RS65069B1 - Inhibitori ret-a - Google Patents

Inhibitori ret-a

Info

Publication number
RS65069B1
RS65069B1 RS20240044A RSP20240044A RS65069B1 RS 65069 B1 RS65069 B1 RS 65069B1 RS 20240044 A RS20240044 A RS 20240044A RS P20240044 A RSP20240044 A RS P20240044A RS 65069 B1 RS65069 B1 RS 65069B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydrogen
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
methyl
Prior art date
Application number
RS20240044A
Other languages
English (en)
Inventor
Jason D Brubaker
Joseph L Kim
Kevin J Wilson
Douglas Wilson
Lucian V Dipietro
Original Assignee
Blueprint Medicines Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Blueprint Medicines Corp filed Critical Blueprint Medicines Corp
Publication of RS65069B1 publication Critical patent/RS65069B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na inhibitore RET-a koji su aktivni protiv divljeg tipa RET-a i njegovih otpornih mutanata.
STANJE TEHNIKE
[0002] RET (preuređen tokom transfekcije) je receptorska tirozin kinaza koja aktivira više nizvodnih puteva uključenih u proliferaciju i preživljavanje ćelija. RET fuzije su umešane u nekoliko karcinoma uključujući papilarni karcinom štitne žlezde i rak pluća ne-malih ćelija. Genomska analiza predela fuzije kinaze identifikovala je RET fuzije u uzorcima pacijenata sa karcinomom dojke i debelog creva, pružajući terapeutsko obrazloženje za upotrebu RET inhibitora u više podpopulacija pacijenata.
[0003] Identifikacija RET fuzije kao pokretača kod nekih karcinoma je podstakla upotrebu odobrenih inhibitora multi-kinaze sa RET inhibitornom aktivnošću za lečenje pacijenata čiji tumori eksprimiraju RET fuzioni protein. Međutim, ovi lekovi se ne mogu uvek dozirati na nivoima potrebnim za dovoljno inhibiranje RET zbog toksičnosti koje su rezultat inhibicije drugih ciljeva osim RET. Dalje, jedan od najvećih izazova u lečenju raka je sposobnost tumorskih ćelija da postanu otporne na terapiju. Reaktivacija kinaze putem mutacije je uobičajen mehanizam rezistencije. Kada dođe do rezistencije, pacijentove mogućnosti lečenja su često veoma ograničene, a rak napreduje, nekontrolisano, u većini slučajeva. Stoga postoji potreba za jedinjenjima koja inhibiraju RET, kao i za njegove rezistentne mutante.
[0004] WO 2004/009087 se odnosi na jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti povezana sa mutiranom-RET kinazom. WO 2009/003136 se odnosi na inhibitore RET kinaze za lečenje poremećaja proliferacije ćelija.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005] Predemtni pronalazak obezbeđuje inhibitore RET i mutanate RET, npr. mutante otporne na RET (kao što je ovde definisano), na primer, inhibitore strukturne formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije. Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija, za lečenje subjekta koji pati od stanja posredovanog aberantnom aktivnošću RET, npr. rak.
[0006] U jednom aspektu, pronalazak karakteriše jedinjenje strukturne formule (A) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
pri čemu svaki od prstena A, X<1>, X<2>, Y<1>, Y<2>, R<1>, R<2>, R<3a>, R<3b>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, R<9>, m, n, o i " " je definisan kao što je ovde opisano.
[0007] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje strukturne formule (A), (I) ili (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0008] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje raka posredovanog RET fuzijom ili RET mutacijom. U nekim primerima izvođenja, pomenuta upotreba obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kompozicije.
[0009] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska kako su ovde opisana za upotrebu u lečenju karcinoma pluća ne-malih ćelija, papilarnog karcinoma štitne žlezde, medularnog karcinoma štitne žlezde, kolorektalnog karcinoma ili višestruke endokrine neoplazije.
OPIS PRONALASKA
Jedinjenja
[0010] U jednom aspektu, predmetni pronalazak karakteriše jedinjenje koje ima formulu (A):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
prsten A je 6 člani monociklični heteroaril koji sadrži bar jedan prsten atoma azota; svaki X<1>i X<2>je nezavisno odabran između N i C(R<6>);
svaki Y<1>i Y<2>je nezavisno odabran između -CH2- i -O-, pri čemu ne više od jednog Y<1>ili Y<2>je -O-;
svaki R<1>je nezavisno odabran između C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, halo, C1-C6heteroalkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, nitro, cijano, -C(O)R, -OC(O)R, -C(O)OR, -(C1-C6alkilen)-C(O)R, -SR, - S(O)2R, -S(O)2-N(R)(R), -(C1-C6alkilen)-S(O)2R, -(C1-C6alkilene)-S(O)2-N(R)(R), -N(R)(R), -C(O)-N(R)(R), -N(R)-C(O)R, -N(R)-C(O)OR, -(C1-C6alkilen)-N(R)-C(O)R, -N(R)S(O)2R, i -P(O)(R)(R); pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, heteroalkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi, aralkil, heterociklil, i heterociklilalkil je nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R<a>; ili dva R<1>su uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju cikloalkil ili heterociklil prsten nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R<b>;
R<7>je pirazol-1-il supstituisan sa 0-3 prikazanih R<b>;
svaki od R<2>, R<3a>, R<3b>, R<4>, R<8a>i R<8b>, je nezavisno odabran između vodonik, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halo, hidroksil, C1-C6heteroalkil, i -N(R)(R); pri čemu svaki alkil, alkoksi, i heteroalkil je nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R<a>;
svaki od R<5>i R<9>je nezavisno odabran između vodonik, C1-C6alkil, i C1-C6heteroalkil; pri čemu svaki alkil i heteroalkil je nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R<a>;
svaki R<6>je nezavisno odabran između vodonik, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halo, C1-C6heteroalkil, i -N(R)(R); pri čemu svaki alkil, alkoksi, i heteroalkil je nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R<a>;
svaki R je nezavisno odabran između vodonik, hidroksil, halo, tiol, C1-C6alkil, C1-C6tioalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6heteroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterociklil, i heterociklilalkil, pri čemu svaki od alkil, tioalkil, alkoksi, heteroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterociklil, i heterociklilalkil je nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R<a>, ili 2 R<1>zajedno sa atomom(ima) za koji su vezani obrazuju cikloalkilni ili heterociklilni prsten nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R<b>;
svaki R<a>i svaki R<b>je nezavisno odabran između C1-C6alkil, halo, hidroksil, C1-C6heteroalkil, C1-C6alkoksi, cikloalkil, heterociklil, i cijano, pri čemu svaki od alkil, heteroalkil, alkoksi, cikloalkil i heterociklil je nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R’;
svaki R’ je nezavisno odabran između C1-C6alkil, C1-C6heteroalkil, halo, hidroksil, cikloalkil ili cijano; ili 2 R’ zajedno sa atomom(ima) za koji su vezani obrazuju cikloalkilni ili heterociklilni prsten;
m je 0, 1, ili 2;
n je 1,;
predstavlja pojedinačnu ili dvostruku vezu;
svaki o je 0 kada je dvostruka veza; i
svaki o je 1 kada je pojedinačna veza.
[0011] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje koje ima formulu (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu svaki od prsten A, X<1>, X<2>, R<1>, R<2>, R<3a>, R<3b>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, R<9>, R, R<a>,<Rb>, R’, m, n, o i je kao što je opisano za jedinjenje Formule A.
[0012] U nekim primerima izvođenja, predstavlja pojedinačnu vezu i jedinjenje koje ima formulu Ia:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu svaki od prsten A, X<1>, X<2>, R<1>, R<2>, R<3a>, R<3b>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, R<9>, R, R<a>,<Rb>, R’, m, i n je kao što je opisano za jedinjenje Formule A.
[0013] U nekim primerima izvođenja, predstavlja dvostruku vezu i jedinjenje koje ima formulu Ib:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu svaki od prsten A, X<1>, X<2>, R<1>, R<2>, R<3a>, R<3b>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, R<9>, R, R<a>,<Rb>, R’, m, i n je kao što je opisano za jedinjenje Formule A.
[0014] U nekim primerima izvođenja bilo koje od Formula A, I, Ia ili Ib, R<1>se nalazi na poziciji 5. U nekim primerima izvođenja, R<1>se nalazi na poziciji 4. U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-C4alkil opciono supstituisan sa 0-3 prikazanih R<a>. U nekim primerima izvođenja, m je 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, m je 1. U nekim primerima izvođenja, m je 1; R<1>se nalazi na poziciji 5; i R<1>je C1-C4alkil supstituisan sa 0-3 prikazanih R<a>. U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH3.
[0015] U nekim primerima izvođenja Formula A, I ili Ia, R<2>je odabran iz vodonika, hidroksila, halo i C1-C4alkioksi. U nekim primerima izvođenja, R<2>je odabran od vodonika, hidroksila, fluora i -OCH3.
[0016] U nekim primerima izvođenja bilo koja od formula A, I, Ia ili Ib, svaki od R<3a>, R<3b>, R<8a>i R<8b>(koji je prisutan samo u formulama A, I ili Ia) je nezavisno odabran od vodonika i C1-C4alkil supstituisan sa 0- 3 prikazanih R<a>. U nekim primerima izvođenja, svaki od R<3a>, R<3b>, R<8a>i R<8b>je nezavisno odabran od vodonika i -CH3. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedan par R<3a>i R<3b>ili R<8a>i R<8b>je istovremeno vodonik.
[0017] U nekim primerima izvođenja bilo koja od Formula A, I, Ia ili Ib, R<4>je odabran iz vodonika, C1-C4alkila i C1-C4alkioksi, pri čemu je svaki alkil deo R<4>supstituisan sa 0-3 prikazanih R<a>. U nekim primerima izvođenja, R<4>je odabran iz vodonika, -CH3, -CH2CH3, -OCH3i -OCH2CH3.
[0018] U nekim primerima izvođenja bilo koja od Formula A, I, Ia ili Ib, R<5>je odabran iz vodonika i C1-C4alkil supstituisan sa 0-3 prikazanih R<a>. U nekim primerima izvođenja, R<5>je odabran iz vodonika i -CH3.
[0019] U nekim primerima izvođenja bilo koje od Formula A, I, Ia ili Ib, svaki R<6>je nezavisno odabran od vodonika, halo i C1-C4alkil supstituisan sa 0-3 prikazanih R<a>. U nekim primerima izvođenja, svaki R<6>je nezavisno odabran od vodonika, hlora i -CH3. U nekim primerima izvođenja, ne više od jednog R<6>nije vodonik.
[0020] U nekim priemrima izvođenja bilo koja od Formula A, I, Ia ili Ib, prsten A je odabran između
[0021] U nekim primerima izvođenja bilo koja od Formula A, I, Ia ili Ib, R<9>je odabran iz vodonika i C1-C4alkil opciono supstituisan sa 0-3 prikazanih R<a>. U nekim primerima izvođenja, R<9>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<9>je C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, R<5>i R<9>su oba vodonik.
[0022] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje koje ima strukturnu formulu (Ic):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu svaki od prsten A, X<1>, X<2>, R<1>, R<2>, R<3a>, R<3b>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, R<9>, m, i n je kao što je opisano za jedinjenje Formule (A).
[0023] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje koje ima strukturnu formulu (Id):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu svaki od prsten A, X<1>, X<2>, R<1>, R<2>, R<3a>, R<3b>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, R<9>, m, i n je kao što je opisano za jedinjenje Formule (A).
[0024] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje koje ima strukturnu formulu Ie:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu svaki od prsten A, X<1>, X<2>, R<1>, R<2>, R<3a>, R<3b>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, R<9>, m, i n je kao što je opisano za jedinjenje Formule (A).
[0025] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje koje ima strukturnu formulu (If):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu svaki od prsten A, X<1>, X<2>, R<1>, R<2>, R<3a>, R<3b>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, R<9>, m, i n je kao što je opisano za jedinjenje Formule (A).
[0026] U drugom aspektu, predmetni pronalazak karakteriše jedinjenje koje ima strukturnu formulu (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
X<1>je odabran između N, CH i C(halo);
X<2>je odabran između N i CH;
X<3>je odabran između N i CH;
R<12>je odabran između vodonik, hidroksil, halo i C1-C4alkoksi;
svaki od R<13a>, R<13b>, R<18a>i R<18b>je nezavisno odabran između vodonik i C1-C4alkil;
R<14>je odabran između vodonik, -C1-C4alkil i C1-C4alkoksi;
R<15>je odabran između vodonik i -C1-C4alkil;
R<16>je odabran između vodonik i -C1-C4alkil;
R<17>b je odabran između vodonik i halo; i
R<17a>i R<17c>su nezavisno odabran između vodonik i -C1-C4alkil.
[0027] U nekim primerima izvođenja, X<1>je odabran između N, CH i C(Cl); X<2>je odabran od N i CH; X<3>je odabran između N i CH; R<12>je odabran između vodonika, hidroksila, fluora i -O-CH3; svaki od R<13a>, R<13b>, R<18a>i R<18b>je nezavisno odabran između vodonika, metila i etila; i pri čemu je najmanje jedan par R<13a>i R<13b>ili R<18a>i R<18b>istovremeno vodonik; R<14>je odabran između vodonika, -CH3, -CH2CH3, -OCH3i -OCH2CH3; R<15>je odabran između vodonika i -CH3; R<16>je odabran između vodonika i -CH3; R<17b>je odabran između vodonika, hlora i fluora; R<17a>i R<17c>su istovremeno vodonik ili -CH3, pri čemu kada su R<17a>i R<17c>istovremeno -CH3, R<17b>je vodonik.
[0028] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje koje ima strukturnu formulu (IIa):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu svaki od prsten X<1>, X<2>, X<3>, R<12>, R<13a>, R<13b>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17a>, R<17b>, R<17c>, R<18a>, i R<18b>je kao što je definisano za Formulu (II).
[0029] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje koje ima strukturnu formulu (lib):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu svaki od prsten X<1>, X<2>, X<3>, R<12>, R<13a>, R<13b>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17a>, R<17b>, R<17c>, R<18a>, i R<18b>je kao što je definisano za Formulu (II).
[0030] U nekim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule IIIa ili Formule IIIb:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu svaki od prsten A, X<1>, X<2>, R<1>, R<2>, R<3a>, R<3b>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, R<9>, R, R<a>, R<b>, R’, m, i n je kao što je opisano za jedinjenje Formule A, uključujući specifičnije primere izvođenja i aspekte svake od gore navedenih varijabli.
[0031] U nekim primerima izvođenja Formule Illb, jedinjenje ima Formulu IIIb-1:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu svaki od prsten A, X<1>, X<2>, R<1>, R<2>, R<3a>, R<3b>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, R<9>, R, R<a>, R<b>, R’, m, i n je kao što je opisano za jedinjenje Formule A, uključujući specifičnije primere izvođenja i aspekte svake od gore navedenih varijabli.
[0032] U nekim primerima izvođenja Formule Illb, jedinjenje ima Formulu IIIb-2:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu svaki od prsten A, X<1>, X<2>, R<1>, R<2>, R<3a>, R<3b>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, R<9>, R, R<a>, R<b>, R’, m, i n je kao što je opisano za jedinjenje Formule A, uključujući specifičnije primere izvođenja i aspekte svake od gore navedenih varijabli.
[0033] U nekim primerima izvođenja Formula IIIa, Illb, IIIb-1 i IIIb-2, svaki od X<1>i<X2>je C(R<6>). U jednom aspektu ovih primera izvođenja, svaki od X<1>i X<2>je CH.
[0034] U nekim primerima izvođenja Formulea IIIb, jedinjenje ima Formulu IIIb-3 ili IIIb-4:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu svaki od R<12>, R<13a>, R<13b>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17a>, R<17b>, R<17c>, R<18a>i R<18b>su kao što je definisano za Formulu II, uključujući specifičnije primere izvođenja i aspekte svake od gore navedenih varijabli.
[0035] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak karakteriše jedinjenje odabrano između bilo kog jedinjenja u Tebeli 1.
[0036] U drugom aspketu, predmetni pronalazak karakteriše farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule A, I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IIIb-1, IIIb-2, IIIb-3, ili IIIb-4 opisane ovde (npr., jedinjenje u Tabeli 1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmacuetski prihvatljivi nosač.
[0037] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska (npr. jedinjenje u Tabeli 1) za upotrebu u postupku za lečenje raka posredovanog RET fuzijom ili RET mutacijom. U nekim primerima izvođenja, pomenuta upotreba obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kompozicije.
[0038] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska (npr. jedinjenje u Tabeli 1) za upotrebu u lečenju karcinoma pluća ne-malih ćelija, papilarnog karcinoma štitne žlezde, medularnog karcinoma štitne žlezde, kolorektalnog karcinoma ili višestruke endokrine neoplazije.
Definicije
[0039] Kako se ovde koristi, izrazi "pacijent", "subjekt", "pojedinac“ i "domaćin" odnose se ili na čoveka ili neljudsku životinju koja boluje ili se sumnja da boluje od bolesti ili poremećaja povezanih sa aberantnom ekspresijom RET-a. (odn. povećana aktivnost RET uzrokovana signalizacijom preko RET) ili biološka aktivnost.
[0040] "Lečenje" i "koji leči" takve bolesti ili poremećaja se odnosi na ublažavanje najmanje jednog simptoma bolesti ili poremećaja. Ovi izrazi, kada se koriste u vezi sa stanjem kao što je rak, odnose se na jedno ili više od: ometanje rasta raka, izazivanje smanjenja karcinoma po težini ili zapremini, produženje očekivanog vremena preživljavanja pacijenta, inhibiranje rasta tumora, smanjenje mase tumora, smanjenje veličine ili broja metastatskih lezija, inhibiranje razvoja novih metastatskih lezija, produženje preživljavanja, produženje preživljavanja bez progresije, produženje vremena do progresije i/ili poboljšanje kvaliteta života.
[0041] Izraz "terapeutski efekat" se odnosi na povoljan lokalni ili sistemski efekat kod životinja, posebno sisara, a posebno kod ljudi, izazvan davanjem jedinjenja ili kompozicije pronalaska. Izraz "terapeutski efikasna količina" označava onu količinu jedinjenja ili kompozicije pronalaska koja je efikasna za lečenje bolesti ili stanja uzrokovanih prekomernom ekspresijom RET ili aberantnom biološkom aktivnošću RET sa razumnim odnosom koristi/rizik. Terapeutski efikasna količina takve supstance će varirati u zavisnosti od subjekta i bolesti koje se leči, težine i starosti subjekta, težine stanja bolesti, načina primene i slično, što se može lako odrediti od strane stručnjaka u toj oblasti.
[0042] Kao što je kroišćeno ovde, "razvoj otpornosti“ znači da kada se lek prvi put primeni na pacijenta, simptomi pacijenta se poboljšavaju, bilo da se mere smanjenjem zapremine tumora, smanjenjem broja novih lezija ili nekim drugim sredstvom koje lekar koristi da proceni napredovanje bolesti; međutim, ovi simptomi prestaju da se poboljšavaju ili se čak pogoršavaju u nekom trenutku. U to vreme se kaže da je pacijent razvio otpornost na lek.
[0043] "Alifatična grupa" označava pravog lanca, razgranatu ili cikličnu ugljovodoničnu grupu i uključuje zasićene i nezasićene grupe, kao što su alkil grupa, alkenil grupa i alkinil grupa.
[0044] "Alkilen" se odnosi na dvovalentni radikal alkil grupe, npr., -CH2-, -CH2CH2-, i -CH2CH2CH2-.
[0045] "Alkenil" označava alifatičnu grupu koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu.
[0046] "Alkoksil" ili "alkoksi" označava alkil grupu sa dodatkom oksigenskog radikala.
Reprezentativne alkoksilne grupe su metoksi, etoksi, propiloksi, terc-butoksi i sl. Termin "haloalkoksi" se odnosi na alkoksi u kojem su jedan ili više vodonik atoma zamenjeni halo, i uključuje alkoksi ostatke u kojima su svi vodonici zamenjeni halo (npr., perfluoroalkoksi).
[0047] "Alkil" se odnosi na monovalentni radikal zasićenog pravog ili razgranatog ugljovodonika, kao što je prava ili razgranata grupa od 1-12, 1-10 ili 1-6 atoma ugljenika, koji se ovde pominje kao C1-C12alkil, C1-C10alkil, i C1-C6alkil, respektivno. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, butil, isobutil, t-butil, pentil, isopentil, neopentil, heksil, heptil, oktil, itd.
[0048] "Alkenilen" se odnosi na alkenil grupu koja ima dve spojne tačke. Na primer, "etenilen" predstavlja grupu -CH=CH-. Alkenilenske grupe takođe mogu biti u nesupstituisanom obliku ili supstituisanom obliku sa jednim ili više supstituenata.
[0049] "Alkinil" se odnosi na prav ili razgranati ugljovodonični lanac koji sadrži 2-12 atoma ugljenika i karakteriše ga jedna ili više trostrukih veza. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propargil i 3-heksinil. Jedan od ugljenika sa trostrukom vezom može opciono biti tačka vezivanja alkinil supstituenta.
[0050] "Alkinilen" se odnosi na alkinil koji ima dve spojne tačke. Na primer, "etinilen" predstavlja grupu -C=C-. Alkinilenske grupe takođe mogu biti u nesupstituisanom obliku ili supstituisanom obliku sa jednim ili više supstituenata.
[0051] "Aromatični prstenski sistem" je tehnički priznat i odnosi se na monociklični, biciklični ili policiklični sistem ugljovodoničnih prstenova, pri čemu je najmanje jedan prsten aromatičan.
[0052] "Aril" se odnosi na monovalentni radikalni sistema aromatičnog prstena.
Reprezentativne aril grupe obuhvataju potpuno aromatične prstenske sisteme, kao što su fenil, naftil i antracenil, i prstenske sisteme gde je aromatični ugljenični prsten spojen sa jednim ili više nearomatičnih ugljeničnih prstenova, kao što su indanil, ftalimidil, naftimidil ili tetrahidronaftil, i slično.
[0053] "Arilalkil" ili "aralkil" se odnosi na alkilni ostatak u kome je atom alkil vodonika zamenjen aril grupom. Aralkil uključuje grupe u kojima je više od jednog atoma vodonika zamenjeno aril grupom. Primeri "arilalkila" ili "aralkila" uključuju benzil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 9-fluorenil, benzhidril i tritil grupe.
[0054] "Ariloksi" se odnosi na -O-(aril), pri čemu heteroaril ostatak je definisan ovde.
[0055] "Halo" se odnosi na radikal bilo kog halogena, npr., -F, -Cl, -Br, ili -I.
[0056] "Heteroalkil" se odnosi na opciono supstituisan alkil, koji ima jedan ili više atoma skeletnog lanca odabranih od atoma koji nije ugljenik, npr. kiseonik, azot, sumpor, fosfor ili njihove kombinacije. Može se dati numerički opseg, npr. C1-C6heteroalkil koji se odnosi na broj ugljenika u lancu, koji u ovom primeru uključuje 1 do 6 atoma ugljenika. Na primer, radikal -CH2OCH2CH3se naziva "C3" heteroalkil. Veza sa ostatkom molekula može biti ili preko heteroatoma ili ugljenika u heteroalkil lancu. "Heteroalkilen" se odnosi na dvovalentni opciono supstituisani alkil, koji ima jedan ili više atoma skeletnog lanca odabranih od atoma koji nije ugljenik, npr. kiseonik, azot, sumpor, fosfor ili njihove kombinacije.
[0057] "Karbociklični prstenski sistem" se odnosi na monociklični, biciklični ili policiklični sistem ugljikovodičnih prstenova, pri čemu je svaki prsten ili potpuno zasićen ili sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti, ali gde nijedan prsten nije aromatičan.
[0058] "Karbociklil" se odnosi na monovalentni radikal sistema karbocikličnog prstena. Reprezentativne karbociklil grupe uključuju cikloalkil grupe (npr. ciklopentil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično) i cikloalkenil grupe (npr. ciklopentenil, cikloheksenil, ciklopentadienil i slično).
[0059] "Cikloalkil" se odnosi na ciklične, biciklične, triciklične ili policiklične nearomatične ugljovodonične grupe sa 3 do 12 ugljenika. Bilo koji atom prstena koji se može zameniti može biti supstituisan (npr. jednim ili više supstituenata). Cikloalkil grupe mogu da sadrže spojene ili spiro prstene. Spojeni prstenovi su prstenovi koji dele zajednički atom ugljenika. Primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, cikloheksil, metilcikloheksil, adamantil i norbornil.
[0060] "Cikloalkilalkil" se odnosi na -(cikloalkil)-alkil radikal gde su cikloalkil i alkil kao što je ovde otkriveno. "Cikloalkilalkil" je vezan za matičnu molekularnu strukturu preko cikloalkil grupe.
[0061] "Heteroaromatični prstenski sistem" je priznat u tehnici i odnosi se na monociklični, biciklični ili policiklični sistem prstenova pri čemu je najmanje jedan prsten i aromatičan i sadrži najmanje jedan heteroatom (npr. N, O ili S); i pri čemu nijedan drugi prsten nije heterociklil (kao što je definisano u nastavku). U određenim slučajevima, prsten koji je aromatičan i sadrži heteroatom sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u takvom prstenu.
[0062] "Heteroaril" se odnosi na monovalentni radikal heteroaromatičnog sistema prstena. Reprezentativne heteroarilne grupe uključuju sisteme prstenova gde (i) svaki prsten sadrži heteroatom i aromatičan je, npr. imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, piridazinil, piridolizidinil, u i pteridinil; (ii) svaki prsten je aromatičan ili karbociklil, najmanje jedan aromatični prsten sadrži heteroatom, a najmanje jedan drugi prsten je ugljovodonični prsten ili npr., cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, pirido[2,3-b]-1,4-oksazin-3-(4H)-on, 5,6,7, 5,6,7, tetrahidrohinolinil i 5,6,7,8-tetrahidroizohinolinil; i (iii) svaki prsten je aromatičan ili karbociklil, i najmanje jedan aromatični prsten deli heteroatom mosta sa drugim aromatičnim prstenom, npr., 4H-hinolizinil.
[0063] "Heterociklični prstenski sistem" se odnosi na monociklični, biciklični i policiklični sistem prstena gde je najmanje jedan prsten zasićen ili delimično nezasićen (ali ne aromatičan) i taj prsten sadrži najmanje jedan heteroatom. Heterociklični prstenski sistem može biti vezan za svoju viseću grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika koji rezultira stabilnom strukturom i bilo koji od atoma prstena može biti opciono supstituisan.
[0064] "Heterociklil" se odnosi na monovalentni radikalni sistema heterocikličnog prstena. Reprezentativni heterociklili uključuju sisteme prstenova u kojima (i) svaki prsten nije aromatičan i najmanje jedan prsten sadrži heteroatom, npr., diazepinil, oksazepinil, tiazepinil, morfolinil i hinuklidinil; (ii) najmanje jedan prsten nije aromatičan i sadrži heteroatom i najmanje jedan drugi prsten je aromatični ugljenični prsten, npr.1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil; i (iii) najmanje jedan prsten nije aromatičan i sadrži heteroatom i najmanje jedan drugi prsten je aromatičan i sadrži heteroatom, npr.3,4-dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridin, i 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin.
[0065] "Heterociklilalkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa heterociklil grupom.
[0066] "Cijano" se odnosi na -CN radikal.
[0067] "Nitro" se odnosi na -NO2.
[0068] "Hidroksi" ili "hidroksil" se odnosi na -OH.
[0069] Kao što je ovde korišćeno, definicija svakog izraza, npr., alkil, m, n, itd., kada se pojavljuje više puta u bilo kojoj strukturi, treba da bude nezavisna od njegove definicije na drugom mestu u istoj strukturi.
[0070] Određena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu postojati u određenim geometrijskim ili stereoizomernim oblicima. Predmetni pronalazak razmatra sva takva jedinjenja, uključujući cis- i trans-izomere, R- i S-enantiomere, dijastereomere, (D)-izomere, (L)-izomere, njihove racemske smeše i druge njihove smeše, kao što spada u obim pronalaska. Dodatni asimetrični atomi ugljenika mogu biti prisutni u supstituentu kao što je alkil grupa. Svi takvi izomeri, kao i njihove smeše, treba da budu uključeni u ovaj pronalazak.
[0071] Ako je, na primer, poželjan određeni enantiomer jedinjenja predmetnog pronalaska, on se može pripremiti asimetričnom sintezom, ili derivacijom sa hiralnom pomoćnom supstancom, gde je rezultujuća dijastereomerna smeša odvojena, a pomoćna grupa odcepljena da bi se dobili željeni čisti enantiomeri. Alternativno, gde molekul sadrži baznu funkcionalnu grupu, kao što je amino, ili kiselu funkcionalnu grupu, kao što je karboksil, dijastereomerne soli se formiraju sa odgovarajućom optički aktivnom kiselinom ili bazom, nakon čega sledi razdvajanje tako formiranih dijastereomera frakcionom kristalizacijom ili hromatografskim sredstvima koji su dobro poznati u tehnici, i naknadni oporavak čistih enantiomera.
[0072] Ukoliko nije drugačije naznačeno, kada je otkriveno jedinjenje imenovano ili prikazano strukturom bez specificiranja stereohemije i ima jedan ili više hiralnih centara, podrazumeva se da predstavlja sve moguće stereoizomere jedinjenja, kao i njegove enantiomerne smeše.
[0073] "Enantiomerni višak" ili "% enantiomernog viška" kompozicije može se izračunati korišćenjem jednačine prikazane ispod. U primeru prikazanom ispod, kompozicija sadrži 90 % jednog enantiomera, npr. S enantiomera, i 10 % drugog enantiomera, odn. R enantiomera.
[0074] Stoga, kompozicija koja sadrži 90 % jednog enantiomera i 10 % drugog enantiomera ima enantiomerni višak 80 %.
[0075] Jedinjenja ili kompozicije opisane ovde mogu sadržati enantiomerni višak od najmanje 50 %, 75 %, 90 %, 95 % ili 99 % jednog oblika jedinjenja, npr., S-enantiomera. Drugim rečima, takva jedinjenja ili kompozicije sadrže enantiomerni višak S enantiomera u odnosu na R enantiomer.
[0076] Ovde opisana jedinjenja mogu takođe da sadrže neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu biti radioaktivno obeležena radioaktivnim izotopima, kao što su na primer deuterijum (2H), tricijum (3H), ugljenik-13 (13C) ili ugljenik-14 (14C). Sve izotopske varijacije ovde otkrivenih jedinjenja, bez obzira da li su radioaktivne ili ne, treba da budu obuhvaćene obimom predmetnog pronalaska. Pored toga, svi tautomerni oblici ovde opisanih jedinjenja su namenjeni da budu unutar obima pronalaska.
[0077] Jedinjenje može biti korisno kao slobodna baza ili kao so. Reprezentativne soli uključuju hidrobromid, hidrohlorid, sulfat, bisulfat, fosfat, nitrat, acetat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, benzoat, laktat, fosfat, tozilat, citrat, maleat, fumarat, sukcinat, sukcinat, sukcinat soli glukoheptonata, laktobionata i laurilsulfonata i slično. (Videti, na primer, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.66:1-19.)
[0078] Kao što je ovde opisano, jedinjenja pronalaska mogu da sadrže "opciono supstituisane" delove. Uopšteno govoreći, izraz "supstituisan", bez obzira da li mu prethodi izrazi "opciono" ili ne, znači da su jedan ili više vodonika naznačene grupe zamenjeni odgovarajućim supstituentom. Osim ako nije drugačije naznačeno, "opciono supstituisana" grupa može imati odgovarajući supstituent na svakom zamenljivom položaju grupe, a kada više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi može biti supstituisano sa više od jednog supstituenta odabranog iz određene grupe, supstituent može biti ili isti ili različiti na svakom položaju. Kombinacije supstituenata predviđenih ovim pronalaskom su poželjno one koje rezultiraju formiranjem stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja. Izraz "stabilan", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na jedinjenja koja se suštinski ne menjaju kada su podvrgnuta uslovima koji omogućavaju njihovu proizvodnju, detekciju i, u određenim primerima izvođenja, njihovo obnavljanje, prečišćavanje i upotrebu za jednu ili više namena koja su ovde otkrivena.
Tabela 1. Primeri Jedinjenja Pronalaska.
[0079] Farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja su takođe razmatrane za ovde opisane upotrebe.
[0080] "Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na bilo koju so jedinjenja pronalaska koja zadržava svoja biološka svojstva i koja nije toksična ili na drugi način nepoželjna za farmaceutsku upotrebu. Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti izvedene iz različitih organskih i neorganskih kontra-jona dobro poznatih u tehnici i uključuju. Takve soli uključuju: (1) kisele adicione soli formirane sa organskim ili neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, azotna, fosforna, sulfaminska, sirćetna, trifluorosirćetna, trihlorsirćetna, propionska, heksanska, ciklopentilpropionska, glikolna, glutarna, pirovinska, mlečna, malonska, jantarna, sorbinska, askorbinska, jabučna, maleinska, fumarna, vinska, limunska, benzojeva, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva, pikrinska, cimetova, bademova, ftalna, laurinska, metansulfonska, metansulfonska, etan sulfonska, 1,2-etan-disulfonska, 2-hidroksietansulfonska, benzensulfonska, 4-hlorobenzensulfonska, 2-naftalensulfonska, 4-toluensulfonska, kamforna, kamforsulfonska, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-karboksien-13-fenilpropionska, trimetilsirćetna, terc-butilsirćetna, lauril sumporna, glukonska, benzojeva, glutaminska, hidroksinaftoična, salicilna, stearinska, cikloheksilsulfamska, hininska, mukonska kiselina i slične kiseline; ili (2) soli nastale kada je kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju ili (a) je zamenjen jonom metala, na primer, jonom alkalnog metala, zemnoalkalnim jonom ili jonom aluminijuma, ili hidroksidima alkalnih ili zemnoalkalnih metala , kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, aluminijum, litijum, cink i barijum hidroksid, amonijak ili (b) koordinira sa organskom bazom, kao što su alifatični, aliciklični ili aromatični organski amini, kao što su amonijak, metilamin, dimetilamin, dietilamin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, etilendiamin, lizin, arginin, ornitin, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, dietanolamin, prokain, N-benzilfenettilamin, N-benzilfenetilamin, N-benzilfenetilamin, N-benzilfenetmetilhidroksid, N-benzilfenetilamin tetrametilamonijum hidroksid i slično. Farmaceutski prihvatljive soli dalje uključuju, samo kao primer, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, tetraalkilamonijum i slično, a kada jedinjenje sadrži baznu funkcionalnost, soli netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina, kao što je hidrohlorid, hidrobromid, tartarat, mesilat, besilat, acetat, maleat, oksalat i slično.
Farmaceuske Kompozicije
[0081] Farmaceutske kompozicije pronalaska sadrže jedno ili više jedinjenja pronalaska i jedan ili više fiziološki ili farmaceutski prihvatljivih nosača. Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili nosač, kao što je tečno ili čvrsto punilo, razblaživač, ekscipijens, rastvarač ili materijal za kapsuliranje, uključen u nošenje ili transport bilo koje predmetne kompozicije ili njene komponente. Svaki nosač mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa predmetnom kompozicijom i njegovim komponentama i da ne može štetiti pacijentu. Neki primeri materijala koji mogu poslužiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju: (1) šećere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; (2) skrobovi, kao što su kukuruzni skrob i krompirov skrob; (3) celuloza i njeni derivati, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; (4) tragakant u prahu; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijensi, kao što su kakao puter i voskovi supozitorija; (9) ulja, kao što su ulje od kikirikija, ulje semena pamuka, ulje šafranike, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikoli, kao što je propilen glikol; (11) polioli, kao što su glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estri, kao što su etil oleat i etil laurat; (13) agar; (14) bufeprsten agensi, kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginska kiselina; (16) voda bez pirogena; (17) izotonični fiziološki rastvor; (18) Prstener-ov rastvor; (19) etil alkohol; (20) rastvori fosfatnog pufera; i (21) druge netoksične kompatibilne supstance koje se koriste u farmaceutskim formulacijama.
[0082] Kompozicije pronalaska se mogu davati oralno, parenteralno, sprejom za inhalaciju, lokalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara. Izraz "parenteralni" kako se ovde koristi uključuje subkutane, intravenozne, intramuskularne, intraartikularne, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intrahepatične, intralezijske i intrakranijalne tehnike injekcije ili infuzije. U nekim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska se primenjuju oralno, intraperitonealno ili intravenozno. Sterilni injekcioni oblici kompozicija ovog pronalaska mogu biti vodene ili uljne suspenzije. Ove suspenzije se mogu formulisati prema tehnikama poznatim u tehnici korišćenjem odgovarajućih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje. Sterilni preparat za injekcije takođe mogu biti sterilni rastvor ili suspenzija za injekcije u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Prstener-ov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje.
[0083] U tu svrhu, može se koristiti bilo koje mešovito fiksno ulje uključujući sintetičke monoili digliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni derivati glicerida su korisni u pripremi injekcija, kao i prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što su maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, posebno u njihovim polioksietilisanim verzijama. Ovi uljni rastvori ili suspenzije mogu takođe sadržati dugolančani alkoholni razblaživač ili disperzante, kao što je karboksimetil celuloza ili slični agensi za dispergovanje koji se obično koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih doznih oblika uključujući emulzije i suspenzije. Druge često korišćene površinski aktivne supstance, kao što su Tween, Spans i drugi emulgatori ili pojačivači biodostupnosti koji se obično koriste u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tečnih ili drugih doznih oblika takođe se mogu koristiti za svrhe formulacije.
[0084] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu se oralno davati u bilo kom oralno prihvatljivom doznom obliku uključujući, ali ne ograničavajući se na, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se obično koriste uključuju laktozu i kukuruzni skrob. Agensi za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat, takođe se tipično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsula, korisni razblaživači uključuju laktozu i sušeni kukuruzni skrob. Kada su vodene suspenzije potrebne za oralnu upotrebu, aktivni sastojak se kombinuje sa agensima za emulgovanje i suspendovanje. Po želji se mogu dodati i određeni zaslađivači, flavoprsten ili koloprsten.
[0085] Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se mogu davati u obliku supozitorija za rektalnu primenu. Oni se mogu pripremiti mešanjem agensa sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se istopiti u rektumu da bi oslobodio lek. Takvi materijali uključuju kakao puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
[0086] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se takođe mogu davati lokalno, posebno kada cilj lečenja uključuje oblasti ili organe koji su lako dostupni lokalnoj primeni, uključujući bolesti oka, kože ili donjeg crevnog trakta. Pogodne lokalne formulacije se lako pripremaju za svako od ovih područja ili organa. Lokalna primena za donji crevni trakt može se izvršiti u formulaciji rektalnih supozitorija (vidi gore) ili u odgovarajućoj formulaciji za klistir. Mogu se koristiti i lokalni transdermalni flasteri.
[0087] Za topikalnu primenu, farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu biti formulisane u odgovarajućoj masti koja sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosača. Nosači za lokalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilen jedinjenje, emulgujući vosak i vodu. Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu biti formulisane u pogodnom losionu ili kremi koji sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Pogodni nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil estre vosak, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
[0088] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se takođe mogu davati nazalnim aerosolom ili inhalacijom. Takve kompozicije se pripremaju u skladu sa tehnikama dobro poznatim u oblasti farmaceutske formulacije i mogu se pripremiti kao rastvori u fiziološkom rastvoru, koristeći benzil alkohol ili druge odgovarajuće konzervanse, promotere apsorpcije za povećanje biodostupnosti, fluorougljenike i/ili druge konvencionalne agense za rastvaranje ili dispergovanje.
[0089] Količina jedinjenja predmetnog pronalaska koja se može kombinovati sa materijalima nosača da bi se proizvela kompozicija u jednom doznom obliku će varirati u zavisnosti od domaćina koji se leči, posebnog načina primene.
Doziranja
[0090] Toksičnost i terapeutska efikasnost jedinjenja pronalaska, uključujući farmaceutski prihvatljive soli i deuterovane varijante, mogu se odrediti standardnim farmaceutskim postupcima u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama. LD50je doza smrtonosna za 50 % populacije. ED50je terapeutski efikasna doza kod 50 % populacije. Odnos doze između toksičnih i terapeutskih efekata (LD50/ ED50) je terapeutski indeks. Poželjna su jedinjenja koja pokazuju velike terapeutske indekse. Iako se mogu koristiti jedinjenja koja pokazuju toksične nuspojave, treba voditi računa o dizajniranju sistema za isporuku koji cilja takva jedinjenja na mesto zahvaćenog tkiva kako bi se minimiziralo potencijalno oštećenje neinficiranih ćelija i na taj način smanjilo neželjene efekte.
[0091] Podaci dobijeni iz testova ćelijske kulture i studija na životinjama mogu se koristiti u formulisanju raspona doza za upotrebu kod ljudi. Doziranje takvih jedinjenja može da leži u opsegu cirkulišućih koncentracija koje uključuju ED50sa malom ili nimalo toksičnosti.
Doziranje može da varira u svom opsegu u zavisnosti od primenjenog doznog oblika i načina primene. Za bilo koje jedinjenje, terapeutski efikasna doza se može inicijalno proceniti iz testova ćelijske kulture. Doza se može formulisati u životinjskim modelima da bi se postigao opseg koncentracije u cirkulišućoj plazmi koji uključuje IC50(odn. koncentraciju test jedinjenja koja postiže polumaksimalnu inhibiciju simptoma) kako je određeno u ćelijskoj kulturi. Takve informacije se mogu koristiti za preciznije određivanje korisnih doza kod ljudi. Nivoi u plazmi se mogu meriti, na primer, tečnom hromatografijom visokih performansi.
[0092] Takođe treba razumeti da će specifična doza i režim lečenja za svakog određenog pacijenta zavisiti od niza faktora, uključujući aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme primene, stopu izlučivanja, kombinaciju lekova i procenu lekara koji leči i težinu određene bolesti koja se leči. Količina jedinjenja predmetnog pronalaska u kompoziciji će takođe zavisiti od određenog jedinjenja u kompoziciji.
Lečenje
[0093] RET fuzije su umešane u nekoliko vrsta karcinoma. Uopštenoo, ove RET fuzije imaju domen RET kinaze koji je isti kao kod divljeg tipa RET; stoga, kao što je ovde korišćeno, svaki RET protein sa istim domenom kinaze kao RET divljeg tipa će se nazivati "RET divljeg tipa". Mutacije se mogu javiti u domenu RET kinaze, što dovodi do rezistentnih mutanata RET.
[0094] Aktivnost primernih jedinjenja koja su odobrena ili su u razvoju za uslove u vezi sa RET-om prikazana je u nastavku. Kao što je prikazano, jedinjenja su aktivna protiv divljeg tipa RET, ali su mnogo manje aktivna protiv mutiranih oblika.
[0095] Pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja inhibiraju i divlji tip RET i mutante RET, npr. mutante RET koji su otporni na trenutne standardne tretmane nege („mutanti otporni na RET“). Pored toga, jedinjenja pronalaska mogu biti selektivna za divlji tip RET, u odnosu na druge kinaze, što dovodi do smanjene toksičnosti povezane sa inhibicijom drugih kinaza.
[0096] Mutacije se mogu predvideti korišćenjem strukturne biologije i kompjuterskih analiza, kao i ispitivanjem sekvenci kodona u kojima promena sekvence dovodi do kodona za drugu aminokiselinu. Koristeći takve metode, predviđa se da mutanti otporni na RET imaju tačkaste mutacije na 804 ostatku čuvara kapije u RET proteinu i/ili na ostacima na ili blizu ostatka čuvara kapije. U nekim primerima izvođenja, mutacija može biti na jednom ili više od 804, 806, 810, 865, 870, 891 i 918 ostataka. Specifični primeri mutanata otpornih na RET uključuju: V804L, V804M, V804E, Y806C, Y806S, Y806H, Y806N, G810R, G810S, L865V, L870F, S891A i M918T mutante.
[0097] Mutacije koje nastaju nakon primene određenog inhibitora (npr. poznatog inhibitora divljeg tipa RET) se mogu eksperimentalno odrediti izlaganjem ćelija agensu koji podstiče mutacije, kao što je ENU. ûelije su isprane, a zatim postavljene na ploče sa povećanjem koncentracija (2-100X proliferacije IC50) jedinjenja po izboru. Bunari sa ćelijskim izraslinama su zatim sakupljene nakon 3-4 nedelje. Domen RET kinaze su zatim sekvencirane da bi se identifikovale mutacije otpornosti (odn. izmenjeni oblici RET proteina koji zadržavaju enzimsku aktivnost). Otpornost se može potvrditi izlaganjem ovih ćelija jedinjenjem po izboru. Otporni mutanti koji su eksperimentalno identifikovani uključuju mutante V804L, V804E, V804M i Y806H.
[0098] Zbog njihove aktivnosti protiv divljeg tipa RET i mutantnog RET, ovde opisana jedinjenja se mogu koristi za lečenje pacijenata sa stanjem povezanim sa aberantnom RET aktivnošću. Takođe se mogu koristiti za lečenje različitih karcinoma koji su posredovani RET fuzijom ili RET mutacijom. U nekim primerima izvođenja, kancer je odabran od papilarnog karcinoma štitne žlezde (PTC), medularnog karcinoma štitne žlezde (MTC), feohromocitoma (PC), duktalnog adenokarcinoma pankreasa, višestruke endokrine neoplazije (MEN2A i MEN2B), metastatskog karcinoma dojke, raka testisa, rak pluća malih ćelija, rak pluća nemalih ćelija, hronična mijelomonocitna leukemija, kolorektalni kancer, rak jajnika i karcinom pljuvačne žlezde.
[0099] U jednom aspektu koji je ovde otkriven, ali koji nije deo pronalaska, jedinjenja se takođe mogu koristiti za lečenje pacijenta koji je razvio otpornost na inhibitor RET divljeg tipa, ili pacijenta sa određenim RET mutantom. Postupak uključuje korak davanja jedinjenja ili kompozicije pronalaska koja su aktivna protiv jednog ili više mutanata otpornih na RET. U određenim primerima izvođenja, mutant otporan na RET je odabran iz V804L, V804M, V804E, Y806C, Y806S, Y806N, Y806H, G810R, G810S, L865V, L870F, S891A i M918T. Pod "aktivnim" se podrazumeva da jedinjenje ima IC50manje od 1 mM, 500 nM, 250 nM, 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM, ili 5 nM kada se meri u biohemijskom testu, protiv najmanje jednog rezistentnog mutanta.
[0100] U jednom aspektu koji je ovde otkriven, ali koji nije deo pronalaska, ovde opisana jedinjenja i kompozicije se mogu davati sami ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, uključujući druga jedinjenja koja moduliraju RET, ili druge terapeutske agense. U nekim takvim primerima izvođenja, jedinjenje ili kompozicija pronalaska se može primeniti u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja odabranih iz Cabozantiniba (COMETRIQ), Vandetaniba (CALPRESA), Sorafeniba (NEXAVAR), Sunitiniba (SUTENT), Regorafeniba (STAVARGA), Ponatiniba (ICLUSIG), Bevacizumab (AVASTIN), Crizotinib (XALKORI) ili Gefitinib (IRESSA). Jedinjenje ili kompozicija prema pronalasku se može primeniti istovremeno ili uzastopno sa drugim terapeutskim agensom na isti ili različit način primene. Jedinjenje pronalaska može biti uključeno u jednu formulaciju sa drugim terapeutskim agensom ili u odvojene formulacije.
PRIMERI
[0101] Jedinjenja pronalaska, uključujući njihove soli i N-okside, mogu se dobiti korišćenjem poznatih tehnika organske sinteze i mogu se sintetizovati na bilo koji od brojnih mogućih sintetičkih puteva, kao što su oni u Sintetičkim protokolima u nastavku i u Primerima.
Sledeće šeme imaju za cilj da obezbede opšte smernice u vezi sa dobijanjem jedinjenja pronalaska. Stručnjak u ovoj oblasti razume da se preparati prikazani u šemama mogu modifikovati ili optimizovati korišćenjem opšteg znanja organske hemije za pripremu različitih jedinjenja pronalaska.
Sitetički Protokol 1:
[0103] Aril dihalid se može tretirati organolitijumom ili organomagnezijum halogenim reagensom, kao što je n-BuLi ili i-PrMgCl, a arilmetalni reagens se zatim može dodati estarskom supstituisanom cikloheksanonu (bilo komercijalno dostupan ili pripremljen kako je opisano u „Sinteza Intermedijera Ketona i Boronata"). Preostali halogenid se zatim može podvrgnuti reakciji kuplovanja sa arilaminom pod uslovima SnAr ili metal-katalizovanim uslovima kuplovanja da bi se dobio triciklični estarski intermedijer. Estar se zatim može hidrolizirati pod baznim uslovima da bi se dobila kiselina, koja zatim može da podvrgne reakciji kuplovanja amida sa aminom (bilo komercijalno dostupnim ili pripremljenim kao što je opisano u "Sinteza Aminskih Intermedijera"). Amidi su primeri RET inhibitora koji su ovde opisani, ali se takođe mogu dalje modifikovati. Na primer, tercijarni alkohol se može tretirati sa fluoriranim reagensom kao što je DAST da bi se dobila mešavina deoksifluorisanih proizvoda i dehidriranih proizvoda. Dehidrirani proizvodi se mogu redukovati pod tipičnim uslovima vodonikacije kao što su Pd i H2, ili Pd i amonijum format da bi se dobili redukovani proizvodi koji su takođe primeri RET inhibitora.
Sintetički Protokol 2:
[0105] Heteroaril dihalid može biti spojen sa amino pirazolom pod uslovima reakcije nukleofilne aromatične supstitucije korišćenjem baze kao što je diizopropiletilamin (DIPEA) ili trietilamin (TEA) u polarnom rastvaraču da bi se dobio sistem bicikličnog prstena. Biciklični heteroaril halid se zatim može spojiti na bor, kalaj ili cink alkenil ili alkil reagens preko reakcije kuplovanja posredovane paladijumom, npr. Suzuki, Stille, Negishi kuplovanje, da bi se dobio sistem tricikličnog prstena. Na primer, u Sintetičkom Protokolu 2, biciklični heteroaril halid može biti spojen sa različitim estarskim supstituisanim cikloheksenil boronskim esterima (komercijalno dostupnim ili onima opisanim pod naslovom „Sinteza Vinil Boranata“) pod uslovima Suzukijeve reakcije kuplovanja (M = B(OR)2) da obezbedi intermedijer tricikličnog karboksilnog estra. Estar karboksilne kiseline tada može biti hidrolizovan pod kiselim ili baznim uslovima da bi se dobio intermedijer karboksilne kiseline. Intermedijer karboksilne kiseline se zatim može spojiti sa različitim aminskim intermedijerima, kao što su oni opisani u Primeru 9 da bi se dobio konačni proizvod amida.
Sintetički Protokol 3:
[0107] Supstituisan cikloalkil jodid (bilo komercijalno dostupan ili pripremljen kako je opisano u "Sintezi Jodidnih Intermedijera") je tretiran sa aktiviranim cinkom. Cink je zatim aktiviran različitim metodama, uključujući ali ne ograničavajući se na Reike metodu ili tretman sa TMS-Cl i 1,2-dibromoetanom. Cikloalkil cink reagens se zatim može spojiti sa heteroaril halidom pomoću paladijumske katalize pod uslovima Negishijevog kuplovanja. Tiometil grupa dobijenog proizvoda se može zatim konvertovati u hlorid oksidacijom u sulfon, hidrolizom u kiselim uslovima i hlorisanjem sa POCl3ili oksalil hloridom. Heteroaril hlorid se zatim može zameniti sa aril aminom pod bilo SnAr uslovima ili uslovima kuplovanja posredovanih paladijumom. Triciklični karboksilni estar se zatim može hidrolizovati u kiselim ili baznim uslovima da bi se dobio intermedijer karboksilne kiseline. Intermedijer karboksilne kiseline se zatim može spojiti sa različitim aminskim intermedijerima, kao što su oni opisani u Primeru 9 da bi se dobio konačni proizvod amida.
Sintetički Protokol 4:
[0108]
[0109] Supstituisan cikloalkil jodid (bilo komercijalno dostupan ili pripremljen kako je opisano u "Sintezi Jodidnih Intermedijera") je tretiran sa aktiviranim cinkom. Cink se može aktivirati različitim metodama, uključujući ali ne ograničavajući se na Reike metodu ili tretman sa TMS-Cl i 1,2-dibromoetanom. Cikloalkil cink reagens se zatim može spojiti sa heteroaril dihalidom paladijumskom katalizom pod uslovima Negishi-jevog kuplovanja. Preostala halogenidna grupa rezultujućeg proizvoda može zatim da bude podvrgnuta izmeštanju sa aril aminom pod bilo SnAr uslovima ili uslovima kuplovanja posredovanih paladijumom. Aril amin može biti ili nezaštićen ili pirazol N-H može biti zaštićen raznim grupama, kao što je Boc. Triciklični karboksilni estar se zatim može hidrolizirati u kiselim ili baznim uslovima da bi se dobio intermedijer karboksilne kiseline, koji takođe uklanja zaštitnu grupu iz pirazola. Intermedijer karboksilne kiseline se zatim može spojiti sa različitim aminskim intermedijerima, kao što su oni opisani u „Sinteza Aminskih Intermedijera“ da bi se dobio konačni proizvod amida.
[0110] Reakcije za dobijanje jedinjenja pronalaska mogu se izvesti u pogodnim rastvaračima koji mogu biti lako odabrani od strane stručnjaka iz oblasti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti u suštini nereaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), intermedijerima ili proizvodima na temperaturama na kojima se odvijaju reakcije, na primer, temperaturama koje mogu da variraju od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se može izvesti u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog koraka reakcije, kvalifikovani stručnjak može da odabere pogodne rastvarače za određeni reakcioni korak.
[0111] Priprema jedinjenja pronalaska može uključivati zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i uklanjanjem zaštite, kao i izbor odgovarajućih zaštitnih grupa, može lako odrediti stručnjak iz ove oblasti. Hemija zaštitnih grupa se može naći, na primer, u Wuts i Greene, Zaštitne Grupe u Organskoj Sintezi, 5. izdanje, John Wiley & Sons: New Jersey, (2014), koji je ovde uključen kao referenca u celosti.
[0112] Reakcije se mogu pratiti prema bilo kom pogodnom postupku poznatom u tehnici. Na primer, obrazovanje proizvoda se može pratiti spektroskopskim sredstvima, kao što su spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (NMR) (npr.<1>H ili<13>C), infracrvena (IR) spektroskopija, spektrofotometrija (npr. UV-vidljiva), masena spektrometrija (MS), ili hromatografskim metodama kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili hromatografija u sloju kalaja (TLC). Analitički instrumenti i metode za karakterizaciju jedinjenja:
LC-MS: Osim ako nije drugačije naznačeno, svi podaci tečne hromatografije-masene spektrometrije (LC-MS) (uzorak analiziran na čistoću i identitet) su dobijeni pomoću Agilent modela-1260 LC sistema koristeći Agilent model 6120 maseni spektrometar koji koristi ES-API jonizaciju opremljen Agilent Poroshel 120 (EC-C18, veličina čestica 2.7 um, dimenzije 3.0 x 50 mm) kolonom reverzne faze na 22.4 stepena Celzijusa. Mobilna faza se sastojala od smeše rastvarača 0.1% mravlje kiseline u vodi i 0.1% mravlje kiseline u acetonitrilu. Korišćen je konstantan gradijent od 95 % vodene/5 % organske do 5 % vodene/95 % organske mobilne faze tokom 4 minuta. Brzina protoka je bila konstantna na 1mL/min.
[0113] Prep LC-MS: Preparativna HPLC je izvedena na Shimadzu Discoveri VP® Preparativnom sistemu opremljenom Luna 5u C18(2) 100A, AXIA upakovanom, 250 x 21.2 mm kolonom reverzne faze na 22.4 stepena Celzijusa. Mobilna faza se sastojala od smeše rastvarača 0.1% mravlje kiseline u vodi i 0.1% mravlje kiseline u acetonitrilu. Korišćen je konstantan gradijent od 95 % vodene/5 % organske do 5 % vodene/95 % organske mobilne faze tokom 25 minuta. Brzina protoka je bila konstantna na 20 mL/min. Reakcije izvedene u mikrotalasnoj pećnici su obavljene u mikrotalasnoj jedinici Biotage Initiator.
[0114] Hromatografija na silika gelu: Hromatografija na silika gelu je izvedena na bilo kojoj Teledyne Isco CombiFlash® Rf jedinici ili Biotage® Isolera Four jedinici.
[0115] Proton NMR: Osim ako nije drugačije naznačeno, svi<1>H NMR spektri su dobijeni pomoću Varian 400MHz Uniti Inova 400 MHz NMR instrumenta (vreme akvizicije = 3.5 sekundi sa kašnjenjem od 1 sekunde; 16 do 64 skeniranja). Gde je okarakterisano, svi protoni su prijavljeni u DMSO-d6 rastvaraču kao delovi-po milion (ppm) u odnosu na ostatak DMSO (2.50 ppm).
Primer 1. Sinteza Jedinjenja 109 i 110.
Korak 1: Sinteza (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksankarboksamida (Jedinjenje 109) i (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksankarboksamida (Jedinjenje 110).
[0116] N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) piridin-2-il) cikloheks-3-enkarboksamid (50 mg, 0.10 mmol) i 10% Pd/C (20 mg) u MeOH (5 mL) je mešan na temperaturi okoline pod atmosferom H2(1 atm) tokom 1 h. Smeša je potom filtrirana kroz celitnu pogaču, a filtrirani rastvor je koncentrovan i prečišćen sa preparativnim HPLC kako bi se dobila oba naslovna jedinjenja (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksankarboksamid (Jedinjenje 109; 10.0 mg, 19.9%) i (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksankarboksamid (Jedinjenje 110; 24.8 mg, 49.5%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C27H31FN8O zahtevano: 502, pronađeno: 503 [M+H]<+>.
(1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksankarboksamid (Jedinjenje 109):<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) į ppm 11.66 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.92 - 7.86 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.40 - 2.15 (m, 7H), 1.90 - 1.85 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 4H), 1.40 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
(1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksankarboksamid (Jedinjenje 110):<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) į ppm 11.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.03 - 5.00 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 6H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.63 -1.55 (m, 4H), 1.40 (d, 3H, J = 7.6 Hz).
Primer 2. Sinteza Jedinjenja 112.
Korak 1: Sinteza 2-hloro-6-metil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il) pirimidin-4-amin.
[0117]
[0118] Suspenzija 2,4-dihloro-6-metil-pirimidina (120.00 g, 736.2 mmol, 1.00 eq) , 5-metil-1H-pirazol-3-amina (78.65 g, 0.81 mol, 1.10 eq) i DIPEA (142.72 g, 1.10 mol, 1.50 eq) u DMSO (400.00 mL) je zagrevana na 60 °C tokom 16 hrs, pri čemu TLC (PE/EA, 5:1, 1:1) analiza je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ohlađena do 30 °C, sipana u led-vodu (800 mL), i rezultujuća smeša je ekstrakovana sa MTBE (800 mL x 10).
Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (400 mL x 3), slanim rastvorom (400 mL x 3) i osušeni preko Na2SO4. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je ponovo kristalizovan iz DCM (10 mL/g) kako bi se dobio 2-hloro-6-metil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il) pirimidin-4-amin (105.60 g, 472.14 mmol, 64%) kao žuta čvrsta supstanca. Struktura je potvrđena sa LC-MS i NMR.
Korak 2: Sinteza etil 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheks-3-en-1-karboksilata.
[0119]
[0120] Smeša 2-hloro-6-metil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il) pirimidin-4-amino (0.530 g, 2.37 mmol), etil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) cikloheks-3-enkarboksilata (0.664 g, 2.37 mmol), i kalijum karbonata (0.819 g, 5.92 mmol) u dioksanu (8.89 ml) i vodi (2.96 ml) je poprskana sa gasovitim azotom 10 min, potom je dodat Pd(PPh3)4(0.137 g, 0.118 mmol) i reakciona posuda je zatvorena. Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 125 °C tokom 80 min, potom ohlađena do temperature okoline i podeljena između 5:1 DCM/IPA i vode. Vodeni sloj je dalje ekstrakovan sa 5:1 DCM/IPA. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko natrijum sulfata. Osušeni rastvor je filtriran, i prečišćem sa hromatografijom na silika gelu (gradijent elucije, 0 do 10 % metanol-DCM) kako bi se dobio etil 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheks-3-en-1-karboksilat (646 mg, 80 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C18H23N5O2zahtevano: 341, pronađeno: 342 [M+H]<+>.
Korak 3: Sinteza etil 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksan-1-karboksilata.
[0121]
[0122] Paladijum na ugljeniku (10 wt%, 0.125 g, 0.117 mmol) i amonijum format (0.296 g, 4.69 mmol) su dodati u rastvor etil 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheks-3-enkarboksilata (0.40 g, 1.2 mmol) u etanolu (11.7 ml) i rezultujuća smeša je zagrevana do 70 °C 30 min. Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline, i filtrirana kroz celit, ispirajući celit sa metanolom. Filtrirani rastvor je potom koncentrovan na silika gelu i prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (gradijent elucije, 0 do 10% metanol-DCM) kako bi se dobio etil 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksan-1-karboksilat kao 3:1 smeša cis:trans. MS (ES+) C18H25N5O2zahtevano: 343, pronađeno: 344 [M+H]<+>.
Korak 4: Sinteza 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksan-1-karboksilne kiseline.
[0123]
[0124] Litium hidroksid monohidrat (0.029 g, 0.70 mmol) je dodat u rastvor etil 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksankarboksilata (0.12 g, 0.35 mmol) u THF (2.8 mL), EtOH (2.8 mL), i vodi na temperaturi okoline. Reakciona smeša je mešana tokom 6 h, potom je dodat koncentrovani vodeni HCl (37%, 0.072 ml, 0.87 mmol).
Reakciona smeša je koncentrovana i nastavljena dalje u sledećem koraku.
Korak 5: Sinteza (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksan-1-karboksamida (Jedinjenje 112).
[0125]
[0126] HATU (162 mg, 0.427 mmol) je dodat rastvoru sirove 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksankarboksilne kiseline (72 mg, 0.23 mmol), (S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etanamin hidrohloridne soli (97 mg, 0.40 mmol), i DIEA (0.34 mL, 1.9 mmol) u DMF (3.8 mL) na temperaturi okoline. Reakciona smeša je mešana 10 min, a potom je podeljena između EtOAc i H2O. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom silika gela (gradijent elucije 0 do 10% metanoldihlorometan sa dodatim 2 % trietilaminom) kako bi se dobio (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksan-1-karboksamid (Jedinjenje 112; 26 mg, 13 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C26H30FN9O zahtevano: 503, pronađeno: 504 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į 11.88 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.16 (s, 1H) 5.02 - 4.93 (m, 1H), 2-57 - 2.49 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 7H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.58 - 1.36 (m, 7H).
Primer 3. Sinteza Jedinjenja 120.
Korak 1: Sinteza (1S,4S)-etil 4-(6-bromo-4-metilpiridin-2-il)-4-hidroksicikloheksankarboksilata i (1R,4R)-etil 4-(6-bromo-4-metilpiridin-2-il)-4-hidroksicikloheksan-karboksilata.
[0127]
[0128] Rastvor 2,6-dibromo-4-metilpiridina (1.00 g, 3.98 mmol) u DCM (30 mL) je ohlađen do -78 °C, i u kapima je dodat n-BuLi (2.5 M, 1.74 mL, 4.37 mmol) u gore navedeni rastvor na -78 °C. Rastvor je mešan na -78 °C 15 minuta, praćeno sa dodavanjem etil 4-oksocikloheksankarboksilata (811 mg, 4.77 mmol), i rezultujuća smeša je mešana na -78 °C 30 min. Smeša je potom zaustavljena sa dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl i ekstrakovana sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa kolonom silika gela (PE:EA = 2:1) kako bi se dobio (1R,4R)-etil 4-(6-bromo-4-metilpiridin-2-il)-4-hidroksiciklo heksankarboksilat (manje polaran sa TLC, 500 mg, 36.7%) kao bela čvrsta supstanca, MS (ES+) C15H20BrNO3zahtevano: 341, pronađeno: 342 [M+H]<+>, i (1S,4S)-etil 4-(6-bromo-4-metil piridin-2-il)-4-hidroksicikloheksankarboksilat (više polaran sa TLC, 500 mg, 36.7 %) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C15H20BrNO3zahtevano: 341, pronađeno: 342 [M+H]<+>.
Korak 2: Sinteza (1S,4S)-etil 4-hidroksi-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksankarboksilata.
[0129]
[0130] Smeša (1S, 4S)-etil 4-(6-bromo-4-metilpiridin-2-il)-4-hidroksicikloheksan karboksilata (500 mg, 1.46 mmol), 5-metil-1H-pirazol-3-amina (283 mg, 2.92 mmol), t-BuXPhos (185 mg, 0.438 mmol), Pd2(dba)3(200 mg, 0.219 mmol) i KOAc (429 mg, 4.38 mmol) u DMF (2 mL) i toluenu (10 mL) je zagrevana do 140 °C tokom 2 h pod mikrotalasnim zračenjem. Posle hlađenja do temperature okoline, smeša je koncentrovana i prečišćena sa kolonom silika gela (PE:EA = 1:2) kako bi se dobio (1S,4S)-etil 4-hidroksi-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksankarboksilat (80 mg, 15%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C19H26N4O3zahtevano: 358, pronađeno: 359 [M+H]<+>.
Korak 3: Sinteza (1S,4S)-4-hidroksi-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksankarboksilne kiseline.
[0131]
[0132] U rastvor (1S,4S)-etil 4-hidroksi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) piridin-2-il) cikloheksankarboksilata (80 mg, 0.2231 mmol) u MeOH (3 mL) je dodat 2 M vodeni NaOH (0.5 mL, 1 mmol) na 25 °C. Rastvor je mešan na 25 °C tokom 15 h i zatim koncentrovan da bi se uklonio MeOH. Vodeni rastvor je zakiseljen sa 2 M HCl da bi se pH povisila na 6, što je rezultiralo formiranjem taloga. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena i osušena kako bi se dobila (1S,4S)-4-hidroksi-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksankarboksilna kiselina ( 60 mg, 81 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C17H22N4O3zahtevano: 330, pronađeno: 331 [M+H]<+>.
Korak 4: Sinteza (1S,4R)-N-((S) -1 -(6-(4fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-hidroksi-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksan karboksamida (Jedinjenje 120).
[0133]
[0134] Smeša (1S,4S)-4-hidroksi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) piridin-2-il) cikloheksankarboksilne kiseline (60 mg, 0.18 mmol), (S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etanamin hidrohlorida (44.0 mg, 0.1816 mmol), HATU (69.0 mg, 0.1816 mmol) i DIEA (70.4 mg, 0.545 mmol) u DMA (2 mL) je mešana na 25 °C tokom 2 h. Rastvor je koncentrovan i prečišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio naslovni proizvod (40 mg, 43%) u vidu bele čvrste supstance. MS (ES+) C27H31FN8O2zahtevano: 518, pronađeno: 519 [M H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) į ppm 11.71 (br. s.,1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.69 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 6.83 (br. s., 1H), 6.79 (s, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 5.01- 4.98 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 2.50 - 2.48 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.00 - 1.75(m, 4H), 1.65 -1.50 (m, 4H), 1.41 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
Primer 4. Sinteza Jedinjenja 121 i 122.
Korak 1: Sinteza (1S,4R)-4fluoro-N-((S)-1-(6-(4fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksankarboksamida (Jedinjenje 121), (1R,4S)-4-fluoro-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksankarboksamida (Jedinjenje 122), i N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheks-3-enkarboksamida.
[0135]
[0136] Smeša (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-hidroksi-4-( 4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) piridin-2-il) cikloheksan karboksamida (120 mg, 0,23 mmol) u DCM (6 mL) je ohlađena na 0 °C. DAST (111 mg, 0.69 mmol) je dodat u smešu na 0 °C, i dobijena smeša je mešana na 25 °C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena preparativnim HPLC kako bi se dobilo jedinjenja (1S,4R)-4-fluoro-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin) -3-il) etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksankarboksamid (Jedinjenje 121; 6.1 mg, 5.08%) i (1R ,4S)-4-fluoro-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-(4-metil-6 -(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksan karboksamid (Jedinjenje 122; 13.2mg, 11.0%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ES+) C27H30F2N8O zahtevano: 520, pronađeno: 521 [M+H]<+>. Takođe je dobijen N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheks-3-en karboksamid (50 mg, 43.4%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C27H29FN8O zahtevano: 500, pronađeno: 501 [M+H]<+>. (1S,4R)-4fluoro-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksankarboksamid (Jedinjenje 121):<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) į ppm 11.73 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.69 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.41 - 8.38 (m, 2H), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.00 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 2.50 - 2.31 (m, 1H), 2.21-2.21 (m, 6H), 2.21 - 1.74 (m, 8H), 1.41 (d, 3H, J = 7.2 Hz). (1R,4S)-4-fluoro-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-4-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il) cikloheksankarboksamid (Jedinjenje 122):<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) į ppm 11.65 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.38 - 8.33 (m, 2H), 7.92 - 7.84 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.04 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.21 - 1.70 (m, 6H), 1.40 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
Primer 5: Sinteza Jedinjenja 129 i 130.
Korak 1: Sinteza 2-hloro-4-metil-6-(metiltio) pirimidina.
[0137]
[0138] 2,4-Dihloro-6-metilpirimidin (20.0 g, 0.123 mol) je rastvoren u THF (200 mL). MeSNa (20 % aq, 43 g, 0.129 mol) je dodat u kapima na -5 °C, i dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodati su H2O (100 mL) i EtOAc (100 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran slanim rastvorom (2x), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan kako bi se dobila žuta čvrsta supstanca. ývrsta supstanca je isprana PE (100 mL) kako bi se dobilo ciljano jedinjenje (9.1 g). MS (ES+) C6H7ClN2S zahtevano: 174, pronađeno: 175 [M+H]<+>.
Korak 2: Sinteza Metil 1-metoksi-4-(4-metil-6-(metiltio) pirimidin-2-il) cikloheksan-1-karboksilata.
[0139]
[0140] Metil 4-jodo-1-metoksicikloheksankarboksilat (1.35 g, 4.53 mmol) je rastvoren u dimetilacetamidu (10 mL) u posudi pod pritiskom pod tokom N2. Rieke Cink (5.7 mL 50mg/mL suspenzije u THF, 4.34 mmol) je dodat brzo uz pomoć šprica, i posuda je zatvorena i mešana na temperaturi okoline tokom 15 minuta. Posuda je otvorena pod tokom N2i dodat je 2-hloro-4-metil-6-(metiltio) pirimidin (659 mg, 3.8 mmol) praćen sa PdCl2dppf (138 mg, 0.19 mmol). Posuda je zatvorena i zagrevana do 80 °C tokom jednog sata, potom ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, fitrirana kroz celit, i filtrat je ispran sa H2O (3x), slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni na silika gelu (gradijent eluiranja, 0 do 30% EtOAc-heksani) da bi se dobio metil 1-metoksi-4-(4-metil-6-(metiltio) pirimidin-2-il) cikloheksankarboksilat (828 mg, 70 %) kao bezbojno ulje. Utvrđeno je da je proizvod ~3:2 smeša izomera integracijom UV pikova u LC/MS i integracijom NMR. MS (ES+) C15H22N2O3S zahtevano: 310, pronađeno: 311 [M+H]<+>.
Korak 3: Sinteza Metil 1-metoksi-4-(4-metil-6-(metilsulfonil) pirimidin-2-il) cikloheksan-1-karboksilata.
[0141]
[0142] Metil 1-metoksi-4-(4-metil-6-(metiltio) pirimidin-2-il) cikloheksankarboksilat (825 mg, 2.66 mmol) je rastvoren u DCM (12 mL) nakon čega je dodat mCPBA (1.10 g, 6.38 mmol) na temperaturi okoline. Reakciona smeša je mešana 16 h, zatim je dodat dodatni deo mCPBA (200 mg). Posle mešanja dodatna 4 h, reakciona smeša je razblažena sa DCM i zatim isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Ispran rastvor je osušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan, a rezultujući ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni na silika gelu (gradijent eluiranja, 0 do 60% etil acetat-heksan) da bi se dobio metil 1-metoksi-4-( 4-metil-6-(metilsulfonil) pirimidin-2-il) cikloheksankarboksilat (808 mg, 89 %) kao bezbojno ulje. MS (ES+) C15H22N2O5S zahtevano: 342, pronađeno: 343 [M+H]<+>.
Korak 4: Sinteza Metil 4-(4-hidroksi-6-metilpirimidin-2-il)-1-metoksicikloheksan-1-karboksilata.
[0143]
[0144] Metil 1-metoksi-4-(4-metil-6-(metilsulfonil) pirimidin-2-il) cikloheksan karboksilat (600 mg, 1.75 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (5 mL) i zagrevan na 80 °C 1 h . Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom, triturisana sa H2O i filtrirana. ývrste materije su isprane sa dodatnom količinom H2O i zatim osušene pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova, metil 4-(4-hidroksi-6-metilpirimidin-2-il)-1-metoksicikloheksankarboksilat (390 mg, 79 %), kao bleda žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C14H20N2O4zahtevano: 280, pronađeno: 281 [M+H]<+>.
Korak 5: Sinteza Metil 4-(4-hloro-6-metilpirimidin-2-il)-1-metoksicikloheksan-1-karboksilata.
[0145]
[0146] Metil 4-(4-hidroksi-6-metilpirimidin-2-il)-1-metoksicikloheksankarboksilat (380 mg, 1,36 mmol) je suspendovan u POCl3(3,2 mL, 33,9 mmol) i zagrevan na 100 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, koncentrovana, a ostatak je tretiran usitnjenim ledom. Dobijena suspenzija je podeljena sa DCM, a organski sloj je ekstrahovan zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i osušen preko natrijum sulfata. Osušeni rastvor je filtriran, koncentrovan, a rezultujući ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni na silika gelu (gradijent eluiranja, 0 do 30% etil acetat-heksani) da bi se dobio metil 4-(4-hloro-6-metilpirimidin-2 -il)-1-metoksiciklo heksan karboksilat (344 mg, 85 %) kao bledo narandžasto ulje koje se očvrsne prilikom stajanja. MS (ES+) C14H19ClN2O3zahtevano: 298, pronađeno: 299 [M+H]<+>.
Korak 6: Sinteza Metil 1-metoksi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pyrazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksan-1-karboksilata.
[0147]
[0148] Metil 4-(4-hloro-6-metilpirimidin-2-il)-1-metoksicikloheksankarboksilat (300 mg, 1.00 mmol), 3-metil-1-pirazol-5-amin (146 mg, 1.51 mmol), di-terc-butil(2’,4’,6’-triizopropil-[1,1’-bifenil]-2-il) fosfin (85 mg, 0.2 equiv.), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 equiv.), i kalijum acetat (394 mg, 4.02 mmol) su kombinovani u boci pod azotom i dodato je 4 mL dioksana. Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 1 h, a zatim ohlađena do sobne temperature.
Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz celit, koncentrovana, a rezultujući ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni na silika gelu (gradijent eluiranja, 0 do 10 % metanol-dihlorometan) da bi se dobio metil 1-metoksi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksankarboksilat (192 mg, 53 %) kao pena tamne boje. MS (ES+) C18H25N5O3zahtevano: 359, pronađeno: 360 [M+H]<+>.
Korak 7: Sinteza (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-1-metoksi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksan karboksamida (Jedinjenje 129) i (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-1-metoksi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksan karboksamida (Jedinjenje 130).
[0149]
[0150] Naslovni jedinjenje je pripremljeno od metil 1-metoksi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksankarboksilata (192 mg, 0.53 mmol) koristeći istu proceduru sa dva Korak (hidroliza i spajanje amida) opisanu u Sintetičkim protokolima 1 i 2, sa PiBOP kao reagensom za spajanje amida umesto HATU. Proizvodi su prvobitno izolovani kao smeša dijastereomera (190 mg), koja je zatim rastvorena u 6 mL metanola i prečišćena pomoću SFC (ChiralPak AD-H 21 x 250 mm, 40 % MeOH koji sadrži 0.25 % DEA u CO2, 2.5 mL injekcije 70 mL/min). Pik 1 je koncentrovan da bi se dobio (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-1-metoksi 4 -(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksankarboksamid (29 mg, 10 %) kao bela čvrsta supstanca. Pik 2 je koncentrovan da bi se dobio (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-1-metoksi- 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksan karboksamid (130 mg, 46 %) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 6. Sinteza Jedinjenja 149
Korak 1: Sinteza Metil 4-(2-hloro-6-metilpirimidin-4-il)-1-metoksicikloheksan-1-karboksilata.
[0151]
[0152] Metil 4-jodo-1-metoksicikloheksankarboksilat (3.37 g, 11.3 mmol) je rastvoren u dimetilacetamidu (38 mL) u posudi pod pritiskom pod strujom N2. Rieke Cink (17.7 mL suspenzije od 50 mg/mL u THF, 13.6 mmol) je brzo dodat preko šprica, a posuda je zatvorena i mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Posuda je otvorena pod strujom N2i dodat je 2,4-dihloro-6-metilpirimidin (1.84 g, 11.3 mmol), a zatim PdCl2dppf (826 mg, 1.13 mmol). Posuda je zatvorena i zagrevana na 80 °C tokom jednog sata, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz celit, a filtrat je ispran sa H2O (3x), slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni na silika gelu (gradijent eluiranja, 0 do 50% EtOAc-heksani) da bi se dobio metil 4-(2-hloro-6-metilpirimidin-4-il)-1-metoksicikloheksan-1- karboksilat (74 mg, 2.2%) kao bezbojno ulje. MS (ES+) C14H19ClN2O3zahtevano: 298, pronađeno: 299 [M+H]<+>.
Korak 2: Sinteza terc-Butil 3-((4-(4-metoksi-4-(metoksikarbonil) cikloheksil)-6-metilpirimidin-2-il) amino)-5-metil-1H-pirazol-1-karboksilata.
[0153]
[0154] Metil 4-(2-hloro-6-metilpirimidin-4-il)-1-metoksicikloheksan-1-karboksilat (70.5 mg, 0.236 mmol), terc-butil 3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-karboksilat (69.8 mg, 0.354 mmol), diterc-butil(2',4',6'-triizopropil-[1,1'-bifenil]-2-il) fosfin (20.0 mg, 0.2 ekviv.), Pd2(dba)3(21.6 mg, 0.1 ekviv.), i kalijum acetat (70 mg, 0.71 mmol) su kombinovani u bočici pod azotom i dodato je 0.98 mL dioksana. Reakciona smeša je zagrevana na 115 °C tokom 2 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz celit, koncentrovana na silika gel, a rezultujući ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni na silika gelu (gradijent eluiranja, 0 do 100% etil acetat-heksani) da bi se dobio tercbutil 3 -((4-(4-metoksi-4-(metoksikarbonil) cikloheksil)-6-metilpirimidin-2-il) amino)-5-metil-1H-pirazol-1-karboksilat (48 mg, 44 %) kao žuto ulje. MS (ES+) C23H33N5O5zahtevano: 459, pronađeno: 460 [M+H]<+>.
Korak 3: Sinteza 1-Metoksi-4-(6-metil-2-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-4-il) cikloheksan-1-karboksilne kiseline.
[0155]
[0156] Litijum hidroksid monohidrat (13 mg, 0.31 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 3-((4-(4-metoksi-4-(metoksikarbonil) cikloheksil)-6-metilpirimidin-2-il) amino)-5 -metil-1H-pirazol-1-karboksilata (47.7 mg, 0.104 mmol) u THF/MeOH/H2O (17:1:1, 1.8 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 60°C i mešana 16 h. Reakcija smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana da bi se dobila sirova 1-metoksi-4-(6-metil-2-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-4-il) cikloheksan-1 -karboksilna kiselina (57 mg, sirova) koja je korišćena u naknadnom spajanju amida bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C17H23N5O3zahtevano: 345, pronađeno: 346 [M+H]<+>.
Korak 4: Sinteza (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-1-metoksi-4-(6-metil-2-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-4-il) cikloheksan-1-karboksamida (Jedinjenje 149).
[0157]
[0158] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 1-metoksi-4-(6-metil-2-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-4-il) cikloheksan-1-karboksilne kiseline (57 mg, 0.104 mmol) koristeći istu proceduru (amidno kuplovanje) opisanu u Sintetičkim protokolima 1 i 2, sa PiBOP kao reagensom za spajanje amida umesto HATU. Proizvodi su prvobitno izolovani kao smeša dijastereomera (36 mg), koja je zatim rastvorena u 6 mL metanol-DCM (1:1) i prečišćena pomoću SFC (ChiralPak IC-H 21 x 250 mm, 40% MeOH koji sadrži 0.25 % DEA u CO2, 1.0 mL injekcije, 70 mL/min). Pik 1 je bio neželjeni izomer, a vrh 2 je koncentrisan da bi se dobio (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-1-metoksi-4-(6-metil-2-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-4-il) cikloheksan-1-karboksamid (13.4 mg, 24 % ) kao bela čvrsta supstanca.
Sinteza Intermedijera
Primer 7. Sinteza Ketonskih i Boronatnih Intermedijera.
A. Metil 1-metoksi-4-oksocikloheksan-1-karboksilat.
[0159]
[0160] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u WO 2014/130810 A1 na strani 86.
B. Etil 1-etoksi-4-oksocikloheksan-1-karboksilat.
[0161]
Korak 1: Sinteza etil 8-etoksi-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilata.
[0162] Rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (20.0 g, 128 mmol) u CHBr3(3234 g, 1280 mmol) je ohlađen na 0 °C i u kapima je dodat kalijum hidroksid (57.5 g, 1024 mmol) u EtOH (300 mL) tokom 2.5 sata. Posle mešanja smeše tokom 23 h, smeša je koncentrovana, a ostatak je podeljen između EtOAc i H2O. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod, koji je prečišćen brzom hromatografijom na koloni na silika gelu (gradijent eluiranja, PE : EA = 15 : 1 do 10 : 1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (18.0 g).
Korak 2: Sinteza etil 1-etoksi-4-oksocikloheksan-1-karboksilata.
[0163] U rastvor etil 8-etoksi-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilata (10 g, 43 mmol) u 1,4-dioksanu (250 mL) dodat je vodeni rastvor HCl (6 M, 92.5 mL) i smeša je mešana 23 h na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi ostatak, koji je prečišćen brzom hromatografijom na koloni na silika gelu (PE : EA = 15 : 1 ) kako bi se dobio proizvod (8.0 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) į 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.43 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
C. Etil 6,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) cikloheks-3-en-1-karboksilat.
[0164]
Korak 1: Sinteza etil 2,2-dimetil-4-oksocikloheksan-1-karboksilata.
[0165] Rastvor metilmagnezijum bromida (3M, 109.8 mL, 329.4 mmol) je dodat u kapima suspenziji CuCN (14.75 g, 164.7 mmol) u dietil eteru (50 mL) na 0 °C. Smeša je mešana 30 min na 0 °C i zatim ohlađena na -78 °C. Zatim je u kapima dodat rastvor etil 2-metil-4-oksocikloheks-2-en-1-karboksilata (10 g, 54.9 mmol) u dietil etru (10 mL). Smeša je mešana između -40 °C do -20 °C tokom 2 h, a zatim je zagrevana do sobne temperature tokom 16 h. Reakciona smeša je pažljivo dodata u zasićeni rastvor amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta dietil etrom, a organski slojevi su kombinovani. Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan.
Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA = 10:1) kako bi se dobio etil 2,2-dimetil-4-oksocikloheksan-1-karboksilat (1.16 g).
Korak 2: Sinteza etil 6,6-dimetil-4-(((trifluorometil) sulfonil) oksi) cikloheks-3-en-1-karboksilata.
[0166] Etil 2,2-dimetil-4-oksocikloheksan-1-karboksilat (1.16 g, 5.85 mmol) i DIPEA (3.03 g, 23.4 mmol) rastvoreni su u suvom toluenu (2 mL) i zagrevani na 45 °C 10 minuta.
Trifluorometansulfonski anhidrid (6.61 g, 23.4 mmol) u DCM (20 mL) je dodat u kapima tokom 10 min i smeša je zagrevana na 45 °C tokom 2 h. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, koncentrovana, razblažena vodom (60 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 40 mL). Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluiranja, 0 do 100% etil acetat-petroleum etar) kako bi se dobilo etil 6,6-dimetil-4-(((trifluorometil) sulfonil) oksi) cikloheks-3-en-1-karboksilat (1 g).
Korak 3: Sinteza etil 6,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) cikloheks-3-en-1-karboksilata.
[0167] Etil 6,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) cikloheks-3-en-1-karboksilat (1 g, 3.03 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (1.15 g, 4.54 mmol), Pd(dppf)Cl2(73.5 mg, 0.09 mmol) i kalijum acetat (891 mg, 9.08 mmol) su suspendovani u 1,4-dioksanu (20 mL). Reakciona smeša je isprana azotom, zatim zagrevana na 100 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana, a dobijeno smeđe ulje je prečišćeno brzom hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluiranja, 0 do 100% etil acetat-petroleum etar) kako bi se dobio etil 6,6-dimetil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) cikloheks-3-en-1-karboksilat (618 mg).
D. Etil 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) cikloheks-3-en-1-karboksilat.
[0168]
[0169] Etil 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) cikloheks-3-en-1-karboksilat je pripremljen korišćenjem istog sintetičkog protokola kao što je gore opisano korišćenjem etil 2-metil-4-oksocikloheksane-1-karboksilate kao polaznog materijala.
E. Metil 2-metil-5-oksotetrahidro-2H-piran-2-karboksilat
[0170]
Korak 1: Sinteza metil 2-metil-3,4-dihidro-2H-piran-2-karboksilata
[0171] Mešavina akrilaldehida (120 g, 2.14 mol), metil metakrilata (200 g, 2.00 mol) i hidrohinona (2.2 g, 20 mmol) zagrevana je u zatvorenom čeličnom sudu na 180 °C tokom jednog sata. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluiranja, petrol etar:etil acetat = 100:1 do 80:1) kako bi se dobio metil 2-metil-3,4-dihidro-2H-piran-2-karboksilat (70 g , 22 % prinos) kao bledo žuto ulje.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): į 6.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.73 -4.70 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 2H), 1.79 - 1.77 (m, 1H), 1.49 (s, 3H).
Korak 2: Sinteza metil 5-hidroksi-2-metiltetrahidro-2H-piran-2-karboksilata
[0172] U rastvor metil 2-metil-3,4-dihidro-2H-piran-2-karboksilata (20.0 g, 128 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (200 mL) dodat je boran (67 mL, 1 M u tetrahidrofuranu) u kapima na -5 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 3 sata. Ova reakcija je praćena TLC. Smeša je ugašena rastvorom natrijum acetata (10.5 g, 128 mmol) u vodi (15 mL). Zatim je smeša tretirana sa 30 % rastvorom vodonik peroksida (23.6 g, 208.2 mmol) polako na 0 °C i mešana na 30 °C tokom 3 h. Smeša je zatim podeljena između zasićenog rastvora natrijum sulfita i tetrahidrofurana. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan tetrahidrofuranom (2X). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluiranja, petroleter: etil acetat = 10:1 do 1:1) kako bi se dobio sirovi metil 5-hidroksi-2-metil tetrahidro-2H-piran-2-karboksilat (18 g, sirovo) kao bledožuto ulje, koje se koristi direktno za sledeći Korak.
Korak 3: Sinteza metil 2-metil-5-oksotetrahidro-2H-piran-2-karboksilata
[0173] U rastvor metil 5-hidroksi-2-metiltetrahidro-2H-piran-2-karboksilata (18.0 g, 103 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (200 mL) dodat je PCC (45.0 g, 209 mmol) u porcijama. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dok TLC nije pokazala da je reakcija završena. Zatim je dodat petroleter (500 mL) i smeša je filtrirana. Filterski kolač je ispran petroleterom (100 mL), a filtrat je koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobio metil 2-metil-5-oksotetrahidro-2H-piran-2-karboksilat (15 g, 84 % prinos) kao bledo žuti ulje.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): į 4.25 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.52 - 2.44 (m, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.53 (s, 3H).
Primer 8. Sinteza Intermedijera Joda
A. Metil 1-metoksi-4-jodocikloheksan-1-karboksilat.
Korak 1: Sinteza of metil 1-metoksi-4-hidroksicikloheksane-1-karboksilate.
[0175] Metil 1-metoksi-4-oksocikloheksankarboksilat (4.00 g, 21.5 mmol) je rastvoren u metanolu (100 mL) i rastvor je ohlađen na 0 °C. Dodan je natrijum borohidrid (2.03 g, 53.7 mmol) u porcijama tokom 20 min. Reakciona smeša je mešana 30 min, a zatim je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4CI. Ugašena reakciona smeša je uparena da bi se uklonio MeOH, a zatim je vodena suspenzija ekstrahovana sa DCM (3 x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio ostatak koji je prečišćen brzom hromatografijom na koloni na silika gelu (gradijent eluiranja, 5 % do 100 % etil acetat-heksani) da bi se dobio metil 1-metoksi- 4-hidroksicikloheksan-1-karboksilat (2.00 g, 49.5%) kao bezbojno ulje. MS (ES+) C9H16O4zahtevano: 188, pronađeno: 211 [M+Na]<+>.
Korak 2: Sinteza metil 1-metoksi-4-jodocikloheksan-1-karboksilata.
[0176] Metil 1-metoksi-4-hidroksicikloheksan-1-karboksilat (2.00 g, 10.6 mmol) je rastvoren u THF (20 mL) i dodati su imidazol (723 mg, 10.6 mmol) i trifenilfosfin (3.34 g, 12.8 mmol). Smeša je ohlađena na 0 °C, a zatim je tokom 15 minuta dodat rastvor joda (3.24 g, 12.8 mmol) u THF (10 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i zatim je mešana 2 dana, nakon čega je prelivena preko zasićenog rastvora natrijum tiosulfata i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan, a ostatak je triturisan sa heksanom (40 mL, mešanje 20 min). Smeša je filtrirana, a filtrat je uparen da bi se dobio ostatak koji je prečišćen brzom hromatografijom na koloni na silika gelu (gradijent eluiranja, 0 do 30 % etil acetat-heksani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.37 g, 75 %) kao svetlo žuto ulje. MS (ES+) C9H15IO3zahtevano: 298, pronađeno: 299 [M+H]<+>.
B. Etil 1-etoksi-4-jodocikloheksan-1-karboksilat.
[0177]
[0178] Naslov jedinjenje je pripremljeno na gore opisani način korišćenjem etil 1-etoksi-4-oksocikloheksana-1-karboksilata kao polaznog materijala. C11H19IO3zahtevano: 326, pronađeno: 327 [M+H]<+>.
Primer 9. Sinteza Amin Intermedijera.
A. (S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etan-1-amin.
[0179]
Korak 1: Sinteza 1-(6-(4fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etan-1-ona.
[0180] 4-Fluoro-1H-pirazol (4.73 g, 55 mmol) i kalijum karbonat (17.27 g, 125 mmol) su kombinovani i mešani u N,N-dimetilformamidu (41.7 mL) 10 minuta u otvorenoj zatvorenoj epruveti pre dodavanja 2-bromo-5-acetilpiridina (10 g, 50 mmol). Reakciona epruveta je zatvorena i mešana 20 sati na 100 °C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i sipana u vodu (~700 mL). Smeša je sonirana i mešana 20 minuta, nakon čega je bež čvrsta supstanca izdvojena filtracijom, isprana malim količinama vode i osušena kako bi se dobio 1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etan-1-on (9.81 g, 96 % prinos). MS: M+1 = 206.0.
Korak 2: Sinteza (R)-N-((S)-1-(6-(4fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida.
[0181] U mešani rastvor 1-(6-(4-fluoro-lH-pirazol-1-il) piridin-3-il) etan-1-ona (9.806 g, 47.8 mmol) u THF (96 mL) na sobnoj temperaturi je dodat (R)-(+)-t-Butilsulfinamid (5.79 g, 47.8 mmol), a zatim titanijum (IV) etoksid (21.8 g, 96 mmol). Rastvor je mešan na 75°C u uljnom kupatilu 15 sati. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, a zatim na -78°C (spoljna temperatura) pre sledećeg Koraka. Rastvoru od -78°C dodat je kap po kap tokom skoro 55 minuta L-selektrid (143 mL 1N u THF, 143 mmol). Tokom dodavanja primećeno je malo mehurića. Reakcija je zatim mešana nakon što je dodavanje završeno 15 minuta na -78°C pre zagrevanja do sobne temperature. LC-MS uzorka uzetog tokom vađenja iz hladnog kupatila je pokazalo da je reakcija završena. Reakcija je ohlađena na -50°C i polako ugašena metanolom (~ 10 mL), zatim sipana u vodu (600 mL) i mešana. Beli talog je uklonjen filtracijom, a za ispiranje je korišćen etil acetat. Filtrat je razblažen etil acetatom (800 mL), slojevi su razdvojeni, a organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio (R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (10.5 g, 99 % čistoće, 70.3 % prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS: M+1 = 311.1.
Korak 3: Sinteza (S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etan-1-amina.
[0182] Rastvor (R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (10.53 g, 33.9 mmol)) u metanolu (79 mmol) i 4N HCl/dioksanu (85 mL, 339 mmol) mešani su 2.5 sata, nakon čega je LC-MS pokazao da je reakcija završena.
Reakcioni rastvor je sipan u dietil etar (300 mL) i formirana je lepljiva čvrsta supstanca. Smeša je tretirana etil acetatom (200 mL) i sonirana. Rastvarači su dekantovani, a lepljiva čvrsta supstanca je tretirana sa još etil acetata (~ 200 mL), sonirana i mešana. Najveći deo lepljive čvrste supstance je pretvoren u suspenziju. Svetlo žuta čvrsta supstanca je izolovana filtracijom, isprana manjim količinama etil acetata i osušena da bi se dobilo (S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etan-1-amin (7.419 g, 78 % prinos). LC-MS je potvrdio željeni proizvod visoke čistoće. MS: M+1 = 207.1.
B. (S)-1-(5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-il) etan-1-amin.
Korak 1: Sinteza 1-(5-(4fluoro-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-il) etan-1-ona.
[0184] Natrijum hidrid (60 tež.%, 276 mg, 6.90 mmol) je dodat u smešu 1-(5-hloropirazin-2-il) etanona (800 mg, 5.11 mmol) i 4-fluoro-1H-pirazola (484 mg, 5.62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6.0 mL) na temperaturi okoline 10 minuta. Reakciona smeša je zatim sipana u vodu (70 mL) i sonirana i mešana 20 minuta. Tamnocrvena čvrsta supstanca je izolovana filtracijom, isprana malim količinama vode i osušena kako bi se dobio 1-(5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-il) etan-1-on (919 mg, 95 % prinos). MS: M+1 = 207.
Korak 2: Sinteza (R)-N-((S)-1-(5-(4fluoro-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-il) etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida.
[0185] U mešani rastvor 1-(5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-il) etan-1-ona (4.67 g, 22.7 mmol) u THF (45 mL) na sobnoj temperaturi je dodat (R)-(+)-t-Butilsulfinamid (2.75 g, 22.7 mmol), a zatim titanijum (IV) etoksid (10.3 g, 45.3 mmol). Rastvor je mešan na 75°C u uljanom kupatilu 20 sati. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, a zatim na -78°C pre sledećeg Koraka. Rastvoru od -78°C dodat je kap po kap tokom 50 minuta L-Selektrid (50.1 mL 1 N u THF, 50.1 mmol). Tokom dodavanja primećeno je malo mehurića. Nakon što je dodavanje završeno, reakcija je zatim mešana 15 minuta pre zagrevanja do sobne temperature. LC-MS uzorka uzetog tokom vađenja iz hladnog kupatila je pokazalo da je reakcija završena. Reakcija je ohlađena na -60 °C i polako ugašena metanolom (1 mL), zatim sipana u vodu (100 mL) i mešana. Smeša je filtrirana i čvrste materije su dalje isprane etil acetatom. Filtrat je razblažen etil acetatom, a organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan, a rezultujući ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni (gradijent eluiranja, 0 do 100 % etil acetat-dihlorometan) kako bi se dobio (R)-N-((S)-1-(5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-il) etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1.04 g, 14 % ) kao braon čvrsta supstanca. MS: M+1 = 312.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.62 (p, J = 6.8 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H).
Korak 3: Sinteza (S)-1-(5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-il) etan-1-amina.
[0186] Rastvor (R)-N-((S)-1-(5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-il) etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1.04 g, 3.34 mmol) u metanolu (7.8 mL) i 4N HCl/dioksanu (8.34 mL, 33.4 mmol) je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u dietil etar (100 mL) i svetlo bež čvrsta supstanca je izolovana filtracijom kako bi se dobio (S)-1-(5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-il) etan-1-amin (689 mg, 85 % prinos). MS: M+1 = 208.
C. (5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-il) metanamin.
[0187]
Korak 1: Sinteza 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-karbonitrila.
[0188] U rastvor 5-hloropirazin-2-karbonitrila (280 mg, 2.0 mmol) u DMF dodat je 4-fluoro-1H-pirazol (170 mg, 2.0 mmol) i kalijum acetat (395 mg, 4.0 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 4 sata, zatim ohlađena na 20 °C, sipana u slani rastvor (25 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (heksane: etil acetat = 5:1) kako bi se dobio 5-(4-fluoro-1Hpirazol-1-il) pirazin-2-karbonitril (310 mg, 82 %). Struktura je potvrđena sa LC-MS.
Korak 2: Sinteza (5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-il) metanamina.
[0189] Smeši 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-karbonitrila (190 mg, 1.,0 mmol) i NiCl2(12 mg, 0.1 mmol) u MeOH (5 mL) je dodat NaBH4(380 mg, 10 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata, ugašena sa vodenim rastvorom NH4Cl i prečišćena pomoću HPLC kako bi se dobio (5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-il) metanamin (160 mg, prinos 82 %). Struktura je potvrđena sa LC-MS.
D. (6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) metanamin.
[0190]
Korak 1: Sinteza 6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) nikotinonitrila.
[0191] U rastvor 6-hloronikotinonitrila (300 mg, 2.2 mmol) u DMF (10 mL) dodat je 3,5-dimetil-1H-pirazol (210 mg, 2.2 mmol) i Cs2CO4(1.4 g, 4.4 mmol) i smeša je mešana na 90 °C tokom 16 h. Smeša je zatim razblažena sa H2O (25 mL) i filtrirana. ývrste supstance su isprane vodom i osušene pod vakuumom kako bi se dobio 6-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il) nikotinonitril (320 mg, 74.6 %).
Korak 2: Sinteza terc-Butil ((6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) metil) karbamata.
[0192] U 6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) nikotinonitrilu (300 mg, 1.5 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat NiCl2(19 mg, 0.15 mmol), (Boc)2O (654 mg , 3.0 mmol), i NaBH4(142 mg, 3.8 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, a MeOH je uklonjen pod vakuumom. Vodena suspenzija je podeljena etil acetatom, a organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 50 mL), osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobilo 450 mg ciljanog jedinjenja koje je korišćeno u sledećem Korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: Sinteza (6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) metanamina.
[0193] Rastvor HCl u dioksanu (4.0 M, 10 mL) je dodat jedinjenju terc-butil ((6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) metil) karbamata (450 mg), i smeša je mešana 2h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (350 mg) kao svetlo braon čvrsta supstanca koja je preneta dalje bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 3H), 8.03 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.12 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
E. (6-(4-hloro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) metanamin.
[0194]
Korak 1: Sinteza 6-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il) nikotinonitrila
[0195] U rastvor 6-hloronikotinonitrila (300 mg, 2.2 mmol) u DMF (10 mL) je dodat 4-hloro-1H-pirazol (227 mg, 2.2 mmol) i Cs2CO3(1.4 g, 4.4 mmol) i smeša je mešana na 90 °C tokom 16 h. Smeša je zatim razblažena sa H2O (25 mL) i filtrirana. ývrste materije su isprane sa H2O i osušene pod vakuumom da bi se dobio 6-(4-hloro-1H-pirazol-1-il) nikotinonitril (380 mg, 84 %), koji je korišćen u sledećem Koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: Sinteza terc-Butil ((6-(4-hloro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) metil) karbamata
[0196] U 6-(4-hloro-1H-pirazol-1-il) nikotinonitril (350 mg, 1,7 mmol) u MeOH (10 mL), dodat je NiCl2(19 mg, 0.17 mmol), (Boc)2O (741 mg, 3.4 mmol) i NaBH4(163 mg, 4.3 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4CI, a MeOH je uklonjen pod vakuumom. Vodena suspenzija je zatim podeljena sa EtOAc, a organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 50 mL), osušen bezvodnim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 480 mg naslovnog jedinjenje, koje je korišćeno u sledećem Koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: Sinteza (6-(4-hloro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) metanamina
[0197] Rastvor HCl u dioksanu (4.0 M, 10 mL) je dodat u terc-butil ((6-(4-hloro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) metil) karbamat (450 mg, 1.5 mmol) na temperaturi okoline. Smeša je mešana 2 h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (290 mg) kao svetlo braon čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. MS: M+1 = 209.
F. (R)-1-(6-(4fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etan-1-amin
[0198]
Koraks 1-3: (R)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etan-1-amin
[0199] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etan-1-ona upotrebom iste sekvence koja je opisana za pripremu S enantiomera ovog jedinjenja, osim što je (R)-(-)-t-Butilsulfinamid zamenjen sa (S)-(-)-t-Butilsulfinamid kao hiralna pomoćna supstanca. MS (ES+) C10H11FN4zahtevano: 206, pronađeno: 207 [M+H]<+>.
[0200] Sintetički protokoli koji se mogu koristiti za pripremu jedinjenja koji su ovde otkriveni su naznačeni u nastavku. NMR i LC MS podaci dobijeni za jedinjenja koja su ovde otkrivena su takođe prikazani u nastavku.
Primer 10: Merenje Biohemijske Aktivnosti Jedinjenja
[0201] Da bi se procenila aktivnost hemijskih jedinjenja prema relevantnoj kinazi od interesa, korišćena je tehnološka platforma elektroforetske mobilnosti Caliper LifeSciences.
Fluorescentno obeleženi supstratni peptid je inkubiran u prisustvu kinaze i ATP tako da je reflektujući deo peptida fosforilisan. Na kraju reakcije, mešavina fosforilisanih (proizvod) i nefosforilisanih (supstrat) peptida je propuštena kroz mikrofluidni sistem Caliper EZ Reader 2, pod primenjenom razlikom potencijala. Prisustvo fosfatne grupe na peptidu proizvoda obezbeđuje razliku u masi i naelektrisanju između onih peptida supstrata, što dovodi do razdvajanja supstrata i grupa proizvoda u uzorku. Kako grupe prolaze kroz LEDS unutar instrumenta, ovi skupovi se detektuju i rešavaju kao odvojeni pikovi. Odnos između ovih pikova stoga odražava aktivnost hemijske materije na toj koncentraciji u tom bunarčLću, pod tim uslovima.
A. Analiza RET divljeg tipa na KM
[0202] U svakom bunarčLću ploče sa 384 bunarčLća, inkubirano je 7.5 nM - 10 nM divljeg tipa RET (ProQinase 1090-0000-1) u ukupno 12.5 µL pufera (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015 % BriJ 35, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT) sa 1 µM CSKtide (FITC-AHA-KKKKD DIYFFFG-NH2) i 25 µM ATP na 25°C tokom 120 minuta u prisustvu ili odsustvu dozirane serije koncentracija jedinjenje (1% DMSO konačna koncentracija). Reakcija je zaustavljena dodavanjem 70 µL Stop pufera (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 35 mM EDTA i 0.2 % reagensa za oblaganje 3 (Caliper Lifesciences)). Ploča je zatim očitana na Caliper EZReader 2 (podešavanja protokola: -1.7 psi, uzvodni napon -500, nizvodni napon -3000, nakon gutljaja uzorka 35s). Podaci su normalizovani na 0 % i 100 % kontrole inhibicije, a IC50je izračunat korišćenjem uklapanja od 4 parametra u CORE LIMS.
B. RET V804L Gatekeeper mutant analiza na KM
[0203] U svaki bunarčLć ploče sa 384 bunarčLća, inkubirano je 7.5 nM - 10 nM mutanta RET (ProQinase 1096-0000-1) u ukupno 12.5 µL pufera (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% BriJ 35, 10 mM MgCl2, 1mM DTT) sa 1 mM CSKtide (FITCAHA-KKKKDDIYFFFG-NH2) i 10 µM ATP na 25°C 120 minuta u prisustvu ili odsustvu dozirane serije koncentracija jedinjenja (1% DMSO finalna koncntracija). Reakcija je zaustavljenja dodavanjem 70 µL Stop pufer (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 35 mM EDTA i 0.2% reagensa za oblaganje 3 (Caliper Lifesciences)). Ploča je zatim očitana na Caliper EZReader 2 (podešavanja protokola: -1.7 psi, uzvodni napon -500, nizvodni napon -3000, nakon gutljaja uzorka 35s). Podaci su normalizovani na 0 % i 100 % kontrole inhibicije, a IC50je izračunat korišćenjem uklapanja od 4 parametra u CORE LIMS.
[0204] U Tabeli u nastavku, koriste se sledeće oznake: < 10.00 nM = A; 10.01-100.0 nM = B; i >100 nM = C.
Ekvivalenti
[0205] Stručne osobe u ovoj oblasti će prepoznati, ili će biti u mogućnosti da utvrditi koristeći samo rutinsko eksperimentisanje, mnogo ekvivalenata specifičnim primerima izvođenja pronalaska opisanim ovde.

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: prsten A je 6 člani monociklični heteroaril koji sadrži bar jedan prsten atoma azota; svaki X<1>i X<2>je nezavisno odabran između N i C(R<6>); svaki Y<1>i Y<2>je nezavisno odabran između -CH2- i -O-, pri čemu ne više od jednog Y<1>ili Y<2>je -O-; svaki R<1>je nezavisno odabran između C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, halo, C1-C6heteroalkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, nitro, cijano, -C(O)R, -OC(O)R, -C(O)OR, -(C1-C6alkilen)-C(O)R, -SR, - S(O)2R, -S(O)2-N(R)(R), -(C1-C6alkilen)-S(O)2R, -(C1-C6alkilene)-S(O)2-N(R)(R), -N(R)(R), -C(O)-N(R)(R), -N(R)-C(O)R, -N(R)-C(O)OR, -(C1-C6alkilen)-N(R)-C(O)R, -N(R)S(O)2R, i -P(O)(R)(R); pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, heteroalkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi, aralkil, heterociklil, i heterociklilalkil je nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R<a>; ili dva R<1>su uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju cikloalkil ili heterociklil prsten nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R<b>; R<7>je pirazol-1-il supstituisan sa 0-3 prikazanih R<b>; svaki od R<2>, R<3a>, R<3b>, R<4>, R<8a>i R<8b>, je nezavisno odabran između vodonik, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halo, hidroksil, C1-C6heteroalkil, i -N(R)(R); pri čemu svaki alkil, alkoksi, i heteroalkil je nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R<a>; svaki od R<5>i R<9>je nezavisno odabran između vodonik, C1-C6alkil, i C1-C6heteroalkil; pri čemu svaki alkil i heteroalkil je nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R<a>; svaki R<6>je nezavisno odabran između vodonik, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halo, C1-C6heteroalkil, i -N(R)(R); pri čemu svaki alkil, alkoksi, i heteroalkil je nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R<a>; svaki R je nezavisno odabran između vodonik, hidroksil, halo, tiol, C1-C6alkil, C1-C6tioalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6heteroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterociklil, i heterociklilalkil, pri čemu svaki od alkil, tioalkil, alkoksi, heteroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterociklil, i heterociklilalkil je nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R<a>, ili 2 R<1>zajedno sa atomom(ima) za koji su vezani obrazuju cikloalkilni ili heterociklilni prsten nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R<b>; svaki R<a>i svaki R<b>je nezavisno odabran između C1-C6alkil, halo, hidroksil, C1-C6heteroalkil, C1-C6alkoksi, cikloalkil, heterociklil, i cijano, pri čemu svaki od alkil, heteroalkil, alkoksi, cikloalkil i heterociklil je nezavisno supstituisan sa 0-5 prikazanih R’; svaki R’ je nezavisno odabran između C1-C6alkil, C1-C6heteroalkil, halo, hidroksil, cikloalkil ili cijano; ili 2 R’ zajedno sa atomom(ima) za koji su vezani obrazuju cikloalkilni ili heterociklilni prsten; predstavlja pojedinačnu ili dvostruku vezu; m je 0, 1, ili 2; n je 1; svaki o je 0 kada je dvostruka veza; i svaki o je 1 kada je pojedinačna veza 2. Jedinjenje prema zhatevu 1 koje ima formulu (I):
    ili njegova farmacveutski prihvatljiva so, pri čemu: predstavlja pojedinačnu ili dvostruku vezu, i svaki od prstena A, X<1>, X<2>, R<1>, R<2>, R<3a>, R<3b>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, R<9>, R, R<a>,<Rb>, R’, m, n, i o je kao što je definisano u zahtevu 1. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: m je 1, R<1>se nalazi na 5 položaju, a R<1>je C1-C4alkil supstituisan sa 0-3 prikazanih R<a>; i/ili R<2>je odabran između vodonika, hidroksil, halo i C1-C4alkoksi; i/ili svaki od R<3a>, R<3b>, R<8a>, i R<8b>je nezavisno odabran između vodonika i C1-C4alkil supstituisan sa 0-3 prikazanih R<a>(i/ili gde je bar jedan par od R<3a>i R<3b>ili R<8a>i R<8b>je istovremeno vodonik); i/ili R4je odabran između vodonika, C1-C4alkil, i C1-C4 alkoksi, pri čemu svaki alkil deo R<4>je supstituisan sa 0-3 prikazanih R<a>; i/ili R<5>je odabran između vodonika i C1-C4alkila supstituisan sa 0-3 prikazanih R<a>; i/ili svaki R<6>je nezavisno odabran između vodonika, halo, i C1-C4alkila supstituisan sa 0-3 prikazanih R<a>, i/ili prsten A je odabran između i
    i/ili R<9>is hidrogen. 4. Jedinjenje koje ima formulu (II):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X<1>je odabran između N, CH, i C(halo); X<2>je odabran između N i CH; X<3>je odabran između N i CH; R<12>je odabran između vodonik, hidroksil, halo, i C1-C4alkoksi; svaki od R<13a>, R<13b>, R<18a>, i R<18b>je nezavisno odabran između vodonik i C1-C4alkil; R<14>je odabran između vodonik, -C1-C4alkil, i C1-C4alkoksi; R<15>je odabran između vodonik i -C1-C4alkil; R<16>je odabran između vodonik i -C1-C4alkil; R<17b>je odabran između vodonik i halo; i svaki od R<17a>i R<17c>je nezavisno odabran između vodonika i -C1-C4alkila. 5. Jedinjenje prema zahtevu 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X<1>je odabran između N, CH, i C(Cl); R<12>je odabran između vodonik, hidroksil, fluoro, i -O-CH3; svaki od R<13a>, R<13b>, R<18a>, i R<18b>je nezavisno odabran između vodonika, metila, i etila, pri čemu bar jedan par R<13a>i R<13b>ili R<18a>i R<18b>je istovremeno vodonik; R<14>je odabran između vodonika, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, i -OCH2CH3; R<15>je odabran između vodonika i -CH3; R<16>je odabran između vodonika i -CH3; R<17b>je odabran između vodonika, hloro, i fluoro; R<17a>i R<17c>su istovremeno vodonik ili -CH3, pri čemu kada R<17a>i R<17c>su istovremeno -CH3, R<17b>je vodonik. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je odabrano između:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 7. Jedinjenje prema zahtevu 6, pri čemu jedinjenje ima strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 8. Jedinjenje prema zahtevu 6, pri čemu jedinjenje ima strukturnu formulu:
    9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i farmaceutski prihvatljiv nosač. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, za upotrebu u postupku za lečenje subjekta koji boluje od karcinoma pluća nemalih ćelija, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efektivne količine navedenog jedinjenja, navedene farmaceutski prihvatljive soli, ili navedene farmaceutske kompozicije. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, za upotrebu u postupku za lečenje subjekta koji boluje od papilarnog karcinoma štitne žlezde, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efektivne količine navedenog jedinjenja, navedene farmaceutski prihvatljive soli ili navedene farmaceutske kompozicije. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, za upotrebu u postupku za lečenje subjekta koji boluje od medularnog karcinoma štitne žlezde, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine navedenog jedinjenja, navedene farmaceutski prihvatljive soli ili navedene farmaceutske kompozicije. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, za upotrebu u postupku za lečenje subjekta koji boluje od kolorektalnog karcinoma, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine navedenog jedinjenja, navedene farmaceutski prihvatljive soli ili navedene farmaceutske kompozicije. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, za upotrebu u postupku za lečenje subjekta koji boluje od multiple endokrine neoplazije, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine navedenog jedinjenja, navedene farmaceutski prihvatljive soli ili navedene farmaceutske kompozicije. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, za upotrebu u postupku lečenja karcinoma posredovan RET fuzijom ili RET mutacijom kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine navedenog jedinjenja, navedene farmaceutski prihvatljive soli ili navedene farmaceutske kompozicije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20240044A 2015-11-02 2016-11-01 Inhibitori ret-a RS65069B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562249784P 2015-11-02 2015-11-02
US201662367960P 2016-07-28 2016-07-28
EP16794885.0A EP3371171B1 (en) 2015-11-02 2016-11-01 Inhibitors of ret
PCT/US2016/059879 WO2017079140A1 (en) 2015-11-02 2016-11-01 Inhibitors of ret

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65069B1 true RS65069B1 (sr) 2024-02-29

Family

ID=57286889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240044A RS65069B1 (sr) 2015-11-02 2016-11-01 Inhibitori ret-a

Country Status (31)

Country Link
US (5) US10030005B2 (sr)
EP (3) EP3371171B1 (sr)
JP (3) JP6807385B2 (sr)
KR (1) KR20180073689A (sr)
CN (2) CN111423416B (sr)
AU (1) AU2016348402B2 (sr)
BR (1) BR112018008877B1 (sr)
CA (1) CA3003721C (sr)
CL (1) CL2018001181A1 (sr)
DK (1) DK3371171T3 (sr)
EA (1) EA038890B1 (sr)
ES (1) ES2969185T3 (sr)
FI (1) FI3371171T3 (sr)
FR (1) FR24C1016I1 (sr)
HR (1) HRP20231681T1 (sr)
HU (1) HUE064659T2 (sr)
IL (3) IL288519B2 (sr)
LT (1) LT3371171T (sr)
MX (1) MX384884B (sr)
MY (1) MY194262A (sr)
NZ (1) NZ742351A (sr)
PH (1) PH12018500907A1 (sr)
PL (1) PL3371171T3 (sr)
PT (1) PT3371171T (sr)
RS (1) RS65069B1 (sr)
SA (1) SA518391496B1 (sr)
SG (1) SG11201803653QA (sr)
SI (1) SI3371171T1 (sr)
TW (2) TWI757256B (sr)
WO (1) WO2017079140A1 (sr)
ZA (1) ZA201803050B (sr)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2735545C2 (ru) 2010-05-20 2020-11-03 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
DK2872491T3 (da) 2012-07-11 2021-08-09 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
PT3409674T (pt) 2013-10-17 2022-07-18 Blueprint Medicines Corp Processo para preparar composições úteis para tratar distúrbios relacionados com kit
BR112016008849B8 (pt) 2013-10-25 2022-09-06 Blueprint Medicines Corp Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, uso dos referidos compostos e composições farmacêuticas
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
PT3322706T (pt) 2015-07-16 2021-03-08 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituídos como inibidores da quinase do ret
RU2018106483A (ru) 2015-07-24 2019-08-26 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Соединения, подходящие для лечения расстройств, связанных с kit и pdgfr
BR112018003588A2 (pt) 2015-08-26 2018-09-25 Blueprint Medicines Corp compostos e composições úteis para tratamento de distúrbios relacionados ao ntrk
EP3371171B1 (en) * 2015-11-02 2023-10-25 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret
RU2018122089A (ru) 2015-11-19 2019-12-25 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Соединения и композиции, подходящие для лечения расстройств, связанных с ntrk
WO2017161269A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
FI3442977T3 (fi) 2016-04-15 2023-09-26 Blueprint Medicines Corp Aktiviinireseptorin kaltaisen kinaasin estäjät
MX2018013885A (es) 2016-05-13 2019-08-16 Inst De Medicina Molecular Joaeo Lobo Antunes Métodos de tratamiento de enfermedades asociadas con células linfoides innatas del grupo 3 (cli3).
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
US10035789B2 (en) 2016-07-27 2018-07-31 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2018183712A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Blueprint Medicines Corporation Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr
JP2020519672A (ja) * 2017-05-15 2020-07-02 ブループリント メディシンズ コーポレイション ＲＥＴ阻害剤とｍＴＯＲＣ１阻害剤との組合せ及び異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんを処置するためのその使用
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
EP3697786B1 (en) 2017-10-18 2022-08-31 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
WO2019143977A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
BR112020020273A2 (pt) 2018-04-03 2021-04-06 Blueprint Medicines Corporation Inibidor de ret para uso no tratamento de câncer tendo uma alteração de ret
WO2020033838A2 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Blueprint Medicines Corporation Treatment of egfr-mutant cancer
CN112566907A (zh) * 2018-08-17 2021-03-26 南京明德新药研发有限公司 作为ret抑制剂的吡唑衍生物
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
WO2020114474A1 (zh) * 2018-12-06 2020-06-11 苏州信诺维医药科技有限公司 一种杂环化合物、其应用及含其的药物组合物
CN111285882B (zh) * 2018-12-07 2022-12-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 稠环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN111484479B (zh) * 2019-01-25 2023-06-13 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN111499613B (zh) * 2019-01-31 2023-05-12 浙江海正药业股份有限公司 N-甲酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN117327078A (zh) 2019-02-19 2024-01-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN113474345B (zh) * 2019-04-03 2023-04-18 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 作为ret抑制剂的含氮螺环衍生物
CN111808077B (zh) * 2019-04-12 2023-05-02 浙江海正药业股份有限公司 哌嗪酰胺衍生物，其制备方法及其在医药上的用途
SI3953357T1 (sl) 2019-04-12 2024-08-30 Blueprint Medicines Corporation Pirolotriazinski derivati za zdravljenje bolezni, posredovanih s KIT in PDGFRA
SMT202300447T1 (it) 2019-04-12 2024-01-10 Blueprint Medicines Corp Forme cristalline di (s)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1h-pirazol-4-yl)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazinil)-pirimidin-5-il)etan-1-ammina e metodi di produzione
CN111961034A (zh) * 2019-05-20 2020-11-20 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
US11666570B2 (en) * 2019-07-11 2023-06-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Diagnosis and regulation of epidermal differentiation and cancer cell activity
CN113121524B (zh) 2019-12-31 2023-04-25 南京创济生物医药有限公司 杂环亚砜亚胺化合物及其中间体、制备方法和应用
CN113135896B (zh) * 2020-01-18 2024-12-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为ret抑制剂的甲基吡唑类衍生物
CN111440151A (zh) * 2020-03-25 2020-07-24 魏威 制备抗肿瘤药普拉赛替尼的方法
CN111362923A (zh) * 2020-03-25 2020-07-03 魏威 制备ret抑制剂普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中间体及其制备方法
CN111269229B (zh) * 2020-03-27 2021-02-12 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗癌症的化合物
WO2021233133A1 (zh) * 2020-05-20 2021-11-25 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
US20230203009A1 (en) * 2020-05-29 2023-06-29 Blueprint Medicines Corporation Pralsetinib pharmaceutical compositions
EP4157829A1 (en) 2020-05-29 2023-04-05 Blueprint Medicines Corporation Solid forms of pralsetinib
CN111777595A (zh) * 2020-07-22 2020-10-16 上海希迈医药科技有限公司 一种环己烷甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法
EP4229047A1 (en) 2020-10-19 2023-08-23 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of pralsetinib and process for preparation thereof
WO2022117448A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Sandoz Ag Crystalline forms of pralsetinib
TW202237567A (zh) * 2020-12-04 2022-10-01 美商纜圖藥品公司 製備普拉替尼（ｐｒａｌｓｅｔｉｎｉｂ）之方法
CN113072541B (zh) * 2021-04-02 2022-07-08 山东四环药业股份有限公司 一种靶向药物blu-667的制备方法
JP2024522938A (ja) 2021-06-03 2024-06-21 フンダサン デー．アンナ ジ ソーメル チャンパリマウド エー ドクトル カルロス モンテス チャンパリマウド 脳－脂肪回路を介してｉｌｃ２および肥満度を制御する神経－間葉単位
TW202345806A (zh) 2022-03-31 2023-12-01 美商艾伯維有限公司 噻唑并〔５，４－ｂ〕吡啶ｍａｌｔ－１抑制劑
CN115057822B (zh) * 2022-07-14 2023-05-02 上海优合贝德医药科技有限公司 一种普拉替尼中间体2097133-31-6的新合成方法
CN117466901A (zh) * 2022-07-23 2024-01-30 浙江海正药业股份有限公司 哌嗪酰胺衍生物的晶型及其制备方法和用途
KR20250052364A (ko) 2022-08-24 2025-04-18 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
IT202300006819A1 (it) 2023-04-06 2024-10-06 Olon Spa Processo per preparare pralsetinib in forma amorfa, e relativi intermedi in forma cristallina.
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
GB202410599D0 (en) 2024-07-19 2024-09-04 Ellipses Pharma Ltd Therapeutics useful synergistic combinations
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02007957A (es) 2000-02-17 2002-11-29 Amgen Inc Inhibidores de cinasas.
US20060116381A1 (en) * 2002-07-24 2006-06-01 Fagin James A 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-ben-zamide for treating mutated-ret kinase associated diseases
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
US8227455B2 (en) * 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
WO2006128042A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 The Johns Hopkins University Methods of identifying mutations in nucleic acid
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
WO2007087245A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Ret tyrosine kinase inhibition
US20090048214A1 (en) * 2006-11-15 2009-02-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc Methods for Treating Renal Tumors Using 2, 4-Pyrimidinediamine Drug and Prodrug Compounds
US20090012045A1 (en) 2007-06-26 2009-01-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treating Cell Proliferative Disorders
CN101801962A (zh) 2007-07-09 2010-08-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗增殖疾病的三取代嘧啶衍生物
US8293747B2 (en) 2007-07-19 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
AR067762A1 (es) * 2007-07-31 2009-10-21 Vertex Pharma Proceso para preparar 5-fluoro-1h-pirazolo (3,4-b) piridin-3-amina y derivados de la misma
WO2009100536A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Methylgene Inc. Inhibitors of kinase activity with 1,2-di-cyclyl substituted alkyne structures
CA2730190A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Queen's University At Kingston Pharmaceutical compositions comprising ret inhibitors and methods for the treatment of cancer
KR20120004467A (ko) * 2009-03-24 2012-01-12 엠에스디 가부시키가이샤 오로라 ａ 선택적 억제 작용을 갖는 신규한 아미노피리딘 유도체
JP2012529517A (ja) * 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー ベンジル置換トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
EP2762142A1 (en) 2009-10-30 2014-08-06 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating cancer
JP5740409B2 (ja) 2009-11-13 2015-06-24 ジェノスコ キナーゼ阻害剤
US9216172B2 (en) 2011-08-04 2015-12-22 National Cancer Center Method for determining effectiveness of cancer treatment by assessing the presence of a KIF5B-RET chimeric gene
WO2013028817A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Foundation Medicine , Inc. Novel kif5b-ret fusion molecules and uses thereof
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
US20130096136A1 (en) 2011-09-30 2013-04-18 Methylgene Inc. Inhibitors of Protein Tyrosine Kinase Activity
US10023855B2 (en) 2011-10-31 2018-07-17 Macrogen, Inc. Fusion protein comprising C-terminal domain of RET protein and use thereof as a diagnosing marker
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2015109806A (ja) 2012-03-22 2015-06-18 アステラス製薬株式会社 新規ｒｅｔ融合体の検出法
WO2013161312A1 (en) * 2012-04-25 2013-10-31 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyridinone derivatives as ttx-s blockers
JP2015516439A (ja) 2012-05-10 2015-06-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０阻害化合物で癌を治療すること
DK2872491T3 (da) 2012-07-11 2021-08-09 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren
CN104619841A (zh) 2012-07-26 2015-05-13 日本国立癌症研究中心 Cep55基因与ret基因的融合基因
WO2014039971A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Exelixis, Inc. Inhibitors of met, vegfr and ret for use in the treatment of lung adenocarcinoma
TR201815994T4 (tr) * 2012-09-25 2018-11-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Ret inhibitörü.
US9604980B2 (en) 2012-11-07 2017-03-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
CN105102468A (zh) 2013-02-25 2015-11-25 百时美施贵宝公司 用于治疗hiv的c-3烷基和烯基修饰的桦木酸衍生物
AU2014229233B2 (en) 2013-03-15 2016-08-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridine derivatives as rearranged during transfection (RET) kinase inhibitors
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
WO2015006875A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Methylgene Inc. Process for the preparation of substituted pyrimidines
JP6493681B2 (ja) 2013-08-20 2019-04-03 学校法人関西医科大学 肺がんで見出された新規融合遺伝子
PT3409674T (pt) 2013-10-17 2022-07-18 Blueprint Medicines Corp Processo para preparar composições úteis para tratar distúrbios relacionados com kit
US9334263B2 (en) 2013-10-17 2016-05-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
BR112016008849B8 (pt) 2013-10-25 2022-09-06 Blueprint Medicines Corp Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, uso dos referidos compostos e composições farmacêuticas
GB201321146D0 (en) 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2016022569A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
RS58813B1 (sr) 2014-09-10 2019-07-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Piridonski derivati korišćeni kao inhibitori kinaze reorganizovane tokom transfekcije (ret)
MX381233B (es) 2014-09-10 2025-03-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret).
CA2967125C (en) 2014-11-14 2022-10-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
PT3322706T (pt) 2015-07-16 2021-03-08 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituídos como inibidores da quinase do ret
RU2018106483A (ru) 2015-07-24 2019-08-26 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Соединения, подходящие для лечения расстройств, связанных с kit и pdgfr
BR112018003588A2 (pt) 2015-08-26 2018-09-25 Blueprint Medicines Corp compostos e composições úteis para tratamento de distúrbios relacionados ao ntrk
CN105255927B (zh) 2015-09-30 2018-07-27 温州医科大学附属第一医院 一种kiaa1217-ret融合基因
CA3001131A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Cd80 extracellular domain polypeptides and their use in cancer treatment
MA43164A (fr) 2015-11-02 2018-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Anticorps anti-il1rap, molécules bispécifiques de liaison à un antigène liant il1rap et cd3 et leurs utilisations
EP3371171B1 (en) 2015-11-02 2023-10-25 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret
RU2018122089A (ru) 2015-11-19 2019-12-25 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Соединения и композиции, подходящие для лечения расстройств, связанных с ntrk
WO2017145050A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
WO2017161269A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
BR112018070163A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-29 Signal Pharm Llc compostos de aminopurina substituída, composições e métodos de tratamento
IL297192A (en) 2016-04-15 2022-12-01 Cancer Research Tech Ltd Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
FI3442977T3 (fi) 2016-04-15 2023-09-26 Blueprint Medicines Corp Aktiviinireseptorin kaltaisen kinaasin estäjät
SMT202200348T1 (it) 2016-04-15 2022-11-18 Cancer Research Tech Ltd Composti eterociclici come inibitori della chinasi ret
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
US10035789B2 (en) 2016-07-27 2018-07-31 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
JP2018052878A (ja) 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ピリジン化合物
CN106749231B (zh) 2016-10-09 2019-03-01 南京纳丁菲医药科技有限公司 萘啶化合物和药物组合物及它们的应用
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JP7105774B2 (ja) 2016-12-01 2022-07-25 イグナイタ インコーポレイテッド がん治療のための方法
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
WO2018183712A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Blueprint Medicines Corporation Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
JP2020519672A (ja) 2017-05-15 2020-07-02 ブループリント メディシンズ コーポレイション ＲＥＴ阻害剤とｍＴＯＲＣ１阻害剤との組合せ及び異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんを処置するためのその使用
ES2968421T3 (es) 2017-06-23 2024-05-09 San Diego State Univ Research Foundation Atropisomerismo para la selectividad potenciada de inhibidor de cinasa
CN109180677A (zh) 2017-06-30 2019-01-11 厦门大学 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
PT3649260T (pt) 2017-07-07 2022-05-30 Nipd Genetics Public Company Ltd Análise paralela multiplexada enriquecida com alvo para avaliação de biomarcadores tumorais
CN111511746B (zh) 2017-12-19 2024-01-09 特普医药公司 用于治疗疾病的巨环化合物
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2019143977A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
BR112020020273A2 (pt) 2018-04-03 2021-04-06 Blueprint Medicines Corporation Inibidor de ret para uso no tratamento de câncer tendo uma alteração de ret
WO2020033838A2 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Blueprint Medicines Corporation Treatment of egfr-mutant cancer

Also Published As

Publication number Publication date
TW202241870A (zh) 2022-11-01
EA201891087A1 (ru) 2018-12-28
MX384884B (es) 2025-03-14
ZA201803050B (en) 2019-09-25
CN108473468A (zh) 2018-08-31
IL288519B2 (en) 2023-09-01
PH12018500907A1 (en) 2018-11-05
PL3371171T3 (pl) 2024-03-25
ES2969185T3 (es) 2024-05-16
EP3371171B1 (en) 2023-10-25
JP2018535967A (ja) 2018-12-06
IL302209B2 (en) 2024-06-01
WO2017079140A1 (en) 2017-05-11
CA3003721A1 (en) 2017-05-11
US11279688B2 (en) 2022-03-22
US10584114B2 (en) 2020-03-10
US10030005B2 (en) 2018-07-24
EA038890B1 (ru) 2021-11-03
BR112018008877A8 (pt) 2019-02-26
CA3003721C (en) 2024-02-06
TW201720809A (zh) 2017-06-16
CN111423416B (zh) 2023-05-26
EP3371171A1 (en) 2018-09-12
FR24C1016I1 (fr) 2024-06-28
US20200407341A1 (en) 2020-12-31
FI3371171T3 (fi) 2024-01-10
SA518391496B1 (ar) 2021-07-26
LT3371171T (lt) 2024-01-10
MY194262A (en) 2022-11-25
IL288519A (en) 2022-01-01
CN111423416A (zh) 2020-07-17
US20170121312A1 (en) 2017-05-04
IL288519B1 (en) 2023-05-01
PT3371171T (pt) 2024-01-24
EP4292594A3 (en) 2024-03-27
MX2018005528A (es) 2018-11-09
BR112018008877A2 (pt) 2018-11-06
NZ742351A (en) 2023-03-31
AU2016348402A1 (en) 2018-05-31
SG11201803653QA (en) 2018-05-30
SI3371171T1 (sl) 2024-03-29
US20190185454A1 (en) 2019-06-20
EP4331585A2 (en) 2024-03-06
HRP20231681T1 (hr) 2024-04-12
HK1259287A1 (zh) 2019-11-29
JP6807385B2 (ja) 2021-01-06
BR112018008877B1 (pt) 2023-01-24
TWI787018B (zh) 2022-12-11
KR20180073689A (ko) 2018-07-02
IL302209B1 (en) 2024-02-01
JP2021036004A (ja) 2021-03-04
TWI757256B (zh) 2022-03-11
US20240417386A1 (en) 2024-12-19
IL258902A (en) 2018-06-28
JP2022058976A (ja) 2022-04-12
AU2016348402B2 (en) 2021-05-13
IL258902B (en) 2022-01-01
IL302209A (en) 2023-06-01
US20220315560A1 (en) 2022-10-06
DK3371171T3 (da) 2023-12-11
CL2018001181A1 (es) 2018-10-12
HUE064659T2 (hu) 2024-04-28
EP4331585A3 (en) 2024-05-15
CN108473468B (zh) 2020-06-16
EP4292594A2 (en) 2023-12-20
JP7026196B2 (ja) 2022-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11279688B2 (en) Inhibitors of RET
US10774070B2 (en) 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
WO2018022761A1 (en) Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret
HK40105122A (en) Inhibitors of ret
HK1259287B (zh) Ret的抑制剂