ES2671732T3 - Procedimiento mejorado para preparar un compuesto intermedio del inhibidor de proteasa macrocíclico TMC 435 - Google Patents

Procedimiento mejorado para preparar un compuesto intermedio del inhibidor de proteasa macrocíclico TMC 435 Download PDF

Info

Publication number
ES2671732T3
ES2671732T3 ES12790677.4T ES12790677T ES2671732T3 ES 2671732 T3 ES2671732 T3 ES 2671732T3 ES 12790677 T ES12790677 T ES 12790677T ES 2671732 T3 ES2671732 T3 ES 2671732T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alpha
adrenergic receptor
present
pharmaceutically acceptable
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12790677.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Andras Horvath
Stijn Wuyts
Dominique Paul Michel DEPRÉ
Wouter Louis J COUCK
Jozef Ludo Jan Cuypers
Syuzanna HARUTYUNYAN
Gregory Fabien Sebastien BINOT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47221505&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2671732(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceuticals Inc filed Critical Janssen Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2671732T3 publication Critical patent/ES2671732T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con el siguiente esquema**Fórmula** en donde: n es 0-8; Rx representa hidrógeno; G representa -ORx1 o -N(H)SO2Rx2; Rx1 representa hidrógeno o alquilo C1-6; Rx2 representa alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; X representa N o CH; Y representa N o CH; cuando Y representa N, entonces Y1 representa hidrógeno o alquilo C1-6; cuando Y representa CH, entonces Y1 representa -C(O)-Rx3, -S(O)1-2-Rx3, -C(S)-Rx3, -N(Rx3)-Rx4, -N(H)-C(O)-ORx3 o -N(H)-C(O)-Rx4; Rx3 y Rx4 representan, independientemente, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y alquilo C1-6); L representa -O- u -OC(O)-; Ry representa arilo, heteroarilo o grupo no aromático cíclico, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, que se caracteriza por las etapas de a) acilar el primer compuesto (en Rx) con un compuesto de acilo halogenado (R2-CO)2O o R2-COCl, en donde R2 es polihaloalquilo C1-4, seguido de una reacción de metátesis con cierre del anillo del producto de reacción acilado con un catalizador adecuado en un disolvente inerte a la reacción para proporcionar un compuesto; y b) separar el grupo acilo halogenado del compuesto obtenido en (a) anterior, obteniendo así el compuesto final.

Description

5
10
15
20
25
REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con el siguiente esquema
imagen1
n es 0-8;
Rx representa hidrógeno;
G representa -ORx1 o -N(H)SO2Rx2;
Rx1 representa hidrógeno o alquilo C1-6;
Rx2 representa alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;
X representa N o CH;
Y representa N o CH;
cuando Y representa N, entonces Y1 representa hidrógeno o alquilo C1-6;
cuando Y representa CH, entonces Y1 representa -C(O)-Rx3, -S(O)1-2-Rx3, -C(S)-Rx3, -N(Rx3)-Rx4, -N(H)-C(O)-ORx3 o -N(H)-C(O)-Rx4;
Rx3y Rx4 representan, independientemente, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y alquilo C1-6);
L representa -O- u -OC(O)-;
Ry representa arilo, heteroarilo o grupo no aromático cíclico, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes,
que se caracteriza por las etapas de
a) acilar el primer compuesto (en Rx) con un compuesto de acilo halogenado (R2-CO)2O o R2-COCl, en donde R2 es polihaloalquilo C1-4, seguido de una reacción de metátesis con cierre del anillo del producto de reacción acilado con un catalizador adecuado en un disolvente inerte a la reacción para proporcionar un compuesto; y
b) separar el grupo acilo halogenado del compuesto obtenido en (a) anterior, obteniendo así el compuesto final.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un compuesto de fórmula (II), en donde R1 es alquilo C1-6,
imagen2
que se caracteriza por las etapas de
a) acilar un compuesto dieno de fórmula (I), en donde R1 es alquilo C1-6,
5
imagen3
con un compuesto de acilo halogenado (R2-CO)2O o R2-COCl, en donde R2 es polihaloalquilo C1-4, seguido de una reacción de metátesis con cierre del anillo del producto de reacción acilado con un catalizador adecuado en un disolvente inerte a la reacción para proporcionar un compuesto de fórmula (III); y
imagen4
10 b) separar el grupo acilo halogenado del compuesto (III), obteniendo así el compuesto de fórmula (II), en donde R1 es alquilo C1-6.
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 representa alquilo C1-4.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R1 representa etilo.
5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto acilo halogenado es (R2-CO)2O.
6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R2 representa trifluorometilo, cloro-difluorometilo o heptafluoropropilo.
7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R2 representa clorodifluorometilo.
8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el catalizador adecuado en la reacción de metátesis con cierre del anillo se selecciona de [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2- imidazolidinilideno]dicloro(fenilmetileno)(triciclohexilfosfina)rutenio, [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-
imidazolidinilideno]dicloro[[2-(1-metiletoxi-KO)fenil]metileno-KC], dicloro(3-fenil-1H-inden-1-
ilideno)bis(triciclohexilfosfina)rutenio o dicloruro de bis(triciclohexil-fosfina)[(feniltio)metileno]rutenio,
dicloro(fenilmetileno)bis(triciclohexilfosfina)rutenio, dicloro[[2-(1-metiletoxi-a-O)fenil]metileno-a-
C](triciclohexilfosfina)rutenio, [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno]dicloro(3-fenil-7H-inden-1-ilideno)
(triciclohexilfosfina)rutenio, [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno]dicloro(3-fenil-1H-inden-1-
ilideno)(trifenilfosfina)rutenio y [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno]dicloro[[4-[(dimetilamino)sulfonil]-2-(1- metiletoxi-KO)fenil]metil-KC]rutenio.
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el catalizador adecuado en la reacción de metátesis
con cierre del anillo es [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno]dicloro(3-fenil-1H-inden-1-
ilideno)(triciclohexilfosfina)rutenio.
10. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la reacción de metátesis con cierre del anillo se lleva a cabo en presencia de yoduro de tetraalquilamonio soluble en un disolvente de reacción, seleccionado de yoduro de tetrametilamonio (TMAI), yoduro de tetraetilamonio (TEAI), yoduro de tetrapropilamonio (TPAI) o yoduro de tetrabutilamonio (TBAI).
11. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la separación del grupo acilo halogenado (p. ej., del compuesto (NI)) se lleva a cabo mediante tratamiento con una amina secundaria, en particular dimetilamina.
12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que las etapas a) y b) se llevan a cabo en una reacción en un solo recipiente.
13. Un compuesto de fórmula (III)
imagen6
14. El compuesto según la reivindicación 13, en donde R1 representa etilo y R2 representa trifluorometilo, clorodifluorometilo o heptafluoropropilo.
15. Uso de yoduros de tetraalquilamonio solubles en un disolvente de reacción para aumentar la velocidad de reacción y el rendimiento en una reacción de metátesis con cierre del anillo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, llevada a cabo en un catalizador basado en ilideno Ru.
16. El uso según la reivindicación 15, en donde los yoduros de tetraalquilamonio se seleccionan de yoduro de 5 tetrametilamonio (TMAI), yoduro de tetraetilamonio (TEAI), yoduro de tetrapropilamonio (TPAI) o yoduro de
tetrabutilamonio (TBAI).
17. Un compuesto de fórmula:
imagen7
en donde Rx representa -C(O)R2, y los enteros restantes se definen en las reivindicaciones 1 y 2. 10 18. Un procedimiento para la preparación de TMC435:
imagen8
procedimiento que comprende la conversión de un compuesto de fórmula (II), según se define en la reivindicación 2, en TMC435, en el que el compuesto de fórmula (II) se prepara de acuerdo con un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12.
15 19. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende TMC435, procedimiento
que comprende un procedimiento para la preparación de TMC435 según la reivindicación 18, seguido de la puesta en contacto del producto con un soporte, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Claims (1)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    DESCRIPCION
    Procedimiento de tratamiento de los sofocos asociados con tumores carcinoides y síndrome carcinoide REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES DE PATENTE RELACIONADAS
    La presente solicitud reclama prioridad sobre la solicitud provisional de EE.UU. No. de serie 62/019.067 presentada el 30 de junio de 2014.
    ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN
    Los tumores carcinoides son tumores cancerosos raros que generalmente afectan al tracto gastrointestinal o a los pulmones. Los tumores a veces conducen a la secreción de sustancias químicas en el torrente sanguíneo, causando diversos síntomas llamados colectivamente síndrome carcinoide. De aproximadamente el 5% a aproximadamente el 10% de los pacientes con tumores carcinoides presentan los síntomas del síndrome carcinoide. El síntoma más habitual del síndrome carcinoide es el enrojecimiento de la cara, el cuello y/o la parte superior del pecho. El rubor incluye cambios de color, generalmente enrojecimiento, de las áreas afectadas y, a veces, sensaciones de calor.
    Se necesitan nuevas terapias para tratar el rubor asociado con tumores carcinoides y el síndrome carcinoide a fin de mejorar la calidad de vida de los pacientes con tumores carcinoides y síndrome carcinoide.
    El documento US 2012/0101141 A1 da a conocer composiciones en gel tópicas que comprenden un agonista del receptor alfa adrenérgico seleccionado del grupo que consiste en oximetazolina, fenilefrina, metoxamina, tetrahidrozolina, nafazolina, xilometazolina, epinefrina y norepinefrina para el tratamiento de trastornos de la piel. Se mencionan los siguientes trastornos de la piel: rosácea, telangiectasia, psoriasis, púrpura, eritema de acné, eccema, inflamación de la piel no relacionada con la rosácea, rubor, flacidez, formación de pliegues y/o arrugas. El documento US 2006/0264515 A1 da a conocer formulaciones tópicas que comprenden un agonista del receptor alfa adrenérgico para el tratamiento de telangiectasias. El documento WO 2011/053487 A1 da a conocer un procedimiento para tratar o prevenir el eritema agudo mediante la administración tópica de una cantidad eficaz de un agonista del receptor alfa adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    CARACTERÍSTICAS DE LA PRESENTE INVENCIÓN
    La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento del rubor asociado con tumores carcinoides y síndrome carcinoide en un paciente que lo necesita, composición que comprende un agonista del receptor alfa adrenérgico, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o combinaciones de la misma; y a un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la composición se va a aplicar tópicamente en el lugar del rubor. En una realización, el sitio del rubor es la cara o el cuello.
    Preferentemente, el agonista del receptor alfa adrenérgico es un agonista del receptor adrenérgico alfa-1 o un agonista del receptor adrenérgico alfa-2. El agonista del receptor adrenérgico alfa-1 o el agonista del receptor adrenérgico alfa-2 preferente es brimonidina, tetrahidrozolina, nafazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, oximetazolina, fenilefrina o metoxamina. El agonista del receptor adrenérgico alfa-2 más preferente es brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está presente, preferentemente, en una cantidad de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 5% en peso de la composición, más preferentemente de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 2% en peso de la composición. En una realización preferente, la brimonidina o su sal farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,33% en peso de la composición.
    Preferentemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un gel, crema, pomada, loción o emulsión. Los geles son vehículos preferentes.
    DESCRIPCIÓN DETALLADA
    La presente invención se refiere a la composición farmacéutica mencionada anteriormente para su utilización en el tratamiento del rubor asociado con tumores carcinoides y síndrome carcinoide en un paciente que lo necesite. El síndrome carcinoide es un patrón de síntomas que se observa en aproximadamente del 5% a aproximadamente el 10% de los pacientes con tumores carcinoides. El síntoma más habitual del síndrome carcinoide es el rubor de la cara, el cuello y/o la parte superior del pecho. El rubor afecta a la piel de la cara, el cuello y/o la parte superior del pecho, que cambian de color desde rosa a rojo a morado y, en ocasiones, sensaciones de calor. El enrojecimiento de la piel se asocia con mayor frecuencia con rubor. Los episodios de rubor pueden durar de unos minutos a unas pocas horas o más.
    Una composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento del rubor asociado con tumores carcinoides y síndrome carcinoide de acuerdo con la presente invención incluye una cantidad eficaz de uno o más agonistas del receptor alfa adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente
    aceptable, en el que la composición se aplicará por vía tópica a la piel en el sitio del rubor.
    Los agonistas del receptor alfa adrenérgico son bien conocidos en la técnica. En una realización preferente, el agonista del receptor alfa adrenérgico puede ser un agonista del receptor adrenérgico alfa-1 o alfa-2. Los agonistas 5 del receptor alfa adrenérgico incluidos en la composición para su utilización de acuerdo con la presente invención pueden mostrar o no selectividad por los receptores adrenérgicos alfa-1 o alfa-2. Por ejemplo, algunos pueden considerarse agonistas del receptor adrenérgico alfa-1 y alfa-2. Más preferentemente, el agonista del receptor alfa adrenérgico puede ser un agonista selectivo del receptor adrenérgico alfa-1 o selectivo de alfa-2.
    10 Los ejemplos de agonistas selectivos de receptores adrenérgicos alfa-1 incluyen oximetazolina, fenilefrina y metoxamina. Los ejemplos de agonistas selectivos de receptores adrenérgicos alfa-2 incluyen brimonidina, tetrahidrozolina, nafazolina, xilometazolina, epinefrina y norepinefrina.
    Las estructuras químicas de algunos agonistas selectivos del receptor adrenérgico alfa-1 y selectivos de alfa-2 se 15 muestran a continuación.
    Estructura química
    Nombre
    H f Cr"T¿0
    (5-Bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina (Brimonidina)
    r-\ HN N en
    Tetrahidrozolina
    JO
    Nafazolina
    hoyV^!> \ ji JL hn-7
    Oximetazolina
    1 ____.N. [|V f ) \ II -1 HN—'
    Xilometazolina
    ?H H
    Epinefrina
    OH H0^^k/NH2
    Norepinefrina
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    Estructura química
    Nombre
    ?H H
    Fenilefrina
    OH 1
    Metoxamina
    La brimonidina y sus sales farmacéuticamente aceptables son realizaciones preferentes de la composición subyacente a la presente invención. Preferentemente, el principio activo de la composición para su utilización de acuerdo con la presente invención es tartrato de brimonidina.
    El agonista del receptor alfa-1 adrenérgico, el agonista del receptor alfa-2 adrenérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agonistas del receptor alfa-1 adrenérgico, agonista del receptor alfa-2 adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Por ejemplo, los principios activos en la composición farmacéutica pueden incluir tartrato de brimonidina y clorhidrato de oximetazolina.
    Las sales farmacéuticamente aceptables para cada agonista del receptor alfa adrenérgico son bien conocidas en la técnica. Sal farmacéuticamente aceptable significa las sales de compuestos subyacentes a la composición para su utilización de acuerdo con la presente invención que son seguras y eficaces para uso tópico en mamíferos y que poseen la actividad biológica deseada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de grupos ácidos o básicos presentes en los compuestos subyacentes a la composición para su utilización de acuerdo con la presente invención. Entre las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluye, aunque sin limitaciones a las mismas, las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3- naftoato)). Ciertos compuestos subyacentes a la composición para su utilización de acuerdo con la presente invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos. Entre las sales de bases adecuadas se incluyen, pero sin limitaciones a las mismas, las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y dietanolamina. Las sales farmacéuticamente aceptables se tratan en BERGE Y OTROS, 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977).
    Las composiciones farmacéuticas incluyen cualquier formulación que sea farmacéuticamente aceptable para administración tópica de los compuestos subyacentes a la composición para su utilización de acuerdo con la presente invención. La elección de la formulación tópica dependerá de varios factores, incluyendo las características fisicoquímicas del compuesto o compuestos concretos y de otros excipientes presentes, su estabilidad en la formulación, el equipo de fabricación disponible y las limitaciones de costes.
    La composición farmacéuticamente aceptable se aplica localmente al sitio de la piel afectada del paciente de cualquier manera convencional bien conocida en la técnica. Por ejemplo, la composición puede ser un gel que se puede aplicar a la cara y el cuello del paciente utilizando las yemas de los dedos.
    La cantidad de agonista del receptor alfa adrenérgico aplicado a la piel es cualquier cantidad que sea eficaz en el tratamiento del rubor asociado con los tumores carcinoides y el síndrome carcinoide. Generalmente, la cantidad mínima de un agonista del receptor alfa adrenérgico en una formulación tópica para su utilización de acuerdo con la presente invención que se va a aplicar al área afectada de la piel es de aproximadamente 0,0001 g/cm.2, preferentemente aproximadamente de 0,001 g/cm2 del área de superficie de la piel. La cantidad máxima de un agonista del receptor alfa adrenérgico en una formulación tópica para su utilización de acuerdo con la presente invención que se va a aplicar al área afectada de la piel es de aproximadamente 0,05 g/cm.2, a aproximadamente de 0,008 g/cm2 del área de superficie de la piel. Normalmente, se recomiendan de una a cuatro aplicaciones al día durante el período de tratamiento.
    Las dosis y la frecuencia de dosificación serán determinadas por un profesional médico formado dependiendo de la actividad del compuesto subyacente a la composición para su utilización de acuerdo con la presente invención, las características de la formulación tópica en particular y el estado físico general de la persona que se está tratando.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    En general, cada agonista del receptor alfa adrenérgico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una formulación para su utilización de acuerdo con la presente invención en una cantidad mínima de aproximadamente el 0,05 por ciento, aproximadamente el 0,1 por ciento o aproximadamente el 0,15 por ciento del peso total de la formulación. Preferentemente, un agonista del receptor alfa adrenérgico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una formulación para su utilización de acuerdo con la presente invención en una cantidad máxima de aproximadamente el 5 por ciento, aproximadamente el 2 por ciento o aproximadamente el 1 por ciento o aproximadamente el 0,5 por ciento del peso total de la formulación.
    Debe entenderse que la presente invención contempla realizaciones en las que cada mínimo se combina con cada máximo para crear todos los intervalos factibles. Por ejemplo, cada agonista de receptor alfa adrenérgico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede estar presente en una composición para su utilización de acuerdo con la presente invención en una cantidad de aproximadamente el 0,05 por ciento a aproximadamente el 1 por ciento en base al peso total de la composición o, del mismo modo, de aproximadamente el 0,1 por ciento a aproximadamente el 1 por ciento en base al peso total de la composición.
    Los compuestos de la composición para su utilización de acuerdo con la presente invención deben administrarse en el área afectada de la piel en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como se utiliza en el presente documento, un vehículo farmacéuticamente aceptable es cualquier formulación farmacéuticamente aceptable que se puede aplicar a la superficie de la piel para la administración tópica o dérmica de un medicamento o sustancia farmacéutica. La combinación de un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto subyacente a la composición para su utilización de acuerdo con la presente invención se denomina composición farmacéutica para su utilización de acuerdo con la presente invención. Las composiciones farmacéuticas para su utilización de acuerdo con la presente invención se preparan mezclando un compuesto de la presente invención con un vehículo tópico de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, procedimientos proporcionados por textos de referencia estándar, tales como REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 16721673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19a ed. 1995); Ghosh, T. K.; y otros. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997). Véase también la discusión de composiciones farmacéuticas que contienen agonistas del receptor alfa adrenérgico en la Patente de Estados Unidos No. 7.439.241.
    Los vehículos tópicos útiles para la administración tópica de compuestos subyacentes a la composición para su utilización de acuerdo con la presente invención pueden ser cualquier vehículo conocido en la técnica para la administración tópica de productos farmacéuticos, por ejemplo, pero sin limitación a los mismos, disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como polialcohol o agua; emulsiones (emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite), tales como cremas o lociones; microemulsiones; geles; pomadas; liposomas; polvos; y soluciones o suspensiones acuosas. Los vehículos preferentes son geles, cremas, pomadas, lociones y emulsiones.
    EJEMPLOS
    Ejemplo 1
    Composición en gel
    Ingrediente
    Porcentaje en peso
    Tartrato de brimonidina
    0,33%
    Carbomer 934P
    1,25%
    Metilparabeno
    0,3%
    Fenoxietanol
    0,4%
    Glicerina
    5,5%
    Dióxido de titanio al 10%
    0,625%
    Propilenglicol
    5,5%
    Solución de NaOH al 10%
    6,5%
    Agua desionizada
    c.s.
    TOTAL
    100%
    Ejemplo 2
    Composición en crema
    Ingrediente
    Porcentaje en peso
    Tartrato de brimonidina
    C
    Clorhidrato de oximetazolina
    0,5%
    Fenoxietanol
    0,8%
    Metilparabeno
    0,2%
    Propilparabeno
    0,05%
    EDTA disódico
    0,01%
    Hidroxitolueno butilado
    0,05%
    PEG -300
    4,0%
    PEG-6 estearato (y) glicolestearato (y) PEG-32 estearato
    7,5%
    Alcohol cetoestearílico
    4,0%
    Triglicéridos caprílico/cáprico
    7,0%
    Adipato de diisopropilo
    7,0%
    Alcohol oleílico
    7,0%
    Lanolina USP
    2,0%
    Ceteareth-6 (y) alcohol estearílico
    2,0%
    Ceteareth-25
    2,0%
    Ácido tartárico
    0,001%
    Agua desionizada
    55,389%
    TOTAL
    100%
    Ejemplo 3
    Composición de loción
    Ingrediente
    Porcentaje en peso
    Tartrato de brimonidina
    0,25%
    Amerlate P lanolato de isopropilo
    0,5%
    Ácido esteárico
    3,0%
    Estearato de glicerilo
    2,0%
    Metil Gluceth-20
    5,0%
    Trietanolamina
    1,0%
    Agua
    83,45%
    Polyquaternium-24 y ácido hialurónico (BIOCARE Polímero HA-24)
    3,8%
    Germaben IIE
    1,0%
    TOTAL
    100%
    Ejemplo 4
    Se administra un gel que contiene el 0,33% en peso de tartrato de brimonidina en la cara y el cuello de un paciente con síndrome carcinoide. El paciente aplica el gel sobre su piel dos veces al día según sea necesario.
ES12790677.4T 2011-10-28 2012-10-26 Procedimiento mejorado para preparar un compuesto intermedio del inhibidor de proteasa macrocíclico TMC 435 Active ES2671732T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11187025 2011-10-28
EP11187025 2011-10-28
PCT/IB2012/055900 WO2013061285A1 (en) 2011-10-28 2012-10-26 Improved process for preparing an intermediate of the macrocyclic protease inhibitor tmc 435

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2671732T3 true ES2671732T3 (es) 2018-06-08

Family

ID=47221505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12790677.4T Active ES2671732T3 (es) 2011-10-28 2012-10-26 Procedimiento mejorado para preparar un compuesto intermedio del inhibidor de proteasa macrocíclico TMC 435

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8981082B2 (es)
EP (1) EP2771339B1 (es)
JP (1) JP6231482B2 (es)
KR (1) KR20140086967A (es)
CN (1) CN104053658B (es)
AR (1) AR088568A1 (es)
AU (1) AU2012327934B2 (es)
BR (1) BR112014009849A2 (es)
CA (1) CA2848377A1 (es)
CL (1) CL2014001043A1 (es)
EA (1) EA201490892A1 (es)
ES (1) ES2671732T3 (es)
HK (1) HK1202120A1 (es)
IL (1) IL231892A (es)
MX (1) MX347650B (es)
TW (1) TWI574960B (es)
WO (1) WO2013061285A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA41812A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Procédés et intermédiaires pour la préparation d'un inhibiteur de protéase macrocyclique du vhc
WO2017064680A1 (en) * 2015-10-16 2017-04-20 Lupin Limited An improved process for the preparation of simeprevir sodium and intermediate thereof
CN109846883A (zh) * 2017-11-30 2019-06-07 常州寅盛药业有限公司 苯并呋喃衍生物与tmc435联合用药物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007523833A (ja) * 2003-04-10 2007-08-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ルテニウム錯体触媒メタセシス反応による大環状化合物の製造方法
PE20070211A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
ATE510846T1 (de) * 2005-09-09 2011-06-15 Boehringer Ingelheim Int Cyclisierendes metatheseverfahren zur herstellung von makrocyclischen peptiden
US8193346B2 (en) 2007-12-06 2012-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
KR101647520B1 (ko) * 2008-08-07 2016-08-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 거대환식 화합물의 제조 방법
SI2382198T1 (sl) * 2008-12-23 2013-11-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Postopek in vmesne spojine za pripravo makrocikličnega inhibitorja HCV proteaze

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012327934A1 (en) 2014-03-20
US20140235852A1 (en) 2014-08-21
EA201490892A1 (ru) 2014-08-29
TWI574960B (zh) 2017-03-21
WO2013061285A1 (en) 2013-05-02
CN104053658A (zh) 2014-09-17
CN104053658B (zh) 2018-03-13
AR088568A1 (es) 2014-06-18
IL231892A (en) 2017-09-28
US20150152098A1 (en) 2015-06-04
IL231892A0 (en) 2014-05-28
HK1202120A1 (en) 2015-09-18
MX2014005070A (es) 2014-08-22
US8981082B2 (en) 2015-03-17
BR112014009849A2 (pt) 2016-07-05
MX347650B (es) 2017-05-05
CL2014001043A1 (es) 2014-07-25
JP6231482B2 (ja) 2017-11-15
KR20140086967A (ko) 2014-07-08
AU2012327934B2 (en) 2017-06-01
EP2771339B1 (en) 2018-04-18
CA2848377A1 (en) 2013-05-02
US9328108B2 (en) 2016-05-03
JP2014530901A (ja) 2014-11-20
EP2771339A1 (en) 2014-09-03
TW201323423A (zh) 2013-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2687985T3 (es) Combinación de regorafenib y ácido acetilsalicílico para el tratamiento del cáncer colorrectal
AU2010313643B2 (en) Methods of treating or preventing acute erythema
US20190062272A1 (en) Small molecules for immunogenic treatment of cancer
US20090023712A1 (en) Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder Comprising Flibanserin
RU2683934C2 (ru) Композиции, содержащие пролекарства с высокой проницаемостью, и фармацевтическая композиция для лечения состояний легких
RU2011146005A (ru) Композиции для лечения воспаления и способы лечения воспаления
HUE035357T2 (en) Fluorinated integrin antagonists
BR112016015763B1 (pt) Preparação farmacêutica incluindo composto de ácido piridilaminoacético, e, uso da mesma
AU2017348345B2 (en) ROR-gamma modulators
ES2671732T3 (es) Procedimiento mejorado para preparar un compuesto intermedio del inhibidor de proteasa macrocíclico TMC 435
US20170136013A1 (en) Method of Treating Hand-Foot Syndrome and Symptoms Associated Therewith
CN111655675B (zh) 氨基烷基化合物
US10736884B2 (en) Compositions and methods of Rit1 inhibition
KR20140091543A (ko) 전신용인 포스포디에스터레이즈타입-5-억제제에 의한 안면홍조를 경감시키는 방법
JP2007520542A (ja) ボリコナゾールおよび抗真菌性ｃｙｐ２ｃ１９阻害薬の組合わせ
KR102033699B1 (ko) 치료 방법
EP2962689B1 (en) Method of treating flushing associated with carcinoid tumors and carcinoid syndrome
WO2006041120A1 (ja) 医薬組成物
WO2017121383A1 (zh) 哌仑西平在脓毒症治疗中的应用
KR20210116008A (ko) 사스 코로나바이러스 감염증 치료용 약학 조성물 및 이의 의약 용도
US20170348252A1 (en) Preparation and Use of Ketamine Derivatives and Ketamine Modifiers in the Treatment of Pain
EP4349341A1 (en) Pharmaceutical preparation for preventing or treating pulmonary fibrosis
US9987246B2 (en) 4-benzylsulfonyl-2-butenenitrile
WO2023056067A1 (en) Methods and compositions for treating cancer
EP4247348A1 (en) Beta adrenergic agonist and methods of using the same