JP6231482B2 - 大環状プロテアーゼ阻害剤ｔｍｃ４３５の中間体の改善された製造方法 - Google Patents
大環状プロテアーゼ阻害剤ｔｍｃ４３５の中間体の改善された製造方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、（２Ｒ，３ａＲ，１０Ｚ，１１ａＳ，１２ａＲ，１４ａＲ）−シクロペンタ［ｃ］シクロプロパ［ｇ］［１，６］ジアザシクロテトラデシン−１２ａ（１Ｈ）−カルボン酸，２，３，３ａ，４，５，６，７，８，９，１１ａ，１２，１３，１４，１４ａ−テトラデカヒドロ−２−［［７−メトキシ−８−メチル−２−［４−（１−メチルエチル）−２−チアゾリル］−４−キノリニル］オキシ］−５−メチル−４，１４−ジオキソ−，エチルエステル（即ち、後述の化合物（２））の改善された製造方法に関する。この化合物は、大環状化合物ＴＭＣ４３５の全合成経路中の中間体である。ＴＭＣ４３５は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製に重要な役割を果たすＮＳ３／４Ａプロテアーゼの阻害剤である。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、慢性肝炎の主因であり、慢性肝炎は肝線維症に進行し、これが肝硬変、末期肝疾患、およびＨＣＣ（肝細胞癌）に至る可能性があり、それは肝臓移植の主因となっている。（ペグ化）インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）とリバビリンとの併用に基づく抗ＨＣＶ療法は、有効性が限られており、副作用が顕著で、多くの患者で忍容性が低い。このため、より有効で、好都合で且つより忍容性の高い療法が探索されることになった。最近、ある特定のプロテアーゼ阻害剤は、ペグインターフェロン＋リバビリンとの併用が認可された。しかし、改善されたプロテアーゼ阻害剤が必要とされている。
国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレットは、下記に示す構造を有する化合物ＴＭＣ−４３５を含む大環状シクロペンタンおよびプロリン誘導体を記載している。
ＴＭＣ−４３５は、非常に有効なＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤であり、薬物動態学に関して特に魅力的である。その好ましい特性のため、それは抗ＨＣＶ薬として開発されている。そのため、生成物を高収率且つ高純度で提供する方法に基づき、この有効成分の製造量を増加する必要がある。
ＴＭＣ−４３５を製造するための合成手順が国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレットに開示されており、そこでＴＭＣ−４３５は７６頁の実施例５に化合物（４７）として識別されている。
国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレットに記載のＴＭＣ−４３５の合成で重要な工程は、下記に示す閉環メタセシス（ＲＣＭ）である：
前記閉環メタセシスは、国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレットの７４頁、実施例４工程Ｅに記載されている。国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレットでの中間体（４４）の閉環メタセシスは、１，２−ジクロロエタン中でホベイダ・グラブス（Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ）第１世代触媒により７５℃で１２時間行われ、その結果、中間体（４５）が６０％の収率で得られる。これらの条件下では多量のオリゴマー副生成物が生成し、反応混合物から生成物を単離するために、例えば、分取クロマトグラフィーなどの時間のかかる精製手順が必要となる。
国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレット中の出発物質、即ち、化合物（１）または中間体（４４）は長い多段階工程の結果得られるものであるため、閉環メタセシス環化が起こる効率は重要である。閉環メタセシス反応によりダイマーやポリマーなどの副生成物が生じ、それにより収率が低下し、生成物の単離が複雑になる。Ｇｏｌｄｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３９，４９５５−４９５８（１９９８）に提案された１つの解決法は、第二級アミド官能基にＮ−保護基、特にＢｏｃ基を導入し、閉環メタセシス後にそれを除去する方法である。大環状化合物の合成における閉環メタセシスの収率を増加するための前記Ｎ−保護基の導入および除去は、国際公開第２００７／０３０６５６号パンフレット、国際公開第２００９／０７３７８０号パンフレットおよび国際公開第２０１０／０１５５４５号パンフレットにも記載されている。前記参考文献に記載のＮ−保護基としては、例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）などのＣ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ベンゾイルおよびアリールカルボニルがある（特に、Ｎ−保護基はベンゾイルである）。
化合物（１）の閉環メタセシスにＢｏｃを使用するこのＮ−保護基方法を適用する場合、極端な条件でしか、特に、強酸（例えば、硫酸またはベンゼンスルホン酸）と共に長時間加熱することでしか大環状メタセシス生成物からＢｏｃ基を除去することができず、その結果、Ｂｏｃ脱保護プロセス中に生成物が分解することが判明した。この手順を下記のスキーム１に示す。
他方、Ｎ−ベンゾイル保護基を適用する場合、ＫＯＨなどの塩基でＮ−ベンゾイル化大員環を処理することにより、ベンゾイル保護基の切断を行うことができる。この切断もまた、塩基の非選択的攻撃およびマクロサイルの開環による生成物の損失を伴う。Ｂｏｃとベンゾイル基の導入には両方とも追加の合成工程が必要であり、触媒毒を回避するために閉環メタセシスの前に精製が必要である。
従って、好ましくは追加の工程ができるだけ少なくなるようにして、この閉環メタセシス反応の効率を改善する必要がある。特に、極端でない反応条件で容易に除去できる、第二級アミド官能基の保護基が必要とされている。
現在、ハロゲン化アシル基を閉環メタセシス反応にｉｎ ｓｉｔｕで使用することができ、反応の終了時に容易に除去できることが分かっている。さらに、保護−大環状化−脱保護サイクルをワンポット法で、高い最終生成物収率で行うことができ、最終生成物が高純度で得られることが分かった。
本発明の方法は、最終生成物ＴＭＣ−４３５に容易に変換できる化合物（２）を製造するための直接的で、迅速且つ経済的な手順を提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）式（Ｉ）
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）のジエン化合物をハロゲン化アシル化合物（Ｒ２−ＣＯ）２ＯまたはＲ２−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２はポリハロＣ１〜４アルキルである）でアシル化した後、反応不活性溶媒中で好適な触媒を用いてアシル化反応生成物の閉環メタセシス反応を行い、式（ＩＩＩ）
の化合物を得る工程；および
ｂ）化合物（ＩＩＩ）からハロゲン化アシル基を除去して、式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）の化合物を得る工程；
を特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。
ａ）式（Ｉ）
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）のジエン化合物をハロゲン化アシル化合物（Ｒ２−ＣＯ）２ＯまたはＲ２−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２はポリハロＣ１〜４アルキルである）でアシル化した後、反応不活性溶媒中で好適な触媒を用いてアシル化反応生成物の閉環メタセシス反応を行い、式（ＩＩＩ）
の化合物を得る工程；および
ｂ）化合物（ＩＩＩ）からハロゲン化アシル基を除去して、式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）の化合物を得る工程；
を特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。
前述の定義で使用する場合：
− ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；
− Ｃ１〜４アルキルは、炭素数１〜４の直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、および２−メチルプロピル等を定義し；
− Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルおよび炭素数５または６のその高級同族体、例えば、２−メチルブチル、ペンチル、およびヘキシル等を含むものとし；
ポリハロＣ１〜４アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１〜４アルキル、特に１〜６個（例えば、１〜４個）のハロゲン原子で置換されたＣ１〜４アルキル（前述の通り）、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、トリフルオロエチル、およびヘプタフルオロプロピル等と定義される。好ましくは、このようなポリハロＣ１〜４アルキル基は、ハロ原子で全部置換されている（即ち、水素原子が存在しない）。
− ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；
− Ｃ１〜４アルキルは、炭素数１〜４の直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、および２−メチルプロピル等を定義し；
− Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルおよび炭素数５または６のその高級同族体、例えば、２−メチルブチル、ペンチル、およびヘキシル等を含むものとし；
ポリハロＣ１〜４アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１〜４アルキル、特に１〜６個（例えば、１〜４個）のハロゲン原子で置換されたＣ１〜４アルキル（前述の通り）、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、トリフルオロエチル、およびヘプタフルオロプロピル等と定義される。好ましくは、このようなポリハロＣ１〜４アルキル基は、ハロ原子で全部置換されている（即ち、水素原子が存在しない）。
本発明の一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物中の置換基置換基Ｒ１は、前述のＣ１〜４アルキル、特にエチルであり、ハロゲン化アシル化合物（Ｒ２−ＣＯ）２ＯまたはＲ２−ＣＯＣｌ中のＲ２は、ポリハロＣ１〜４アルキル、特にトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、およびヘプタフルオロプロピル等を表す。
式（Ｉ）の化合物で行われるアシル化反応によりＮ−アシル化反応生成物が得られると考えられるが、Ｏ−アシル化も起こることが除外されるわけではない。同様に、式（ＩＩＩ）の化合物中のアシル基をアミド官能基のＮ原子またはＯ原子に結合させることができる。
化合物（ＩＩＩ）を得るための上記反応工程ａ）の閉環メタセシスは、好適な金属触媒、例えば、イリデンＲｕベースの触媒、特に、任意選択により置換されたアルキリデンまたはインデニリデン触媒、例えば、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、（グラブス第二世代触媒）、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ［［２−（１−メチルエトキシ−κＯ）フェニル］メチレン−κＣ］ルテニウム（ホベイダ・グラブス第二世代触媒）ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムまたはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウムジクロライドなどの存在下でオレフィン閉環メタセシス反応により行われる。使用できる他の触媒としては、グラブス第１世代触媒およびホベイダ・グラブス第１世代触媒、即ち、それぞれジクロロ（フェニルメチレン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムおよびジクロロ［［２−（１−メチルエトキシ−α−Ｏ）フェニル］メチレン−α−Ｃ］（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムがある。特に重要なのは、触媒［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２０触媒）および［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ［［４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（１−メチルエトキシ−κＯ）フェニル］メチル−κＣ］ルテニウム（Ｚｈａｎ １ｂ触媒）である。
メタセシス反応は、好適な溶媒中で、例えば、ＴＨＦ、ジオキサンなどのエーテル；例えばジクロロメタン、クロロホルム、および１，２ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、例えばトルエンなどの芳香族炭化水素、または、トリフルオロメチルベンゼン、フルオロベンゼン、およびヘキサフルオロベンゼン等のようなハロゲン化芳香族炭化水素中で行うことができる。
式（Ｉ）の化合物をハロゲン化アシル化合物（Ｒ２−ＣＯ）２ＯまたはＲ２−ＣＯＣｌでアシル化することにより第二級アミド官能基をＲ２−ＣＯ基で保護する保護工程ａ）は、当該技術分野で公知の従来の窒素保護プロトコルおよび条件のいずれかを使用して行うことができる。好適な保護手順は、本明細書の実施例のセクションにも記載されている。
脱保護による工程ｂ）での化合物（ＩＩＩ）からのハロゲン化アシル基Ｒ２−ＣＯの除去は、当該技術分野で公知の従来の窒素脱保護プロトコルおよび条件のいずれかを使用して行うことができる。好適な脱保護手順は、本明細書の実施例のセクションにも記載されており、例えば、第２級アミン、例えばジメチルアミン水溶液での処理がある。
本発明の一実施形態では、工程ａ）および工程ｂ）は、「ワンポット合成」手順として実施される。
本発明の方法で製造される中間生成物は単離（例えば、溶媒を含む反応混合物から）または精製される必要がなく、従って、これにより、行う必要がある工程段階の数を低減することができる。例えば、工程段階（ａ）の生成物（式（ＩＩＩ）の化合物）は単離される必要がなく、次の工程（ｂ）（ハロゲン化アシル基を除去して式（ＩＩ）の化合物を得る）に直接使用することができる。同様に、アシル化およびメタセシス反応工程を行うことができ、これは中間生成物の単離を必要とする。
本発明の別の態様では、反応溶媒に可溶なヨウ化テトラアルキルアンモニウム、例えば、ヨウ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＩ）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＩ）、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＩ）またはヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）などを添加することにより、イリデンＲｕベースの触媒の存在下で行われる閉環メタセシス反応の反応速度および収率が改善される（実施例１０〜１３参照）ことが分かった。ヨウ化テトラアルキルアンモニウムは、閉環メタセシスを行うために選択される溶媒に可溶でなければならず、例えば非極性溶媒にＴＭＡＩなどの比較的低級なアルキルのヨウ化テトラアルキルアンモニウムは完全に溶解しないことがあり、その場合、例えば、ＴＢＡＩなどの比較的高級なアルキルのヨウ化テトラアルキルアンモニウムを使用しなければならない。
本発明はまた式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ２はポリハロＣ１〜４アルキルを表す）
の新規な化合物にも関する。
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ２はポリハロＣ１〜４アルキルを表す）
の新規な化合物にも関する。
式（ＩＩＩ）の特定の化合物群は、Ｒ１がエチルを表し、Ｒ２がトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、またはヘプタフルオロプロピルを表す式（ＩＩＩ）の化合物である。
本発明の一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物中の置換基Ｒ１は、Ｒ１がＣ１〜４アルキル、特にエチルを表すものと定義される。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物（または本発明の方法により得られる他の化合）を最終ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＴＭＣ４３５）に変換する工程が提供され、このプロセスは、既知の方法による（例えば、スルホンアミンとの反応による）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１部分の−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−シクロプロピルへの変換を含むことができる。その後、別の工程段階で、例えば、生成物を薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と接触させることにより、最終プロテアーゼ阻害剤を医薬品に変換することができる。従って、このような医薬（または医薬組成物／製剤）を製造するための対応する方法が提供される。
本発明の方法をＨＣＶプロテアーゼ阻害剤ＴＭＣ４３５への前駆体で行うことが好ましいが、本方法を、メタセシス反応が重要な工程となる任意の大員環の合成に使用できることが理解されるであろう。これは本発明に包含される。例えば、特に、本方法を他の（例えば、類似の）ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の合成に使用することができる。
これに関して、本明細書に記載の方法を提供するが、ここでは次の化合物が製造される：
｛式中：
ｎは、０〜８（例えば、０〜６）であり；
Ｒｘは、水素を表し；
Ｇは、−ＯＲｘ１または−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒｘ２を表し；
Ｒｘ１は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し；
Ｙは、ＮまたはＣＨを表し；
ＹがＮを表す場合、Ｙ１は水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
ＹがＣＨを表す場合、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ３、−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｒｘ３、−Ｃ（Ｓ）−Ｒｘ３、−Ｎ（Ｒｘ３）−Ｒｘ４、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｘ３または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ４を表し；
Ｒｘ３およびＲｘ４は独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（後者の２つの基は、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数個の置換基で任意選択により置換されている）を表し；
より好ましくは、Ｒｘ３はＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）を表し；
より好ましくは、Ｒｘ４はアリールまたはヘテロアリール、例えば、ヘテロアリール（例えば、１〜４個、例えば、１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール基、従って、例えば、ピリミジンを形成するもの（後者のアートル／ヘテロアリール基は、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数個の置換基、例えば、メチルで任意選択により置換されている）を表し；
Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒｙは、アリール、ヘテロアリールまたは環式非芳香族基を表し、これらは全て、ハロ、Ｃ１〜６アルキルまたはＲ４、Ｒ５およびＲ６（後述の通り）から選択される１個または複数個の置換基で任意選択により置換されており；
例えば、Ｒｙは次の基を表すことができ：
このＲｙ基は、本明細書に記載のように、例えばハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよい。｝。
｛式中：
ｎは、０〜８（例えば、０〜６）であり；
Ｒｘは、水素を表し；
Ｇは、−ＯＲｘ１または−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒｘ２を表し；
Ｒｘ１は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し；
Ｙは、ＮまたはＣＨを表し；
ＹがＮを表す場合、Ｙ１は水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
ＹがＣＨを表す場合、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ３、−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｒｘ３、−Ｃ（Ｓ）−Ｒｘ３、−Ｎ（Ｒｘ３）−Ｒｘ４、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｘ３または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ４を表し；
Ｒｘ３およびＲｘ４は独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（後者の２つの基は、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数個の置換基で任意選択により置換されている）を表し；
より好ましくは、Ｒｘ３はＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）を表し；
より好ましくは、Ｒｘ４はアリールまたはヘテロアリール、例えば、ヘテロアリール（例えば、１〜４個、例えば、１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール基、従って、例えば、ピリミジンを形成するもの（後者のアートル／ヘテロアリール基は、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数個の置換基、例えば、メチルで任意選択により置換されている）を表し；
Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒｙは、アリール、ヘテロアリールまたは環式非芳香族基を表し、これらは全て、ハロ、Ｃ１〜６アルキルまたはＲ４、Ｒ５およびＲ６（後述の通り）から選択される１個または複数個の置換基で任意選択により置換されており；
例えば、Ｒｙは次の基を表すことができ：
このＲｙ基は、本明細書に記載のように、例えばハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよい。｝。
従って、Ｒｘ部分を、Ｈから−Ｃ（Ｏ）Ｒ２（本明細書に記載の通り）に変換した後、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２部分のメタセシスおよび除去を行うことができる。
最も好ましくは、上記式中：
Ｒｙは：
｛式中：
Ｒ４は、フェニル、ピリジン−４−イル、
（式中、Ｒ４ａは、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノである）からなる群から選択され；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたはポリハロＣ１〜６アルキルを表し（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、またはブロモであり）；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシ、モノ−またはジＣ１〜６アルキルアミノを表す（特に、Ｒ６はメトキシを表す）｝
を表し；
特に、Ｒｙは：
｛式中、キノリニル基の波線は、大員環（およびその前駆体）のＯ原子への結合点を表す｝
を表す。
Ｒｙは：
｛式中：
Ｒ４は、フェニル、ピリジン−４−イル、
（式中、Ｒ４ａは、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノである）からなる群から選択され；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたはポリハロＣ１〜６アルキルを表し（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、またはブロモであり）；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシ、モノ−またはジＣ１〜６アルキルアミノを表す（特に、Ｒ６はメトキシを表す）｝
を表し；
特に、Ｒｙは：
｛式中、キノリニル基の波線は、大員環（およびその前駆体）のＯ原子への結合点を表す｝
を表す。
実験部分
次の反応（実施例１〜７）は５，１２−ナフトキノン（ＮＱ）の存在下で行い、それを、ＨＰＬＣ分析でｉｎ ｓｉｔｕ収率を求めるための内部標準（ＩＳ）として使用した。ＮＱ０．２０６ｇをジクロロメタン１００ｍＬと、またはＮＱ０．７３ｇをトルエン１５０ｍＬとそれぞれ５分間混合した後、得られた混合物を任意選択により濾過することにより、ＮＱのジクロロメタン溶液またはトルエン溶液を調製した。ＮＱをジクロロメタンまたはトルエンに混合した混合物のアリコートを反応に使用した。
次の反応（実施例１〜７）は５，１２−ナフトキノン（ＮＱ）の存在下で行い、それを、ＨＰＬＣ分析でｉｎ ｓｉｔｕ収率を求めるための内部標準（ＩＳ）として使用した。ＮＱ０．２０６ｇをジクロロメタン１００ｍＬと、またはＮＱ０．７３ｇをトルエン１５０ｍＬとそれぞれ５分間混合した後、得られた混合物を任意選択により濾過することにより、ＮＱのジクロロメタン溶液またはトルエン溶液を調製した。ＮＱをジクロロメタンまたはトルエンに混合した混合物のアリコートを反応に使用した。
実験部分に記載する全ての定量分析は、標準的なＨＰＬＣ法を使用し、標準物質を使用して行った。
次の分析方法を使用して、下記の実施例に記載の反応を監視することができる。
実施例１（経路「ａ」）
ＮＱのジクロロメタン溶液（上記で調製）１ｍＬを、化合物（１）０．１７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６ｍＬに溶解した溶液に添加し、得られた溶液を磁気撹拌しながらＲａｄｌｅｙ’ｓ Ｃａｒｏｕｓｓｅｌ管内で１時間還流した。溶液を冷却し、ｔ０サンプルを採取して、化合物（１）に対する初期比内部標準（ＩＳ）を求めた。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）０．００８ｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解した溶液０．５ｍＬを添加し、得られた溶液を加熱還流した。３時間後に採取したサンプルは、未変換の化合物（１）６４．８％、所望の化合物（２）６．５％およびオリゴマー種１４％を含有する（ＨＰＬＣ面積％）。２０時間還流した後、分析すると、未変換の化合物（１）５９％、所望の化合物（２）１１％およびそれと共に生成したオリゴマー種２８％を含有することが分かった。
ＮＱのジクロロメタン溶液（上記で調製）１ｍＬを、化合物（１）０．１７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６ｍＬに溶解した溶液に添加し、得られた溶液を磁気撹拌しながらＲａｄｌｅｙ’ｓ Ｃａｒｏｕｓｓｅｌ管内で１時間還流した。溶液を冷却し、ｔ０サンプルを採取して、化合物（１）に対する初期比内部標準（ＩＳ）を求めた。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）０．００８ｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解した溶液０．５ｍＬを添加し、得られた溶液を加熱還流した。３時間後に採取したサンプルは、未変換の化合物（１）６４．８％、所望の化合物（２）６．５％およびオリゴマー種１４％を含有する（ＨＰＬＣ面積％）。２０時間還流した後、分析すると、未変換の化合物（１）５９％、所望の化合物（２）１１％およびそれと共に生成したオリゴマー種２８％を含有することが分かった。
実施例２（経路「ｂ」、式中、Ｒ２はＣＦ３である）
ＮＱのジクロロメタン溶液（上記で調製）１ｍＬを、化合物（１）０．１７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６ｍＬに溶解した溶液に添加し、得られた溶液を磁気撹拌しながらＲａｄｌｅｙ’ｓ Ｃａｒｏｕｓｓｅｌ管内で１時間還流した。溶液を冷却し、サンプルを採取して、化合物（１）に対する初期比ＩＳを求めた。無水トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ０．５ｍＬを添加し、混合物を３５分間還流した。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）０．００８ｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解した溶液０．５ｍＬを添加し、得られた溶液を加熱還流した。３時間後に採取したサンプルは、未変換の化合物（１）４％、所望の大員環化合物モノマー（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＦ３である）６９％および「アセチル化化合物（１）」０．８％を含有した（ＨＰＬＣ面積％）。ＩＳに基づいて求めた化合物（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＦ３である）のｉｎ ｓｉｔｕ収率は６５％であった。
ＮＱのジクロロメタン溶液（上記で調製）１ｍＬを、化合物（１）０．１７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６ｍＬに溶解した溶液に添加し、得られた溶液を磁気撹拌しながらＲａｄｌｅｙ’ｓ Ｃａｒｏｕｓｓｅｌ管内で１時間還流した。溶液を冷却し、サンプルを採取して、化合物（１）に対する初期比ＩＳを求めた。無水トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ０．５ｍＬを添加し、混合物を３５分間還流した。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）０．００８ｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解した溶液０．５ｍＬを添加し、得られた溶液を加熱還流した。３時間後に採取したサンプルは、未変換の化合物（１）４％、所望の大員環化合物モノマー（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＦ３である）６９％および「アセチル化化合物（１）」０．８％を含有した（ＨＰＬＣ面積％）。ＩＳに基づいて求めた化合物（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＦ３である）のｉｎ ｓｉｔｕ収率は６５％であった。
実施例３（経路「ｂ」（式中、Ｒ２はＣＣｌＦ２である）
ＮＱのジクロロメタン溶液（上記で調製）３．５ｍＬおよび無水クロロジフルオロ酢酸０．１７ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を、化合物（１）（２．５ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）の０．１１９２Ｍジクロロメタン溶液に添加し、得られた溶液を磁気撹拌しながらＲａｄｌｅｙ’ｓ Ｃａｒｏｕｓｓｅｌ管内で１時間２０分還流した。溶液を冷却し、ｔ０サンプルを採取した。
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）０．０１８ｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解した溶液０．２ｍＬを添加し、得られた溶液を加熱還流した。４０分後に採取したサンプルは、所望の大員環化合物モノマー（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＣｌＦ２である）７８％を含有し、検出可能な量の化合物（１）および「アシル化化合物（１）」を含有しなかった（ＨＰＬＣ面積％）。ＩＳに基づいて求めた化合物（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＣｌＦ２である）のｉｎ ｓｉｔｕ収率は９５％であった。
ＮＱのジクロロメタン溶液（上記で調製）３．５ｍＬおよび無水クロロジフルオロ酢酸０．１７ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を、化合物（１）（２．５ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）の０．１１９２Ｍジクロロメタン溶液に添加し、得られた溶液を磁気撹拌しながらＲａｄｌｅｙ’ｓ Ｃａｒｏｕｓｓｅｌ管内で１時間２０分還流した。溶液を冷却し、ｔ０サンプルを採取した。
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）０．０１８ｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解した溶液０．２ｍＬを添加し、得られた溶液を加熱還流した。４０分後に採取したサンプルは、所望の大員環化合物モノマー（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＣｌＦ２である）７８％を含有し、検出可能な量の化合物（１）および「アシル化化合物（１）」を含有しなかった（ＨＰＬＣ面積％）。ＩＳに基づいて求めた化合物（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＣｌＦ２である）のｉｎ ｓｉｔｕ収率は９５％であった。
実施例４（経路「ｂ」、式中、Ｒ２はＣＦ３である）
ＮＱのジクロロメタン溶液（３．５ｍＬ）（上記で調製）および無水トリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を化合物（１）の０．１１９２Ｍジクロロメタン溶液（２．５ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を磁気撹拌しながらＲａｄｌｅｙ’ｓ Ｃａｒｏｕｓｓｅｌ管内で１時間２０分還流した。溶液を冷却し、ｔ０サンプルを採取した。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）０．０１８ｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解した溶液０．２ｍＬを添加し、得られた溶液を加熱還流した。４０分後に採取したサンプルは、所望の化合物（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＦ３である）７７％、未反応の化合物（１）２．４％、および「アシル化化合物（１）」０．５％を含有した（ＨＰＬＣ面積％）。ＩＳに基づいて求めた化合物（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＦ３である）のｉｎ ｓｉｔｕ収率は９４％であった。
ＮＱのジクロロメタン溶液（３．５ｍＬ）（上記で調製）および無水トリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を化合物（１）の０．１１９２Ｍジクロロメタン溶液（２．５ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を磁気撹拌しながらＲａｄｌｅｙ’ｓ Ｃａｒｏｕｓｓｅｌ管内で１時間２０分還流した。溶液を冷却し、ｔ０サンプルを採取した。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）０．０１８ｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解した溶液０．２ｍＬを添加し、得られた溶液を加熱還流した。４０分後に採取したサンプルは、所望の化合物（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＦ３である）７７％、未反応の化合物（１）２．４％、および「アシル化化合物（１）」０．５％を含有した（ＨＰＬＣ面積％）。ＩＳに基づいて求めた化合物（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＦ３である）のｉｎ ｓｉｔｕ収率は９４％であった。
実施例５ａ（経路「ｂ」、式中、Ｒ２はＣＦ３である）
機械的撹拌、温度計、蒸留／還流インサートおよび窒素入口を備えた１０００ｍＬ丸底フラスコに、化合物（１）の６．６重量％ＤＣＭ溶液１３０ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を仕込む。別に、１０００ｍＬビーカー内で、ＮＱ０．２ｇをトルエン４５０ｍＬと共に１０分間撹拌し、混合物を濾過して黄色透明溶液を得、それをフラスコに添加した。フラスコ内の黄色の反応混合物を加熱撹拌し、内部温度が９０℃に達するまで溶媒混合物を留去した（留出物９５ｍＬが凝縮された）。混合物を５０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸６．９ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間還流撹拌した。混合物を４０℃に冷却し、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）０．１５ｇを添加し、得られた赤紫色溶液を６０℃に１時間１０分加熱した。３０分後に採取したサンプルから、ジエンがほぼ完全に変換されたことが分かった、即ち、未反応の化合物（１）２．１％、所望の大員環化合物モノマー（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＦ３である）２５．７％、および「アシル化化合物（１）」０．７％、およびオリゴマー種４．３％を含有することが分かった（ＨＰＬＣ面積％、残部はＩＳおよびトルエン）。ＩＳに基づいて求めた所望の大員環化合物モノマー（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＦ３である）のｉｎ ｓｉｔｕ収率は６７％であった。
機械的撹拌、温度計、蒸留／還流インサートおよび窒素入口を備えた１０００ｍＬ丸底フラスコに、化合物（１）の６．６重量％ＤＣＭ溶液１３０ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を仕込む。別に、１０００ｍＬビーカー内で、ＮＱ０．２ｇをトルエン４５０ｍＬと共に１０分間撹拌し、混合物を濾過して黄色透明溶液を得、それをフラスコに添加した。フラスコ内の黄色の反応混合物を加熱撹拌し、内部温度が９０℃に達するまで溶媒混合物を留去した（留出物９５ｍＬが凝縮された）。混合物を５０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸６．９ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間還流撹拌した。混合物を４０℃に冷却し、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）０．１５ｇを添加し、得られた赤紫色溶液を６０℃に１時間１０分加熱した。３０分後に採取したサンプルから、ジエンがほぼ完全に変換されたことが分かった、即ち、未反応の化合物（１）２．１％、所望の大員環化合物モノマー（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＦ３である）２５．７％、および「アシル化化合物（１）」０．７％、およびオリゴマー種４．３％を含有することが分かった（ＨＰＬＣ面積％、残部はＩＳおよびトルエン）。ＩＳに基づいて求めた所望の大員環化合物モノマー（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＦ３である）のｉｎ ｓｉｔｕ収率は６７％であった。
実施例５ｂ（経路「ｂ」、式中、Ｒ２はＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３である）
ＮＱのＤＣＭ溶液（上記のように調製）３．５ｍＬおよび無水パーフルオロ酪酸０．２４ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を化合物（１）の０．１１９２Ｍ ＤＣＭ溶液（２．５ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を磁気撹拌しながらＲａｄｌｅｙ’ｓ Ｃａｒｏｕｓｓｅｌ管内で１時間２０分還流した。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）０．０１８ｇをＤＣＭ１ｍＬに溶解した溶液０．２ｍＬを添加し、得られた溶液を加熱還流した。４０分後に採取したサンプルは、所望の大員環モノマーＴ３００９−ＣＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３７３％、Ｔ３００８−ＣＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３４％、およびオリゴマー種３％の存在を示した（ＨＰＬＣ−ＭＳ、ＵＶ検出面積％）。ＩＳに基づいて求めたＴ３００９−ＣＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３のｉｎ ｓｉｔｕ収率は７３％であった。
反応混合物を３時間２０分還流した（総環化反応時間４時間）後、室温に冷却し、エタノールアミン０．５ｍＬを添加して、１時間撹拌した。サンプルをＬＣ−ＭＳで分析すると、望ましくない大員環開裂生成物と所望の生成物の２：１混合物が生成していることが分かった。
ＮＱのＤＣＭ溶液（上記のように調製）３．５ｍＬおよび無水パーフルオロ酪酸０．２４ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を化合物（１）の０．１１９２Ｍ ＤＣＭ溶液（２．５ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を磁気撹拌しながらＲａｄｌｅｙ’ｓ Ｃａｒｏｕｓｓｅｌ管内で１時間２０分還流した。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）０．０１８ｇをＤＣＭ１ｍＬに溶解した溶液０．２ｍＬを添加し、得られた溶液を加熱還流した。４０分後に採取したサンプルは、所望の大員環モノマーＴ３００９−ＣＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３７３％、Ｔ３００８−ＣＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３４％、およびオリゴマー種３％の存在を示した（ＨＰＬＣ−ＭＳ、ＵＶ検出面積％）。ＩＳに基づいて求めたＴ３００９−ＣＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３のｉｎ ｓｉｔｕ収率は７３％であった。
反応混合物を３時間２０分還流した（総環化反応時間４時間）後、室温に冷却し、エタノールアミン０．５ｍＬを添加して、１時間撹拌した。サンプルをＬＣ−ＭＳで分析すると、望ましくない大員環開裂生成物と所望の生成物の２：１混合物が生成していることが分かった。
実施例６
実施例４の反応混合物を３０℃に冷却し、２−メルカプトニコチン酸（ＭＮＡ）０．２４ｇを添加した後、１−ブタノール２５ｍＬおよびトリエチルアミン０．２ｍＬを添加した。１０分後にこの混合物を分析すると、検出可能な量の化合物（２）を含有しないことが分かった。トリエチルアミン１３．５ｍＬをさらに添加し、混合物を終夜撹拌した。この反応混合物を分析すると、所望の化合物（２）と大員環化合物モノマー（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＦ３である）の１２：１５混合物を含有することが分かった。次いで、混合物を蒸発させて油状物を得、これをＤＣＭ１５０ｍＬに溶解し、水１００ｍＬおよびジメチルアミンの４０％水溶液２．３ｍＬと共に２時間激しく撹拌した。層を分離し、有機層をＤＣＭ２５０ｍＬで希釈し、チャーコール６ｇと共に室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発乾固して、化合物（２）６．７ｇ（物理的収率６４％）を得た。
実施例４の反応混合物を３０℃に冷却し、２−メルカプトニコチン酸（ＭＮＡ）０．２４ｇを添加した後、１−ブタノール２５ｍＬおよびトリエチルアミン０．２ｍＬを添加した。１０分後にこの混合物を分析すると、検出可能な量の化合物（２）を含有しないことが分かった。トリエチルアミン１３．５ｍＬをさらに添加し、混合物を終夜撹拌した。この反応混合物を分析すると、所望の化合物（２）と大員環化合物モノマー（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＦ３である）の１２：１５混合物を含有することが分かった。次いで、混合物を蒸発させて油状物を得、これをＤＣＭ１５０ｍＬに溶解し、水１００ｍＬおよびジメチルアミンの４０％水溶液２．３ｍＬと共に２時間激しく撹拌した。層を分離し、有機層をＤＣＭ２５０ｍＬで希釈し、チャーコール６ｇと共に室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発乾固して、化合物（２）６．７ｇ（物理的収率６４％）を得た。
実施例７、８および９：アシル切断のための（２−メチルアミノ）エタノール（Ｎ−メチルエタノールアミン）の使用、対、ジメチルアミンの使用
この実験の出発物質、化合物（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＣｌＦ２である）は、実施例３に従って製造した。
５ｇの量の出発物質を１５ｍｌ試験管３本に分配した。第１の試験管には、ジメチルアミン６当量を添加した。これはジメチルアミンの４０重量％水溶液３４５μＬに相当した。得られた（二相）溶液を室温で激しく撹拌した。
他の２本の試験管には両方ともＮ−メチルエタノールアミン５当量（１８２μＬに相当）を添加し、得られた溶液の一方を室温で激しく撹拌し、他方をｅａｓｙ−ｍａｘ内で４０℃に加熱した。
経時的なＬＣ分析により反応を経時的に監視した。
この実験の出発物質、化合物（ＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒ２はＣＣｌＦ２である）は、実施例３に従って製造した。
５ｇの量の出発物質を１５ｍｌ試験管３本に分配した。第１の試験管には、ジメチルアミン６当量を添加した。これはジメチルアミンの４０重量％水溶液３４５μＬに相当した。得られた（二相）溶液を室温で激しく撹拌した。
他の２本の試験管には両方ともＮ−メチルエタノールアミン５当量（１８２μＬに相当）を添加し、得られた溶液の一方を室温で激しく撹拌し、他方をｅａｓｙ−ｍａｘ内で４０℃に加熱した。
経時的なＬＣ分析により反応を経時的に監視した。
実施例１０：ジアリルマロン酸ジエチルの反応：ヨウ化化合物、即ち、ヨウ化テトラブチルアンモニウムの添加による閉環メタセシス反応速度の改善
ＮＭＲ管内で、ＣＤ２Ｃｌ２７００μＬおよびジアリルマロン酸ジエチル（ＤＥＤＡＭ）（０．９９４ｇ／ｍｌ）３４μＬからなる０．２Ｍ溶液を作製した。Ｍ２触媒のＤＣＭ保存溶液（１０ｍｌ中に６６５ｍｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）のＤＣＭ保存溶液（１０ｍｌ中に５１８ｍｇ）を作製し、各保存溶液（それぞれＭ２を１ｍｏｌ％およびＴＢＡＩを２ｍｏｌ％含有）２０μＬをＮＭＲ管に添加した。
別の反応混合物を並行して、上記のものと同様に調製したが、ＴＢＡＩ保存溶液２０μＬを添加する代わりに、純粋なＤＣＭ２０μＬを添加した。ＮＲＭ管を両方とも室温で撹拌せずに放置し、２４時間にわたりある特定の時点でＮＭＲにより分析した。ビニルプロトン対エステル官能基のエチル基のプロトンの出現および消失により変換を算出したが、それを図１に時間に対して示す。図１から、ヨウ素化合物であるヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）の存在下ではＭ２触媒によるジアリルマロン酸ジエチル（ＤＥＤＡＭ）の変換の反応速度および収率が改善されることが分かる。
ＮＭＲ管内で、ＣＤ２Ｃｌ２７００μＬおよびジアリルマロン酸ジエチル（ＤＥＤＡＭ）（０．９９４ｇ／ｍｌ）３４μＬからなる０．２Ｍ溶液を作製した。Ｍ２触媒のＤＣＭ保存溶液（１０ｍｌ中に６６５ｍｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）のＤＣＭ保存溶液（１０ｍｌ中に５１８ｍｇ）を作製し、各保存溶液（それぞれＭ２を１ｍｏｌ％およびＴＢＡＩを２ｍｏｌ％含有）２０μＬをＮＭＲ管に添加した。
別の反応混合物を並行して、上記のものと同様に調製したが、ＴＢＡＩ保存溶液２０μＬを添加する代わりに、純粋なＤＣＭ２０μＬを添加した。ＮＲＭ管を両方とも室温で撹拌せずに放置し、２４時間にわたりある特定の時点でＮＭＲにより分析した。ビニルプロトン対エステル官能基のエチル基のプロトンの出現および消失により変換を算出したが、それを図１に時間に対して示す。図１から、ヨウ素化合物であるヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）の存在下ではＭ２触媒によるジアリルマロン酸ジエチル（ＤＥＤＡＭ）の変換の反応速度および収率が改善されることが分かる。
実施例１１ａ：化合物（１）の（ＣｌＣＦ２ＣＯ）２ＯおよびＭ２との反応（経路「ｂ」）、５０Ｌ／Ｍ希釈、バッチ、ヨウ化化合物なし
ＥａｓｙＭａｘ反応器に、化合物（１）（１．９９ｍｍｏｌ）および無水クロロジフルオロ酢酸（４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液７ｍＬを仕込んだ。ＤＣＭ９５．６ｍＬを添加し、得られた黄色溶液を１時間３０分還流撹拌した。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）２８．３９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液２．２２ｍＬを添加し、得られた赤褐色溶液を４時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、２−メルカプトニコチン酸（４６．３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を４０％ジメチルアミン水溶液（１．２６ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）に溶解した溶液および水５ｍＬで処理し、室温で１時間撹拌した。相を分離し、有機相をＤＭＦ３０ｍＬで処理し、６０℃で減圧蒸発させて、所望の脱アシル化大員環化合物（２）のＤＭＦ溶液を得、それを定量ＨＰＬＣで分析した。収率：７９．９％。
ＥａｓｙＭａｘ反応器に、化合物（１）（１．９９ｍｍｏｌ）および無水クロロジフルオロ酢酸（４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液７ｍＬを仕込んだ。ＤＣＭ９５．６ｍＬを添加し、得られた黄色溶液を１時間３０分還流撹拌した。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）２８．３９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液２．２２ｍＬを添加し、得られた赤褐色溶液を４時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、２−メルカプトニコチン酸（４６．３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を４０％ジメチルアミン水溶液（１．２６ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）に溶解した溶液および水５ｍＬで処理し、室温で１時間撹拌した。相を分離し、有機相をＤＭＦ３０ｍＬで処理し、６０℃で減圧蒸発させて、所望の脱アシル化大員環化合物（２）のＤＭＦ溶液を得、それを定量ＨＰＬＣで分析した。収率：７９．９％。
実施例１１ｂ：化合物（１）の（ＣｌＣＦ２ＣＯ）２ＯおよびＭ２との反応（経路「ｂ」）、５０Ｌ／Ｍ希釈、バッチ、ＴＥＡＩ１０当量
ＥａｓｙＭａｘ反応器に、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＩ）（７６．８３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、および化合物（１）（１．９９ｍｍｏｌ）と無水クロロジフルオロ酢酸（４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液７ｍＬを仕込んだ。ＤＣＭ９５．６ｍＬを添加し、得られた褐色溶液を１時間３０分還流撹拌した。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）２８．３９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液２．２２ｍＬを添加し、得られた赤褐色溶液を４時間加熱還流した。上記のようにワークアップを行った。収率：８０．２％。
ＥａｓｙＭａｘ反応器に、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＩ）（７６．８３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、および化合物（１）（１．９９ｍｍｏｌ）と無水クロロジフルオロ酢酸（４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液７ｍＬを仕込んだ。ＤＣＭ９５．６ｍＬを添加し、得られた褐色溶液を１時間３０分還流撹拌した。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）２８．３９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液２．２２ｍＬを添加し、得られた赤褐色溶液を４時間加熱還流した。上記のようにワークアップを行った。収率：８０．２％。
実施例１２ａ：化合物（１）の（ＣｌＣＦ２ＣＯ）２Ｏ１．２当量およびＭ２との反応（経路「ｂ」）、２０Ｌ／Ｍ希釈、ヨウ化化合物なし
ＥａｓｙＭａｘ反応器にＤＣＭ８５ｍＬを仕込み、撹拌しながら加熱還流した。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）７１．２６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液５ｍＬを添加した。次に、化合物（１）３．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）および無水クロロジフルオロ酢酸１．０５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液１５．１ｍＬを添加し、混合物を１３時間還流撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、２−メルカプトニコチン酸（１１６．３８ｍｇ）を４０％ジメチルアミン水溶液（３．１７ｍＬ）に溶解した溶液および水５ｍＬで処理し、室温で１時間撹拌した。相を分離し、有機相を定量ＨＰＬＣで分析した。収率：７６．３％。
ＥａｓｙＭａｘ反応器にＤＣＭ８５ｍＬを仕込み、撹拌しながら加熱還流した。［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）７１．２６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液５ｍＬを添加した。次に、化合物（１）３．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）および無水クロロジフルオロ酢酸１．０５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液１５．１ｍＬを添加し、混合物を１３時間還流撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、２−メルカプトニコチン酸（１１６．３８ｍｇ）を４０％ジメチルアミン水溶液（３．１７ｍＬ）に溶解した溶液および水５ｍＬで処理し、室温で１時間撹拌した。相を分離し、有機相を定量ＨＰＬＣで分析した。収率：７６．３％。
実施例１２ｂ：化合物（１）の（ＣｌＣＦ２ＣＯ）２Ｏ１．２当量およびＭ２との反応（経路「ｂ」）、２０Ｌ／Ｍ希釈、ＫＩ０．１当量
ＥａｓｙＭａｘ反応器にＤＣＭ８５ｍＬを仕込み、撹拌しながら加熱還流した。ヨウ化カリウム８３．０ｍｇを添加し、混合物を５分間撹拌した。
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）７１．２６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液５ｍＬを添加した。次に、化合物（１）３．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）および無水クロロジフルオロ酢酸１．０５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液１４．５３ｍＬをシリンジポンプで６時間にわたり添加した。添加終了後、混合物を３．５時間さらに還流撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、２−メルカプトニコチン酸（１１６．３８ｍｇ）を４０％ジメチルアミン水溶液（３．１７ｍＬ）に溶解した溶液および水５ｍＬで処理し、室温で１時間撹拌した。相を分離し、有機相を定量ＨＰＬＣで分析した。収率：８６．６％。
ＥａｓｙＭａｘ反応器にＤＣＭ８５ｍＬを仕込み、撹拌しながら加熱還流した。ヨウ化カリウム８３．０ｍｇを添加し、混合物を５分間撹拌した。
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）７１．２６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液５ｍＬを添加した。次に、化合物（１）３．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）および無水クロロジフルオロ酢酸１．０５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液１４．５３ｍＬをシリンジポンプで６時間にわたり添加した。添加終了後、混合物を３．５時間さらに還流撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、２−メルカプトニコチン酸（１１６．３８ｍｇ）を４０％ジメチルアミン水溶液（３．１７ｍＬ）に溶解した溶液および水５ｍＬで処理し、室温で１時間撹拌した。相を分離し、有機相を定量ＨＰＬＣで分析した。収率：８６．６％。
実施例１３ａ：化合物（１）の（ＣｌＣＦ２ＣＯ）２Ｏ１．２当量およびＭ２との反応（経路「ｂ」）、２０Ｌ／Ｍ希釈、ヨウ化化合物なし
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）１１３ｍｇをＤＣＭ８ｍＬに室温で溶解することにより、触媒保存溶液を調製した。
ＥａｓｙＭａｘ反応器にＤＣＭ８５ｍＬを仕込み、撹拌しながら加熱還流した。上記触媒保存溶液１．６７ｍＬを反応器に添加し、混合物を５分間還流撹拌した。２台の別々のシリンジポンプを使用して、２種類の溶液の添加を同時に開始した：上記触媒保存溶液３．３３ｍＬを６時間１５分にわたり添加し、化合物（１）３．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）および無水クロロジフルオロ酢酸１．０５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液１３．８７ｍＬを６時間にわたり添加した。添加終了後、混合物を３．５時間さらに還流撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、２−メルカプトニコチン酸（１１６．３８ｍｇ）を４０％ジメチルアミン水溶液（３．１７ｍＬ）に溶解した溶液および水５ｍＬで処理し、室温で１時間撹拌した。相を分離し、有機相を定量ＨＰＬＣで分析した。収率：８０．６％。
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）１１３ｍｇをＤＣＭ８ｍＬに室温で溶解することにより、触媒保存溶液を調製した。
ＥａｓｙＭａｘ反応器にＤＣＭ８５ｍＬを仕込み、撹拌しながら加熱還流した。上記触媒保存溶液１．６７ｍＬを反応器に添加し、混合物を５分間還流撹拌した。２台の別々のシリンジポンプを使用して、２種類の溶液の添加を同時に開始した：上記触媒保存溶液３．３３ｍＬを６時間１５分にわたり添加し、化合物（１）３．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）および無水クロロジフルオロ酢酸１．０５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液１３．８７ｍＬを６時間にわたり添加した。添加終了後、混合物を３．５時間さらに還流撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、２−メルカプトニコチン酸（１１６．３８ｍｇ）を４０％ジメチルアミン水溶液（３．１７ｍＬ）に溶解した溶液および水５ｍＬで処理し、室温で１時間撹拌した。相を分離し、有機相を定量ＨＰＬＣで分析した。収率：８０．６％。
実施例１３ｂ：化合物（１）の（ＣｌＣＦ２ＣＯ）２Ｏ１．２当量およびＭ２との反応（経路「ｂ」）、２０Ｌ／Ｍ希釈、ＴＢＡＩ０．１当量
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）１１４ｍｇおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム２９７ｍｇをＤＣＭ８ｍＬに室温で溶解することにより、触媒保存溶液を調製した。
ＥａｓｙＭａｘ反応器にＤＣＭ８５ｍＬを仕込み、撹拌しながら加熱還流した。上記触媒保存溶液１．６７ｍＬを反応器に添加し、混合物を５分間還流撹拌した。２台の別々のシリンジポンプを使用して、２種類の溶液の添加を同時に開始した：上記触媒保存溶液３．３３ｍＬを６時間１５分にわたり添加し、化合物（１）３．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）および無水クロロジフルオロ酢酸１．０５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液１３．８７ｍＬを６時間にわたり添加した。添加終了後、混合物を３．５時間さらに還流撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、２−メルカプトニコチン酸（１１６．３８ｍｇ）を４０％ジメチルアミン水溶液（３．１７ｍＬ）に溶解した溶液および水５ｍＬで処理し、室温で１時間撹拌した。相を分離し、有機相を定量ＨＰＬＣで分析した。収率：８６．４％。
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）１１４ｍｇおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム２９７ｍｇをＤＣＭ８ｍＬに室温で溶解することにより、触媒保存溶液を調製した。
ＥａｓｙＭａｘ反応器にＤＣＭ８５ｍＬを仕込み、撹拌しながら加熱還流した。上記触媒保存溶液１．６７ｍＬを反応器に添加し、混合物を５分間還流撹拌した。２台の別々のシリンジポンプを使用して、２種類の溶液の添加を同時に開始した：上記触媒保存溶液３．３３ｍＬを６時間１５分にわたり添加し、化合物（１）３．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）および無水クロロジフルオロ酢酸１．０５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液１３．８７ｍＬを６時間にわたり添加した。添加終了後、混合物を３．５時間さらに還流撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、２−メルカプトニコチン酸（１１６．３８ｍｇ）を４０％ジメチルアミン水溶液（３．１７ｍＬ）に溶解した溶液および水５ｍＬで処理し、室温で１時間撹拌した。相を分離し、有機相を定量ＨＰＬＣで分析した。収率：８６．４％。
実施例１３ｃ：化合物（１）の（ＣｌＣＦ２ＣＯ）２Ｏ１．２当量およびＭ２との反応（経路「ｂ」）、２０Ｌ／Ｍ希釈、ＴＥＡＩ０．１当量
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）１２４ｍｇおよびヨウ化テトラエチルアンモニウム１７３ｍｇをＤＣＭ６．７ｍＬに室温で混合することにより、触媒保存溶液を調製した。ヨウ化テトラエチルアンモニウムは完全に溶解せず、上清、即ち、この混合物の溶液相を使用した。
ＥａｓｙＭａｘ反応器にＤＣＭ８５ｍＬを仕込み、撹拌しながら加熱還流した。上記触媒保存溶液１．６７ｍＬを反応器に添加し、混合物を５分間還流撹拌した。２台の別々のシリンジポンプを使用して、２種類の溶液の添加を同時に開始した：上記触媒保存溶液３．３３ｍＬを３時間１５分にわたり添加し、化合物（１）３．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）および無水クロロジフルオロ酢酸１．０５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液１３．８７ｍＬを３時間にわたり添加した。添加終了後、混合物を３時間さらに還流撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、２−メルカプトニコチン酸（１１６．３８ｍｇ）を４０％ジメチルアミン水溶液（３．１７ｍＬ）に溶解した溶液および水５ｍＬで処理し、室温で１時間撹拌した。相を分離し、有機相を定量ＨＰＬＣで分析した。収率：８９．３％。
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）１２４ｍｇおよびヨウ化テトラエチルアンモニウム１７３ｍｇをＤＣＭ６．７ｍＬに室温で混合することにより、触媒保存溶液を調製した。ヨウ化テトラエチルアンモニウムは完全に溶解せず、上清、即ち、この混合物の溶液相を使用した。
ＥａｓｙＭａｘ反応器にＤＣＭ８５ｍＬを仕込み、撹拌しながら加熱還流した。上記触媒保存溶液１．６７ｍＬを反応器に添加し、混合物を５分間還流撹拌した。２台の別々のシリンジポンプを使用して、２種類の溶液の添加を同時に開始した：上記触媒保存溶液３．３３ｍＬを３時間１５分にわたり添加し、化合物（１）３．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）および無水クロロジフルオロ酢酸１．０５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液１３．８７ｍＬを３時間にわたり添加した。添加終了後、混合物を３時間さらに還流撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、２−メルカプトニコチン酸（１１６．３８ｍｇ）を４０％ジメチルアミン水溶液（３．１７ｍＬ）に溶解した溶液および水５ｍＬで処理し、室温で１時間撹拌した。相を分離し、有機相を定量ＨＰＬＣで分析した。収率：８９．３％。
実施例１４：化合物（１）の（ＣｌＣＦ２ＣＯ）２Ｏ２．０当量およびＭ２との反応（経路「ｂ」）、５０Ｌ／Ｍ希釈、ＴＥＡＩ０．１５当量
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）１．０３ｇとＤＣＭ１００．８２ｍＬを室温で窒素下、ＥａｓｙＭａｘ反応器内で混合することにより、触媒保存溶液を調製した。
２５０ｍＬ四口丸底フラス内で、化合物（１）７２．０１４ｍｍｏｌを含有するＤＣＭ溶液１４８．８５ｍＬ、ＤＣＭ５７．６１ｍＬおよび無水クロロジフルオロ酢酸２５．１２ｍＬを混合することにより、アシル化ジエンの保存溶液を調製した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、最終体積２００ｍＬに希釈した。
機械的撹拌、還流冷却器、温度計、および添加カニューレの入口を備えた５Ｌ丸底フラスコ内で、ヨウ化テトラエチルアンモニウム２．７８ｇをＤＣＭ３．３６Ｌと混合した。次いで、混合物を撹拌しながら加熱還流した。シリンジポンプから、上記触媒保存溶液１００ｍＬを２時間３０分にわたり添加した。第２のシリンジポンプから、アシル化ジエンの保存溶液２００ｍＬを２時間にわたり添加した（第２のシリンジポンプからの添加は、第１のシリンジポンプの開始１５分後に開始した）。添加終了後、混合物を１０時間さらに還流撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、２−メルカプトニコチン酸（１．６８ｇ）を４０％ジメチルアミン水溶液（３．１７ｍＬ）に溶解した溶液で処理し、室温で２時間撹拌した。水５４０．１０ｍＬを添加し、撹拌を停止して、相を分離した。有機層を水４１０．４８ｍＬで洗浄し、分離し、蒸発させて全体積２７４．１１ｍＬにし、５００ｍｌ四口ＲＢＦに移して結晶化手順を行った。
混合物をさらに蒸発させると同時に、２−ブタノンを徐々に添加して内部温度７９．６℃に到達させた（全２−ブタノン体積２７９．８３ｍＬ）。混合物を７５℃に冷却し、種結晶を加えて冷却した。沈殿物を濾過し、２−ブタノン２８．８１ｍＬ、およびＥｔＯＨ２８．８１ｍＬで２回、連続的に洗浄した。濾過ケーキを６０℃で７１．７５時間乾燥し、生成化合物（２）３３．８８ｇ、単離収率６９．７１％を得た。この化合物の物理的および化学的特性データは、国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレットの７４頁、実施例４工程Ｅに報告されているデータと一致した。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 以下のスキーム、
｛式中、
ｎは、０〜８であり；
Ｒ ｘ は、水素を表し；
Ｇは、−ＯＲ ｘ１ または−Ｎ（Ｈ）ＳＯ ２ Ｒ ｘ２ を表し；
Ｒ ｘ１ は、水素またはＣ １〜６ アルキルを表し；
Ｒ ｘ２ は、Ｃ １〜６ アルキルまたはＣ ３〜６ シクロアルキルを表し；
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し；
Ｙは、ＮまたはＣＨを表し；
ＹがＮを表す場合、Ｙ １ は水素またはＣ １〜６ アルキルを表し；
ＹがＣＨを表す場合、Ｙ １ は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｘ３ 、−Ｓ（Ｏ） １〜２ −Ｒ ｘ３ 、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ ｘ３ 、−Ｎ（Ｒ ｘ３ ）−Ｒ ｘ４ 、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｘ３ または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｘ４ を表し；
Ｒ ｘ３ およびＲ ｘ４ は独立してＣ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（後者の２つの基は、ハロおよびＣ １〜６ アルキルから選択される１個または複数個の置換基で任意選択により置換されている）を表し；
Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ ｙ は、アリール、ヘテロアリールまたは環式非芳香族基を表し、これらは全て１個または複数個の置換基で任意選択により置換されている｝
の化合物の製造方法において、
ａ）第１の化合物（のＲ ｘ ）をハロゲン化アシル化合物（Ｒ ２ −ＣＯ） ２ ＯまたはＲ ２ −ＣＯＣｌ（式中、Ｒ ２ はポリハロＣ １〜４ アルキルである）でアシル化した後、反応不活性溶媒中で好適な触媒を用いてアシル化反応生成物の閉環メタセシス反応を行い、化合物を得る工程；および
ｂ）上記（ａ）で得られた化合物からハロゲン化アシル基を除去して、最終化合物を得る工程；
を特徴とする方法。
［２］ 式（ＩＩ）
（式中、Ｒ １ はＣ １〜６ アルキルである）の化合物の製造方法において、
ａ）式（Ｉ）
のジエン化合物（式中、Ｒ １ はＣ １〜６ アルキルである）をハロゲン化アシル化合物（Ｒ ２ −ＣＯ） ２ ＯまたはＲ ２ −ＣＯＣｌ（式中、Ｒ ２ はポリハロＣ １〜４ アルキルである）でアシル化した後、反応不活性溶媒中で好適な触媒を用いてアシル化反応生成物の閉環メタセシス反応を行い、式（ＩＩＩ）
の化合物を得る工程；および
ｂ）化合物（ＩＩＩ）から前記ハロゲン化アシル基を除去して、式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ １ はＣ １〜６ アルキルである）を得る工程；
を特徴とする方法。
［３］ Ｒ １ がＣ １〜４ アルキルを表す、［２］に記載の方法。
［４］ Ｒ １ がエチルを表す、［３］記載の方法。
［５］ 前記ハロゲン化アシル化合物が（Ｒ ２ −ＣＯ） ２ Ｏである、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］ Ｒ ２ がトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、またはヘプタフルオロプロピルを表す、［５］に記載の方法。
［７］ Ｒ ２ がクロロジフルオロメチルを表す、［６］に記載の方法。
［８］ 前記閉環メタセシス反応における好適な触媒が、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ［［２−（１−メチルエトキシ−κＯ）フェニル］メチレン−κＣ］、ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムまたはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウムジクロライド、ジクロロ（フェニルメチレン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、ジクロロ［［２−（１−メチルエトキシ−α−Ｏ）フェニル］メチレン−α−Ｃ］（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリフェニルホスフィン）ルテニウムおよび［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ［［４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（１−メチルエトキシ−κＯ）フェニル］メチル−κＣ］ルテニウムから選択される、［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］ 前記閉環メタセシス反応における好適な触媒が［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである、［８］に記載の方法。
［１０］ 前記閉環メタセシス反応が、ヨウ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＩ）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＩ）、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＩ）、またはヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）から選択される反応溶媒に可溶のヨウ化テトラアルキルアンモニウムの存在下で行われる、［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］ 前記ハロゲン化アシル基の除去（例えば、化合物（ＩＩＩ）からの）が、第２級アミン、特にジメチルアミンで処理することにより行われる、［１］〜［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］ 工程ａ）および工程ｂ）がワンポット反応で行われる、［１］〜［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］ 式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ １ はＣ １〜６ アルキルを表し、Ｒ ２ は表し、Ｒ ２ はポリハロＣ １〜４ アルキルである）の化合物。
［１４］ Ｒ １ がエチルを表し、Ｒ ２ がトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、またはヘプタフルオロプロピルを表す、［１３］に記載の化合物。
［１５］ イリデンＲｕベースの触媒の存在下で行われる閉環メタセシス反応の反応速度および収率を増加するための、反応溶媒に可溶なヨウ化テトラアルキルアンモニウムの使用。
［１６］ 前記ヨウ化テトラアルキルアンモニウムが、ヨウ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＩ）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＩ）、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＩ）、またはヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）から選択される、［１５］に記載の使用。
［１７］ 式：
（式中、Ｒ ｘ は−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ を表し、残りの整数は［１］および［２］に記載されている）の化合物。
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）１．０３ｇとＤＣＭ１００．８２ｍＬを室温で窒素下、ＥａｓｙＭａｘ反応器内で混合することにより、触媒保存溶液を調製した。
２５０ｍＬ四口丸底フラス内で、化合物（１）７２．０１４ｍｍｏｌを含有するＤＣＭ溶液１４８．８５ｍＬ、ＤＣＭ５７．６１ｍＬおよび無水クロロジフルオロ酢酸２５．１２ｍＬを混合することにより、アシル化ジエンの保存溶液を調製した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、最終体積２００ｍＬに希釈した。
機械的撹拌、還流冷却器、温度計、および添加カニューレの入口を備えた５Ｌ丸底フラスコ内で、ヨウ化テトラエチルアンモニウム２．７８ｇをＤＣＭ３．３６Ｌと混合した。次いで、混合物を撹拌しながら加熱還流した。シリンジポンプから、上記触媒保存溶液１００ｍＬを２時間３０分にわたり添加した。第２のシリンジポンプから、アシル化ジエンの保存溶液２００ｍＬを２時間にわたり添加した（第２のシリンジポンプからの添加は、第１のシリンジポンプの開始１５分後に開始した）。添加終了後、混合物を１０時間さらに還流撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、２−メルカプトニコチン酸（１．６８ｇ）を４０％ジメチルアミン水溶液（３．１７ｍＬ）に溶解した溶液で処理し、室温で２時間撹拌した。水５４０．１０ｍＬを添加し、撹拌を停止して、相を分離した。有機層を水４１０．４８ｍＬで洗浄し、分離し、蒸発させて全体積２７４．１１ｍＬにし、５００ｍｌ四口ＲＢＦに移して結晶化手順を行った。
混合物をさらに蒸発させると同時に、２−ブタノンを徐々に添加して内部温度７９．６℃に到達させた（全２−ブタノン体積２７９．８３ｍＬ）。混合物を７５℃に冷却し、種結晶を加えて冷却した。沈殿物を濾過し、２−ブタノン２８．８１ｍＬ、およびＥｔＯＨ２８．８１ｍＬで２回、連続的に洗浄した。濾過ケーキを６０℃で７１．７５時間乾燥し、生成化合物（２）３３．８８ｇ、単離収率６９．７１％を得た。この化合物の物理的および化学的特性データは、国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレットの７４頁、実施例４工程Ｅに報告されているデータと一致した。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 以下のスキーム、
｛式中、
ｎは、０〜８であり；
Ｒ ｘ は、水素を表し；
Ｇは、−ＯＲ ｘ１ または−Ｎ（Ｈ）ＳＯ ２ Ｒ ｘ２ を表し；
Ｒ ｘ１ は、水素またはＣ １〜６ アルキルを表し；
Ｒ ｘ２ は、Ｃ １〜６ アルキルまたはＣ ３〜６ シクロアルキルを表し；
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し；
Ｙは、ＮまたはＣＨを表し；
ＹがＮを表す場合、Ｙ １ は水素またはＣ １〜６ アルキルを表し；
ＹがＣＨを表す場合、Ｙ １ は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｘ３ 、−Ｓ（Ｏ） １〜２ −Ｒ ｘ３ 、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ ｘ３ 、−Ｎ（Ｒ ｘ３ ）−Ｒ ｘ４ 、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｘ３ または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｘ４ を表し；
Ｒ ｘ３ およびＲ ｘ４ は独立してＣ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（後者の２つの基は、ハロおよびＣ １〜６ アルキルから選択される１個または複数個の置換基で任意選択により置換されている）を表し；
Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ ｙ は、アリール、ヘテロアリールまたは環式非芳香族基を表し、これらは全て１個または複数個の置換基で任意選択により置換されている｝
の化合物の製造方法において、
ａ）第１の化合物（のＲ ｘ ）をハロゲン化アシル化合物（Ｒ ２ −ＣＯ） ２ ＯまたはＲ ２ −ＣＯＣｌ（式中、Ｒ ２ はポリハロＣ １〜４ アルキルである）でアシル化した後、反応不活性溶媒中で好適な触媒を用いてアシル化反応生成物の閉環メタセシス反応を行い、化合物を得る工程；および
ｂ）上記（ａ）で得られた化合物からハロゲン化アシル基を除去して、最終化合物を得る工程；
を特徴とする方法。
［２］ 式（ＩＩ）
（式中、Ｒ １ はＣ １〜６ アルキルである）の化合物の製造方法において、
ａ）式（Ｉ）
のジエン化合物（式中、Ｒ １ はＣ １〜６ アルキルである）をハロゲン化アシル化合物（Ｒ ２ −ＣＯ） ２ ＯまたはＲ ２ −ＣＯＣｌ（式中、Ｒ ２ はポリハロＣ １〜４ アルキルである）でアシル化した後、反応不活性溶媒中で好適な触媒を用いてアシル化反応生成物の閉環メタセシス反応を行い、式（ＩＩＩ）
の化合物を得る工程；および
ｂ）化合物（ＩＩＩ）から前記ハロゲン化アシル基を除去して、式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ １ はＣ １〜６ アルキルである）を得る工程；
を特徴とする方法。
［３］ Ｒ １ がＣ １〜４ アルキルを表す、［２］に記載の方法。
［４］ Ｒ １ がエチルを表す、［３］記載の方法。
［５］ 前記ハロゲン化アシル化合物が（Ｒ ２ −ＣＯ） ２ Ｏである、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］ Ｒ ２ がトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、またはヘプタフルオロプロピルを表す、［５］に記載の方法。
［７］ Ｒ ２ がクロロジフルオロメチルを表す、［６］に記載の方法。
［８］ 前記閉環メタセシス反応における好適な触媒が、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ［［２−（１−メチルエトキシ−κＯ）フェニル］メチレン−κＣ］、ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムまたはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウムジクロライド、ジクロロ（フェニルメチレン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、ジクロロ［［２−（１−メチルエトキシ−α−Ｏ）フェニル］メチレン−α−Ｃ］（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリフェニルホスフィン）ルテニウムおよび［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ［［４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（１−メチルエトキシ−κＯ）フェニル］メチル−κＣ］ルテニウムから選択される、［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］ 前記閉環メタセシス反応における好適な触媒が［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである、［８］に記載の方法。
［１０］ 前記閉環メタセシス反応が、ヨウ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＩ）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＩ）、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＩ）、またはヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）から選択される反応溶媒に可溶のヨウ化テトラアルキルアンモニウムの存在下で行われる、［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］ 前記ハロゲン化アシル基の除去（例えば、化合物（ＩＩＩ）からの）が、第２級アミン、特にジメチルアミンで処理することにより行われる、［１］〜［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］ 工程ａ）および工程ｂ）がワンポット反応で行われる、［１］〜［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］ 式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ １ はＣ １〜６ アルキルを表し、Ｒ ２ は表し、Ｒ ２ はポリハロＣ １〜４ アルキルである）の化合物。
［１４］ Ｒ １ がエチルを表し、Ｒ ２ がトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、またはヘプタフルオロプロピルを表す、［１３］に記載の化合物。
［１５］ イリデンＲｕベースの触媒の存在下で行われる閉環メタセシス反応の反応速度および収率を増加するための、反応溶媒に可溶なヨウ化テトラアルキルアンモニウムの使用。
［１６］ 前記ヨウ化テトラアルキルアンモニウムが、ヨウ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＩ）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＩ）、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＩ）、またはヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）から選択される、［１５］に記載の使用。
［１７］ 式：
（式中、Ｒ ｘ は−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ を表し、残りの整数は［１］および［２］に記載されている）の化合物。
Claims (19)
- 式（ＩＩ）
ａ）式（Ｉ）
でアシル化した後、反応不活性溶媒中で好適な触媒を用いてアシル化反応生成物の閉環メタセシス反応を行い、式（ＩＩＩ）
ｂ）化合物（ＩＩＩ）からハロゲン化アシル基を除去して、式（ＩＩ）の化合物
を特徴とする方法。 - Ｒ１がＣ１〜４アルキルを表す、請求項１に記載の方法。
- Ｒ１がエチルを表す、請求項２記載の方法。
- 前記ハロゲン化アシル化合物が（Ｒ２−ＣＯ）２Ｏである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒ２がトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、またはヘプタフルオロプロピルを表す、請求項４に記載の方法。
- Ｒ２がクロロジフルオロメチルを表す、請求項５に記載の方法。
- 前記閉環メタセシス反応における好適な触媒が、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ［［２−（１−メチルエトキシ−κＯ）フェニル］メチレン−κＣ］、ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムまたはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウムジクロライド、ジクロロ（フェニルメチレン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、ジクロロ［［２−（１−メチルエトキシ−α−Ｏ）フェニル］メチレン−α−Ｃ］（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリフェニルホスフィン）ルテニウムおよび［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ［［４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（１−メチルエトキシ−κＯ）フェニル］メチル−κＣ］ルテニウムから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記閉環メタセシス反応における好適な触媒が［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである、請求項７に記載の方法。
- 前記閉環メタセシス反応が、ヨウ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＩ）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＩ）、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＩ）、またはヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）から選択される反応溶媒に可溶のヨウ化テトラアルキルアンモニウムの存在下で行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハロゲン化アシル基の除去が、第２級アミンで処理することにより行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハロゲン化アシル基の除去が、化合物（ＩＩＩ）からのハロゲン化アシル基の除去である、請求項１０に記載の方法。
- 前記第２級アミンが、ジメチルアミンである、請求項１０または１１に記載の方法。
- 工程ａ）および工程ｂ）がワンポット反応で行われる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
- 式（ＩＩＩ）
- Ｒ１がエチルを表し、Ｒ２がトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、またはヘプタフルオロプロピルを表す、請求項１４に記載の化合物。
- イリデンＲｕベースの触媒の存在下で行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法における閉環メタセシス反応の反応速度および収率を増加するための、反応溶媒に可溶なヨウ化テトラアルキルアンモニウムの使用。
- 前記ヨウ化テトラアルキルアンモニウムが、ヨウ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＩ）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＩ）、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＩ）、またはヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）から選択される、請求項１６に記載の使用。
- ＴＭＣ−４３５の製造方法であって、
- ＴＭＣ−４３５を含む医薬組成物の製造方法であって、請求項１８に記載のＴＭＣ−４３５の製造方法を含み、さらに、生成物を薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と接触させる、方法。
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