösterilen amino asit sekansina sahip bir polipeptidde S891A ya da M918T”dir. uygun yöntem olup, burada nokta inutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3°te gösterilen amino asit sekansina sahip bir polipeptidde birisine uygun yöntem olup, burada RET”te nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3”te gösterilen amino asit sekansina sahip uygun yöntem olup, burada yöntem, RETate bir inutasyon bulunan bir tümörün ya da tümör metastazinin tedavisi ve/veya önlenmesi için formül (I) ile teinsil edilen bir bilesik, onuii bir tuzu ya da bir solvati uygulanacak olan bir denegi tanimlar. uygun yöntem olup, burada tümör, tiroit kanseri ya da akciger kanseridir. uygun yöntem olup, burada forinül (I) ile teinsil edilen bilesik, onun tuzu ya da solvati, RET? selektif inhibe eder. uygun yöntem olup, burada Rl simgesi etildir. uygun yöntem olup, burada formül (I) ile temsil edilen bilesik, onun tuzu ya da solvati, formül (1) ile temsil edilen bilesigin hidroklorürüdür. tümörün metastazi için kullainlan ve RET°te bir mutasyon bulunan bir hastayi tanimlama ve formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin, onun bir tuzunun ya da bir solvatinin etkin ve etkili terapötik miktarini hastaya uygulama basainagini kapsayan bir profilaktik ve/Veya terapötik yöntem de açiklanmaktadir. da bir solvatina hassas bir hastayi tanimlama ya da ön tanimlama amacina yönelik olan ve asagida açiklanan basamaklardan olusan bir yöntem: hastadan elde edilen bir nuniunede RET”te bir mutasyonun varligini belirleme ve hastanin bilesige, oiiun tuzuna ya da solvatina hassasiyeti oldugunu, numunede RET mutasyonunun varligini baz alarak belirleme ya da ön belirleme.
RET tirozin kinaz aktivasyonunu belirleme basamagini da RET,te mutasyon, RET tirozin kinaz aktivasyonunu indükleyen bir mutasyondur. uygun yöntem olup, burada RET°te mutasyon, (a) RET tirozin kinazin sistein açisindan zengin domaininde bir mutasyon, (b) RET tirozin kinazin tirozin kinaz domaininde bir mutasyon ya da (c) bir RET füzyon geni ve/Veya bir RET füzyon proteini olusumudur. birisine uygun yöntem olup, burada RET°te mutasyon, bir RET füzyon geni ve/Veya bir RET füzyon proteini olusumuna yol birisine uygun yöntem olup, burada RET”te mutasyon, KIF5B- RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET ya da TRIM33-RET olusumuna yol açar. uygun yöntem olup, burada RET”te mutasyon, (a) RET tirozin kinazin sistein açisindan zengin domaininde bir mutasyon, (b) RET tirozin kinazin tiroziii kiiiaz domaininde bir mutasyon ya da (c) RET geni ile baska bir gen arasinda bir füzyon geni ve/Veya RET proteini ile baska bir protein arasinda bir füzyon proteini olusumudur. uygun yöntem olup, burada RET'te mutasyon, RET geni ile baska bir gen arasinda bir füzyon geni ve/Veya RET proteini ile baska bir protein arasinda bir füzyon proteini olusumuna yol baska bir gen ve protein, KIF5B, CCDCÖ, NCOA4 ya da TR1M33°tür. olup, burada RET geni ile baska bir gen arasindaki füzyon geni ve/Veya RET proteini ile baska bir protein arasindaki füzyon proteini, RET geni veya proteininin tirozin kinaz domainini ve baska bir genin veya proteinin sarilmis sarmal domainini içerir. birisine uygun yöntem olup, burada RET proteinini olusturan bir polipeptid ve RET genini olusturan bir polin'ükleotid, asagida açiklanan polipeptidlerin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polinükleotidlerin herhangi birisidir: (a) SEKANS KOD NO.: 3 veya 4'te gösterilen amiiio asit sekansindan olusan bir polipeptid; (b) SEKANS KOD NO.: 3 veya 4'te gösterilen polipeptidde bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ve (c) SEKANS KOD NO.: 3 veya 4”te gösterilen amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid.
KIFSB, CCDC6, NCOA4 ve TRIM33 proteinlerinin her birini olusturan polipeptid ve KIFSB, CCDC6, NCOA4 ve TRIM33 genlerinin her birini olusturan bir polin'ûkleotid, asagida açiklanan polipeptidlerin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polinükleotidlerin herhangi birisidir: (l) KIF5B proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 30,da gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptid;, (b) SEKANS KOD NO.: 30°da gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitûsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ya da (c) SEKANS KOD NO.: 30”da gösterilen amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid. (2) CCDC6 proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 3l'de gösterilen ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid, (b) SEKANS KOD NO.: 3l°de gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid ya da (0) SEKANS KOD NO.: 3l°de gösterilen amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid. (3) NCOA4 proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 38 ilâ 42”den olusan gruptan seçilen bir ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid, (b) SEKANS KOD NO.: 38 ilâ 42”den olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ya da (c) SEKANS KOD NO.: 38 ilâ 42”den olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ve (4) TRIM33 proteinini olusturan polipeptid asagidaki gibidir: (a) SEKANS KOD NO.: 45 ya da 46°da gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptid, (b) SEKANS KOD NO.: 45 ya da 46°da gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ya da (C) SEKANS KOD NO.: 45 ya da 469da gösterilen amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid. 4]”e uygun yöntem olup, burada füzyon proteinini olusturan bir polipeptid ve füzyon genini olusturan bir polinükleotid, asagida açiklanan polipeptidler (a) ilâ (f)'nin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polinükleotidlerin herhangi birisidir: (a) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (b) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 243ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina sahip bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24°ten olusan gruptan seçilen bir ainino asit sekansinda bir veya daha fazla ainino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (c) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir ainino asit sekansi içeren bir polipeptid; (d) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28°de gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (e) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28”de gösterilen ainino asit sekansina sahip bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28°de gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir ainino asit sekansi içeren bir polipeptid ve (f) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28'de gösterilen amino asit sekansina %80 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansi içeren bir polipeptid. 4]”e uygun yöntem olup, burada füzyon proteinini olusturan bir polipeptid ve füzyon genini olusturan bir polinükleotid, asagida açiklanan polipeptidler (a) ilâ (f)›nin herhangi birisi ve bu polipeptidleri kodlayan polin'ûkleotidlerin herhangi birisidir: (a) SEKANS KOD NO.: '15 ilâ 24°ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (b) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 243ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansi içeren ve aktive tirozin kinaz tasiyan bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: ilâ 24°ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansinda 1 ila 10 amino asidin sübstit'ûsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid; (e) SEKANS KOD NO.: 15 ila 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina %90 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid; (d) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 287de gösterilen ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (e) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28sde gösterilen amino asit sekansini içeren ve aktive RET tirozin kinazi tasiyan bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28”de gösterilen amino asit sekansinda l ilâ lO amino asidin sübstit'ûsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid ve (f) SEKANS KOD NO.: 27 ya da 28”de gösterilen amino asit sekansina %90 oraninda ya da daha yüksek oranda özdeslige sahip bir amino asit sekansi içeren ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid. olup, burada füzyon geni asagida gösterilen (a) ilâ (d)”nin herhangi birisidir: (a) SEKANS KOD NO.: 5 ilâ l4”ten olusan gruptan seçilen bir nükleotid sekansina sahip bir polinükleotid içeren bir füzyon (b) SEKANS KOD NO.: 5 ilâ 14'ten olusan gruptan seçilen bir nükleotid sekansini tamamlayici nitelikte bir nükleotid sekansindan olusan DNA'ya zorlayici kosullar altinda hibridize olan ve tirozin kinaz aktivitesine sahip bir polipeptidi kodlayan bir polinükleotidden olusan bir füzyon geni; (c) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir ainino asit sekansina sahip bir polipeptidi kodlayan bir polinükleotid içeren bir füzyon geni ya da (d) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina sahip bir polipeptidde bir veya daha fazla (örnegin, onlarca, l ilâ 10, 1 ilâ 5, 1 ilâ 3) amino asidin sübstifüsyonunun, delesyonunun ya da insersiyonunun yapildigi ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptidi kodlayan bir polinükleotid içeren bir füzyon geni. uygun yöntem olup, burada RET°te mutasyon, bir nokta mutasyonudur. nokta mutasyonu, RET tirozin kiiiazin sistein açisindaii zengin domaininde ya da tirozin kinaz domaiiiinde bir nokta mutasyonudur. olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: l”de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir polin'ûkleotidin 2091G, birisine uygun yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: l°de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir birisine uygun yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: l°de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir uygun yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 1°de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir herhangi birisine uygun yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 1”de gösterilen nükleotid sekansina sahip ya da 2861T>G°dir. birisine uygun yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 1°de gösterilen nükleotid sekansina sahip bir 2493T>C°dir. olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3°te gösterilen amino asit sekansina sahip bir polipeptidin C609, uygun yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3°te gösterilen amino asit sekansina sahip bir polipeptidin 8891 ya da A8 83 amino asidinde bir mutasyondur. yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3°te gösterilen amino asit sekansina sahip bir polipeptidin C609, da M918 amino asidinde bir mutasyondur. yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3°te gösterilen amino asit sekansina sahip bir polipeptidde 8891A ya da M918Tidir. ]”e uygun yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3”te gösterilen amino asit sekansina sahip bir S891A3dir. yöntem olup, burada nokta mutasyonu, SEKANS KOD NO.: 3°te gösterilen amino asit sekansina sahip bir polipeptidde uygun yöntem olup, burada hasta, tiroit kanseri ya da akciger kanseri bir hastadir. uygun yöntem olup, burada hasta, tiroit medüller kanseri ya da küçük hücreli olmayan akciger kanseri hastasidir. uygun yöntem olup, burada formül (I) bilesigi, onun tuzu ya da solvati, RET”i selektid inhibe eder. uygun yöntem olup, burada R1 simgesi etildir. uygun yöntem olup, burada bilesik bir hidroklorürdür. bir tuzuna ya da bir solvatina hassasiyetini tahinin etme amacina yönelik olan ve asagida açiklanan basamaklardan olusan bir yöntem: (1) hastadan elde edilen bir nuniunede RET°te bir mutasyonun varligini veya yoklugunu teyit etme ve (2) hastanin formül (I) ile temsil edilen bilesige, onun tuzuna ya da solvatina hassasiyetini, RET”te mutasyonun mevcut olmasi sartiyla belirleme ya da 'Ön belirleme.
BULUSUN ETKILERI Bu bulusa konu olan terapötik ve/veya profilaktik ajan, RETae karsi, özellikle de RET tirozin kinaza karsi kuvvetli bir inhibitör etkiye sahiptir ve proliferatif hastaliklar için bir profilaktik ya da terapötik ajan (özellikle terapötik ajan) olarak kullanisli ve faydalidir. Ek olarak, bu bulusta etkin bilesen, ömegin lösemi (örnegin, akut miyelojenöz lösemi, kronik miyelojenöz lösemi, akut lenfositik lösemi, kronik lenfositik lösemi), malign lenfoma (örnegin, Hodgkin lenfomasi, non-Hodgkin lenfoma), beyin tümörü, nöroblastom, gliom, tiroit kanseri, miyelodisplastik sendrom, bas ve boyun kanseri, özofagus kanseri, mide kanseri, kolorektal kanser, meme kanseri, yumurtalik kanseri, akciger kanseri, pankreas kanseri, karaciger kanseri, safra kesesi kanseri, cilt kanseri, malign melanom, böbrek kanseri, renal pelvik ve üreteral kanser, mesane kanseri, rahim kanseri, testis kanseri ve prostat kanseri gibi çesitli farkli kanser tipleri de dahil hastaliklar için bir profilaktik veya terapötik ajan (özellikle terapötik ajan) olarak kullanisli ve faydalidir. Bu bulusta etkin bilesen, ek olarak, kati kanserlerin infiltrasyonu ve metastazi için bir profilaktik veya terapötik ajan (özellikle terapötik ajan) olarak da kullanisli ve faydalidir.
Bu bulus, RET”te bir mutasyon bulunan bir kanserin ya da bir hastanin tanimlanmasini saglar ve formül (1) ile temsil edilen bilesik kullanilarak böyle bir hastanin etkin ve etkili tedavisini ve benzerini SEKILLERIN KISA TANIMI SEKIL 1'de, CCDC6-RET füzyon genine sahip ksenogreft fare modelleri kullanilarak bilesik 1 ,in antit'ûmör aktivitesi gösterilmektedir (Örnek 6).
Bulusu Gerçeklestirmenin Yolu Bu bulusa konu olan terap'otik veya profilaktik ajana ve onu hazirlama prosedürlerine iliskin bir açiklama asagida verilecektir.
Tanimlamalar Bu bulus baglaminda, "CM alkil grubu" terimi, l ilâ 6 karbon atomu içeren bir lineer ya da dallanmis alifatik hidrokarbondan hidrojen atomlarindan herhangi birisinin çikartilmasi suretiyle türetilen bir monovalent gruba atif yapmaktadir. Daha somut ifade etmek gerekirse, örnekler arasinda bir metil grubu, bir etil grubu, bir izopropil grubu, bir bütil grubu, bir n-bütil grubu, bir izobütül grubu, bir sec-bütil grubu, bir t-b'i'itil grubu, bir pentil grubu, bir izopentil grubu, bir 2,3-dimetilpropil grubu, bir heksil grubu, bir 2,3- dimetilheksil grubu, bir l,l-dimetilpeiitil grubu, bir heptil grubu ve bir oktil grubu sayilabilir. Bir C 1-6 alkil grubu tercih edilir; bir C 1-5 alkil grubu daha çok tercih edilir; bir C1-4 alkil grubu daha da çok tercih edilir ve bir Ci_3 alkil grubu daha daha çok tercih edilir.
Bu bulus baglaminda, "RET”te bir mutasyoii bulunan", "RETste bir mutasyon" ya da "bir RET mutasyonu" ibareleri, RET geninde ve/Veya RET proteininde bir inutasyon meydana geldigi anlamina gelmektedir. Bu bulus baglaminda, "RET”te bir mutasyon bulunan" ya da "RET”te bir mutasyon" ibaresi, RET geninde ve/Veya RET proteininde bir nokta mutasyonunu, bir delesyon mutasyonunu veya bir insersiyon mutasyonunu, RET geni ile baska bir gen arasinda translokasyon- veya inversiyon-aracili füzyonu ve yani sira, RET proteini ile baska bir protein arasinda füzyon proteini olusumunu kapsar. "RET”te bir mutasyon bulunan", "RET”te bir mutasyon" ya da yeniden birlesinesinin ardindan normal duruma kiyasla genom geni amplifikasyonu ve/Veya RET proteini amplifikasyonu, RET geni onarim fonksiyonlarinda bozulma ve benzerlerini de kapsar.
Bu bulus baglaminda, "RET geni" terimi, RET (transfeksiyon esnasinda yeniden düzenlenmis) tirozin kinazi kodlayan bir gen anlaminda kullanilir. Bu bulusa konu olan RET geni, herhangi bir kaynaktan elde edilen RET geni anlamina gelir. Daha somut ifade etmek gerekirse, örnekler arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, SEKANS KOD NO.: 1 veya 2°de gösterilen nükleotid sekansindan olusan bir polinükleotide sahip bir gen ve SEKANS KOD NO.: 3 veya 4ite gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptidi kodlayan bir polinükleotid sayilabilir.
Bu bulus baglaminda, "RET proteini" terimi, RET tirozin kinazi olusturan bir amiiio asit sekansindan olusan bir protein anlaminda kullanilir. Bu bulusa konu olan RET proteini, herhangi bir kaynaktan elde edilen RET proteini anlamina gelir. Daha somut ifade etmek gerekirse, 'Örnek olarak, sadece bununla sinirli kalmaksizin, SEKANS KOD NO.: 3 veya 4,te gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptide sahip bir protein gösterilebilir. Karboksil-terminal splicing isleminde farklardan dolayi, RET tirozin kinaz için RET9, RET43 ve RET51 proteinleri olinak üzere üç tipi protein oldugu bilinmektedir olusturan amino asitlerden olusan polipeptidler de "RET proteini" kapsamina girer.
Bu bulusta, RET proteiiiini olusturan polipeptid ve RET genini olusturan polinükleotid, asagidaki polipeptidleri ve bu polipeptidleri kodlayan genleri kapsar: SEKANS KOD NO.: 3 veya 4”te gösterilen polipeptidde bir veya daha fazla (tercihen 1 ilâ 10, özellikle tercihen 1 ilâ 5) amino asidin sübstit'ûsyonu, delesyonu ya da insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ve SEKANS KOD NO.: 3 veya 4°te gösterilen amino asit sekansina %80 oraninda veya daha yüksek oranda (tercihen oraninda veya daha yüksek oranda, ilaveten tercihen %95 oraninda veya daha yüksek oranda) özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid.
Bu bulus baglaminda, "bir polipeptidi kodlayan polinükleotid" ifadesi, bir spesifik polipeptidi kodlayabilen her polinükleotidi kapsar ve genomik DNA ve cDNA'nin herhangi birisini içerir. Polinükleotid, ayiii ainino asidi kodlayan herhangi bir kodondan olusan bir dejenere polinükleotidi bile kapsar.
Bu bulusta, bir amino asit sekansinin kimligi asagida açiklanan yolla hesaplanabilir: birbiriyle kiyaslanacak en az iki sekans uygun sekilde hizalanir; sekanslar arasinda özdes amino asit artiklari tayin edilir; eslesen yerlerin sayisi tayin edilir ve daha sonra, eslesen yerlerin sayisi karsilastirilacak sekans bölgesindeki artiklarin toplam sayisina bölüni'ir ve elde edilen sayisal deger 100 ile çarpilir. Oniegin, bir spesifik amino asit sekansinin SEKANS KOD NO.: 3”te gösterilen amino asit sekansina özdesligi asagida açiklanan yolla hesaplanabilir: iki sekans arasinda, yani SEKANS KOD NO.: 3”te gösterilen ainino asit sekansi ile spesifik amino asit sekansi arasinda eslesen yerlerin sayisi yukaridaki yöntemle tayin edilir ve daha sonra, eslesen yerlerin sayisi SEKANS KOD NO.: 3°te gösterilen ainino asit sekansindaki artiklarin toplam sayisina bölünür ve elde edilen sayisal deger 100 ile çarpilir.
Alternatif olarak, bir amino asit sekansinin kimligi, Karlin-Altschul BLAST algoritmasiyla da tayin edilebilir (Proc. Natl. Aead. Sci. USA denilen bir program gelistirilmistir (Altsehul et al., J. Mol. Biol. kelime uzunlugu : 12 düzeyine ayarlanan parametreler kullanilarak BLAST bazinda BLASTN yoluyla analiz edilebilir. Ayni zamanda, her bir amino asit sekansi, örnegin skor = 50 ve kelime uzunlugu = 3 düzeyine ayarlanan parametreler kullanilarak BLAST bazinda BLASTX yoluyla analiz edilebilir. BLAST ve Bosluklu BLAST programlari kullanilan durumlarda, her bir programin varsayilan parametreleri kullanilir. Bu analiz yöntemlerine spesifik yaklasimlar sektörde bilinmektedir (BLAST (Temel Yerel Hizalama Arama Araci), NCBI (Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi) internet sitesinde sunulan bilgilere bakiniz).
Bu bulus baglaminda, "hibridize olma" terimi, zorlayici kosullar altinda bir hedef DNA ya da polini'ikleotide hibridize olina anlamina gelir. Zorlayici kosullar, rutin bir yönteme göre bir kompleks olusturmak amaciyla bir nükleik asidin erime sicakligi (Tin) temelinde belirlenebilir. Daha somut ifade etmek gerekirse, zorlayici kosullar, hibridizasyon kosullari olarak "5 X SSPE, 5 X Denhardt çözeltisi, boyunca 42°C" kosullarini ve yikama kosullari olarak "0,5 X SSC, hibridizasyon kosullari olarak "5 X SSPE, 5 X Denhardt çözeltisi, boyunca 42°C" kosullarini ve yikaina kosullari olarak "0,2 x SSC, RET mutasyonu" ibaresi, ek olarak, RET geninde ve/veya RET proteininde RET tirozin kinazin aktivasyonunu indi'ikleyen bir mutasyonun ya da RET tirozin kinazi aktive eden ve onkojenezi (örnegin, tiroit kanseri, akciger kanseri) indükleyen bir inutasyonun meydana geldigi bir duruinu kapsar. RET tiroziii kinaz aktivasyonu, bir anti-fosforile RET antikoru kullanilarak immüno-boyama ya da benzeri yoluyla bir tümör dokusunda fosforile RET belirlenerek teyit edilebilir.
Bu bulus baglaminda, "RET tirozin kinaz aktivasyonu" ya da "RET tirozin kinazin aktive edilmis oldugu durum" ifadeleri, RET tirozin kinazda bulunan bir amino asit artiginin (örnegin, bir tirozin artigi) fosforile edilmis oldugu anlamina gelir ve fosforile RET tirozin kinaz proteininin miktarinin bir denekte (örnegin, bir denekten alinan bir numunede) (ömegin, bir normal denekle kiyaslandiginda) arttigi durumu kapsar. Ek olarak, "RET tirozin kinaz aktivasyonu" ya da RET tirozin kinazin bir RET tirozin kinaz hedefi (bu dokümanda bundan böyle bir hedef protein olarak anilacaktir) olarak islev gören bir proteinin fosforilasyonunu indükledigi bir durumu kapsar. "RET tirozin kinaz aktivasyonu" ya da "RET tirozin kinazin aktive edilmis oldugu durum" ifadesi, yalnizca fosforile RET tirozin kinaz proteininin miktarinin degil, ayni zamanda bir fosforile formda yukaridaki hedef proteinin miktarinin da arttigina isaret eder.
Bu bulus baglaminda, "tirozin kinaz aktivitesine sahip" ifadesi, tirozin kinaz içerisinde bulunan bir amino asit artigini, örnegin bir tirozin artigini fosforile eden bir enzim olarak aktiviteye sahip anlamina gelir.
RET proteinini olusturan bir polipeptidin tirozin kinaz aktivitesi, aktivitesine sahip" ifadesi, hedeflenen bir proteininin bir amino asit artigini fosforile eden bir enzim olarak aktiviteye sahip anlamina gelir.
RET tirozin kinaz aktivasyonunu indükledigi rapor edilen mutasyonlar arasinda (1) RET”in sistein açisindan zengin domaininde bir mutasyon, (2) RET”in tirozin kinaz domaininde bir mutasyon ve (3) RET geni ile baska bir gen arasinda bir füzyon geni veya RET proteini ile baska bir protein arasinda bir füzyon proteini olusuinu vardir kromozom 10 (10q11.2) üzerinde bulunur ve 21 eksondan olusur. bulunan sisteiii açisindan zengin bir bölgeye atif yapmaktadir ve bu domaini kodlayaii bir polinükleotid, ekson 10 ve ll°de konumlanmaktadir. "RET”in tirozin kinaz domaini", RET tirozin kinazda bulunan tirozin kinaz aktivitesine sahip bir bölgeye atif yapmaktadir ve bu domaini kodlayan bir polinükleotid, ekson 12 ilâ 18'de konumlanmaktadir (TRENDS in Genetics, 2006, vol. 22, p. 627-636).
Yukaridaki mutasyonlar (1) ila (3)”ün spesifik örnekleri, asagida listelenenleri kapsar. Bu bulus baglaminda, "RETste bir mutasyon bulunan" ya da "RET°te bir mutasyon" ibaresi, RET geninde ve/Veya RET proteininde bu mutasyonlar (1) ilâ (3)”ün herhangi birisinin meydana gelmis oldugu bir durumu kapsar. (l) Sistein açisindan zengin domainde mutasyon SEKANS KOD NO.: 3”te gösterilen amino asit sekansinda C609, (örnegin, C634W, C634Y). (2) Tirozin kinaz domaininde mutasyon SEKANS KOD NO.: 3Ste gösterilen amino asit sekansinda E768, (3) RET geni ile baska bir gen arasinda bir füzyon geni ya da RET proteini ile baska bir protein arasinda bir füzyon proteini KIF5B”nin sarilmis sarinal domainini ve RET°in tirozin kinaz domainini içeren KIFSB-RET füzyon geninin ve/Veya füzyon proteininin olusumu.
CCDCö'nin sarilmis sarmal domainini ve RET”in tirozin kinaz domainini içeren CCDCö-RET füzyon geni ve/Veya füzyon proteini NCOA4°ün sarilmis sarmal domainini ve RET'in tirozin kinaz domainini içeren NCOA4-RET füzyon geni ve/Veya füzyon proteini TRIM33”ün sarilmis sarmal doinainini ve RET°in tirozin kinaz domainini içeren TRIM33-RET füzyon geni ve/Veya füzyon proteini Bu bulus baglaminda, "KIFSB'nin geni" ya da "KIFSB geni" ibaresi, KIFSB”yi (Kinesin ailesi proteini SB) kodlayan bir gen anlamina gelir ve "KIF5B”nin proteini" ya da "KIFSB proteini" ibaresi, KIF5B°yi olusturan bir amino asit sekansindan olusan bir protein anlaminda kullanilir. Bu terimler, herhangi bir kaynaktan elde edilen KIF5B°nin bir geni veya bir proteini anlamina gelir. KIF5B genini olusturan bir polinükleotide ve KIF5B proteinini olusturan bir polipeptide spesifik NO.: 29”da gösterilen nükleotid sekansindan olusan bir polinükleotid ve SEKANS KOD NO.: 30'da gösterilen amino asit sekansindan olusan bir polipeptid gösterilebilir. KIFSB proteinini olusturan polipeptid ve KIF5B genini olusturan polinükleotid ek olarak asagida açiklanan polipeptidleri ve bu polipeptidleri kodlayan polinükleotidleri de kapsar: SEKANS KOD NO.: 30”da gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla (tercihen l ilâ 10, `Özellikle tercihen l ilâ 5) amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu ya da insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ve SEKANS KOD NO.: 30'da gösterilen amino asit sekansina veya daha yüksek oranda, daha çok tercihen %90 oraninda veya daha yüksek oranda, ilaveten tercihen %95 oraninda veya daha yüksek oranda) özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid.
Insan KIFSB geni, kromozoin 10 üzerinde bulunur ve 26 eksondan olusur. KIF5B-RET füzyon geni nükleotid sekansi adaylari arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, SEKANS KOD NO.: 5, SEKANS SEKANS KOD NO.: 14”te gösterilenler vardir. KIF5B-RET füzyon proteininin amino asit sekansi adaylari arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, SEKANS KOD NO.: 15, SEKANS KOD NO.: 16, KOD NO.: 22, SEKANS KOD NO.: 23 ve SEKANS KOD NO.: 24”te gösterilenler vardir. Bu KIFSB-RET füzyon geni ve füzyon proteininin KIF5Bsnin sarilmis sarmal domainini ve RET'in kinaz domainini içerdigi rapor edilmistir (Nature Medicine. 2012, 18, p.
RET füzyon proteinini olusturan polipeptid ve KIF5B-RET füzyon genini olusturan polinükleotid ek olarak asagidaki polipeptidleri ve bu polipeptidleri kodlayan polin'ükleotidleri de kapsar: (i) SEKANS KOD NO.: 15 ila 243ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina sahip bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansinda bir veya daha fazla (tercihen 1 ilâ 10, 'ozellikle tercihen 1 ilâ 5) amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (ii) SEKANS KOD NO.: 15 ilâ 24”ten olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina %80 oraninda veya daha yüksek oranda (tercihen %85 oraninda veya daha yüksek oranda, daha çok tercihen %90 oraninda veya daha yüksek oranda, ilaveten tercihen %95 oraninda veya daha yüksek oranda) özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ve (iii) polipeptid (i) veya (ii) olan ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid.
Bu bulus baglaminda, "CCDC6°nin geni" ya da "CCDCÖ geni" ibaresi, CCDC6°y1 (sarilmis sarmal domaini içeren 6) kodlayan bir gen anlamina gelir ve "CCDC6”nin proteini" ya da " CC DC6 proteini" ibaresi, CCDC6”y1 olusturan bir amino asit sekansindan olusan bir protein anlaminda kullanilir. Bu terimler, herhangi bir kaynaktan elde edilen CCDC6°nin bir geni veya bir proteini anlamina gelir. CCDC6 genini olusturan bir polinükleotide ve CCDC6 proteinini olusturan bir polipeptide spesifik ömek olarak, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, SEKANS KOD NO.: 31°de gösterilen nükleotid sekansindan olusan bir polin'ûkleotid ve SEKANS KOD NO.: 32”de gösterilen amiiio asit sekansindan olusan bir polipeptid gösterilebilir. CCDC6 proteinini olusturan polipeptid ve CCDC6 genini olusturan polinükleotid ek olarak asagida açiklanan polipeptidleri ve bu polipeptidleri kodlayan polinükleotidleri de kapsar: SEKANS KOD NO.: 31 ”de gösterilen ainino asit sekansinda bir veya daha fazla (tercihen 1 ilâ 10, özellikle tercihen 1 ilâ 5) amino asidin sübstit'ûsyonu, delesyonu ya da insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ve SEKANS KOD NO.: 3l,de gösterilen amino asit sekansina veya daha yüksek oranda, daha çok tercihen %90 oraninda veya daha yüksek oranda, ilaveten tercihen %95 oraninda veya daha yüksek oranda) özdeslige sahip bir ainino asit sekaiisiiidan olusan bir polipeptid.
Insan CCDC6°si, kromozom 10”da konumlanir ve 9 eksondan olusur.
CCDC6-RET füzyon geniniii nükleotid sekansina 'Örnek olarak, sadece bunlarla sinirli kalinaksizin, SEKANS KOD NO.: 25 ve 26°da gösterilenler verilebilir. CCDC6-RET fûzyon proteininin ainino asit sekansi `Örnekleri arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, SEKANS KOD NO.: 27 ve 28°de gösterilenler vardir. Bu CCDC6- RET fûzyon geni ve füzyon proteininin CCDC6”nin sarilmis sarmal domainini ve RET9in tiroziii kinaz doinainini içerdigi rapor edilmistir CCDC6-RET füzyon proteinini olusturan polipeptidin ve CCDC6- RET füzyon genini olusturan polinükleotidin `Örnekleri arasinda, ek olarak, asagida açiklanan polipeptidler ve bu polipeptidleri kodlayan polini'ikleotidler de vardir: (i) SEKANS KOD NO.: 27 veya 28sde gösterilen bir amino asit sekansina sahip bir polipeptid ya da SEKANS KOD NO.: 27 veya 28”de gösterilen bir amino asit sekansinda bir veya daha fazla (tercihen l ilâ 10, özellikle tercihen 1 ila 5) ainino asidin sübstitüsyonu, delesyonu veya insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid; (ii) SEKANS KOD NO.: 27 veya 28”de gösterilen ainino asit sekansina %80 oraninda veya daha yüksek oranda (tercihen oraninda veya daha yüksek oranda, ilaveten tercihen %95 oraninda veya daha yüksek oranda) özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ve (iii) polipeptid (i) veya (ii) olan ve tirozin kinaz aktivitesine sahip olan bir polipeptid.
Bu bulus baglaminda, "NCOA4”ûn geni" ya da "NCOA4 geni" ibaresi, NCOA4°ü (nükleer reseptör koaktivat'or'u 4) kodlayan bir gen anlamina gelir ve "NCOA4"ûn proteini" ya da "NCOA4 proteini" ibaresi, NCOA4°ü olusturan bir amino asit sekansindan olusan bir protein anlaminda kullanilir. Bu terimler, herhangi bir kaynaktan elde edilen NCOA4°ün bir geni veya bir proteini anlamina gelir. NCOA4 genini olusturan bir polinükleotide ve NCOA4 proteinini olusturan bir polipeptide spesifik 'Örnek olarak, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, SEKANS KOD NO.: 33 ilâ 37›den olusan gruptan seçilen bir nükleotid sekansindan olusan bir polinükleotid ve SEKANS KOD NO.: 38 ilâ 42°den olusan gruptan seçilen bir ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid gösterilebilir. NCOA4 proteinini olusturan polipeptid ve NCOA4 genini olusturan polinükleotid ek olarak asagida açiklanan polipeptidleri ve bu polipeptidleri kodlayan polin'ukleotidleri de kapsar: SEKANS KOD NO.: 38 ilâ 42°den olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansinda bir veya daha fazla (tercihen 1 ilâ 10, özellikle tercihen l ilâ 5) amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu ya da insersiyonunun yapildigi bir ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid ve SEKANS KOD NO.: 38 ilâ 42”den olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansina %80 oraninda veya daha yüksek oranda (tercihen %85 oraninda veya daha yüksek oranda, daha çok tercihen %90 oraninda veya daha yüksek oranda, ilaveten tercihen %95 oraninda veya daha yüksek oranda) özdeslige sahip bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid.
Insan NCOA4”ü, kroinozom 10,da konumlanir. NCOA4 ekson 6°nin RET eksoii 12”yle füzyonlandigi bir gen, bir NCOA4-RET füzyon geni olarak rapor edilir. Bu füzyon geni ve onun füzyon proteininin NCOA47ün sarilmis sarmal domainini ve RET”in tirozin kinaz domainini içerdigi rapor edilmistir (J Clin Oncol, 30 (35), Dec 10, 2012, p. 4352-9).
Bu bulus baglaminda, "TRIM33”`un geni" ya da "TRIM33 geni" ibaresi, TRIM33'ü (üçlü motif-içeren 33) kodlayan bir gen anlamina gelir ve "TRIM337ün proteini" ya da "TRIM33 proteini" ibaresi, TRIM33°ü olusturan bir amino asit sekansindan olusan bir protein anlaminda kullanilir. Bu terimler, herhangi bir kayiiaktan elde edilen TRIM33°ün bir geni veya bir proteini anlainina gelir. TR1M33 genini olusturan bir polinükleotide ve TRIM33 proteinini olusturan bir polipeptide spesifik örnek olarak, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, SEKANS KOD NO.: 43 ya da 44”te gösterilen nükleotid sekansindan olusan bir polin'ükleotid ve SEKANS KOD NO.: 45 ya da 467da gösterilen ainino asit sekansindan olusan bir polipeptid gösterilebilir.
TRIM33 proteinini olusturan polipeptid ve TRIM33 genini olusturan polinükleotid ek olarak asagida açiklanan polipeptidleri ve bu polipeptidleri kodlayan polinükleotidleri de kapsar: SEKANS KOD NO.: 45 veya 46”da gösterilen amino asit sekansinda bir veya daha fazla (tercihen l ilâ 10, 'ozellikle tercihen l ilâ 5) amino asidin sübstitüsyonu, delesyonu ya da insersiyonunun yapildigi bir amino asit sekansindan olusan bir polipeptid ve SEKANS KOD NO.: 45 veya 46”da gösterilen amino asit sekansina %80 oraninda veya daha yüksek oranda (tercihen oraninda veya daha yüksek oranda, ilaveten tercihen %95 oraninda veya daha yüksek oranda) özdeslige sahip bir amiiio asit sekansindan olusan bir polipeptid.
Insan TRIM33°ü, kromozom 1”de konumlanir. TRIM33 ekson 14°ün RET ekson 12”yle füzyonlandigi bir gen, bir TRIM33-RET füzyon geni olarak rapor edilir. Bu füzyon geni ve onun füzyon proteininin TRIM33°ün sarilmis sarmal domainini içerdigi ve RET°in tirozin kinaz domainini içerdigi rapor edilmistir (Cancer Discov, 3 (6), Jun 2013, p. 630-5).
Sarilinis sarmal domaini, protein diinerizasyonunda rol oynayan bir domaindir. Bundan dolayi, KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET ve TRIM33-RET”in sarilmis sarmal doniainleri araciligiyla dimerler olusturdugu düsünülmektedir. Bu proteinlerin onkojenezi indüklemek amaciyla sarilmis sarmal domainleri arasinda dimerizasyon araciligiyla RET tirozin kinazin anormal aktivasyonuna yol açtigi Tiroit kanserinde (örnegin, tiroit modüller kanseri) RET proteininde bir mutasyona örnek olarak SEKANS KOD NO.: 3”te gösterilen amino asit sekansinda (RET”in amino asit sekansi) C634W, C634Y, ibarelerinin her biri bir ainino asit mutasyonunu temsil etmektedir; sayisal deger, mutasyondan önce ve sonra amino asitlerin tek harfli sembolleri arasina yerlestirilen bir spesifik pozisyonu temsil etmektedir. Örnegin, "C634W", bir spesifik amino asit sekansinin N- terminusundan 634üncü amino asitte bir Cys”den Trpsye sübstitüsyonu temsil etmektedir. Yani, sayisal deger, bir spesifik amino asit sekansinin N-terminusundan itibaren sayilan amino asit pozisyonunu temsil etmektedir; sayisal degerden önce ve sonra görülen tek harfli amino asit sembolleri, sirasiyla sübstitüsyondan önceki ve sonraki amino asitleri temsil eder.
Yukaridaki inutasyonlara tekabül eden RET geninde inutasyonlar arasinda SEKANS KOD NO.: l”de gösterilen nükleotid sekansinda nükleotid mutasyonunu temsil etmektedir; sayisal deger, mutasyondan önce ve sonra bir Spesifik pozisyonu ve takiben, bazlari temsil etmektedir. Örnegin, "2091G>T", bir spesifik baz sekansinin 5' ucundan itibaren 209linci nükleotidde bir G°den T°ye sübstitüsyonu temsil eder. Baska bir deyisle, sayisal deger, bir spesifik baz sekansinin 5' ucundan itibaren sayilan baz pozisyonunu temsil etmektedir; sayisal degerden sonra ve ">" seinbolünden `once görülen baz, sübstitüsyondan önceki bir bazi temsil etmektedir ve ">" sembolünden sonra görülen baz, sübstitüsyondan sonraki bir bazi temsil etmektedir.
Akciger kanserinde (örnegin, küçük hücreli olmayan akciger kanseri) RET”te bir mutasyona örnek olarak KlFSB-RET füzyon geni ve/Veya proteini, CCDC6-RET füzyon geni ve/Veya proteini, NCOA4-RET füzyon geni ve/Veya proteini, TRIM33-RET füzyon geni ve/Veya protein ve benzeri olusumu gösterilebilir. Daha somut ifade etmek gerekirse, 'Örnekler arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, asagida listelenenler vardir.
KIF5B°nin sarilmis sarmal domaiiiini ve RET°in tirozin kinaz domaiiiini içeren KIFSB-RET füzyon geni ve/Veya füzyon proteini CCDC6”nin sarilmis sarmal domainini ve RETiin tirozin kinaz domainini içeren CCDC6-RET füzyon geni ve/Veya füzyon proteini NCOA4°ün sarilmis sarnial domaiiiiiii ve RETain tirozin kiiiaz domainini içeren NCOA4-RET füzyon geni ve/Veya füzyon proteini TR1M33°ün sarilmis sarmal doniainini ve RET°in tirozin kinaz domainini içeren TRIM33-RET füzyon geni ve/Veya füzyon proteini olusuinu Bu bulus baglaminda, "RET°in füzyon geni" ya da "RET geni ile baska bir gen arasinda füzyon geni" ifadesi, RET geninin tamaminin ya da bir kisminiii baska bir genin (örnegin, KIFSB geni, CCDC6 geni, NCOA4 geni) tamamiyla ya da bir kismiyla füzyonlandigi bir gene atif yapmaktadir.
Bu bulus baglaminda, "KIFSB-RET füzyon geni" terimi, RET geninin tamaminin ya da bir kisminin KIF5B geninin tamamiyla ya da bir kismiyla füzyonlandigi bir gene atif yapmaktadir. "CCDC6-RET füzyon geni" teriini, RET geninin tamaminin ya da bir kisininin CCDC6 geninin tamamiyla ya da bir kismiyla füzyonlandigi bir gene atif yapmaktadir. "NCOA4-RET füzyoii geni" terimi, RET geninin tamaminin ya da bir kisminin NCOA4 geninin tamamiyla ya da bir kismiyla füzyonlaiidigi bir gene atif yapmaktadir. "TRIM33-RET füzyon geni" terimi, RET geniiiin tamaminin ya da bir kisminin TRIM33 geninin tamamiyla ya da bir kismiyla füzyonlandigi bir gene atif yapmaktadir.
Bu bulus baglaminda, "RET”in füzyon proteini" ya da "RET proteini ile baska bir protein arasindaki füzyon proteini" ifadesi, RET proteinin tamaminin ya da bir kisminin baska bir proteinin (örnegin, KIFSB proteini, CCDC6 proteini, NCOA4 proteini, TRIM33 proteini) tamamiyla ya da bir kismiyla füzyonlandigi bir proteine atif yapmaktadir.
Bu bulus baglaminda, "KIFSB-RET füzyon proteini" terimi, RET proteininin tamaminin ya da bir kisminin KIFSB proteininin tamamiyla ya da bir kismiyla füzyonlandigi bir proteine atif yapmaktadir. "CCDC6-RET füzyon proteini" terimi, RET proteininin tamaminin ya da bir kisminin CCDC6 proteininin tamamiyla ya da bir kismiyla füzyoiilandigi bir proteine atif yapmaktadir. "NCOA4-RET füzyon proteini" terimi, RET proteininiii tamaminin ya da bir kisminin NCOA4 proteininin tainamiyla ya da bir kismiyla füzyonlandigi bir proteine atif yapmaktadir. "TR1M33-RET füzyon proteini" terimi, RET proteininin tamaminin ya da bir kisminin TRIM33 proteininin tamamiyla ya da bir kismiyla füzyonlandigi bir proteine atif yapmaktadir.
Bu bulus baglaminda, "KIFSB-RET" terimi, KIFSB-RET füzyon geni ve/Veya KIFSB-RET füzyon proteini anlaminda kullanilir. "CCDC6- RET" terimi, CCDCö-RET füzyon geni ve/Veya CCDC6-RET füzyon proteini anlaminda kullanilir. "NCOA4-RET" terimi, NCOA4-RET füzyon geni ve/Veya NCOA4-RET füzyon proteini anlaminda kullanilir. ”TRIM33-RET", TRIM33-RET füzyon geni ve/Veya TRIM33-RET füzyon proteini anlaminda kullanilir.
RET geni ve/Veya proteininde bir mutasyon bulunan bir tümör anlaminda kullanilir. olarak iyilestirilmesi ya da hedef hastaligin alevlenmesinin önlenmesi için bir farmasötik ajan anlamina gelmektedir. Daha somut ifade etmek gerekirse, tümör dokularinin büyümesinin iiihibisyonu veya boyutunun küçültülmesi, metastazin inhibisyonu, tümör markerlerinin iiidirgenmesi, sistemik semptomlarin iyilestirilmesi veya bir hastada hayatta kalma süresinin uzatilmasi ve benzeri gibi amaçlarla kullanmak için bir farmasötik ajan anlamina gelir. hastanin hedef hastalik gelistirilmeyecek sekilde `Ön-tedavisinde kullanilmak üzere bir farmasötik ajan anlamina gelir. anlamina gelir. "Tümör metastazi" için bir terapötik ajan, tümör metastazini inhibe etmek ya da baskilamak için bir farmasötik ajan ya da metastazin bir sonucu olarak nükseden tümörün büyümesinin inhibisyonu ya da boyutunun küçültülinesi için bir farmasötik ajan anlamina gelir. "Tümör metastazi" için bir profilaktik ajan, tümör metastaz yapmayacak sekilde ya da metastazin sonucu olarak nüksetmeyecek sekilde ön-tedavide kullanmak için bir farmasötik ajan anlamina gelir. olarak listelenen tümörlerin baska dokulara inetastaz yaptigi ve oralarda gelistigi anlamina gelir. mekanizmasina dayali bir terapötik etki saglamasi beklenen bir denek anlamina gelir. Daha somut ifade etmek gerekirse, tümör dokularinin büyüme inhibisyonunun veya boyutunun azaltilmasinin, metastazin inhibisyonunun, tümör markerlerinin azaltilmasinin ve hastada sistemik semptomlarin iyilestirilmesinin beklendigi bir proliferatif hastaligi olan bir hasta anlamina gelmesi amaçlanmistir. alveol, biyopsi örnegi, balgam örnegi veya benzeri örnekler içeren bir doku aiilamina gelir. tümörde ya da tüinör harici dokuda RET geninde ve/veya proteininde bir mutasyon oldugu anlamina gelmektedir. farmasötik ajan, tercihen RET kinaza baglanan ve RET kinazin aktivitesine karsi bir inhibitör etkiye sahip olan bir farmasötik ajan anlamina gelmektedir. inhibitör aktivitenin ALK hariç baska birçok kinaza (örnegin, ABL, EGFR, FGFRZ, HERZ, IGFi R, JAKi, KIT, MET, AKTI, MEKl) karsi inhibitör aktiviteyle kiyaslandiginda IC50 degeri açisindan yüksek oldugu anlamina gelir. belirlemek ya da tanimlamak amaciyla RET°te bir mutasyonun varligi hakkinda bilgiler saglama anlamina gelir.
Bu bulusta, formül (I) ile teinsil edilen bilesigin tuzuna 'Örnek olarak asagida sayilanlar gösterilebilir: hidroklorür, hidrobromür, hidroiyodi'ir, fosfat, fosfonat ve sülfat; sülfonatlar, 'Örnegin metansülfonat ve p-tolüensülfonat; karboksilat, örnegin asetat, sitrat, nialat, tartrat, süksinat ve salisilat; alkali metal tuzlari, örnegin sodyum tuzu ve potasyuin tuzu; alkalin toprak metal tuzlari, 'Örnegin magnezyum tuzu ve kalsiyum tuzu ve amonyum tuzlari, örnegin amonyum tuzu, alkilamonyum tuzu, dialkilamonyum tuzu, trialkilamonyum tuzu ve tetraalkilamonyum tuzu. Tercih edilen örnekler arasinda hidroklorür ve metansülfonat vardir. Hidroklorür daha çok tercih edilir.
Böyle bir tuz, bilesigin farmasötik üretim prosesinde mevcut bir asitle ya da bazla temas ettirilmesi suretiyle üretilir.
Bu bulusta, formül (I) ile temsil edilen bilesik ya da onun tuzu anhidr olabilir ya da örnegin bir hidrat gibi bir solvat olusturabilir. Burada kullanilan "solvasyon" terimi, bir çözelti içinde çözünen moleküllerin ya da iyonlarin bir moleküler popülasyon olusturmak amaciyla ona yapisan çözücü inoleküllerini kuvvetli biçimde çektigi bir olaya atif yapmaktadir ve örnegin, çözücünün su oldugu hallerde hidrasyona atif yapmaktadir. Solvat bir hidrat ya da bir non-hidrat olabilir. Non-hidrat olarak bir alkol (örnegin, metanol, etauol, n-propanol), dimetilforinainid ya da benzeri kullanilabilir.
Ayni zamanda, bu bulusta kullanilan bilesik ya da onun tuzu, bazi tautomerik formlarda, ömegin enol ve imin formlarinda, keto ve enamjn formlarinda ve bunlarin karisimlari formunda mevcut olabilir.
Tautomerler, bir çözelti içinde tautomerik setlerin bir karisimi olarak mevcuttur. Bir tautomer genellikle kati bir formda baskindir. "Bir tautomer", bu bulusta kullanilan bilesigin tüm tautoinerlerini kapsar.
Bu bulus, formül (I) ile temsil edilen bilesigin stereoizomerlerinin hepsini (örnegin, enantioinerler, diastereoinerler (cis ve trans geometrik izomerler dahi1)), izomerlerin rasematlari ve baska karisimlari kapsar. Bu bulusta kullanilan bilesik, örnegin formül (I)”de bir veya daha fazla asimetrik noktaya sahip olabilir. Bu bulus, bu bilesiklerin rasemik karisimlari, diastereomerik karisimlari ve enantiomerlerini kapsar.
Bu bulusa uygun bilesik bir serbest formda elde edilebilir. Böyle bir durumda, serbest forin, bir rutin yönteme göre bilesikle olusturulabilecek bir tuza ya da onun bir hidratina veya solvatina dönüstürülebilir. Alternatif olarak, bu bulusa uygun bilesik, bilesigin bir tuzu, hidrati ya da solvati olarak da elde edilebilir. Böyle bir durumda, bu formlar, bir rutin yönteme göre bilesigin bir serbest formuna dönüstürülebilir.
Ayni zamanda, bu bulusta açiklanan bir madde, formül (I) ile temsil edilen bilesigin bir ön-ilacini kapsar. Bu baglamda, "ön-ilaç" terimi, uygulamanin ardindan fizyolojik kosullar altinda enzimatik ya da enzimatik olmayan degradasyon yoluyla formül (1) ile temsil edilen bilesige ya da onun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzuna dönüstürülen, formül (I) ile temsil edilen bilesigin bir türevi anlainina gelir. On-ilaç, bir hastaya uygulandiginda inaktif olabilir, fakat in-Vivo ortamda, dönüstürüld'ûgü formül (I) etkin bilesigi olarak mevcuttur.
On-ilaç, örnegin, bir spesifik pH degerine ulasildiginda ya da bir enzimin etkinligi yoluyla bir istenen ilaç formuna dönüstürülür.
Tipik 'üretim yöntemi Bu bulusa konu olan terap'otik veya profilaktik ajanin etkin bileseni olarak islev gören formül (I) ile temsil edilen bilesik, Uluslararasi Yayin No. WOZOlO/ 143664 olan dokümanda tarif edilen bir yönteme üretilebilir, fakat formül (I) ile temsil edilen bilesigi üretme yöntemi bununla sinirli degildir.
Bu bulusa konu olan terapötik ve/veya profilaktik ajan Bu bulusta kullanilan "terapötik ve/veya profilaktik ajan" terimi, tedavi veya önleme için ya da tedavi ve önleme için kullanilan bir farmasötik ajana atif yapmaktadir ve spesifik olarak, örnegin hedef hastaligi tedavi etmek veya önlemek için ya da hastalik durumunun progresyonunu baskilamak (alevlenmeleri önlemek ya da mevcut durumu korumak ve sürdürmek) için kullanilan bir farmasötik ajana atif yapmaktadir.
Bu bulusa konu olan terapötik ve/Veya profilaktik ajan, bu bulus için kullanisli bir seçili bilesigi ve ek olarak, farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyici içeren bir farmasötik bilesim olarak kullanilabilir.
Bu dokümanda kullanilan "farmasötik açidan kabul edilebilir tasiyici" terimi, memelilere uygulamak için uygun bir veya daha fazla geçimli kati veya sivi yardimci madde ya da kapsülleine malzemesi anlainina gelir. Burada kullanilan "kabul edilebilir" terimi, ilgili bilesigin ya da baska bilesenlerin arasinda olagan kullanim kosullari altinda bilesimin farmasötik etkinligini büyük ölçüde azaltan reaksiyon meydana gelmeyecek sekilde, bunlarin bir bilesim içinde karisabilir nitelikte oldugu anlamina gelir. Elbette ki, farmasötik açidan kabul edilebilir tasiyici, tercihen tedavi edilecek bir hayvana, daha çok tercihen bir memeliye uygulamak için yeterince yüksek safliga ve yeterince düsük toksisiteye sahip olmalidir.
Farmasötik açidan kabul edilebilir tasiyici olarak kullanilabilecek bir malzemeye örnek olarak asagida sayilanlar gösterilebilir: sekerler, örnegin laktoz, glukoz ve sukroz; nisastalar, ömegin misir nisastasi ve patates nisastasi; selüloz ve onun türevleri, Örnegin karboksiinetilselüloz sodyum, etilselüloz ve metilselüloz; tragakant zainki tozu; malt; jelatin; talk; kati kaydiricilar, örnegin stearik asit ve magnezyum stearat; kalsiyum sülfat; bitki yaglari, örnegin fistik yagi, pamuk tohumu yagi, susam yagi, zeytinyagi, misir yagi ve kakao yagi; polihidrik alkoller, örnegin propilen glikol, gliserin, sorbitol, inannitol ve polietilen glikol; al jinik asit; emülsifiye ediciler, ömegin TWEEN; islatina ajanlari, örnegin lesitin; renklendiriciler; aromalar; tablet basma ajanlari; stabilizörler; antioksidanlar; antiseptikler; pirojensiz su; izotonik salin ve fosfat tainponu çözeltileri.
Bu bulusa konu olan terapötik ve/Veya profilaktik ajani uygulainak için bir yönteme örnek olarak oral, rektal, parenteral (intravenöz, intramüsküler, subkutanöz), intrasisternal, intravajinal, intraperitoneal, intravezikal ve lokal (damla, toz, inerhem, jel veya krem) yollar ve (oral kaviteye veya burun Spreyleri kullanilarak) inhalasyon gösterilebilir. Dozaj formuna örnek olarak asagida açiklananlar gösterilebilir: kati preparatlar, örnegin tabletler, kapsüller, granüller, tozlar ve haplar; münferit dozlara bölünmeye ayarlanmis kaplara doldurulan sivi preparatlar, örnegin aköz ve aköz olmayan oral çözeltiler ve süspansiyonlar ve parenteral çözeltiler ve kullanim esnasinda çözündürülecek dondurularak kurutulmus preparatlar.
Alternatif olarak, dozaj formu, subkutan iinplantasyonda oldugu gibi kontrollü salim formülasyonlarini kapsayan çesitli farkli uygulama yöntemlerine adapte edilebilir.
Bu preparatlar, yardimci maddeler, kaydiricilar (kaplama ajanlari), baglayicilar, dagiticilar, stabilizatörler, aroina ajanlari ve seyrelticiler gibi katki maddeleri kullanilarak iyi bilinen bir yöntemle üretilir.
Yardimci maddelere örnek olarak nisasta, patates nisastasi ve misir nisastasi gibi nisastalar, laktoz, kristalin selüloz ve kalsiyum hidrojen fosfat gösterilebilir.
Kaplama ajanlarina örnek olarak etilseli'iloz, hidroksiprOpilselüloz, hidroksipropilinetilselüloz, sellak, talk, carnauba inumu ve parafin gösterilebilir.
Baglayieilara örnek olarak polivinilpirrolidon, Macrogol ve yardimci maddelere benzer bilesikler gösterilebilir.
Dagiticilara örnek olarak yardimci maddelere benzer bilesikler ve kimyasal olarak modifiye edilinis nisastalar ve selülozlar, örnegin kroskarmelloz sodyum, karboksimetil nisasta sodyum ve çapraz bagli polivinilpirrolidon gösterilebilir.
Stabilizörlere örnek olarak asagida sayilanlar gösterilebilir: p- hidroksibenzoat esterleri, örnegin metilparaben ve propilparaben; alkoller, örnegin klorobütanol, benzil alkol ve feniletil alkol; benzalkonyum klorür; fenoller, örnegin fenol ve kresol; timerosal; dehidroasetik asit ve sorbik asit.
Aroma ajanlarina örnek olarak genellikle kullanilan tatlandiricilar, asitlik düzenleyiciler ve aroinalar gösterilebilir.
Sivi preparatlar, etanol, fenol, klorokresol, saflastirilmis su ya da distile edilmis su gibi bir çözücü kullanilarak üretilebilir.
Yüzey aktif maddelere veya emülsifiye edicilere örnek olarak polisorbat 80, polioksil 40 stearat, sodyum lauril sülfat ve Lauromacrogol gösterilebilir.
Bu bulusta kullanilan profilaktik ve/Veya terapötik ajanin miktari semptom, yas, Vücut agirligi, bagil saglik durumlari, baska ilaçlarin varligi, uygulama yöntemleri ve benzeri faktörlere göre degisiklik gösterir. Oral ajanlar söz konusu oldugunda, örnegin bir hasta (sicak kanli hayvan, özellikle bir insan) için bir genel etkin ve etkili miktar etkin madde (formül (I) ile temsil edilen bilesik) miktari açisindan günlük tercihen 0,001 ile 3000 mg/kg Vücut agirligi araliginda, daha çok tercihen 0,01 ile 300 mg/kg vücut agirligi araligindadir ve normal Vücut agirligina sahip bir yetiskin hastada günlük doz tercihen 1 ile 800 mg araligindadir. Parenteral ajanlar söz konusu oldugunda, bir genel etkin ve etkili miktar günlük tercihen 0,001 ile 1000 mg/kg Vücut agirligi araliginda, daha çok tercihen 0,01 ile 300 mg/kg vücut agirligi araligindadir. Bu miktarin semptoma göre günlük tek doz halinde ya da bölünmüs birkaç doz halinde uygulanmasi istenir.
Bu bulusa konu olan profilaktik ve/veya terapötik ajan, Uluslararasi formüle edilebilir.
Bu bulusa konu olan terapötik ve/veya profilaktik ajan, örnegin baska kemoterapötik ajanlar, hormon terapötik ajanlari, immünoterapötik ajanlar ve moleküler hedef ilaçlar (bu dokümanda bundan böyle bir bütün olarak eszamanli ajanlar olarak anilmaktadir) arasindan seçilen bir veya daha fazla farmasötik ajanla kombinasyon halinde kullanilabilir. Böyle bir etkin bilesen, düsük molekül agirlikli bir bilesik olabilir. Alternatif olarak, böyle bir etkin bilesen, düsük molekül agirlikli bir bilesik olabilecegi gibi, yüksek molekül agirlikli bir protein, polipeptid veya antikor ya da bir asi veya benzeri de olabilir. Ek olarak, bu etkin bilesenlerin iki veya daha fazlasi, uygun bir oranda kullanilmak üzere karistirilabilir. preparatlari, metabolik antagonistler, topoizomeraz inhibitörleri, antikanser antibiyotikleri ve bitkisel antikanser ajanlari gösterilebilir. mustard-N-oksit hidroklorür, klorambusil, siklofosfamid, ifosfamid, tiotepa, karbokuon, improsülfan tosilat, busülfan, nimustin hidroklorür, mitobronitol, melfalan, dakarbazin, ranimustin, estramustin sodyum fosfat, trietilenmelamin, karmustin, lomustin, streptozosin, pipobroman, etoglusid, altretamin, ambamustin, dibrospidyum hidroklorür, fotemustin, prednimustin, pumitepa, ribomustin, teinozoloinid, treosülfan, trofosfamid, zinostatin stimalamer, adozelesin, sistemustin ve bizelesin sayilabilir. "Platin preparatlarina" 'Örnek olarak karboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin ve oksaliplatin gösterilebilir. "Metabolik antagonistlere" metotreksat, enositabin, sitarabin, sitarabin okfosfat, ansitabin hidroklorür, 5-FU ilaçlari (örnegin, florourasil, tegafur, UFT, doksifluridin, karmofur, galositabin, emitefur), aminopterin, lökovorin kalsiyum, tabloid, butocin, kalsiyum folinat, kalsiyum levofolinat, kladribin, fludarabin, gemsitabin, hidroksikarbamid, pentostatin, piritreksim, idoksuridin, mitoguazon, tiazofurin ve ambamustin gösterilebilir. Topoizomeraz I inhibitörlerine (örnegin, irinotekan, topotekan), topoizomeraz II inhibitörlerine (örnegin, sobuzoksan) ve ajanlari (doksorubisin hidroklor'ur, daunorubisin hidroklorür, aklarubisin hidroklor'ür, pirarubisin hidroklorür, epirubisin hidroklor'ur Ve benzeri), aktinomisin D, aktinomjsin C, mitomisin C, kromoinisin A3, bleomisin hidroklorür, bleomisin sülfat, peplomisin sülfat, neokarzinostatin, mitramisin, sarkomisin, karzinofilin, mitotan, zorubisin hidroklorür, mitoksantron hidroklorür ve idarubisin hidroklorür gösterilebilir. "Bitkisel antikanser ajanlarina" 'Örnek olarak Vinka alkaloid antikanser ajanlari (Vinblastin sülfat, Vinkristin sülfat, Vindesin sülfat ve benzeri), taksan antikanser ajanlari (paklitaksel, dosetaksel ve benzeri), etopozit, etopozit fosfat, tenipozit ve Vinorelbin gösterilebilir. ilaçlari (Örnegin, deksametazon, prednisolon, betametazon, triamsinolon) gösterilebilir. Bunlar arasindan prednisolon tercih edilir.
BRM”ler)" örnek olarak Picibanil, Krestin, sizofiran, lentinan, ubeniineks, interferonlar, interl'okinler, makrofaj kolonisi-stimüle edici faktörler, granülosit kolonisi-stimüle edici faktörler, lenfotoksinler, BCG asilari, Corynebacterium parvum, levamisol, polisakkarit K ve prokodazo] gösterilebilir. faktörlerinin ve onlarin reseptörleriniii etkinligini inhibe eden farmasötik ajanlar" vardir. "Hücre büyüme faktörleri", hücre çogalmasini tesvik eden herhangi bir madde olabilir ve tipik örnekleri arasinda molekül agirligi 20.000 veya daha düsük dolan ve reseptörlerine baglanarak daha düsük konsantrasyonlarda etkinlik sergileyen faktörler olan peptidler vardir ve spesifik olarak asagida açiklananlari kapsarlar: (1) EGF (epidermal büyüme faktörü) ve onunla hemen hemen ayni aktiviteye sahip maddeler [örnegin, EGF, heregulin (HERZ ligandi)], (2) insülin ve onunla hemen hemen ayni aktiviteye sahip maddeler [örnegin, insülin, IGF (insülin-benzeri büyüme faktörü)-l, lGF-2], (3) FGF (fibroblast büyüme faktörü) ve onunla hemen hemen ayni aktiviteye sahip maddeler [örnegin, asidik FGF, bazik FGF, KGF (keratinosit büyüme faktörü), FGF-10], (4) VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) ve (5) baska hücre büyüine faktörleri [örnegin, CSF (koloni stiinüle edici faktör), EPO (eritrOpoietin), IL-2 (interlökin-Z), NGF (sinir büyüme faktörü), PDGF (troinbosit kaynakli büyüme faktörü), TGFB (transforme edici büyüme faktörü ß), HGF (hepatosit büyüme faktörü)]. faktörlerine baglanma kabiliyetine sahip herhangi bir reseptör olabilir Ve bunlara Spesifik örnek olarak EGF reseptörleri, heregulin reseptörleri (HERZ), insülin reseptörleri, IGF reseptörleri, FGF reseptörü-l veya FGF reseptörü-Z, HGF reseptörleri (c-met), VEGF reseptörleri ve SCF reseptörleri (c-kit) gösterilebilir. "Hücre büyüme faktörlerinin etkinligini inhibe eden farmasötik a janlara" örnek olarak Herceptin (HERZ antikoru), GLEEVEC (c-kit, abl inhibitörü) ve Tarceva (EGF reseptörü inhibitörü) gösterilebilir.
Moleküler hedef ilaçlar ayni zamanda her biri birden çok sayida hücre büyüme faktörünün etkinligini inhibe eden farmasötik ajanlari ve hücre büyüine faktörlerinin olusturdugu intraselüler sinyalleri bloke eden farmasötik ajanlari da kapsar.
Yukaridaki farnias'otik ajanlara ek olarak, L-asparagiiiaz, aseglaton, prokarbazin hidroklorür, protoporfirin-kobalt kompleks tuzlari, Civa- hematoporfirin sodyum, diferansiyasyon indükleyiciler (ömegin, retinoid, Vitamin D”ler), anjiyogenez inhibitörleri, OL-blokerler (örnegin, tamsulosin hidroklorür) ve benzeri de kullanilabilir.
Yukarida açiklananlar arasindan, bir eszamanli ajan olarak bir platin kompleksi (örnegin, karboplatin, cisplatin, oksaliplatin), bir metabolik antagonist (örnegin, gemsitabin, pemetreksed), bir topoizomeraz I inhibitörü (örnegin, iriiiotekan, t0potekan), bir bitkisel antikanser ajani (taksan ilaçlari (örnegin, paklitaksel, dosetaksel), Vinorelbin), bir antikanser antibiyotigi (örnegin, mitomisin C), bir hormon terapötik ajani (ömegin, prednisolon), bir immünoterapötik ajan (Örnegin, Picibanil, Krestin), bir moleküler hedef ilaç (örnegin, bevasizumab gibi anti-VEGF antikorlari, erlotinib gibi EGFR inhibitörleri, sunitinib gibi VEGFR inhibitörleri) ya da benzeri tercih edilir. Cisplatin, gemsitabin, paklitaksel, bevasizumab ya da benzeri daha çok tercih edilir. Alternatif olarak, bu bulusa konu olan terapötik ve/veya profilaktik ajan, bu farnias'otik ajanlar kullanilarak bir kombinasyon tedavisiyle kombinasyon halinde kullanilabilir. Örnekler arasinda cisplatin, Vinblastin ve mitomisin C, cisplatin ve Vinorelbin, cisplatin ve paklitaksel, cisplatin ve geinsitabin, karboplatin ve paklitaksel, pemetreksed ve cisplatin ya da bevasizumab, cisplatin ve pemetreksed kombinasyon tedavisiyle kombine kullanima vardir.
Bu bulusta, bu bulusa konu olan etkin bilesen ve eszamanli ajanin uygulama zamanlari konusunda herhangi bir sinirlandirina yoktur ve bunlar, uygulama yapilacak bir denege eszainanli olarak ya da zaman araliklariyla uygulanabilir. Alternatif olarak, bu bulusa konu olan etkin bilesen ve eszamanli ajan, uygulama yapilacak bir denege, bunlari içeren bir tekli preparat olarak da uygulanabilir. Örnegin, bunlar, birden çok ilacin 3 ilâ 6 ay boyunca koinbinasyon halinde damla-enjekte edilmesini içeren bir çoklu ilaç tedavisi yoluyla ya da yaklasik 2 yil boyunca oral a janlarin alinmasini kapsayan bir yöntemle uygulanabilir.
Ayni zamanda, metastazin sonucu olarak nüksü 'önlemek için zaten yayilmis tümör (kanser) hücrelerini inhibe etmek ya da ameliyatin yapilacagi alani daraltmak amaciyla ameliyat yapilmadan önce gerçeklestirilebilir.
Metastaz sonucu nüksü 'Önlemek için ameliyat veya radyasyon gibi lokal tedaviyle çikarilmamis tümör (kanser) hücrelerinin çogalmasini inhibe etmek amaciyla "kemoterapi" gibi bir postoperatif adjuvan tedavisi de yapilabilir Bu bulusa konu olan etkin bilesenle kombinasyon halinde kullanilabilecek antikanser ajani, yalnizca kanser hücreleri üzerinde etkili olmakla kalmayip, ayni zamanda normal hücreleri de etkiler ve bu da, advers reaksiyonlarin ortaya çikmasina neden olur. Tipik advers reaksiyonlar arasinda gastrointestinal mukoza hasarinin neden oldugu bulanti, kusma, anoreksiya, stoinatit, diyare veya konstipasyon, tat anorinalligi, lökosit, eritrosit veya troinbosit düzeyinde azalma ya da kemik iligi hasari, bagisiklik zayiflamasi ve benzerinin sebep oldugu alopesi sayilabilir. Bu bulusa konu olan etkin bilesen ve eszamanli ajan, bu advers reaksiyonlari `Önlemek ainaciyla bir advers reaksiyon indirgeyici ajanla kombinasyon halinde kullanilabilir. Örnek olarak bulantiyi etkili bir biçimde baskilayan antiemetikler (örnegin, granisetron hidroklor'ur) ve kemik iligi hasarindan düzelmeyi destekleyen ilaçlar (ömegin, eryitropoietin, G- CSF, GM-CSF) gösterilebilir.
Eszamanli ajan dozu, klinik olarak kullanilan bir doza atif yapilarak uygun sekilde seçilebilir. Bu bulusa konu olan etkin bilesen ile eszamanli ajani karistirma orani, uygulama yapilacak denege, uygulama yollarina, hedef hastaliga, semptoma, farmasötik ajanlarin kombinasyonuna ve benzeri faktörlere bagli olarak uygun sekilde seçilebilir. Örnegin, uygulaina yapilacak denek bir insan oldugunda, bu bulusa konu olan etkin bileseni içeren bir preparatin agirlik itibariyle 100 kismina göre, agirlik itibariyle 0,01 ile 100 kisim araliginda eszamanli ajan kullanilabilir.
RET”te mutasyonu belirleme yöntemi Bu basvuruda açiklanan bulusa konu olan terapötik ve/veya profilaktik ajanin RET”te bir mutasyona sahip oldugu teyit edilmis bir denege uygulanmasi suretiyle terapötik ve/veya profilaktik açidan etkin ve etkili olmasi beklenir. Bu, RET”te bir mutasyona sahip oldugu teyit edilmis bir hastanin bu basvuruda açiklanan bulusa konu olan terapötik ve/veya profilaktik ajana hassas oldugunu göstermektedir.
Bu bulusta, RET°te bir mutasyonu belirleine yöntemi, RET geninde bir mutasyonu belirleme yöntemini ve RET proteininde bir mutasyonu belirleme yöntemiiii kapsar.
RET geninde bir mutasyonu belirleme yöntemi, demekten elde edilen bir iiumunede asagida gösterilen bir RET geni-iliskili spesifik polini'ikleotidin varligini ve spesifik polinükleotidin amplifikasyonunu belirleme basamagini kapsar.
Daha somut ifade etmek gerekirse, yöntem asagida açiklanan (l) ilâ (3) numarali basamaklari kapsar: (l) Denekten bir numune (kan, akciger alveolü, bir biy0psi örnegi, bir ekspektorasyon iiumunesi ve benzeri) alinir; (2) Genoniik DNA ya da onun bir transkripti (örnegin, mRNA, cDNA, protein), numuneden ekstrakte edilir. Genomik DNA, sektörde bilinen bir yöntemle ekstrakte edilebilir. Bu ekstraksiyon, ticari piyasada mevcut bir DNA ekstraksiyon kiti kullanilarak uygun sekilde gerçeklestirilebilir. (3) Ekstrakte edilen genoinik DNA°da ya da oiiun transkriptinde (örnegin, mRNA, cDNA, protein) bir spesifik poliiiükleotidin varligi ve spesifik polinükleotidin amplifikasyonunun varligi ya da yoklugu belirlenir.
Spesifik polinükleotidin varligi, sektörde bilinen gen analiz yöntemleri (örnegin, PCR, ters transkripsiyon PCR, Sanger sekanslama, in situ hibridizasyon ve mikro-dizi yöntemi gibi yöntemler) tek baslarina ya da koinbinasyon halinde kullanilarak belirlenebilir.
Spesifik polinükleotid sekansinin varliginin mRNA kullanilarak belirlendigi durumlarda, belirleme islemi, belirlenecek polinükleotid sekansini Spesifik olarak amplifiye edebilecek sekilde tasarlanan priinerler kullanilarak ters transkripsiyon PCR gibi gen amplifikasyon reaksiyonuyla gerçeklestirilebilir. Primer tasarimi, primer tasarim yazilimi (örnegin, Primer Express; PE Biosystems) ya da benzeri kullanilarak yapilabilir.
Ek olarak, PCR ve ters transkripsiyon PCR yoluyla elde edilen PCR ürünleri, agaroz jel elektroforeziyle analiz edilir ve ilgili büyüklüge sahip bir amplifikasyon fragmaninin basarili bir biçimde elde edildigi, etidyum bromür boyama ya da benzeri kullanilarak teyit edilebilir.
Ilgili büyüklüge sahip bir amplifikasyon fragmaninin basarili bir biçimde elde edilmesi, denekten elde edilen numunede spesifik polinükleotidin mevcut oldugunu gösterir.
RET geninde bir nokta niutasyonu, delesyon mutasyonu ya da insersiyon mutasyonu, örnegin yukaridaki ters transkripsiyon PCR ve Sanger sekanslama kombine yöntemi ya da sektörde bilinen bir tekli- nükleotid uzama reaksiyonu yöntemi kullanilarak spesifik polinükleotidin varliginin belirlenmesi suretiyle belirlenebilir.
RET geni ile baska bir gen arasindaki bir füzyon geni, yukaridaki ters transkripsiyon PCR ve Sanger sekanslaina kombine yöntemi ya da bir in situ hibridizasyon teknigi kullanilarak spesifik polinükleotidin varliginin belirlenmesi için bir yönteinle belirlenebilir. In situ hibridizasyon teknigi kullanilarak yapilan belirleine, örnegin sektörde bilinen floresan in situ hibridizasyon (FISH), kromojenik in situ hibridizasyon (CISH) ya da gümüs in situ hibridizasyon (SISH) teknigiyle gerçeklestirilebilir.
Hibridizasyonda kullanilabilecek bir prob, en az 32 ardisik nükleotidden (füzyon noktasina komsu 16 upstream nükleotid ve 16 downstream nükleotid) olusan ve zorlayici kosullar altinda (tercihen daha zorlayici kosullar altinda) spesifik polinükleotide ya da onun tamamlayici iplikçigine hibridize olan bir nükleik asit molekülüdür, fakat bununla sinirli degildir. SEKANS KOD NO.: 5 ilâ 14, 25 ve 26°dan olusan gruptan seçilen bir nükleotid sekansina sahip bir polinükleotidde ya da onun tamamlayici iplikçiginde bir spesifik kismin sekansini içeren bir pr0p da kullanilabilir.
Zorlayici kosullar, rutin bir yönteme göre bir kompleks olusturmak amaciyla bir nükleik asidin erime sicakligi (Tm) temelinde belirlenebilir. Daha somut ifade etmek gerekirse, zorlayici kosullar, hibridizasyon kosullari olarak "5 X SSPE, 5 X Denhardt çözeltisi, boyunca 42°C" kosullarini ve yikama kosullari olarak "0,5 x SSC, hibridizasyon kosullari olarak "5 X SSPE, 5 X Denhardt çözeltisi, boyunca 42°C" kosullarini ve yikaina kosullari olarak "0,2 X SSC, RET geiii amplifikasyonunun belirlenmesi islemi, yukaridaki in situ hibridizasyon teknigiyle ya da genomik DNA kullanilarak karsilastirmali genomik hibridizasyon (CGH) teknigiyle spesifik polinükleotidin amplifikasyonunun belirlenmesi yoluyla gerçeklestirilebilir.
Belirleiiecek spesifik polinükleotid, RET genini olusturan polinükleotidde, RET geni ile baska bir gen (örnegin, KIFSB geni, CCDC6 geni, NCOA4 geni, TRIM33 geni) arasindaki füzyon genini olusturan bir polinükleotidde ya da RET genini olusturan amplifiye edilmis polinükleotidde bir nokta mutasyonu, delesyon mutasyonu ya da insersiyon mutasyonu sebebiyle degisen bir baza sahip bir polinükleotide atif yapmaktadir. Böyle bir polinükleotidin 'ornekleri arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, asagida gösterilen polinükleotidler ve bu polinükleotidleri tamamlayici sekanslardan Olusan polinükleotidlere zorlayici kosullar altinda hibridize olan polinükleotidler (özellikle, tiroziii kinaz aktivitesine sahip polipeptidleri kodlayan polinükleotidler) vardir. (1) RET geni ile KIFSB geni arasinda füzyon genini olusturan polinükleotid: SEKANS KOD NO.: 5”te gösterilen iiükleotid sekansini içeren polinükleotid SEKANS KOD NO.: 6”da gösterilen nükleotid sekansini içeren polinükleotid SEKANS KOD NO.: 7'de gösterilen nükleotid sekansini içeren polinûkleotid SEKANS KOD NO.: 8”de gösterilen nükleotid sekansini içeren polini'ikleotid SEKANS KOD NO.: 9'da gösterilen nükleotid sekansini içeren polinükleotid SEKANS KOD NO.: lO°da gösterilen nükleotid sekansini içeren polin'ûkleotid SEKANS KOD NO.: ll°de gösterilen nükleotid sekansim içeren polinükleotid SEKANS KOD NO.: 12°de gösterilen nükleotid sekansim içeren polinükleotid SEKANS KOD NO.: l3”te gösterilen nükleotid sekansini içeren polin'ûkleotid SEKANS KOD NO.: l4°te gösterilen nükleotid sekansini içeren polinükleotid (2) RET geni ile CCDCÖ geni arasinda füzyon genini olusturan polinükleotid: SEKANS KOD NO.: 25 ”te gösterilen nükleotid sekansini içeren polinükleotid SEKANS KOD NO.: 26°da gösterilen nükleotid sekansini içeren polinükleotid (3) RET genini olusturan polinükleotid: SEKANS KOD NO.: 1°de gösterilen nükleotid sekansini içeren polinükleotid SEKANS KOD NO.: 2”de gösterilen nükleotid sekansini içeren polinükleotid (4) RET genini olusturan polinükleotidde bir nokta mutasyonu, delesyon mutasyonu ya da insersiyon mutasyonu sebebiyle degisen bir baza sahip polini'ikleotid: SEKANS KOD NO.: l°de gösterilen nükleotid sekansina mutasyonu) bulunan bir nükleotid sekansi içeren polinükleotid SEKANS KOD NO.: 3ite gösterilen amino asit sekansina asidinde bir mutasyon (örnegin, C634W, C634Y, E768D, V804M, V804L ya da M918T mutasyonu) bulunan bir polipeptidi kodlayan bir polinükleotid içeren polini'ikleotid.
RET°te bir mutasyonu belirleine yöntemi, ayrica, yukarida açiklanan yönteme ek olarak RET proteininde bir mutasyonu belirleme amacina RET”te bir mutasyonu belirleme yöntemi, denekten elde edilen bir nuinunede bir spesifik polipeptidin (bu dokümanda bundan böyle belirlenecek bir polipeptid olarak aiiilacaktir) varligini belirleine basamagini kapsar. Belirlenecek bir polipeptidi belirleme basamagi, denekten elde edilen bir nuinuneden (örnegin, demekten elde edilen kanser dokulari ya da hücreleri) bir lizat hazirlaina islemini kapsar.
Belirlenecek bir polipeptid, RET proteini ile baska bir protein arasindaki füzyon proteini oldugunda, belirlenecek polipeptidin varligi, örnegin KIF5B, CCDCÖ, NCOA4 ya da TRIM33'e karsi bir antikor ve bir anti-RET antikoru kombinasyon halinde kullanilarak immünoesey ya da enzim aktivitesi eseyi yoluyla belirlenebilir.
Tercihen, belirlenecek polipeptide özgü bir inonoklonal ya da poliklonal antikor kullanilarak enzim immünoeseyi, iki antikorlu sandviç ELISA, floresan immünoeseyi, radyoimmünoesey ya da Western blotlama gibi bir yaklasim kullanilabilir. Yukarida bahsi geçen yönteme ek olarak, RET proteiiiinde bir mutasyonun (bir nokta mutasyonu, bir delesyon mutasyoiiu ve bir insersiyon mutasyonu dahil) belirlenmesi islemi, Western blot, kütle spektrometrisi ya da benzeri kullanilarak belirlenecek bir polipeptidin varliginin tayin edilmesi suretiyle gerçeklestirilebilir.
Belirlenecek polipeptide 'Örnek olarak, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, asagida gösterilen polipeptidler ve bu polieptidlerde bir veya daha fazla amino asidin (örnegin, 1 ilâ 10, 1 ilâ 5 ya da 1 ilâ 3 ainino asit) delesyonunun, sübstitüsyonunun ve/veya insersiyonunun yapildigi polipeptidler (özellikle de tirozin kinaz aktivitesine sahip olan polipeptidler) gösterilebilir. (l) RET protein ile K1F5B proteini arasindaki füzyon proteinini olusturan polipeptid: SEKANS KOD NO.: 15 ”te gösterilen amino asit sekansini içeren polipeptid SEKANS KOD NO.: 1 6 ”da gösterilen amino asit sekansini içeren polipeptid SEKANS KOD NO.: 1 7 ”de gösterilen amino asit sekansini içeren polipeptid SEKANS KOD NO.: 1 8°de gösterilen amino asit sekansini içeren polipeptid SEKANS KOD NO.: '1 9°da gösterilen amino asit sekansini içeren polipeptid SEKANS KOD NO.: 20 °de gösterilen amino asit sekansini içeren polipeptid SEKANS KOD NO.: 2 1 ”de gösterilen amino asit sekansini içeren polipeptid SEKANS KOD NO.: 22 °de gösterilen amino asit sekansini içeren polipeptid SEKANS KOD NO.: 23 ”te gösterilen amino asit sekansini içeren polipeptid SEKANS KOD NO.: 24 'te gösterilen amino asit sekansini içeren polipeptid (2) RET proteini ile CCDC6 proteini arasindaki füzyon proteinini olusturan polipeptid: SEKANS KOD NO.: 273de gösterilen amino asit sekansim içeren polipeptid SEKANS KOD NO.: 28°de gösterilen ainino asit sekansini içeren polipeptid (3) RET proteinini olusturan polipeptid SEKANS KOD NO.: 3”te gösterilen amino asit sekansini içeren polipeptid SEKANS KOD NO.: 4°te gösterilen amino asit sekansini içeren polipeptid (4) RET proteinini olusturan bir polipeptidde bir nokta mutasyonuna sahip polipeptid SEKANS KOD NO.: 1°de gösterilen nükleotid sekansina mutasyonu) bulunan bir nükleotid sekansi içeren bir polinükleotidin kodladigi polipeptid SEKANS KOD NO.: 33te gösterilen amino asit sekansina M918 amino asidinde bir mutasyon (örnegin, C634W, ya da M918T inutasyonu) bulunan polipeptid.
Ek olarak, RET geni ile KlFSB geni ya da baska füzyon genleri arasinda füzyon geninin varligi, Uluslararasi Yayin referanslarinda ve benzeri referanslarda tarif edilen yöntemlerle belirlenebilir.
Yukaridaki yönteme ek olarak, RET tirozin kinaz aktivasyonu da belirlenebilir. RET tirozin kinaz aktivasyonu, bir anti-fosforile RET antikoru kullanilarak immünoboyama ya da benzeri yoluyla bir tümör dokusunda fosforile RET°in belirlenmesi suretiyle teyit edilebilir. Örnekler Bu bulus, asagida Orneklere atif yapilarak daha detayli ve somut biçimde tarif edilecektir.
Formül (11) ile temsil edilen Bilesik l (9-etil-6,6-dimetil-8-(4- morfolin-4-il-piperidin- l -il)-l l -0ks0-6,1 l-dihidro-SH- benzo[b]karbazol-3-karbonitril ya da 9-etil-6,6-dimetil-8-[4- (morfolin-4-il)piperidin- l -i1]-1 l-okso-6,l l-dihidro-SH- benzo[b]karbazol-3 -karbonitril) (WOZO 10/ 143 664 numarali dokümanda Ornek 366°da tarif edilen bilesik), Örnek 1 ilâ 6°da tarif edilen farmakolojik testlere tâbi tutuldu.
RET kinaz inhibitör aktivitesinin ve baglanma afinitesinin degerlendirilmesi Bilesik Pin RET kinaz inhibitör aktivitesi, bir N-terminal GST-tagli RET kinaz domaini içeren RET kinaz (Carna Biosciences) kullanilarak bir indeks olarak bir biyotinlenmis peptidin (EGPWLEEEEEAYGWMDF) fosforilasyon reaksiyonuna karsi inhibitör aktiviteyle degerlendirildi. Fosforile biyotinlenmis peptid, bir öropiyum etiketli anti-fosforilasyon antikoru kullanilarak TR-FRET (zaman çözümlü floresans rezonans enerji transferi) yöntemiyle belirlendi. %50 inhibisyon konsantrasyonu (lC50 degeri), lojistik regresyon yöntemiyle hesaplandi. Bunun bir sonucu olarak, bilesik 1, 4,8 nM 1C50 degeriyle RET kinaz inhibitör aktivitesi gösterdi.
RET kinaz için bilesik 17in ayrisma sabiti de (Kd degeri), KlNOMESCAN(TM) (DiscoveRx) yoluyla ölçüldü. Bunun bir sonucu olarak, bilesik 1, 7,6 nM Kd degeriyle RET”e baglanma afinitesi gösterdi.
KIFSB-RET-eksprese edici hücrelerin belirlenmesi ve bu hücrelere karsi hücre çogalmasi inhibe edici aktivitenin degerlendirilmesi KlF5B-RET varyanti 1 (KIFSB CDS°nin N-terminusundan ekson 15”e kadar bir bölgenin RET CDS”niii ekson 12°sinden C-terminusuna kadar bir bölgeyle füzyonlandigi gen) içeren bir ekspresyon plazmidi CS-GSIO4J-M67 (GeneCopoeia) (SEKANS KOD NO.: 5), elektroporasyon yoluyla fare lenfositleri Ba/F3,e (RIKEN Cell Bank) transfekte edildi. Transfeksiyondan sonra, hücreler, %10 FBS (Bovogen Biologicals) ve 1 ng/mL rekombinan fare IL-3 (R&D systems) içeren bir RPMI-164O vasati (Sigma-Aldrich) içinde gece boyunca kültürlendi. Daha sonra, kültür süpernatani, %10 FBS içeren bir RPMl-1640 vasatiyla degistirildi. Hücreler, sinirlandirici seyretme yöntemiyle bir 96 kuyucuklu plakaya ekildi. Yaklasik 2 hafta sonra, Western blot teknigiyle belirlendi. Bu, KlFSB-RET”i stabil eksprese eden bir Ba/F3 KIFSB-RET hücre hattini belirlemek için bir indeks olarak kullanildi.
Ba/F3 KIFSB-RET hücreler, %10 FBS içeren bir RPMI-1640 vasati içinde 2.500 hücre/kuyucuk konsantrasyonda bir 96 kuyucuklu plakaya ekildi. Bilesik l°in bir hidroklorür tuzu, dimetil sülfoksitle 1 nM ile 10 uM (nihai konsantrasyonlar) araligina seyreltildi ve 96 kuyucuklu plakaya eklendi. Bir negatif kontrol olarak dimetil sülfoksit ilave edildi. %5 C02 varliginda 37°C sicaklikta 2 gün süreyle kültürleme isleminden sonra, buna, bir CellTiter-Glo(R) Luininesan Hücre Canliligi Eseyi hücre sayina reaktifi (Promega Corporation) eklendi ve karistirildi ve ardindan, bir luminesans ölçüm aparati Envision (PerkinElmer) kullanilarak luininesans yogunlugu ölçüldü.
Yalnizca bir vasat eklenmis bir kuyucuk içinde ölçüm degeri, %0 hücre canliligi olarak belirlendi; dimetil sülfoksit eklenmis bir kuyucuk içinde ölçüm degeri, %100 hücre canliligi olarak belirlendi.
Ba/F3 KIFSB-RET hücreleriniii hücre canliligi, bilesik l”in her bir konsantrasyonunda hesaplandi. IC50 degeri, elde edilen degerlerden lojistik regresyon yöntemiyle tayin edildi. Bunun sonucunda, bilesik 1, 86 nM IC50 degeriyle Ba/F3 KIF5B-RET hücrelerinin hücre çogalmasini inhibe etti.
Bu sonuçlar, bilesik 17in RET kinaz aktivitesini iiihibe edebildigini ve KIF5B-RET eksprese eden bir hücre hattiiiin çogalmasini iiihibe edebildigini gösterdi.
Tiroit medüller kanseri hücre hatti TT,ye karsi hücre çogalmasi inhibe edici aktivitesinin degerlendirilmesi Hücre çogalmasini inhibe edici aktivite, bir RET kinaz aktif mutasyonuna (C634W) buluiian bir tiroit medüller kanser hücre hatti TT (Amerikan Tip Kültür Koleksiyonu) kullanilarak degerlendirildi.
TT hücreleri, %10 FBS içeren F-12K Besin Karisimi (Life Technologies Corporation) içinde 5.000 hücre/kuyucuk konsantrasyonda 96 kuyucuklu bir plakaya ekildi ve %5 C02 varliginda 37°C sicaklikta gece boyunca kültürlendi. Daha sonra, bilesik l”in bir hidroklorür tuzu, dimetil sülfoksitle 1 nM ile 10 uM (nihai konsantrasyonlar) araligina seyreltildi ve 96 kuyucuklu plakaya eklendi. Bir negatif kontrol olarak dimetil sülfoksit ilave edildi. %5 COZ varliginda 37OC sicaklikta 5 gün süreyle kültürleme isleminden sonra, buna, bir CellTiter-G10(R) Luminesan Hücre Canliligi Eseyi hücre sayma reaktifi eklendi ve karistirildi ve ardindan, bir luininesans ölçüm aparati Envision kullanilarak luminesans yogunlugu ölçüldü.
Yalnizca bir vasat eklenmis bir kuyucuk içinde ölçüm degeri, %0 hücre canliligi olarak belirlendi; dimetil sülfoksit eklenmis bir kuyucuk içinde ölçüm degeri, %100 sürvi orani olarak belirlendi. TT hücrelerinin hücre canliligi, bilesik l”in her bir konsantrasyonuiida hesaplandi. IC50 degeri, elde edilen degerlerden lojistik regresyon yöntemiyle tayin edildi. Bunun sonucunda, bilesik 1, 190 nM IC50 degeriyle TT hücrelerinin hücre çogalmasini inhibe etti.
RET kinaz mutant inhibitör aktivitesi Bilesik 1”in RET kinaz mutant inhibitör aktivitesi, bir N-terminal GST-tagli RET kinaz domaini içeren bir RET kinaz mutanti (Carna Biosciences, Millipore) kullanilarak bir indeks olarak bir biyotinleninis peptidin (EGPWLEEEEEAYGWMDF) fosforilasyon reaksiyonuna karsi inhibitör aktiviteyle degerlendirildi.
Fosforile biyotinlenmis peptid, bir öropiyum etiketli anti-fosforilasyon antikoru kullanilarak TR-FRET yöntemiyle belirlendi. lC50 degeri, lojistik regresyon yöntemiyle hesaplandi. Test sonuçlari Tablo l°de gösterilmektedir. Bilesik 1, bir bekçi artikta bir mutasyon (V804L, V804M) bulunan her bir RET kinaz mutantina karsi inhibitör aktivite gösterdi.
RET mutanti IC50 (nM) Küçük hücreli olmayan akciger kanseri hücre hatti LC-Z/ad”ye karsi hücre çogalmasi inhibe edici aktivitenin degerlendirilmesi Hücre çogalmasini inhibe edici aktivite, CCDC6-RET füzyon geni bulunan bir küçük hücreli olmayan akciger kanseri hücre hatti LC- degerlendirildi.
LC-2/ad hücreleri, %15 FBS ve 25 mM HEPES içeren RPMl-1640 ve Ham”in 1:l karisimi içinde 2.000 hücre/kuyucuk konsantrasyonda 96 kuyucuklu bir plakaya ekildi ve %5 C02 varliginda 37°C sicaklikta gece boyunca kültürlendi. Daha sonra, bilesik l'in bir hidroklorür tuzu, dimetil sülfoksitle 1 nM ile 10 MM (nihai konsantrasyonlar) araligina seyreltildi ve 96 kuyucuklu plakaya eklendi. Bir negatif kontrol olarak dimetil sülfoksit ilave edildi. %5 C02 varliginda 37°C sicaklikta 5 gün süreyle kültürleme isleminden sonra, buna, bir CellTiter-G10(R) Luminesan Hücre Canliligi Eseyi hücre sayma reaktifi eklendi ve karistirildi ve ardindan, bir luminesans ölçüm aparati Envision kullanilarak luminesans yogunlugu ölçüldü. Yalnizca bir vasat eklenmis bir kuyucuk içinde ölçüm degeri, %0 hücre canliligi olarak belirlendi; dimetil sülfoksit eklenmis bir kuyucuk içinde ölçüm degeri, %100 hücre canliligi olarak belirlendi. LC-2/ad hücrelerinin hücre canliligi, bilesik 1”in her bir koiisantrasyonunda hesaplandi. IC50 degeri, elde edilen degerlerden lojistik regresyon yöntemiyle tayin edildi. Bunun sonucunda, bilesik 1, 190 nM IC50 degeriyle LC-2/ad hücrelerinin hücre çogalmasini inhibe etti.
CCDC6-RET füzyon geni bulunan ksenogreft fare modelinde antitümör aktivitenin degerlendirilmesi Bilesik l”in in vivo antitümör aktivitesi, küçük hücreli olmayan akciger kanseri hücre hatti LC-2/ad-implante edilmis fare modellerinde degerlendirildi. LC-2/ad, SCID farelere subkutan iinplante edildi ve tümör büyüklügü 200 ile 350 mm3 araligina ulastiktan sonra randomize edildi. Randomizasyon gününde bilesik uygulamasi baslatildi. Bilesigi çözündürmek için kullanilan vehiküller, 0,02 N HCl, %10 dimetil sülfoksit, %10 Creinophor EL, konsantrasyonla belirtilir) idi. Bilesik 1, her bir fareye 14 gün süreyle mg/kg ya da 60 mg/kg dozda günde bir defa oral yoldan uygulandi.
Sonuç olarak, tümörlerin hepsi için bir doza bagli tümör büyümesi inhibitör etkisi ve tümör regresyonu teyit edildi. Bu test esnasinda, hiç bir farede hiçbir dozda anlamli ve önemli Vücut agirligi kaybi gözlemlenmedi. Antitümör aktiviteyle ilgili sonuçlar Sekil 1”de gösterilmektedir.

Claims (1)

  1. ISTEMLER RETSte bir mutasyon bulunan bir tümörün tedavisinde kullanma ainacina yönelik olan ve tümör metastazinin tedavisinde kullanma amacina yönelik olan ve formül (I) ile temsil edilen bir bilesigi, onun bir tuzunu ya da bir solvatini bir etkin madde olarak içeren bir terapötik ve/veya profilaktik ajan: burada, R1 simgesi bir CM, alkil grubudur. Istem l”e göre bir tümörün tedavisinde kullanmak için terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada tümör, akut miyelojenöz lösemi, kronik miyelojenöz lösemi, akut lenfositik lösemi, kronik lenfositik lösemi, Hodgkin lenfomasi, Hodgkin olmayan lenfoma, beyin tümörü, nöroblastom, gliom, tiroit kanseri, miyelodisplastik sendrom, bas ve boyun kanseri, özofagus kanseri, gastrik kanser, kolorektal kanser, meme kanseri, yumurtalik kanseri, akciger kanseri, pankreas kanser, karaciger kanseri, safrakesesi kanseri, cilt kanseri, malign melanom, böbrek kanseri, renal pelvik ve üreteral kaiiser, mesane kanseri, rahim kanseri, testis kanseri, prostat kanseri ve bu tümörlerden metastaz yapan tümörlerden olusan gruptan seçilir. Istem l”e göre bir tümörün tedavisinde kullanmak için terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada tümör tiroit kanseri ya da akciger kanseridir. Istem l”e göre bir tümörün tedavisinde kullanmak için terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada tümör, tiroit medüller kanseri ya da küçük hücreli olmayan akciger kanseridir. Istem l ilâ istein 4”ün herhangi birisine göre bir tümörün tedavisinde kullanmak için terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada tümör, RET geni ile baska bir gen arasinda bir füzyon geni ve/veya RET proteini ile baska bir protein arasinda bir füzyon proteini bulunan bir tümördür. Istem l ilâ istem 4,'1'111 herhangi birisine göre bir tümörün tedavisinde kullanmak için terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada tümör, RET geninde ve/veya proteininde bir nokta mutasyonu bulunan bir tümördür. RET”te bir mutasyon bulunan bir hastada bir tümörün tedavisinde kullanma amacina yönelik olan ve tümör metastazinin tedavisinde kullanma amacina yönelik olan ve formül (I) ile temsil edilen bir bilesigi, onun bir tuzunu ya da bir solvatini bir etkin madde olarak içeren bir terapötik ve/veya profilaktik ajan: burada, R1 simgesi bir C1_6 alkil gmbudur. Istem 7,ye göre bir tümörün tedavisinde kullanmak için terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada tümör, tiroit kanseri ya da akciger kanseridir. Istem 7 ya da istem 8,e göre bir tümörün tedavisinde kullanmak için terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada hasta, RET geni ile baska bir gen arasinda bir füzyon geni ve/veya RET proteini ile baska bir protein arasinda bir füzyon proteini bulunan bir hastadir. Istem 7 ya da istem 8”e göre bir tümörün tedavisinde kullaninak için terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada hasta, RET geninde ve/veya proteininde bir nokta mutasyonu bulunan bir hastadir. Istem 1 ilâ istem 9”un herhangi birisine göre bir tümörün tedavisinde kullanmak için terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada Rl simgesi etildir. Istem 1 ilâ istem ll°in herhangi birisine göre bir tümörün tedavisinde kullaninak için terapötik ve/veya profilaktik ajan olup, burada bilesik bir hidroklor'i'irdür. Formül (1) ile teinsil edilen bir bilesige, onun bir tuzuna ya da bir solvatina hassas bir hastayi tanimlama amacina yönelik olan ve asagida açiklanan basamaklardan olusan bir yöntem: hastadan elde edilen bir nuinunede RET”te bir mutasyoiiun varligini belirleme ve hastanin bilesige, onun tuzuna ya da solvatina hassasiyeti oldugunu, numunede RET inutasyonunun varligini baz alarak burada, RI simgesi bir C”, alkil grubudur. Istem l3°e uygun yöntem olup, burada RETte mutasyon, RET tirozin kinaz aktivasyonunu indükleyen bir mutasyondur. Istein 13 ya da istem l4”e uygun yöntem olup, burada RET”te mutasyon, (a) RET tirozin kinazin Sisteiii açisindan zengin domaininde bir mutasyon, (b) RET tirozin kinazin tirozin kinaz doinaininde bir mutasyon ya da (0) bir RET füzyon geni ve/Veya bir RET füzyon proteini olusumudur. Istem 13 ilâ istem 15”in herhangi birisine uygun yöntem olup, burada tümör, bir RET füzyon geni ve/Veya bir RET füzyon Istem 13 ya da istem 14'e uygun yöntem olup, burada RETate mütasyon, (a) RET tirozin kinazin sistein açisindan zengin domaininde bir mutasyon, (b) RET tirozin kinazin tirozin kinaz domaininde bir mutasyon ya da (0) RET geni ile baska bir gen arasinda bir füzyon geni ve/Veya RET proteini ile baska bir protein arasinda bir füzyon proteini olusuinudur. Istem 13, istem 14 ya da istem l7”ye uygun yöntem olup, burada RET”te mutasyon, RET geni ile baska bir gen arasinda bir füzyon geni ve/Veya RET proteini ile baska bir protein arasinda bir füzyon proteini olusumuna yol açar. Istem 18°e uygun yöntem olup, burada baska gen ve protein, KIFSB, CCDC6, NCOA4 ya da TRIM33”t'ür. Istem l7 ilâ istem l9”ün herhangi birisine uygun yöntem olup, burada RET geni ile baska bir gen arasindaki füzyon geni ve/Veya RET proteini ile baska bir protein arasindaki füzyon proteini, RET geni veya proteininin tirozin kinaz doinainini ve baska bir genin veya proteinin sarilmis sarmal domainini içerir. Istem 13 ya da istem 14°e uygun yöntem olup, burada RET”te mutasyon, bir nokta inutasyonudur. Istem 21”e uygun yöntem olup, burada nokta mutasyonu, RET tirozin kinazin sistein açisindan zengin domaininde ya da tirozin kinaz domaininde bir nokta mutasyonudur. Istem 13 ilâ istem 22°nin herhangi birisine uygun yöntem olup, burada hasta, tiroit kanseri ya da akciger kanseri bir hastadir. Istem 13 ilâ istem 23,ün herhangi birisine uygun yöntem olup, burada hasta, tiroit medüller kanseri ya da küçük hücreli olmayan akciger kanseri hastasidir.
TR2018/15994T 2012-09-25 2013-09-24 Ret inhibitörü. TR201815994T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012211040 2012-09-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201815994T4 true TR201815994T4 (tr) 2018-11-21

Family

ID=50388182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/15994T TR201815994T4 (tr) 2012-09-25 2013-09-24 Ret inhibitörü.

Country Status (27)

Country Link
US (2) US10668075B2 (tr)
EP (1) EP2902029B1 (tr)
JP (2) JP5759568B2 (tr)
KR (1) KR102225016B1 (tr)
CN (2) CN111388478A (tr)
AR (1) AR092661A1 (tr)
AU (1) AU2013321235B2 (tr)
CA (2) CA3077553C (tr)
DK (1) DK2902029T3 (tr)
ES (1) ES2692664T3 (tr)
HK (1) HK1210427A1 (tr)
HR (1) HRP20181527T1 (tr)
HU (1) HUE040055T2 (tr)
IL (1) IL237849B (tr)
LT (1) LT2902029T (tr)
MX (1) MX2015003704A (tr)
MY (1) MY170904A (tr)
NZ (1) NZ705705A (tr)
PL (1) PL2902029T3 (tr)
PT (1) PT2902029T (tr)
RU (1) RU2648818C2 (tr)
SG (2) SG11201502211QA (tr)
SI (1) SI2902029T1 (tr)
TR (1) TR201815994T4 (tr)
TW (1) TWI603733B (tr)
WO (1) WO2014050781A1 (tr)
ZA (1) ZA201501974B (tr)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2764653C (en) * 2009-06-10 2018-01-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Tetracyclic compounds
MX365251B (es) 2010-05-20 2019-05-28 Array Biopharma Inc Compuestos macrocíclicos como inhibidores de trk cinasa.
EP2606886B1 (en) 2010-08-20 2020-01-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition comprising tetracyclic compound
CA3077553C (en) * 2012-09-25 2022-08-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Ret inhibitor
WO2015099127A1 (ja) * 2013-12-27 2015-07-02 中外製薬株式会社 Ｆｇｆｒゲートキーパー変異遺伝子およびそれを標的とする医薬
AU2015250574B2 (en) 2014-04-25 2020-07-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparation containing tetracyclic compound at high dose
CA2946268A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Crystal of tetracyclic compound
TWI718102B (zh) 2014-08-08 2021-02-11 日商中外製藥股份有限公司 ４環性化合物的非晶質體
US11077093B2 (en) 2015-01-16 2021-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Combination drug
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
US10479780B2 (en) 2015-06-17 2019-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminopyrazole derivatives
PL3322706T3 (pl) 2015-07-16 2021-07-19 Array Biopharma, Inc. Podstawione związki pirazolo[1,5-a]pirydynowe jako inhibitory kinazy ret
CN105255927B (zh) * 2015-09-30 2018-07-27 温州医科大学附属第一医院 一种kiaa1217-ret融合基因
PT3371171T (pt) * 2015-11-02 2024-01-24 Blueprint Medicines Corp Inibidores de ret
RU2611658C1 (ru) * 2016-03-15 2017-02-28 Юлия Алексеевна Щепочкина Сырьевая смесь для изготовления бетона
WO2017161269A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
CN109996556A (zh) 2016-05-13 2019-07-09 分子医学研究院 治疗与ilc3细胞相关之疾病的方法
WO2018017983A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
US10799503B2 (en) 2016-12-01 2020-10-13 Ignyta, Inc. Methods for the treatment of cancer
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
US20210290620A1 (en) 2017-05-15 2021-09-23 Blueprint Medicines Corporation Combinations of RET Inhibitors and mTORC1 Inhibitors and Uses Thereof for the Treatment of Cancer Mediated by Aberrant RET Activity
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
TW201932464A (zh) 2018-01-18 2019-08-16 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑基[4,3-c]吡啶化合物
AU2019247766A1 (en) 2018-04-03 2020-10-15 Blueprint Medicines Corporation RET inhibitor for use in treating cancer having a RET alteration
CN109096264B (zh) * 2018-08-28 2019-08-23 山东理工职业学院 Ret抑制剂及其制备方法、组合物和用途
AR116113A1 (es) 2018-09-04 2021-03-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Método para fabricar un compuesto tetracíclico
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN111233899B (zh) * 2020-03-27 2020-12-29 苏州信诺维医药科技有限公司 一种ret抑制剂
CA3222177A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Fundacao D. Anna De Sommer Champalimaud E Dr. Carlos Montez Champalimaud Neuro-mesenchyme units control ilc2 and obesity via a brain-adipose circuit
CA3234317A1 (en) 2021-10-22 2023-12-14 Wa Xian Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues
CN114317775B (zh) * 2022-01-12 2023-06-30 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种NCOA4的RNA m6A修饰作为γ射线辐射标志物的应用
CN117144016A (zh) * 2023-10-27 2023-12-01 神州医疗科技股份有限公司 一种用于外周血循环肿瘤rna中检测ret融合基因的引物探针、试剂盒及检测系统

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0892090A (ja) 1994-07-26 1996-04-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
DE69505470T2 (de) 1994-08-04 1999-05-12 Hoffmann La Roche Pyrrolocarbazol
WO1997041127A1 (en) 1996-05-01 1997-11-06 Eli Lilly And Company Halo-substituted protein kinase c inhibitors
CA2372032A1 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Rodney W. Rickards Compounds and therapeutic methods
GB0030417D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Pharma Mar Sa An anticancer lead compound isolated from a New Zealand ascidian
AU2002340139A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-22 The University Of Cincinnati Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer
FR2841138B1 (fr) 2002-06-25 2005-02-25 Cll Pharma Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation
US10215748B2 (en) 2002-12-20 2019-02-26 Acea Biosciences, Inc. Using impedance-based cell response profiling to identify putative inhibitors for oncogene addicted targets or pathways
JP2007501857A (ja) 2003-02-28 2007-02-01 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレーション 四環系ベンズアミド誘導体およびその使用方法
DK1454992T3 (da) 2003-03-07 2006-10-02 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Anaplastisk lymfomakinaseassay, reagenser og sammensætninger deraf
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2532800C (en) 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
US7378414B2 (en) 2003-08-25 2008-05-27 Abbott Laboratories Anti-infective agents
CN1902200A (zh) 2003-11-21 2007-01-24 诺瓦提斯公司 用做蛋白激酶抑制剂的1h－咪唑并喹啉类衍生物
WO2005056529A1 (en) 2003-12-12 2005-06-23 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CN1934082A (zh) 2004-03-19 2007-03-21 斯皮德尔实验股份公司 有机化合物
WO2005097765A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
ATE463486T1 (de) 2004-08-26 2010-04-15 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
US7091202B2 (en) 2004-09-15 2006-08-15 Bristol-Myers Squibb Company 4-arylspirocycloalkyl-2-aminopyrimidine carboxamide KCNQ potassium channel modulators
GB0517329D0 (en) 2005-08-25 2005-10-05 Merck Sharp & Dohme Stimulation of neurogenesis
US20080292608A1 (en) 2005-11-07 2008-11-27 Irm Llc Compounds and Compositions as Ppar Modulators
US7601716B2 (en) 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
CA2652442C (en) * 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
TWI432427B (zh) 2006-10-23 2014-04-01 Cephalon Inc 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物
US8546394B2 (en) 2007-04-17 2013-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazine 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
TWI389893B (zh) 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
CN103923072B (zh) 2007-07-20 2017-05-31 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物
WO2009073620A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Newlink Genetics Ido inhibitors
WO2009113420A1 (ja) 2008-03-13 2009-09-17 第一三共株式会社 オルメサルタンメドキソミルを含む製剤の溶出性の改善
CN102574830A (zh) 2009-05-07 2012-07-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的1-氰基乙基杂环基甲酰胺化合物750
GB0910046D0 (en) 2009-06-10 2009-07-22 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel compositions
US8609097B2 (en) 2009-06-10 2013-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Use of an anti-Tau pS422 antibody for the treatment of brain diseases
CA2764653C (en) * 2009-06-10 2018-01-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Tetracyclic compounds
WO2011146945A2 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Cell Signaling Technology, Inc. Alk and ros kinase in cancer
US20130137111A1 (en) 2010-07-26 2013-05-30 Astellas Pharma Inc. Detection method of novel ret fusion
EP2606886B1 (en) 2010-08-20 2020-01-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition comprising tetracyclic compound
JP5006987B2 (ja) 2010-11-22 2012-08-22 中外製薬株式会社 ４環性化合物を含む医薬
EP2694678A2 (en) 2011-04-04 2014-02-12 Netherland Cancer Institute Methods and compositions for predicting resistance to anticancer treatment
US20140296248A1 (en) 2011-04-04 2014-10-02 Stichting het Nederlands Kanker Instiuut-Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis Methods and compositions for predicting resistance to anticancer treatment
AU2012280931A1 (en) 2011-07-07 2014-02-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with HSP90 inhibitory compounds
CN103764676A (zh) 2011-08-04 2014-04-30 日本国立癌症研究中心 Kif5b基因和ret基因的融合基因、以及以该融合基因为目标的判断癌症治疗有效性的方法
DK2748192T3 (en) 2011-08-23 2019-02-25 Found Medicine Inc KIF5B-RET-FUSION MOLECULES AND APPLICATIONS THEREOF
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
US10023855B2 (en) 2011-10-31 2018-07-17 Macrogen, Inc. Fusion protein comprising C-terminal domain of RET protein and use thereof as a diagnosing marker
JP2013172706A (ja) 2012-01-27 2013-09-05 Nagoya City Univ Ｋｉｆ５ｂ遺伝子とｒｅｔ遺伝子との間の転座を検出するｆｉｓｈアッセイ
US20150232940A1 (en) 2012-03-09 2015-08-20 Insight Genetics, Inc Methods and compositions relating to diagnosing and treating receptor tyrosine kinase related cancers
CN103305598B (zh) 2012-03-16 2015-04-22 中国科学院上海生命科学研究院 一种检测ret基因融合的方法及其应用
JP2015109806A (ja) 2012-03-22 2015-06-18 アステラス製薬株式会社 新規ｒｅｔ融合体の検出法
DK2838998T3 (en) 2012-04-18 2018-01-15 Cell Signaling Technology Inc EGFR AND ROS1 IN CANCER
WO2013163428A1 (en) 2012-04-25 2013-10-31 The Regents Of The University Of Colorado Detection of ret fusions in cancer
WO2013169339A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 The General Hospital Corporation Methods for determining a nucleotide sequence
JPWO2014017491A1 (ja) 2012-07-26 2016-07-11 国立研究開発法人国立がん研究センター Ｃｅｐ５５遺伝子とｒｅｔ遺伝子との融合遺伝子
CA3077553C (en) 2012-09-25 2022-08-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Ret inhibitor
AU2013337264B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
EP2981613A4 (en) 2013-02-22 2016-11-02 Boris C Bastian FUSION POLYNUCLEOTIDES AND FUSION POLYPEPTIDES ASSOCIATED WITH CANCER, IN PARTICULAR MELANOMA, AND THEIR USES AS THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC TARGETS
EP2971104A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Abbott Molecular Inc. Method for amplification and assay of rna fusion gene variants, method of distinguishing same and related primers, probes, and kits
US9777333B2 (en) 2013-04-05 2017-10-03 Life Technologies Corporation Gene fusion
EP2986736B1 (en) 2013-04-17 2019-09-18 Life Technologies Corporation Gene fusions and gene variants associated with cancer
AU2015250574B2 (en) 2014-04-25 2020-07-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparation containing tetracyclic compound at high dose
CA2946268A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Crystal of tetracyclic compound
KR102379639B1 (ko) 2014-06-18 2022-03-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학 조성물
TWI718102B (zh) 2014-08-08 2021-02-11 日商中外製藥股份有限公司 ４環性化合物的非晶質體

Also Published As

Publication number Publication date
MY170904A (en) 2019-09-13
AU2013321235B2 (en) 2017-07-20
CA3077553A1 (en) 2014-04-03
CN104640548A (zh) 2015-05-20
KR20150060809A (ko) 2015-06-03
JPWO2014050781A1 (ja) 2016-08-22
ZA201501974B (en) 2016-10-26
EP2902029A1 (en) 2015-08-05
JP2015155411A (ja) 2015-08-27
MX2015003704A (es) 2015-07-06
PT2902029T (pt) 2018-10-29
SI2902029T1 (sl) 2018-11-30
WO2014050781A1 (ja) 2014-04-03
AU2013321235A1 (en) 2015-04-16
KR102225016B1 (ko) 2021-03-08
US10668075B2 (en) 2020-06-02
RU2648818C2 (ru) 2018-03-28
AR092661A1 (es) 2015-04-29
SG11201502211QA (en) 2015-05-28
TW201417813A (zh) 2014-05-16
CN111388478A (zh) 2020-07-10
JP5759568B2 (ja) 2015-08-05
HK1210427A1 (en) 2016-04-22
IL237849A0 (en) 2015-05-31
ES2692664T3 (es) 2018-12-04
CA2885722C (en) 2020-06-02
EP2902029A4 (en) 2016-03-16
HRP20181527T1 (hr) 2018-11-16
TWI603733B (zh) 2017-11-01
CA2885722A1 (en) 2014-04-03
RU2015115151A (ru) 2016-11-20
SG10201704588XA (en) 2017-07-28
US20200246349A1 (en) 2020-08-06
PL2902029T3 (pl) 2019-01-31
CA3077553C (en) 2022-08-02
EP2902029B1 (en) 2018-08-08
JP6080878B2 (ja) 2017-02-15
LT2902029T (lt) 2018-10-25
IL237849B (en) 2020-01-30
US20150272958A1 (en) 2015-10-01
NZ705705A (en) 2018-08-31
US11633402B2 (en) 2023-04-25
HUE040055T2 (hu) 2019-02-28
DK2902029T3 (en) 2018-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11633402B2 (en) RET inhibitor
JP2021156893A (ja) Ｒｔｋ突然変異細胞を有する患者を処置するための組成物及び方法
CA3087578C (en) Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
WO2014161046A1 (en) Methods of treating diseases characterized by excessive wnt signalling
US11045468B2 (en) Pharmaceutical composition comprising diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
TW201622723A (zh) 治療肺腺癌之方法
WO2012155063A1 (en) Treating cancer with an hsp90 inhibitory compound
JP2015529665A (ja) Ｍｔｈ１阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
EP2708231A1 (en) Combined treatment with netrin-1 interfering drug and chemotherapeutic drug
WO2016175252A1 (ja) ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物
EP3398949B1 (en) Uses of compound in preparation of drugs for treating brain glioma
JP2016088863A (ja) Ｒｅｔ阻害薬耐性癌に対する治療剤
Silva Mechanism of action of Tarloxotinib, a hypoxia-activated pan-HER inhibitor: Potential for targeting wild-type EGFR in non-small cell lung cancer
NZ722750B2 (en) Medicinal composition comprising diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient