KR20150060809A - Ret 저해제 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure pct00011

(I)
[화학식 중의 기호는 명세서의 정의를 참조할 것]
으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염 등은 RET 저해제, RET 티로신 키나아제의 저해제로서, RET에 변이를 갖는 암, 암 전이를 포함하는 질환의 예방 또는 치료제 등에 유용하다.

Description

RET 저해제{RET inhibitor}
본 발명은 4환성 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 RET 저해제, RET 티로신 키나아제의 저해제, RET에 변이를 갖는 암, 암 전이를 포함하는 질환의 예방 또는 치료제, 그 대상 환자의 동정방법 등에 관한 것이다.
Reaaranged during transfection(RET)은 카드헤린 슈퍼패밀리에 속하는 수용체형 티로신 키나아제의 하나이다(Surgery, 2007년, 141권, p.96-99). RET 티로신 키나아제는 중앙부에 세포막 관통영역을 갖고, 그 카르복실 말단 측에 티로신 키나아제 영역, 아미노 말단 측에 세포 외 영역을 갖는다. 카르복실 말단의 스플라이싱의 차이에 의해 3종류의 단백질이 존재하는 것이 알려져 있다(TRENDS in Genetics, 2006년, 22권, p.627-636:문헌a). RET는 리간드/GFR 복합체를 매개로 하여 2량체를 형성함으로써 자기의 티로신을 인산화하여 활성화한다(문헌a).
RET 유전자에 이상(점변이, 염색체 전좌, 염색체 역위, 유전자 증폭)이 발생한 결과, 암화에 관여하는 것이 보고되어 있다. 예를 들면 갑상선 수양암의 경우에는 RET 유전자에 점변이가 발생함으로써 암화능을 가진 RET 티로신 키나아제가 발현되어 있는 것이 보고되어 있다(문헌a). 또한 갑상선 유두암의 경우에는 RET 유전자가 염색체 역위 또는 염색체 전좌에 의해 다른 유전자(coiled-coildomain containing 6(CCDC6) 유전자나 nuclear receptor coactivator 4(NCOA4) 유전자 등)와 융합하여 암화능을 가진 융합형 티로신 키나아제 RET/PTC가 발현되어 있는 것이 보고되어 있다(European journal of endocrinology, 2006년, 155권, p.645-653). 또한 비소세포 폐암의 경우에는 RET가 세포 내의 미세소관 수송에 관여하는 모터 단백질 복합체의 구성 분자의 하나인 kinesin family protein 5B(KIF5B) 유전자나 CCDC6 유전자와 융합하여 암화능을 가진 융합형 티로신 키나아제 KIF5B-RET 또는 CCDC6-RET의 항상적인 티로신 키나아제 활성에 의해 비소세포 폐암을 일으키는 것이 보고되어 있다(Nature Medicine. 2012년, 18, p.378-381, WO 2012/014795). 또한 비소세포 폐암 환자에게 있어서 RET 유전자가 NCOA4 유전자나 TRIM33(tripartite motif-containing 33) 유전자와 융합된 융합형 티로신 키나아제 NCOA4-RET, TRIM33-RET가 존재하는 것이 보고되어 있다(J Clin Oncol, 30(35), Dec 10, 2012, p.4352-9, Cancer Discov 2013 Jun, 3(6), Jun 2013, p.630-5).
따라서, RET 티로신 키나아제의 저해작용을 갖는 화합물은 암의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
RET 티로신 키나아제 저해 물질로서는 소라페닙(Sorafenib), 수니티닙(Sunitinib), XL184, 반데타닙(Vandetanib), 포나티닙(Ponatinib) 등의 멀티 키나아제 인히비터가 KIF5B-RET를 발현하는 세포주에 대해 세포 증식 저해작용을 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1:J Clin Oncol 30, 2012, suppl;Abstract no:7510). 또한 멀티 키나아제 인히비터인 카보잔티닙(Cabozantinib)이 RET 융합 유전자 양성의 비소세포 폐암 환자 2명에 대해 부분 효과를 나타낸 것이 보고되어 있다(비특허문헌 2:Cancer Discov, 3(6), Jun 2013, p.630-5).
한편, 인슐린 수용체 패밀리에 속하는 수용체형 티로신 키나아제인 ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase)의 저해제로서 아래의 화학식을 갖는 4환성 화합물이 보고되어 있다(특허문헌 1:WO 2010/143664, 특허문헌 2:WO 2012/023597, 특허문헌 3:일본국 특허공개 제2012-126711). 당해 화합물은 ALK 유전자에 변이를 갖는 종양의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
Figure pct00001
(치환기 등은 상기 공보를 참조)
또한 아래의 화합물이 Ambit Kinase Screening 시험에 있어서 고농도(1,000 nM)인 경우에는 RET를 포함하는 다수의 키나아제를 저해하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3:Cancer cell, 19(5), p.679-690, 2011, Supplemental Information).
Figure pct00002
그러나 특허문헌 1 및 비특허문헌 3에 기재된 4환성 화합물이 RET에 변이를 갖는 암의 치료 또는 예방제로서 유용한 것은 보고되어 있지 않다.
또한 ALK 저해제인 크리조티닙(Crizotinib)에 대해서는 KIF5B-RET 발현 세포에 대해 세포 증식 저해활성을 갖지 않는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 4:Nature Medicine. 2012년, 18, p.378-381).
WO 2010/143664 WO 2012/023597 일본국 특허공개 제2012-126711
J Clin Oncol 30, 2012, suppl;Abstract no:7510 Cancer Discov, 3(6), Jun 2013, p.630-5 Cancer cell, 19(5), p.679-690, 2011, Supplemental Information Nature Medicine. 2012년, 18, p.378-381
ALK 유전자의 변이에 의해 야기되는 암과 RET 유전자의 변이에 의해 야기되는 암의 경우에는 암의 발생 메커니즘, 각각의 키나아제의 단백질 입체구조 등이 달라서 각각의 암에 대해 특정 치료 및/또는 예방방법이 필요시되고 있다. 폐암에 있어서 ALK 유전자에 변이를 갖는 환자군과 RET에 변이를 갖는 환자군은 중복되지 않는 것이 보고되어 있어(Nat Med, 2012 Feb 12, 18(3), 375-7), 두 환자군은 치료상 명확하게 구별되어 각각의 환자에 대해 특정 치료 및/또는 예방방법이 필요하다.
한편, 다수의 키나아제를 동시에 저해하는 화합물은 그의 유효 치료역이 좁은 것이 원인으로 치료 효과가 낮아지는 경우가 있는 것이 알려져 있다. 따라서, 소수의 키나아제를 선택적으로 저해하는 약물은 치료 효과의 관점에서도 바람직한 성질을 갖는다고 할 수 있어, 이러한 약물이 필요시되고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 감안하여 예의 검토한 결과, 하기 화학식 I으로 표시되는 4환성 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물이 ALK 저해활성 외에 우수한 RET 저해활성을 가져, 선택적으로 RET를 저해하여 RET에 변이를 갖는 암, 암 전이를 포함하는 질환의 치료 및 예방에 유용하며, 또한 이들 질환에 대해 우수한 약효를 갖는 것을 처음으로 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
[화학식 I]
Figure pct00003
(I)
(화학식 중 R1은 C1 -6의 알킬기이다)
즉, 본 발명의 하나의 측면에 의하면 본 발명은 아래에 나타내는 4환성 화합물 또는 그의 염 등을 함유하는, RET에 변이를 갖는 암, 암 전이 등의 치료 또는 예방제이다. 또한 본 발명의 다른 측면에 의하면 상기 화합물 등에 의한 치료가 효과적인 암이나 대상 환자의 동정방법을 제공한다.
구체적으로는 다음과 같다.
[1] 화학식 I으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, RET에 변이를 갖는 종양 또는 상기 종양 전이의 치료 및/또는 예방제.
[화학식 I]
Figure pct00004
(I)
(화학식 중 R1은 C1 -6의 알킬기이다.)
[2] 상기 종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 뇌종양, 신경아세포종, 신경교종, 갑상선암, 골수이형성 증후군, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 폐암, 췌장암, 간암, 담낭암, 피부암, 악성흑색종, 신장암, 신우요관암, 방광암, 자궁암, 정소암, 전립선암 및 그 종양으로부터 전이된 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, [1]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[3] 상기 종양이 갑상선암 또는 폐암인, [1] 내지 [2] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[4] 상기 종양이 갑상선 수양암(medullary carcinoma) 또는 비소세포 폐암인, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[4-1] 상기 종양이 종양 조직에 있어서 RET 티로신 키나아제의 활성화가 확인된 종양인, [1] 내지 [4]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[4-2] 상기 종양이 RET 티로신 키나아제의 활성화를 일으키는 변이를 갖는 종양인, [1] 내지 [4]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[4-2-1] 상기 종양이 (a) RET 티로신 키나아제의 시스테인 풍부 도메인(cysteine-rich domain)에 있어서의 변이, (b) RET 티로신 키나아제의 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 변이, 또는 (c) RET의 융합 유전자 및/또는 RET의 융합 단백질을 갖는 종양인, [1] 내지 [4-2]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[4-2-2] 상기 종양이 RET의 융합 유전자 및/또는 RET의 융합 단백질을 갖는 종양인, [1] 내지 [4-2]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[4-2-3] 상기 종양이 KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET 또는 TRIM33-RET를 갖는 종양인, [1] 내지 [4-2], 또는 [4-2-2]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[4-3] 상기 종양이 (a) RET 티로신 키나아제의 시스테인 풍부 도메인에 있어서의 변이, (b) RET 티로신 키나아제의 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 변이, 또는 (c) RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및/또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질을 갖는 종양인, [1] 내지 [4-2]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[5] 상기 종양이 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및/또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질을 갖는 종양인, [1] 내지 [4-2] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[5-1] 다른 유전자 및 단백질이 KIF5B, CCDC6, NCOA4 또는 TRIM33의 유전자 및 단백질인, [5]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[5-2] 상기 융합 유전자 및 단백질이 RET 유전자 또는 단백질의 티로신 키나아제 도메인 및 다른 유전자 또는 단백질의 코일드 코일 도메인(coiled-coil domain)을 포함하는, [5] 또는 [5-1]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[5-2-1] RET 단백질 및 RET 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 아래의 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [5] 내지 [5-2]에 기재된 치료 및/또는 예방제:
(a) 서열번호:3 또는 4로 표시되는 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드
(b) 서열번호:3 또는 4로 표시되는 폴리펩티드에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(c) 서열번호:3 또는 4로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
[5-2-2] KIF5B, CCDC6, NCOA4 및 TRIM33의 단백질 및 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드의 각각이 아래에 기재된 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [5-1] 또는 [5-2-1]에 기재된 치료 및/또는 예방제:
(1) KIF5B의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:30으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:30으로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:30으로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이고,
(2) CCDC6의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:31로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:31로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:31로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이며,
(3) NCOA4의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:38~42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:38~42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:38~42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이고,
(4) TRIM33의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:45 또는 46으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:45 또는 46으로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:45 또는 46으로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이다.
[5-2-3] 상기 융합 단백질 및 융합 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 아래 (a) 내지 (f) 중 어느 하나에 기재된 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [4-2-2], [5] 또는 [5-2]에 기재된 치료 및/또는 예방제:
(a) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(b) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 또는 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
(c) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산을 포함하는 폴리펩티드
(d) 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(e) 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
(f) 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산을 포함하는 폴리펩티드
[5-2-4] 상기 융합 단백질 및 융합 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 아래 (a) 내지 (f) 중 어느 하나에 기재된 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [4-2-2], [5] 또는 [5-2]에 기재된 치료 및/또는 예방제:
(a) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(b) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고 또한 티로신 키나아제가 활성화된 폴리펩티드, 또는 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 있어서 1~10개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하고 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드
(c) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 90% 이상인 아미노산을 포함하고 또한 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드
(d) 서열번호:27 또는 28로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(e) 서열번호:27 또는 28로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고 또한 RET 티로신 키나아제가 활성화된 폴리펩티드, 또는 서열번호:27 또는 28로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1~10개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하고 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드
(f) 서열번호:27 또는 28로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 90% 이상인 아미노산을 포함하고 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드
[5-3] 상기 융합 유전자가 아래 (a) 내지 (d) 중 어느 하나인, [5-2]에 기재된 치료 및/또는 예방제:
(a) 서열번호:5~14로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 융합 유전자
(b) 서열번호:5~14로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기서열과 상보적인 염기서열로 이루어지는 DNA와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하여 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 융합 유전자
(c) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 융합 유전자, 또는
(d) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 폴리펩티드에 있어서 1 또는 복수(예를 들면 수십 개, 1-10개, 1-5개, 1-3개)의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 폴리펩티드로, 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 융합 유전자.
[6] 상기 종양이 RET 유전자 및/또는 단백질에 점변이를 갖는 종양인, [1] 내지 [4-2] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[6-1] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드의 2091G, 2261G, 2494G, 2562A, 2600G, 2861T 또는 2943T의 염기에 있어서의 변이인, [6]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[6-1-1] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드의 2091G, 2261G, 2494G, 2562A 또는 2861T의 염기에 있어서의 변이인, [6] 또는 [6-1]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[6-2] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드의 2091G, 2494G, 2600G 또는 2943T의 염기에 있어서의 변이인, [6] 또는 [6-1]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[6-3] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드에 있어서의 2091G>T, 2261G>A, 2494G>C, 2562A>T, 2600G>A, 2600G>C, 2861T>G 또는 2943T>C인, [6] 또는 [6-1]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[6-3-1] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드에 있어서의 2091G>T, 2261G>A, 2494G>C, 2562A>T 또는 2861T>G인, [6], [6-1] 또는 [6-3]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[6-4] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드에 있어서의 2091G>T, 2494G>C, 2600G>A 또는 2943T>C인, [6], [6-1], [6-2] 또는 [6-3]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[6-5] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드의 C609, C611, C618, C620, C630, C634, G691, E768, Y791, V804, S891, A883 또는 M918의 아미노산에 있어서의 변이인, [6]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[6-5-1] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드의 C609, C611, C618, C620, C630, C634, G691, E768, Y791, S891 또는 A883의 아미노산에 있어서의 변이인, [6] 또는 [6-5]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[6-6] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드의 C609, C611, C618, C620, C630, C634, E768, V804, S891, A883 또는 M918의 아미노산에 있어서의 변이인, [6] 또는 [6-5]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[6-7] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드에 있어서의 C634W, C634Y, G691S, E768D, Y791F, V804M, V804L, S891A 또는 M918T인, [6] 또는 [6-5]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[6-7-1] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드에 있어서의 C634W, C634Y, G691S, E768D, Y791F 또는 S891A인, [6], [6-5], 또는 [6-7]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[6-8] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드에 있어서의 C634W, C634Y, E768D, V804M 또는 M918T인, [6] 또는 [6-6]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[7] 화학식 I으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, RET에 변이를 갖는 환자에게 사용하는 종양 또는 상기 종양 전이의 치료 및/또는 예방제.
[8] 상기 종양이 갑상선암 또는 폐암인, [7]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[8-1] 상기 환자가 종양 조직에 있어서의 RET 티로신 키나아제의 활성화가 확인된 환자인, [7] 또는 [8]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[8-2] 상기 환자가 RET 티로신 키나아제의 활성화를 일으키는 변이를 갖는 환자인, [7] 또는 [8]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[8-2-1] 상기 환자가 (a) RET 티로신 키나아제의 시스테인 풍부 도메인에 있어서의 변이, (b) RET 티로신 키나아제의 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 변이, 또는 (c) RET의 융합 유전자 및/또는 RET의 융합 단백질을 갖는 환자인, [7] 내지 [8-2] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[8-2-2] 상기 환자가 RET의 융합 유전자 및/또는 RET의 융합 단백질을 갖는 환자인, [7] 내지 [8-2-1] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[8-2-3] 상기 환자가 KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET 또는 TRIM33-RET를 갖는 환자인, [7] 내지 [8-2], [8-2-2] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[8-3] 상기 환자가 (a) RET 티로신 키나아제의 시스테인 풍부 도메인에 있어서의 변이, (b) RET 티로신 키나아제의 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 변이, 또는 (c) RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및/또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질을 갖는 환자인, [7] 내지 [8-2] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[9] 상기 환자가 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및/또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질을 갖는 환자인, [7] 또는 [8]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[9-1] 상기 다른 유전자 및 단백질이 KIF5B, CCDC6, NCOA4 또는 TRIM33인, [8-3] 또는 [9]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[9-2] 상기 융합 유전자 및 융합 단백질이 RET 유전자 또는 단백질의 티로신 키나아제 도메인 및 다른 유전자 또는 단백질의 코일드 코일 도메인을 포함하는, [9] 또는 [9-1]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[9-2-1] RET 단백질 및 RET 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 아래의 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [9] 내지 [9-2] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제:
(a) 서열번호:3 또는 4로 표시되는 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:3 또는 4로 표시되는 폴리펩티드에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:3 또는 4로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드.
[9-2-2] KIF5B, CCDC6, NCOA4 및 TRIM33의 단백질 및 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드의 각각이 아래에 기재된 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [9-1]에 기재된 치료 및/또는 예방제:
(1) KIF5B의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:30으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:30으로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:30으로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이고,
(2) CCDC6의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:31로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:31로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:31로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이며,
(3) NCOA4의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:38~42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:38~42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:38~42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이고,
(4) TRIM33의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:45 또는 46으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:45 또는 46으로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:45 또는 46으로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이다.
[9-2-3] 상기 융합 단백질 및 융합 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 아래 (a) 내지 (f) 중 어느 하나에 기재된 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [8-2-2] 또는 [9]에 기재된 치료 및/또는 예방제:
(a) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(b) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 또는 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
(c) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산을 포함하는 폴리펩티드
(d) 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(e) 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 또는 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
(f) 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산을 포함하는 폴리펩티드.
[9-2-4] 상기 융합 단백질 및 융합 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 아래 (a) 내지 (f) 중 어느 하나에 기재된 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [8-2-2] 또는 [9]에 기재된 치료 및/또는 예방제:
(a) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(b) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고 또한 티로신 키나아제가 활성화된 폴리펩티드, 또는 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 있어서 1~10개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하고 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드
(c) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 90% 이상인 아미노산을 포함하고 또한 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드
(d) 서열번호:27 또는 28로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(e) 서열번호:27 또는 28로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고 또한 RET 티로신 키나아제가 활성화된 폴리펩티드, 또는 서열번호:27 또는 28로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1~10개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하고 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드
(f) 서열번호:27 또는 28로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 90% 이상인 아미노산을 포함하고 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드.
[9-3] 상기 융합 유전자가 아래 (a) 내지 (d) 중 어느 하나인, [9] 또는 [9-2]에 기재된 치료 및/또는 예방제:
(a) 서열번호:5~14로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 융합 유전자
(b) 서열번호:5~14로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기서열과 상보적인 염기서열로 이루어지는 DNA와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하여 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 융합 유전자
(c) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 융합 유전자, 또는
(d) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 폴리펩티드에 있어서 1 또는 복수(예를 들면 수십 개, 1-10개, 1-5개, 1-3개)의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 폴리펩티드로, 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 융합 유전자.
[10] 상기 환자가 RET 유전자 및/또는 단백질에 점변이를 갖는 환자인, [7] 또는 [8]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[10-1] 상기 RET에 있어서의 점변이가 RET 티로신 키나아제의 시스테인 풍부 도메인에 있어서의 점변이 또는 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 점변이인, [10]에 기재된 치료 및/또는 치료제.
[10-2] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드에 있어서의 2091G, 2261G, 2494G, 2562A, 2600G, 2861T 또는 2943T인, [10] 또는 [10-1]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[10-2-1] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드의 2091G, 2261G, 2494G, 2562A 또는 2861T의 염기에 있어서의 변이인, [10] 내지 [10-2] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[10-3] 상기 RET에 있어서의 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드의 2091G, 2494G, 2600G 또는 2943T의 염기에 있어서의 변이인, [10] 내지 [10-2] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[10-4] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드에 있어서의 2091G>T, 2261G>A, 2494G>C, 2562A>T, 2600G>A, 2600G>C, 2861T>G 또는 2943T>C인, [10] 내지 [10-2] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[10-4-1] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드에 있어서의 2091G>T, 2261G>A, 2494G>C, 2562A>T 또는 2861T>G인, [10] 내지 [10-2] 또는 [10-4] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[10-5] 상기 RET에 있어서의 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드에 있어서의 2091G>T, 2494G>C, 2600G>A 또는 2943T>C인, [10] 내지 [10-2], [10-4] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[10-6] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드의 C609, C611, C618, C620, C630, C634, G691, E768, Y791, V804, S891, A883 또는 M918의 아미노산에 있어서의 변이인, [10] 또는 [10-1]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[10-6-1] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드의 C609, C611, C618, C620, C630, C634, G691, E768, Y791, S891 또는 A883의 아미노산에 있어서의 변이인, [10], [10-1] 또는 [10-6]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[10-7] 상기 RET에 있어서의 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드의 C609, C611, C618, C620, C630, C634, E768, V804, S891, A883 또는 M918의 아미노산에 있어서의 변이인, [10], [10-1] 또는 [10-6]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[10-8] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드에 있어서의 C634W, C634Y, G691S, E768D, Y791F, V804M, V804L, S891A 또는 M918T인, [10], [10-1] 또는 [10-6]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[10-8-1] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드에 있어서의 C634W, C634Y, G691S, E768D, Y791F 또는 S891A인, [10], [10-1], [10-6] 또는 [10-8]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[10-9] 상기 RET에 있어서의 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드에 있어서의 C634Y, E768D, V804M 또는 M918T인, [10], [10-1] 또는 [10-6] 내지 [10-8] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 치료제.
[10-10] 상기 환자가 생어 시퀀스법 또는 FISH법에 의해 RET에 있어서의 변이의 존재를 검출한 환자인, [10] 내지 [10-9] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[11] R1이 에틸인, [1] 내지 [10-10] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[11-1] 상기 화합물이 염산염인, [1] 내지 [11]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[11-2] RET를 선택적으로 저해하는, [1] 내지 [11-1]에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[12] 화학식 I의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 RET 저해제.
[12-1] RET를 저해하기 위한 화학식 I의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 사용.
[12-2] 화학식 I으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 유효 치료량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, RET에 변이를 갖는 종양 및 상기 종양의 전이를 예방 및/또는 치료하는 방법.
[12-3] RET에 변이를 갖는 종양 및 상기 종양의 전이를 예방 및/또는 치료하기 위한 화학식 I으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 사용.
[12-3-1] 상기 RET에 있어서의 변이가 (a) RET 티로신 키나아제의 시스테인 풍부 도메인에 있어서의 변이, (b) RET 티로신 키나아제의 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 변이, 또는 (c) RET의 융합 유전자 및/또는 RET의 융합 단백질의 형성인, [12-3]에 기재된 사용.
[12-3-2] 상기 RET에 있어서의 변이가 RET의 융합 유전자 및/또는 RET의 융합 단백질의 형성인, [12-3] 또는 [12-3-1]에 기재된 사용.
[12-3-3] 상기 RET의 변이가 KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET 또는 TRIM33-RET의 형성인, [12] 내지 [12-2-2] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[12-3-4] 화학식 I의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물이 선택적으로 RET를 저해하는, [12-3] 내지 [12-3-3] 중 어느 하나에 기재된 사용.
[12-3-5] R1이 에틸인, [12-3] 내지 [12-3-4] 중 어느 하나에 기재된 사용.
[12-3-6] 상기 화합물이 염산염인, [12-3] 내지 [12-3-5] 중 어느 하나에 기재된 사용.
[12-3-7] 상기 종양이 갑상선암 또는 폐암인, [12-3] 내지 [12-3-6] 중 어느 하나에 기재된 사용.
[13] 화학식 I으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 투여 대상을 동정(identification)하기 위한 방법으로서, 상기 대상 유래의 조직에 있어서 RET의 변이를 검출하는 공정을 포함하는 방법.
[13-1] 상기 조직이 RET 티로신 키나아제의 활성화를 확인한 조직인 [13]에 기재된 방법.
[13-2] 상기 조직이 RET 티로신 키나아제의 활성화를 일으키는 변이를 갖는 [13]에 기재된 방법.
[13-2-1] 상기 RET에 있어서의 변이가 (a) RET 티로신 키나아제의 시스테인 풍부 도메인에 있어서의 변이, (b) RET 티로신 키나아제의 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 변이, 또는 (c) RET의 융합 유전자 및/또는 RET의 융합 단백질의 형성인 [13] 내지 [13-2] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[13-2-2] 상기 RET에 있어서의 변이가 RET의 융합 유전자 및/또는 RET의 융합 단백질의 형성인, [13] 내지 [13-2-1] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[13-2-3] 상기 RET의 변이가 KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET 또는 TRIM33-RET의 형성인, [13] 내지 [13-2-2] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[13-3] 상기 조직이 (a) RET 티로신 키나아제의 시스테인 풍부 도메인에 있어서의 변이, (b) RET 티로신 키나아제의 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 변이, 또는 (c) RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및/또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질을 갖는, [13] 내지 [13-2] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[13-4] RET의 변이가 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및/또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질의 형성인, [13] 내지 [13-3] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[13-5] 다른 유전자 및 단백질이 KIF5B, CCDC6, NCOA4 또는 TRIM33인, [13-4]에 기재된 방법.
[13-6] 상기 융합 유전자 및 융합 단백질이 RET 유전자 또는 단백질의 티로신 키나아제 도메인 및 다른 유전자 또는 단백질의 코일드 코일 도메인을 포함하는, [13-5]에 기재된 방법.
[13-6-1] RET 단백질 및 RET 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 아래의 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [13-4] 내지 [13-6] 중 어느 하나에 기재된 방법.
(a) 서열번호:3 또는 4로 표시되는 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:3 또는 4로 표시되는 폴리펩티드에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:3 또는 4로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드.
[13-6-2] KIF5B, CCDC6, NCOA4 및 TRIM33의 단백질 및 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드의 각각이 아래에 기재된 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [13-5]에 기재된 방법:
(1) KIF5B의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:30으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:30으로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:30으로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이고,
(2) CCDC6의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:31로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:31로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:31로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이며,
(3) NCOA4의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:38~42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:38~42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:38~42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이고,
(4) TRIM33의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:45 또는 46으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:45 또는 46으로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:45 또는 46으로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이다.
[13-6-3] 상기 융합 단백질 및 융합 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 아래 (a) 내지 (f) 중 어느 하나에 기재된 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [13-2-1], [13-2-2], [13-3] 또는 [13-4]에 기재된 방법:
(a) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(b) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 또는 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
(c) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산을 포함하는 폴리펩티드
(d) 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(e) 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 또는 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
(f) 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산을 포함하는 폴리펩티드.
[13-6-4] 상기 융합 단백질 및 융합 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 아래 (a) 내지 (f) 중 어느 하나에 기재된 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [13-2-1], [13-2-2], [13-3], [13-4] 또는 [13-6-3]에 기재된 방법:
(a) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(b) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고 또한 티로신 키나아제가 활성화된 폴리펩티드, 또는 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 있어서 1~10개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하고 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드
(c) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 90% 이상인 아미노산을 포함하고 또한 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드
(d) 서열번호:27 또는 28로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(e) 서열번호:27 또는 28로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고 또한 RET 티로신 키나아제가 활성화된 폴리펩티드, 또는 서열번호:27 또는 28로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1~10개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하고 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드
(f) 서열번호:27 또는 28로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 90% 이상인 아미노산을 포함하고 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드.
[13-7] 상기 융합 유전자가 아래 (a) 내지 (d) 중 어느 하나인, [13-6]에 기재된 방법:
(a) 서열번호:5~14로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 융합 유전자
(b) 서열번호:5~14로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기서열과 상보적인 염기서열로 이루어지는 DNA와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하여 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 융합 유전자
(c) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 융합 유전자, 또는
(d) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 폴리펩티드에 있어서 1 또는 복수(예를 들면 수십 개, 1-10개, 1-5개, 1-3개)의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 폴리펩티드로, 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 융합 유전자.
[13-8] 상기 조직이 RET에 점변이를 갖는, [13] 내지 [13-2]에 기재된 방법.
[13-9] 상기 조직이 RET 티로신 키나아제의 시스테인 풍부 도메인 또는 티로신 키나아제 도메인에 점변이를 갖는, [13-8]에 기재된 방법.
[13-10] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드의 2091G, 2261G, 2494G, 2562A, 2600G, 2861T 또는 2943T의 염기에 있어서의 변이인, [13-8] 또는 [13-9]에 기재된 방법.
[13-10-1] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드의 2091G, 2261G, 2494G, 2562A 또는 2861T의 염기에 있어서의 변이인, [13-8] 내지 [13-10] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[13-11] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드의 2091G, 2494G, 2600G 또는 2943T에 있어서의 염기의 변이인, [13-8] 내지 [13-10] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[13-12] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드에 있어서의 2091G>T, 2261G>A, 2494G>C, 2562A>T, 2600G>A, 2600G>C, 2861T>G 또는 2943T>C인, [13-8] 내지 [13-10] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[13-12-1] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드에 있어서의 2091G>T, 2261G>A, 2494G>C, 2562A>T 또는 2861T>G인, [13~8] 내지 [13-10], [13-12] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[13-13] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드에 있어서의 2091G>T, 2494G>C, 2600G>A 또는 2943T>C인, [13-8] 내지 [13-12] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[13-14] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드의 C609, C611, C618, C620, C630, C634, G691, E768, Y791, V804, S891, A883 또는 M918의 아미노산에 있어서의 변이인, [13-8] 또는 [13-9]에 기재된 방법.
[13-14-1] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드의 C609, C611, C618, C620, C630, C634, G691, E768, Y791, S891 또는 A883의 아미노산에 있어서의 변이인, [13-8], [13-9] 또는 [13-14]에 기재된 방법.
[13-15] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드의 C609, C611, C618, C620, C630, C634, E768, V804, S891, A883 또는 M918의 아미노산에 있어서의 변이인, [13-8], [13-9] 또는 [13-14]에 기재된 방법.
[13-16] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드에 있어서의 C634W, C634Y, G691S, E768D, Y791F, V804M, V804L, S891A 또는 M918T인, [13-8], [13-9] 또는 [13-14]에 기재된 방법.
[13-16-1] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드에 있어서의 C634W, C634Y, G691S, E768D, Y791F 또는 S891A인, [13-8], [13-9] 또는 [13-14]에 기재된 방법.
[13-17] RET에 있어서의 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드에 있어서의 C634Y, E768D, V804M 또는 M918T인, [13-8] 내지 [13-16] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[13-18] RET에 변이를 갖는 종양 또는 상기 종양 전이의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 투여 대상을 동정하는, [13] 내지 [13-17] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[13-19] 상기 종양이 갑상선암 또는 폐암인, [13] 내지 [13-18] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[13-20] 화학식 I으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물이 선택적으로 RET를 저해하는, [13] 내지 [13-19] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[13-21] R1이 에틸인, [13] 내지 [13-20] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[13-22] 화학식 I의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물이 화학식 I의 화합물의 염산염인, [13] 내지 [13-21] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[14] RET에 있어서의 변이를 갖는 환자를 특정하여 당해 환자에게 화학식 I으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 유효 치료량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, RET에 변이를 갖는 종양 및 상기 종양의 전이를 예방 및/또는 치료하는 방법.
[15] 화학식 I으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물에 대해 감수성이 있는 환자를 동정 또는 예비적으로 동정하는 방법으로서,
상기 환자로부터 얻어진 시료 중의 RET에 있어서의 변이의 존재를 검출하는 공정 및
상기 종양 중의 RET에 있어서의 변이의 존재에 기초하여 상기 환자가 상기 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물에 대해 감수성을 갖는 환자라고 결정 또는 예비적으로 결정하는 공정을 포함하는 상기 방법.
[15-1] 추가로 RET 티로신 키나아제의 활성화를 검출하는 공정을 포함하는, [15]에 기재된 방법.
[15-2] 상기 RET에 있어서의 변이가 RET 티로신 키나아제의 활성화를 일으키는 변이인, [15]에 기재된 방법.
[15-2-1] 상기 RET에 있어서의 변이가 (a) RET 티로신 키나아제의 시스테인 풍부 도메인에 있어서의 변이, (b) RET 티로신 키나아제의 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 변이, 또는 (c) RET의 융합 유전자 및/또는 RET의 융합 단백질의 형성인, [15] 내지 [15-2] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[15-2-2] 상기 RET에 있어서의 변이가 RET의 융합 유전자 및/또는 RET의 융합 단백질의 형성인, [15] 내지 [15-2-1] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[15-2-3] 상기 RET에 있어서의 변이가 KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET 또는 TRIM33-RET의 형성인, [15] 내지 [15-2-2]에 기재된 방법.
[15-3] 상기 RET에 있어서의 변이가 (a) RET 티로신 키나아제의 시스테인 풍부 도메인에 있어서의 변이, (b) RET 티로신 키나아제의 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 변이, 또는 (c) RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및/또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질의 형성인, [15] 내지 [15-2] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[15-4] 상기 RET에 있어서의 변이가 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및/또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질의 형성인, [15] 내지 [15-3] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[15-5] 다른 유전자 및 단백질이 KIF5B, CCDC6, NCOA4 또는 TRIM33인, [15-4]에 기재된 방법.
[15-6] 상기 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질이 RET 유전자 또는 단백질의 티로신 키나아제 도메인, 및 다른 유전자 또는 단백질의 코일드 코일 도메인을 포함하는, [15-4] 또는 [15-5]에 기재된 방법.
[15-6-1] RET 단백질 및 RET 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 아래의 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [15-4] 내지 [15-6] 중 어느 한 항에 기재된 방법:
(a) 서열번호:3 또는 4로 표시되는 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:3 또는 4로 표시되는 폴리펩티드에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:3 또는 4로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드.
[15-6-2] KIF5B, CCDC6, NCOA4 및 TRIM33의 단백질 및 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드의 각각이 아래에 기재된 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [15-5]에 기재된 방법:
(1) KIF5B의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:30으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:30으로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:30으로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이고,
(2) CCDC6의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:31로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:31로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:31로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이며,
(3) NCOA4의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:38~42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:38~42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:38~42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이고,
(4) TRIM33의 단백질을 구성하는 폴리펩티드는,
(a) 서열번호:45 또는 46으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드,
(b) 서열번호:45 또는 46으로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 또는
(c) 서열번호:45 또는 46으로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이다.
[15-6-3] 상기 융합 단백질 및 융합 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 아래 (a) 내지 (f) 중 어느 하나에 기재된 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [15-2-1], [15-2-2], [15-3] 또는 [15-4]에 기재된 방법:
(a) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(b) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 또는 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
(c) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산을 포함하는 폴리펩티드
(d) 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(e) 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 또는 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
(f) 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상인 아미노산을 포함하는 폴리펩티드.
[15-6-4] 상기 융합 단백질 및 융합 유전자를 구성하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 아래 (a) 내지 (f) 중 어느 하나에 기재된 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드인, [15-2-1], [15-2-2], [15-3] 또는 [15-4]에 기재된 방법:
(a) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(b) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고 또한 티로신 키나아제가 활성화된 폴리펩티드, 또는 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 있어서 1~10개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하고 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드
(c) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 90% 이상인 아미노산을 포함하고 또한 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드
(d) 서열번호:27 또는 28로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(e) 서열번호:27 또는 28로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고 또한 RET 티로신 키나아제가 활성화된 폴리펩티드, 또는 서열번호:27 또는 28로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1~10개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하고 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드
(f) 서열번호:27 또는 28로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 90% 이상인 아미노산을 포함하고 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드.
[15-6-5] 상기 융합 유전자가 아래 (a) 내지 (d) 중 어느 하나인, [15-3] 또는 [15-4]에 기재된 방법:
(a) 서열번호:5~14로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 융합 유전자
(b) 서열번호:5~14로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기서열과 상보적인 염기서열로 이루어지는 DNA와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하여 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 융합 유전자
(c) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 융합 유전자, 또는
(d) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 폴리펩티드에 있어서 1 또는 복수(예를 들면 수십 개, 1-10개, 1-5개, 1-3개)의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 폴리펩티드로, 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 융합 유전자.
[15-7] 상기 RET에 있어서의 변이가 점변이인, [15] 내지 [15-2] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[15-8] 상기 점변이가 RET 티로신 키나아제의 시스테인 풍부 도메인 또는 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 점변이인, [15-7]에 기재된 방법.
[15-9] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드의 2091G, 2261G, 2494G, 2562A, 2600G, 2861T 또는 2943T의 염기에 있어서의 변이인, [15-7] 또는 [15-8]에 기재된 방법.
[15-9-1] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드의 2091G, 2261G, 2494G, 2562A 또는 2861T의 염기에 있어서의 변이인, [15-7] 내지 [15-9]에 기재된 방법.
[15-10] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드의 2091G, 2494G, 2600G 또는 2943T의 염기에 있어서의 변이인, [15-7] 내지 [15-9] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[15-11] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드에 있어서의 2091G>T, 2261G>A, 2494G>C, 2562A>T, 2600G>A, 2600G>C, 2861T>G 또는 2943T>C인, [15-7] 내지 [15-9] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[15-11-1] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드에 있어서의 2091G>T, 2261G>A, 2494G>C, 2562A>T 또는 2861T>G인, [15-7] 내지 [15-9-1] 또는 [15-11]에 기재된 방법.
[15-12] 상기 점변이가 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드의 2091G>T, 2494G>C, 2600G>A 또는 2493T>C인, [15-7] 내지 [15-11] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[15-13] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드의 C609, C611, C618, C620, C630, C634, G691, E768, Y791, V804, S891, A883 또는 M918의 아미노산에 있어서의 변이인, [15-7] 또는 [15-8]에 기재된 방법.
[15-13-1] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드의 C609, C611, C618, C620, C630, C634, G691, E768, Y791, S891 또는 A883의 아미노산에 있어서의 변이인, [15-7], [15-8] 또는 [15-13]에 기재된 방법.
[15-14] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드의 C609, C611, C618, C620, C630, C634, E768, V804, S891, A883 또는 M918의 아미노산에 있어서의 변이인, [15-7], [15-8] 또는 [15-13]에 기재된 방법.
[15-15] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드에 있어서의 C634W, C634Y, G691S, E768D, Y791F, V804M, V804L, S891A 또는 M918T인, [15-7], [15-8] 또는 [15-13]에 기재된 방법.
[15-15-1] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드에 있어서의 C634W, C634Y, G691S, E768D, Y791F 또는 S891A인, [15-7], [15-8], [15-13] 또는 [15-15]에 기재된 방법.
[15-16] 상기 점변이가 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드의 C634W, C634Y, E768D, V804M 또는 M918T인, [15-7] 내지 [15-15] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[15-17] 상기 환자가 갑상선암 또는 폐암 환자인, [15] 내지 [15-16] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[15-18] 상기 환자가 갑상선 수양암 또는 비소세포 폐암 환자인, [15] 내지 [15-17] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[15-19] 화학식 I의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물이 선택적으로 RET를 저해하는, [15] 내지 [15-18] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[15-20] R1이 에틸인, [15] 내지 [15-18] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[15-21] 상기 화합물이 염산염인, [15] 내지 [15-19] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[16] 화학식 I의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물에 대한 환자의 감수성을 예측하는 방법으로서, 아래의 공정;
(1) 환자로부터 얻어진 시료에 있어서의 RET의 변이의 유무를 확인하는 공정,
(2) RET의 변이가 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물에 대한 그 환자의 감수성을 갖는다고 결정 또는 예비적으로 결정하는 공정
을 포함하는 상기 방법.
본 발명의 치료제 및/또는 예방제는 우수한 RET 저해작용, 특히 RET 티로신 키나아제 저해작용을 가져 증식성 질환의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서 유용하다. 또한 본 발명의 유효 성분은 백혈병(급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 등), 악성 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 등), 뇌종양, 신경아세포종, 신경교종, 갑상선암, 골수이형성 증후군, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 폐암, 췌장암, 간암, 담낭암, 피부암, 악성흑색종, 신장암, 신우요관암, 방광암, 자궁암, 정소암, 전립선암과 같은 각종 암 등의 질환의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서 유용하다. 또한 본 발명의 유효 성분은 고형암의 침윤·전이의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서 유용하다.
또한 본 발명에 의하면 RET에 변이를 갖는 암 또는 환자를 동정하는 것이 가능하여, 그러한 환자에 대해 화학식 I으로 표시되는 화합물 등에 의해 효과적으로 치료 등을 행할 수 있다.
도 1은 CCDC6-RET 융합 유전자를 갖는 이종이식(xenograft) 마우스 모델을 사용한 화합물 1의 항종양 활성을 나타낸다(실시예 6).
아래에 본 발명의 치료 또는 예방제, 그의 제법 등에 대해 설명한다.
정의
본 발명에 있어서 「C1 -6 알킬기」란 탄소수 1~6의 직쇄상 및 분지쇄상의 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소원자를 1개 제거하여 유도되는 1가의 기이다. 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2,3-디메틸프로필기, 헥실기, 2,3-디메틸헥실기, 1,1-디메틸펜틸기, 헵틸기, 옥틸기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1 -6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1 -5 알킬기이며, 보다 바람직하게는 C1 -4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C1 -3 알킬기이다.
본 발명에 있어서 「RET에 변이를 갖는」, 「RET에 있어서의 변이」, 「RET의 변이」란 RET 유전자 및/또는 RET 단백질에 변이가 발생한 것을 의미한다. 본 발명에 있어서 용어 「RET에 변이를 갖는」, 「RET에 있어서의 변이」에는 RET 유전자 및/또는 RET 단백질에 점변이, 결실 변이, 삽입 변이가 발생한 것, RET 유전자가 전좌·역위에 의해 다른 유전자와 융합되어 있는 것 및 RET 단백질이 다른 단백질과 융합하여 융합 단백질이 형성되어 있는 것이 포함된다. 또한 용어 「RET에 변이를 갖는」, 「RET에 있어서의 변이」, 「RET의 변이」에는 RET 유전자의 절단 및 재결합, RET 유전자의 수복 기능의 파괴 등에 의해 정상의 상태보다 게놈 상의 DNA 영역이 늘어나 RET 유전자의 증폭 및/또는 RET 단백질의 증폭이 야기되는 것이 포함된다.
본 발명에 있어서 「RET 유전자」는 RET(Rearranged during transfenction) 티로신 키나아제를 코드하는 유전자를 의미한다. 본 발명의 RET 유전자는 모든 유래의 RET 유전자를 의미한다. 구체적으로는, 서열번호:1 또는 2에 의해 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드로 구성되는 유전자, 서열번호:3 또는 4에 의해 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서 「RET 단백질」은 RET 티로신 키나아제를 구성하는 아미노산으로 이루어지는 단백질을 의미한다. 본 발명의 RET 단백질은 모든 유래의 RET 단백질을 의미한다. 구체적으로는, 서열번호:3 또는 4에 의해 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드로 구성되는 단백질을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. RET 티로신 키나아제에는 카르복실 말단의 스플라이싱의 차이에 의해 RET9, RET43, RET51의 3종류의 단백질이 존재하는 것이 알려져 있으나(TRENDS in Genetics, 2006년, 22권, p.627-636), 이들 3종류의 단백질을 구성하는 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드도 「RET 단백질」에 포함된다.
또한 본 발명에 있어서 RET 유전자 및 RET 단백질을 구성하는 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드에는 아래의 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드가 포함된다.
·서열번호:3 또는 4로 표시되는 폴리펩티드에 있어서 1 또는 복수의(바람직하게는 1~10개의 아미노산, 특히 바람직하게는 1~5개의 아미노산) 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
·서열번호:3 또는 4로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상)인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드.
본 발명에 있어서 「폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드」는 특정 폴리펩티드를 코드할 수 있는 어떠한 폴리뉴클레오티드도 포함하고, 게노믹 DNA 또는 cDNA 중 어느 것도 포함한다. 또한 그 폴리뉴클레오티드는 동일한 아미노산을 코드하는 코돈이면 어떠한 코돈으로 구성되는 축중 폴리뉴클레오티드도 포함한다.
본 발명에 있어서 아미노산 서열의 동일성은 비교 대상의 2개 이상의 서열을 적절하게 정렬시켜 각각의 서열에 존재하는 동일한 아미노산 잔기를 결정하여 적합 부위의 수를 결정하고, 이어서 비교 대상의 서열영역 내의 잔기의 총수로 상기 적합 부위의 수를 나누어 얻어진 수치에 100을 곱함으로써 산출할 수 있다. 예를 들면 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열과 특정 아미노산 서열의 동일성을 산출하는 경우, 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열과 그 특정 아미노산 서열의 2개의 서열에 대해 상기 방법에 의해 적합 부위의 수를 결정하고, 이어서 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 잔기의 총수로 상기 적합 부위의 수를 나누어 얻어진 수치에 100을 곱함으로써 산출할 수 있다.
또한 아미노산 서열의 동일성은 칼린과 알취일(Karlin and Altschul)에 의한 알고리즘 BLAST(Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1993) 90:5873-7)에 의해서도 결정할 수 있다. 이 알고리즘에 기초하여 BLASTN이나 BLASTX라 불리는 프로그램이 개발되어 있다(Altschul et al., J. Mol. Biol.(1990) 215:403-10). BLAST에 기초하여 BLASTN에 의해 염기서열을 해석하는 경우에는, 파라미터는 예를 들면 score=100, wordlength=12로 한다. 또한 BLAST에 기초하여 BLASTX에 의해 아미노산 서열을 해석하는 경우에는, 파라미터는 예를 들면 score=50, wordlength=3으로 한다. BLAST와 Gapped BLAST 프로그램을 사용하는 경우에는, 각 프로그램의 디폴트 파라미터를 사용한다. 이들 해석방법의 구체적인 수법은 공지이다(NCBI(National Center for Biotechnology Information)의 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)의 웹사이트의 정보를 참조할 수 있다).
본 발명에 있어서 「하이브리다이즈한다」는 것은 스트린젠트한 조건하에서 표적 DNA, 폴리뉴클레오티드에 하이브리다이즈하는 것을 의미한다. 스트린젠트한 조건은 통상의 방법에 따라 복합체를 형성하는 핵산의 융해 온도(Tm)에 기초하여 결정할 수 있다. 구체적으로는, 하이브리디제이션을 위한 조건으로서 「5×SSPE, 5×Denhardt's 액, 0.5% SDS, 50% 포름아미드, 200 ㎍/㎖ 연어 정자 DNA, 42℃ 오버나이트」, 세정을 위한 조건으로서 「0.5×SSC, 0.1% SDS, 42℃」의 조건이다. 보다 스트린젠트한 조건은 하이브리디제이션을 위한 조건으로서 「5×SSPE, 5×Denhardt's 액, 0.5% SDS, 50% 포름아미드, 200 ㎍/㎖ 연어 정자 DNA, 42℃ 오버나이트」, 세정을 위한 조건으로서 「0.2×SSC, 0.1% SDS, 65℃」의 조건이다.
용어 「RET에 변이를 갖는」, 「RET에 있어서의 변이」, 「RET의 변이」에는 RET 유전자 및/또는 RET 단백질에 있어서 RET 티로신 키나아제의 활성화를 일으키는 변이가 발생한 것, RET 티로신 키나아제를 활성화시켜 암화(예를 들면 갑상선암, 폐암)를 유발하는 변이가 발생한 것이 포함된다. RET 티로신 키나아제의 활성화는 종양 조직에 있어서의 인산화 RET를 항인산화 RET 항체에 의한 면역 염색 등으로 검출함으로써 확인할 수 있다.
본 발명에 있어서 용어 「RET 티로신 키나아제의 활성화」, 「RET 티로신 키나아제가 활성화되어 있는 것」이란 RET 티로신 키나아제에 포함되는 아미노산 잔기, 예를 들면 티로신 잔기가 인산화되어 있는 것을 의미하고, 피험자(예를 들면 피험자로부터 채취한 시료)에 있어서의 인산화 RET 티로신 키나아제 단백질의 양이 (예를 들면 건강한 정상인과 비교하여) 증대되는 것이 포함된다. 또한 용어 「RET 티로신 키나아제의 활성화」, 「RET 티로신 키나아제가 활성화되어 있는 것」에는 RET 티로신 키나아제의 인산화에 의해 RET 티로신 키나아제가 표적으로 하는 단백질(이하 표적 단백질)이 인산화되는 것이 포함된다. 용어 「RET 티로신 키나아제의 활성화」, 「RET 티로신 키나아제가 활성화되어 있는 것」에는 인산화 RET 티로신 키나아제 단백질 외에 인산화된 상기 표적 단백질의 양이 증대되는 것이 포함된다.
본 발명에 있어서 「티로신 키나아제 활성을 갖는」다는 것은 티로신 키나아제에 포함되는 아미노산 잔기, 예를 들면 티로신 잔기를 인산화하는 효소로서의 활성을 갖는 것을 의미한다. RET 단백질을 구성하는 폴리펩티드가 티로신 키나아제 활성을 갖는 것은, 예를 들면 전술한 방법에 의해 확인할 수 있다. 또한 용어 「티로신 키나아제 활성을 갖는」에는 표적으로 하는 단백질의 아미노산 잔기를 인산화하는 효소로서의 활성을 갖는 것이 포함된다.
RET 티로신 키나아제의 활성화를 일으키는 변이로서 (1) RET의 시스테인 풍부 도메인에 있어서의 변이, (2) RET의 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 변이, (3) RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자나 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질의 형성이 보고되어 있다(TRENDS in Genetics, 2006년, 22권, p.627-636). 인간의 RET 유전자는 10번 염색체(10q11.2)에 위치하고, 21개의 엑손으로 이루어진다. 「RET의 시스테인 풍부 도메인」이란 RET 티로신 키나아제에 있어서의 시스테인이 풍부한 영역으로서, 당해 도메인을 코드하는 폴리뉴클레오티드는 엑손 10 및 11에 위치한다. 「RET의 티로신 키나아제 도메인」이란 RET 티로신 키나아제에 있어서의 티로신 키나아제 활성을 갖는 영역으로서, 당해 도메인을 코드하는 폴리뉴클레오티드는 엑손 12~18에 위치한다(TRENDS in Genetics, 2006년, 22권, p.627-636).
상기 (1) 내지 (3)의 변이의 구체예로서는 다음과 같은 것을 들 수 있다. 본 발명에 있어서 용어 「RET에 변이를 갖는」, 「RET에 있어서의 변이」에는 RET 유전자 및/또는 RET 단백질에 있어서 이들 (1) 내지 (3)에 기재된 어느 하나의 변이가 발생한 것이 포함된다.
(1) 시스테인 풍부 도메인의 변이
서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 C609, C611, C618, C620, C630, C634 등에 있어서의 변이(예를 들면 C634W, C634Y)
(2) 티로신 키나아제 도메인의 변이
서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열의 E768, V804, S891, A883, M918 등에 있어서의 변이(예를 들면 E768D, V804M, V804L, M918T)
(3) RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자나 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질의 형성
·KIF5B의 코일드 코일 도메인 및 RET의 티로신 키나아제 도메인을 포함하는KIF5B-RET 융합 유전자 및/또는 융합 단백질의 형성
·CCDC6의 코일드 코일 도메인 및 RET의 티로신 키나아제 도메인을 포함하는CCDC6-RET 융합 유전자 및/또는 융합 단백질의 형성
·NCOA4의 코일드 코일 도메인 및 RET의 티로신 키나아제 도메인을 포함하는NCOA4-RET 융합 유전자 및/또는 융합 단백질의 형성
·TRIM33의 코일드 코일 도메인 및 RET의 티로신 키나아제 도메인을 포함하는 TRIM33-RET 융합 유전자 및/또는 융합 단백질의 형성
본 발명에 있어서 「KIF5B의 유전자」, 「KIF5B 유전자」는 KIF5B(Kinesin family protein 5B)를 코드하는 유전자를, 「KIF5B의 단백질」, 「KIF5B 단백질」은 KIF5B를 구성하는 아미노산으로 이루어지는 단백질을 의미하여, 모든 유래의 KIF5B의 유전자, 단백질을 의미한다. KIF5B의 유전자 및 단백질을 구성하는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드로서는, 구체적으로는 서열번호:29에 의해 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 서열번호:30에 의해 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 또한 KIF5B 유전자 및 KIF5B 단백질을 구성하는 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드에는 아래의 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드가 포함된다.
·서열번호:30으로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의(바람직하게는 1~10개의 아미노산, 특히 바람직하게는 1~5개의) 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
·서열번호:30으로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상)인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
인간의 KIF5B 유전자는 염색체 10번 염색체에 위치하고 26개의 엑손으로 이루어진다. KIF5B-RET 융합 유전자의 염기서열로서는 서열번호:5, 서열번호:6, 서열번호:7, 서열번호:8, 서열번호:9, 서열번호:10, 서열번호:11, 서열번호:12, 서열번호:13, 서열번호:14에 의해 표시되는 것을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. KIF5B-RET 융합 단백질의 아미노산 서열로서는 서열번호:15, 서열번호:16, 서열번호:17, 서열번호:18, 서열번호:19, 서열번호:20, 서열번호:21, 서열번호:22, 서열번호:23, 서열번호:24에 의해 표시되는 것을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 이들 KIF5B-RET 융합 유전자 및 융합 단백질은 KIF5B의 코일드 코일 도메인 및 RET의 키나아제 도메인을 포함하는것이 보고되어 있다(Nature Medicine. 2012년, 18, p.378-381, Nature Medicine. 2012년, 18, p.382-384). 본 발명에 있어서 KIF5B-RET 융합 유전자 및 융합 단백질을 구성하는 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드에는 상기 외에 아래의 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드가 포함된다.
(i) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 또는 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의(바람직하게는 1~10개의 아미노산, 특히 바람직하게는 1~5개의) 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
(ii) 서열번호:15~24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상)인 아미노산을 포함하는 폴리펩티드
(iii) (i) 또는 (ii)에 기재된 폴리펩티드로서, 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드
본 발명에 있어서 「CCDC6의 유전자」, 「CCDC6 유전자」는 CCDC6(coiled-coil domain containing 6)을 코드하는 유전자를, 「CCDC6의 단백질」, 「CCDC6 단백질」은 CCDC6을 구성하는 아미노산으로 이루어지는 단백질을 의미하여, 모든 유래의 CCDC6의 유전자, 단백질을 의미한다. CCDC6의 유전자 및 단백질을 구성하는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드로서는, 구체적으로는 서열번호:31에 의해 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 서열번호:32에 의해 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 또한 CCDC6 유전자 및 CCDC6 단백질을 구성하는 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드에는 아래의 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드가 포함된다.
·서열번호:31로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의(바람직하게는 1~10개의 아미노산, 특히 바람직하게는 1~5개의) 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
·서열번호:31로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상)인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드.
인간의 CCDC6은 10번 염색체에 위치하고, 9개의 엑손으로 이루어진다.
CCDC6-RET 융합 유전자의 염기서열로서는 서열번호:25 및 26에 의해 표시되는 것을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. CCDC6-RET 융합 단백질의 아미노산 서열로서는 서열번호:27 및 28에 의해 표시되는 것을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 이들 CCDC6-RET 융합 유전자 및 융합 단백질은 CCDC6의 코일드 코일 도메인 및 RET의 티로신 키나아제 도메인을 포함하는것이 보고되어 있다(Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):378-81).
상기 외에 CCDC6-RET 융합 유전자 및 융합 단백질을 구성하는 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드에는 아래의 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드를 들 수 있다.
(i) 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 또는 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의(바람직하게는 1~10개의 아미노산, 특히 바람직하게는 1~5개의) 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
(ii) 서열번호:27 또는 28에 의해 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상)인 아미노산을 포함하는 폴리펩티드
(iii) (i) 또는 (ii)에 기재된 폴리펩티드로서, 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드
본 발명에 있어서 「NCOA4의 유전자」, 「NCOA4 유전자」는 NCOA4(nuclear receptor coactivator 4)를 코드하는 유전자를, 「NCOA4의 단백질」, 「NCOA4 단백질」은 NCOA4를 구성하는 아미노산으로 이루어지는 단백질을 의미하여, 모든 유래의 NCOA4의 유전자, 단백질을 의미한다. NCOA4의 유전자 및 단백질을 구성하는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드로서는, 구체적으로는 서열번호:33~37로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 서열번호:38~42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 또한 NCOA4의 유전자 및 단백질을 구성하는 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드에는 아래의 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드가 포함된다.
·서열번호:38~42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의(바람직하게는 1~10개의 아미노산, 특히 바람직하게는 1~5개의) 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
·서열번호:38~42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상)인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
인간의 NCOA4는 10번 염색체에 위치한다. NCOA4-RET 융합 유전자로서 NCOA4의 엑손 6이 RET의 엑손 12와 융합된 유전자가 보고되어 있다. 이 융합 유전자 및 융합 단백질은 NCOA4의 코일드 코일 도메인과 RET의 티로신 키나아제 도메인을 포함하는것이 보고되어 있다(J Clin Oncol, 30(35), Dec 10, 2012, p.4352-9).
본 발명에 있어서 「TRIM33의 유전자」, 「TRIM33 유전자」는 TRIM33(tripartite motif-containing 33)을 코드하는 유전자를, 「TRIM33의 단백질」, 「TRIM33 단백질」은 TRIM33을 구성하는 아미노산으로 이루어지는 단백질을 의미하여, 모든 유래의 TRIM33의 유전자, 단백질을 의미한다. TRIM33의 유전자 및 단백질을 구성하는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드로서는, 구체적으로는 서열번호:43 또는 44에 의해 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 서열번호:45 또는 46에 의해 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 또한 TRIM33의 유전자 및 단백질을 구성하는 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드에는 아래의 폴리펩티드 및 그 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드가 포함된다.
·서열번호:45 또는 46으로 표시되는 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의(바람직하게는 1~10개의 아미노산, 특히 바람직하게는 1~5개의) 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
·서열번호:45 또는 46으로 표시되는 아미노산 서열과의 동일성이 80% 이상(바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상)인 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
인간의 TRIM33은 1번 염색체에 위치한다. TRIM33-RET 융합 유전자로서 TRIM33의 엑손 14가 RET의 엑손 12와 융합된 유전자가 보고되어 있다. 이 융합 유전자 및 융합 단백질은 TRIM33의 코일드 코일 도메인과 RET의 티로신 키나아제 도메인을 포함하는것이 보고되어 있다(Cancer Discov, 3(6), Jun 2013, p.630-5).
코일드 코일 도메인은 단백질의 2량체 형성에 관여하는 도메인이다. 이 때문에 KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET, TRIM33-RET는 그들의 코일드 코일 도메인에 의해 2량체를 형성하는 것으로 생각되고 있다. 이들 단백질은 그들의 코일드 코일 도메인 간의 2량체 형성에 의해 RET 티로신 키나아제의 이상한 활성화를 일으켜 암화를 유발하는 것으로 생각되고 있다(Nature Medicine. 2012년, 18, p.378-381, Nature Medicine. 2012년, 18, p.382-384, J Clin Oncol, 30(35), Dec 10, 2012, p.4352-9, Cancer Discov 2013 Jun, 3(6), Jun 2013, p.630-5).
갑상선암(예를 들면 갑상선 수양암)에 있어서의 RET 단백질의 변이의 예로서는 서열번호:3에 의해 표시되는 아미노산 서열(RET의 아미노산 서열)에 있어서의 C634W, C634Y, E768D, V804M, V804L, M918T의 변이를 들 수 있다. 여기서 「C634W」, 「C634Y」, 「E768D」, 「V804M」, 「V804L」, 「M918T」는 특정 위치를 나타내는 숫자의 앞뒤에 변이 전과 변이 후의 아미노산의 한 글자 기호를 나열한 아미노산의 변이를 나타내는 표현이다. 예를 들면 「C634W」는 특정 아미노산 서열의 N 말단으로부터 634번째 아미노산이 Cys에서 Trp로 치환되어 있는 것을 의미한다. 즉, 숫자는 특정 아미노산 서열의 N 말단으로부터 센 아미노산의 위치를 나타내고, 그 앞에 기재되는 아미노산의 한 글자 기호는 치환 전의 아미노산, 그 뒤에 기재되는 아미노산의 한 글자 기호는 치환 후의 아미노산을 나타낸다.
상기 변이에 대응하는 RET 유전자의 변이로서는 서열번호:1에 의해 표시되는 염기서열(RET의 염기서열)에 있어서의 2091G>T, 2494G>C, 2600G>A, 2600G>C, 2943T>C의 변이를 들 수 있다. 여기서 「2091G>T」, 「2494G>C」, 「2600G>A」, 「2600G>C」, 「2943T>C」는 특정 위치를 나타내는 숫자의 뒤에 변이 전과 변이 후의 염기를 나열한 뉴클레오티드의 변이를 나타내는 표현이다. 예를 들면 「2091G>T」는 특정 염기서열의 5' 말단으로부터 2091번째 염기가 G에서 T로 치환되어 있는 것을 의미한다. 즉, 숫자는 특정 염기서열의 5' 말단으로부터 센 염기의 위치를 나타내고, 당해 숫자의 뒤 또한 기호「>」의 앞에 기재된 염기는 치환 전의 염기, 기호「>」 뒤에 기재되는 염기는 치환 후의 염기를 나타낸다.
폐암(예를 들면 비소세포 폐암)에 있어서의 RET에 있어서의 변이의 예로서는 KIF5B-RET 융합 유전자 및/또는 단백질, CCDC6-RET 융합 유전자 및/또는 단백질, NCOA4-RET 융합 유전자 및/또는 단백질, TRIM33-RET 융합 유전자 및/또는 단백질의 형성 등을 들 수 있다. 구체적으로는 다음과 같은 것을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
·KIF5B의 코일드 코일 도메인 및 RET의 티로신 키나아제 도메인을 포함하는KIF5B-RET 융합 유전자 및/또는 융합 단백질의 형성
·CCDC6의 코일드 코일 도메인 및 RET의 티로신 키나아제 도메인을 포함하는CCDC6-RET 융합 유전자 및/또는 융합 단백질의 형성
·NCOA4의 코일드 코일 도메인 및 RET의 티로신 키나아제 도메인을 포함하는NCOA4-RET 융합 유전자 및/또는 융합 단백질의 형성
·TRIM33의 코일드 코일 도메인 및 RET의 티로신 키나아제 도메인을 포함하는 TRIM33-RET 융합 유전자 및/또는 융합 단백질의 형성
본 발명에 있어서 「RET의 융합 유전자」, 「RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자」란 RET 유전자의 전부 또는 일부와 다른 유전자(예를 들면 KIF5B 유전자, CCDC6 유전자, NCOA4 유전자)의 전부 또는 일부가 융합된 유전자를 말한다.
본 발명에 있어서 「KIF5B-RET 융합 유전자」란 RET 유전자의 전부 또는 일부와 KIF5B 유전자의 전부 또는 일부가 융합된 유전자를, 「CCDC6-RET 융합 유전자」란 RET 유전자의 전부 또는 일부와 CCDC6 유전자의 전부 또는 일부가 융합된 유전자를, 「NCOA4-RET 융합 유전자」란 RET 유전자의 전부 또는 일부와 NCOA4 유전자의 전부 또는 일부가 융합된 유전자를, 「TRIM33-RET 융합 유전자」란 RET 유전자의 전부 또는 일부와 TRIM33 유전자의 전부 또는 일부가 융합된 유전자를 말한다.
본 발명에 있어서 「RET의 융합 단백질」, 「RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질」이란 RET 단백질의 전부 또는 일부와 다른 단백질(예를 들면 KIF5B 단백질, CCDC6 단백질, NCOA4 단백질, TRIM33 단백질)의 전부 또는 일부가 융합된 단백질을 말한다.
본 발명에 있어서 「KIF5B-RET 융합 단백질」이란 RET 단백질의 전부 또는 일부와 KIF5B 단백질의 전부 또는 일부가 융합된 단백질을, 「CCDC6-RET 융합 단백질」이란 RET 단백질의 전부 또는 일부와 CCDC6 단백질의 전부 또는 일부가 융합된 단백질을, 「NCOA4-RET 융합 단백질」이란 RET 단백질의 전부 또는 일부와 NCOA4 단백질의 전부 또는 일부가 융합된 단백질을, 「TRIM33-RET 융합 단백질」이란 RET 단백질의 전부 또는 일부와 TRIM33 단백질의 전부 또는 일부가 융합된 단백질을 말한다.
본 발명에 있어서 「KIF5B-RET」란 KIF5B-RET 융합 유전자 및/또는 KIF5B-RET 융합 단백질을, 「CCDC6-RET」란 CCDC6-RET 융합 유전자 및/또는 CCDC6-RET 융합 단백질을, 「NCOA4-RET」란 NCOA4-RET 융합 유전자 및/또는 NCOA4-RET 융합 단백질을, 「TRIM33-RET」란 TRIM33-RET 융합 유전자 및/또는 TRIM33-RET 융합 단백질을 의미한다.
「RET에 변이를 갖는 종양」이란 종양 세포 중의 RET 유전자 및/또는 단백질에 변이를 갖는 종양을 의미한다.
「치료제」란 대상 질환에 대해 대상 질환을 직접적·간접적으로 개선 또는 악화를 방지하는 약제를 의미한다. 구체적으로는, 종양 조직의 증식 억제, 축소 효과, 전이의 억제, 종양 표지자(tumor marker)의 감소, 환자의 전신 증상의 개선, 생존 기간의 연장 등에 사용되는 약제를 의미한다.
「예방제」란 대상 질환에 걸릴 가능성이 있는 환자에게 대상 질환을 발증시키지 않도록 사전에 처치하기 위해 사용되는 약제를 의미한다.
「당해 종양(의) 전이」란 당해 원발 종양이 다른 조직에 전이되는 것을 의미한다. 「당해 종양 전이」의 치료제란 당해 종양의 전이를 저해·억제하는 약제 또는 전이에 의해 재발한 종양의 증식을 억제, 축소하는 약제를 의미한다. 「당해 종양 전이」의 예방제란 당해 종양이 전이 또는 전이되어 재발하지 않도록 사전에 처치하기 위해 사용되는 약제를 의미한다.
「종양에서 전이된 종양」이란 원발 종양으로서 열거된 종양이 다른 조직에 전이되어 발현되는 종양을 의미한다.
「투여 대상」이란 약제의 작용 메커니즘에 기초하여 당해 약제에 의한 치료 효과를 기대할 수 있는 대상을 의미한다. 구체적으로는, 증식성 질환을 갖는 환자에게 있어서의 종양 조직의 증식 억제, 축소 효과, 전이의 억제, 종양 표지자의 감소, 환자의 전신 증상의 개선 등을 기대할 수 있는 환자를 의미한다.
「대상 유래의 조직」이란 환자 등의 대상으로부터 채취한 혈액, 폐포, 생검 시료, 객담 시료 등에 포함되는 조직을 의미한다.
「RET에 변이를 갖는 환자」란 환자로부터 채취된 종양 또는 비종양 조직 중 어느 하나에 RET 유전자 및/또는 단백질에 변이를 갖는 것을 의미한다.
「RET 저해제」란 RET 키나아제의 활성을 저해하는 약제를 의미하고, 바람직하게는 RET 키나아제에 결합하여 당해 활성을 저해하는 작용을 갖는 약제이다.
「RET를 선택적으로 저해한다」는 것은 ALK를 제외한 다른 다수의 키나아제(예를 들면 ABL, EGFR, FGFR2, HER2, IGF1R, JAK1, KIT, MET, AKT1, MEK1)에 대한 저해활성과 RET 티로신 키나아제에 대한 저해활성에 대해 IC50값으로 비교했을 때 RET 티로신 키나아제에 대한 저해활성이 높은 것을 의미한다.
「예비적으로 결정」, 「예비적으로 동정」이란 감수성이 있는 환자를 결정 또는 동정하기 위해 RET에 있어서의 변이의 존재에 관한 정보를 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서 화학식 I으로 표시되는 화합물의 염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 포스폰산염, 황산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 설폰산염, 초산염, 구연산염, 말산염, 타르타르산염, 숙신산염, 살리실산염 등의 카르복실산염, 또는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염;마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류금속염;암모늄염, 알킬암모늄염, 디알킬암모늄염, 트리알킬암모늄염, 테트라알킬암모늄염 등의 암모늄염 등이 포함된다. 바람직하게는 염산염, 메탄설폰산염을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 염산염이다.
이들 염은 당해 화합물과 의약품의 제조에 사용 가능한 산 또는 염기를 접촉시킴으로써 제조된다.
본 발명에 있어서 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 무수물이어도 되고 수화물 등의 용매화물을 형성하고 있어도 된다. 여기서 말하는 「용매화」란 용액 중에서 용질 분자 또는 이온이 그것에 인접해 있는 용매 분자를 강하게 끌어당겨 하나의 분자 집단을 만드는 현상을 말하며, 예를 들면 용매가 물이면 수화라고 한다. 용매화물은 수화물, 비수화물의 어느 것이어도 된다. 비수화물로서는, 알코올(예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다.
또한 본 발명에 사용되는 화합물 및 그의 염에는 몇 개의 호변이성 형태, 예를 들면 에놀 및 이민 형태, 케토 및 에나민 형태 및 그들의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성체는 용액 중에서 호변이성 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태의 경우에는 통상 한쪽의 호변이성체가 우세하다. 한쪽의 호변이성체를 기재하는 경우가 있으나, 본 발명에는 본 발명에 사용되는 화합물의 모든 호변이성체가 포함된다.
본 발명에는 화학식 I으로 표시되는 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면 에난티오머, 디아스테레오머(시스 및 트랜스 기하이성체를 포함한다.)), 상기 이성체의 라세미체 및 기타 혼합물이 포함된다. 예를 들면 본 발명에 사용되는 화합물은, 화학식 I은 1 이상의 비대칭점을 가지고 있어도 되고, 본 발명에는 그러한 화합물의 라세미 혼합물, 디아스테레오머 혼합물 및 에난티오머가 포함된다.
본 발명의 화합물이 프리베이스로서 얻어지는 경우, 당해 화합물이 형성하고 있어도 되는 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물의 상태로 통상의 방법에 따라 변환할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물이 당해 화합물의 염, 수화물 또는 용매화물로서 얻어지는 경우, 화합물의 프리베이스로 통상의 방법에 따라 변환할 수 있다.
또한 본 발명에 사용되는 물질에는 화학식 I의 화합물의 프로드러그도 포함된다. 여기서 「프로드러그」란 투여 후에 생리 조건하 효소적 또는 비효소적 분해에 의해 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용될 수 있는 그들의 염으로 변환되는 화학식 I의 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그는 환자에게 투여되었을 때는 불활성이어도 되지만, 생체 내에서는 활성이 있는 화학식 I의 화합물로 변환되어 존재하는 것이다.
예를 들면 프로드러그는 특정 pH가 되었을 때 또는 효소의 작용에 의해 목적하는 약물 형태로 전화된다.
대표적 제조방법
본 발명의 치료 또는 예방제의 유효 성분인 화학식 I으로 표시되는 화합물은 국제공개 WO 2010/143664호 팸플릿에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 화학식 I으로 표시할 수 있는 화합물의 제조방법은 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 치료 및/또는 예방제
본 발명에서 말하는 「치료 및/또는 예방제」란 치료, 예방 또는 치료 및 예방을 위해 사용되는 약제를 가리키고, 구체적으로는 상기 대상 질환의 치료, 예방, 병태의 진전 억제(악화 방지나 현상 유지) 등을 위해 사용되는 약제를 말한다.
본 발명의 치료 및/또는 예방제는 본 발명을 위해 선택된 유용한 화합물에 더하여 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물로서 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「약학적으로 허용되는 담체」라는 용어는 1종 이상의 적합성의 고체 또는 액체의 부형 희석제 또는 캡슐화 재료로서, 포유류에 대한 투여에 적합한 것을 의미한다. 본 명세서에 있어서 「허용되는」이라는 용어는 통상의 사용 조건하에서 조성물의 의약적인 유효성을 실질적으로 감소시키는 반응을 서로 일으키지 않는 방법으로, 조성물 중의 성분과 대상 화합물이 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체는 당연히 처치되고자 하는 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유류에 대한 투여에 적합하도록 충분히 높은 순도와 충분히 낮은 독성을 가지고 있어야만 한다.
약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 재료의 예로서는 유당, 포도당, 자당 등의 당류;옥수수 전분, 감자 전분 등의 전분류;셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 유도체;트래거캔스 고무 분말;맥아;젤라틴;탈크;스테아르산이나 스테아르산마그네슘 등의 고형 윤활제;황산칼슘;땅콩기름, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수기름, 카카오기름 등의 식물유;프로필렌글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌글리콜 등의 다가 알코올;알긴산;TWEEN과 같은 유화제;레시틴과 같은 습윤제;착색제;향료;정제화제(tabletingagent);안정화제;항산화제;방부제;파이로젠프리수(pyrogen free water);등장 염 수용액;및 인산 완충액 등을 들 수 있다.
본 발명의 치료제 및/또는 예방제의 투여방법은, 경구적, 직장적, 비경구적(정맥내적, 근육내적, 피하적), 조내적(intracisternal), 질내적(intravaginal), 복강내적, 방광내적, 국소적(점적, 산제, 연고, 겔 또는 크림) 투여 및 흡입(구강내 또는 코 스프레이) 등을 들 수 있다. 그 투여형태로서는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제 등의 고형 제제, 수성 및 비수성의 경구용 용액 및 현탁액, 및 개개의 투여량으로 작게 나누기에 적응된 용기에 충전한 비경구용 용액 등의 액제, 사용시 용해하여 사용할 수 있는 동결 건조성제 등을 들 수 있다. 또한 투여형태는 피하이식과 같은 조절된 방출 처방물을 포함하는 각종 투여방법에 적응시키는 것도 가능하다.
상기 제제는 부형제, 활택제(코팅제), 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.
예를 들면 부형제로서는 전분, 감자 전분, 옥수수 전분 등의 전분, 유당, 결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.
코팅제로서는, 예를 들면 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 쉘락, 탈크, 카나우바 왁스, 파라핀 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들면 상기 부형제와 동일한 화합물 및 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다.
안정제로서는, 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시안식향산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로초산; 및 소르빈산을 들 수 있다.
교미교취제로서는, 예를 들면 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.
또한 액제를 제조하기 위한 용매로서는 에탄올, 페놀, 클로로크레졸, 정제수, 증류수 등을 사용할 수 있다.
계면활성제 또는 유화제로서는, 예를 들면 폴리소르베이트 80, 스테아르산 폴리옥실 40, 라우릴황산나트륨, 라우로마크로골 등을 들 수 있다.
본 발명의 예방제 및/또는 치료제의 사용량은 증상, 연령, 체중, 상대적 건강상태, 다른 투약의 존재, 투여방법 등에 따라 상이하다. 예를 들면 환자(온혈동물, 특히 인간)에 대해 일반적으로 유효한 양은 유효 성분(화학식 I으로 표시되는 본 발명의 화합물)으로서 경구제의 경우 1일 체중 1 ㎏당 바람직하게는 0.001~3,000 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏당 0.01~300 ㎎이고, 1일 사용량은 보통 체중의 성인 환자에 대해서는 바람직하게는 1~800 ㎎의 범위에 있다. 비경구제의 경우 1일 체중 1 ㎏당 바람직하게는 0.001~1,000 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏당 0.01~300 ㎎이다. 이를 1일 1회 또는 수 회로 나누어 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 예방제 및/또는 치료제는 국제공개공보 WO 2012/023597에 기재된 방법에 의해 제제화하는 것도 가능하다.
또한 본 발명의 치료제 및/또는 예방제는 다른 화학요법제, 호르몬요법제, 면역요법제 또는 분자표적약 등으로부터 선택되는 1종 이상의 약제(이하, 병용 약제로 약기하는 경우가 있다)와 조합하여 사용해도 된다. 이들 활성 성분은 저분자 화합물이어도 되고, 또한 고분자의 단백, 폴리펩티드, 항체이거나 또는 백신 등이어도 된다. 또한 활성 성분은 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
상기 「화학요법제」로서는, 예를 들면 알킬화제, 백금 제제, 대사길항제, 토포이소머라아제 저해제, 항암성 항생물질, 식물 유래 항암제 등을 들 수 있다. 「알킬화제」로서는, 예를 들면 니트로겐머스타드, 염산니트로겐머스타드-N-옥시드, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보쿠온, 토실산임프로설판, 부설판, 염산니무스틴, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카르바진, 라니무스틴, 인산에스트라무스틴나트륨, 트리에틸렌멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 알트레타민, 암바무스틴, 염산디브로스피디움, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오설판, 트로포스파미드, 지노스타틴스티말라머, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신 등을 들 수 있다. 「백금 제제」로서는, 예를 들면 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 등을 들 수 있다. 「대사길항제」로서는, 예를 들면 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린리보시드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈옥포스페이트, 염산안시타빈, 5-FU계 약제(예, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카모푸르, 갈로시타빈, 에미테푸르 등), 아미노프테린, 류코보린칼슘, 타블로이드, 부토신, 폴리네이트칼슘, 레보폴리네이트칼슘, 클라드리빈, 플루다라빈, 겜시타빈, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조푸린, 암바무스틴 등을 들 수 있다. 토포이소머라아제 I 저해약(예, 이리노테칸, 토포테칸 등), 토포이소머라아제 II 저해약(예를 들면 소부족산 등), 「항암성 항생물질」로서는, 예를 들면 안트라사이클린계 항암제(염산독소루비신, 염산다우노루비신, 염산아크라루비신, 염산피라루비신, 염산에피루비신 등), 액티노마이신 D, 액티노마이신 C, 마이토마이신 C, 크로모마이신 A3, 염산블레오마이신, 황산블레오마이신, 황산페플로마이신, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르지노필린, 미토탄, 염산조루비신, 염산미톡산트론, 염산이다루비신 등을 들 수 있다. 「식물 유래 항암제」로서는, 예를 들면 빈카알칼로이드계 항암제(황산빈블라스틴, 황산빈크리스틴, 황산빈데신 등), 탁산계 항암제(파클리탁셀, 도세탁셀 등), 에토포시드, 인산에토포시드, 테니포시드, 비노렐빈 등을 들 수 있다.
상기 「호르몬요법제」로서는, 예를 들면 부신피질 호르몬계 약제(예, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론 등)를 들 수 있고, 그 중에서도 프레드니솔론이 바람직하다.
상기 「면역요법제(BRM)」로서는, 예를 들면 피시바닐, 크레스틴, 시조피란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터루킨, 마크로파지 콜로니 자극인자, 과립구 콜로니 자극인자, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐, 레바미솔, 폴리사카라이드 K, 프로코다졸 등을 들 수 있다.
상기 「분자 표적약」은 「세포 증식 인자 및 그 수용체의 작용을 저해하는 약제」 등을 포함하고, 「세포 증식 인자」로서는 세포의 증식을 촉진하는 물질이라면 어떠한 것이어도 되며, 통상 분자량이 20,000 이하인 펩티드로 수용체와의 결합에 의해 저농도에서 작용이 발휘되는 인자를 들 수 있고, 구체적으로는 (1) EGF(epidermal growth factor) 또는 그것과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질〔예, EGF, 헤레굴린(HER2 리간드) 등〕, (2) 인슐린 또는 그것과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질〔예, 인슐린, IGF(insulin-like growth factor)-1, IGF-2 등〕, (3) FGF(fibroblast growth factor) 또는 그것과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질〔예, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF(keratinocyte growth factor), FGF-10 등〕, (4) VEGF(vascular endothelial growth factor), (5) 기타 세포 증식 인자〔예, CSF(colony stimulating factor), EPO(erythropoietin), IL-2(interleukin-2), NGF(nerve growth factor), PDGF(platelet-derived growth factor), TGFβ(transforming growth factorβ), HGF(hepatocyte growth factor), 등〕 등을 들 수 있다.
상기 「세포 증식 인자의 수용체」로서는 상기 세포 증식 인자와 결합능을 갖는 수용체라면 어떠한 것이어도 되고, 구체적으로는 EGF 수용체, 헤레굴린 수용체(HER2), 인슐린 수용체, IGF 수용체, FGF 수용체-1 또는 FGF 수용체-2, HGF 수용체(c-met), VEGF 수용체, SCF 수용체(c-kit) 등을 들 수 있다. 상기 「세포 증식 인자의 작용을 저해하는 약제」로서는, 허셉틴(HER2 항체), GLEEVEC(c-kit, abl 저해약), Tarceva(EGF 수용체 저해약) 등을 들 수 있다.
또한 하나의 약제로 복수의 세포 증식 인자의 작용을 저해하는 약제나 세포 증식 인자에 의해 발하여지는 세포 내의 정보를 차단하는 약제도 포함된다.
상기 약제 외에 L-아스파라기나아제, 아세글라톤, 염산프로카르바진, 프로토포르피린·코발트 착염, 수은 헤마토포르피린·나트륨, 분화 유도제(예, 레티노이드, 비타민 D류 등), 혈관 신생 저해약, α-블로커(예, 염산탐술로신 등) 등도 사용할 수 있다.
상기한 것 중에서도, 병용약으로서는, 백금 착체(예, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 등), 대사길항제(예, 겜시타빈, 페메트렉시드 등), 토포이소머라아제 I 저해약(예, 이리노테칸, 토포테칸 등), 식물 유래 항암제(탁산계 약제(예, 파클리탁셀, 도세탁셀), 비노렐빈), 항암성 항생물질(예, 마이토마이신 C) 등, 추가로 호르몬요법제(예, 프레드니솔론), 면역요법제(예, 피시바닐, 크레스틴 등), 분자 표적약(예, 베바시주맙 등 항VEGF 항체, 에를로티닙 등 EGFR 저해제, 수니티닙 등 VEGFR 저해제) 등이 바람직하다. 또한 시스플라틴, 겜시타빈, 파클리탁셀, 베바시주맙 등이 바람직하다. 또한 이들 약제의 병용요법과 병용해서 사용하는 것도 가능하다. 예를 들면 시스플라틴과 빈블라스틴과 마이토마이신 C, 시스플라틴과 비노렐빈, 시스플라틴과 파클리탁셀, 시스플라틴과 겜시타빈, 카르보플라틴과 파클리탁셀, 페메트렉시드와 시스플라틴, 베바시주맙과 시스플라틴과 페메트렉시드 등의 병용요법에 조합한 병용을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 본 발명의 유효 성분 및 병용 약제의 투여시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대해 동시에 투여해도 되고 시간차를 두고 투여해도 된다. 또한 본 발명의 유효 성분 및 병용 약제를, 이들을 포함하는 단일 제제로 하여 투여 대상에 투여해도 된다. 예를 들면 3~6개월에 걸쳐, 복수의 약을 조합하여 점적 주사하는 다제 병용요법(multi-drug combination therapy)이나, 약 2년간에 걸쳐 경구제를 복용하는 방법 등이 있다.
또한 이미 확산되어 있는 종양(암)세포를 억제하여 전이에 따른 재발을 방지하기 위해서나 수술범위를 작게 할 목적으로 수술 시행 전에 「화학요법」 등의 술전 보조요법을 행하는 경우도 있다.
더 나아가서는, 수술이나 방사선 등의 국소적 치료에 의해 제거되지 않은 종양(암)세포의 발육을 억제하여 전이에 따른 재발을 방지하기 위해 「화학요법」 등의 술후 보조요법이 행해지는 경우도 있다.
더 나아가서는, 병용하는 항암제는 암세포와 동시에 정상의 세포에도 작용하여 그것이 부작용으로 되어 나타나는 경우가 있다. 대표적인 부작용에는 소화기 점막의 장애에 의한 메스꺼움, 구토, 식욕부진, 구내염, 설사 또는 변비, 미각 이상, 골수의 장애에 의한 백혈구·적혈구·혈소판의 감소·탈모, 면역력의 저하 등이 있고, 이들을 억제하기 위한 부작용 경감약을 병용하는 것도 가능하다. 예를 들면 메스꺼움을 효과적으로 억제하는 제토제(예, 그라니세트론 염산염)나 골수 장애의 회복 촉진제(예를 들면 에리스로포이에틴, G-CSF, GM-CSF) 등을 들 수 있다.
병용 약제의 투여량은 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한 본 발명의 유효 성분과 병용 약제의 배합비는 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명의 유효 성분을 포함하는 고형 제제 100 중량부에 대해 병용 약제를 0.01 내지 100 중량부 사용하면 된다.
RET 의 변이를 검출하는 방법
또한 본원 발명의 치료제 및/또는 예방제는 RET에 변이를 갖는 것을 검출한 피험자에 대해 투여함으로써 치료 및/또는 예방의 유효성이 기대된다. 즉, RET에 변이를 갖는 것을 검출한 환자는 본원 발명의 치료제 및/또는 예방제에 대해 감수성을 갖는 것이 생각된다. 본 발명에 있어서 RET에 있어서의 변이를 검출하는 방법에는 RET 유전자의 변이를 검출하는 방법 및 RET 단백질의 변이를 검출하는 방법이 포함된다.
RET 유전자의 변이를 검출하는 방법은 피험자로부터 얻은 시료 중의 아래에 나타내는 RET 유전자에 관련되는 특정 폴리뉴클레오티드의 존재 및 특정 폴리뉴클레오티드의 증폭을 검출하는 공정을 포함한다.
구체적으로는 다음 (1) 내지 (3)의 공정을 포함한다.
(1) 피험자의 시료(혈액, 폐포, 생검 시료, 객담 시료 등)를 채취한다.
(2) 시료로부터 게놈 DNA나 그의 전사물(예를 들면 mRNA, cDNA, 단백질)을 추출한다. 게놈 DNA의 추출은 공지의 방법으로 행할 수 있고, 시판의 DNA 추출 키트를 사용하여 간편하게 행할 수 있다.
(3) 추출된 게놈 DNA나 그의 전사물(예를 들면 mRNA, cDNA, 단백질) 중의 특정 폴리뉴클레오티드의 존재 및 특정 폴리뉴클레오티드의 증폭 유무를 검출한다.
상기 특정 폴리뉴클레오티드 존재의 검출은 공지의 유전자 해석법(예를 들면 PCR법, 역전사 PCR법, 생어 시퀀스법, 인시츄·하이브리디제이션법, 마이크로어레이법 등의 방법)을 단독 또는 조합하여 행할 수 있다.
mRNA를 사용하여 특정 폴리뉴클레오티드의 존재를 검출하는 경우, 검출 대상 폴리뉴클레오티드의 서열을 특이적으로 증폭시킬 수 있도록 설계한 프라이머를 사용하여 역전사 PCR 등의 유전자 증폭 반응을 행한다. 프라이머의 설계는 프라이머 설계 소프트웨어(예를 들면 Primer Express;PE Biosystems) 등을 이용하여 행할 수 있다.
또한 역전사 PCR법 및 PCR법 등에 의해 얻어진 PCR 산물을 아가로오스 겔 전기 영동에 의해 분석하고 에티디움 브로마이드 염색 등을 행함으로써 목적으로 하는 사이즈의 증폭 단편이 얻어졌는지 여부를 확인할 수 있다. 목적으로 하는 사이즈의 증폭 단편이 얻어진 경우는 피험자로부터 얻은 시료에 있어서 특정 폴리뉴클레오티드가 존재하게 된다.
RET 유전자의 점변이, 결실 변이 또는 삽입 변이의 검출은 전술한 역전사 PCR법과 생어 시퀀스법을 조합한 방법이나 공지의 1염기 신장 반응법 등을 사용하여 특정 폴리뉴클레오티드의 존재를 검출함으로써 행할 수 있다.
RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자의 검출 방법에는 전술한 역전사 PCR법과 생어 시퀀스법을 조합한 방법에 더하여 인시츄·하이브리디제이션 기술을 이용해서 특정 폴리뉴클레오티드의 존재를 검출하는 방법이 있다. 인시츄·하이브리디제이션 기술을 이용한 검출은, 예를 들면 공지의 플루오레센트·인시츄·하이브리디제이션(FISH)법, 크로모제닉·인시츄·하이브리디제이션(CISH)법, 실버·인시츄·하이브리디제이션(SISH)법에 의해 행할 수 있다.
하이브리디제이션에 사용하는 프로브로서는 특정 폴리뉴클레오티드 또는 그들의 상보가닥에 스트린젠트한 조건하에서(바람직하게는 보다 스트린젠트한 조건하에서) 하이브리다이즈하는, 연속된 적어도 32염기(융합점을 중심으로 그의 상류 및 하류에 각각 16염기)의 핵산분자를 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 서열번호:5~14, 25 및 26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드의 특정 부분의 서열 또는 그들의 상보가닥을 포함하는 프로브도 사용할 수 있다.
스트린젠트한 조건은 통상의 방법에 따라서 복합체를 형성하는 핵산의 융해 온도(Tm)에 기초하여 결정할 수 있다. 구체적으로는, 하이브리디제이션을 위한 조건으로서 「5×SSPE, 5×Denhardt's 액, 0.5% SDS, 50% 포름아미드, 200 ㎍/㎖ 연어 정자 DNA, 42℃ 오버나이트」, 세정을 위한 조건으로서 「0.5×SSC, 0.1% SDS, 42℃」의 조건이다. 보다 스트린젠트한 조건은 하이브리디제이션을 위한 조건으로서 「5×SSPE, 5×Denhardt's 액, 0.5% SDS, 50% 포름아미드, 200 ㎍/㎖ 연어 정자 DNA, 42℃ 오버나이트」, 세정을 위한 조건으로서 「0.2×SSC, 0.1% SDS, 65℃」의 조건이다.
RET 유전자 증폭의 검출은 전술한 인시츄·하이브리디제이션 기술에 더하여 게놈 DNA를 사용한 컴패러티브·게노믹·하이브리디제이션(CGH)법에 의해 특정 폴리뉴클레오티드의 증폭을 검출함으로써 행할 수 있다.
검출 대상이 되는 특정 폴리뉴클레오티드란 RET 유전자를 구성하는 폴리뉴클레오티드 중의 염기가 점변이, 결실 변이, 삽입 변이에 의해 변화된 폴리뉴클레오티드, RET 유전자와 다른 유전자(예를 들면 KIF5B 유전자, CCDC6 유전자, NCOA4 유전자, TRIM33 유전자)의 융합 유전자를 구성하는 폴리뉴클레오티드, 및 증폭된 RET 유전자를 구성하는 폴리뉴클레오티드를 말한다. 이러한 폴리뉴클레오티드로서는 아래에 기재된 폴리뉴클레오티드 또는 이들 폴리뉴클레오티드와 상보적인 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드(특히 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드)를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
(1) RET 유전자와 KIF5B 유전자의 융합 유전자를 구성하는 폴리뉴클레오티드:
·서열번호:5로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
·서열번호:6으로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
·서열번호:7로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
·서열번호:8로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
·서열번호:9로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
·서열번호:10으로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
·서열번호:11로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
·서열번호:12로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
·서열번호:13으로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
·서열번호:14로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
(2) RET 유전자와 CCDC6 유전자의 융합 유전자를 구성하는 폴리뉴클레오티드
·서열번호:25로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
·서열번호:26으로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
(3) RET 유전자를 구성하는 폴리뉴클레오티드:
·서열번호:1로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
·서열번호:2로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
(4) RET 유전자를 구성하는 폴리뉴클레오티드 중의 염기가 점변이, 결실 변이, 삽입 변이에 의해 변화된 폴리뉴클레오티드:
·서열번호:1로 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드의 2091G, 2261G, 2494G, 2562A, 2600G, 2861T, 2943T의 염기에 있어서의 변이(예를 들면 2091G>T, 2261G>A, 2494G>C, 2562A>T, 2600G>A, 2600G>C, 2861T>G, 2943T>C의 변이)를 갖는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드
·서열번호:3으로 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드의 C609, C611, C618, C620, C630, C634, E768, V804, S891, A883, M918의 아미노산에 있어서의 변이(예를 들면 C634W, C634Y, E768D, V804M, V804L, M918T의 변이)를 갖는 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 폴리뉴클레오티드
RET의 변이를 검출하는 방법은 전술한 방법 외에 RET 단백질에 있어서의 변이를 검출하는 방법을 포함한다.
RET 단백질에 있어서의 변이를 검출하는 방법은 피험자로부터 얻은 시료에 있어서의 특정 폴리펩티드(이하, 검출 대상 폴리펩티드라 칭한다)의 존재를 검출하는 공정을 포함한다. 피험자로부터 얻은 시료(예를 들면 피험자로부터 얻은 암 조직이나 세포) 유래의 가용화액을 조제하여 그 중에 포함되는 검출 대상 폴리펩티드를 검출한다.
검출 대상 폴리펩티드가 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질인 경우, KIF5B, CCDC6, NCOA4 또는 TRIM33 등에 대한 항체와 항RET 항체를 조합하는 것에 의한 면역학적 측정법 또는 효소 활성 측정법 등에 의해 검출 대상 폴리펩티드의 존재를 검출할 수 있다. 바람직하게는 검출 대상 폴리펩티드에 특이적인 단일클론 항체 또는 다중클론 항체를 사용한 효소 면역 측정법, 2항체 샌드위치 ELISA법, 형광 면역 측정법, 방사 면역 측정법, 웨스턴 블로팅법 등의 수법을 사용할 수 있다. 그 외에 RET 단백질에 있어서의 변이(점변이, 결실 변이, 삽입 변이를 포함한다)의 검출은 웨스턴 블로팅법, 질량 분석법 등을 사용하여 검출 대상 폴리펩티드의 존재를 검출함으로써 행할 수 있다.
검출 대상 폴리펩티드로서는 아래에 기재된 폴리펩티드 및 이들 폴리펩티드에 있어서 1 또는 복수의 아미노산(예를 들면 1-10개, 1-5개, 1-3개의 아미노산)이 결실, 치환 및/또는 삽입된 폴리펩티드(특히 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드)를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
(1) RET 단백질과 KIF5B 단백질의 융합 단백질을 구성하는 폴리펩티드:
·서열번호:15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
·서열번호:16으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
·서열번호:17로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
·서열번호:18로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
·서열번호:19로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
·서열번호:20으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
·서열번호:21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
·서열번호:22로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
·서열번호:23으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
·서열번호:24로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
(2) RET 단백질과 CCDC6 단백질의 융합 단백질을 구성하는 폴리펩티드:
·서열번호:27로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
·서열번호:28로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
(3) RET 단백질을 구성하는 폴리펩티드:
·서열번호:3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
·서열번호:4로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드
(4) RET 단백질을 구성하는 폴리펩티드에 있어서 점변이를 갖는 폴리펩티드
·서열번호:1로 표시되는 염기서열의 폴리뉴클레오티드의 2091G, 2261G, 2494G, 2562A, 2600G, 2861T, 2943T의 염기에 있어서의 변이(예를 들면 2091G>T, 2261G>A, 2494G>C, 2562A>T, 2600G>A, 2600G>C, 2861T>G, 2943T>C의 변이)를 갖는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코드되는 폴리펩티드
·서열번호:3으로 표시되는 아미노산 서열의 폴리펩티드의 C609, C611, C618, C620, C630, C634, G691, E768, Y791, V804, S891, A883, M918의 아미노산에 있어서의 변이(예를 들면 C634W, C634Y, G691S, E768D, Y791F, V804M, V804L, S891A, M918T의 변이)를 갖는 폴리펩티드
상기 외에 국제공개 WO 2012/014795호 팸플릿, Nature Medicine. 2012년, 18, p.378-381, J Clin Oncol, 30(35), Dec 10, 2012, p.4352-9, Cancer Discov 2013 Jun, 3(6), Jun 2013, p.630-5 등에 기재된 방법에 의해 RET 유전자와 KIF5B 유전자의 융합 유전자 및 기타 융합 유전자의 존재를 검출할 수 있다.
전술한 방법에 더하여 RET 티로신 키나아제의 활성화를 검출해도 된다. RET 티로신 키나아제의 활성화는 종양 조직에 있어서의 인산화 RET를 항인산화 RET 항체에 의한 면역 염색 등으로 검출함으로써 확인할 수 있다.
실시예
아래에 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
화학식 II에 의해 표시되는 화합물 1(9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 또는 9-에틸-6,6-디메틸-8-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴이라고도 칭해진다.)(WO 2010/143664의 실시예 366에 기재된 화합물)에 대해 실시예 1~6에 기재된 약리학적 시험을 행하였다.
[화학식 II]
Figure pct00005
(II)
실시예 1
RET 키나아제 저해활성 및 결합 친화성의 평가
화합물 1의 RET 키나아제 저해활성의 평가는 RET 키나아제 도메인(Carna Biosciences)의 N 말단에 GST 태그를 부가한 RET 키나아제를 사용하여 비오틴화 펩티드(EGPWLEEEEEAYGWMDF)의 인산화 반응의 저해활성을 지표로 행하였다. 인산화 비오틴화 펩티드의 검출은 유로퓸(Europium) 라벨을 결합시킨 항인산화 항체를 사용한 TR-FRET(time-resolved fluorescence resonance energy transfer)법에 의해 행하였다. 50% 저해 농도(IC50값)를 로지스틱 회귀법에 의해 산출한 바, 화합물 1은 RET 키나아제에 대해 IC50값 4.8 nM의 강한 저해활성을 나타내었다.
또한 RET 키나아제에 대한 해리상수(Kd값)를 KINOMESCAN TM(DiscoveRx)에 의해 측정한 바, 화합물 1은 Kd값 7.6 nM의 결합 친화성을 나타내었다.
실시예 2
KIF5B-RET 발현 세포의 수립 및 당 세포를 사용한 세포 증식 저해활성의 평가
KIF5B-RET variant 1(KIF5B의 CDS의 N 말단으로부터 Exon 15와 RET의 CDS의 Exon 12부터 C 말단까지가 융합된 유전자)(서열번호:5)을 삽입한 발현 플라스미드 CS-GS104J-M67(GeneCopoeia)을 마우스 림프구 세포 Ba/F3(RIKEN Cell Bank)에 전기 천공법에 의해 유전자 도입하였다. 유전자 도입 후, 10% FBS(Bovogen Biologicals) 및 1 ng/mL recombinant mouse IL-3(R&D systems)을 포함하는 RPMI-1640 Medium(Sigma-Aldrich)에서 하룻밤 동안 배양하였다. 그 후, 배양상청을 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 Medium으로 교환하여 한계희석법에 의해 96웰 플레이트에 파종하였다. 약 2주간 후에 웨스턴 블로팅법에 의해 IL-3 비존재하에서 성육한 세포에 있어서의 인산화 RET의 발현을 검출하고 이것을 지표로 KIF5B-RET를 안정적으로 발현하는 세포주 Ba/F3 KIF5B-RET를 수립하였다.
96웰 플레이트에 Ba/F3 KIF5B-RET 세포를 1웰당 2,500 세포가 되도록 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지로 파종하였다. 화합물 1의 염산염을 디메틸술폭시드에 의해 최종 농도가 1 nM 내지 10 μM가 되도록 희석하여 96웰 플레이트에 첨가하였다. 음성 대조로서 디메틸술폭시드를 첨가하였다. 37℃, 5% CO2 존재하에서 2일간 배양 후, 세포 수 측정시약 CellTiter-Glo(R) Luminescent Cell Viability Assay(Promega Corporation)를 첨가하여 교반 후, 발광 측정장치 Envision(PerkinElmer)을 사용하여 발광강도를 측정하였다. 배지만의 웰에서의 측정값을 생존율 0%, 디메틸술폭시드 첨가 웰에서의 측정값을 생존율 100%로 하여 화합물 1의 각 농도에 있어서의 Ba/F3 KIF5B-RET 세포의 생존율을 산출하고, 이들 값으로부터 로지스틱 회귀법에 의해 IC50값을 구하였다. 그 결과, 화합물 1은 Ba/F3 KIF5B-RET 세포에 대해 IC50값 86 nM의 세포 증식 저해활성을 나타내었다.
이상의 결과로부터 화합물 1은 RET의 키나아제 활성을 저해하여 KIF5B-RET를 발현하는 세포주에 대해 세포 증식을 저해할 수 있는 것이 나타내어졌다.
실시예 3
갑상선 수양암 세포주 TT를 사용한 세포 증식 저해활성의 측정
RET 키나아제 활성화 변이(C634W)를 갖는 갑상선 수양암 세포주 TT(American Type Culture Collection)의 세포 증식 저해활성의 측정을 행하였다.
96웰 플레이트에 TT 세포를 1웰당 5,000 세포가 되도록 10% FBS를 포함하는 F-12K Nutrient Mixture(Life Technologies Corporation)로 파종하여 37℃, 5% CO2 존재하에서 하룻밤 동안 배양하였다. 그 후, 화합물 1의 염산염을 디메틸술폭시드에 의해 최종 농도 1 nM 내지 10 μM가 되도록 희석하여 96웰 플레이트에 첨가하였다. 음성 대조로서 디메틸술폭시드를 첨가하였다. 37℃, 5% CO2 존재하에서 5일간 배양한 후에 세포 수 측정시약 CellTiter-Glo(R) Luminescent Cell Viability Assay를 첨가하여 교반 후, 발광 측정장치 Envision을 사용하여 발광강도를 측정하였다. 배지만의 웰에서의 측정값을 생존율 0%, 디메틸술폭시드 첨가 웰에서의 측정값을 생존율 100%로 하여 화합물 1의 각 농도에 있어서의 TT 세포의 생존율을 산출하고, 이들 값으로부터 로지스틱 회귀법에 의해 IC50값을 구하였다. 그 결과, 화합물 1은 TT 세포에 대해 IC50값 190 nM의 세포 증식 저해활성을 나타내었다.
실시예 4
RET 변이체 키나아제 저해활성
화합물 1의 RET 변이체 키나아제 저해활성의 평가는 RET 키나아제 도메인(Carna Biosciences, Millipore)의 N 말단에 GST 태그를 부가한 RET 변이체 키나아제를 사용하여 비오틴화 펩티드(EGPWLEEEEEAYGWMDF)의 인산화 반응의 저해활성을 지표로 행하였다. 인산화 비오틴화 펩티드의 검출은 유로퓸(Europium) 라벨을 결합시킨 항인산화 항체를 사용한 TR-FRET법에 의해 행하였다. IC50값을 로지스틱 회귀법에 의해 산출하였다. 시험 결과를 표 1에 나타낸다. 화합물 1은 게이트키퍼 잔기로의 변이(V804L, V804M)를 포함하는 RET 키나아제의 각 변이체에 대해 저해활성을 나타내었다.
Figure pct00006
실시예 5
비소세포 폐암 세포주 LC-2/ad를 사용한 세포 증식 저해활성의 측정
CCDC6-RET 융합 유전자를 갖는 비소세포 폐암 세포주 LC-2/ad(RIKEN, J Thorac Oncol. 2012 Dec, 7(12), 1872-6)의 세포 증식 저해활성의 측정을 행하였다.
96웰 플레이트에 LC-2/ad 세포를 1웰당 2,000 세포가 되도록 15% FBS 및 25 mM HEPES를 포함하는 RPMI-1640과 Ham을 1:1의 비율로 혼합시킨 배지로 파종하여 37℃, 5% CO2 존재하에서 하룻밤 동안 배양하였다. 그 후, 화합물 1의 염산염을 디메틸술폭시드에 의해 최종 농도 1 nM 내지 1 μM가 되도록 희석하여 96웰 플레이트에 첨가하였다. 음성 대조로서 디메틸술폭시드를 첨가하였다. 37℃, 5% CO2 존재하에서 5일간 배양한 후에 세포 수 측정시약 CellTiter-Glo(R) Luminescent Cell Viability Assay를 첨가하여 교반 후, 발광 측정장치 Envision을 사용하여 발광강도를 측정하였다. 배지만의 웰에서의 측정값을 생존율 0%, 디메틸술폭시드 첨가 웰에서의 측정값을 생존율 100%로 하여 화합물 1의 각 농도에 있어서의 LC-2/ad 세포의 생존율을 산출하고, 이들 값으로부터 로지스틱 회귀법에 의해 IC50값을 구하였다. 그 결과, 화합물 1은 LC-2/ad 세포에 대해 IC50값 190 nM의 세포 증식 저해활성을 나타내었다.
실시예 6
CCDC6-RET 융합 유전자를 갖는 이종이식 마우스 모델을 사용한 항종양 활성의 평가
화합물 1의 인비보(in vivo)에 있어서의 항종양 활성을 비소세포 폐암 세포주 LC-2/ad를 이식한 마우스 모델을 사용하여 평가하였다. LC-2/ad를 SCID 마우스의 피하에 이식하여 종양의 크기가 200~350 ㎣에 도달한 후에 임의로 순서를 정하여 화합물의 투여를 개시하였다. 화합물을 용해하기 위한 용매(최종 농도)는 0.02 N HCl, 10% 디메틸술폭시드, 10% Cremophor EL, 15% PEG400 및 15% HPCD(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin)를 사용하였다. 20 ㎎/㎏ 및 60 ㎎/㎏의 화합물 1을 1일 1회 14일간 경구 투여하였다. 그 결과, 어느 종양에 대해서도 용량 의존적인 종양 증식 억제 효과와 종양의 퇴축이 확인되었다. 또한 이 시험 시에 있어서의 마우스의 유의한 체중 감소는 어느 용량에 있어서도 확인되지 않았다. 항종양 효과의 결과를 도 1에 나타내었다.
SEQUENCE LISTING <110> Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha <120> RET Inhibitor <130> PCT13-0036 <150> JP2012-211040 <151> 2012-09-25 <160> 46 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 4174 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> RET transcript variant 4 (NM_020630.4 ) <400> 1 agtcccgcga ccgaagcagg gcgcgcagca gcgctgagtg ccccggaacg tgcgtcgcgc 60 ccccagtgtc cgtcgcgtcc gccgcgcccc gggcggggat ggggcggcca gactgagcgc 120 cgcacccgcc atccagaccc gccggcccta gccgcagtcc ctccagccgt ggccccagcg 180 cgcacgggcg atggcgaagg cgacgtccgg tgccgcgggg ctgcgtctgc tgttgctgct 240 gctgctgccg ctgctaggca aagtggcatt gggcctctac ttctcgaggg atgcttactg 300 ggagaagctg tatgtggacc aggcggccgg cacgcccttg ctgtacgtcc atgccctgcg 360 ggacgcccct gaggaggtgc ccagcttccg cctgggccag catctctacg gcacgtaccg 420 cacacggctg catgagaaca actggatctg catccaggag gacaccggcc tcctctacct 480 taaccggagc ctggaccata gctcctggga gaagctcagt gtccgcaacc gcggctttcc 540 cctgctcacc gtctacctca aggtcttcct gtcacccaca tcccttcgtg agggcgagtg 600 ccagtggcca ggctgtgccc gcgtatactt ctccttcttc aacacctcct ttccagcctg 660 cagctccctc aagccccggg agctctgctt cccagagaca aggccctcct tccgcattcg 720 ggagaaccga cccccaggca ccttccacca gttccgcctg ctgcctgtgc agttcttgtg 780 ccccaacatc agcgtggcct acaggctcct ggagggtgag ggtctgccct tccgctgcgc 840 cccggacagc ctggaggtga gcacgcgctg ggccctggac cgcgagcagc gggagaagta 900 cgagctggtg gccgtgtgca ccgtgcacgc cggcgcgcgc gaggaggtgg tgatggtgcc 960 cttcccggtg accgtgtacg acgaggacga ctcggcgccc accttccccg cgggcgtcga 1020 caccgccagc gccgtggtgg agttcaagcg gaaggaggac accgtggtgg ccacgctgcg 1080 tgtcttcgat gcagacgtgg tacctgcatc aggggagctg gtgaggcggt acacaagcac 1140 gctgctcccc ggggacacct gggcccagca gaccttccgg gtggaacact ggcccaacga 1200 gacctcggtc caggccaacg gcagcttcgt gcgggcgacc gtacatgact ataggctggt 1260 tctcaaccgg aacctctcca tctcggagaa ccgcaccatg cagctggcgg tgctggtcaa 1320 tgactcagac ttccagggcc caggagcggg cgtcctcttg ctccacttca acgtgtcggt 1380 gctgccggtc agcctgcacc tgcccagtac ctactccctc tccgtgagca ggagggctcg 1440 ccgatttgcc cagatcggga aagtctgtgt ggaaaactgc caggcattca gtggcatcaa 1500 cgtccagtac aagctgcatt cctctggtgc caactgcagc acgctagggg tggtcacctc 1560 agccgaggac acctcgggga tcctgtttgt gaatgacacc aaggccctgc ggcggcccaa 1620 gtgtgccgaa cttcactaca tggtggtggc caccgaccag cagacctcta ggcaggccca 1680 ggcccagctg cttgtaacag tggaggggtc atatgtggcc gaggaggcgg gctgccccct 1740 gtcctgtgca gtcagcaaga gacggctgga gtgtgaggag tgtggcggcc tgggctcccc 1800 aacaggcagg tgtgagtgga ggcaaggaga tggcaaaggg atcaccagga acttctccac 1860 ctgctctccc agcaccaaga cctgccccga cggccactgc gatgttgtgg agacccaaga 1920 catcaacatt tgccctcagg actgcctccg gggcagcatt gttgggggac acgagcctgg 1980 ggagccccgg gggattaaag ctggctatgg cacctgcaac tgcttccctg aggaggagaa 2040 gtgcttctgc gagcccgaag acatccagga tccactgtgc gacgagctgt gccgcacggt 2100 gatcgcagcc gctgtcctct tctccttcat cgtctcggtg ctgctgtctg ccttctgcat 2160 ccactgctac cacaagtttg cccacaagcc acccatctcc tcagctgaga tgaccttccg 2220 gaggcccgcc caggccttcc cggtcagcta ctcctcttcc ggtgcccgcc ggccctcgct 2280 ggactccatg gagaaccagg tctccgtgga tgccttcaag atcctggagg atccaaagtg 2340 ggaattccct cggaagaact tggttcttgg aaaaactcta ggagaaggcg aatttggaaa 2400 agtggtcaag gcaacggcct tccatctgaa aggcagagca gggtacacca cggtggccgt 2460 gaagatgctg aaagagaacg cctccccgag tgagcttcga gacctgctgt cagagttcaa 2520 cgtcctgaag caggtcaacc acccacatgt catcaaattg tatggggcct gcagccagga 2580 tggcccgctc ctcctcatcg tggagtacgc caaatacggc tccctgcggg gcttcctccg 2640 cgagagccgc aaagtggggc ctggctacct gggcagtgga ggcagccgca actccagctc 2700 cctggaccac ccggatgagc gggccctcac catgggcgac ctcatctcat ttgcctggca 2760 gatctcacag gggatgcagt atctggccga gatgaagctc gttcatcggg acttggcagc 2820 cagaaacatc ctggtagctg aggggcggaa gatgaagatt tcggatttcg gcttgtcccg 2880 agatgtttat gaagaggatt cctacgtgaa gaggagccag ggtcggattc cagttaaatg 2940 gatggcaatt gaatcccttt ttgatcatat ctacaccacg caaagtgatg tatggtcttt 3000 tggtgtcctg ctgtgggaga tcgtgaccct agggggaaac ccctatcctg ggattcctcc 3060 tgagcggctc ttcaaccttc tgaagaccgg ccaccggatg gagaggccag acaactgcag 3120 cgaggagatg taccgcctga tgctgcaatg ctggaagcag gagccggaca aaaggccggt 3180 gtttgcggac atcagcaaag acctggagaa gatgatggtt aagaggagag actacttgga 3240 ccttgcggcg tccactccat ctgactccct gatttatgac gacggcctct cagaggagga 3300 gacaccgctg gtggactgta ataatgcccc cctccctcga gccctccctt ccacatggat 3360 tgaaaacaaa ctctatggta gaatttccca tgcatttact agattctagc accgctgtcc 3420 cctctgcact atccttcctc tctgtgatgc tttttaaaaa tgtttctggt ctgaacaaaa 3480 ccaaagtctg ctctgaacct ttttatttgt aaatgtctga ctttgcatcc agtttacatt 3540 taggcattat tgcaactatg tttttctaaa aggaagtgaa aataagtgta attaccacat 3600 tgcccagcaa cttaggatgg tagaggaaaa aacagatcag ggcggaactc tcaggggaga 3660 ccaagaacag gttgaataag gcgcttctgg ggtgggaatc aagtcatagt acttctactt 3720 taactaagtg gataaatata caaatctggg gaggtattca gttgagaaag gagccaccag 3780 caccactcag cctgcactgg gagcacagcc aggttccccc agacccctcc tgggcaggca 3840 ggtgcctctc agaggccacc cggcactggc gagcagccac tggccaagcc tcagccccag 3900 tcccagccac atgtcctcca tcaggggtag cgaggttgca ggagctggct ggccctggga 3960 ggacgcaccc ccactgctgt tttcacatcc tttcccttac ccaccttcag gacggttgtc 4020 acttatgaag tcagtgctaa agctggagca gttgcttttt gaaagaacat ggtctgtggt 4080 gctgtggtct tacaatggac agtaaatatg gttcttgcca aaactccttc ttttgtcttt 4140 gattaaatac tagaaattta aaaaaaaaaa aaaa 4174 <210> 2 <211> 5629 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> RET transcript variant 2 (NM_020975.4) <400> 2 agtcccgcga ccgaagcagg gcgcgcagca gcgctgagtg ccccggaacg tgcgtcgcgc 60 ccccagtgtc cgtcgcgtcc gccgcgcccc gggcggggat ggggcggcca gactgagcgc 120 cgcacccgcc atccagaccc gccggcccta gccgcagtcc ctccagccgt ggccccagcg 180 cgcacgggcg atggcgaagg cgacgtccgg tgccgcgggg ctgcgtctgc tgttgctgct 240 gctgctgccg ctgctaggca aagtggcatt gggcctctac ttctcgaggg atgcttactg 300 ggagaagctg tatgtggacc aggcggccgg cacgcccttg ctgtacgtcc atgccctgcg 360 ggacgcccct gaggaggtgc ccagcttccg cctgggccag catctctacg gcacgtaccg 420 cacacggctg catgagaaca actggatctg catccaggag gacaccggcc tcctctacct 480 taaccggagc ctggaccata gctcctggga gaagctcagt gtccgcaacc gcggctttcc 540 cctgctcacc gtctacctca aggtcttcct gtcacccaca tcccttcgtg agggcgagtg 600 ccagtggcca ggctgtgccc gcgtatactt ctccttcttc aacacctcct ttccagcctg 660 cagctccctc aagccccggg agctctgctt cccagagaca aggccctcct tccgcattcg 720 ggagaaccga cccccaggca ccttccacca gttccgcctg ctgcctgtgc agttcttgtg 780 ccccaacatc agcgtggcct acaggctcct ggagggtgag ggtctgccct tccgctgcgc 840 cccggacagc ctggaggtga gcacgcgctg ggccctggac cgcgagcagc gggagaagta 900 cgagctggtg gccgtgtgca ccgtgcacgc cggcgcgcgc gaggaggtgg tgatggtgcc 960 cttcccggtg accgtgtacg acgaggacga ctcggcgccc accttccccg cgggcgtcga 1020 caccgccagc gccgtggtgg agttcaagcg gaaggaggac accgtggtgg ccacgctgcg 1080 tgtcttcgat gcagacgtgg tacctgcatc aggggagctg gtgaggcggt acacaagcac 1140 gctgctcccc ggggacacct gggcccagca gaccttccgg gtggaacact ggcccaacga 1200 gacctcggtc caggccaacg gcagcttcgt gcgggcgacc gtacatgact ataggctggt 1260 tctcaaccgg aacctctcca tctcggagaa ccgcaccatg cagctggcgg tgctggtcaa 1320 tgactcagac ttccagggcc caggagcggg cgtcctcttg ctccacttca acgtgtcggt 1380 gctgccggtc agcctgcacc tgcccagtac ctactccctc tccgtgagca ggagggctcg 1440 ccgatttgcc cagatcggga aagtctgtgt ggaaaactgc caggcattca gtggcatcaa 1500 cgtccagtac aagctgcatt cctctggtgc caactgcagc acgctagggg tggtcacctc 1560 agccgaggac acctcgggga tcctgtttgt gaatgacacc aaggccctgc ggcggcccaa 1620 gtgtgccgaa cttcactaca tggtggtggc caccgaccag cagacctcta ggcaggccca 1680 ggcccagctg cttgtaacag tggaggggtc atatgtggcc gaggaggcgg gctgccccct 1740 gtcctgtgca gtcagcaaga gacggctgga gtgtgaggag tgtggcggcc tgggctcccc 1800 aacaggcagg tgtgagtgga ggcaaggaga tggcaaaggg atcaccagga acttctccac 1860 ctgctctccc agcaccaaga cctgccccga cggccactgc gatgttgtgg agacccaaga 1920 catcaacatt tgccctcagg actgcctccg gggcagcatt gttgggggac acgagcctgg 1980 ggagccccgg gggattaaag ctggctatgg cacctgcaac tgcttccctg aggaggagaa 2040 gtgcttctgc gagcccgaag acatccagga tccactgtgc gacgagctgt gccgcacggt 2100 gatcgcagcc gctgtcctct tctccttcat cgtctcggtg ctgctgtctg ccttctgcat 2160 ccactgctac cacaagtttg cccacaagcc acccatctcc tcagctgaga tgaccttccg 2220 gaggcccgcc caggccttcc cggtcagcta ctcctcttcc ggtgcccgcc ggccctcgct 2280 ggactccatg gagaaccagg tctccgtgga tgccttcaag atcctggagg atccaaagtg 2340 ggaattccct cggaagaact tggttcttgg aaaaactcta ggagaaggcg aatttggaaa 2400 agtggtcaag gcaacggcct tccatctgaa aggcagagca gggtacacca cggtggccgt 2460 gaagatgctg aaagagaacg cctccccgag tgagcttcga gacctgctgt cagagttcaa 2520 cgtcctgaag caggtcaacc acccacatgt catcaaattg tatggggcct gcagccagga 2580 tggcccgctc ctcctcatcg tggagtacgc caaatacggc tccctgcggg gcttcctccg 2640 cgagagccgc aaagtggggc ctggctacct gggcagtgga ggcagccgca actccagctc 2700 cctggaccac ccggatgagc gggccctcac catgggcgac ctcatctcat ttgcctggca 2760 gatctcacag gggatgcagt atctggccga gatgaagctc gttcatcggg acttggcagc 2820 cagaaacatc ctggtagctg aggggcggaa gatgaagatt tcggatttcg gcttgtcccg 2880 agatgtttat gaagaggatt cctacgtgaa gaggagccag ggtcggattc cagttaaatg 2940 gatggcaatt gaatcccttt ttgatcatat ctacaccacg caaagtgatg tatggtcttt 3000 tggtgtcctg ctgtgggaga tcgtgaccct agggggaaac ccctatcctg ggattcctcc 3060 tgagcggctc ttcaaccttc tgaagaccgg ccaccggatg gagaggccag acaactgcag 3120 cgaggagatg taccgcctga tgctgcaatg ctggaagcag gagccggaca aaaggccggt 3180 gtttgcggac atcagcaaag acctggagaa gatgatggtt aagaggagag actacttgga 3240 ccttgcggcg tccactccat ctgactccct gatttatgac gacggcctct cagaggagga 3300 gacaccgctg gtggactgta ataatgcccc cctccctcga gccctccctt ccacatggat 3360 tgaaaacaaa ctctatggca tgtcagaccc gaactggcct ggagagagtc ctgtaccact 3420 cacgagagct gatggcacta acactgggtt tccaagatat ccaaatgata gtgtatatgc 3480 taactggatg ctttcaccct cagcggcaaa attaatggac acgtttgata gttaacattt 3540 ctttgtgaaa ggtaatggac tcacaagggg aagaaacatg ctgagaatgg aaagtctacc 3600 ggccctttct ttgtgaacgt cacattggcc gagccgtgtt cagttcccag gtggcagact 3660 cgtttttggt agtttgtttt aacttccaag gtggttttac ttctgatagc cggtgatttt 3720 ccctcctagc agacatgcca caccgggtaa gagctctgag tcttagtggt taagcattcc 3780 tttctcttca gtgcccagca gcacccagtg ttggtctgtg tccatcagtg accaccaaca 3840 ttctgtgttc acatgtgtgg gtccaacact tactacctgg tgtatgaaat tggacctgaa 3900 ctgttggatt tttctagttg ccgccaaaca aggcaaaaaa atttaaacat gaagcacaca 3960 cacaaaaaag gcagtaggaa aaatgctggc cctgatgacc tgtccttatt cagaatgaga 4020 gactgcgggg ggggcctggg ggtagtgtca atgcccctcc agggctggag gggaagaggg 4080 gccccgagga tgggcctggg ctcagcattc gagatcttga gaatgatttt tttttaatca 4140 tgcaaccttt ccttaggaag acatttggtt ttcatcatga ttaagatgat tcctagattt 4200 agcacaatgg agagattcca tgccatcttt actatgtgga tggtggtatc agggaagagg 4260 gctcacaaga cacatttgtc ccccgggccc accacatcat cctcacgtgt tcggtactga 4320 gcagccacta cccctgatga gaacagtatg aagaaagggg gctgttggag tcccagaatt 4380 gctgacagca gaggctttgc tgctgtgaat cccacctgcc accagcctgc agcacacccc 4440 acagccaagt agaggcgaaa gcagtggctc atcctacctg ttaggagcag gtagggcttg 4500 tactcacttt aatttgaatc ttatcaactt actcataaag ggacaggcta gctagctgtg 4560 ttagaagtag caatgacaat gaccaaggac tgctacacct ctgattacaa ttctgatgtg 4620 aaaaagatgg tgtttggctc ttatagagcc tgtgtgaaag gcccatggat cagctcttcc 4680 tgtgtttgta atttaatgct gctacaagat gtttctgttt cttagattct gaccatgact 4740 cataagcttc ttgtcattct tcattgcttg tttgtggtca cagatgcaca acactcctcc 4800 agtcttgtgg gggcagcttt tgggaagtct cagcagctct tctggctgtg ttgtcagcac 4860 tgtaacttcg cagaaaagag tcggattacc aaaacactgc ctgctcttca gacttaaagc 4920 actgatagga cttaaaatag tctcattcaa atactgtatt ttatataggc atttcacaaa 4980 aacagcaaaa ttgtggcatt ttgtgaggcc aaggcttgga tgcgtgtgta atagagcctt 5040 gtggtgtgtg cgcacacacc cagagggaga gtttgaaaaa tgcttattgg acacgtaacc 5100 tggctctaat ttgggctgtt tttcagatac actgtgataa gttcttttac aaatatctat 5160 agacatggta aacttttggt tttcagatat gcttaatgat agtcttacta aatgcagaaa 5220 taagaataaa ctttctcaaa ttattaaaaa tgcctacaca gtaagtgtga attgctgcaa 5280 caggtttgtt ctcaggaggg taagaactcc aggtctaaac agctgaccca gtgatgggga 5340 atttatcctt gaccaattta tccttgacca ataacctaat tgtctattcc tgagttataa 5400 aagtccccat ccttattagc tctactggaa ttttcataca cgtaaatgca gaagttacta 5460 agtattaagt attactgagt attaagtagt aatctgtcag ttattaaaat ttgtaaaatc 5520 tatttatgaa aggtcattaa accagatcat gttccttttt ttgtaatcaa ggtgactaag 5580 aaaatcagtt gtgtaaataa aatcatgtat cataaaaaaa aaaaaaaaa 5629 <210> 3 <211> 1072 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> RET isoform c precursor (NP_065681.1) <400> 3 Met Ala Lys Ala Thr Ser Gly Ala Ala Gly Leu Arg Leu Leu Leu Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Lys Val Ala Leu Gly Leu Tyr Phe Ser 20 25 30 Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys Leu Tyr Val Asp Gln Ala Ala Gly Thr 35 40 45 Pro Leu Leu Tyr Val His Ala Leu Arg Asp Ala Pro Glu Glu Val Pro 50 55 60 Ser Phe Arg Leu Gly Gln His Leu Tyr Gly Thr Tyr Arg Thr Arg Leu 65 70 75 80 His Glu Asn Asn Trp Ile Cys Ile Gln Glu Asp Thr Gly Leu Leu Tyr 85 90 95 Leu Asn Arg Ser Leu Asp His Ser Ser Trp Glu Lys Leu Ser Val Arg 100 105 110 Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu Thr Val Tyr Leu Lys Val Phe Leu Ser 115 120 125 Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly Glu Cys Gln Trp Pro Gly Cys Ala Arg 130 135 140 Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn Thr Ser Phe Pro Ala Cys Ser Ser Leu 145 150 155 160 Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe Pro Glu Thr Arg Pro Ser Phe Arg Ile 165 170 175 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actaaccaga cgactttttc 1860 catcagtgtt ttacttgaat cttcatgtac gtccattccc tggctggaac cttcgctgtt 1920 tggtatttgg tatttcagca gcagtgtgca atttttgctt ggcccagagc ttcattctcc 1980 tggcttttag gtttgtaaaa gaaaaaggga tatctttttt atattttttt ccatgaatct 2040 gcagaaaatt actgagctgt tgttaccctc ctctcattat aatagtgttt accaaacata 2100 ccaataattc agcactacaa ttcagacctt tgaaaatctg gctttcagtg tagaacagaa 2160 agttagatga atcagtgccc aagacatatt ttctgtttaa cagaactttc tacagataca 2220 ttttttacag gttattttca ttgtgttatt gacatccatg tctctcgtaa aacagatggc 2280 ccaaagtaat gaatcatgtg gctgtacctt ctccacataa atgggatgga taattatcgt 2340 atattaagat gtgattctct tttttatcct taatgttaat ctacttaacc tggccccctc 2400 taacatgagt cgataaatgt tgtcctactc accggtggtt tcaatggcta attagaatgt 2460 gttatttgat ttctgctgca gaaggcagtg tgattgtaac aaaaacaatg cggcttcccc 2520 ctttcgtact tcatttgtgt tctcttaaaa tagagtttga acaaatattt taaaggtgca 2580 aaataccatt agaaaatact atttgaaatg gacattatcg cattatcttg gcataatggc 2640 cagaaaatat tgtattgctt ggcagaaaag aaaataaggt ctaaaggaaa gtagcacatt 2700 agcattgatg gctgttcatt tcacccagta taagcaagtg cagtgtacaa agaagtatat 2760 tctgaataca ttatttccat tcatttagca caaataaatc atttggtttc actttgcagt 2820 ggaacactga gtcactcttt tcttaacacg tgcaacatct taatttttgt ttttcagcag 2880 ttgctgtttt gtactttggt agtaaagtga tttttaccac ctgtgtttgc atatttatat 2940 atgctgtgga tgaaaataac ttactagaga atgtatattt tatgacaaga atgtgtatct 3000 gttggatata atcagagaac tgaaaagtaa tttatcagta atttttaaga gtccatgttt 3060 tgtgacaacc atctctaata gccaactctt tattaaacac actcctaaaa ataaggaacc 3120 atgacattgt agatatttaa tattgtacag tatagaaacc tccatttttg ccttcgaatg 3180 catatttaag agttaacaga atgaaaaaaa aaagtcttgt tggataatag tgtttgacta 3240 gcgttttaag aacttgagag taaaagcaac aataagattt tttcacctct tcctgcttcc 3300 acccccaaac tgagaacatc actcaattgt ttggaagaaa ctgtaggtct atataaattt 3360 tatttataat gtatgtgtaa tatacataat cataatacag ttctcagatg cagggaagaa 3420 gtttggcatt taatcattga ggctttaggt ttttgatgtg atcagactgg gccatgtcaa 3480 acccggaatt ttcaccaaca gttcactcac cctcctggta cattgccatt ccaaggaatt 3540 ctgagagtag gcaaacaaat tttgccttca tggtacagtt ctcagttttt cttataggag 3600 aaatatggta tatgtttata agaatctttt atgagattat agatttcaat gctgtggata 3660 gtgtcttgca cccaaacaag aaagtccata atggaatgat cttccctcag cttcctatcg 3720 atttagttac ctcttgaaag cacaaaaatt aaaacattgc catatgttga atttttaaaa 3780 agcacttgga gtgagcgaac atttcctgat aaatgccttt tagagatagg ttcttgatat 3840 tcagacatct gcagaaatgt tctggttccc aaagtcattt cacttcgaaa taaaacacag 3900 ctccttcaaa cagcactttt tccacataaa tctagttgcc tctccctgtg gacattcaga 3960 actgatagaa caaacactac tcttttgaat ttgatggttc gtgtccttta aagtgtttga 4020 ggacctatgc agagcctgta acacttgggt agtacctgct aggacaattt cttggcaatt 4080 gtcttactac tagggatcag taagatttag attctgagcc cataatggca acagccccct 4140 cacctatggg aagctgactt ccctcagtcg ggcacttctc atgggggctg aacatggttc 4200 ctgccattct gttacccact ctcccaggtg agccctggat tggctcccag aaggcctttg 4260 taaaatcagt agccgtcctg caggcaggtg ggagcaacag gggcttcagt agcttcattt 4320 tcctgtcttg cagacagaga cccttggcta ccactgtgct 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cagcagttct gattaactgc 5220 caagcccagg ttgcctctca tgaggcaact gaaaaaatcc tgtgtcttga tagcatgggt 5280 gctgtgtgtg tgcatgtgtg tgtctgcatt catgccttaa ctcgggttac tgcacaactt 5340 tagttcttga cttagtctgc accgtcatct agattgtatt gtacatctcg gtctgaactt 5400 catcctggca aaaacaaagt tgcaggcaca acagtttaag aatgcattcc tccagaagag 5460 tatctggtca ggttgacccc tgagccttct ttggacttga tttggaactt agcctggaaa 5520 gcgaaagtgg actgtccaac agaaagatgt caacaaggaa aagaggagag ccaagcgcta 5580 gcatgccttt tgcctctgca tatctgtgca cactgtatgt tgttcatgat agcttgtcta 5640 caacttgact aggttggagt tctggtaata gtggcaatct tgacattctt ggtcagagtt 5700 tagagagatg taagactttc aattaatgtc ttatttactc ctttatgttg attagtcttt 5760 gatacatgtg ctgaatcaga aacctaaata aagataattt tttaaaatgt acctcttgag 5820 ccttaaaaaa aaaaaaaaaa aa 5842 <210> 32 <211> 474 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> CCDC6 (NP_005427.2) <400> 32 Met Ala Asp Ser Ala Ser Glu Ser Asp Thr Asp Gly Ala Gly Gly Asn 1 5 10 15 Ser Ser Ser Ser Ala Ala Met Gln Ser Ser Cys Ser Ser 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atgtaaggta 1500 gaggaggtgt gcagagccaa tgagccctgc acaagctttg cagagtgtgt gtgtgatgag 1560 aattgtgaga aggaggctct gtataagtgg cttctgaaga aagaaggaaa ggataaaaat 1620 gggatgcctg tggaacccaa acctgagcct gagaagcata aagattccct gaatatgtgg 1680 ctctgtccta gaaaagaagt aatagaacaa actaaagcac caaaggcaat gactccttct 1740 agaattgctg attccttcca agtcataaag aacagcccct tgtcggagtg gcttatcagg 1800 cccccataca aagaaggaag tcccaaggaa gtgcctggta ctgaagacag agctggcaaa 1860 cagaagttta aaagccccat gaatacttcc tggtgttcct ttaacacagc tgactgggtc 1920 ctgccaggaa agaagatggg caacctcagc cagttatctt ctggagaaga caagtggctg 1980 cttcgaaaga aggcccagga agtattactt aattcacctc tacaggagga acataacttc 2040 cccccagacc attatggcct ccctgcagtt tgtgatctct ttgcctgtat gcagcttaaa 2100 gttgataaag agaagtggtt atatcgaact cctctacagg catacttcaa aatgaacttt 2160 caagatgtaa ccgttgggaa ttttcagatc ccatgtggat tctagtagtt tatataccta 2220 cctcgaagat gtgaaggaat ggacaagagt tgagcagcct ttctgctgat tatcacacat 2280 catgagctga gtgactgcag cttgccaaat ctttgtgttt ctgggtctga 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gtacctccaa 3180 aagtgacgtt ttagtgaaca ggccgttttc aacacttgtg ccttggggtg ttcattgaag 3240 ctttgtgaaa actactgatg ttttctcagt ctccttaaag ttacgtccat gctttaaaat 3300 gtctgtgtag gagagaagtg gggtttataa tgttttctct aagatatctt tgctgctttc 3360 cagactttga aactattaag cttcttaact gcctcttacc ggaaatactt ctggggaaac 3420 ttcatggtcc caaaatgtca ttgccataca gcttcactag agttctttga accacagctg 3480 aaaagagctt tgtattattt tttaattccc tccccagata tcatttagga gtattatata 3540 aaggtggtgg gcaaaaacaa tgtaaggagc ctttccagtt atcttgagtt gcagctctgt 3600 agtttcttga ggccaaacac actgtatttt acaagtcaaa atataattta cattaatcac 3660 tatgttaatg agtatgtaaa acattctttt gcattgatga attttgtatc tgcttccatt 3720 aaaagcataa cagccataaa aaaaaaaa 3748 <210> 34 <211> 3659 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> NCOA4 variant 2 (NM_001145261.1) <400> 34 agagggcagt caagggcttc tggctgaccc gagcggagat ctcgcgagac tgtcagacgt 60 atggcgagag gtgtgggagg aagattgtgt tgtcgcgaga actctgcctt tgggccgtag 120 gttagtgtgg ggccgtgtct cagtccaccc aaggtctcct cggatcgcct ggagaggcac 180 tcggacctgt tatgtctgga cacattgctt caacatagaa cgcacatgaa caatgtggag 240 gtctaggctg gaatgggggc ccagttgacc acttttgctc tagctggagc agtgaggaga 300 atgaatacct tccaagacca gagtggcagc tccagtaata gagaacccct tttgaggtgt 360 agtgatgcac ggagggactt ggagcttgct attggtggag ttctccgggc tgaacagcaa 420 attaaagata acttgcgaga ggtcaaagct cagattcaca gttgcataag ccgtcacctg 480 gaatgtctta gaagccgtga ggtatggctg tatgaacagg tggaccttat ttatcagctt 540 aaagaggaga cacttcaaca gcaggctcag cagctctact cgttattggg ccagttcaat 600 tgtcttactc atcaactgga gtgtacccaa aacaaagatc tagccaatca agtctctgtg 660 tgcctggaga gactgggcag tttgaccctt aagcctgaag attcaactgt cctgctcttt 720 gaagctgaca caattactct gcgccagacc atcaccacat ttgggtctct caaaaccatt 780 caaattcctg agcacttgat ggctcatgct agttcagcaa atattgggcc cttcctggag 840 aagagaggct gtatctccat gccagagcag aagtcagcat ccggtattgt agctgtccct 900 ttcagcgaat ggctccttgg aagcaaacct gccagtggtt atcaagctcc ttacataccc 960 agcaccgacc cccaggactg gcttacccaa aagcagacct tggagaacag tcagacttct 1020 tccagagcct gcaatttctt caataatgtc gggggaaacc taaagggctt agaaaactgg 1080 ctcctcaaga gtgaaaaatc aagttatcaa aagtgtaaca gccattccac tactagttct 1140 ttctccattg aaatggaaaa ggttggagat caagagcttc ctgatcaaga tgagatggac 1200 ctatcagatt ggctagtgac tccccaggaa tcccataagc tgcggaagcc tgagaatggc 1260 agtcgtgaaa ccagtgagaa gtttaagctc ttattccagt cctataatgt gaatgattgg 1320 cttgtcaaga ctgactcctg taccaactgt cagggaaacc agcccaaagg tgtggagatt 1380 gaaaacctgg gcaatctgaa gtgcctgaat gaccacttgg aggccaagaa accattgtcc 1440 acccccagca tggttacaga ggattggctt gtccagaacc atcaggaccc atgtaaggta 1500 gaggaggtgt gcagagccaa tgagccctgc acaagctttg cagagtgtgt gtgtgatgag 1560 aattgtgaga aggaggctct gtataagtgg cttctgaaga aagaaggaaa ggataaaaat 1620 gggatgcctg tggaacccaa acctgagcct gagaagcata aagattccct gaatatgtgg 1680 ctctgtccta gaaaagaagt aatagaacaa actaaagcac caaaggcaat gactccttct 1740 agaattgctg attccttcca agtcataaag aacagcccct tgtcggagtg gcttatcagg 1800 cccccataca aagaaggaag tcccaaggaa gtgcctggta ctgaagacag 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ttggcaattt 2700 ttgacattaa ttatgaaaca ttttagccca cgttagttct acattattct tcacttaaac 2760 tcagctactg caaattttgt ctttctgtaa atgttattaa aatatccagt gagctcttta 2820 gaaggactca gtattatttc aagactattt ttgaggtaat tctagccttt taaaatattc 2880 tacagaccta cggggcttaa aagaacccca gtaccgacta agcaaatagg caaaagacat 2940 gttggaaatg tagtatagta cttgaaacag tcactatcat agggataatt ggtgcatcct 3000 gtgtaaatgg aagctgagct tgacacctgg tgcttttaag tagggataaa gtcatcctct 3060 cactgcaagc acagcatacc tgtacctcca aaagtgacgt tttagtgaac aggccgtttt 3120 caacacttgt gccttggggt gttcattgaa gctttgtgaa aactactgat gttttctcag 3180 tctccttaaa gttacgtcca tgctttaaaa tgtctgtgta ggagagaagt ggggtttata 3240 atgttttctc taagatatct ttgctgcttt ccagactttg aaactattaa gcttcttaac 3300 tgcctcttac cggaaatact tctggggaaa cttcatggtc ccaaaatgtc attgccatac 3360 agcttcacta gagttctttg aaccacagct gaaaagagct ttgtattatt ttttaattcc 3420 ctccccagat atcatttagg agtattatat aaaggtggtg ggcaaaaaca atgtaaggag 3480 cctttccagt tatcttgagt tgcagctctg tagtttcttg aggccaaaca 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Glu Asp Val Ser Glu Ser Val Gly Ala Ser Gly Gln Arg 260 265 270 Pro Val Phe Cys Pro Val His Lys Gln Glu Gln Leu Lys Leu Phe Cys 275 280 285 Glu Thr Cys Asp Arg Leu Thr Cys Arg Asp Cys Gln Leu Leu Glu His 290 295 300 Lys Glu His Arg Tyr Gln Phe Leu Glu Glu Ala Phe Gln Asn Gln Lys 305 310 315 320 Gly Ala Ile Glu Asn Leu Leu Ala Lys Leu Leu Glu Lys Lys Asn Tyr 325 330 335 Val His Phe Ala Ala Thr Gln Val Gln Asn Arg Ile Lys Glu Val Asn 340 345 350 Glu Thr Asn Lys Arg Val Glu Gln Glu Ile Lys Val Ala Ile Phe Thr 355 360 365 Leu Ile Asn Glu Ile Asn Lys Lys Gly Lys Ser Leu Leu Gln Gln Leu 370 375 380 Glu Asn Val Thr Lys Glu Arg Gln Met Lys Leu Leu Gln Gln Gln Asn 385 390 395 400 Asp Ile Thr Gly Leu Ser Arg Gln Val Lys His Val Met Asn Phe Thr 405 410 415 Asn Trp Ala Ile Ala Ser Gly Ser Ser Thr Ala Leu Leu Tyr Ser Lys 420 425 430 Arg Leu Ile Thr Phe Gln Leu Arg His Ile Leu Lys Ala Arg Cys Asp 435 440 445 Pro Val Pro Ala Ala Asn Gly Ala Ile Arg Phe His Cys Asp Pro Thr 450 455 460 Phe Trp Ala Lys Asn Val Val Asn Leu Gly Asn Leu Val Ile Glu Ser 465 470 475 480 Lys Pro Ala Pro Gly Tyr Thr Pro Asn Val Val Val Gly Gln Val Pro 485 490 495 Pro Gly Thr Asn His Ile Ser Lys Thr Pro Gly Gln Ile Asn Leu Ala 500 505 510 Gln Leu Arg Leu Gln His Met Gln Gln Gln Val Tyr Ala Gln Lys His 515 520 525 Gln Gln Leu Gln Gln Met Arg Met Gln Gln Pro Pro Ala Pro Val Pro 530 535 540 Thr Thr Thr Thr Thr Thr Gln Gln His Pro Arg Gln Ala Ala Pro Gln 545 550 555 560 Met Leu Gln Gln Gln Pro Pro Arg Leu Ile Ser Val Gln Thr Met Gln 565 570 575 Arg Gly Asn Met Asn Cys Gly Ala Phe Gln Ala His Gln Met Arg Leu 580 585 590 Ala Gln Asn Ala Ala Arg Ile Pro Gly Ile Pro Arg His Ser Gly Pro 595 600 605 Gln Tyr Ser Met Met Gln Pro His Leu Gln Arg Gln His Ser Asn Pro 610 615 620 Gly His Ala Gly Pro Phe Pro Val Val Ser Val His Asn Thr Thr Ile 625 630 635 640 Asn Pro Thr Ser Pro Thr Thr Ala Thr Met Ala Asn Ala Asn Arg Gly 645 650 655 Pro Thr Ser Pro Ser Val Thr Ala Ile Glu Leu Ile Pro Ser Val Thr 660 665 670 Asn Pro Glu Asn Leu Pro Ser Leu Pro Asp Ile Pro Pro Ile Gln Leu 675 680 685 Glu Asp Ala Gly Ser Ser Ser Leu Asp Asn Leu Leu Ser Arg Tyr Ile 690 695 700 Ser Gly Ser His Leu Pro Pro Gln Pro Thr Ser Thr Met Asn Pro Ser 705 710 715 720 Pro Gly Pro Ser Ala Leu Ser Pro Gly Ser Ser Gly Leu Ser Asn Ser 725 730 735 His Thr Pro Val Arg Pro Pro Ser Thr Ser Ser Thr Gly Ser Arg Gly 740 745 750 Ser Cys Gly Ser Ser Gly Arg Thr Ala Glu Lys Thr Ser Leu Ser Phe 755 760 765 Lys Ser Asp Gln Val Lys Val Lys Gln Glu Pro Gly Thr Glu Asp Glu 770 775 780 Ile Cys Ser Phe Ser Gly Gly Val Lys Gln Glu Lys Thr Glu Asp Gly 785 790 795 800 Arg Arg Ser Ala Cys Met Leu Ser Ser Pro Glu Ser Ser Leu Thr Pro 805 810 815 Pro Leu Ser Thr Asn Leu His Leu Glu Ser Glu Leu Asp Ala Leu Ala 820 825 830 Ser Leu Glu Asn His Val Lys Ile Glu Pro Ala Asp Met Asn Glu Ser 835 840 845 Cys Lys Gln Ser Gly Leu Ser Ser Leu Val Asn Gly Lys Ser Pro Ile 850 855 860 Arg Ser Leu Met His Arg Ser Ala Arg Ile Gly Gly Asp Gly Asn Asn 865 870 875 880 Lys Asp Asp Asp Pro Asn Glu Asp Trp Cys Ala Val Cys Gln Asn Gly 885 890 895 Gly Asp Leu Leu Cys Cys Glu Lys Cys Pro Lys Val Phe His Leu Thr 900 905 910 Cys His Val Pro Thr Leu Leu Ser Phe Pro Ser Gly Asp Trp Ile Cys 915 920 925 Thr Phe Cys Arg Asp Ile Gly Lys Pro Glu Val Glu Tyr Asp Cys Asp 930 935 940 Asn Leu Gln His Ser Lys Lys Gly Lys Thr Ala Gln Gly Leu Ser Pro 945 950 955 960 Val Asp Gln Arg Lys Cys Glu Arg Leu Leu Leu Tyr Leu Tyr Cys His 965 970 975 Glu Leu Ser Ile Glu Phe Gln Glu Pro Val Pro Ala Ser Ile Pro Asn 980 985 990 Tyr Tyr Lys Ile Ile Lys Lys Pro Met Asp Leu Ser Thr Val Lys Lys 995 1000 1005 Lys Leu Gln Lys Lys His Ser Gln His Tyr Gln Ile Pro Asp Asp 1010 1015 1020 Phe Val Ala Asp Val Arg Leu Ile Phe Lys Asn Cys Glu Arg Phe 1025 1030 1035 Asn Glu Met Met Lys Val Val Gln Val Tyr Ala Asp Thr Gln Glu 1040 1045 1050 Ile Asn Leu Lys Ala Asp Ser Glu Val Ala Gln Ala Gly Lys Ala 1055 1060 1065 Val Ala Leu Tyr Phe Glu Asp Lys Leu Thr Glu Ile Tyr Ser Asp 1070 1075 1080 Arg Thr Phe Ala Pro Leu Pro Glu Phe Glu Gln Glu Glu Asp Asp 1085 1090 1095 Gly Glu Val Thr Glu Asp Ser Asp Glu Asp Phe Ile Gln Pro Arg 1100 1105 1110 Arg Lys Arg Leu Lys Ser Asp Glu Arg Pro Val His Ile Lys 1115 1120 1125 <210> 46 <211> 1110 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> TRIM33 isoform beta (NP_148980.2) <400> 46 Met Ala Glu Asn Lys Gly Gly Gly Glu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Ser Gly Ser Ala Pro Val Thr Ala Gly Ala Ala Gly Pro Ala Ala Gln 20 25 30 Glu Ala Glu Pro Pro Leu Thr Ala Val Leu Val Glu Glu Glu Glu Glu 35 40 45 Glu Gly Gly Arg Ala Gly Ala Glu Gly Gly Ala Ala Gly Pro Asp Asp 50 55 60 Gly Gly Val Ala Ala Ala Ser Ser Gly Ser Ala Gln Ala Ala Ser Ser 65 70 75 80 Pro Ala Ala Ser Val Gly Thr Gly Val Ala Gly Gly Ala Val Ser Thr 85 90 95 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Ser Ala Pro Ala Pro Gly Pro Ser Ala Gly 100 105 110 Pro Pro Pro Gly Pro Pro Ala Ser Leu Leu Asp Thr Cys Ala Val Cys 115 120 125 Gln Gln Ser Leu Gln Ser Arg Arg Glu Ala Glu Pro Lys Leu Leu Pro 130 135 140 Cys Leu His Ser Phe Cys Leu Arg Cys Leu Pro Glu Pro Glu Arg Gln 145 150 155 160 Leu Ser Val Pro Ile Pro Gly Gly Ser Asn Gly Asp Ile Gln Gln Val 165 170 175 Gly Val Ile Arg Cys Pro Val Cys Arg Gln Glu Cys Arg Gln Ile Asp 180 185 190 Leu Val Asp Asn Tyr Phe Val Lys Asp Thr Ser Glu Ala Pro Ser Ser 195 200 205 Ser Asp Glu Lys Ser Glu Gln Val Cys Thr Ser Cys Glu Asp Asn Ala 210 215 220 Ser Ala Val Gly Phe Cys Val Glu Cys Gly Glu Trp Leu Cys Lys Thr 225 230 235 240 Cys Ile Glu Ala His Gln Arg Val Lys Phe Thr Lys Asp His Leu Ile 245 250 255 Arg Lys Lys Glu Asp Val Ser Glu Ser Val Gly Ala Ser Gly Gln Arg 260 265 270 Pro Val Phe Cys Pro Val His Lys Gln Glu Gln Leu Lys Leu Phe Cys 275 280 285 Glu Thr Cys Asp Arg Leu Thr Cys Arg Asp Cys Gln Leu Leu Glu His 290 295 300 Lys Glu His Arg Tyr Gln Phe Leu Glu Glu Ala Phe Gln Asn Gln Lys 305 310 315 320 Gly Ala Ile Glu Asn Leu Leu Ala Lys Leu Leu Glu Lys Lys Asn Tyr 325 330 335 Val His Phe Ala Ala Thr Gln Val Gln Asn Arg Ile Lys Glu Val Asn 340 345 350 Glu Thr Asn Lys Arg Val Glu Gln Glu Ile Lys Val Ala Ile Phe Thr 355 360 365 Leu Ile Asn Glu Ile Asn Lys Lys Gly Lys Ser Leu Leu Gln Gln Leu 370 375 380 Glu Asn Val Thr Lys Glu Arg Gln Met Lys Leu Leu Gln Gln Gln Asn 385 390 395 400 Asp Ile Thr Gly Leu Ser Arg Gln Val Lys His Val Met Asn Phe Thr 405 410 415 Asn Trp Ala Ile Ala Ser Gly Ser Ser Thr Ala Leu Leu Tyr Ser Lys 420 425 430 Arg Leu Ile Thr Phe Gln Leu Arg His Ile Leu Lys Ala Arg Cys Asp 435 440 445 Pro Val Pro Ala Ala Asn Gly Ala Ile Arg Phe His Cys Asp Pro Thr 450 455 460 Phe Trp Ala Lys Asn Val Val Asn Leu Gly Asn Leu Val Ile Glu Ser 465 470 475 480 Lys Pro Ala Pro Gly Tyr Thr Pro Asn Val Val Val Gly Gln Val Pro 485 490 495 Pro Gly Thr Asn His Ile Ser Lys Thr Pro Gly Gln Ile Asn Leu Ala 500 505 510 Gln Leu Arg Leu Gln His Met Gln Gln Gln Val Tyr Ala Gln Lys His 515 520 525 Gln Gln Leu Gln Gln Met Arg Met Gln Gln Pro Pro Ala Pro Val Pro 530 535 540 Thr Thr Thr Thr Thr Thr Gln Gln His Pro Arg Gln Ala Ala Pro Gln 545 550 555 560 Met Leu Gln Gln Gln Pro Pro Arg Leu Ile Ser Val Gln Thr Met Gln 565 570 575 Arg Gly Asn Met Asn Cys Gly Ala Phe Gln Ala His Gln Met Arg Leu 580 585 590 Ala Gln Asn Ala Ala Arg Ile Pro Gly Ile Pro Arg His Ser Gly Pro 595 600 605 Gln Tyr Ser Met Met Gln Pro His Leu Gln Arg Gln His Ser Asn Pro 610 615 620 Gly His Ala Gly Pro Phe Pro Val Val Ser Val His Asn Thr Thr Ile 625 630 635 640 Asn Pro Thr Ser Pro Thr Thr Ala Thr Met Ala Asn Ala Asn Arg Gly 645 650 655 Pro Thr Ser Pro Ser Val Thr Ala Ile Glu Leu Ile Pro Ser Val Thr 660 665 670 Asn Pro Glu Asn Leu Pro Ser Leu Pro Asp Ile Pro Pro Ile Gln Leu 675 680 685 Glu Asp Ala Gly Ser Ser Ser Leu Asp Asn Leu Leu Ser Arg Tyr Ile 690 695 700 Ser Gly Ser His Leu Pro Pro Gln Pro Thr Ser Thr Met Asn Pro Ser 705 710 715 720 Pro Gly Pro Ser Ala Leu Ser Pro Gly Ser Ser Gly Leu Ser Asn Ser 725 730 735 His Thr Pro Val Arg Pro Pro Ser Thr Ser Ser Thr Gly Ser Arg Gly 740 745 750 Ser Cys Gly Ser Ser Gly Arg Thr Ala Glu Lys Thr Ser Leu Ser Phe 755 760 765 Lys Ser Asp Gln Val Lys Val Lys Gln Glu Pro Gly Thr Glu Asp Glu 770 775 780 Ile Cys Ser Phe Ser Gly Gly Val Lys Gln Glu Lys Thr Glu Asp Gly 785 790 795 800 Arg Arg Ser Ala Cys Met Leu Ser Ser Pro Glu Ser Ser Leu Thr Pro 805 810 815 Pro Leu Ser Thr Asn Leu His Leu Glu Ser Glu Leu Asp Ala Leu Ala 820 825 830 Ser Leu Glu Asn His Val Lys Ile Glu Pro Ala Asp Met Asn Glu Ser 835 840 845 Cys Lys Gln Ser Gly Leu Ser Ser Leu Val Asn Gly Lys Ser Pro Ile 850 855 860 Arg Ser Leu Met His Arg Ser Ala Arg Ile Gly Gly Asp Gly Asn Asn 865 870 875 880 Lys Asp Asp Asp Pro Asn Glu Asp Trp Cys Ala Val Cys Gln Asn Gly 885 890 895 Gly Asp Leu Leu Cys Cys Glu Lys Cys Pro Lys Val Phe His Leu Thr 900 905 910 Cys His Val Pro Thr Leu Leu Ser Phe Pro Ser Gly Asp Trp Ile Cys 915 920 925 Thr Phe Cys Arg Asp Ile Gly Lys Pro Glu Val Glu Tyr Asp Cys Asp 930 935 940 Asn Leu Gln His Ser Lys Lys Gly Lys Thr Ala Gln Gly Leu Ser Pro 945 950 955 960 Val Asp Gln Arg Lys Cys Glu Arg Leu Leu Leu Tyr Leu Tyr Cys His 965 970 975 Glu Leu Ser Ile Glu Phe Gln Glu Pro Val Pro Ala Ser Ile Pro Asn 980 985 990 Tyr Tyr Lys Ile Ile Lys Lys Pro Met Asp Leu Ser Thr Val Lys Lys 995 1000 1005 Lys Leu Gln Lys Lys His Ser Gln His Tyr Gln Ile Pro Asp Asp 1010 1015 1020 Phe Val Ala Asp Val Arg Leu Ile Phe Lys Asn Cys Glu Arg Phe 1025 1030 1035 Asn Glu Ala Asp Ser Glu Val Ala Gln Ala Gly Lys Ala Val Ala 1040 1045 1050 Leu Tyr Phe Glu Asp Lys Leu Thr Glu Ile Tyr Ser Asp Arg Thr 1055 1060 1065 Phe Ala Pro Leu Pro Glu Phe Glu Gln Glu Glu Asp Asp Gly Glu 1070 1075 1080 Val Thr Glu Asp Ser Asp Glu Asp Phe Ile Gln Pro Arg Arg Lys 1085 1090 1095 Arg Leu Lys Ser Asp Glu Arg Pro Val His Ile Lys 1100 1105 1110

Claims (25)

  1. 화학식 I으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, RET에 변이를 갖는 종양 및 상기 종양 전이의 치료 및/또는 예방제.
    [화학식 I]
    Figure pct00007

    (I)
    (화학식 중 R1은 C1 -6 알킬기이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 뇌종양, 신경아세포종, 신경교종, 갑상선암, 골수이형성 증후군, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 폐암, 췌장암, 간암, 담낭암, 피부암, 악성흑색종, 신장암, 신우요관암, 방광암, 자궁암, 정소암, 전립선암 및 그 종양으로부터 전이된 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 및/또는 예방제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 종양이 갑상선암 또는 폐암인 치료 및/또는 예방제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 종양이 갑상선 수양암(medullary carcinoma) 또는 비소세포 폐암인 치료 및/또는 예방제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양이 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및/또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질을 갖는 종양인 치료 및/또는 예방제.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양이 RET 유전자 및/또는 단백질에 점변이를 갖는 종양인 치료 및/또는 예방제.
  7. 화학식 I으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, RET에 변이를 갖는 환자에게 사용하는 종양 및 상기 종양 전이의 치료 및/또는 예방제.
    [화학식 I]
    Figure pct00008

    (I)
    (화학식 중 R1은 C1 -6의 알킬기이다.)
  8. 제7항에 있어서,
    상기 종양이 갑상선암 또는 폐암인 치료 및/또는 예방제.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 환자가 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및/또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질을 갖는 환자인 치료 및/또는 예방제.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 환자가 RET 유전자 및/또는 단백질에 점변이를 갖는 환자인 치료 및/또는 예방제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 에틸인 치료 및/또는 예방제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 염산염인 치료 및/또는 예방제.
  13. 화학식 I의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 RET 저해제.
    [화학식 I]
    Figure pct00009

    (I)
    (화학식 중 R1은 C1 -6의 알킬기이다.)
  14. 화학식 I으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물에 대해 감수성이 있는 환자를 동정(identification)하는 방법으로서,
    환자로부터 얻어진 시료 중의 RET에 있어서의 변이의 존재를 검출하는 공정 및
    상기 종양 중의 RET에 있어서의 변이의 존재에 기초하여 상기 환자가 상기 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물에 대해 감수성을 갖는 환자라고 결정하거나 또는 예비적으로 결정하는 공정을 포함하는 상기 방법.
    [화학식 I]
    Figure pct00010

    (I)
    (화학식 중 R1은 C1 -6의 알킬기이다.)
  15. 제14항에 있어서,
    상기 RET에 있어서의 변이가 RET 티로신 키나아제의 활성화를 일으키는 변이인 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 RET에 있어서의 변이가 (a) RET 티로신 키나아제의 시스테인 풍부 도메인에 있어서의 변이, (b) RET 티로신 키나아제의 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 변이, 또는 (c) RET의 융합 유전자 및/또는 RET의 융합 단백질인 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양이 RET의 융합 유전자 및/또는 RET의 융합 단백질을 갖는 종양인 방법.
  18. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 RET에 있어서의 변이가 (a) RET 티로신 키나아제의 시스테인 풍부 도메인에 있어서의 변이, (b) RET 티로신 키나아제의 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 변이, 또는 (c) RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및/또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질의 형성인 방법.
  19. 제14항, 제15항 또는 제18항에 있어서,
    상기 RET에 있어서의 변이가 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및/또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질의 형성인 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    다른 유전자 및 단백질이 KIF5B, CCDC6, NCOA4 또는 TRIM33인 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질이 RET 유전자 또는 단백질의 티로신 키나아제 도메인 및 다른 유전자 또는 단백질의 코일드 코일 도메인을 포함하는 방법.
  22. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 RET에 있어서의 변이가 점변이인 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 점변이가 RET 티로신 키나아제의 시스테인 풍부 도메인 또는 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 점변이인 방법.
  24. 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 갑상선암 또는 폐암 환자인 방법.
  25. 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 갑상선 수양암 또는 비소세포 폐암 환자인 방법.
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