KR20140086967A - 거대고리 프로테아제 저해제 tmc435의 중간체를 제조하는 개선된 방법 - Google Patents

거대고리 프로테아제 저해제 tmc435의 중간체를 제조하는 개선된 방법 Download PDF

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얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 (2R,3aR,10Z,11aS,2aR,14aR)-사이클로펜타[c]사이클로프로파[g][1,6]디아자사이클로테트라데신-12a(1H)-카복실산, 2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-테트라데카하이드로-2-[[7-메톡시-8-메틸-2-[4-10(1-메틸에틸)-2-티아졸릴]-4-퀴놀리닐]옥시]-5-메틸-4,14-디옥소-, 에틸에스테르를 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 거대고리 화합물 TMC 435의 전체 합성 경로에서 중간체이다. TMC 435는 C형 간염 바이러스의 복제에서 중요한 역할을 하는 NS3/4A 프로테아제의 저해제이다.

Description

거대고리 프로테아제 저해제 TMC435의 중간체를 제조하는 개선된 방법{IMPROVED PROCESS FOR PREPARING AN INTERMEDIATE OF THE MACROCYCLIC PROTEASE INHIBITOR TMC 435}
본 발명은(2R,3aR,10Z,11aS,12aR,14aR)-사이클로펜타[c]사이클로프로파[g][1,6]디아자사이클로테트라데신-12a(1H)-카복실산, 2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-테트라데카하이드로-2-[[7-메톡시-8-메틸-2-[4-(1-메틸에틸)-2-티아졸릴]-4-퀴놀리닐]옥시]-5-메틸-4,14-디옥소-, 에틸에스테르(또는 이하에서 지칭하는 화합물 (2))를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 거대고리 화합물 TMC 435의 전체 합성 경로의 중간체이다. TMC 435는 C형 간염 바이러스의 복제에서 중요한 역할을 하는 NS3/4A 프로테아제의 저해제이다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 만성 간염의 주된 원인으로, 이는 간 질환의 말기인 간경화에 이르는 간 섬유화, 및 HCC(간세포 암종)으로 진행될 수 있어 간 이식의 주된 원인이 된다. 리바비린과 조합된 (페길화된) 인터페론-알파(IFN-α에 기초한 항-HCV 요법은 제한된 효력, 중증의 부작용이 있어, 많은 환자에서 거의 용인되지 못한다. 이는 보다 효과적이고, 편리하고 더 잘 용인되는 요법에 대한 조사를 촉진시켰다. 최근, 어떤 프로테아제 저해제가 페그인터페론 플러스 리바비린과의 조합 사용이 허용되었다. 그러나, 개선된 프로테아제 저해제에 대한 요구가 있다.
WO-2007/014926에서는 다음에 나타낸 구조를 갖는 화합물 TMC-435를 포함하는 거대고리 사이클로펜탄 및 프롤린 유도체를 기술하고 있다.
Figure pct00001
TM-435는 매우 효과적인 HCV NS3 프로테아제의 저해제이고 특히 약물동력학의 관점에서 매력적이다. 이의 유리한 특성으로 인해, 이것은 항-HCV 약물로서 개발되고 있다. 결과적으로, 이 산물을 고수율과 고순도로 제공하는 방법에 기초하여 더 많은 양의 이 활성 성분을 생산하기 위한 요구가 있다.
TMC-435를 제조하는 합성 과정은 WO-2007/014926에 개시되며, 여기에서 TMC-435는 76페이지 실시예 5에서 화합물 (47)로 확인된다.
WO-2007/014926에 기술된 TMC-435의 합성에서 중요한 단계는 아래 나타낸 폐환 치환(RCM, ring-closing metathesis)이다:
Figure pct00002
상기 폐환 치환은 WO-2007/014926에서 74페이지 실시예 4 단계 E에 기술되어 있다. WO-2007/014926에서 중간체 (44)의 폐환 치환은 1,2-디클로로에탄 중에서 Hoveyda-Grubbs 제1 세대 촉매에 의해 75 ℃에서 12 시간 동안 수행되어 중간체 (45)를 60% 수율로 생산한다. 이 조건 하에서는 다량의 올리고머 부산물이 형성되고, 반응 혼합물로부터 산물을 분리하기 위해서는 지루한 정제 공정, 예를 들어 예비 크로마토그래피가 필요하다.
폐환 치환 고리화가 일어나는 효율은 출발물질, 즉 WO-2007/014926에서 화합물 (1) 또는 중간체 (44)가 긴 다단계 공정의 결과이기 때문에 중요하다. 폐환 치환 반응은 이량체 및 다량체와 같은 부산물을 생산하여, 이에 의해 수율이 저하되고 산물 분리가 복잡화된다. Goldring et al., Tetrahedron Letters 39, 4955-4958 (1998)에서 제안된 하나의 해법은 2급 아미드 관능기에 폐환 치환 이후 제거되는 N-보호기, 특히 Boc 그룹의 도입이다. 거대고리 화합물의 합성에서 폐환 치환의 수율을 증가시키기 위한 상기 N-보호기의 도입 및 제거는 또한 WO-2007/030656, WO-2009/073780 및 WO-2010/015545에도 기술되어 있다. 상기 문헌에 기술된 N-보호기는, 예를 들어 Boc(tert-부틸옥시카보닐)과 같은 C1 - 6알콕시카보닐, C1 - 6알킬카보닐, 벤조일 및 아릴카보닐이다(특히, N-보호기는 벤조일이다).
화합물 (1)의 폐환 치환에서 Boc을 이용하는 이러한 N-보호기 기술을 적용할 때, Boc-그룹은 극단적인 조건, 특히 강산(예를 들어 황산 또는 벤젠설폰산)과 함께 지속적인 가열 하에서만 거대고리 치환 산물로부터 제거될 수 있어, Boc-탈보호 과정 중에 산물 분해를 야기한다는 것이 밝혀졌다. 이 공정은 아래 반응식 1로 표시된다.
[반응식 1]
Figure pct00003
여기에서 Q=
Figure pct00004
N-벤조일 보호기를 적용할 때, 한편으로 벤조일 보호기의 분해는 KOH와 같은 염기로 N-벤조일화된 거대고리를 처리하는 것에 의해 실시될 수 있다. 이러한 분해는 또한 거대고리의 개환 및 염기의 비-선택적 공격으로 인해 산물 손실이 수반된다. Boc 및 벤조일 그룹 모두의 도입은 추가의 합성 단계를 필요로 하고, 촉매 독성을 피하기 위해 폐환 치환 전에 정제가 필요하다.
이에, 바람직하게는 가능한 적은 추가 단계로서 이와 같은 폐환 치환 반응의 효율을 개선할 필요가 있다. 특히, 비-극단적인 반응 조건 하에서 용이하게 제거될 수 있는 2급 아미드 관능기 상의 보호기가 필요하다.
할로겐화된 아실 그룹이 폐환 치환 반응시 원 위치에서 사용될 수 있고 반응 종결 시 용이하게 제거될 수 있음이 발견되었다. 또한, 보호-거대고리화-탈보호 사이클이, 원-포트(one-pot) 공정에서 고순도의 최종 산물이 고수율로 얻어지도록 수행될 수 있음이 발견되었다.
본 발명의 방법은 최종 산물 TMC-435로 용이하게 전환될 수 있는 화합물 (2)를 생산하는 간단하고, 신속하고 경제적인 과정을 제공한다.
일 양태에 있어서, 본 발명은
a) 화학식 (I)의 디엔 화합물(여기에서, R1은 C1 - 6알킬)을 할로겐화된 아실 화합물 (R2-CO)2O 또는 R2-COCl(여기에서, R2는 폴리할로C1 - 4알킬)로 아실화하고, 반응-불활성 용매 중에서 적절한 촉매로 아실화된 반응 산물의 폐환 치환 반응에 의해 화학식 (III)의 화합물을 얻는 단계; 및
b) 화합물 (III)으로부터 할로겐화된 아실 그룹을 제거하여 화학식 (II)의 화합물(여기에서 R1은 C1 - 6알킬)을 얻는 단계를 특징으로 하는 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00005
화합물 (I)
Figure pct00006
화합물 (III)
Figure pct00007
화합물 (II)
앞서의 정의에서 사용되는 바와 같이,
- 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도의 총칭이고;
- C1 - 4알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸-에틸, 2-메틸프로필 등과 같이 1 내지 4 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼로 정의되고;
- C1 - 6알킬은 C1 - 4알킬 및, 예를 들어 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등과 같이 5 또는 6 탄소원자를 갖는 고위의 유사체를 포함하는 것을 의미하고;
폴리할로C1 - 4알킬은 폴리할로치환된 C1 - 4알킬, 특히 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로-디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 헵타플루오로-프로필 등과 같이 1 내지 6(예를 들어, 1 내지 4) 할로겐 원자로 치환된C1 - 4알킬(위에서 정의된)로 정의된다. 바람직하게는, 이러한 폴리할로C1 - 4알킬 그룹은 전체적으로 할로 원자에 의해 치환된다(즉, 수소 원자가 없다).
본 발명의 하나의 실시예에서는, 화학식 (II)의 화합물에서 치환기 R1은 C1 - 4알킬, 특히 에틸로 정의되고, 할로겐화된 아실 화합물 (R2-CO)2O 또는 R2-COCl에서 R2는 폴리할로C1 - 4알킬, 특히 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 헵타플루오로프로필 등을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에 수행되는 아실화 반응으로 N-아실화된 반응 산물을 수득하지만 O-아실화도 일어나는 것이 배제되지 않는 것으로 보인다. 마찬가지로, 화학식 (III)의 화합물에서 아실 그룹은 아미드 관능기의 N 또는 O 원자에 붙을 수 있다.
화합물 (III)을 얻기 위한 위의 반응 단계 a)에서 폐환 치환은, 예를 들어 일리덴 Ru계 촉매, 특히 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(Grubbs 2 촉매), [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로[[2-(1-메틸에톡시-К0)페닐]메틸렌-Кc]루테늄(Hoveyda-Grubbs 2 촉매) 디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)비스(트리사이클로헥실포스핀)루테늄 또는 비스(트리사이클로헥실-포스핀)[(페닐티오)메틸렌]루테늄 디클로라이드와 같이, 선택적으로 치환된 알킬리덴 또는 인데닐리덴 촉매와 같은 적절한 금속 촉매의 존재 중에 올레핀 폐환 치환 반응에 의해 수행된다. 사용될 수 있는 다른 촉매는 Grubbs 1 세대 및 Hoveyda-Grubbs 1 세대 촉매, 즉 각각디클로로(페닐메틸렌)비스(트리사이클로헥실포스핀)루테늄 및 디클로로[[2-(1-메틸에톡시-a-O)페닐]메틸렌-a-C](트리사이클로헥실포스핀)루테늄이다. 특히 흥미로운 것은 촉매[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(M2 촉매), [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리페닐포스핀)루테늄(M20 촉매) 및 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로[[4-[(디메틸아미노)설포닐]-2-(1-메틸에톡시-К0)페닐]메틸-Кc]루테늄(Zhan1b 촉매)이다.
치환 반응은, 예를 들어 에테르, 예를 들어 THF, 디옥산; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등, 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 또는 트리플로오로메틸벤젠, 플루오로벤젠, 헥사플루오로벤젠 등과 같은 할로겐화된 방향족 탄화수소와 같은 적절한 용매에서 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 할로겐화된 아실 화합물 (R2-CO)2O 또는 R2-COCl로 아실화하는 것에 의해 2급 아미드 관능기가 R2-CO 그룹으로 보호되는 보호 단계 a)는 본 분야에서 잘 알려진 임의의 통상적인 질소-보호 프로토콜 및 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 적절한 보호 공정은 또한 본원의 실시예에서도 발견될 수 있다.
탈보호에 의해 단계 b)에서 화합물 (III)으로부터 할로겐화된 아실 그룹 R2-CO를 제거하는 것은 본 분야에서 잘 알려진 임의의 통상적인 질소-탈보호 프로토콜 및 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 적절한 탈보호 공정은 또한 본원의 실시예 항목에서도, 예를 들어 2급 아민, 예를 들어 수성 디메틸아민 용액으로 처리하는 것에서 발견될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시예에서, 단계 a) 및 b)는 "원 포트(one pot) 합성" 공정으로 실시된다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 중간체 산물은 분리(예를 들어, 용매를 포함하는 반응 혼합물로부터) 또는 정제될 필요가 없고, 따라서 이는 수행될 필요가 있는 공정 단계의 수를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 공정 단계 (a)의 산물(화학식 (III)의 화합물)은 분리할 필요 없이 다음 단계 (b)(여기에서 할로겐화된 아실 그룹이 제거되어 화학식 (II)의 화합물이 수득된다)에서 직접 사용될 수 있다. 유사하게, 아실화 및 치환 반응 단계는 임의의 중간체 산물을 분리할 필요에 맞추어 수행될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양상에서, 예를 들어 테트라메틸암모늄 아이오다이드(TMAI), 테트라에틸암모늄 아이오다이드(TEAI), 테트라프로필암모늄 아이오다이드(TPAI) 또는 테트라부틸암모늄 아이오다이드(TBAI)와 같은 반응 용매 가용성 테트라알킬암모늄 아이오다이드의 첨가는 일리덴 Ru계 촉매의 존재 중에 수행되는 폐환 치환 반응의 수율 및 반응 속도를 개선시키는 것이 발견되었다(실시예 10 내지 13 참조). 테트라알킬암모늄 아이오다이드는 폐환 치환을 수행하기 위해 선택된 용매에 가용성이어야 하고, 예를 들어 비극성 용매에서 TMAI와 같은 저급 알킬 테트라알킬암모늄 아이오다이드는 완전히 용해되지 않을 수 있고, 그러면 예를 들어 TBAI와 같은 고급의 알킬 테트라알킬암모늄 아이오다이드를 사용하여야 한다.
본 발명은 또한 화학식 (III)의 신규 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00008
화합물 (III)
여기에서, R1은 C1 - 6알킬을 나타내고, R2는 폴리할로C1 - 6알킬을 나타낸다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 그룹은 R1이 에틸을 나타내고 R2가 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸 또는 헵타플루오로프로필을 나타내는 화학식 (III)의 화합물이다.
본 발명의 한 실시예에서는, 화학식 (III)의 화합물에서 치환기 R1은 R1이 C1 -4알킬, 특히 에틸을 나타내는 것으로서 정의된다.
다른 실시예에서는, 화학식 (II)의 화합물(또는 본 발명의 방법으로부터 나오는 다른 화합물)이 최종 HCV 프로테아제 저해제(예를 들어 TMC435)로 전환되는 단계가 제공되는데, 이 방법은 공지의 방법에 따라(예를 들어 설폰아민과의 반응에 의해) -C(O)OR1잔기가 -C(O)-N(H)SO2-사이클로프로필로 전환되는 것을 포함할 수 있다. 최종 프로테아제 저해제는 다음에 추가의 공정 단계에서, 예를 들어 산물을 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 접촉시키는 것에 의해, 약제학적 제품으로 전환될 수 있다. 따라서, 이러한 약제(또는 약제학적 조성물/제형)를 제조하기 위한 상응하는 방법이 제공된다.
비록 본 발명의 방법이 HCV 프로테아제 저해제 TMC435의 전구체에 대하여 실시될 수 있는 것이 바람직하지만, 이러한 방법론은 치환 반응(metathesis reaction)이 중요한 단계인 임의의 거대고리를 합성하는 데 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 이는 본 발명에 포함된다. 예를 들어, 특히 이 방법론은 다른(예를 들어 유사한) HCV 프로테아제 저해제를 합성하는 데 사용될 수 있다.
이와 관련하여, 본원에서 기술된 방법이 제공되는데, 여기에서는 다음 화합물이 제조된다:
Figure pct00009
여기에서:
n은 0 내지 8(예를 들어 0 내지 6)이고;
Rx는 수소를 나타내고;
G는 -ORx1또는-N(H)SO2Rx2를 나타내고;
Rx1은 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
Rx2는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬을 나타내고;
X는 N 또는 CH를 나타내고;
Y는 N 또는 CH를 나타내고;
Y가 N을 나타낼 때, Y1은 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
Y가 CH를 나타낼 때, Y1은 -C(O)-Rx3, -S(O)1-2-Rx3, -C(S)-Rx3, -N(Rx3)-Rx4, -N(H)-C(O)-O-Rx3 또는 -N(H)-C(O)-Rx4를 나타내고;
Rx3및 Rx4는 독립적으로 C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고(뒤의 두 그룹은 할로 및 C1 - 6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다);
더욱 바람직하게는, Rx3는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬(예를 들어 tert-부틸)을 나타내고;
더욱 바람직하게는, Rx4는 아릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어 헤테로아릴(예를 들어, 1 내지 4, 예를 들어 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 그룹을 나타내어, 예를 들어 피리미딘을 형성하고(뒤의 artl/헤테로아릴 그룹은 할로 및 C1 - 6알킬, 예를 들어 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다);
L은 -O- 또는-O-C(O)-를 나타내고;
Ry는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클릭 비-방향족 그룹을 나타내고, 이들 모두는 할로, C1 - 6알킬 또는 R4, R5및 R6(아래에서 정의되는)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
예를 들어 Ry는 다음 그룹을 나타낼 수 있다:
Figure pct00010
Figure pct00011
여기에서 Ry그룹은 본원에서 정의되는 것과 같이, 예를 들어 할로(예를 들어 플루오로)에 의해 치환될 수 있다.
따라서, Rx잔기는 H로부터 -C(O)R2(본원에서 정의되는)로 전환되고, 이어서 치환 및 -C(O)R2 잔기의 제거가 일어날 수 있다.
가장 바람직하게는, 위의 화학식에서:
Ry는 다음을 나타내고:
Figure pct00012
여기에서:
R4는 페닐, 피리딘-4-일,
Figure pct00013
로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
여기에서 R4a는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, 아미노, 또는 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노이고;
R5는 할로, C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알콕시 또는 폴리할로C1 -6알킬(예를들어 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 또는 브로모)을 나타내고;
R6는 C1 - 6알콕시, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노를 나타내고(특히, R6는 메톡시를 나타냄);
특히, Ry -는 다음을 나타낸다:
Figure pct00014
여기에서 퀴놀린 그룹에서의 구불구불한 선은 거대고리(및 이의 전구체)의 O 원자의 부착 위치를 나타낸다.
도 1은 테트라부틸암모늄 아이오다이드(TBAI)의 존재 및 부재 중 M2 촉매에 의한 디에틸디알릴말로네이트(DEDAM)의 전환을 보여준다.
실험 파트
Figure pct00015
여기에서 Q=
Figure pct00016
R2=CF3, CClF2,CF3CF2CF2
다음 반응(실시예 1 내지 7)은 HPLC 분석에 의한 원 위치 수율을 결정하기 위한 내부 표준품(IS)으로서 사용된 5,12-나프토퀴논(NQ)의 존재 중에 수행되었다. 디클로로메탄 또는 톨루엔 중의 NQ 용액을 각각 0.206 g의 NQ를 100 mL의 디클로로메탄과, 또는 0.73 g의 NQ를 150 mL의 톨루엔과 5 분 동안 혼합하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 여과하여 제조하였다. 디클로로메탄 또는 톨루엔 중의 NQ 혼합물의 분액을 반응에 사용하였다.
실험 파트에서 기술된 모든 정량 분석은 표준 HPLC 기술을 사용하여, 그리고 대조 물질을 사용하여 수행되었다.
다음 분석 방법은 아래의 실시예에 기술된 반응을 모니터링하기 위해 사용할 수 있다.
Figure pct00017
실시예 1 (경로"a")
(위에서 제조한) 디클로로메탄 중 NQ 용액 1 mL를 6 mL의 디클로로메탄 중 0.17　g(0.24 mmol)의 화합물 (1)의 용액에 가하고 생성된 용액을 래들리의 카루셀 튜브(Radley? Caroussel tube)에서 자석식 교반 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각하고 화합물 (1)에 대한 초기 비율 내부 표준(IS)을 결정하기 위해 t0샘플을 채취하였다. 1 mL의 디클로로메탄 중 0.008 g의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(M2 촉매)의 용액 0.5 mL를 가하고 생성된 용액을 가열 환류시켰다. 3 시간 후에 채취한 샘플은 64.8%의 미전환 화합물 (1), 6.5%의 원하는 화합물 (2), 및 14%의 올리고머종을 포함한다(HPLC 면적%). 20 시간 환류 후, 분석은 59%의 미전환 화합물 (1)과 11%의 원하는 화합물 (2)이 28%의 올리고머종과 함께 형성된 것을 보여주었다.
실시예 2 (경로"b" 여기에서 R 2 는 CF 3 )
(위에서 제조한) 디클로로메탄 중 NQ 용액 1 mL를 6 mL의 디클로로메탄 중 0.17　g(0.24 mmol)의 화합물 (1)의 용액에 가하고 생성된 용액을 래들리의 카루셀 튜브(Radley? Caroussel tube)에서 자석식 교반 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각하고 화합물 (1)에 대한 초기 비율 IS를 결정하기 위해 샘플을 채취하였다. 0.5 mL의 트리플루오로아세트산 무수물 (CF3CO)2O을 가하고, 혼합물을 35 분 동안 환류시켰다. 1 mL의 디클로로메탄 중 0.008 g의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(M2 촉매)의 용액 0.5 mL를 가하고 생성된 용액을 가열 환류시켰다. 3 시간 후에 채취한 샘플은 4%의 미전환 화합물 (1), 69%의 원하는 모노머 거대고리 화합물 (III-a), 여기에서 R2는 CF3, 그리고 0.8%의 "아실화된 화합물 (1)"을 포함하였다(HPLC 면적%). IS에 기초하여 결정된 화합물 (III-a)(여기에서 R2는 CF3)의 원 위치 수율은 65%였다.
Figure pct00018
R2는 CF3인 화합물 (III-a)
실시예 3 (경로 "b" 여기에서 R 2 는 CClF 2 )
(위에서 제조한) 디클로로메탄 중 NQ 용액 3.5 mL 및 0.17 mL(1 mmol)의 클로로디플루오로아세트산 무수물을 디클로로메탄 중 화합물 (1)의 0.1192 M 용액(2.5　mL, 0.298 mmol)에 가하고 생성된 용액을 래들리의 카루셀 튜브(Radley? Caroussel tube)에서 자석식 교반 하에 1 시간 20 분 동안 환류시켰다. 용액을 냉각하고 t0 샘플을 채취하였다.
1 mL의 디클로로메탄 중 0.018 g의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(M2 촉매)의 용액 0.2 mL를 가하고 생성된 용액을 가열 환류시켰다. 40 분 후에 채취한 샘플은 78%의 원하는 모노머 거대고리 화합물 (III-a), 여기에서 R2는 CClF2, 그리고 미검출량의 화합물 (1) 및 "아실화된 화합물 (1)"을 포함하였다(HPLC 면적%). IS에 기초하여 결정된 화합물 (III-a)(여기에서 R2는 CClF2)의 원 위치 수율은 95%였다.
Figure pct00019
R2는 CClF2인 화합물 (III-a)
실시예 4 (경로"b" 여기에서 R 2 는 CF 3 )
(위에서 제조한) 디클로로메탄 중 NQ 용액(3.5 mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.14 mL, 1 mmol)을 디클로로메탄 중 화합물 (1)의 0.1192 M 용액(2.5　mL, 0.298 mmol)에 가하고 생성된 용액을 래들리의 카루셀 튜브(Radley? Caroussel tube)에서 자석식 교반 하에 1 시간 20 분 동안 환류시켰다. 용액을 냉각하고 t0 샘플을 채취하였다. 1 mL의 디클로로메탄 중 0.018 g의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(M2 촉매)의 용액 0.2 mL를 가하고 생성된 용액을 가열 환류시켰다. 40 분 후에 채취한 샘플은 77%의 원하는 화합물 (III-a)(여기에서 R2는 CF3), 2.4%의 미반응 화합물 (1) 및 0.5%의 "아실화된 화합물 (1)"을 포함하였다(HPLC 면적%). IS에 기초하여 결정된 화합물 (III-a)(여기에서 R2는 CF3)의 원 위치 수율은 94%였다.
Figure pct00020
R2는 CF3인 화합물 (III-a)
실시예 5a (경로 "b" 여기에서 R 2 는 CF 3 )
기계식 교반기, 온도계, 증류/환류 인서트 및 질소 흡입구가 구비된 1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM 중 화합물 (1)의 6.6 중량% 용액 130 mL(15.5 mmol)을 넣었다. 별도로, 1000 mL 비이커에 0.2 g NQ를 450 mL의 톨루엔과 10 분 동안 교반시키고, 혼합물을 여과하여 투명한 황색 용액을 얻어 이를 플라스크에 가하였다. 플라스크 내의 황색 반응 혼합물을 교반 및 가열하고 내부 온도가 90 ℃에 도달할 때까지 용매 혼합물을 증발 제거하였다(95 mL의 증류물이 응축되었다). 혼합물을 50 ℃로 냉각하고 6.9 mL(50 mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 교반 하에 환류시켰다. 혼합물을 40 ℃로 냉각하고, 0.15 g의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(M2 촉매)를 가하고 생성된 적자색 용액을 60 ℃까지 1 시간 10 분 동안 가열하였다. 30 분 후에 채취한 샘플은 거의 완전한 디엔의 전환을 보여주었다: 2.1%의 미반응 화합물 (1), 25.7%의 원하는 모노머 거대고리 화합물(III-a)(여기에서 R2는 CF3), 그리고 0.7%의 "아실화된 화합물 (1)" 및 4.3%의 올리고머종(HPLC 면적%, 나머지 IS 및 톨루엔). IS에 기초하여 결정된 원하는 모노머 거대고리 화합물 (III-a)(여기에서 R2는 CF3)의 원 위치 수율은 67%였다.
Figure pct00021
R2는 CF3인 화합물 (III-a)
실시예 5b (경로 "b" 여기에서 R 2 는 CF 2 CF 2 CF 3 )
(위에서 제조한) DCM 중 NQ 용액 3.5 mL 및 0.24 mL(1 mmol)의 퍼플루오로부티르산 무수물을 DCM 중 화합물 (1)의 0.1192 M 용액(2.5　mL, 0.298 mmol)에 가하고 생성된 용액을 래들리의 카루셀 튜브(Radley? Caroussel tube)에서 자석식 교반 하에 1 시간 20 분 동안 환류시켰다. 1 mL의 DCM 중 0.018 g의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(M2 촉매)의 용액 0.2 mL를 가하고 생성된 용액을 가열 환류시켰다. 40 분 후에 채취한 샘플은 73%의 원하는 모노머 거대고리 T3009-COCF2CF2CF3, 4%의 T3008-COCF2CF2CF3 및 3%의 올리고머종의 존재를 보여주었다(HPLC-MS, UV검출 면적%). IS에 기초하여 결정된 T3009-COCF2CF2CF3의 원 위치 수율은 73%였다.
반응 혼합물을 3 시간 20 분 동안 환류시키고(총 고리화 반응 시간 4 시간), 다음에 실온으로 냉각하여, 0.5 mL의 에탄올아민을 가하고 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 분석된 샘플은 원치 않는 거대고리 분해 산물과 원하는 산물의 2:1 혼합물의 형성을 보여주었다.
Figure pct00022
R2는 CF2CF2CF3인 화합물 (III-a)
실시예 6
실시예 4의 반응 혼합물을 30 ℃까지 냉각하고 0.24 g의 2-머캡토니코틴산(MNA)을 가한 다음 25 mL의 1-부탄올 및 0.2 mL의 트리에틸아민을 가하였다. 10 분 후 이 혼합물의 분석은 검출 가능한 양의 화합물 (2)를 보여주지 않았다. 추가로 13.5 mL의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물의 분석은 원하는 화합물 (2)와 R2가 CF3인 모노머 거대고리 화합물 (III-a)의 12:15 혼합물을 보여주었다. 다음에 혼합물을 증발시켜 얻은 오일을 150 mL DCM에 용해시키고 100 mL의 물 및 2.3 mL의 40% 수성 디메틸아민용액과 함께 2 시간 동안 강하게 교반하였다. 층을 분리하고 유기층을 250 mL DCM으로 희석하여 6 g 활성탄과 함께 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 증발 건조하여 6.7　g의 화합물 (2)를 얻었다(64% 물리적 수율).
Figure pct00023
화합물 (2)
실시예 7, 8 및 9 : 아실 분해를 위한 (2- 메틸아미노 )에탄올(N- 메틸에탄올아민 )의 사용 vs. 디메틸아민의 사용
이 실험을 위한 출발 물질로 R2가 CClF2인 화합물 (III-a)는 실시예 3에 따라 제조하였다.
출발 물질 5 g의 양을 3 개의 15 mL 시험관에 분배하였다. 첫 번째에 6 당량의 디메틸아민을 가하였다. 이는 345 μＬ의 40 wt% 디메틸아민 수용액에 상응한다. 생성된 (2상의) 용액을 실온에서 격렬하게 교반하였다.
다른 두 개의 시험관에는 5 당량의 N-메틸에탄올아민(182 μＬ에 상응)을 가하고 생성된 용액의 하나는 실온에서 격렬하게 교반하고 다른 하나는 이지-맥스(easy-max)에서 40 ℃까지 가열하였다.
반응은 LC-분석에 의해 시간 경과에 따라 정규적으로 모니터링하였다.
Figure pct00024
R2는 CClF2인 화합물 (III-a)
↓ 탈보호
Figure pct00025
화합물 (2)
시간 경과에 따른 출발 물질의 전환(%)
출발 물질의 전환(%)
시간(분) 실시예 7 실시예 8 실시예 9
6 당량
디메틸아민		 5 당량
N-메틸에탄올아민		 40 ℃에서 5 당량
N-메틸에탄올아민
15 97.5 97.8 87.3
30 100 100 96.2
실시예 10 : 디에틸디알릴말로네이트의 반응: 요오드 화합물, 즉 테트라부틸암모늄아이오다이드의 첨가에 의한 폐환 치환 반응 속도 개선
NMR-튜브에 0.2 M 용액의 700 μＬ CD2Cl2 및 34 μＬ 디에틸디알릴말로네이트(DEDAM)(0.994 g/mL)을 만들었다. DCM 중 M2 촉매(10 mL 중 665 ㎎) 및 테트라부틸암모늄아이오다이드(TBAI)(10 mL 중 518㎎)의 저장 용액을 만들고 (각각 1 mol% M2 및 2 mol% TBAI를 포함하는) 각각의 저장 용액 20　μＬ를 NMR 튜브에 가하였다.
병행하여 위의 것과 유사한 다른 반응 혼합물을 제조하는데, 20 μＬ의 TBAI 저장 용액을 가하는 대신 20 μＬ의 순수한 DCM을 가하였다. 두 NRM 튜브를 실온에서 교반하지 않고 방치하고 24 시간의 기간에 걸쳐 일정 시점에서 NMR로 분석하였다. 전환은 에스테르 관능기의 에틸-그룹의 프로톤 대 비닐 프로톤의 출현 및 소실에 의해 계산하였으며 도 1에 시간에 대하여 나타낸다. 도 1로부터 M2 촉매에 의한 디에틸디알릴말로네이트(DEDAM)의 전환에 대한 수율 및 반응 속도는 요오드 화합물 테트라부틸암모늄 아이오다이드(TBAI)의 존재로 개선되는 것을 알 수 있다.
실시예 11a : 화합물 (1)과 ( ClCF 2 CO ) 2 O 및 M2 의 반응(경로 "b"), 50　L/M 희석, 배치, 요오드 화합물 부재
이지맥스 반응기(EasyMax reactor)에 DCM 중 화합물 (1)(1.99　mmol) 및 클로로디플루오로아세트산 무수물(4 mmol)의 용액 7 mL를 충전시켰다. 95.6 mL의 DCM을 가하고 생성된 황색 용액을 1 시간 30 분 동안 교반 환류시켰다. 28.39 ㎎(0.03 mmol)의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(M2 촉매)를 포함하는 DCM 용액 2.22　mL를 가하고 생성된 적갈색 용액을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 40% 수성 디메틸아민 용액(1.26 mL, 9.96 mmol) 중 2-머캡토니코틴산(46.36 ㎎, 0.3　mmol)의 용액 및 5 mL 물로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하여 유기상을 30 mL의 DMF로 처리하고 60 ℃에서 진공 하에 증발시켜 원하는 탈아실화된 거대고리 화합물 (2)의 DMF 용액을 얻어 정량적 HPLC에 의해 분석하였다. 수율: 79.9%.
실시예 11b : 화합물 (1)과 ( ClCF 2 CO ) 2 O 및 M2 의 반응(경로 "b"), 50　L/M 희석, 배치, 10 당량 TEAI
이지맥스 반응기(EasyMax reactor)에 테트라에틸암모늄 아이오다이드(TEAI)(76.83 ㎎, 0.30 mmol), 그리고 DCM 중 화합물 (1)(1.99　mmol) 및 클로로디플루오로아세트산 무수물(4 mmol)의 용액 7 mL를 충전시켰다. 95.6 mL의 DCM을 가하고 생성된 갈색 용액을 1 시간 30 분 동안 교반하면서 환류시켰다. 28.39 ㎎(0.03 mmol)의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(M2 촉매)를 포함하는 DCM 용액 2.22　mL를 가하고 생성된 적갈색 용액을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 위와 같이 후처리 하였다. 수율: 80.2%.
실시예 11a 및 11b의 수율 비교
실시예: 11a 11b
요오드 화합물 없음 10 당량의 TEAI
화합물 (2)의 수율 79.9% 80.2%
실시예 12a : 화합물 (1)과 1.2 당량(ClCF 2 CO) 2 O 및 M2 의 반응(경로 "b"), 20　L/M 희석, 요오드 화합물 부재
이지맥스 반응기(EasyMax reactor)에 85 mL DCM을 충전시키고 교반하면서 가열 환류시켰다. 71.26㎎(0.08 mmol)의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(M2 촉매)를 포함하는 DCM 용액 5　mL를 가하였다. 다음에 3.51 g(5 mmoles)의 화합물 (1)과 1.05 mL(6 mmoles)의 클로로디플루오로아세트산 무수물을 포함하는 DCM 용액 15.1 mL를 가하고 혼합물을 13 시간 동안 교반 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 40% 수성 디메틸아민 용액(3.17 mL) 중2-머캡토니코틴산(116.38㎎)의 용액 및 5 mL 물로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하여 유기상은 정량적 HPLC 분석을 받았다. 수율: 76.3%.
실시예 12b : 화합물 (1)과 1.2 당량(ClCF 2 CO) 2 O 및 M2 의 반응(경로 "b"), 20　L/M 희석, 0.1 당량 KI
이지맥스 반응기(EasyMax reactor)에 85 mL DCM을 충전시키고 교반하면서 가열 환류시켰다. 83.0 ㎎의 요오드화칼륨을 가하고 혼합물을 5 분 동안 교반하였다.
71.26㎎(0.08 mmol)의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(M2 촉매)를 포함하는 DCM 용액 5　mL를 가하였다. 다음에 3.51 g(5 mmoles)의 화합물 (1)과 1.05 mL(6 mmoles)의 클로로디플루오로아세트산 무수물을 포함하는 DCM 용액 14.53 mL를 시린지 펌프를 통해 6 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 끝난 후 혼합물을 추가로 3.5 시간 동안 교반 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 40% 디메틸아민 수용액(3.17 mL) 중 2-머캡토니코틴산(116.38㎎)의 용액 및 5 mL 물로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하여 유기상은 정량적 HPLC 분석을 받았다. 수율: 86.6%.
실시예 12a 및 12b의 수율 비교
실시예: 12a 12b
요오드 화합물: 없음 0.1 당량 KI
화합물 (2)의 수율 76.3% 86.6%
실시예 13a : 화합물 (1)과 1.2 당량(ClCF 2 CO) 2 O 및 M2 의 반응(경로 "b"), 20　L/M 희석, 요오드 화합물 부재
촉매 저장 용액은 113㎎의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(M2 촉매)를 8　mLDCM 용액에 실온에서 용해시키는 것에 의해 제조하였다.
이지맥스 반응기(EasyMax reactor)에 85 mL DCM을 충전시키고 교반하면서 가열 환류시켰다. 위의 촉매 저장 용액 1.67 mL를 반응기에 가하고 혼합물을 5 분 동안 교반 환류시켰다. 두 개의 별개의 시린지 펌프를 사용하여, 두 용액의 첨가를 동시에 개시하였다: 위의 촉매 저장 용액 3.33 mL를 6 시간 15 분에 걸쳐 첨가하고 3.51　g(5 mmoles)의 화합물 (1)과 1.05 mL(6 mmoles)의 클로로디플루오로아세트산 무수물을 포함하는 DCM 용액 13.87 mL를 6 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 추가로 3.5 시간 동안 교반 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 40% 수성 디메틸아민 용액(3.17 mL) 중 2-머캡토니코틴산(116.38 ㎎)의 용액 및 5 mL 물로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하여 유기상은 정량적 HPLC 분석을 받았다. 수율: 80.6%.
실시예 13b : 화합물 (1)과 1.2 당량(ClCF 2 CO) 2 O 및 M2 의 반응(경로 "b"), 20　L/M 희석, 0.1 당량 TBAI
촉매 저장 용액은 114 ㎎의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(M2 촉매) 및 297 ㎎ 테트라부틸암모늄 아이오다이드를 8　mL DCM 용액에 실온에서 용해시키는 것에 의해 제조하였다.
이지맥스 반응기(EasyMax reactor)에 85 mL DCM을 충전시키고 교반하면서 가열 환류시켰다. 위의 촉매 저장 용액 1.67 mL를 반응기에 가하고 혼합물을 5 분 동안 교반 환류시켰다. 두 개의 별개의 시린지 펌프를 사용하여, 두 용액의 첨가를 동시에 개시하였다: 위의 촉매 저장 용액 3.33 mL를 6 시간 15 분에 걸쳐 첨가하고 3.51　g(5 mmoles)의 화합물 (1)과 1.05 mL(6 mmoles)의 클로로디플루오로아세트산 무수물을 포함하는 DCM 용액 13.87 mL를 6 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 끝난 후 혼합물을 추가로 3.5 시간 동안 교반 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 40% 수성 디메틸아민 용액(3.17 mL) 중 2-머캡토니코틴산(116.38㎎)의 용액 및 5 mL 물로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하여 유기상은 정량적 HPLC 분석을 받았다. 수율: 86.4%.
실시예 13c : 화합물 (1)과 1.2 당량(ClCF 2 CO) 2 O 및 M2 의 반응(경로 "b"), 20　L/M 희석, 0.1 당량 TEAI
촉매 저장 용액은 124㎎의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(M2 촉매) 및 173 ㎎ 테트라에틸암모늄 아이오다이드를 6.7　mLDCM 용액에 실온에서 혼합하는 것에 의해 제조하였다. 테트라에틸암모늄 아이오다이드는 완전히 용해되지 않아서-상등액, 즉 이 혼합물의 용액상을 사용하였다.
이지맥스 반응기(EasyMax reactor)에 85 mL DCM을 충전시키고 교반하면서 가열 환류시켰다. 위의 촉매 저장 용액 1.67 mL를 반응기에 가하고 혼합물을 5 분 동안 교반 환류시켰다. 두 개의 별개의 시린지 펌프를 사용하여, 두 용액의 첨가를 동시에 개시하였다: 위의 촉매 저장 용액 3.33 mL를 3 시간 15 분에 걸쳐 첨가하고 3.51　g(5 mmoles)의 화합물 (1)과 1.05 mL(6 mmoles)의 클로로디플루오로아세트산 무수물을 포함하는 DCM 용액 13.87 mL를 3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 끝난 후 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 40% 수성 디메틸아민 용액(3.17 mL) 중 2-머캡토니코틴산(116.38㎎)의 용액 및 5 mL 물로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하여 유기상은 정량적 HPLC 분석을 받았다. 수율: 89.3%.
실시예 13a 내지 13c의 수율 비교
실시예: 13a 13b 13c
요오드 화합물: 없음 0.1 당량 TBAI 0.1 당량 TEAI
화합물 (2)의 수율 80.6% 86.4% 89.3%
실시예 14 : 화합물 (1)과 2.0 당량(ClCF 2 CO) 2 O 및 M2 의 반응(경로 "b", 50　L/M 희석, 0.15 당량 TEAI
촉매 저장 용액은 1.03 g의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(M2 촉매) 및 100.82 mL DCM을 이지맥스 반응기(EasyMax reactor)에서 질소 하에 실온에서 혼합하는 것에 의해 제조하였다.
아실화된 디엔의 저장 용액은 250 mL 4-넥 둥근 바닥 플라스크에서 72.014 mmoles의 화합물 (1)을 포함하는 DCM 용액 148.85 mL, 57.61 mL DCM 및 25.12 mL의 클로로디플루오로아세트산 무수물을 혼합하는 것에 의해 제조하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 최종 용적 200 mL로 희석하였다.
기계식 교반기, 환류 냉각기, 온도계 및 첨가 캐뉼라를 위한 입구가 장착된 5 L 둥근 바닥 플라스크에서, 2.78 g의 테트라에틸암모늄 아이오다이드를 3.36 L의 DCM과 혼합하였다. 다음에 혼합물을 교반하면서 가열 환류시켰다. 시린지 펌프로부터 위의 촉매 저장 용액 100 mL를 2 시간 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 제2 시린지 펌프로부터 아실화된 디엔의 저장 용액 200 mL를 2 시간에 걸쳐 첨가하였다(제2 시린지 펌프로부터의 첨가는 제 1 시린지 펌프 개시 15 분 후에 개시하였다). 첨가 종료 후, 혼합물을 추가로 10 시간 동안 교반 환류시켰다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 40% 수성 디메틸아민 용액(3.17 mL) 중 2-머캡토니코틴산(1.68 g)의 용액으로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 540.10 mL의 물을 가하고, 교반을 중지시켜 상을 분리시켰다. 유기층을 410.48 mL의 물로 세척하고, 분리하여 총 용적 274.11 mL로 증발시키고결정화 공정을 위해 500 mL 4-넥 RBF로 옮겼다.
2-부탄온을 서서히 첨가하여 내부 온도를 79.6 ℃까지 도달하게 하면서 혼합물을 추가로 증발시켰다(총 2-부탄온의 용적 279.83 mL). 혼합물을 75 ℃까지 냉각하여, 시딩(seeding)하고 냉각되도록 하였다. 침전을 여과하고, 28.81 mL의 2-부탄온 및 2 회의 28.81 mL EtOH로 연속적으로 세척하였다. 필터 케익을 60 ℃에서 71.75시간 동안 건조하여 33.88 g의 화합물 (2) 산물을 69.71%의 분리 수율로 얻었다. 이 화합물의 물리 화학적 특성화 데이터는 WO-2007/014926의 74 페이지 실시예 4 단계 E에 보고된 데이터와 일치하였다.

Claims (17)

  1. a) 첫 번째 화합물을 (Rx에서) 할로겐화된 아실 화합물 (R2-CO)2O 또는 R2-COCl(여기에서, R2는 폴리할로C1 - 4알킬)로 아실화하고, 반응-불활성 용매 중에서 적절한 촉매로 아실화된 반응 산물의 폐환 치환 반응(ring-closing metathesis reaction)에 의해 화합물을 얻는 단계; 및
    b) 위의 (a)에서 얻어진 화합물로부터 할로겐화된 아실 그룹을 제거하여 최종 화합물을 얻는 단계를 특징으로 하는, 다음 식에 따라 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00026

    여기에서:
    n은 0 내지 8이고;
    Rx는 수소를 나타내고;
    G는 -ORx1 또는-N(H)SO2Rx2를 나타내고;
    Rx1은 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    Rx2는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬을 나타내고;
    X는 N 또는 CH를 나타내고;
    Y는 N 또는 CH를 나타내고;
    Y가 N을 나타낼 때, Y1은 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    Y가 CH를 나타낼 때, Y1은 -C(O)-Rx3, -S(O)1-2-Rx3, -C(S)-Rx3, -N(Rx3)-Rx4, -N(H)-C(O)-O-Rx3 또는-N(H)-C(O)-Rx4를 나타내고;
    Rx3 및 Rx4는 독립적으로 C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고(뒤의 두 그룹은 할로 및 C1 - 6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다);
    L은 -O- 또는-O-C(O)-를 나타내고;
    Ry는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클릭 비-방향족 그룹을 나타내고, 이들 모두는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨.
  2. a) 화학식 (I)의 디엔 화합물(여기에서, R1은 C1 - 6알킬)을 할로겐화된 아실 화합물 (R2-CO)2O 또는 R2-COCl(여기에서, R2는 폴리할로C1 - 4알킬)로 아실화하고, 반응-불활성 용매 중에서 적절한 촉매로 아실화된 반응 산물의 폐환 치환 반응(ring-closing metathesis reaction)에 의해 화학식 (III)의 화합물을 얻는 단계; 및
    b) 화합물 (III)으로부터 할로겐화된 아실 그룹을 제거하여 화학식 (II)의 화합물(여기에서 R1은 C1 - 6알킬)을 얻는 단계를 특징으로 하는, 화학식 (II)의 화합물(여기에서, R1은 C1 - 6알킬)의 제조 방법.
    Figure pct00027
    화합물 (I)
    Figure pct00028
    화합물 (III)
    Figure pct00029
    화합물 (II)
  3. 제2항에 있어서, R1이 C1 - 4알킬을 나타내는 방법.
  4. 제3항에 있어서, R1이 에틸을 나타내는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화된 아실 화합물이(R2-CO)2O인 방법.
  6. 제5항에 있어서, R2가 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 또는 헵타플루오로프로필을 나타내는 방법.
  7. 제6항에 있어서, R2가 클로로디플루오로메틸을 나타내는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 폐환 치환 반응에서 적절한 촉매가 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄, [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로[[2-(1-메틸에톡시-К0)페닐]메틸렌-Кc]루테늄,디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)비스(트리사이클로헥실포스핀)루테늄 또는 비스(트리사이클로헥실-포스핀)[(페닐티오)메틸렌]루테늄 디클로라이드,디클로로(페닐메틸렌)비스(트리사이클로헥실포스핀)루테늄, 디클로로[[2-(1-메틸에톡시-a-O)페닐]메틸렌-a-C](트리사이클로헥실포스핀)루테늄, [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄, [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리페닐포스핀)루테늄 및 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로[[4-[(디메틸아미노)설포닐]-2-(1-메틸에톡시-К0)페닐]메틸-Кc]루테늄으로부터 선택되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 폐환 치환 반응에서 적절한 촉매가 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 폐환 치환 반응이 테트라메틸암모늄 아이오다이드(TMAI), 테트라에틸암모늄 아이오다이드(TEAI), 테트라프로필암모늄 아이오다이드(TPAI), 또는 테트라부틸암모늄 아이오다이드(TBAI)로부터 선택되는 반응 용매 가용성 테트라알킬암모늄 아이오다이드의 존재 중에서 실시되는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화된 아실 그룹의 제거(예를 들어 화합물 (III)으로부터)가 2급 아민, 특히 디메틸아민 처리에 의해 실시되는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a) 및 b)가 원 포트(one pot) 반응으로 실시되는 방법.
  13. 화학식 (III)의 화합물:
    Figure pct00030
    화합물 (III)
    여기에서, R1은 C1 - 6알킬을 나타내고, R2는 폴리할로C1 - 6알킬을 나타냄.
  14. 제13항에 있어서, R1이 에틸을 나타내고 R2가 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸 또는 헵타플루오로프로필을 나타내는 화합물.
  15. 일리덴 Ru계 촉매의 존재 중에서 실시되는 폐환 치환 반응(ring-closing metathesis reaction)에서 반응 속도 및 수율을 증가시키기 위한 반응 용매 가용성 테트라알킬암모늄 아이오다이드의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 테트라알킬암모늄 아이오다이드가 테트라메틸암모늄 아이오다이드(TMAI), 테트라에틸암모늄 아이오다이드(TEAI), 테트라프로필암모늄 아이오다이드(TPAI), 또는 테트라부틸암모늄 아이오다이드(TBAI)로부터 선택되는 것인, 용도.
  17. 다음 화학식의 화합물:
    Figure pct00031
    또는
    Figure pct00032

    여기에서, Rx는 -C(O)R2를 나타내고, 나머지 정수들은 제1항 또는 제2항에서 정의됨.

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2521835A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of macrocyclic compounds by ruthenium complex catalysed metathesis reaction
PE20070211A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
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