BRPI0614654A2 - inibidores macrocìclicos de vìrus de hepatite c - Google Patents

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BRPI0614654A2
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Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Kock Herman Augustinus De
Lili Hu
Sandrine Marie Helene Vendeville
Abdellah Tahri
Kenneth Alan Simmen
Karl Magnus Nilsson
Bengt Bertil Samuelsson
Asa Annica Kristina Rosenquist
Vladimir Ivanov
Michael Pelcman
Anna Karin Gertrud Linnea Belfrage
Per-Ola Mikael Johansson
Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
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Tibotec Pharm Ltd
Medivir Ab
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Abstract

INIBIDORES MACROCìCLICOS DE VìRUS DE HEPATITE C. A presente invenção refere-se a inibidores de replicação de HCV de fórmula (I) e os N-óxidos, sais, e estereoisómeros, em que cada linha tracejada representa uma ligação dupla opcional; X e N, CH e onde X contém uma ligação dupla ele é C; R^1^ é -OR^7^, -NH-SO~2~R^8^; R^2^ é hidrogênio, e onde X é C ou CH, R^2^ também pode ser C~1-6~alquila, R^3^ é hidrogênio, C~1-6~alquila, C~1-6~alcóxiC~1-6~alquila, C~3-7~cicloalquila; R^4^ é arila ou Het, n é 3, 4, 5 ou 6; R^5^ é halo, C~1-6~ alquila, hidróxi, C~1-6~alcóxi, fenila, ou Het; R^6^ é C~1-6~alcóxi, ou dimetilamino; R^7^ é hidrogênio; arila; Het; C~3-7~cicloalquila opcionalmente substituída com C~1-6~ alquila; ou C~1-6~alquila opcionalmente substituída com C~3-7~cicloalquila, arila ou com Het; R^8^ é arila; Het; C~3-7~cicloalquila opcionalmente substituída com C~1-6~alquila; ou C~1-6~alquila opcionalmente substituída com C~3-7~cicloalquila, arila ou com Het; arila é fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes; Het é um anel heterocíclico parcialmente insaturado ou completamente saturado, saturado, de 5 ou 6 membros, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, e sendo opcionalmente susbstituído com um, dois, ou três substituintes; composições farmacêuticas contendo compostos (I) e processos para preparar compostos (I). Combinações biodisponíveis dos inibidores de HCV de fórmula (I) com ritonavir são também providas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESMACROCÍCLICOS DE VÍRUS DE HEPATITE C".
A presente invenção refere-se aos compostos macrocíclicostendo atividade inibidora sobre a replicação do vírus de hepatite C (HCV).
Ainda refere-se às composições compreendendo estes compostos comoingredientes ativos, assim como processos para preparar estes compostos ecomposições.
O vírus de hepatite C é a causa líder de doença de fígado crôni-ca no mundo todo e se tornou o foco de considerável pesquisa médica. HCVé um membro da família Flaviridae de vírus no gênero hepacivirus, e é inti-mamente relacionado com o gênero flavivirus, que inclui vários vírus impli-cados em doença humana, como vírus da dengue e vírus da febre amarela,e à família de pestivirus animal, que inclui vírus da diarréia viral bovina(BVDV). HCV é um vírus RNA de sentido positivo, filamento único, com umgenoma em torno de 9.600 bases. O genoma compreende tanto as regiões5 'como 3' não traduzidas, que adotam estruturas secundárias de RNA, euma matriz de leitura aberta central que codifica uma poliproteína única emtorno de 3.010-3.030 aminoácidos. A poliproteína codifica dez produtos degenes que são gerados da poliproteína precursora por uma série orquestra-da de clivagens endoproteolíticas co- e pós-translacionais mediadas por pro-teases tanto hospedeiras como virais. As proteínas estruturais virais incluema proteína de nucleocapsídeo de núcleo, e duas glicoproteínas de envelopeE1 e E2. As proteínas não estruturais (NS) codificam algumas funções enzi-máticas virais essenciais (helicase, polimerase, protease), assim como pro-teínas de função desconhecida. A replicação do genoma viral é mediada poruma RNA polimerase dependente de RNA, codificada por proteína não es-trutural 5b (NS5B). Além da polimerase, as funções de helicase e proteasevirais, ambas codificadas pela proteína NS3 bifuncional, demonstraram seressenciais para a replicação de HCV RNA. Além da NS3serina protease,NCV também codifica uma metaloproteinase na região NS2.
Após a infecção aguda inicial a maior parte dos indivíduos infec-tados desenvolve hepatite crônica porque HCV replica preferivelmente emhepatócitos mas não é diretamente citopática.Em particular, a falta de umaresposta de T-linfócito vigorosa e a elevada propensão do vírus para mudarparecem promover uma taxa elevada de infecção crônica. A hepatite crônicapode progredir para fibrose do fígado levando a cirrose, doença de fígado deestágio terminal, e HCC (carcinoma hepatocelular), tornando a mesma acausa líder de transplantes de fígado.
Existem 6 principais genótipos de HCV e mais do que 50 subti-pos, que são distribuídos de modo diferente geograficamente. HCV tipo 1 é ogenótipo predominante na Europa e Estados Unidos. A heterogenicidadegenética extensiva de HCV tem implicações diagnosticas e clínicas impor-tantes, talvez explicando dificuldades no desenvolvimento de vacinas e afalta de resposta a terapia.
A transmissão de HCV pode ocorrer através de contato comprodutos de sangue ou sangue contaminado, por exemplo, após transfusãode sangue ou uso de drogas intravenosas. A introdução de testes diagnósti-cos usados na triagem de sangue tem levado a uma tendência decrescentena incidência de HCV após transfusão. No entanto, dado o lento progressopara a doença de fígado em estágio terminal, as infecções existentes irãocontinuar a apresentar uma carga médica e econômica séria durante décadas.
As terapias atuais para HCV são baseadas em interferon-alfa(IFN-α) (peguilado) em combinação com ribavirina. Esta terapia de combina-ção fornece uma resposta virológica prolongada em mais de 40% de pacien-tes infectados por vírus de genótipo 1 e cerca de 80% dos infectados porgenótipos 2 e 3. Além da eficácia limitada de HCV tipo 1, esta terapia decombinação tem efeitos laterais significantes e é fracamente tolerada emmuitos pacientes. Os efeitos laterais principais incluem sintomas de tipo in-fluenza, anormalidades hematológicas, e sintomas neuropsiquiátricos. As-sim, existe a necessidade para tratamentos mais eficazes, convenientes emais tolerados.
Recentemente, dois inibidores de HCV protease peptidomiméti-cos alcançaram atenção como candidatos clínicos, ou seja BILN-2061 des-crito em WOOO/59929 e VX-950 descrito em W003/87092. Vários inibidoresde HCV protease similares foram também descritos na literatura acadêmicae de patentes. Já se tornou evidente que a administração prolongada deBILN-2061 ou XV-950 seleciona mutantes de HCV que são resistentes aofármaco respectivo, assim chamados mutantes de escape de fármacos. Es-tes mutantes de escape de fármacos têm mutações características no ge-noma de HCV protease, notavelmente D168V, D168A e/ou A156S. Conse-qüentemente, fármacos adicionais com diferentes padrões de resistênciasão requeridos para prover pacientes sem sucesso com as opões de trata-mento, e terapia de combinação com fármacos múltiplos será provavelmentea norma no futuro, mesmo para o tratamento de primeira linha.
A experiência com fármacos para HIV, e inibidores de HIV pro-tease, particularmente, tem ainda enfatizado que as farmacocinéticas subó-timas e regimes de dosagem complexos rapidamente resultam em falhas naadesão inadvertentes. Isto significa, por sua vez, que uma concentração dedepressão de 24 horas (concentração plásmica mínima) para os fármacosrespectivos em um regime de HIV com freqüência cai abaixo do limiar deIC90 ou ED90 durante grandes partes do dia. Considera-se que um nível dedepressão de 24 horas de pelo menos o IC50, e mais realisticamente, o IC90ou ED90, é essencial para retardar o desenvolvimento dos mutantes de es-cape de fármacos.
A obtenção de uma farmacocinética e metabolismo de fármacosnecessários para permitir estes níveis de depressão provê um desafio es-tringente para o projeto de fármacos. A natureza peptidomimética forte deinibidores de HCV protease da técnica anterior, com ligações de peptídeosmúltiplas, coloca obstáculos farmacocinéticos para regimes de dosagem efi-cazes.
Existe a necessidade para inibidores de HCV que possam supe-rar as desvantagens de terapia atual de HCV como efeitos laterais, eficácialimitada, o surgimento de resistência e falhas na adesão ao tratamento.
A presente invenção refere-se a inibidores de HCV que são su-periores em uma ou mais das seguintes propriedades farmacológicas rela-cionadas, isto é potência, citotoxicidade diminuída, farmacocinética melhora-da, perfil de resistência melhorado, dosagem e ingestão de pílulas aceitá-veis.
Além disso, os compostos da presente invenção tem um pesomolecular relativamente baixo e são fáceis de sintetizar, partindo de materi-ais de partida que são comercialmente disponíveis ou prontamente disponí-veis através de procedimentos de síntese conhecidos na técnica.
W005/010029 descreve inibidores de Hepatite c serina proteasemacrocíclicos de aza-peptídeos, composições farmacêuticas compreenden-do os compostos acima mencionados para administração a um indivíduosofrendo de infecção por HCV, e métodos de tratamento de uma infecçãopor HCV em um indivíduo por administração de uma composição farmacêu-tica compreendendo os referidos compostos.
A presente invenção refere-se a inibidores de replicação deHCV, que podem ser representados pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
e os N-όχidos, sais, e estereoisômeros dos mesmos, em quecada linha tracejada (representada por.....) representa uma ligação duplaopcional;
X é N, CH e onde X contém uma ligação dupla ele é C;
R1 é -OR7, -NH-SO2R8;
R2 é hidrogênio, e onde X é C ou CH, R2 também pode ser Ci-6alquila;R3 é hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alcóxiCi-6alquila, C3-7Cicloalquila;
R4 é arila ou Het;
η é 3, 4, 5, ou 6;
R5 representa halo, Ci-6alquila, hidróxi, Ci-6alcóxi, polihaloCi-6alquila, fenila, ou Het;
R6 representa Ci-6alcóxi, mono- ou diCi-ealquilamino;
R7 é hidrogênio; arila; Het; C3-7Cidoalquila opcionalmente substi-tuída com C1-Balquila; ou
C-i-6alquila opcionalmente substituída com C3-7Cicloalquila, arilaou com Het;
R8 é arila; Het; C3-7cicloalquila opcionalmente substituída comCi-6alquila; ou Ci-6alquila opcionalmente substituída com C3-7Cicloalquila,arila ou com Het;
arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila opcionalmen-te substituída com um, dois ou três substituintes selecionados dentre halo,hidróxi, nitro, ciano, carboxila, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxiCi-6alquila, Ci-6alquilcarbonila, amino, mono- ou di-Ci-6alquilamino, azido, mercapto, poliha-loCi-6alquila, polihaloCi-6alcóxi, C3-7Cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, pipe-razinila, 4-Ci-6alquila-piperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonilpiperazinila, e morfolini-Ia; em que os grupos morfolinila e piperidinila podem ser opcionalmentesubstituídos com um ou com dois radicais Ci-ealquila;
Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocícli-co de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamenteinsaturado contendo 1 a 4 heteroátomos cada independentemente selecio-nado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, referido anel heterocíclico sendoopcionalmente condensado com um anel benzeno; e Het como um todosendo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cadaindependentemente selecionado dentre o grupo consistindo em halo, hidróxi,nitro, ciano, carboxila, C-|.6alquila, Ci-6alcóxi, C^ealcoxiCi-ealquila, Ci-6 alquil-carbonila, amino, mono- ou di-Ci-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alcóxi, C3.7cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazini-la, 4-Ci-6alquila-piperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonilpiperazinila, e morfolinila; emque os grupos morfolinila e piperidinila podem ser opcionalmente substituí-dos com um ou com dois radicais C1-6alquila.
A invenção ainda refere-se a métodos para a preparação doscompostos de fórmula (I)1 os N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias,complexos de metal, e formas estereoquimicamente isoméricas dos mes-mos, seus intermediários, e o uso dos intermediários na preparação doscompostos de fórmula (I).
A invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) per se, os N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos de metal, e formasestereoquimicamente isoméricas dos mesmos, para uso como um medica-mento. A invenção ainda refere-se a composições farmacêuticas compreen-dendo um veículo e uma quantidade antiviralmente eficaz de um compostode fórmula (I) como aqui especificado. As composições farmacêuticas po-dem compreender combinações dos compostos acima mencionados comoutros agentes anti-HCV. A invenção ainda refere-se às acima mencionadascomposições farmacêuticas para administração a um indivíduo sofrendo deinfecção com HCV.
A invenção também refere-se ao uso de um composto de fórmu-la (I), ou um A/-óxido, sal de adição, amina quaternária, complexo de metal,ou formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, para a fabricaçãode um medicamento para inibir_replicação de HCV. Ou a invenção refere-sea um método de inibir HCV replicação em um animal de sangue quente refe-rido método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz deum composto de fórmula (I)1 ou um pró-fármaco, N-óx ido, sal de adição, a-mina quaternária, complexo de metal, ou formas estereoquimicamente iso-méricas dos mesmos.
Como usado acima e abaixo, as seguintes definições se apli-cam, salvo indicado em contrário.
O termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "polihaloCi-6alquila" como um grupo ou parte de umgrupo, por exemplo em polihaloCi-6alcóxi, é definido como mono- ou polihalosubstituído Ci-6alquila, em particular Ci-6 alquila substituída com até um,dois, três, quatro, cinco, seis, ou mais halo átomos, como metila ou etila comum ou mais flúor átomos, por exemplo, difluorometila, trifluorometila, trifluo-roetila. Preferida é trifluorometila. Também são incluídos grupos perflúorC-i.6alquila, que são grupos Ci-6alquila em. que todos os átomos de hidrogêniosão substituídos por flúor átomos, por exemplo pentafluoroetila. No caso emque mais de um átomo de halogênio é fixado a um grupo alquila na definiçãode polihaloCi-6alquila, os átomos de halogênio podem ser iguais ou diferentes.
Como usado aqui "Ci-4alquila" como um grupo ou parte de umgrupo define radicais hidrocarboneto saturados, de cadeia reta ou ramifica-da, tendo de 1 a 4 átomos de carbono como por exemplo metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-1-propila;
"Ci-6alquila" engloba radicais Ci.4alquila e os homólogos superio-res dos mesmos tendo 5 ou 6 átomos de carbono como, por exemplo, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 2-metil-1 -butila, 2-metil-1-pentila, 2-etil-1-butila, 3-metil-2-pentila, e similares. De interesse dentre Ci-6alquila é C1^alquila.
O termo "C2-6alquenila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais hidrocarboneto de cadeia reta e ramificada tendo ligaçõescarbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação dupla, e tendo de 2 a6 átomos de carbono, como, por exemplo, etenila (ou vinila), 1-propenila, 2-propenila (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 2-metil-2-butenila,2-metil-2-pentenila e similares. De interesse dentre C2-6alquenila é C2.4alquenila.
O termo "C2-6alquinila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais hidrocarboneto de cadeia reta e ramificada tendo ligaçõescarbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação tripla, e tendo de 2 a6 átomos de carbono, como, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila esimilares. De interesse dentre C2^alquinila é C2^alquinila.
C3.7cicloalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopen-tila, ciclohexila e cicloheptila.
C1-6alcanodiila define radicais hidrocarboneto saturados, bivalen-
tes de cadeia reta e ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono como, porexemplo, metileno, etileno, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila, 1,2-propano-diila, 2,3-butanodiila, 1,5-pentanodiila, 1,6-hexanodiila e similares. De inte-resse dentre C1-6alcanodiila é C1-4alcanodiila.
C-1-6alcóxi significa C1-6alquilóxi em que C1-6alquila é como defi-nido acima.
Como usado aqui acima, o termo (=0) ou oxo forma uma porçãocarbonila quando fixada a um átomo de carbono, uma porção sulfóxidoquando fixada a um átomo de enxofre e uma porção sulfonila quando doisdos referidos termos são fixados a um átomo de enxofre. Sempre que umanel ou sistema de anel é substituído com um grupo oxo, o átomo de carbo-no ao qual o oxo é ligado é um carbono saturado. O radical Het é um heterociclo como especificado neste relatório
descritivo e reivindicações. Preferidos dentre os radicais Het são os que sãomonocíclicos.
Exemplos de Het compreendem, por exemplo, pirrolidinila, pipe-ridinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila,oxazolila, isoxazolila, tiazinolila, isotiazinolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazoli-la, tiadiazolila, triazolila (incluindo 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, _furanila, tienila, piridila, pirimidila, piridazinila, triazinila, e similares. De inte-resse dentre os radicais Het são os que não são saturados, em particular ostendo um caráter aromático. De ainda interesse são os radicais Het tendoum ou dois nitrogênios.
Cada um dos radicais Het mencionado neste e no seguinte pa-rágrafo pode ser opcionalmente substituído com o número e tipo de substitu-intes mencionados nas definições dos compostos de fórmula (I) ou qualquerum dos subgrupos de compostos de fórmula (I). Alguns dos radicais Hetmencionados neste e no seguinte parágrafo podem ser substituídos com um,dois ou três substituintes hidróxi. Estes anéis substituídos de hidróxi podemocorrer como suas formas tautoméricas contendo grupos ceto. Por exemplouma porção 3-hidroxipiridazina pode ocorrer em sua forma tautomérica 2H-piridazin-3-ona. Onde Het é piperazinila, preferivelmente é substituído emsua 4-posição por um substituinte ligado ao 4-nitrogênio com um átomo decarbono, por exemplo 4-Ci-6alquila, 4-polihaloCi-6alquila, Ci-6alcóxiCi-6alqui-Ia, C-i-6alquilcarbonila, C3-7Cicloalquila.
Os radicais Het interessantes compreendem, por exemplo pirro-lidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, pirrolila, pirazolila,imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazoli-la, triazolila (incluindo 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, furanila, tie-nila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazolila, triazinila, ou qualquer um destesheterociclos condensados com um anel benzeno, como indolila, indazolila(em particular 1H-indazolila), indolinila, quinolinila, tetrahidroquinolinila (emparticular 1,2,3,4-tetrahidroquinolinila), isoquinolinila, tetrahidroisoquinolinila(em particular 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila), quinazolinila, ftalazinila, ben-zimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzoxadiazolila,benzotiadiazolila, benzofuranila, benzotienila.
Os radicais Het pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila,piperazinila, 4-substituído piperazinila preferivelmente são ligado através deseu átomo de nitrogênio (isto é 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-tiomorfolinila,4-morfolinila, 1-piperazinila, 1-piperazinila 4-substituído).
Deve-se notar que as posições de radical em qualquer porçãomolecular usada nas definições podem ser qualquer uma em tal porção des-de que seja quimicamente estável.
Radicais usados nas definições das variáveis incluem todos ospossíveis isômeros salvo indicado em contrário. Por exemplo piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e 3-pentila.
Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qual-quer constituinte, cada definição é independente.
Sempre que usado aqui abaixo, o termo "compostos de fórmula(I)", ou "os presentes compostos" ou termos similares, significa-se incluir oscompostos de fórmula (I), seus pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, ami-nas quaternárias, complexos de metal, e formas estereoquimicamente iso-méricas. Uma modalidade compreende os compostos de fórmula (I) ou qual-quer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificados aqui, assim comoos /V-óxidos, sais, como as possíveis formas estereoisoméricas dos mes-mos. Outra modalidade compreende os compostos de fórmula (I) ou qual-quer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificados aqui, assim comoos sais como as possíveis formas estereoisoméricas dos mesmos.
Os compostos de fórmula (I) tem vários centros de quiralidade, eexistem como formas estereoquimicamente isoméricas. O termo "formasestereoquimicamente isoméricas" como usado aqui define todos os possí-veis compostos feitos dos mesmos átomos ligados pela mesma seqüênciade ligações mas tendo diferentes estruturas tridimensionais que não são in-terpermutáveis, que os compostos de fórmula (I) podem possuir.
Com referência aos casos onde ( R) ou (Sy) é usado para desig-nar a configuração absoluta de um átomo quiral dentro de um substituinte, adesignação é feita levando em consideração o composto completo e não osubstituinte em isolamento.
Salvo especificado em contrário ou mencionado, a designaçãoquímica de um composto engloba a mistura de todas as possíveis formasestereoquimicamente isoméricas, que referido composto pode possuir. Refe-rida mistura pode conter todos os diastereômeros e/ou enantiômeros da es-trutura molecular básica, de referido composto. Todas as formas estereoqui-micamente isoméricas dos compostos da presente invenção tanto em formapura como misturadas com cada outra são destinadas para estarem englo-badas no escopo da presente invenção.
As formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios como mencionado aqui são definidas como isômeros substancialmenteisentos de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesmaestrutura molecular básica de referidos compostos ou intermediários. Emparticular, o termo "estereoisomericamente puro" refere-se a compostos ouintermediários tendo um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (istoé mínimo 90% de um isômero e máximo 10% dos outros possíveis isômeros)até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é 100% de um isômero enenhum do outro), mais em particular, compostos ou intermediários tendoum excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais em particulartendo um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e o mais particular-mente tendo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos"enantiomericamente puro" e "diastereomericamente puro" devem ser enten-dido em um modo similar, mas então tendo relação com o excesso enantio-mérico, e o excesso diastereomérico, respectivamente, da mistura em questão.
As formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentosbem-conhecidos. Por exemplo, enantiômeros podem ser separados de cadaoutro pela cristalização de seus sais diastereoméricos com ácidos ou basesopticamente ativos. Exemplos dos mesmos são ácido tartárico, ácido diben-zoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico e ácido canforsulfônico. Alternativamente,enantiômeros podem ser separados por técnicas cromatográficas usandofases estacionárias quirais. Estas formas estereoquimicamente isoméricaspuras também podem ser derivadas das formas estereoquimicamente iso-méricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desdeque a reação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente, se um estere-oisômero específico for desejado, referido composto será sintetizado pormétodo_s de preparação estereo-específicos. Estes métodos irão empregarcom vantagem os materiais de partida enantiomericamente puros.
Os racematos diastereoméricos dos compostos de fórmula (I)podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Os métodosde separação física apropriados que podem ser empregados com vantagemsão, por exemplo, cristalização e cromatografia seletivas, por exemplo cro-matografia de coluna.
Para alguns dos compostos de fórmula (I), seus N-óxidos, sais,solvatos, aminas quaternárias, ou complexos de metal, e os intermediáriosusados na preparação dos mesmos, a configuração estereo-química absolu-ta não foi determinada experimentalmente. Um versado na técnica é capazde determinar a configuração absoluta de tais compostos usando métodosconhecidos na técnica como, por exemplo, difração de raios X.
A presente invenção é também destinada a incluir todos os isoti-pos de átomos ocorrendo nos presentes compostos. Isótopos incluem osátomos tendo o mesmo número atômico mas diferentes números de massa.
A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluemtrítio e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.
O termo "pró-fármaco" como usado em todo este texto significaos derivados farmacologicamente aceitáveis como ésteres, amidas e fosfa-tos, de modo que o produto de biotransformação resultante in vivo do deri-vado é o fármaco ativo, como definido nos compostos de fórmula (I). A refe-rência por Goodman e Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics,8a ed, McGraw-HiII, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", ρ 13-15)descrevendo pró-fármacos em geral é aqui incorporada. Pró-fármacos prefe-rivelmente tem uma excelente solubilidade aquosa, biodisponibilidade au-mentada e são prontamente metabolizados nos inibidores ativos in vivo: Pró-fármacos de um composto da presente invenção podem ser preparados pormodificação dos grupos funcionais presentes em composto em tal modo queas modificações são clivadas, ou por manipulação de rotina ou in vivo, parao composto parental.
São preferidos os pró-fármacos de éster farmaceuticamente a-ceitáveis, que são hidrolisáveis in vivo e são derivados dos compostos defórmula (I) tendo um grupo hidróxi ou uma carboxila. Um éster hidrolisável invivo é um éster, que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produziro ácido ou álcool parental. Os ésteres apropriados farmaceuticamente acei-táveis para carbóxi incluem ésteres de Ci-6 alcoximetila por exemplo metóxi-metila, ésteres de Ci-6alcanoiloximetila por exemplo pivaloiloximetila, ésteresde ftalidila, ésteres de C3.8CicloalcoxicarbonilóxiCi-6 alquila por exemplo 1-ciclohexilcarbonil-oxietila; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetila por exemplo5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres de Ci-6 alcoxicarboniloxietila porexemplo 1 -metoxicarboniloxietila que podem ser formados em qualquer gru-po carbóxi nos compostos desta invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) con-tendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos como ésteres de fosfato eéteres de α-aciloxialquila e compostos relacionados que como um resultadoda hidrólise in vivo da ruptura do éster para dar o grupo hidróxi parental. Osexemplos de éteres de α-aciloxialquila incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetil-propionilóxi-metóxi. Uma seleção dos grupos formadores de éster hidrolisá-veis em in vivo para hidróxi incluem alcanoila, benzoíla, fenilacetila e benzoí-Ia e fenilacetila substituídas, alcoxicarbonila (para dar ésteres de carbonatode alquila), dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoíla (pa-ra dar carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos de subs-tituintes em benzoíla incluem morfolino e piperazino ligados de um átomo deanel nitrogênio através de um grupo metileno pára a posição 3 ou 4 do anelbenzoíla.
Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (I) são osem que o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. No entanto, sais de áci-dos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem en-contrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um compostofarmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sejam ou não farmaceutica-mente aceitáveis são incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
Os sais de adição de ácido e base farmaceuticamente aceitáveiscomo mencionado aqui acima significam compreender as formas de sal deadição de ácido e base não tóxicas terapeuticamente ativas que os compos-tos de fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição de ácido farma-ceuticamente aceitáveis podem convenientemente ser obtidos por tratamen-to da forma de base com este ácido apropriado. Os ácidos apropriados com-preendem, por exemplo, ácidos inorgânicos como ácidos hidroálicos, porexemplo ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e ácidossimilares; ou ácidos orgânicos como, por exemplo, acético, propanóico, hi-droxiacético, láctico, piruvico, oxálico (isto é etanodióico), malônico, succíni-co (isto é ácido butanodióico), maléico, fumárico, málico (isto é ácido hidro-xibutanodióico), tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benze-nossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico,pamóico e ácidos similares.Inversamente referidas formas de sal podem ser convertidas portratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
Os compostos de fórmula (I) contendo um próton ácido tambémpodem ser convertidos em suas formas de sal de metal ou de adição de a-mina não tóxicas, por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apro-priadas. As formas apropriadas de sal de base compreendem, por exemplo,os sais de arnônio, os sais de metal alcalino e alcalino-terroso, por exemploos sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com basesorgânicas, por exemplo a benzatina, N-metil-D-glucamina, sais hidrabamina,e sais com aminoácidos como, por exemplo, arginina, Iisina e similares.
O termo sal de adição como usado aqui acima também compre-ende os solvatos que os compostos de fórmula (I) assim como os sais dosmesmos, são capazes de formar. Estes solvatos são por exemplo hidratos,alcoolatos e similares.
O termo "amina quaternária" como usado aqui acima define ossais de amônio quaternário que os compostos de fórmula (I) são capazes deformar por reação entre um nitrogênio básico de um composto de fórmula (I)e um agente quaternizante apropriado, como, por exemplo, halogeneto dealquila opcionalmente substituído, halogeneto de arila ou halogeneto de ari-lalquila, por exemplo iodeto de metila ou iodeto de benzila. Outros reagentescom bons grupos de saída também podem ser usados, como trifluorometa-nossulfonatos de alquila, metanossulfonatos de alquila, e p-toluenossul-fonatos de alquila. A amina quaternária tem um nitrogênio positivamente car-regado. Os contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo,iodo, trifluoroacetato e acetato. O contra-íon de escolha pode ser introduzidousando resinas de troca iônica.
As formas de N-óxido dos presentes compostos significam com-preender os compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos de nitro-gênio são oxidados nos assim chamados N-όχidos.
Será notado que os compostos de fórmula (I) podem ter proprie-dades de ligação de metal, quelantes, formadoras de complexos e, assim,podem existir como complexos de metal ou quelatos de metal. Estes deriva-dos metalados dos compostos de fórmula (I) são destinados a estarem inclu-ídos no escopo da presente invenção.
Alguns dos compostos de fórmula (I) podem também existir emsua forma tautomérica. Estas formas apesar de não explicitamente indicadasna fórmula acima são destinadas a estarem incluídos no escopo da presenteinvenção.
Como mencionado acima, os compostos de fórmula (I) tem vá-rios centros assimétricos. A fim de fazer referência mais eficientemente acada um dos centros assimétricos, o sistema de numeração como indicadona seguinte fórmula estrutural será usado.
<formula>formula see original document page 16</formula>
Os centros assimétricos estão presentes em posições 1, 4 e 6do macrociclo assim como o átomo de carbono 3' no anel de 5 membros,átomo de carbono 2' quando o substituinte R2 é Ci-6alquila, e um átomo decarbono 1' quando X é CH. Cada um destes centros assimétricos pode ocor-rer na configuração R ou S.
A estereoquímica na posição 1 preferivelmente corresponde ade uma configuração de L-aminoácido, isto é de L-prolina.
Quando X é CH1 os grupos 2 carbonila substituídos em posições1' e 5' do anel ciclopentano preferivelmente estão em uma transconfigura-ção. O substituinte carbonila na posição 5' preferivelmente é um em que aconfiguração que corresponde a uma configuração L-prolina. Os grupos car-bonila substituídos em posições 1' e 5' preferivelmente são como mostradosabaixo na estrutura da seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 17</formula>
Os compostos de fórmula (I) incluem um grupo ciclopropila comorepresentado no fragmento estrutural abaixo:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que C7 representa o carbono na posição 7 e carbonos na posição 4 e 6são átomos de carbono assimétricos do anel ciclopropano.
Apesar de similares possíveis centros assimétricos em outrossegmentos dos compostos da invenção, a presença destes dois centros as-simétricos significa que os compostos podem existir como misturas de dias-tereômeros, como os diastereômeros de compostos de fórmula (I) em que ocarbono na posição 7 é configurado ou syn para a carbonila ou syn para aamida como mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 17</formula>
Uma modalidade refere-se aos compostos de fórmula (I) em queo carbono na posição 7 é configurado syn para a carbonila. Outra modalida-de refere-se compostos de fórmula (I) em que a configuração para o carbonona posição 4 é R. Um subgrupo específico de compostos de fórmula (I) sãoos em que o carbono na posição 7 é configurado syn para a carbonila e emque a configuração para o carbono na posição 4 é R.
Os compostos de fórmula (I) também podem incluir um resíduoprolina (quando X é N ) ou um resíduo ciclopentila ou ciclopentenila (quandoX é CH ou C). Preferidos são os compostos de fórmula (I) em que o substitu-inte na posição 1 (ou 5') e o substituinte a posição 3' estão em uma configu-ração trans. De particular interesse são os compostos de fórmula (I) em queposição 1 tem a configuração correspondente a L-prolina e o substituinte naposição 3' está em uma configuração trans com relação à posição 1. Preferi-velmente, os compostos de fórmula (I) tem a estereoquímica como indicado
nas estruturas de fórmulas (l-a) e (l-b) abaixo:<formula>formula see original document page 18</formula>
Uma modalidade da presente invenção refere-se compostos defórmula (I) ou de fórmula (l-a) ou de qualquer subgrupo de compostos defórmula (I), em que uma ou mais das seguintes condições se aplica:
(a) R2 é hidrogênio;
(b) X é nitrogênio;
(c) a ligação dupla está presente entre átomos de carbono 7 e 8.Uma modalidade da presente invenção refere-se compostos defórmula (I) ou de formulas (I-a), (I-b), ou de qualquer subgrupo de compostosde fórmula (I), em que uma ou mais das seguintes condições se aplica:
(a) R2 é hidrogênio;
(b) X é CH;
(c) a ligação dupla está presente entre átomos de carbono 7 e 8.
Os subgrupos particulares de compostos de fórmula (I) são osrepresentados pelas seguintes fórmulas estruturais:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Dentre os compostos de fórmula (I-c) e (I-d), os tendo a configu-ração estereoquímica dos compostos de fórmulas (I-a), e (I-b), respectiva-mente, são de particular interesse.
A ligação dupla entre átomos de carbono 7 e 8 nos compostosde fórmula (I), ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), podemser em uma configuração eis ou em uma trans. Preferivelmente a ligaçãodupla entre átomos de carbono 7 e 8 está em uma configuração c/s, comomostrado em fórmulas (I-c) e (I-d).
A ligação dupla entre átomos de carbono T e 2' pode estar pre-sente nos compostos de fórmula (I), ou em qualquer subgrupo de compostosde fórmula (I), como mostrado em fórmula (I-e) abaixo.<formula>formula see original document page 20</formula>
Ainda outro subgrupo particular de compostos de fórmula (I) sãoos representados pelas seguinte fórmulas estruturais:
<formula>formula see original document page 20</formula>Dentre os compostos de fórmulas (l-f), (l-g) ou (l-h), os tendo aconfiguração estereoquímica dos compostos de fórmulas (l-a) e (l-b) são departicular interesse.
Em (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) e (l-h), onde aplicável,X, n, R11 R2, R3, R4, R5, e R6 são como especificados nas definições doscompostos de fórmula (I) ou em qualquer um dos subgrupos de compostosde fórmula (I) especificados aqui.
Deve-se entender que os subgrupos acima definidos de compos-tos de fórmulas (l-a), (l-b), (l-c), (l-d)„ (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h), assim comoquaisquer outros subgrupos definidos aqui, significam também compreenderquaisquer N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos de me-tal e formas estereoquimicamente isoméricas de tais compostos.
Quando η é 2, a porção -CH2- em parênteses por "n" correspon-de a etanodiila nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo decompostos de fórmula (I). Quando η é 3, a porção -CH2- em parênteses por"n" corresponde a propanodiila nos compostos de fórmula (I) ou em qualquersubgrupo de compostos de fórmula (I). Quando η é 4, a porção -CH2- emparênteses por "n" corresponde a butanodiila nos compostos de fórmula (I)ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I). Quando η é 5, a por-ção -CH2- em parênteses por "n" corresponde a pentanodiila nos compostosde fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I). Quan-do η é 6, a porção -CH2- em parênteses por "n" corresponde a hexanodiilanos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos defórmula (I). Os subgrupos particulares dos compostos de fórmula (I) são oscompostos em que η é 4 ou 5.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(a) R1 é -OR7, em particular em que R7 é Ci-6alquila, como me-tila, etila, ou terc-butila (ou t.butila) e o mais preferivelmen-te onde R7 é hidrogênio;
(b): R1 é -NHS(=0)2R8, em particular em que R8 é C1-6alquila,C3-C7cicloalquila, ou arila, por exemplo em que R8 é metila,ciclopropila, ou fenila; ou
(c) R1 é -NHS(=0)2R8, em particular em que R8 é C3.7 cicloal-quila substituída com Ci-6alquila, preferivelmente em queR8 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclohexila,qualquer uma das quais é substituída com Ci^alquila, istoé com metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, ouisobutila.
Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R1 é-NHS(=0)2R8, em particular em que R8 é ciclopropila substituída com C^4alquila, isto é com metila, etila, propila, ou isopropila.
Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R1 é-NHS(=0)2R8, em particular em que R8 é 1-metilciclopropila.
Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(a) R2 é hidrogênio;
(b) R2 é Ci-6alquila, preferivelmente metila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(a) X é N, C (X sendo ligado através da ligação dupla) ou CH -(X sendo ligado através de uma ligação única) e R2 é hi-drogênio;
(b) X é C (X sendo ligado através da ligação dupla) e R2 é 0Ί.6alquila, preferivelmente metila.
Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(a) R3 é hidrogênio;
(b) R3 é C1-Salquila;
(c) R3 é CvealcóxiCi-ealquila ou C3-7Cicloalquila.
As modalidades preferidas da invenção são compostos de fór-mula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em queR3 é hidrogênio, ou Ci-6alquila, mais preferivelmente hidrogênio ou metila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é arila ouHet1 cada independentemente, opcionalmente substituído com qualquer umdos substituintes de Het ou arila mencionado nas definições dos compostosde fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula(I); ou especificamente referida arila ou Het sendo cada, independentemen-te, opcionalmente substituída com Cr6alquila, halo, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-Ci-6 alquilpi-perazinila; e em que os grupos morfolinila e piperidinila podem opcionalmen-te ser substituídos com um ou dois radicais Cr6alquila;
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é um radical
<formula>formula see original document page 23</formula>
ou, em particular, em que R4eselecionado dentre o grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que/onde possível a nitrogênio pode conter um substituinte R4a ou umaligação no restante da molécula; cada R4a em qualquer um dos R4 substituin-tes pode ser selecionado dentre os mencionados como possíveis substituin-tes em Het, como especificado nas definições dos compostos de fórmula (I)ou de qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I);
mais especificamente cada R4a pode ser hidrogênio, halo, Ci-6alquila, amino, ou mono- ou di-Cr6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, mor-folinila, piperazinila, 4-C1.6alquilpiperazinila; e em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois radicaisCi-6alquila;
mais especificamente cada R4a é, cada, independentemente,hidrogênio, halo, Ci-6alquila, amino, ou mono- ou di-Cr6alquilamino;
e onde R4a é substituído em um átomo de nitrogênio, ele preferi-velmente é um substituinte contendo carbono que é conectado ao nitrogênioatravés de um átomo de carbono ou um de seus átomos de carbono; e emque neste caso R4a preferivelmente é C1-6alquila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é fenila oupiridiila (em particular 4-piridila) que, cada, pode ser substituída com 1, 2 ou3 substituintes selecionados dentre os mencionados para arila nas defini-ções dos compostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos dosmesmos. Em particular referida fenila ou piridila é substituída com 1-3 (oucom 1 -2, ou com um) substituinte ou substituintes selecionados dentre halo,C1-6alquila ou C1-6alcóxi.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R5 é halo, ouCrealquila, preferivelmente metila, etila, isopropila, terc-butila, flúor, cloro, oubromo incluem poluhaloCi-6alquila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R6 é C1-6 alcóxi oudiC1-6alquilamino; preferivelmente R6 é metóxi ou dimetilamino; mais preferi-velmente R6 é metóxi.
Os compostos de fórmula (I) consistem em três blocos de cons-trução P1, P2, P3. O bloco de construção P1 ainda contém uma cauda P1'.O grupo carbonila marcado com um asterisco em composto (l-c) abaixo po-dem ser parte de ou bloco de construção P2 ou de bloco de construção P3.Por razões de química, bloco de construção P2 dos compostos de fórmula (I)em que X é C incorpora o grupo carbonila fixado na posição 1'.
A ligação de blocos de construção P1 com P2, P2 com P3, e P1com PV (quando R1 é -NH-SO2R8 ou -OR7) envolve formar uma ligação a-mida. A ligação de blocos P1 e P3 envolve a formação de ligação dupla. Aligação de blocos de construção Ρ1, P2 e P3 para preparar compostos (l-i)ou (l-j) pode ser feita em qualquer dada seqüência. Uma das etapas envolvea ciclização pela qual o macrociclo é formado.
Representados abaixo são compostos (l-i) que são compostosde fórmula (I) em que átomos de carbono C7 e C8 são ligados por uma liga-ção dupla, e compostos (l-j) que são compostos de fórmula (I) em que áto-mos de carbono C7 e C8 são ligados por uma ligação única. Os compostosde fórmula (l-j) podem ser preparados dos compostos de fórmula (I-I) cor-respondentes por redução da ligação dupla no macrociclo.
Deve-se notar que em compostos de fórmula (l-c), a formaçãode ligação amida entre blocos P2 e P3 pode ser obtida em duas posiçõesdiferentes do fragmento uréia. A primeira ligação amida engloba o nitrogêniodo anel pirrolidina e a adjacente carbonila (marcada com um asterisco). Umasegunda formação alternativa de ligação amida envolve a reação da carboni-la com asterisco com um grupo -NHR3. Ambas as formações de ligação a-mida entre blocos de construção P2 e P3 são possíveis.
Os procedimentos de síntese descritos aqui abaixo significamser aplicáveis para tão bem os racematos, intermediários estereoquimica-mente puros ou produtos finais, como quaisquer misturas estereoisoméricas.
Os racematos ou misturas estereoquímica podem ser separados em formasestereoisoméricas em qualquer estágio dos procedimentos de síntese. Emuma modalidade, os intermediários e produtos finais têm a estereoquímicaespecificada acima nos compostos de fórmulas (l-a) e (l-b).
A fim de simplificar a representação estrutural dos compostos defórmula (I) ou os intermediários o grupo
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é representado por R9 e a linha tracejada representa a ligação da ligação doreferido grupo representado por R9 no restante da molécula.
Em uma modalidade, compostos (l-i) são preparados por primei-ro formação das ligações amida e subseqüente formação da ligação duplaentre P3 e P1 com ciclização concomitante no macrociclo.
Em uma modalidade preferida, compostos (I) em que a ligaçãoentre C7 e C8 é a ligação dupla, que são compostos de fórmula (l-i), comodefinido acima, podem ser preparados como descrito no seguinte esquemade reação:
<formula>formula see original document page 26</formula>Formação do macrociclo pode ser realizada através de uma rea-ção de metátese de olefina na presença de um catalisador de metal apropri-ado, como por exemplo o catalisador à base de Ru relatado por Miller, S.J.,Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soe. 118, (1996), 9606-9614;Kingsbury, J. S., Harrity, J. Ρ. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am.Chem. Soe. 121, (1999), 791-799; e Huang et ai., J. Am. Chem. Soe. 121,(1999), 2674-2678; por exemplo um catalisador Hoveyda-Grubbs.
Os catalisadores de rutênio estáveis em ar como cloreto debis(triciclohexilfosfina)-3-fenil-1H-inden-1-ilideno rutênio (Neolyst M1®) oudicloreto de bis(triciclohexilfosfina)-[(feniltio)metileno]rutênio (IV) podem serusados. Outros catalisadores que podem ser usados são catalisadoresGrubbs de primeira e segunda gerações, isto é benzilideno-bis(triciclo-hexilfosfina)diclororutênio e (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)-(triciclohexilfosfina)rutênio, respectivamente. De parti-cular interesse são os catalisadores de primeira e segunda geração Hovey-da-Grubbs, que são dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)(triciclohexilfosfina)-rutênio(ll) e 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(o-isopro-póxi fenilmetileno)rutênio respectivamente. Também outros catalisadorescontendo outros metais de transição como Mo podem ser usados para estareação.
As reações de metátese podem ser conduzidas em um solventeapropriado, como por exemplo éteres, por exemplo THF, dioxano; hidrocar-bonetos halogenados, por exemplo diclorometano, CHCI3, 1,2-dicloroetano esimilares, hidrocarbonetos, por exemplo tolueno. Em uma modalidade prefe-rida, a reação de metátese é conduzida em tolueno. Estas reações são con-duzidas em temperaturas aumentadas sob atmosfera de nitrogênio.
Compostos de fórmula (I) em que a ligação entre C7 e C8 nomacrociclo é uma ligação única, isto é compostos de fórmula (l-j), podem serpreparados dos compostos de fórmula (l-i) por uma redução da ligação duplaC7-C8 nos compostos de fórmula (l-i). Esta redução pode ser conduzida porhidrogenação catalítica com hidrogênio na presença de um catalisador demetal nobre como, por exemplo, Pt, Pd, Rh, Ru ou níquel de Raney. De inte-resse é Rh em alumina. A reação de hidrogenação preferivelmente é condu-zida em um solvente como, por exemplo um álcool como metanol, etanol, ouum éter como THF, ou misturas dos mesmos. Água pode também ser adi-cionada a estes solventes ou misturas de solvente.
O grupo R1 pode ser conectado ao bloco de construção P1 emqualquer estágio da síntese, isto é antes ou após a ciclização, ou antes ouapós a ciclização e redução como descrito aqui acima. Os compostos defórmula (I) em que R1 representa -NHSO2R8, referidos compostos sendo re-presentados por fórmula (l-k-1), podem ser preparados por ligação do grupoR1 em P1 por formação de uma ligação amida entre ambas as porções. Si-milarmente, os compostos de fórmula (I) em que R1 representa -OR7, isto écompostos (l-k-2), podem ser preparados por ligação do grupo R1 em P1 porformação de uma ligação éster. Em uma modalidade, os grupos -OR5 são in-troduzidos na última etapa da síntese dos compostos (I) como descrito nosseguintes esquemas de reação em que G representa um grupo:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Intermediário (2a) pode ser copulado com a amina (2b) por umareação de formação de amida como qualquer um dos procedimentos para aformação de uma ligação amida descrita aqui abaixo.-Em particular, (2a) po-de ser tratado com um agente de copulação, por exemplo N,N'-carbonil-diimidazol (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidinofosfônio (comercialmente disponível como PyBOP®), emum solvente como um éter, por exemplo THF, ou um hidrocarboneto haloge-nado, por exemplo diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, e reagido com adesejada sulfonamida (2b), preferivelmente após reagir (2a) com o agentede copulação. As reações de (2a) com (2b) preferivelmente são conduzidasna presença de uma base, por exemplo uma trialquilamina como trietilaminaou diisopropiletilamina, ou 1.8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Inter-mediário (2a) pode também ser convertido em uma forma ativada, por e-xemplo uma forma ativada da fórmula G-CO-Z geral, em que Z representahalo, ou o resto de um éster ativo, por exemplo Z é um grupo arilóxi comofenóxi, p.nitrofenóxi, pentafluorofenóxi, triclorofenóxi, pentaclorofenóxi e simi-lares; ou Z pode ser o resto de um anidrido misturado. Em uma modalidade,G-CO-Z é um cloreto de ácido (G-CO-CI) ou um anidrido ácido misturado (G-CO-O-CO-R ou G-CO-O-CO-OR, R sendo o último, por exemplo, Ci-4alquila,como metila, etila, propila, i.propila, butila, t.butila, i.butila, ou benzila). A for-ma ativada G-CO-Z é reagida com a sulfonamida (2b).
A ativação do ácido carboxílico em (2a) como descrito nas rea-ções acima pode levar a uma reação de ciclização interna para um interme-diário azalactona de fórmula
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que X, R2, R31 R9, η são como especificados acima e em que os centrosestereogênicos podem ter a configuração estereoquímica, como especifica-do acima, por exemplo como em (l-a) ou (l-b). Os intermediários (2a-1) po-dem ser isolados da mistura de reação, usando metodologia convencional, eo intermediário isolado (2a-1) é então reagido com (2b), ou a mistura de rea-ção contendo (2a-1) pode ser reagido ainda com (2b) sem isolamento de(2a-1). Em uma modalidade, onde a reação com o agente de copulação éconduzida em um solvente imiscível em água, a mistura de reação contendo(2a-1) pode ser lavada com água ou com água levemente básica, a fim deremover todos os produtos laterais solúveis em água. A solução lavada as-sim obtida pode então ser reagida com (2b) sem etapas adicionais de purifi-cação. O isolamento de intermediários (2a-1) por outro lado pode prover al-gumas vantagens no produto isolado, após outra purificação opcional, podeser reagido com (2b) dando lugar a produtos menos laterais e um trabalhomais fácil da reação.
Intermediário (2a) pode ser copulado com o álcool (2c) por umareação de formação de éster. Por exemplo, (2a) e (2c) são reagidos juntoscom remoção de água ou fisicamente, por exemplo por remoção de águaazeotrópica ou quimicamente usando um agente desidratante. Intermediário(2a) pode também ser convertido em uma forma ativada G-CO-Z, como aforma ativada mencionada acima, e subseqüentemente reagido com o álcool(2c). As reações de formação de éster preferivelmente são conduzidas napresença de uma base como um carbonato de metal alcalino ou bicarbonato,por exemplo bicarbonato de sódio ou potássio, ou uma amina terciária comoas aminas mencionadas aqui em relação com as reações de formação deamina, em particular uma trialquilamina, por exemplo trietilamina. Solventesque podem ser usados nas reações de formação de éster compreendeméteres como THF; hidrocarbonetos halogenados como diclorometano,CH2CI2; hidrocarbonetos como tolueno; solventes apróticos polares comoDMF, DMSO, DMA; e solventes similares.
Os compostos de fórmula (I) em que R3 é hidrogênio, referidoscompostos sendo representados por (l-l), também podem ser preparados porremoção de um grupo de proteção PG, de um intermediário correspondenteprotegido com nitrogênio (3a), como no seguinte esquema de reação. O gru-po de proteção PG em particular é qualquer um dos grupos de proteção denitrogênio mencionados aqui abaixo e podem ser removidos usando proce-dimentos também mencionados aqui abaixo:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Os materiais de partida (3a) na reação acima podem ser prepa-rados seguindo os procedimentos para a preparação de compostos de fór-mula (I), mas usando intermediários em que o grupo R3 é PG.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados porreação de um intermediário (4a) com intermediário (4b) como descrito noseguinte esquema de reação em que os vários radicais tem os significadosespecificados acima<formula>formula see original document page 31</formula>Y em (4b) representa hidróxi ou um grupo de saída LG como um halogeneto, por exemplo brometo ou cloreto, ou um grupo arilsulfonila, porexemplo mesilato, triflato ou tosilato e similares.
Em uma modalidade, a reação de (4a) com (4b) é uma reaçãode O -arilação e Y representa um grupo de saída. Esta reação pode ser con-duzida seguindo os procedimentos descritos por Ε. M. Smith et al. (J. Med.Chem. (1988), 31, 875-885). Em particular, esta reação é conduzida na pre-sença de uma base, preferivelmente uma base forte, em um solvente inerteà reação, por exemplo um dos solventes mencionados para a formação deuma ligação amida.
Em uma modalidade particular, material de partida (4a) é reagidocom (4b) na presença de uma base que é forte o suficiente para retirar umhidrogênio do grupo hidróxi, por exemplo um álcali de hidreto de metal alca-lino, como LiH ou hidreto de sódio, ou alcóxido de metal alcalino, como me-tóxido ou etóxido de sódio ou potássio, terc-butóxido de potássio, em umsolvente inerte à reação, como um solvente aprótico dipolar, por exemploDMA, DMF e similares. Um resultante alcoolato é reagido com o agente ari-Iante (4b), em que Y é grupo de saída apropriado, como mencionado acima.A conversão de (4a) em (I) usando este tipo de reação de O-arilação nãomuda a configuração estereoquímica no carbono contendo o grupo hidróxi.
Alternativamente, a reação de (4a) com (4b) pode também serconduzida através de uma reação de Mitsunobu (Mitsunobu, 1981, Synthe-sis, January, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792;Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter et al., Te-trahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Esta reação compreende trata-mento de intermediário (4a) com (4b) em que Y é hidroxila, na presença detrifenilfosfina e um agente ativante como um azocarboxilato de dialquila, porexemplo azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de diisopropila(DIAD) ou similares. A reação de Mitsunobu muda a configuração estereo-química no carbono contendo o grupo hidróxi.
Alternativamente, a fim de preparar os compostos de fórmula (I),primeiro uma ligação amida entre blocos de construção P2 e P1 é formada,seguido por copulação do bloco de construção P3 na porção P1 em P1-P2, euma formação de ligação subseqüente de carbamato ou éster entre P3 e aporção P2 em P2-P1-P3 com fechamento de anel concomitante.
Ainda outra metodologia sintética alternativa é a formação deuma ligação amida entre blocos de construção P2 e P3, seguido pela copu-lação de bloco de construção P1 para a porção P3 em P3-P2, e uma últimaformação de ligação amida entre P1 e P2 em P1-P3-P2 com fechamento deanel concomitante.
Blocos de construção P1 e P3 podem ser ligados a seqüênciaP1-P3. Se desejado, a ligação da ligação dupla P1 e P3 pode ser reduzida.A seqüência P1-P3 assim formada, seja reduzida ou não, pode ser copuladaao bloco de construção P2 e assim formando a seqüência P1-P3-P2 subse-qüentemente ciclizada, por formação de uma ligação amida.
Blocos de construção P1 e P3 em qualquer uma das abordagensanteriores pode ser ligado através de formação de ligação dupla, por exem-plo pela reação de metátese de olefina descrita aqui abaixo, ou uma reaçãode tipo Wittig. Se desejado, a ligação dupla assim formada pode ser reduzi-da, similarmente como descrito acima para a conversão de (l-i) em (l-j). Aligação dupla pode também ser reduzida em um estágio posterior, isto é a-pós adição de um terceiro bloco de construção, ou após formação do macro-ciclo. Blocos de construção P2 e P1 são ligados por formação de ligaçãoamida e P3 e P2 são ligados por formação de carbamato ou éster.A cauda P1' pode ser ligada ao bloco de construção P1 emqualquer estágio da síntese dos compostos de fórmula (I), por exemplo an-tes ou após copulação dos blocos de construção P2 e P1; antes ou apóscopulação do bloco de construção P3 em P1; ou antes ou após fechamentodo anel.
Os blocos de construção individuais podem ser primeiro prepa-rados e subseqüentemente copulados juntos ou alternativamente, precurso-res dos blocos de construção podem ser copulados juntos e modificados emum estágio posterior da composição molecular desejada.
As funcionalidades em cada um dos blocos de construção po-dem ser protegidas para evitar reações laterais.
A formação de ligações amida podem ser realizadas usandoprocedimentos padrão como os usado para a copulação de aminoácidos emsíntese de peptídeo. O último envolve a copulação desidrativa de um grupocarboxila de um reagente com um grupo amino dos outros reagentes paraformar a ligação de uma ligação de amida. A formação de ligação amida po-de ser realizada por reação dos materiais de partida na presença de um a -gente de copulação ou convertendo a funcionalidade carboxila em uma for-ma ativa como um éster ativo, cloreto ou brometo de ácido carboxila ou ani-drido mistos. Descrições gerais de tais reações de copulação e os reagentesusados aqui podem ser encontradas em livros.de texto gerais sobre químicade peptídeos, por exemplo, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2a. ed. rev.,Springer-Verlag1 Berlin, Germany, (1993).
Exemplos de reações de copulação com formação de ligaçãoamida incluem o método azida, anidrido de ácido carbônico- carboxílico mis-to método de (cloroformiato de isobutila), método de carbodiimida (diciclohe-xilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, ou carbodiimida solúvel em águacomo A/-etil-A/-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida), o método éster ativo(éster p-nitrofenila, p- clorofenila, triclorofenila, pentaclorofenila, pentafluoro-fenila, imido /V-hidroxissuccínico e os ésteres similares), o método de Wo-odward reagente Κ-, o método 1,1-carbonildiimidazol (CDI ou Ν,Ν'-carbonil-diimidazol), os' métodos de reagentes de fósforo ou oxidação-redução. Al-guns destes métodos podem ser melhorados por adição de catalisadoresapropriados, por exemplo no método carbodiimida por adição de 1-hidro-xibenzotriazol, DBU (1.8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), ou 4-DMAP. Ou-tros agentes de copulação são hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)tris-(dimetilamino) fosfônio, ele mesmo sozinho ou na presença de 1-hidro-xibenzotriazol ou 4-DMAP; ou tetrafluoroborato de 2-(IH-benzotriazol-1-il)-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetrametilurõnio, ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/V,/V',A/'-tetrametilurônio. Estas reações de copulação podem ser reali-zadas ou em solução (fase líquida) ou fase sólida.
Uma formação de ligação amida preferida é realizada empre-gando N-etiloxicarbonil-2-etilóxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ) ou N-isobutilóxi-carbonil-2-isobutilóxi-1,2-dihidroquinolina (IIDQ). Diferente do procedimentoanidrido clássico, EEDQ e IIDQ não requerem base nem temperaturas dereação baixas. Tipicamente o procedimento envolve reagir quantidades e-quimolares dos componentes carboxila e amina em um solvente orgânico(uma ampla variedade de solventes pode ser usada). Então EEDQ ou IIDQ éadicionado em excesso e a mistura é deixada agitar em temperatura ambi-ente.
As reações de copulação preferivelmente são conduzidas emsolvente inerte, como hidrocarbonetos halogenados, por exemplo diclorome-tano, clorofórmio, solventes dipolares apróticos como acetonitrila, dimetilfor-mamida, dimetilacetamida, DMSO, HMPT, éteres como tetrahidrofurano(THF).
Em muitos casos as reações de copulação são feitas na presen-ça de uma base apropriada como uma amina terciária, por exemplo, trietila-mina, diisopropiletilamina (DIPEA), /V-metil-morfolina, A/-metilpirrolidina, 4-DMAP ou 1.8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). A temperatura de rea-ção pode estar na faixa entre 0°C e 50°C e um tempo de reação pode estarna faixa entre 15 min e 24 h.
Os grupos funcionais nos blocos de construção que são ligadosjuntos podem ser protegidos para evitar a formação de ligações indesejadas.Os grupos de proteção apropriados que podem ser usados são listados, porexemplo, em Greene "Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley &Sons, New York (1999) e 'The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol.9, Academic Press, New York (1987).
Os grupos carboxiia podem ser protegidos como um éster quepodem ser clivados para dar o ácido carboxílico. Os grupos de proteção quepodem ser usados incluem 1) ésteres de alquila como metila, trimetilsilila eterc-butila; 2) ésteres de arilalquila como benzila e benzila substituída; ou 3)ésteres que podem ser clivados por uma base suave ou meio redutivo sua-ve, como ésteres de tricloroetila e fenacila.
Os grupos amino podem ser protegidos por uma variedade de N-grupos de proteção, como:1) grupos acila como formila, trifluoroacetila, ftalila, e p-tolue-nossulfonila;2) grupos carbamato aromático como benziloxicarbonila (Cbzou Z) e benziloxicarbonilas substituídas, e 9-fluorenilme-tiloxicarbonila (Fmoc);3) grupos carbamato alifático como terc-butiloxicarbonila (Boe)1etoxicarbonila, diisopropilmetóxi-carbonila, e aliloxicarboni-la;4) grupos carbamato de alquila cíclico como ciclopentiloxicar-bonila e adamantiloxicarbonila;5) grupos alquila como trifenilmetila, benzila ou benzila substi-tuída como 4-metoxibenzila;6) trialquilsilila como trimetilsilila ou t.Bu dimetilsilila; e7) grupos contendo tiol como feniltiocarbonila e ditiassuccinoí-la. Os grupos de proteção amino interessantes são Boc eFmoc.
Preferivelmente, o grupo de proteção amino é clivado antes dapróxima etapa de copulação. Remoção de grupos de proteção N pode serfeita seguindo procedimentos conhecidos na técnica. Quando o grupo Boc éusado, os métodos de escolha são ácido trifluoroacético, simples ou em di-clorometano, ou HCI em dioxano ou em acetato de etila. O sal de amônioresultante é então neutralizado ou antes da copulação ou in situ com solu-ções básicas, como tampões aquosos, ou aminas terciárias em diclorometa-no ou acetonitrila ou dimetil-formamida. Quando se usa o grupo Fmoc, osreagentes de escolha são piperidina ou piperidina substituída em dimetilfor-mamida, mas qualquer amina secundária pode ser usada. A desproteção érealizada a uma temperatura entre O0C e temperatura ambiente, geralmenteem torno de 15-25°C, ou 20-22°C.
Outros grupos funcionais que podem interferir nas reações decopulação dos blocos de construção também podem ser protegidos. Por e-xemplo, grupos hidroxila podem ser protegidos como éteres de benzila oubenzila substituída, por exemplo éter de 4-metoxibenzila, ésteres de benzoí-Ia ou benzoíla substituída, por exemplo éster de 4-nitrobenzoíla, ou com gru-pos trialquilsilila (por exemplo trimetilsilila ou terc-butildimetilsilila).
Outros grupos amino podem ser protegidos por grupos de prote-ção que podem ser clivados seletivamente. Por exemplo, quando Boc é usa-do como o grupo de proteção α-amino, os seguintes grupos de proteção decadeia lateral são apropriados: porções p-toluenossulfonila (tosila) podemser usadas para proteger outros grupos amino; éteres de benzila (Bn) podemser usados para proteger grupos hidróxi; e ésteres de benzila podem serusados para proteger outros grupos carboxila. Ou quando Fmoc é selecio-nado para a proteção α-amino, geralmente grupos de proteção à base deterc-butila são aceitáveis. Por exemplo, Boc pode ser usado para outros gru-pos amino; éteres de terc-butila para grupos hidroxila; e ésteres de terc-butila para outros grupos carboxila.
Qualquer um dos grupos de proteção pode ser removido emqualquer estágio do procedimento de síntese, mas preferivelmente, os gru-pos de proteção de qualquer uma das funcionalidades não envolvidas nasetapas de reação são removidos após completar o acúmulo do macrociclo.Remoção dos grupos de proteção pode ser feita em qualquer modo ditadopela escolha dos grupos de proteção, sendo este assunto bem-conhecidodos versados na técnica.
Os intermediários de fórmula (1a) em que X é N, referidos inter-mediários sendo representados por fórmula (1a-1), podem ser preparadapartindo de intermediários (5a) que são reagidos com uma alquenamina (5b)na presença de um agente de introdução de carbonila como descrito no se-guinte esquema de reação.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Os agentes de introdução de carbonila (CO) incluem fosgênio,ou derivados de fosgênio como carbonila diimidazol (CDI)1 e similares. Emuma modalidade (5a) é reagido com o agente de introdução de CO na pre-sença de uma base e um solvente apropriados, que podem ser as bases esolventes usados nas reações de formação de amida, como descrito acima.Em uma modalidade particular, a base é um bicarbonato, por exemplo NaH-CO3 ou uma amina terciária como trietilamina e similares, e o solvente é uméter ou hidrocarboneto halogenado, por exemplo THF, CH2CI2, CHCI3, e si-milares. A seguir, a amina (5b) é adicionada assim obtendo intermediários(1a-1) como no esquema acima. Uma através de alternativa usando condi-ções de reação similares envolve primeiro reagir o agente de introdução deCO com a alquenamina (5b) e então reagir o intermediário assim formadocom (5a).
Os intermediários (1a-1) podem ser alternativamente preparadoscomo a seguir:<formula>formula see original document page 38</formula>
PG1 é um grupo de proteção O, que pode ser qualquer um dosgrupos mencionados aqui e em particular é um grupo benzoíla ou benzoílasubstituída, como 4-nitrobenzoíla. No último caso, este grupo pode ser re-movido por reação com um hidróxido de metal alcalino (LiOH, NaOH, KOH),em particular onde PG1 é 4-nitrobenzoíla, com LiOH1 em um meio aquosocompreendendo água e um solvente orgânico solúvel em água, como umalcanol (metanol, etanol) e THF.
Intermediários (6a) são reagidos com (5b) na presença de umagente de introdução de carbonila, similar como descrito acima, e esta rea-ção dá intermediários (6c). Estes são desprotegidos, em particular usandocondições de reação mencionadas acima. Um álcool resultante (6d) é reagi-do com intermediários (4b) como descrito acima para a reação de (4a) com(4b) e esta reação resulta em intermediários (1a-1). Os intermediários de fórmula (1a) em que X é C, referidos inter-
mediários sendo representados por fórmula (1a-2), podem ser preparadospor uma reação de formação de amida partindo de intermediários (7a) quesão reagidos com uma amina (5b) como mostrado no seguinte esquema dereação, usando condições de reação para preparar amidas, como descritoacima.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Os intermediários (1a-1) podem ser alternativamente preparadoscomo a seguir:
<formula>formula see original document page 39</formula>
PG1 é um grupo de proteção O, como descrito acima. As mes-mas condições de reação como descrito acima podem ser usadas: formaçãode amida como descrito acima, remoção de PG1 como na descrição dosgrupos de proteção e introdução de R9 como nas reações de (4a) com osreagentes (4b).
Os intermediários de fórmula (2a) podem ser preparados primei-ro ciclizando a amida aberta (9a) em um éster macrocíclico (9b), que, porsua vez, é convertido em (2a) como a seguir:<formula>formula see original document page 40</formula>
PG2 é um grupo de proteção carboxila, por exemplo um dos gru-pos de proteção carboxila mencionados acima, em particular um éster de C1-4alquila ou de benzila, por exemplo um éster de metila, étila ou t.butila. A rea-ção de (9a) a (9b) é uma reação de metátese e é conduzida como descritoacima. O grupo PG2 é removido seguindo procedimentos também descritosacima. Onde PG1 é um éster de C1-4alquila éster, ele é removido por hidróli-se alcalina, por exemplo com NaOH ou preferivelmente LiOH1 em um solven-te aquoso, por exemplo uma mistura C1-6alcanol/água. Um grupo benzilapode ser removido por hidrogenação catalítica.
Em uma síntese alternativa, os intermediários (2a) podem serpreparados como a seguir:
<formula>formula see original document page 40</formula>O grupo PG1 grupo é selecionado de modo que ele é seletiva-mente clivável para PG2. PG2 pode ser por exemplo ésteres de metila ouetila, que podem ser removidos por tratamento com um hidróxido de metalalcalino em um meio aquoso, neste caso PG1 por exemplo é t.butila ou ben-zila. PG2 pode ser ésteres de t.butila removíveis sob condições fracamenteácidas, ou PG1 pode ser ésteres de benzila removíveis com ácido forte oupor hidrogenação catalítica, nos dois últimos casos, PG1 por exemplo é uméster benzóico como um éster 4-nitrobenzóico.
Primeiro, intermediários (10a) são ciclizados nos ésteres macro-cíclicos (10b), os últimos são desprotegidos por remoção do grupo PG1 em(10c), que são reagidos com intermediários (4b), seguido por remoção dogrupo de proteção carboxila PG2. A ciclização, desproteção de PG1 e PG2 ea copulação com (4b) são como descritas acima.
Os grupos R1 podem ser introduzido em qualquer estágio da sín-tese, ou como á última etapa como descrito acima, ou antes, antes da for-mação do macrociclo. No seguinte esquema, os grupos R1 sendo -NH-SO2R8 ou -OR7 (que são como especificados acima) são introduzidos:<formula>formula see original document page 41</formula>No esquema acima, PG2 é como definido acima e L1 é um grupo
<formula>formula see original document page 41</formula>em que η e R3 são como definidos acima e onde X é N, L1 também pode serum grupo de proteção de nitrogênio (PG, como definido acima) e onde X éC, L1 também pode ser um grupo -COOPG2a, em que o grupo PG2a é umgrupo de proteção carboxila similar como PG2, mas em que PG2a é seletiva-mente clivável para PG2. Em uma modalidade PG2a é t.butila e PG2 é metilaou etila.Os intermediários (11c) e (11 d) em que L1 representa um grupo(b) correspondem aos intermediários (1a) e podem ser processados aindacomo especificado acima.Copulacão de P1 e P2 blocos de construçãoOs blocos de construção P1 e P2 são ligados usando uma rea-ção de formação de amida seguindo os procedimentos descritos acima. Obloco de construção P1 pode ter um grupo de proteção carboxila PG2 (comoem (12b)) ou já pode ser ligado a grupo PY (como em (12c)). L2 é um grupode proteção N (PG), ou um grupo (b), como especificado acima. L3 é hidróxi,-OPG1 ou um grupo -O-R9 como especificado acima. Onde em qualquer umdos seguintes esquemas de reação, L3 é hidróxi, antes de cada etapa dereação, ele pode ser protegido como um grupo -OPG1 e, se desejado, sub-seqüentemente desprotegido de volta a uma função hidróxi livre. Similar-mente, como descrito acima, a função hidróxi pode ser convertida em umgrupo -O-R9.
<formula>formula see original document page 42</formula>No procedimento do esquema acima, um aminoácido ciclopropi-Ia (12b) ou (12c) é copulado na função ácido do bloco de construção P2(12a) com a formação de uma ligação amida, seguindo os procedimentosdescritos acima. Intermediários (12d) ou (12e) são obtidos. No último, L2 éum grupo (b), produtos resultantes são seqüências P3-P2-P1 englobandoalguns dos intermediários (11c) ou (11 d) no esquema de reação anterior. Aremoção do grupo de proteção ácido em (12d), usando as condições apro-priadas para o grupo de proteção usado, seguido por copulação com umaamina H2N-SO2R8 (2b) ou com HOR7 (2c) como descrito acima, novamentedá os intermediários (12e), em que -COR1 são grupos amida ou éster. OndeL2 é um grupo de proteção N, ele pode ser removido dando intermediários(5a) ou (6a). Em uma modalidade, PG neste reação é um grupo BOC e PG2é metila ou etila. Onde adicionalmente L3 é hidróxi, o material de partida(12a) é Boc-L-hidroxiprolina. Em uma modalidade particular, PG é BOC, PG2é metila ou etila e L3 é -O-R9.
Em uma modalidade, L2 é um grupo (b) e estas reações envol-vem a copulação P1 em P2-P3, que resulta nos intermediários (1a-1) ou (1a)mencionados acima. Em outra modalidade, L2 é um grupo de proteção N,PG, que é como especificado acima, e a reação de copulação resulta emintermediários (12d-1) ou (12e-1), dos quais o grupo PG pode ser removido,usando condições de reação mencionadas acima, obtendo intermediários(12-f) ou respectivamente (12g), que englobam intermediários (5a) e (6a)como especificado acima:Em uma modalidade, o grupo L3 nos esquemas acima represen-ta um grupo -O-PG1 que pode ser introduzido em um material de partida(12a) em que L3 é hidróxi. Neste caso, PG1 é escolhido de modo que ele éseletivamente clivável para o grupo L2 sendo PG.
Em um modo similar, blocos de construção P2 em que X é C,que são derivados de ciclopentano ou ciclopenteno, podem ser ligados ablocos de construção P1, como descrito no seguinte esquema em que R1,R2, L3 são como especificados acima e PG2 e PG2a são grupos de proteçãocarboxila. PG2a tipicamente é escolhido de modo que ele é seletivamenteviável para grupo PG2. Remoção do grupo PG2 em (13c) dá intermediários(7a) ou (8a), que podem ser reagidos com (5b) como descrito acima.
Em uma modalidade particular, onde X é C1 R2 é H1 e onde Xeocarbono contendo R2 são ligados por uma ligação única (P2 sendo uma por-ção ciclopentano), PG2a e L3 tomados juntos formam uma ligação e o blocode construção P2 é representado por formula:
Ácido bicíclico (14a) é reagido com (12b) ou (12c) similar comodescrito acima em (14b) e (14c) respectivamente, em que a Iactona é abertadando intermediários (14c) e (14e). As Iactonas podem ser abertas usandoprocedimentos de hidrólise de éster, por exemplo usando condições de rea-ção descritas acima para a remoção alcalina de um grupo PG1 em (9b), emparticular usando condições básicas como um hidróxido de metal alcalino,por exemplo NaOH1 KOH, em particular LiOH.
<formula>formula see original document page 45</formula>
Intermediários (14c) e (14e) podem ser processados ainda comodescrito aqui abaixo.
Copulacão de blocos de construção P3 e P2
Para os blocos de construção P2, que tem uma porção pirrolidi-na, os blocos de construção P3 e P2 ou P3 e P2-P1 são ligados usando umareação de formação de carbamato, seguindo os procedimentos descritosacima para a copulação de (5a) com (5b). Um procedimento geral para acopulação de blocos P2 tendo uma reação de pirrolidina é representado noseguinte esquema de reação em que L3 é como especificado acima e L4 éum grupo -O-PG2, um grupo
<formula>formula see original document page 45</formula>Em uma modalidade L4 em (15a) é um grupo -OPG2, o grupoPG2 pode ser removido e ácido resultante copulado com aminoácidos ciclo-propila (12a) ou (12b), dando intermediários (12d) ou (12e) em que L2 é umradical (d) ou (e).
Um procedimento geral para copulação de blocos P3 com umbloco P2 ou com um bloco P2-P1 em que o P2 é um ciclopentano ou ciclo-penteno é mostrado no seguinte esquema. L3 e L4 são como especificadosacima.
<formula>formula see original document page 46</formula>
Em uma modalidade particular, L3 e L4 tomados juntos podemformar uma ponte lactona, como em (14a), e a copulação de bloco P3 blococom um bloco P2 é como a seguir:
<formula>formula see original document page 46</formula>
A lactona bicíclica (14a) é reagida com (5b) em uma reação deformação de amida para amida (16c) em que a ponte lactona é aberta para(16d). As condições de reação para as reações de formação de amida e a-bertura de lactona são como descritas acima ou aqui abaixo. Intermediário(16d) pode ser copulado, por sua vez, em um grupo P1 como descrito acima.
As reações nos esquemas acima são conduzidas usando osmesmos procedimentos como descritos acima para as reações de (5a), (7a)ou (8a) com (5b) e em particular as reações acima em que L4 é um grupo (d)ou (e) corresponde às reações de (5a), (7a) ou (8a) com (5b), como descritoacima.Os blocos de construção P1, P1\ P2 e P3 usados na preparaçãodos compostos de fórmula (I) podem ser preparados partindo dos intermedi-ários conhecidos na técnica. Várias destas sínteses são descritas abaixo emmaiores detalhes.
Os blocos de construção individuais podem ser primeiro prepa-rados e subseqüentemente copulados juntos ou alternativamente, precurso-res dos blocos de construção podem ser copulados juntos e modificados emum estágio posterior da composição molecular desejada.
As funcionalidades em cada um dos blocos de construção po-dem ser protegidas para evitar reações laterais.
Síntese de blocos de construção P2
Os blocos de construção P2 contém ou uma porção pirrolidina,uma ciclopentano, ou uma ciclopenteno substituída com um grupo -O-R4.
Os blocos de construção P2 contendo uma porção pirrolidinapodem ser derivados de hidróxi prolina comercialmente disponível.
A preparação de blocos de construção P2 que contém um anelciclopentano pode ser realizada como mostrado no esquema abaixo.
<formula>formula see original document page 47</formula>
O ácido bicíclico (17b) pode ser preparado, por exemplo, de 3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona (17a), como descrito por Rosenquist et al.em Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. A primeira etapa neste proce-dimento envolve a redução do grupo ceto com um agente redutor como bo-roidreto de sódio em um solvente como metanol, seguido por hidrólise doésteres e finalmente fechamento de anel para a Iactona bicíclica (17b) usan-do procedimentos de formulação de lactona, em particular usando anidridoacético na presença de uma base fraca como piridina. A funcionalidade deácido carboxílico em (17b) pode então ser protegida por introdução de umgrupo de proteção carboxila apropriado, como um grupo PG2, que é comoespecificado acima, assim provendo éster bicíclico (17c). O grupo PG2 emparticular é lábil em ácido, como um grupo t.butila e é introduzido por exem-plo por tratamento com isobuteno na presença de um ácido de Lewis ou comdicarbonato de di- terc-butila na presença de uma base como uma aminaterciária como dimetilaminopiridina ou trietilamina em um solvente como di-clorometano. A abertura de lactona de (17c) usando condições de reaçãodescritas acima, em particular com hidróxido de lítio , dá o ácido (17d), quepode ser usado ainda em reações de copulação com blocos de construçãoP1. O ácido livre em (17d) também pode ser protegido, preferivelmente comum grupo de proteção de ácido PG2a que é seletivamente clivável para PG2,e a função hidróxi pode ser convertida em um grupo -OPG1 ou em um grupo-O-R9. Os produtos obtidos quando da remoção do grupo PG2 são interme-diários (17g) e (17i) que correspondem aos intermediários (13a) ou (16a)especificados acima.
Intermediários com estereoquímica específica podem ser prepa-rados por resolução dos intermediários em. seqüência de reação acima. Porexemplo, (17b) pode ser resolvido seguindo procedimentos conhecidos natécnica, por exemplo por forma de ação de sal com uma base opticamenteativa ou por cromatografia quiral, e estereoisômeros resultantes podem serprocessados ainda como descrito acima. Os grupos OH e COOH em (17d)estão em posição eis. Os análogos trans podem ser preparados por inversãoda estereoquímica no carbono contendo a função OH usando reagentes es-pecíficos nas reações introduzindo O PG1 ou O-R9 que invertem a estereo-química, como, por exemplo por aplicação de uma reação de Mitsunobu.
Em uma modalidade, os intermediários (17d) são copulados emblocos 01 (12b) ou (12c), cujas reações de copulação correspondem à co-pulação de (13a) ou (16a) com os mesmos blocos P1, usando as mesmascondições. Subseqüente introdução de um substituinte -O-R9 como descritoacima seguido por remoção do grupo de proteção de ácido PG2 dá interme-diários (8a-1), que são uma subclasse dos intermediários (7a), ou parte dosintermediários (16a). Os produtos da reação de PG2 podem ser ainda copu-lados a bloco de construção P3. Em uma modalidade, PG2 em (17d) ét.butila que pode ser removido sob condições ácidas, por exemplo com ácidotrifluoroacético.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Um bloco de construção insaturado P2, isto é um anel ciclopen-teno, pode ser preparado, como ilustrado no esquema abaixo.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma reação de bromação-eliminação de 3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona (17a) como descrito por Dolby et al. em J. Org. Chem. 36(1971) 1277-1285 seguido por redução da funcionalidade ceto com um a-gente redutor como boroidreto de sódio provê o ciclopentenol (19a). A hidró-lise de éster seletiva, usando por exemplo hidróxido de lítio em um solventecomo uma mistura de dioxano e água, provê o monoéster ciclopentenolsubstituído com hidróxi (19b).
Um bloco de construção insaturado P2 em que R2 pode tambémser diferente de hidrogênio, pode ser preparado como mostrado no esquemaabaixo.<formula>formula see original document page 50</formula>
Oxidação de 3-metil-3-buten-1-ol comercialmente disponível(20a), em particular por um agente oxidante, como clorocromato de piridínio,dá (20b), que é convertido no éster metílico correspondente, por exemplopor tratamento com cloreto de acetila em metanol, seguido por uma reaçãode bromação com bromo dando α-bromo éster (20c). O último pode entãoser condensado com o éster de alquenila (20e), obtido de (20d) por uma re-ação de formação de éster. O éster em (20e) preferivelmente é um éster det.butila que pode ser preparado do ácido correspondente comercialmentedisponível (20d), por exemplo por tratamento com dicarbonato de di- terc-butila na presença de uma base como dimetilaminopiridina. Intermediário(20e) é tratado com uma base como lítio diisopropil amida em um solventecomo tetrahidrofurano, e reagido com (20c) para dar o diéster de alquenila(20f). Ciclização de (20f) por uma reação de metátese de olefina, realizadacomo descrito acima, provê derivado de ciclopenteno (20g). A epoxidaçãoestereo-seletiva de (20g) pode ser realizada usando o método de epoxida-ção assimétrica de Jacobsen para obter o epóxido (20h). Finalmente, umareação de abertura de epóxido sob condições básicas, por exemplo por adi-ção de uma base, em particular DBN (1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno), dáo álcool (20i). Opcionalmente, a ligação dupla em intermediário (20i) podeser reduzida, por exemplo por hidrogenação catalítica usando um catalisadorcomo paládio em carbono, dando o composto ciclopentano correspondente.O éster de t.butila pode ser removido no ácido correspondente, que subse-qüentemente é copulado a um bloco de construção P1.
O grupo -R9 pode ser introduzido nos anéis de pirrolidina, ciclo-pentano ou ciclopenteno em qualquer estágio conveniente da síntese doscompostos de acordo com a presente invenção. Uma abordagem é primeirointroduzir o grupo -R9 nos referidos anéis e subseqüentemente adicionar osoutros blocos de construção desejados, isto é P1 (opcionalmente com acauda P1') e P3, seguido pela formação do macrociclo. Outra abordagemconsiste em copular os blocos de construção P2, não contendo substituinte -O-R9, com cada P1 e P3, e adicionar o grupo -R9 ou antes ou após a forma-ção do macrociclo. No último procedimento, as porções P2 tem um grupohidróxi, que pode ser protegido por um grupo de proteção hidróxi PG1.
Os grupos R9 podem ser introduzido em blocos de construçãoP2 por reação de intermediários hidróxi substituídos (21a) ou (21b) com in-termediários (4b) similares como descrito acima para a síntese de (I) partin-do de (4a). Estas reações são representadas nos esquemas abaixo, em queL2 é como especificado acima e L5 e L5a independentemente um do outro,representam hidróxi, um grupo de proteção carboxila -OPG2 ou -OPG2a, ouL5 pode também representar um grupo P1, como um grupo (d) ou (e) comoespecificado acima, ou L5a pode também representar um grupo P3, como umgrupo (b) como especificado acima. Os grupos PG2 e PG2a são como especi-ficados acima. Onde os grupos L5 e L5a são PG2 ou PG2a, eles são selecio-nados de modo que cada grupo é seletivamente clivável para o outro. Porexemplo, um de L5 e L5a pode ser um grupo metila ou etila e os outros umgrupo benzila ou t.butila.
Em uma modalidade em (21a), L2 é PG e L5 é -OPG2, ou em(21 d), L5a é -OPG2 e L5 é -OPG2 e os grupos PG2 são removidos como des-crito acima.
<formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula>
Alternativamente, quando manipulando análogos de ciclopenta-no substituídos por hidróxi, o substituinte quinolina pode ser introduzido atra-vés de uma reação similar de Mitsunobu por reação do grupo hidróxi decomposto (2a') com o álcool desejado (3b) na presença de trifenilfosfina eum agente ativando como azodjcarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxi-Iato de diisopropila (DIAD) ou similares.
Em outra modalidade o grupo L2 é BOC, L5 é hidróxi e o materialde partida (21a) é BOC-hidroxiprolina comercialmente disponível, ou quais-quer outras formas estereoisoméricas dos mesmos, por exemplo BOC-L-hidroxiprolina, em particular o trans isômero do último. Onde L5 em (21b) éum -grupo de proteção carboxila, ele pode ser removido seguindo procedi-mentos descritos acima em (21c). Em ainda outra modalidade, PG em (21b-1) é Boc e PG2 é um éster de alquila inferior, em particular um éster de meti-la ou etila. Hidrólise do último éster no ácido pode ser feita por procedimen-tos padrões, por exemplo hidrólise de ácido com ácido clorídrico em metanolou com um hidróxido de metal alcalino como NaOH, em particular com LiOH.Em outra modalidade, ciclopentano substituído por hidróxi ou análogos deciclopenteno (21 d) são convertidos em (21e), que, onde L5 e L5a são -OPG2ou -OPG2a, podem ser convertidas nos ácidos correspondentes (21 f) por re-moção do grupo PG2. Remoção de PG2a em (21e-1) leva a similares inter-mediários.
Os intermediários Y- R9 (4b) podem ser preparados seguindométodos conhecidos na técnica usando materiais de partida conhecidos.Várias através de síntese destes intermediários serão descritas abaixo emalguns detalhes a mais. Por exemplo a preparação do intermediário quinoli-na acima mencionado é mostrada abaixo no seguinte esquema.
<formula>formula see original document page 53</formula>
A acilação de Friedel-Craft de uma anilina substituída apropriada(22a), disponível ou comercialmente ou através de procedimentos conheci-dos na técnica, usando um agente acilante como cloreto de acetila ou simila-res na presença de um ou mais ácidos de Lewis como tricloreto de boro etricloreto de alumínio em um solvente como diclorometano provê (22b). Co-pulação de (22b) com um ácido carboxílico (22c), preferivelmente sob condi-ções básicas, como em piridina, na presença de um agente ativante para ogrupo carboxilato, por exemplo POCI3, seguido por fechamento do anel edesidratação sob condições básicas como terc-butóxido de potássio em terc-butanol dá o derivado de quinolina (22e). O último pode ser convertido em(22f) em que LG é um grupo de saída, por exemplo por reação de (22e) comum agente halogenante, por exemplo cloreto de fosforila ou outros, ou comum cloreto de arilsulfonila, por exemplo com cloreto de tosila. O derivado dequinolina (22e) pode ser copulado em uma reação de Mitsunobu em um ál-cool como descrito acima, ou quinolina (22f) pode ser reagida com (1a) emuma reação de O-arilação como descrito acima.
Vários ácidos carboxílicos com a estrutura geral (22c) podem serusados nas sínteses acima. Estes ácidos são disponíveis ou comercialmenteou podem ser preparados através de procedimentos conhecidos na técnica.
Um exemplo da preparação de derivados 2-(substituídos) aminocarbóxi-amino-tiazol (23a-1), seguindo o procedimento descrito por Berdikhine et al.em Chem. Heterocycl. Compd. (tradução para o inglês.) (1991), 427-433, émostrado no seguinte esquema de reação que ilustra a preparação de 2-carbóxi-4-isopropil-tiazol (22c-1):
<formula>formula see original document page 54</formula>
Tiooxamato de etila (23a) é reagido com a β-bromocetona (23b)para formar o éster de ácido tiazolil carboxílico (23c), que é hidrolisado emácido correspondente (25c-1). O éster de etila nestes intermediários podeser substituído por outros grupos de proteção carboxila PG2, como definidoacima. No esquema acima, R4a é como definido acima e em particular é C1.4alquila, mais em particular i.propila.
A bromocetona (23b) pode ser preparada de 3-metil-butan-2-ona(MIK) com um agente sililante (como TMSCI) na presença de uma base a-propriada (em particular LiHMDS) e bromo.
A síntese de similares ácidos carboxílicos (22c), em particular deácidos tiazol carboxílicos amino substituídos (25a-2) é ilustrada abaixo:
<formula>formula see original document page 54</formula>
Tiouréia (24c) com vários substituintes R4a, que em particularsão Ci-6alquila, pode ser formada por reação da amina apropriada (24a) comterc-butilisotiocianato na presença de uma base como propiletilamina em umsolvente como diclorometano seguido por remoção do grupo terc-butila sobcondições ácidas. A subseqüente condensação de derivado tiouréia (24c)com ácido 3-bromopiruvico provê o ácido tiazol carboxílico ácido (22c-2).
Síntese de blocos de construção P1
O ácido amino ciclopropano usado na preparação do fragmentoP1 é comercialmente disponível ou pode ser preparado usando procedimen-tos conhecidos na técnica.
Em particular, o éster etílico de amino-vinil-ciclopropila (12b) po-de ser obtido de acordo com o procedimento descrito no WO 00/09543 oucomo ilustrado no seguinte esquema, em que PG2 é um grupo de proteçãocarboxila, como especificado acima:
<formula>formula see original document page 55</formula>
Tratamento de imina comercialmente disponível ou facilmenteobtenível (25a) com 1,4-dihalobuteno na presença de uma base produz(25b), que após hidrólise dá ácido ciclopropila.amino (12b), tendo o substitu-inte alila syn para o grupo carboxila. Resolução da mistura enantiomérica(12b) resulta em (12b-1). A resolução é realizada usando procedimentos co-nhecidos na técnica como separação enzimática; cristalização com um ácidoquiral; ou derivatização química; ou por cromatografia de coluna quiral. In-termediários (12b) ou (12b-1) podem ser copulados nos derivados P2 apro-priados, como descrito acima.
Os blocos de construção P1 para a preparação de compostos deacordo com general fórmula (I) em que R1 é -OR7 ou -NH-SO2R8 podem serpreparados por reação de aminoácidos (23a) com o álcool apropriado ouamina respectivamente sob condições padrões para formação de éster ouamida. Os aminoácidos ciclopropila (23a) são preparados por introdução deum grupo de proteção -N PG, e remoção de PG2 e os amino ácidos (a) sãoconvertidos nas amidas (12c-1) ou ésteres (12c-2), que são subgrupos dosintermediários (12c), como descrito no seguinte esquema de reação, em quePG é como especificado acima.
<formula>formula see original document page 56</formula>
A reação de (26a) com amina (2b) é um procedimento de forma-ção de amida. A reação similar com (2c) é uma reação de formação de és-ter. Ambas podem ser realizadas seguindo os procedimentos descritos aci-ma. Esta reação dá intermediários (26b) ou (26c) de que o grupo de prote-ção amino é removido por métodos padrões, como os descritos acima. Istoresulta, por sua vez, no intermediário desejado (12c-1). Os materiais de par-tida (26a) podem ser preparados dos intermediários acima-mencionados(12b) por primeiro introdução de um grupo de proteção -N PG e subseqüenteremoção do grupo PG2.
Em uma modalidade, a reação de (26a) com (2b) é feita por tra-tamento do aminoácido com um agente de copulação, por exemplo N,N'-carbonil-diimidazol (CDI) ou outros, em um solvente como THF seguido porreação com (2b) na presença de uma base como 1.8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU). Alternativamente, o amino ácido pode ser tratado com(2b) na presença de uma base como diisopropiletilamina seguido por trata-mento com um agente de copulação como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (comercialmente disponível como PyBOP®)para efetuar a introdução do grupo sulfonamida.
Intermediários (12c-1) ou (12c-2) podem ser, por sua vez, copu-lados nos derivados apropriados de prolina, ciclopentano ou ciclopenteno,como descrito acima.
Síntese dos blocos de construção P3
Os blocos de construção P3 são disponíveis comercialmente oupodem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas dos versa-dos na técnica. Uma destas metodologias é mostrada no esquema abaixo eusa aminas monoaciladas, como trifluoroacetamida ou uma amina Boc-protegida.
<formula>formula see original document page 57</formula>
No esquema acima, R junto com o grupo CO forma um -grupode proteção N, em particular R é f-butóxi, trifluorometila; R3 e η são comodefinidos acima e LG é um grupo de saída, em particular halogênio, por e-xemplo cloro ou bromo.
As aminas monoaciladas (27a) são tratadas com uma base fortecomo hidreto de sódio e são subseqüentemente reagidas com um reagenteLG-C5-SaIqueniIa (27b), em particular haloC5.8alquenila, para formar as ami-nas protegidas correspondentes (27c). Desproteção de (27c) dá (5b), quesão blocos de construção P3. Desproteção irá depender do grupo funcionalR, assim, se R for í-butóxi, desproteção da amina Boc-protegida correspon-dente pode ser obtida com um tratamento ácido, por exemplo ácido trifluoro-acético. Alternativamente, quando R é por exemplo trifluorometila, remoçãodo grupo R é obtida com uma base, por exemplo hidróxido de sódio.
O seguinte esquema ilustra ainda outro método para prepararum bloco de construção P3, ou seja, síntese de Gabriel de C5.8 alquenilami-nas primárias, que pode ser realizada pelo tratamento de uma ftalimida (28a)com uma base, como NaOH ou KOH, e com (27b), que é como especificadoacima, seguido por hidrólise do intermediário de N-alquenila imida para geraruma C5-Salquenilamina primária (5b-1).<formula>formula see original document page 58</formula>
No esquema acima, η é como definido acima.
Compostos de fórmula (I) podem ser convertidos em cada outroseguindo reações de transformação de grupos funcionais conhecidos natécnica. Por exemplo, grupos amino podem ser N-alquilados, grupos nitroreduzidos em grupos amino, um átomo halo pode ser trocado por outro halo.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nas formas/V-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnicapara converter um nitrogênio trivalente em sua forma de /V-óxido. Referidareação de A/-oxidação pode ser geralmente realizada por reação do materialde partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropria-do. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxidode hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por e-xemplo peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apro-priados podem compreender peróxi ácidos como, por exemplo, ácido benze-nocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico halo substituído, porexemplo ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, porexemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo hidrorperóxido de terc-butila. Os solventes apropriados são, por exemplo, água,álcoois inferiores, por exemplo etanol e similares, hidrocarbonetos, por e-xemplo tolueno, cetonas, por exemplo 2-butanona, hidrocarbonetos haloge-nados, por exemplo diclorometano, e misturas destes solventes.
As formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compos-tos de fórmula (I) podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos co-nhecidos na técnica. Diastereômeros podem ser separados por métodosfísicos, como cristalização seletiva, e técnicas cromotográficas, por exemplo,distribuição em contra - corrente, cromatografia de líquido e similares.
Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos como misturasracêmicas de enantiômeros que podem ser separados um do outro seguindoprocedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmi-cos de fórmula (I), que são suficientemente básicos ou ácidos, podem serconvertidos em formas diastereoméricas correspondentes de sais por reaçãocom um ácido quiral apropriado, respectivamente base quiral. As formas desal diastereoméricas são subseqüentemente separadas, por exemplo, porcristalização fracional ou seletiva e os enantiômeros são liberados dai porum álcali ou ácido. Um modo alternativo de separação das formas enantio-méricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia de líquido, emparticular cromatografia de líquido usando uma fase estacionária quiral. Asformas isoméricas estereoquimicamente puras também podem ser derivadasdas formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes do ma-terial de partida apropriado, desde que a reação ocorra estereoespecifica-mente. Preferivelmente, se um estereoisômero específico for desejado, refe-rido composto pode ser sintetizado por métodos de preparação estereoes-pecíficos. Estes métodos podem empregar com vantagem materiais de par-tida enantiomericamente puros.
Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um compostos de fórmula (I) como especificado aqui, ou umcomposto de qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) comoespecificado aqui, e um veículo farmaceuticamente acejtável. Uma quanti-dade terapeuticamente eficaz neste contexto é uma quantidade suficientepara atuar profilaticamente contra, para estabilizar ou para reduzir a infecçãoviral, e particularmente infecção viral por HCV, em indivíduos infectados ouindivíduos estando em risco de serem infectados. Em ainda outro aspecto,esta invenção refere-se a um processo para preparar uma composição far-macêutica como especificada aqui, que compreende misturar intimamenteum veículo farmaceuticamente aceitável com uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de fórmula (I), como aqui especificado, ou deum composto de qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)como aqui especificado.
Assim, os compostos da presente invenção ou qualquer subgru-po dos mesmos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas parafins de administração. Como composições apropriadas podem ser citadascomposições geralmente empregadas para sistemicamente administrar fár-macos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, umaquantidade eficaz do composto particular, opcionalmente além da forma desal ou complexo de metal, uma vez que o ingrediente ativo é combinado emmistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículopode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de pre-paração desejada para administração. Estas composições farmacêuticassão desejáveis na forma de dosagem unitária apropriada, particularmente,para administração oralmente, retal, percutaneamente, ou por injeção paren-teral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagemoral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns, como, por exemplo,água, glicóis, óleos, álcoois, e similares, no caso de preparações líquidascomo suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções, ou veículos sóli-dos como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes dedesintegração, e similares, no caso de pós, pílulas, cápsulas, e comprimidos.Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas re-presentam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas, caso emque os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Paracomposições parenterais, o veículo compreenderá geralmente água estéril,pelo menos em grande parte, apesar de que similares ingredientes, por e-xemplo, para auxiliar na solubilidade, poderem ser incluídos. Soluções inje-táveis, por exemplo, podem ser preparadas em que o veículo compreendesolução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e deglicose. Suspensões injetáveis também podem ser preparadas, caso em queveículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem serempregados. Também incluídas estão preparações na forma sólida preten-didas para serem convertidas, logo antes de usar, em preparações na formalíquida. Nas composições apropriadas para administração percutânea, o veí-culo compreende opcionalmente um agente melhorador de penetração e/ouum agente umectante apropriado, opcionalmente combinado com aditivosapropriados de qualquer natureza em menores proporções, cujos aditivosnão introduzem um efeito prejudicial significativo na pele.
Os compostos da presente invenção também podem ser admi-nistrados através de inalação ou insuflação oral por meio de métodos e for-mulações empregadas na técnica para administração por este modo. Assim,em geral, os compostos da presente invenção podem ser administrados aospulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco, umasolução sendo preferida. Qualquer sistema desenvolvido para a liberação desoluções, suspensões ou pós secos através de inalação ou insuflação oral éapropriado para a administração dos presentes compostos.
Assim, a presente invenção também provê uma composiçãofarmacêutica adaptada para administração por inalação ou insuflação atra-vés da boca, compreendendo um composto de fórmula (I) e um veículo far-maceuticamente aceitável. Os compostos da presente invenção podem seradministrados através de inalação de uma solução em doses nebulizadas ouaerossolizadas.
É especificamente vantajoso formular as composições farmacêu-ticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade deadministração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitáriacomo usada aqui refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadascomo dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade prede-terminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêuticodesejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplosdestas formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidoscom sulcos ou revestidos), cápsulas, pílulas, supositórios, embalagens depó, hóstias, soluções injetáveis ou suspensões e similares, e múltiplos se-gregados dos mesmos.
Os compostos de fórmula (I) mostram propriedades antivirais.Infecções virais e suas doenças associadas tratáveis usando os compostose métodos da presente invenção incluem as infecções causadas por HCV esimilares flavivírus patogênicos como febre amarela, febre da dengue (tipos1-4), encefalite de St. Louis, encefalite japonesa, encefalite do Murray Valley,vírus do West Nile e vírus Kunjin. As doenças associadas com HCV inclueminflamação, necrose e fibrose do fígado progressiva levando a cirrose, doen-ça do fígado de último estágio, e HCC; e para os outros flavivírus patogêni-cos as doenças incluem febre amarela, febre da dengue, febre hemorrágicae encefalite. Um número de compostos desta invenção, além disso, são ati-vos contra cepas mutadas de HCV. Adicionalmente, muitos dos compostosda invenção mostram um perfil farmacocinético favorável e têm propriedadesatrativas em termos de biodisponibilidade, incluindo uma meia-vida aceitável,AUC (área sob a curva) e valores de pico e a falta de fenômenos desfavorá-veis como início rápido insuficiente e retenção de tecido.
A atividade antiviral in vitro contra HCV dos compostos de fórmu-la (I) foi testada em um sistema de replicon de HCV celular baseado emLohmann et al. (1999) Science 285: 110-113, com as outras modificaçõesdescritas por Krieger et al. (2001), Journal of Virology 75: 4614-4624, que éainda exemplificado na seção de exemplos. Este modelo, apesar de não serum modelo de infecção completo para HCV, é amplamente aceito como omodelo mais robusto e eficiente de replicação de HCV RNA atualmente dis-ponível. Compostos demonstrando atividade anti-HCV neste modelo celularsão considerados como candidatos para outro desenvolvimento no tratamen-to de infecções com HCV em mamíferos. Será notado que é importante dis-tinguir entre compostos que interferem especificamente com funções deHCV dos que exercem efeitos citotóxicos ou citostáticos no modelo de repli-con de HCV, e, como uma conseqüência, causam um decréscimo na con-centração de HCV RNA ou enzima repórter ligada. Testes são conhecidosno campo para a avaliação da citotoxicidade baseados, por exemplo, na ati-vidade de enzimas mitocondriais usando corantes redox fluorogênicos comoresazurina. Além disso, triagens de contador celular existem para a avalia-ção da inibição não seletiva da atividade do gene repórter ligado, como Iuci-ferase de vaga-lume. Tipos de células apropriadas podem ser equipados portransfecção estável com um gene repórter de Iuciferase cuja expressão de-pende de um promotor de gene constitutivamente ativo, e estas células po-dem ser usadas como uma triagem de contador para eliminar os inibidoresnão seletivos.
Devido a suas propriedades antivirais, particularmente suas pro-priedades anti-HCV, os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dosmesmos, seus pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias,complexos de metal e formas estereoquimicamente isoméricas, são utilizá-veis no tratamento de indivíduos experimentando uma infecção viral, particu-larmente uma infecção com HCV1 e para a profilaxia destas infecções. Emgeral, os compostos da presente invenção podem ser utilizáveis no trata-mento de animais de sangue quente infectados com vírus, em particular fla-vivírus como HCV.
Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo dosmesmos podem, assim, ser usados como remédios. Referido uso como umremédio ou método de tratamento compreende a administração sistêmica aindivíduos infectados com vírus ou a indivíduos suscetíveis a infecções viraisde uma quantidade eficaz para combater as condições associadas com ainfecção viral, em particular a infecção com HCV.
A presente invenção refere-se também ao uso dos presentescompostos ou qualquer subgrupo dos mesmos na fabricação de um medi-camento para o tratamento ou a prevenção de infecções virais, particular-mente infecção com HCV.
A presente invenção, além disso, refere-se a um método paratratar um animal de sangue quente infectado por um vírus, ou estando emrisco de infecção por um vírus, em particular por HCV, referido método com-preendendo a administração de uma quantidade antiviralmente eficaz de umcomposto de fórmula (I), como especificado aqui, ou de um composto dequalquer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I), como especifica-do aqui.
Também, a combinação de composto anti-HCV previamente co-nhecidos, como, por exemplo, interferon-α (IFN-a), inteferon-a peguiladoe/ou ribavarina, e um composto de fórmula (I) pode ser usada como um re-médio em uma terapia de combinação. O termo "terapia de combinação"refere-se a um.produto contendo, de modo obrigatório, (a) um composto defórmula (I), e (b) opcionalmente um outro composto anti-HCV, como umapreparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial eminfecções com HCV, em particular, no tratamento de infecções com HCV.
Compostos anti-HCV englobam agentes selecionados de uminibidor de HCV polimerase, um inibidor de HCV protease, um inibidor de umoutro alvo no ciclo de vida de HCV, e agente imunomodulatório, um agenteantiviral, e combinações dos mesmos.
Inibidores de HCV polimerase incluem, mas não estão limitadosa, NM283 (valopicitabina), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086,HCV-796 e R-1479.
Inibidores de HCV proteases (inibidores NS2-NS3 e inibidoresNS3-NS4A) incluem, mas não estão limitados aos compostos deWOQ2/18369 (ver, por exemplo, página 273, linhas 9-22 e página 274, linha4 até página 276, linha 11); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034, e SCH-6. Outros agentes que podem ser usados são os descritosem W098/17679, WO 00/056331 (Vertex); WO 98/22496 (Roche); WO99/07734 (Boehringer lngelheim), WO 2005/073216, WO 2005073193 (Me-divir) e agentes estruturalmente similares.
Inibidores de similares alvos no ciclo de vida de HCV, incluindoNS3 helicase; inibidores de metalo-proteases; inibidores de oligonucleotí-deos anti-sentido, como ISIS-14803, AVI-4065 e similares; siRNA's comoSIRPLEX-140-N e similares; RNa grampo de cabelo curto codificado por ve-tores (shRNA); DNAzymes, ribozimas específicas de HCV como heptazima,RPI.13919 e similares; inibidores de entrada, como HepeX-c, HuMax-HepCe similares; inibidores de alfa glicosidade como celgosivir, UT-231B e simila-res; KPE-02003002; e BIVN 401.
Agentes imunomodulatórios incluem, mas não estão limitados a:compostos de isoforma interferon naturais e recombinantes, incluindo a-interferon, β-interferon, γ-interferon, ω-interferon e similares, como Intron A®,Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumi-feron MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® e similares; compostos de in-terferon (peguilado) derivatizados de polietileno glicol, como interferon-a-2aPEG (Pegasys®), interferon-a-2b (PEG-Intron®), IFN-a-con1 peguilado esimilares; formulações de ação prolongada e derivatizações de compostosde interferon como o interferon albaferon α fundido a albumina e similares;compostos que estimulam a síntese de interferon nas células, como resiqui-mod e similares; interleucinas; compostos que melhoram o desenvolvimentode resposta de células T auxiliares do tipo 1, como SCV-07 e similares; ago-nistas de receptores como TOLL como CpG-10101 (actilon), isatoribina esimilares; timosina α-1; ANA-245; ANA-246; cloridrato de histamina; propa-germânio; tetraclorodecaóxido; ampligen; IMP-321; KRN-7000; anticorpos,como civacir, XTL-6865, e similares; e vacinas profiláticas e terapêuticascomo InnoVac C, HCV E1E2/MF59 e similares.
Outros agentes virais incluem, mas não estão limitados a ribavi-rina, amantadina, viramidina, mitazoxanida; telbivudina; NOV-205; taribavirin;inibidores de entrada ribossômica interna; inibidores virais de amplo espec-tro, como inibidores de IMPDH (por exemplo, compostos de US 5.807.876,US 6.498.178, US 6.344.465, US 6.054.472, WO 97/40028, WO 98/40381,WO 00/56331, e ácido micofenólico e derivados do mesmo, e incluindo, masnão limitados a VX-950, merimepodib (VX-497), VX-148, e/ou VX-944); oucombinações de qualquer um dos acima.
Assim, para combater ou tratar infecções com HCV, os compos-tos de fórmula (I) podem ser co-administrados em combinação com, por e-xemplo, interferon-α (IFN-a), interferon-a peguilado e/ou ribavirina, bem co-mo terapêuticos baseados em anticorpos marcados contra epítopos de HCV,RNA interferência pequena (Si RNA), ribozimas, DNAzymes, RNA anti-sentido, antagonistas de moléculas pequenas ou, por exemplo, NS3 protea-se, NS3 helicase e NS5B polimerase.
Conseqüentemente, a presente invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, como definidoacima, para a fabricação de um medicamento utilizável para inibir a atividadede HCV em um mamífero infectado com vírus HCV, em que referido medi-camento é usado em uma terapia de combinação, referida terapia de combi-nação preferivelmente compreendendo um composto de fórmula (I) e umoutro composto inibitório de HCV, por exemplo, IFN-α peguilado e/ou ribavi-rina.
Em ainda um outro aspecto, são providas combinações de umcomposto de fórmula (I) como especificado aqui e composto anti-HIV. Osúltimos preferivelmente são os inibidores de HIV que têm um efeito positivosobre o metabolismo de fármacos e/ou farmacocinéticos que melhoram abiodisponibilidade. Um exemplo de um inibidor de HIV é ritonavir.
Como tal, a presente invenção ainda provê uma combinaçãocompreendendo (a) um inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I)ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) ritonavir ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
O composto ritonavir, e sais farmaceuticamente aceitáveis domesmo, e métodos para sua preparação são descritos em WO 94/14436.Para formas de dosagem preferidas de ritonavir, ver US 6.037.157, e os do-cumentos citados no mesmo; US 5.484.801, US 08/402.690 e WO 95/07696e WO 95/09614. Ritonavir tem a seguinte fórmula:
Em uma outra modalidade, a combinação compreendendo (a)um inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo; e (b) ritonavir ou sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo; ainda compreende um composto anti-HCV adicional sele-cionado dentre os compostos como descritos aqui.
Em uma modalidade da presente invenção, provê-se um proces-so para preparar uma combinação como descrito aqui, compreendendo aetapa de combinar um inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e ritonavir ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade alternativa desta inven-ção provê um processo em que a combinação compreende um ou mais a -gente adicional como descrito aqui.
As combinações da presente invenção podem ser usadas comomedicamentos. Referido uso como um remédio ou método de tratamentocompreende a administração sistêmica aos indivíduos infectados com GCVde uma quantidade eficaz para combater as condições associadas com HCVou outros flavi- e pestivírus patogênicos. Conseqüentemente, as combina-ções da presente invenção podem ser usadas na fabricação de um medica-mento utilizável para tratar, prevenir ou combater infecção ou doença asso-ciada com infecção com HCV em um mamífero, em particular para tratarcondições associadas com HCV e similares flavi- e pestivírus patogênicos.
Em uma modalidade da presente invenção, provê-se uma com-posição farmacêutica compreendendo uma combinação de acordo comqualquer uma das modalidades descritas aqui e um excipiente farmaceuti-camente aceitável. Em particular, a presente invenção provê uma composi-ção farmacêutica compreendendo (a) uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um inibidor de NS3/4a protease de HCV da fórmula (I) ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo; (b) uma quantidade terapeuticamenteeficaz de ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (c)um excipiente farmaceuticamente aceitável. Opcionalmente, a composiçãofarmacêutica ainda compreende um agente adicional selecionado dentre uminibidor de HCV polimerase, um inibidor de HCV protease, um inibidor de umoutro alvo no ciclo de vida de HCV, e agente imunomodulatório, um agenteantiviral, e combinações dos mesmos.
As composições podem ser formuladas em formas de dosagemfarmaceuticamente apropriadas como as formas de dosagem descritas aci-ma. Cada um dos ingredientes ativos pode ser formulado separadamente ea formulação pode ser co-administradas ou uma formulação contendo am-bos, e, se desejado, outros ingredientes ativos podem ser providos.
Como usado aqui, o termo "composição" se destina a englobarum produto compreendendo os ingredientes especificados, bem como qual-quer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingre-dientes especificados.
Em uma modalidade, as combinações providas aqui podem serformuladas como uma preparação combinada para uso simultâneo, separa-do ou seqüencial na terapia de HIV. Neste caso, o composto da fórmula ge-ral (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, é formulado em uma composiçãofarmacêutica contendo outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, eritonavir é formulado separadamente em uma composição farmacêutica con-tendo outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Convenientemente,estas duas composições farmacêuticas podem ser parte de um kit para usosimultâneo, separado ou seqüencial.
Assim, os componentes individuais da combinação da presenteinvenção podem ser administrados separadamente em diferentes temposdurante o curso da terapia ou simultaneamente em formas de combinaçãodivididas ou únicas. A presente invenção deve, assim, ser compreendidacomo englobando todos os regimes de tratamento simultâneo ou alternado eo termo "administrar" deve ser interpretado conseqüentemente. Em umamodalidade preferida, as formas de dosagem separadas são administradasquase simultaneamente.
Em uma modalidade, a combinação da presente invenção con-tém uma quantidade de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, que é suficiente para melhorar clinicamente a biodispooibilidade doinibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) com relação à biodispo-nibilidade quando referido inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I)é administrado sozinho.
Em uma outra modalidade, a combinação da presente invençãocontém uma quantidade de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, que é suficiente para aumentar pelo menos uma das variáveisfarmacocinéticas do inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) sele-cionado de ti/2, Cmini Cmax, Css, AUC em 12 horas, ou AUC em 24 horas, comrelação a referida pelo menos uma variável farmacocinética quando o inibi-dor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) é administrado sozinho.
Uma outra modalidade refere-se a um método para melhorar abiodisponibilidade de um inibidor de NS3/4a protease de HCV compreen-dendo administrar a um indivíduo em necessidade desta melhora uma com-binação como definido aqui, compreendendo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de cada componente de referida combinação.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de rito-navir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um melhora-dor de pelo menos uma das variáveis farmacocinéticas de um inibidor deNS3/4a protease de HCV de fórmula (I) selecionado dentre t1/2) Cmin, Cmax,Css, AUC em 12 horas, ou AUC em 24 horas, com a condição de que referi-do uso não seja praticado rio corpo humano ou de animal.
O termo "indivíduo" como usado aqui refere-se a um animal, pre-ferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano, que é oobjeto de tratamento, observação ou experiência.
A biodisponibilidade é definida como a fração de dose adminis-trada alcançando a circulação sistêmica. t1/2 representa a meia-vida ou tem-po que leva para a concentração no plasma alcançar metade de seu valororiginal. Css é a concentração em estado uniforme, isto é, a concentraçãoem que a taxa de ingestão de fármaco se iguala à taxa de eliminação. Cmin édefinido como a menor concentração (mínima) medida durante o intervalo dedosagem. Cmax, representa a maior concentração (máxima) medida durante ointervalo de dosagem. AUC é definido como a área sob a curva de concen-tração - tempo no plasma para um período definido de tempo.
As combinações da invenção podem ser administradas a sereshumanos em faixas de dosagem específicas para cada componente com-posto nas referidas combinações. Os componentes compostos de referidascombinações podem ser administrados juntos ou em separado. Os inibidoresde NS3/4a protease de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, e ri-tonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster dos mesmos, podemter níveis de dosagem da ordem de 0,02 a 5,0 gramas-por-dia.
Quando o inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) eritonavir são administrados em combinação, a relação em peso do inibidorde NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) para ritonavir está de modo apro-priado na faixa de cerca de 40:1 a cerca de 1:15, ou de cerca de 30:1 a cer-ca de 1:15, ou de cerca de 15: 1 a cerca de 1: 15, tipicamente de cerca de10: 1 a cerca de 1:10, e mais tipicamente de cerca de 8:1 a cerca de 1:8.Também são utilizáveis relações em peso dos inibidores de NS3/4a proteasede HCV de fórmula (I) para ritonavir na faixa de cerca de 6:1 a cerca de 1:6,ou de cerca de 4:1 a cerca de 1:4, ou de cerca de 3:1 a cerca de 1:3, ou decerca de 2:1 a cerca de 1:2, ou de cerca de 1,5:1 a cerca de 1:1,5. Em umaspecto, a quantidade em peso dos inibidores de NS3/4a protease de HCVde fórmula (I) é igual ou maior do que a de ritonavir, em que a relação empeso do inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) para ritonavirestá de modo apropriado na faixa de cerca de 1: 1 a cerca de 15: 1, tipica-mente de cerca de 1: 1 a cerca de 10: 1, e mais tipicamente de cerca de 1: 1a cerca de 8: 1. Também são utilizáveis relações em peso do inibidorNS3/4a protease de HCV de fórmula (I) para ritonavir na faixa de cerca de 1:1 a cerca de 6: 1, ou de cerca de 1: 1 a cerca de 5: 1, ou de cerca de 1: 1 acerca de 4:1, ou de cerca de 3:2 a cerca de 3:1, ou de cerca de 1:1 a cercade 2:1 ou de cerca de 1:1 a cerca de 1,5:1.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aquisignifica que quantidade de composto ativo ou componente ou agente far-macêutico que elicita a resposta biológica ou médica em um tecido, sistema,animal ou humano que está sendo procurada à luz da presente invenção,por um pesquisador, veterinário, médico doutor ou outros clínicos que incluio alívio dos sintomas da doença sendo tratada. Porque a processo refere-seàs combinações compreendendo dois ou mais agentes, a "quantidade tera-peuticamente eficaz" é a quantidade dos agentes tomados juntos de modoque o efeito combinado elicita a desejada resposta biológica ou medicinal.Por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz da composição compre-endendo (a) o composto de fórmula (I) e (b) ritonavir, deve ser a quantidadedo composto de fórmula (I) e a quantidade de ritonavir que quando tomadasjuntas tem um efeito combinado que é terapeuticamente eficaz.
Em geral, contempla-se que uma quantidade diária eficaz antivi-ral deve ser de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg peso corporal, mais preferivelmentede 0,1 mg/kg a 50 mg/kg peso corporal. Pode ser apropriado administrar adose requerida como duas, três, quatro ou mais (sub-)doses em intervalosapropriados durante todo o dia. As referidas (sub-)doses podem ser formula-das como formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, eem particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
A dosagem exata e a freqüência de administração dependem docomposto de fórmula particular (I) usado, a condição particular sendo trata-da, a severidade da condição sendo tratada, a idade, peso, sexo, extensãodo distúrbio e condição física geral do paciente em particular, assim comooutra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem-çonhecido do versado. Além disso, é evidente que referida quantidade diáriaeficaz pode ser abaixada ou aumentada dependendo da resposta do indiví-duo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo oscompostos da presente invenção. As faixas de quantidade diária eficaz aci-ma mencionadas são assim somente diretrizes.
De acordo com um modalidade, o inibidor de NS3/4a proteasede HCV de fórmula (!) e ritonavir podem ser co-administrados uma vez ouduas vezes por dia, preferivelmente oralmente, em que a quantidade doscompostos de fórmula (I) por dose é de cerca de 1 a cerca de 2500 mg, e aquantidade de ritonavir por dose é de 1 a cerca de 2500 mg. Em outra moda-lidade, as quantidades por dose para co-administração de uma ou duas ve-zes diariamente são de cerca de 50 a cerca de 1500 mg do composto defórmula (I) e de cerca de 50 a cerca de 1500 mg de ritonavir. Em ainda outramodalidade, as quantidades por dose para co-administração de uma ou du-as vezes diariamente são de cerca de 100 a cerca de 1000 mg do compostode fórmula (I) e de cerca de 100 a cerca de 800 mg de ritonavir. Em aindaoutra modalidade, as quantidades por dose para co-administração de umaou duas vezes diariamente são de cerca de 150 a cerca de 800 mg do com-posto de fórmula (I) e de cerca de 100 a cerca de 600 mg de ritonavir. Emainda outra modalidade, as quantidades por dose para co-administração deuma ou duas vezes diariamente são de cerca de 200 a cerca de 600 mg docomposto de fórmula (I) e de cerca de 100 a cerca de 400 mg de ritonavir.Em ainda outra modalidade, as quantidades por dose para co-administraçãode uma ou duas vezes diariamente são de cerca de 200 a cerca de 600 mgdo composto de fórmula (I) e de cerca de 20 a cerca de 300 mg de ritonavir.
Em ainda outra modalidade, as quantidades por dose para co-administraçãode uma ou duas vezes diariamente são de cerca de 100 a cerca de 400 mgdo composto de fórmula (I) e de cerca de 40 a cerca de 100 mg de ritonavir.
As combinações exemplares do composto de fórmula (I)(mg)/ritonavir (mg) para dosagem diária de uma ou duas vezes incluem50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100,450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150,100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200,250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300,200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666,800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800,1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, e1200/1200. Outras combinações exemplares do composto de fórmula (I)(mg)/ritonavir (mg) para dosagem diária de urna ou duas vezes incluem1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50,300/50, e 200/50.
Em uma modalidade da presente invenção, provê-se um artigode fabricação compreendendo a composição eficaz para tratar uma infecçãocom HCV ou para inibir a NS3 protease de HCV; e embalar o material com-preendendo um rótulo que indica que a composição pode ser usada paratratar a infecção pelo vírus de hepatite C; em que a composição compreendeum composto do fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, ou a combi-nação como descrita aqui.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um kit ourecipiente compreendendo um composto do fórmula (I) ou qualquer subgru-po dos mesmos, ou uma combinação de acordo com a invenção combinan-do um inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, e ritonavir ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz para uso como um padrãoou reagente em um teste ou um teste para determinar a capacidade de fár-macos em potencial para inibir NS3/4a protease de HCV1 crescimento deHCV, ou ambos. Este aspecto da invenção pode encontrar uso em progra-mas de pesquisa de fármacos.
Os compostos e combinações da presente invenção podem serusados em testes de análitos alvo de elevada produção como para a medidada eficácia de referida combinação em tratamento de HCV.
Exemplos
Os seguintes exemplos se destinam a ilustrar a presente inven-ção e não limitá-la aos mesmos.
Exemplo 1: Preparação de intermediários representativos.
Síntese de 4-hidróxi-7-metóxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolina (4).
Etapa A
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma soiução de BCI3 (1,0 M em CH2CI2, 194 mL) foi adicionadaem gotas por cânula durante 20 min, sob pressão de argônio, a 0°C a umasolução de 3-metóxi-2-metilanilina (25,4 g, 185 mmols) em xileno (300 mL).A temperatura foi mantida entre 0°C e 10°C até a adição completar. Apósmais 30 min a 0°C, acetonitrila (12,6 mL, 241 mmols) foi-adicionada em go-tas sob argônio a 0°C. Após 30 min a 0°C, resultante suspensão foi transfe-rida em um funil de gotejamento, e diluída com CH2CI2 (40 mL). Esta misturafoi adicionada a 0°C sob argônio durante 20 min a suspensão de AICI3(25,9 g, 194 mmols) em CH2CI2 (40 mL). A resultante solução laranja foi a-quecida em um banho de óleo a 70°C sob a corrente de nitrogênio durante12 h. Então, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, eágua gelada e CH2CI2 foram adicionados. Esta mistura foi aquecida a refluxodurante 6h, e então resfriada até a temperatura ambiente. Após 12h, o pH foiajustado a 0°C a 3 com 6N NaOH. A solução foi extraída com CH2CI2, su-cessivamente lavada com água, 1N NaOH, e salmoura. A camada orgânicafoi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado atemperatura ambiente em éter diisopropílico (50 mL) durante 0,5 h. Então, asuspensão foi resfriada a O0C1 filtrada, e lavada com porção pequena de éterdiisopropílico e secada sob vácuo elevado para dar 15,4 g (46%) do produtodesejado 2: m/z = 180 (M+H)+.Etapa B
<formula>formula see original document page 74</formula>
EDGI (257 mg, 1,34 mmol) e HOAt (152 mg, 1,12 mmol) foramadicionados a uma solução agitada de 2 (200 mg, 1,12 mmol) em CH2CI2(10 mL) e DMF seco (1 mL). A resultante solução foi agitada a temperaturaambiente durante 3 dias. Então, a mistura de reação foi dividida entreCH2CI2 e 1N NaHCOa- A camada orgânica foi sucessivamente lavada com1N NH4CI, e água, secada (Na2SO4), e evaporada. Purificação por cromato-grafia instantânea (gradiente AcOEt/heptano, 10:90 a 50:50) deu 62 mg(19%) do produto-aívc: m/z - 2S1 (M+H)+.Etapa C
<formula>formula see original document page 74</formula>
tBuOK (50 mg, 0,448 mmol) foi adicionado a suspensão de ace-tofenona 3 (62 mg, 0,213 mmol) em ©uOH (5 mL). A mistura resultante foiagitada a 80°C durante a noite, então resfriada até a temperatura ambiente.A mistura de reação foi diluída com AcOEt, acidulada com KHSO4, e suces-sivamente lavada com água e salmoura. Camada orgânica foi secada(Na2SO4) e evaporada para dar 43 mg (74%) do produto-alvo como um póbranco: m/z= 273 (M+H)+.Síntese de (hex-5-enil)(metil)amina (21).
<formula>formula see original document page 74</formula>Etapa A
Hidreto de sódio (1,05 eq) foi lentamente adicionado a O0C auma solução de /V-metiltriflúor-acetamida (25 g) em DMF (140 ml_). A mistu-ra foi agitada durante 1 h a temperatura ambiente sob nitrogênio. Então, umasolução de bromohexeno (32,1 g) em DMF (25 ml_) foi adicionada em gotase a mistura foi aquecida a 70°C durante 12 horas. A mistura de reação foidespejada em água (200 mL) e extraída com éter (4 χ 50 mL), secada (Mg-SO4), filtrada e evaporada para dar 35 g do produto-alvo 20 como um óleoamarelado que foi usado sem outra purificação na próxima etapa.Etapa B
Uma solução de hidróxido de potássio (187,7 g) em água (130 mL)foi adicionada em gotas a uma solução de 20 (35 g) em metanol (200 mL). Amistura foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. Então, a mis-tura de reação foi despejada em água (100 mL) e extraída com éter (4 χ50 mL), secada (MgSO4), filtrada e o éter foi destilado sob pressão atmosfé-rica. Um óleo resultante foi purificado por destilação sob vácuo (13 mm Hgpressão, 50°C) para dar 7,4 g (34%) do produto do título 21 como um óleoincolor: 1H-RMN (CDCI3): δ 5,8 (m, 1H), 5 (ddd, J = 17,2 Hz, 3,5 Hz, 1,8 Hz11H), 4,95 (m, 1H), 2,5 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,08 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 1,4 (m, 4H), 1,3 (br s, 1H).
Exemplo 2: Preparação de ácido 17^[7-metóxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-car-boxílico (29)Etapa A<formula>formula see original document page 75</formula> Ácido 3-Oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico 22 (500 mg,
3,2 mmols) em 4 ml DMF foi adicionado a O0C a HATU (1,34 g, 3,52 mmols)e A/-metilhex-5-enilamina (435 mg, 3,84 mmols) em DMF (3 mL), seguido porDIPEA. Após agitar durante 40 min a O0C, a mistura foi agitada a temperatu-ra ambiente durante 5 h. Então, o solvente foi evaporado, o resíduo dissolvi-do em EtOAc (70 mL) e lavado com NaHCO3 saturado (10 mL). A camadaaquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL). As camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com NaCI saturado (20 mL), secadas (Na2SO4), e eva-poradas. Purificação por cromatografia instantânea (EtOAc/éter de petróleo,2:1) deu 550 mg (68%) do produto-alvo 23 como um óleo incolor: m/z = 252(M+H)+.
Etapa B
Uma solução de LiOH (105 mg em 4 ml de água) foi adicionadaa O0C para a Iactona amida 23. Após 1h, a conversão completou (HPLC). Amistura foi acidulada a pH 2 - 3 com 1N HCI, extraída com AcOEt, secada(MgSO4), evaporada, co-evaporada com tolueno várias vezes, e secada sobvácuo elevado durante a noite para dar 520 mg (88%) do produto-alvo 24:m/z = 270ÍM+HV".
Etapa C
<formula>formula see original document page 76</formula>
O cloridrato de éster etílico de ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopro-panocarboxílico 25 (4,92 g, 31,7 mmols) e HATU (12,6 g, 33,2 mmols) foramadicionados a 24 (8,14 g, 30,2 mmols). A mistura foi resfriada em um banhode gelo sob argônio, e então DMF (100 mL) e DIPEA (12,5 mL, 11,5 mmols)foram sucessivamente adicionados. Após 30 min a O0C, a solução foi agitadaa temperatura ambiente durante mais 3 h. Então, a mistura de reação foidividida entre EtOAc e água, lavada sucessivamente com 0,5 N HCI (20 mL)e NaCI saturado (2 χ 20 mL), e secada (Na2SO4). Purificação por cromato-grafia instantânea (AcOEt/CH2CI2/éter de petróleo, 1:1:1) deu 7,41 g (60%)do produto-alvo 26 como um óleo incolor: m/z = 407 (M+H)+.Etapa D
<formula>formula see original document page 77</formula>
DIAD (218 μL, 1,11 mmol) é adicionado a -20°C sob atmosferade nitrogênio a uma solução de 26 (300 mg, 0,738 mmol), quinolina 4 (420mg, 1,03 mmol) e trifenilfosfina (271 mg, 1,03 mmol) em THF seco (15 ml_).Então, a reação é aquecida a temperatura ambiente. Após 1,5 h, o solventeé evaporado e o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea decoluna (gradiente de éter de petróleq/ChfeWéter., 3:1,5:0,5 a 1:1:1) para daro produto-alvo 27: m/z= 661 (M+H)+.
Etapa E
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma solução de 27 (200 mg, 0,30 mmol) e catalisador de 1a.geração Hoveyda-Grubbs (18 mg, 0,030 mmol) em 1,2- dicloroetano secadoe desgaseificado (300 mL) é aquecida a 70°C sob nitrogênio durante 12 h.Então, o solvente é evaporado e o resíduo purificado por cromatografia desílica-gel (éter de petróleo/CH2CI2/Et20; 3:1:1) para dar o produto-alvo 28:m/z = 633 (M+H)+.
Etapa F<formula>formula see original document page 78</formula>
Uma solução de LiOH (327 mg) em água (3 mL) é adicionada auma solução agitada de 28 (150 mg, 0,237 mmol) em THF (15 mL) e MeOH(10 mL). Após 48h, solvente é evaporado e o resíduo dividido entre água eéter. Camada aquosa é acidulada (pH = 3) e extraída com AcOEt, secada(MgSO4) e evaporada. O resíduo é cristalizado de éter para dar o composto-alvo 29: m/z= 605 (M+H)+.
Exemplo 3: Preparação de A/-í17-r7-metóxi-8-metil-2-(tiazol-2-inauinolin-4-ilóxn-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diazatriciclori3.3.0.04,6loctadec-7-eno-4-car-bonill (ciclopropil)sulfonamida (30)
<formula>formula see original document page 78</formula>
A mistura de 29 (85 mg, 0,14 mmol) e CDI (47 mg, 0,29 mmol)em THF seco (7 mL) é aquecida a refluxo durante 2h sob nitrogênio. AnáliseLCMS mostra um pico do intermediário (RT = 5,37). A mistura de reação éresfriada até a temperatura ambiente e ciclopropilsulfonamida (52 mg, 0,43mmol) é adicionado. Então, DBU (50 μί, 0,33 mmol) é adicionada e a mistu-ra de reação é agitada a temperatura ambiente durante 1 h, e então aquecidaa 55°C durante 24h. Solvente é evaporado, e o resíduo dividido entre AcOEte água ácida (pH = 3). O material bruto é purificado por cromatografia decoluna (AcOEt/CH2CI2/éter de petróleo, 1:1:1). O resíduo é cristalizado emEt20, filtrado para dar o composto-alvo contaminado com ciclopropil-sulfonamida. Este material é triturado em 3 ml de água, filtrado, lavado comágua e secado durante a noite em bomba de vácuo elevado para dar o com-posto-alvo 30 como um pò branco: m/z = 708 (M+H)+.
Exemplo 4: Preparação de ácido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6] octa-dec-7-eno-4-carboxílico (46)
Síntese de 4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolina (36)
Etapa 1: Síntese de N-( terc-butiloxicarbonil)-3-metóxi-2-metilanilina (32)
<formula>formula see original document page 79</formula>
Trietilamina (42,4 mL, 302 mmols) foi adicionada a suspensãode ácido 3-metóxi-2-metilbenzóico (45,6 g, 274 mmols) em tolueno seco(800 mL). Uma solução límpida foi obtida. Então, dppa (65,4 mL, 302 mmols)em tolueno (100 mL) foi lentamente adicionado. Após 1 h a temperatura am-biente, a mistura de reação foi sucessivamente aquecida a 50°C durante0,5 h, a 70°C durante 0,5 h então a 100°C durante 1 h. A esta solução, t-BuOH (30,5 g, 411 mmols) em tolueno (40 mL) foi adicionado a 100°C e amistura resultante foi refluxada durante 7h. A solução foi resfriada até a tem-peratura ambiente então sucessivamente lavada com água, 0,5 N HCI, 0.5 NNaOH e salmoura, secada (Na2SO4), e evaporada para dar 67 g do produto-alvo: m/z= 237 (M)+.
Etapa 2: Síntese de 3-metóxi-2-metilanilina (33)
<formula>formula see original document page 79</formula>
TFA (40,7 mL, 548 mmols) foi adicionado a uma solução de N-('terc-butiloxicarbonil)-3-metóxi-2-metilanilina, em diclorometano (500 mL).
Após 2 h a temperatura ambiente, TFA (40,7 mL, 548 mmols) foi adicionadoe a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite.
Então, voláteis foram evaporados. O resíduo foi triturado com tolueno (100 mL)e éter diisopropílico (250 mL), filtrado e lavado com éter diisopropílico (100 mL)para dar 56,3 g do produto do título como um sal TFA: m/z = 138 (M+H)+. Osal TFA foi transformado em anilina livre por tratamento com NaHCO3.Etapa 3: Síntese de (2-amino-4-metóxi-3-metilfenil)(metil)cetona (34)
<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma solução de BCI3 (1,0 M, 200 mL, 200 mmols) em CH2CI2 foi
lentamente adicionada sob nitrogênio a uma solução de 3-metóxi-2-metila-nilina (26,0 g, 190 mmols) em xileno (400 mL). A temperatura foi monitoradadurante a adição e foi mantida abaixo 10°C. A mistura de reação foi agitadaa 5°C durante 0,5 h. Então, acetonitrila seca (13 mL, 246 mmols) foi adicio- nada a 5°C. Após 0,5 h a 5°C, a solução foi transferida em um funil de gote-jamento e lentamente adicionada a 5°C a suspensão de AICI3 (26,7 g, 200mmols) em CH2CI2 (150 mL). Após 45 min a 5°C, a mistura de reação foiaquecida a 70°C sob a corrente de nitrogênio. Após evaporação de CH2CI2,a temperatura da mistura de reação alcançou 65°C. Após 12 h a 65°C, amistura de reação foi resfriada a 0°C, despejada sobre gelo (300 g), e lenta-mente aquecida a refluxo durante 7h. Após 2 dias a temperatura ambiente,6 N NaOH (50 mL) foi adicionado. O pH de resultante solução foi 2-3. A ca-mada de xileno foi decantada. A camada orgânica foi extraída com CH2CI2.As camadas de xileno e CH2CI2 foram combinadas, sucessivamente lavadascom água, 1N NaOH1 e salmoura, secadas (Na2SO4) e evaporadas. O resí-duo foi triturado em éter diisopropílico a O0C, filtrado e lavado com éter diiso-propílico para dar 13,6 g (40 %) do produto do título como um sólido amare-lado: m/z = 180 (M+H)+.
Etapa 4: Síntese de 2,-[[(4-isopropiltiazol-2-il)(oxo)metil]amino]-4,-metóxi-3'-metilacetofenona (35)<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma solução de (2-amino-4-metóxi-3-metilfenil)(metil)cetona(18,6 g, 104 mmols) em dioxano (50 mL) foi adicionada sob nitrogênio a sus-pensão de cloreto de 4-isopropiltiazol-2-carbonila em dioxano (250 mL). A-pós 2 h a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada atésecura. Então, o resíduo foi dividido entre uma solução aquosa de NaHCO3e AcOEt, camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (NaaSO4)1 eevaporada. O resíduo foi triturado em éter diisopropílico, filtrado e lavadocom éter diisopropílico para dar 30,8 g (90 %) do produto do título 35.
Etapa 5: Síntese de 4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilqui-nolina(36)
<formula>formula see original document page 81</formula>
7erc-butóxido de potássio (21,8 g, 195 mmols) foi adicionado asuspensão de 2'-[[(4-isopropiltiazol-2-il)(oxo)metil]amino]-4'-metóxi-3'-métila-cetofenona (35, 30,8 g, 92,7 mmols) em terc-butanol. A mistura resultante dereação foi aquecida a 100°C durante a noite. Então, a mistura de reação foiresfriada até a temperatura ambiente e diluída com éter (100 mL). O precipi-tado foi filtrado e lavado com Et2O para dar um pó (fração A). O licor-mãe foiconcentrado em vácuo, triturado em éter, filtrado, e lavado com éter para darum pó (fração 2). Frações 1 e 2 foram misturadas e despejadas em água (250mL). O pH de resultante solução foi ajustado a 6-7 (controle com papel depH) com HCI 1N. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado. En-tão, o sólido foi triturado em éter diisopropílico, filtrado e secado para dar 26g (88%) do produto do título 36 como um sólido acastanhado: m/z =315(M+H)+.
Síntese de (hex-5-enil)(metil)amina (38)
<formula>formula see original document page 82</formula>
Etapa A:
Hidreto de sódio (1,05 eq) foi lentamente adicionado a O0C auma solução de /V-metiltriflúor-acetamida (25 g) em DMF (140 mL). A mistu-ra foi agitada durante 1 h a temperatura ambiente sob nitrogênio. Então, umasolução de bromohexeno (32,1 g) em DMF (25 mL) foi adicionada em gotase a mistura foi aquecida a 70°C durante 12 horas. A mistura de reação foidespejada em água (200 mL) e extraída com éter (4 χ 50 mL), secada (Mg-SO4), filtrada e evaporada para dar 35 g do produto-alvo 37 como um óleoamarelado que foi usado sem outra purificação na próxima etapa.
Etapa B:
Uma solução de hidróxido de potássio (187,7 g) em água (130 mL)foi adicionada em gotas a uma solução de 37 (35 g) em metanol (200 mL). Amistura foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. Então, a mistu-ra de reação foi despejada em água (100 mL) e extraída com éter (4 χ 50mL), secada (MgSO4), filtrada e o éter foi destilado sob pressão atmosférica.
Um óleo resultante foi purificado por destilação sob vácuo (pressão 13 mmHg, 50°C) para dar 7,4 g (34 %) do produto do título 38 como um óleo inco-lor: 1H-RMN (CDCI3): δ 5,8 (m, 1H), 5 (ddd, J = 17,2 Hz, 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H),4,95 (m, 1H), 2,5 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H),1,4 (m, 4H), 1,3 (br s, 1H).
Preparação de ácido 17-f2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilguinolin-4-ilóxil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diazatricicloM 3.3.0.0461octadec-7-eno-4-car-boxílico (46)
Etapa A
<formula>formula see original document page 82</formula>Acido 3-Oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico 39 (500 mg,3,2 mmols) em 4 ml DMF foi adicionado a O0C a HATU (1,34 g, 3,52 mmols)e /V-metilhex-5-enilamina (435 mg, 3,84 mmols) em DMF (3 mL), seguido porDIPEA. Após agitar durante 40 min a 0°C, a mistura foi agitada a temperatu-ra ambiente durante 5 h. Então, o solvente foi evaporado, o resíduo dissolvi-do em EtOAc (70 mL) e lavado com NaHCO3 saturado (10 mL). A camadaaquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL). As fases orgânicas foram com-binadas, lavadas com NaCI saturado (20 mL), secadas (Na2SO4), e evapo-radas. Purificação por cromatografia instantânea (EtOAc/éter de petróleo,2:1) deu 550 mg (68%) do produto-alvo 40 como um óleo incolor: m/z = 252(M+H)+.
Etapa B
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma solução de LiOH (105 mg em 4 ml de água) foi adicionadaa O0C a Iactona amida 40. Após 1h, a conversão completou (HPLC). A mistu-ra foi acidulada a pH 2 - 3 com 1N HCI, extraída com AcOEt, secada (Mg-SO4), evaporada, co-evaporada com tolueno várias vezes, e secada sob vá-cuo elevado durante a noite para dar 520 mg (88%) do produto-alvo 41: m/z= 270 (M+H)+. "
Etapa C
<formula>formula see original document page 83</formula>
O cloridrato de éster etílico de ácido 1-(amino)-2-(vinil) ciclopro-panocarboxílico 42 (4,92 g, 31,7 mmols) e HATU (12,6 g, 33,2 mmols) foiadicionado a 41 (8,14 g, 30,2 mmols). A mistura foi resfriada em um banhode gelo sob argônio, e então DMF (100 mL) e DIPEA (12,5 mL, 11,5 mmols)foram sucessivamente adicionados. Após 30 min a 0°C, a solução foi agitadaa temperatura ambiente durante mais 3 h. Então, a mistura de reação foidividida entre EtOAc e água, lavada sucessivamente com 0,5 N HCI (20 mL)e NaCI saturado (2 χ 20 mL), e secada (Na2SO4). Purificação por cromato-grafia instantânea (AcOEt/CH2CI2/éter de petróleo, 1:1:1) deu 7,41 g (60%)do produto-alvo 43 como um óleo incolor: m/z = 407 (M+H)+.Etapa D
<formula>formula see original document page 84/formula>
DIAD (1,02 mL, 5,17 mmols) foi adicionado a -15°C sob atmosfe-ra de nitrogênio a uma solução de 43 (1,5 g, 3,69 mmols), quinolina 36 (1,39 g,4,43 mmols) e trifenilfosfina (1,26 g, 4,80 mmols) em THF seco (40 mL). A-pós 4,5 h, a -15°C, a mistura de reação foi dividida entre água gelada e A-cOEt, secada (Na2SO4) e evaporada. O material bruto foi purificado por cro-matografia de coluna instantânea (gradiente de petróleo AcOEt/CH2CI2, 1:9 a2:8) para dar 1,45 g (56 %) do produto-alvo 44: m/z= 703 (M+H)+.Etapa E
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma solução de 44 (1,07 g, 1,524 mmol) e catalisador de 1a.geração Hoveyda-Grubbs (33 mg, 0,03 eq) em 1,2- dicloroetano secado edesgaseificado (900 mL) foi aquecida a 75°C sob nitrogênio durante 12 h.Então, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia desílica-gel (25% EtOAc em CH2CI2). 620 mg (60%) de macrociclo puro 45 fo-ram obtidos, m/z = 674 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 1,18-1,39 (m, 12H), 1,59(m, 1H), 1,70-2,08 (m, 5H), 2,28 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,68 (s,3H), 2,83 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,19 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,36 (m, 1H),3,83 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,09 (m, 2H), 4,65 (td, J = 4 Hz, 14 Hz, 1H), 5,19(dd, J= 4 Hz1 10 Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,65 (td, J= 4 Hz, 8 Hz, 1H), 7,00 (s,1H), 7,18 (s, 1H), 7,46 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,03 (d, J= 9 Hz, 1H).
Etapa F
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma solução de hidróxido de Iftio (1,65 g, 38,53 mmols) em á-gua (15 mL) foi adicionada a uma solução agitada de éster 45 (620 mg,0,920 mmol) em THF (30 mL) e MeOH (20 mL). Após 16 h a temperaturaambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com NH4CI sat.,concentrada sob pressão reduzida, acidulada a pH 3 com HCI 1N e extraídacom CH2CI2, secada (MgSO4) e evaporada para dar 560 mg (88%) de ácidocarboxílico 46. m/z = 647 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 1,11-1,40 (m, 8H), 1,42-1,57 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,88-2,00 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,28 (m, 1H),2,40 (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,19 (m,1H), 3,31 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,56 (dt, J = 4 Hz, 12 Hz, 1H),5,23 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,22 (d, J= 10 Hz, 1H),7,45 (s, 1H), 8,00 (d, J= 10 Hz, 1H).
Etapa G<formula>formula see original document page 86</formula>Uma solução de ácido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.0.0.04,6] octa-dec-7-eno-4-carboxílico 46 (138,3 mg, 0,214 mmol) preparada de acordocom o procedimento descrito acima, e carbonildiimidazol (96,9 mg, 0,598mmol) em THF seco (5 mL) foi agitada a refluxo sob nitrogênio durante 2h. Amistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre EtOAc e HCI 1 N, a cama-da orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2S04) e evaporada. Entãoo sólido foi triturado em éter i-Pr para obter 46' como um pó branco: m/z =629 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 0,99-1,00 (m, 1H), 1,20-1,35 (m, 2H), 1,39 (d,J = 6,9 Hz, 6H), 1,55-1,7 (m, 1H), 1,9-2 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,3-2,60(m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,82-2,9 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,28-4,4 (m,1H), 5,32-5,46 (m, 2H), 5,85-5,95 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,22 (d, J= 9,2 Hz,1H), 7,45 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
Exemplo 5: Preparação de A/-ri7-r2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-guinolin-4-ilóxi1-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diazatricicloM 3.3.0.04,61 octadec-7-eno-4-carbonilKciclopropil)sulfonamida (47)<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução de ácido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6] octa-dec-7*eno-4-carboxílico 46 (560mg, 0,867 mmol) preparada de acordo comExemplo 4, e carbonildiimidazol (308 mg, 1,90 mmol) em THF seco (10 mL)foi agitada a refluxo sob nitrogênio durante 2h. A mistura de reação foi resfri-ada até a temperatura ambiente e ciclopropilsulfonamida (400 mg, 3,301rnmols) e DBU (286 mg, 1,881 mmol) foram adicionados. Esta solução foiaquecida a 50°C durante 15 h. Então, a mistura de reação foi resfriada até atemperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foidividido entre CH2CI2 e HCI 1 N, a camada orgânica foi lavada com salmou-ra, secada (MgSO4) e evaporada. Purificação por cromatografia instantânea(gradiente de EtOAc (0 a 25%) em CH2CI2) deu 314 mg de um sólido es-branquiçado que foi ainda lavado com água, então isopropiléter, e secado noforno a vácuo para dar 282 mg (40%) do produto do título puro 47 como umpó branco: m/z = 750 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 0,99-1,52 (m, 14H), 1,64-2,05 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,92 (m,2H), 3,04 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,60 (t, J = 13 Hz,1H), 5,04 (t, J = 11 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,02 (s,1H), 7,22 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,99 (d, J= 10 Hz, 1H), 10,82(amplos, 1H).
Exemplo 6: Preparação de N-[ 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6] octadec-7-eno-4-carbonil](1-metilciclopropil)sulfonamida (48)<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma solução de ácido carboxílico 46 (240 mg, 0,38 mmol) e car-bonildiimidazol (2 eq) em THF seco (5 mL) foi agitada a refluxo sob nitrogê-nio durante 2h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambientee 1-metilciclopropilsulfonamida (2 eq) e DBU (2 eq) foram adicionados. Estasolução foi aquecida a 50°C durante 15h. Então, a mistura de reação foi res-friada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi dividido entre CH2CI2 e HCI 1N, a camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada (MgSO4) e evaporada. Purificação por cromatografiainstantânea (gradiente de EtOAc (0 a 25%) em CH2CI2) deu 170 mg (58%)do composto do título 48 como um sólido esbranquiçado que foi ainda lava-do com água, então isopropiléter, e secado no forno a vácuo: m/z = 764(M+H)+. 1H RMN (acetona-dS): 0,86 (m, 2H), 1,15-1,78 (m, 19H), 1,87 (m,2H), 2,13-2,54 (m, 3H), 2,57-2,71 (m, 4H), 2,96-3,25 (m, 4H), 3,54 (m, 2H),4,02 (s, 3H), 4,58 (t, J= 13 Hz1 1H), 5,04 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,62 (m, 1H),7,31 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,07 (d, J= 13 Hz, 1H), 8,19(amplos, 1H), 11,44 (amplo s, 1H).
Exemplo 7: Preparação de ácido 17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-meto-xiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (25)
Etapa A: Síntese de (2-amino-3-cloro-4-metoxifenil)(metil)cetona (50)
<formula>formula see original document page 88</formula>Uma solução de BCI3 (1,0 M, 138 mL, 138 mmols) em CH2CI2 foilentamente adicionada sob nitrogênio a uma solução de 2-cloro-3-metoxianilina 49 (20,6 g, 131 mmols) em xileno (225 mL). A temperatura foimonitorada durante a adição e foi mantida abaixo 10°C. A mistura de reaçãofoi agitada a 5°C durante 0,5 h. Então, acetonitrila seca (9,0 mL, 170 mmols)foi adicionada a 5°C. Após 0,5 h a 5°C, a solução foi transferida em um funilde gotejamento e lentamente adicionada a 5°C a suspensão de AICI3 (18,4 g,138 mmols) em CH2CI2 (80 mL). Após 45 min a 5°C, a mistura de reação foiaquecida a 70°C sob a corrente de nitrogênio. Após evaporação de CH2CI2,a temperatura da mistura de reação alcançou 65°Ç. Após 12 h a 65°C, amistura de reação foi resfriada a 0°C, despejada sobre gelo (200 g), e lenta-mente aquecida a refluxo durante 7h. Após 2 dias a temperatura ambiente, 6N NaOH (25 mL) e CH2CI2 (100 mL) foram adicionados. A mistura foi filtrada,o filtrado lavado com CH2CI2. A camada orgânica foi decantada, e sucessi-vãmente lavada com água, 1N NaOH, e salmoura, secada (Na2SO4) e eva-porada. O resíduo foi triturado em éter diisopropílico a 0°C, filtrado e lavadocom éter diisopropílico para dar 19,0 g (73 %) do produto do título 50 comoum sólido branco: m/z = 200 (M+H)+.
Etapa B: Síntese de 2'-[[(4-isopropiltiazol-2-il)(oxo)metil]amino]-3'-cloro-4'-metoxiacetofenona (51)
<formula>formula see original document page 89</formula>
O produto do título 51 foi preparado (79 %) de (2-amino-3-cloro-4-metoxifenil)-(metil)cetona (50) seguindo o procedimento relatado para 2'-[[(4-isopropiltiazol-2-il)(oxo)metil]amino]-4'-metóxi-3'-metilacetofenona (35): m/z =353 (M+H)+.
Etapa C: Síntese de 8-cloro-4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-qui-nolina (52)<formula>formula see original document page 90</formula>
O produto do título 52 foi preparado (58%) de 2'-[[(4-isopro-piltiazol-2-il)(oxo)-metil]amino]-3'-cloro-4'-metoxiacetofenona (51) seguindo oprocedimento relatado para 4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolina (36): m/z = 335 (M+H)+.Etapa D: Preparação de composto 5.3<formula>formula see original document page 90</formula>Composto 53 foi preparado de álcool 43 e 8-cloro-4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-quinolina (52) seguindo o procedimento descritode 44: m/z = 723 (M+H)+.Etapa E: Preparação de composto 54
<formula>formula see original document page 90</formula>Composto 54 foi preparado de 53 seguindo o procedimento des-crito de 45: m/z = 695 (M+H)+.
Uma solução de hidróxido de lítio (3,85 g, 90,1 mmols) em água(30 ml_) foi adicionada a uma solução agitada de éster 54 (1,64 g, 2,36mmols) em THF (55 mL) e MeOH (40 mL). Após 16 h a temperatura ambien-te, mais LiOH (1,0 g) foi adicionado. Após 20 h a temperatura ambiente, amistura de reação foi interrompida bruscamente com uma solução saturadade NH4CI, concentrada sob pressão reduzida, acidulada a pH 5 com HCI 1N,extraída com EtOAc, secada (MgSO4) e evaporada para dar 1,37 g (87%) doácido carboxílico 55. m/z = 667 (M+H)+.
Exemplo 8: Preparação de N-[ 17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6]octadec-7-Uma solução de ácido carboxílico 55 (1,37 g, 2,52 mmols) e car-bonildiimidazol (2 eq) em THF seco (75 mL) foi agitada a refluxo sob nitrogê-nio durante 2h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambientee ciclopropilsulfonamida (2 eq) e DBU (2 eq) foram adicionados. Esta solu-ção foi aquecida a 50°C durante 36 h. Então, a mistura de reação foi resfria-da até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo foi dividido entre EtOAc e HCI 1N, a camada orgânica foi lavada comsalmoura, secada (MgSO4) e evaporada. Purificação por cromatografia ins-tantânea (gradiente de EtOAc (O a 25%) em CH2CI2) deu 880 mg (55 %) docomposto do título 56 como um sólido esbranquiçado: m/z =770 (M+H)\ 1HRMN (CDCI3, rotâmero principal): 0,93-1,52 (m, 13H), 1,60-2,07 (m, 5H),2,21-2,64 (m, 5H), 2,92 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,41 (m, 2H),4,07 (s, 3H), 4,60 (t, J= 13 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 11 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H),5,66 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H),8,05 (d, J= 9 Hz, 1H), 10,81 (amplos, 1H).
Exemplo 9: Preparação de N-[ 17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04'6]octadec-7-
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma solução de ácido carboxílico 55 (49 mg, 0,073 mmol) e car-bonildiimidazol (2 eq) em THF seco (5 mL) foi agitada a refluxo sob nitrogê-nio durante 2h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambientee 1-metilciclopropilsulfonamida (2 eq) e DBU (2 eq) foram adicionados. Estasolução foi aquecida a 50°C durante 15h. Então, a mistura de reação foi res-friada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi dividido entre EtOAc e HC11N, a camada orgânica foi lavada comsalmoura, secada (MgSO4) e evaporada. Purificação por cromatografia ins-tantânea (gradiente de EtOAc (O a 25%) em DCM) deu 10 mg (20 %) docomposto do título 57: m/z= 784 (M+H)+.
Exemplo 10: Preparação de ácido 17-[2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04·6] octa-dec-7-eno-4-carboxílico (65).
Etapa 1: Síntese de 4-hidróxi-7-metóxi-8-metilquinolina-3-carboxilato de etila(58).
<formula>formula see original document page 93</formula>
Etoximetilenomalonato de dietila (17,2 g, 79,6 mmols) foi adicio-nado a 2-metil-/77-anisidina (8,4 g, 61,2 mmols) (reação exotérmica). Então,éter dietílico (100 ml_) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite atemperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo redissolvido eméter (50 mL), filtrado, lavado com heptano e secado para dar 12 g de um in-termediário. Este intermediário foi adicionada em porções a éter difenílico(50 mL) preaquecido a 230°C. A mistura de reação foi sucessivamente a-quecida a 250°C durante 1,5 h, resfriada até a temperatura ambiente, e dilu-ída com heptano (200 mL). O precipitado foi filtrado, e sucessivamente Iava-do com heptano e éter para dar 9,2 g (57,5 %) do produto-alvo 58 como umpó amarelo: m/z = 262 (M + H)+.
Etapa 2: Síntese de 4-Hidróxi-7-metóxi-8-metilquinolina (59).
<formula>formula see original document page 93</formula>
A suspensão de 4-hidróxi-7-metóxi-8-metilquinolina-3-carboxilatode etila (58, 9,2 g, 35,2 mmols) em 5N NaOH (150 mL) foi refluxada durante1,5 h (até uma solução límpida ser obtida). Então, a solução foi resfriada aO0C e o pH ajustado a 2-3 com HCI concentrado. O sólido foi filtrado e su-cessivamente lavado com água, acetona e éter. Este pó foi adicionado emporções pequenas a éter difenílico (40 mL), preaquecido a 250°C. A suspen-são resultante se tornou uma solução após 20 min (CO2 formação foi obser-vada). Após 1 h a 250 0C, a solução marrom foi resfriada até a temperaturaambiente e diluída com heptanos (200 mL). O precipitado foi filtrado e lavadocom heptanos e éter para dar 6,4 g (96 %) do produto-alvo 59 como um póamarelo: m/z = 190 (M + H)\
Etapa 3: Síntese de 4-Cloro-7-metóxi-8-metilquinolina (60).<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma solução de 4-hidróxi-7-metóxi-8-metilquinolina (59, 6,4 g, 33,8 mmols) em POCI3 (17,2 g, 111,6 mmols) foi aquecida a refluxo durante1 h sob nitrogênio. Então, solução resultante foi resfriada até a temperaturaambiente e o excesso de POCI3 foi evaporado sob pressão reduzida. O resí-duo foi dividido entre 1N NaOH resfriado com gelo e AcOEt. A camada orgâ-nica foi secada (Na2SO4), e evaporada. O resíduo foi purificado por filtraçãoem sílica-gel (AcOEt/CH2CI2/Heptano, 4:4:2) para dar 6,5 g (92,5 %) do pro-duto-alvo 60 como agulhas amarelas: m/z = 208 (M + H)+.Etapa 4: Síntese de N-óxido de 4-Cloro-7-metóxi-8-metilquinolina (61).<formula>formula see original document page 94</formula>
Ácido metacloroperbenzóico (90,2 g, 366,0 mmols) foi adiciona-do em porções durante 3 h a uma solução de 4-cloro-7-metóxi-8-metil-quinolina (60, 15,2 g, 73,2 mmols) em CHCI3 (1 L). Então, a solução foi divi-dida entre NaOH 1N resfriado com gelo e CH2CI2 (8 extrações sucessivas).As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e evaporadas.O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente de AcO-Et/CH2CI2, 1:2 a 1:0) para dar 3,0 g (18,3 %) do produto do título 61 comoum pó amarelo claro: m/z= 224 (M + H)+.
Etapa 5: Síntese de N-óx ido de 4-Benzilóxi-7-metóxi-8-metilquinolina (62).<formula>formula see original document page 95</formula>
NaH (973 mg, 60% em óleo mineral, 24,3 mmols) foi adicionadoa 0°C, sob atmosfera inerte, a álcool benzílico (2,96 mL, 28,6 mmols) emDMF (10 mL). Após 5 min a 0°C, a solução foi aquecida até a temperaturaambiente. Após 10 min a temperatura ambiente, N-óxido de 4-cloro-7-metóxi-8-metilquinolina (61, 3,2 g, 14,3 mmols) foi adicionado em uma por-ção. A resultante solução preta foi agitada a temperatura ambiente sob at-mosfera inerte por mais 30 min, então despejada em água resfriada comgelo, e extraída 4 vezes com AcOEt. As camadas orgânicas combinadasforam secada (Na2SO4) e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna (gradiente AcOEt/CH2CI2) 1:1 a 1:0, então AcOEt/MeOH9:1) para dar 2,5 g (59 %) do produto-alvo 62 como um pó amarelo: m/z =296 (M + H)+.
Etapa 6: Síntese de 4-benzilóxi-2-cloro-7-metóxi-8-metilquinoliria (63).
<formula>formula see original document page 95</formula>
POCI3 foi adicionado sob atmosfera inerte a -78°C a /V-óxido de4-benzilóxi-7-metóxi-8-metilquinolina (62, 2,5 g, 8,47 mmols). Então a mistu-ra de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, então aqueci-da em refluxo. Após 35 min, a solução foi resfriada até a temperatura ambi-ente e o excesso de POCI3 foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduofoi dividido entre água resfriada com gelo e AcOEt, secado (Na2SO4) e eva-porado. O resíduo foi triturado em éter, então filtrado e sucessivamente la-vado com porções pequenas de metanol e éter para dar 2,4 g (90,4 %) doproduto-alvo 63 como um pó branco: m/z= 314 (M + H)+.Etapa 7: Síntese de 4-hidróxi-2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metil-quinolina (64).
<formula>formula see original document page 96</formula>
A mistura de 4-benzilóxi-2-cloro-7-metóxi-8-metilquinolina (63,1,00 g, 3,19 mmols) e 3-isopropiípirazol foi aquecida a 155°C durante 12h.Então, a mistura de reação foi dividida entre AcOEt e água, secada(Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna(AcOEt/CH2Cl2, 1:1) para dar 900 mg (95 %) do produto-alvo 64 como um póamarelado: m/z = 298 (M + H)+.
Etapa 8: Síntese de ácido 17-[2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (65).
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto do título foi preparado de 4-hidróxi-2-(3-isopro-pilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metilquinolina (64) e intermediário 26 seguindo oprocedimento (Etapa D-F) relatado para a preparação de ácido 17-[7-metóxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6] octadec-7-eno-4-carboxílico (29): m/z = 630 (M+H)+.Exemplo 11: Preparação de A/-[17-[2-(3-isopropHpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6] octa-dec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (66).<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto do título foi preparado de ácido 17-[2-(3-isopropil-pirazol-1 -il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (65) e ciclopropilsulfonamidaseguindo o procedimento relatado para a preparação de /V-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (56): m/z =733 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 0,80-1,50 (m, 12H), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,79-2,05 (m, 4H), 2,15-2,31 (m, TH), 2,32-2,48 (m, 2H), 2,49-2,63 (m, 5H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,05-3,14 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 2H), 3,61-3,70(m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,60 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 10,6 Hz, 1H),5,26-5,46 (m, 1H), 5,61-5,69 (m, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,37 (br s,1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,95 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,68 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 10,88 (brs, 1H).
Exemplo 12: Preparação de ácido 17-[8-etil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (70).
Etapa 1: Síntese de A/-[2-(1-hidroxietil)-3-metoxifenil]pivaloilamida (66).
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma solução de N- butil lítio (2,5 M em hexanos, 4,4 mL, 11,1mmols) foi adicionada em gotas a O0C sob nitrogênio a uma solução agitadade A/-(3-metoxifenil)pivaloilamida. Após 1h a temperatura ambiente, a mistu-ra de reação foi resfriada até -78°C. Então, uma solução de acetaldeído(544 μΙ_, 9,64 mmols) em THF (1 mL) foi adicionada. Após 10 min, a misturade reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 30 min.
Então, a mistura de reação foi dividida entre AcOEt e água, secada(Na2SO4) e evaporada para dar 500 mg (45 %) do produto-alvo 66 como umsólido amarelo: m/z= 252 (M+H)+.
Etapa 2: Síntese de A/-[2-etil-3-metoxifenil]pivaloilamida (67).
<formula>formula see original document page 98</formula>
A mistura de /V-[2-(1-hidroxietil)-3-metoxifenil]pivaloilamida (66,42 g, 167 mmols), Pd/C (10%, 2,00 g) e H2SO4 (10 mL) em ácido acético(400 ml_) foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Então, re-sultante mistura de reação foi hidrogenada durante 4 dias, após o que o ca-talisador foi eliminado por filtração em kieselghur. O filtrado foi concentrado a300 mL, então despejado em 1,0 L de água. O sólido formado foi filtrado,lavado com água para dar o produto-alvo 67 como um sólido amarelo: m/z =236 (M+H)+.
Etapa 3: Síntese de 2-etil-m-anisidina (68).
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução de /V-[2-etil-3-metoxifenil]pivaloilamida (67,167 mmols)e 37 % HCI (700 mL) em EtOH (700 mL) foi refluxada durante 48 h. Então, amistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentradasob pressão reduzida (1/3 de volume). Esta solução foi mantida a 5°C duran-te 6 h. O sólido que apareceu foi filtrado, e lavado em éter diisopropílicopara dar 22,35 g do produto-alvo como seu sal HCI. A base livre foi geradapor tratamento com K2CO3 para dar 20,85 g (83%) do produto-alvo 68: m/z =152 (M+H)+.
Etapa 4: Síntese de 8-etil-4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-quino-Iina (69).<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto do título foi preparado de 2-etil-m-anisidina (68) se-guindo o procedimento (etapas 3-5) relatado para a preparação de 4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolina (36): m/z = 329 (M+H)+.
Etapa 5: Síntese de ácido 17-[8-etil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (70).
<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto do título foi preparado de 8-etil-4-hidróxi-2-(4-isopro-piltiazol-2-il)-7-metóxi-quinolina (69) e intermediário 43 seguindo o procedi-mento (etapas D-F) relatado para a preparação de ácido 17-[2-(4-isopro-piltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (46): m/z = 661 (M+H)+.
Exemplo 13: N-[17-[8-etil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclo-propil)sulfonamida (71).<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título foi preparado de ácido 17-[8-etil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatri-ciclo [13.3.0.04,6]-octadec-7-eno-4-carboxílico (70) e ciclopropilsulfonamidaseguindo o procedimento relatado para a preparação de /V-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatri-ciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (56): m/z =764 (M+H)+.
Exemplo 14: Preparação de ácido 17-[8-flúor-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]-octa-dec-7-eno-4-carboxílico (73).
Etapa 1: 8-flúor-4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-quinolina (72).
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título foi preparado de ácido 2-flúor-3-metoxiben-zóico seguindo o procedimento (etapas 1 -5) relatado para a preparação de4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolina (36): m/z =319(M+H)+.
Etapa 2: Síntese de ácido 17-[8-flúor-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquino-lin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbõxílico (73)<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto do título foi preparado de 8-flúor-4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinoiina (72) e álcool 43 seguindo o procedi-mento (etapas D-F) relatado para a preparação de ácido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3-13-dia-zatriciclo[13.3.0.04,6] octadec-7-eno-4-carboxílico (46): m/z = 651 (M+H)+.
Exemplo 15: N-[17-f8-flúor-2-(4-isopropiltiazol-2-ih-7-metoxiquinnlin-4-ilnxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboniÍ]-(ciclopropil)sulfonamida (74).
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto do título foi preparado de ácido 17-[8-flúor-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04'6]-octadec-7-eno-4-carboxílico (73) e ciclopropilsulfonamidaseguindo o procedimento relatado para a preparação de /V-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatri-ciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil) sulfonamida (56): m/z=754 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 1H RMN (CDCI3): 0,75-1,52 (m, 15H), 1,64-2,05 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,04 (s,3Η), 3,19 (m, 1Η), 3,40 (m, 2Η), 4,07 (s, 3Η), 4,60 (m, 1Η), 5,05 (t, J = 10,5Hz, 1Η), 5,37 (m, 1 Η), 5,66 (m, 1Η), 6,17 (s, 1Η), 7,07 (s, 1Η), 7,54 (s, 1Η),7,86 (m, 1 Η), 10,77 (amplo s, 1 Η).
Exemplo 16: ácido 18-f2-(4-isoproDiltiazol-2-in-7-metóxi-8-metilauinolin-4-ilóxi1-2J5-dioxo-3J4-diazatriciclori4.3.0.0461nonadec-7-eno-4-carboxílicoÍ80L
Etapa 1. Síntese de A/-(hept-6-enil) ftalimida (75).
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma solução de ftalimida de potássio (627 mg, 3,38 mmols) e 7-bromohept-1-eno em DMF seco (10 mL) foi agitada a 100 0C sob nitrogêniodurante 1 h. Então, a mistura de reação foi sucessivamente resfriada até atemperatura ambiente, filtrada, diluída com éter, e filtrada novamente. O fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto-alvo 75 comoum óleo, que foi usado sem outras purificações na próxima etapa: m/z = 244(M+H)+.
Etapa 2. Síntese de 6-heptenilamina (76)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma solução de A/-(hept-6-enil)ftalimida (75, 66,2 g, 272 mmols)e hidrato de hidrazina (19,8 mL, 408 mmols) em MeOH (1,0 L) foi agitada atemperatura ambiente durante a noite. Então, a mistura de reação foi resfria-da até a temperatura ambiente e o sólido descartado por filtração. O filtradofoi diluído com éter e o sólido formado descartado por filtração. O éter foievaporado sob pressão reduzida. Então, 5N HCI (50 mL) foi adicionado e amistura resultante foi agitada a refluxo. Após 45 min., a mistura de reação foiresfriada até a temperatura ambiente e o sólido formado filtrado. O pH dofiltrado foi ajustado a 3 a O0C com NaOH. Então, a mistura de reação foi ex-traída com éter e secada (Na2SO4) e evaporada. O bruto foi purificado pordestilação para dar 34,57 g do produto-alvo 76 como um óleo: m/z = 114(M+H)+.
Etapa 3. Síntese de intermediário 77.<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto do título foi preparado de 6-heptenilamina (76) eácido 3-Oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico (22) seguindo o pro-cedimento relatado para a preparação de intermediário 23: m/z = 252(M+H)+. O composto do título foi também preparada (82 % rendimento isola-do) usando outras condições de copulação (EDCI.HCI (1.1 eq.), HOAT (1.1eq.) e diisopropiletilamina em DMF seco).
Etapa 4. Síntese de intermediário 78.<formula>formula see original document page 103</formula>O composto do título foi preparado (65 %) de intermediário 77 eLiOH seguindo o procedimento relatado para a preparação de intermediário24: m/z = 270 (M+H)\
Etapa 5. Síntese de intermediário 79. -<formula>formula see original document page 103</formula> O composto do título foi preparado (65 %) de intermediário 78 e
cloridrato de éster etílico de ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropano carboxílicoseguindo o procedimento relatado para a preparação de intermediário 26:m/z =407 (M+H)+.
Etapa 6. Síntese de ácido 18-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilqui-nolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,14-diazatriciclo[14.3.0.04'6]nonadec-7-eno-4-carbo-xílico (80).
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título foi preparado de intermediário 79 e quinoli-na 36 seguindo o procedimento (etapas D-F) relatado para a preparação de- ácido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6] octadec-7-eno-4-carboxílico (46):m/z = 647 (M+H)+.
Exemplo 17: N-[18-r2-(4-isoDroDiltiazol-2-ih-7-metóxi-8-metilqÍJÍnolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,14-diazatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-eno-4-carbonil](ciclú-propil)sulfonamida (81).
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título foi preparado de ácido 18-[2-(4-isopro-piltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,14-diazatriciclo[14.3.0.04,6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (80) e ciclopropilsulfonamida se-guindo o procedimento relatado para a preparação de N-[ 17-[2-(4-iso-propiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2J4-dioxo-3,13-diaza-15 triciclo[13.3.0.04'6] octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (47): m/z =750 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 0,90-0,96 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 4H), 1,39 (d, J =6,9 Hz1 6H), 1,4-1,55 (m, 5H), 1,80-1,92 (m, 5H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,15-3,30(m, 2Η), 3,45-3,55 (m, 2Η), 3,96 (s, 3Η), 4,09 (dd, J= 11,5 Hz, J= 3,8 Hz,1 Η), 4,61 (t, J= 7,9 Hz, 1Η), 4,99 (t, J= 9,0 Hz, 1Η), 5,51-5,53 (m, 1Η), 5,71(dd, J = 18,6 Hz, J = 8,2 Hz, 1 Η), 6,86 (s, 1 Η), 7,03 (s, 1 Η), 7,20 (d, J = 9,2Hz, 1 Η), 7,50 (s, 1 Η), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1 Η), 9,40 (br s, 1 Η).
Exemplo 18: N-W18-[2-r4-(isopropil)tiazol-2-in-7-metóxi-8-metilauinolin-4-iló-xil-2.15-dioxo-14-(4-metoxibenzil)-3.14.16-triazatriciclof 14.3.0.04,61 nonadec-7-en-4-incarbonil1 (ciclopropil)sulfonamida (90).
<formula>formula see original document page 105</formula>
Etapa A: Síntese de intermediário 82.
<formula>formula see original document page 105</formula>
Ester metílico de Boc-c/s-hidróxi-L-prolina (500 mg, 2,04 mmols),4-hidróxi-2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metóxi-8-metilquinolina (36, 769 mg,2,04 mmols) e 2-difenilfosfanilpiridina (751 mg, 2,86 mmols) foram secadossob vácuo elevado durante 1 h. THF seco foi então adicionado sob nitrogê-nio e mistura de reação resultante foi resfriada até a -15°C. Então, DIAD foiadicionado em gotas. Após 1 h até -5°C a solução foi deixada aquecer até atemperatura ambiente. Após 16 h, a mistura de reação foi dividida entre á-gua gelada e AcOEt. A camada orgânica foi sucessivamente lavada comvigor com HCI 1M e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. Purifi-cação por cromatografia de coluna em sílica-gel (gradiente AcOEt/CH2CI2,0:10 a 5:95) deu 940 mg (85%) do produto desejado 82 como um óleo inco-lor: m/z = 542 (M+H)+.
Etapa B: Síntese de intermediário 83.
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma solução de LiOH (592 mg, 13,8 mmols) em água foi adicio-nada a uma solução de intermediário 82 (1,5 g, 2,77 mmols) em MeOH/THF1:1. Após 16 h a temperatura ambiente, a mistura de reação foi acidulada apH 3-4 com HCI diluído, extraída com AcOEt, lavada com salmoura, secada(MgSO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea(Gradiente AcOEt/CH2CI2, 1:9 to 4:6) para dar 1,26 g (86%) do produto dotítulo 83 como um óleo laranja: m/z = 528 (M+H)+.
Etapa C: Síntese de intermediário 84.
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução agitada de ácido carboxílico 83 (1,26 g, 2,39mmols) em DMF seco (20 mL) foi adicionado tosilato de éster etílico de ácido(7f?,2S)-1-amino-2-vinilciclopropanocarboxílico (860 mg, 2,63 mmols) e dii-sopropiletilamina (1,04 mL, 5,98 mmols). Então, HATU (999 mg, 2,63 mmols)foi adicionado a 0 0C sob nitrogênio. A resultante solução foi agitada a 0 0Cdurante 30 minutos, então a temperatura ambiente. Após 4 h, a mistura dereação foi diluída com água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicasforam combinadas e sucessivamente lavadas com a solução saturada deNaHCO3, água e salmoura, secada (MgSO4), e evaporada. Purificação porcromatografia de coluna (gradiente AcOEt/CH2CI2, 0:1 a 2:8) deu 1.44 g(90%) do produto do título 84 como um sólido branco: m/z= 665 (M+H)+.
Etapa D: Síntese de intermediário 85.
<formula>formula see original document page 107</formula>
A uma solução agitada de derivado de Boc-protegido prolina 84(1,44 g, 2,16 mmols) em CH2CI2 (20 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético(5 mL). Após 2h a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentra-da e o resíduo foi dividido entre a solução saturada de NaHCO3 e CH2CI2. Acamada orgânica foi secada (MgSO4) filtrada e concentrada para dar 1,0 g(81 %) do produto do título 85 como um óleo incolor: m/z = 565 (M+H)+.
Etapa E: Síntese de /V-(hept-6-enil)-/V-(4-metoxibenzil)amina 86.
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma solução de hept-6-enilamina (2,0 g, 13,4 mmols) e anisal-deído (1,79 mL, 14,7 mmols) em EtOH (50 mL) foi agitada a temperaturaambiente durante 1 h. Então, NaBH4 (556 mg, 14,7 mmols) foi adicionado aO0C sob nitrogênio. A resultante solução foi deixada aquecer até a tempera-tura ambiente durante 4 h. Então, a mistura de reação foi dividida entre águagelada e CH2CI2, lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada. Oresíduo foi purificado por cromatografia (gradiente AcOEt/CH2CI2 0:1 a 2:8,então CH2CI2/MeOH 9:1) para dar 1,8 g (34%) do produto do título 86 comoum óleo incolor: m/z = 234 (M+H)+.
Etapa F: Síntese de intermediário 87.
<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma solução de derivado dè prolina 85 em THF (50 ml_) foiadicionado NaHCO3 (1,0 g). Então, fosgênio (4,7 mL, 20% solução em tolu-eno) foi adicionado a O0C sob nitrogênio. Após 1,5 h, o sólido branco foi fil-trado e lavado com THF e CH2CI2. Então, o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida e o resíduo foi redissolvido em diclorometano seco (50 mL). Aesta solução, NaHCO3 (1,0 g) e amina protegida 86 foram sucessivamenteadicionados. Após 16 h a temperatura ambiente, a mistura de reação foi fil-trada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e resíduo resultantefoi purificado por cromatografia de sílica (gradiente AcOEt/CH2CI2, 0:1 a 2:8)para dar 1,36 g (90%) do produto do título 87: m/z = 824 (M+H)+.
Etapa G: Síntese de intermediário 88.
<formula>formula see original document page 108</formula>Catalisador de 1a. geração Hoveyda-Grubbs (50 mg, 0,082mmol) foi adicionado a uma solução desgaseificada de dieno 87 (1,36 g,1,65 mmol) em tolueno (170 mL). A resultante solução foi aquecida a 80 0Csob nitrogênio durante 4 h. Então, a mistura de reação foi concentrada e pu-rificada por cromatografia instantânea (gradiente AcOEt/CH2CI2, 0:1 a 2:8)para dar 900 mg (65%) do produto do título 88 como uma espuma acasta-nhada: m/z = 796 (M+H)+.
Etapa H: Sintese de Intermediario 89.
<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma solução de LiOH (242 mg, 5,65 mmols) em água (20 mL)foi adicionada a uma solução de éster 88 (900 mg, 1,13 mmol) em Me-OH/THF 1:1. A mistura de reação foi agitada a 50 cC durante 2 h, então res-friada até a temperatura ambiente, acidulada a pH 3-4 com HCI diluído, eextraída com AcOEt. As camadas orgânicas foram sucessivamente combi-nadas, lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas pa-ra dar 840 mg (97%) do produto do título 89 como um sólido levemente ama-relo: m/z = 768 (M+H)+.
Etapa I: Síntese de N-[[ 18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-14-(4-metoxibenzil)-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.04'6] nona-Uma solução de ácido carboxílico 65 (830 mg, 1,03 mmol) e car-
bonildiimidazol (333 mg, 2,06 mmols) em THF seco (20 ml_) foi agitada arefluxo sob nitrogênio durante 2 h. Então, a mistura de reação foi resfriadaaté a temperatura ambiente e ciclopropilsulfonamida (249 mg, 2,06 mmols) eDBU (313 mg, 2,06 mmols) foram adicionados. A resultante solução foi agi-tada a 50°C durante 12h, então resfriada até a temperatura ambiente. A mis-tura de reação foi interrompida bruscamente com água e extraída comCH2CI2, lavada com diluída HCI, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. Omaterial bruto foi purificado por cromatografia de coluna (CH2CI2/EtOAc,80:20) e recristalizado de CH2CI2/éter para dar 450 mg (50%) do produto dotítulo 90 como um pó branco: m/z = 871 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 1,05-1,61(m, 18H), 2,00 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,59-2,70 (m, 5H), 2,96 (m, 1H),3,15-3,20 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,71-3,78 (m, 2H), 3,88-3,94 (m, 4H), 4,54(d, J = 15 Hz, 1H), 5,08 (t, J= 8,5 Hz1 1H), 5,16 (t, J= 9,4 Hz, 1H), 5,38 (m,1H), 5,75 (m, 1H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (s,1H), 7,10 (d, J =9,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,73 (d, J =9,1 Hz, 1H), 7,76 (brs, 1H), 10,15 (brs, 1H).
Exemplo 19: N-[[18-r2-f4-(isopropil)tiazol-2-in-7-metóxi-8-metilauinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo [14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil]-ciclopropil)sulfonamida (91).
<formula>formula see original document page 110</formula>
TFA (10 mL) foi adicionado a uma solução de N-[[18-[2-[4-(iso-propil)tiazol-2-il]-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-14-(4-metoxiben-zil)-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)sulfonamida (90) em DCM (20 mL). Após 30 min a temperatura ambiente,água (20 mL) foi adicionada à mistura de reação e o pH foi ajustado a 3 -4com NaHCC>3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada(Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna (gradiente MeOH/CH2CI2, 0:1 a 1:99, então AcOEt/CH2CI2 1:1) paradar 313 mg (73%) de produto do título desejado 91 como um sólido amare-lado: m/z = 751 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3): 0,88-1,64 (m, 16H), 1,96 (m, 2H),2,52 (m, 1H), 2,68 (m s, 5H), 2,79-2,92 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,63-3,69 (m,2H), 3,86 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,34 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,08 (m, 1H),5,40 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz,1H), 7,26 (br s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,92 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 10,20 (br s, 1H).
Exemplo 20: N-ΓΓ18-[8-cloro-2-[4-(isopropil)tiazol-2-in-7-metoxiquinolin-4-iló-xi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil]-(ciclopropil)sulfonamida (94).
Etapa A: Síntese de 4,8-dicloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina(92).
<formula>formula see original document page 111</formula>
Uma solução de 8-cloro-4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-quinolina (2,0 g, 5,97 mmols) em POCI3 (10 mL) foi aquecida a 85°Cdurante 30 min. Então, a mistura de reação foi concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo foi despejado em água resfriada com gelo (20 mL), o pHfoi ajustado a 10 com 50% NaOH, e extraído com CH2CI2. A camada orgâni-ca foi lavada com salmoura, secada (MgSO4)1 filtrada, e evaporada para dar2,05 g (97%) do composto do título 92 como um sólido amarelo: m/z = 353(M+H)+.
Etapa B: Síntese de intermediário 93.<formula>formula see original document page 112</formula>
NaH (60% em óleo mineral, 679 mg, 17,0 mmols) foi adicionadosob nitrogênio a uma solução de Boc-frans-hidróxi-L-Prolina-OH (2,0 g,5,661 mmols) em DMF seco (50 ml_). Após 30 min a temperatura ambiente,uma solução de 4,8-dicloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (92,1,38 g, 5,94 mmols) em DMF seco foi adicionada e resultante solução foiagitada durante a noite a temperatura ambiente. Então, a mistura de reaçãofoi interrompida bruscamente com HCI diluído até um pH 2, extraída duasvezes com AcOEt, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas (MgSO4) e evaporadas. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna (gradiente AcOEtZCH2CI2, 0:1 a 1:1) para dar 2,35 g(75%) de título 93: m/z = 548 (M+H)+.
Etapa C: Síntese de /V-[[18-[8-cloro-2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiqui-nolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil) sulfonamida (94).
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto do título foi sintetizado de intermediário 93 seguindoo procedimento (etapas C-I) relatado para N-[[ 18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-14-(4-metoxibenzil)-3,14,16-tria-zatriciclo-[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil] (ciclopropil)sulfonamida (90)e para N-[[ 18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-il] carbonil](ciclopro-pil)-sulfonamida (91): m/z = 771 (M)+; 1H-RMN (CDCI3): 0,93 (m, 1H), 1,06-1,63 (m, 15H), 1,92 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,87(m, 2H), 3,20 (m, J= 6,9 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,77-3,87 (m, 1H), 4,00 (dd,J= 4,0 Hz, 10,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,42 (m, 1H), 4,59 (t, J= 7,3 Hz, 1H),5,05 (dd, J= 8,3 Hz, 9,9 Hz, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,79 (m, 1H), 7,03 (m, 1H),7,08 (s, 1H), 7,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
Exemplo 21: /V-fn8-f8-cloro-2-r4-(isoproDintiazol-2-il1-7-metoxiquinolin-4-iló-xi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo [14.3.0.04'6]nonadec-7-en-4-il]carbonil] (1 -metilciclopropil)sulfonamida (95)
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto do título foi sintetizado de intermediário 93 e 1 -metil-ciclopropilsulfonamida seguindo o procedimento (etapas C-I) relatado paraA/-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-14-(4-metoxibenzil)-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-il]carbo-nil] (ciclopropil)sulfonamida (90) e para /V-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.04'6]-nonadec-7-en-4-il] carbonil] (ciclopropil)sulfonamida (91): m/z = 785 (M)+. 1H-RMN (CDCI3): 0,90 (m, 1H), 1,12-1,60 (m, 16H), 1,74 (m, 1H), 1,90-1,99 (m,4H), 2,51 (m, 1H), 2,65-2,78 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,20 (m, J= 6,7 Hz', 1H),3,69 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,96-4,00 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,46 (m, 1H),4,63 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 5,09 (t, J= 9,1 Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,79 (m, 1H),7,08 (m, 2Η), 7,22 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H),10,08 (br s, 1H)
Exemplo 22: (17-r2-(6-metil-2-DÍridil)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-13-me-til-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil}-amidade ácido ciclopropanossulfônico (103).
<formula>formula see original document page 114</formula>
Etapa A: Síntese de (6-acetil -3-metóxi-2-metilfenil)-amida de ácido 6-metil-piridina -2-carboxílico (96).
<formula>formula see original document page 114</formula>
Ácido 6-Metilpicolínico (1,12g, 8,167 mmols) foi dissolvido emDCM seco (100 ml) e mantido em um banho de gelo. Então, 6-acetil -3-metóxi-2-metilanilina (1,48 g, 8,17 mmols) e piridina (6,6 mL, 0,082 mol) fo-ram adicionados seguido por adição em gotas de POCI3 (1,53 mL, 0,016mol) durante 15 minutos. A resultante solução foi agitada a -5 0C durante 1h.
Então, água (100 mL) foi adicionada com cuidado e após 5 min de agitação,NaOH (40%, 20 mL) foi subseqüentemente adicionado em gotas seguidopela separação da camada orgânica. A camada de água foi extraída trêsvezes com CH2Cb, e as camada orgânicas combinadas foram lavada comsalmoura, secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna (Heptano/AcOEt, 3:1) para dar o composto dotítulo (2,1 g, 86%): m/z = 299 (M+H)+.
Etapa B: Síntese de 4-hidróxi-2-(6-metil·2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolina(97).<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma solução de ácido 6-metilpiridina -2-carboxílico (6-acetil -3-metóxi-2-metilfenil)-amida (96) em piridina (15 mL) foi adicionado 2,5 equiva-lentes de KOH recentemente triturado junto com água (200 μΙ_). A mistura foiaquecida por irradiação de microondas a 150 0C durante 30 min, então 80-85% da piridina foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi des-pejada em gelo e neutralizado com ácido acético, O precipitado foi filtrado,então secado para dar o composto do título (1,8 g, 95%): m/z = 299 (M+H)+.
Etapa C: Síntese de éster terc-butílico de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxijciclopentanocarboxílico (98).
<formula>formula see original document page 115</formula>
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-hidroxiciclopentanocarboxílico (500 mg, 1,5 mmol),preparada como descrito em W02005/073195, 4-hidróxi-2-(6-metil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolina (97, 504 mg, 1,8 mmol) e trifenilfosfina (990 mg,3,75 mmols) foi agitada em THF seco (40 mL) a 0°C durante 10 min. Então,DIAD (0,74 mL, 3,75 mmols) foi adicionado em gotas. A resultante misturade reação foi agitada a temperatura de 0°C a 22°C durante a noite. Então,voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel (gradiente CH2CI2/AcOEt, 1:0 a 95:5) para dar 1,1 g(88%) do composto do título 98: m/z= 630 (M+H)+.
Etapa D: Síntese de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]ciclopentanocarboxílico (99).<formula>formula see original document page 116</formula>
TFA (24 mL) foi adicionado a temperatura ambiente a uma solu-ção de éster terc-butílico de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropil-carbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]ciclopenta-nocarboxílico (98, 1,1 g, 1,75 mmol) e trietilsilano (510 mg, 2,5 eq) emCH2GI2 (24 mL). Após 2h, a mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida, e então co-evaporada com tolueno. O resíduo foi redissolvido emAcOEt e sucessivamente lavado com uma solução de NaHCO3 e salmoura.
A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada, para dar 800mg (80 %) do composto do título 99 (800 mg, 80%): m/z= 574 (M+H)+.
Etapa E: Síntese de éster etílico de ácido 1-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]ciclopentano carbonil} ami-no-2-vinilciclopropanocarboxílico (100).
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma solução de cloridrato de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]ciclopentanocarboxílico (99, 0,77 g, 1,344 mmol), /V-metilhex-5-enilamina(221 mg, 1,95 mmol) e diisopropiletilamina (1,17 mL, 6,72 mmols) em DMF(25 mL) foi agitada a 0°C sob atmosfera inerte. Após 30 min HATU (741 mg,1,95 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada aquecer até atemperatura ambiente durante a noite. Então, DMF foi evaporado e o resíduofoi dividido entre AcOEt e uma solução de NaHCO3. Camada orgânica foisucessivamente lavada com água e salmoura, secada (MgS04), filtrada eevaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel(gradiente Heptano/AcOÈt 80:20 a 50:50) para dar 735 mg (82 %) do com-posto do título: m/z = 669 (M+H)+.
Etapa F: Síntese de éster etílico de ácido 17-[2-(6-metiipiridin-2-il)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6] oc-tadec-7-eno-4-carboxílico (101).
<formula>formula see original document page 117</formula>
Éster etílico de ácido 1-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-[2-(6-me-til-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]ciclopentanocarbonil}amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (100, 250 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano seco (250 mL). Então, gás nitrogênio foi borbulhado através desolução durante 30 min antes catalisador de segunda geração de Hoveyda-Grubbs (25 mg) foi adicionado. A resultante solução foi refluxada durante anoite, então resfriada até a temperatura ambiente e evaporada. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (gradiente AcOEt/ Hep-tano, 3:7 a 5:5) para dar 139 mg (58%) do composto do título 101.
Etapa G: Síntese de ácido 17-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (102).<formula>formula see original document page 118</formula>
LiOH (0,42 mL, 1Μ) foi adicionado a uma solução de éster etílico
de ácido 17-[2-(6-metilpiridin-2-il)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (101,27 mg, 0,042 mmol) em uma mistura de THF:Me0H:H20, 2:1:1 (6 mL). Aresultante solução foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, entãoo pH foi ajustado a 6 com ácido acético. A mistura de reação foi sucessiva-mente diluída com água, extraída com CH2CI2, secada (MgSO4), filtrada eevaporada para dar 17 mg (65%) do composto do título: m/z= 613 (M+H)+.Etapa H: Síntese de {17-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.046]octadec-7-eno-4-carbonil}-amida de ácido ciclopropanossulfônico (103).
<formula>formula see original document page 118</formula>
A mistura do ácido 17-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (102, 28 mg, 0,046 mmol) e CDI (15 mg, 0,092 mmol) emTHF seco (3 mL) foi aquecida a refluxo durante 2 h sob nitrogênio. A ativa-ção foi monitorada por LC-MS. A mistura de reação foi resfriada até a tempe-ratura ambiente e ciclopropilsulfonamida (17 mg, 0,137 mmol) foi adicionada.Então, DBU (16 μί, 0,105 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a55°C. Após 24 h, o pH de A mistura de reação foi ajustado a 3 com ácidocítrico (5%). Então, o solvente foi evaporado, e o resíduo dividido entre A-cOEt e água. O material bruto foi purificado por HPLC preparativo para dar17 mg (52%) do composto-alvo 103: m/z = 716 (M+H)+.
Exemplo 23: (17-f2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metóxi-8-metil-auinolin-4-ilóxi1-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil}-amida de ácido ciclopropanossulfônico (114).
<formula>formula see original document page 119</formula>
Etapa B: Síntese de -N-óxido de 2-isopropilpiridina (104).
<formula>formula see original document page 119</formula>
A mistura de isopropilpiridina (2,1 g, 17,75 mmols) e m-CPBA(5,0 g, 1,3 eq.) em CH2CI2 foi agitada durante a noite a temperatura ambien-te. Então, a mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (duas vezes o volume)e sucessivamente lavada com bicarbonato de sódio aquoso (duas vezes) esalmoura, secada (Na2SO4) e evaporada para dar 2,0 g (85%) do compostodo título 104.
Etapa B: Síntese de 2-ciano-6-isopropilpiridina (105).
<formula>formula see original document page 119</formula>
A mistura de AAoxido de 2-isopropilpiridina - (104,1,33 g, 9,7 mmols),cianotrimetilsilano (TMS-CN) (1,42 mL, 1,06 g, 11,0 mmols) em 1,2-diclo-roetano (40 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante 5 min. Então,cloreto de dietilcarbamoíla (Et2NCOCI1 1,23 mL, 9,7 mmols) foi adicionado ea mistura foi agitada a temperatura ambiente sob atmosfera inerte. Após 2dias, a solução aquosa de carbonato de potássio (10%) foi adicionada e aagitação foi continuada durante 10 min. A camada orgânica foi separada, e acamada de água foi extraída duas vezes com 1,2-dicloroetano. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) eevaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (Hexanos/AcOEt, 3:1) para dar 1,06 g (74%) do composto do título: m/z =147 (M+H)+.
Etapa C: Síntese de ácido 6-isopropilpiridina -2-carboxílico (106).
<formula>formula see original document page 120</formula>
Uma solução de 2-ciano-6-isopropilpiridina (105, 1,06 g, 7,3 mmols)em 37% HCI - MeOH aquoso (1:2) foi aquecida em refluxo durante a noite.Então, o solvente foi evaporada, e o resíduo foi despejado em uma soluçãosaturada de KOH. A resultante solução foi refluxada durante a noite. Então,a solução foi sucessivamente resfriada até a temperatura ambiente e o pHfoi ajustado a 5 por adição de HCI aquoso. A resultante mistura de reação foisucessivamente extraída com clorofórmio, lavada com salmoura, secada(Na2SO4) e evaporada para dar 0,97 g (81%) do composto do título 106: m/z =166 (M+H)+.
Etapa D: Síntese de (6-acetil-3-metóxi-2-metilfenil)amida de ácido 6-iso-propilpiridina -2-carboxílico (107).
<formula>formula see original document page 120</formula>
POCI3 (0,88 mL, 9,53 mmols) foi adicionado a -25°C em gotasdurante 5 min sob nitrogênio, a uma solução agitada de ácido 6-isopro-pilpiridina -2-carboxílico (106, 1,43 g, 8,66 mmols) e 6-acetil -3-metóxi-2-metilanilina (1,55 g, 8,66 mmols) em piridina seca (70 mL). A solução resul-tante foi agitada a -10°C durante 2,5 h. Então, a mistura de reação foi despe-jada em gelo, neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso e extraída 3vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas comsalmoura, secadas (Na2SO4) e evaporadas. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna (hexanos/AcOEt, 3:1) para dar 3,54 g (72 %) do com-posto do título 107: m/z = 327 (M+H)+.
Etapa E: Síntese de 4-hidróxi-2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquino-Iina (108).
<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução de ácido 6-isopropilpiridina -2-carboxílico (6-acetil-3-metóxi-2-metilfenil)amida (107, 0,70 g, 2,14 mmols) em piridina (5 mL)foram adicionados 2,5 equivalentes de KOH recentemente triturado juntocom água (50 μΐ_). A mistura foi aquecida por irradiação de microondas a133 0C durante 55 min, então 80-85% da piridina foram evaporados sobpressão reduzida. O resíduo foi despejada em gelo e neutralizado com ácidoacético. O precipitado foi filtrado, então secado para dar 0,62 g (95%) docomposto do título 108 (1,8 g, 95%): m/z = 309 (M+H)+.
Etapa F: Síntese de éster terc-butílico de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-15 ciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-isopropil-piridin-2-il)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-ciclopentanocarboxílico (109).
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto do título foi preparado em 62% de rendimento isola-do a partir de éster terc-butílico de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopro-pilcarbamoil)-4-hidroxiciclopentanocarboxílico e 4-hidróxi-2-(6-isopropil-2-pi-ridil)-7-metóxi-8-metilquinolina (108) seguindo o procedimento relatado paraa preparação éster terc-butílico de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropil-carbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi] ciclopenta-nocarboxílico (98): m/z = 658 (M+H)+.
Etapa G: Síntese de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-isopropil-2^iridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]ciclopentanocarboxn (110)
<formula>formula see original document page 122</formula>
TFA (5 mL) foi adicionado a temperatura ambiente a uma solu-ção de éster terc-butílico de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcar-bamoil)-4-[2-(6-isopropil-piridin-2-il)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-ciclo-pentanocarboxílico (109, 590 mg, 0,90 mmol) e trietilsilano (280 mg, 2,5 eq)em CH2Cfe (5 mL). Após 2h, a mistura de reação foi concentrada sob pres-são reduzida para dar o produto desejado 110, que foi usado na próximaetapa sem outra purificação.
Etapa H: Síntese de éster etílico de ácido 1-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi] ciclopentanocarbonil}amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (111)
<formula>formula see original document page 122</formula>
O composto do título 111 foi preparado em 70% de rendimentoisolado de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-isopro-pil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]ciclopentanocarboxílico (110) seguin-do o procedimento relatado para a preparação de éster etílico de ácido 1 -{2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]ciclopentanocarbonil}amino-2-vinilciclopropanocarboxílico (100): m/z =697 (M+H)+.
Etapa I: Síntese de éster etílico de ácido 17-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.00.^]octa-dec-7-eno-4-carboxilico (112).
<formula>formula see original document page 123</formula>
Éster etílico de ácido 1-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]ciclopentanocarbonil} ami-no-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (111, 438 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em1,2-dicloroetano seco. Então, gás nitrogênio foi borbulhado através de umasolução durante 30 min antes de catalisador de 1a. geração Hoveyda-Grubbs(15 mg) ser adicionado. A resultante solução foi refluxada durante 3 h, entãomais catalisador (20 mg) foi adicionado. Após 2 h a refluxo, mais 10 mg decatalisador foram adicionados. Após 12h a refluxo, a mistura de reação foiresfriada até a temperatura ambiente. Então, removido por MP-TMT (Agro-naut Technologies Inc.) foi adicionado (-300 mg) e a mistura foi agitada atemperatura ambiente durante 45 min. O catalisador foi descartado por filtra-ção em sílica-gel (gradiente de CHCI3ZMeOH, 1:0 a 98:2) para dar 220 mg(66%) do composto do título 112: m/z = 669 (M+H)+.
Etapa J: Síntese de ácido 17-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquino-lin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (113).<formula>formula see original document page 124</formula>
A solução LiOH (40 mg) em água (1,5 ml_) foi adicionada a umasolução de éster etílico de ácido 17-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6] octa-dec-7-eno-4-carboxílico (112, 220 mg, 0,33 mmol) em uma mistura de MeOH(3 mL) e THF (1 ml_). A resultante solução foi sucessivamente aquecida a55°C durante 3 h, então agitada a temperatura ambiente durante 5 h. Então,o pH da mistura de reação foi ajustado a pH 6 com ácido acético e água (3mL) foi adicionada. A resultante solução foi extraída com CHCI3. Então, acamada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada para dar 200 mg(95%) do composto do título 113 como um pó branco: m/z =641 (M+H)+.
Etapa K: Síntese de {17-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboniljamida de ácido ciclopropanossulfônico (114).
<formula>formula see original document page 124</formula>
Uma solução de ácido 17-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6] octa-dec-7-eno-4-carboxílico (113, 200 mg, 0,31 mmol), DMAP (76,5 mg, 0,62mmol), e EDC (151 mg, 0,78 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a temperatu-ra ambiente durante a noite (a ativação do ácido foi monitorada por LC-MS).
Então, ciclopropilsulfonamida (191 mg, 1,56 mmol) foi adicionada, seguidopor DBU (228 μΐ_, 1,56 mmol). A resultante solução foi agitada durante a noi-te a temperatura ambiente, então neutralizada com ácido acético e evapora-da. O resíduo foi redissolvido em MeOH e purificado por HPLC preparativopara dar 90 mg (39%) do composto do título 114: m/z= 744 (M+H)+.
Exemplo 24: (17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il^-7-mfitóvi-«-mPtilg. ..ηηΐ.η-ζΐ-ίΐήν·].13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil}amida de ácido (6S)- ciclopropanossulfônico (123) e {17-[2-(2-ciclohexil-tiazol-4-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-tri-ciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil}amida de ácido (6fl)-ciclopropa-nossulfônico (124).
Etapa A: Síntese de amida de ácido ciclohexanocarbotióico (115).
<formula>formula see original document page 125</formula>
A uma suspensão de ciclohexanocarboxamida (10 g, 78,6 mmols)em éter dietílico (300 mL) foi adicionado pentassulfeto de fósforo (9,0 g, 200mmols) em três porções durante 5 h. Após agitar durante a noite a misturade reação foi filtrada. O licor-mãe foi evaporado para dar 5,5 g (49%) docomposto do título 115.
Etapa B: Síntese de éster etílico de ácido 2-ciclohexiltiazol-4-carboxílico (116).
<formula>formula see original document page 125</formula>
Uma solução de amida de ácido ciclohexanocarbotióico (115, 5,5g, 38,3 mmols) e 3-bromopiruvato de etila (90%, 8,3 g, 38,3 mmols) em THF(200 mL) foi aquecida em refluxo. Após 2 h, a mistura de reação foi resfriadaaté a temperatura ambiente durante 12 h. Então, o solvente foi evaporado eo resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente de hepta-no/AcOEt, 90:10 a 75:25) para dar 6,8 g (74%) do composto do título 116como um líquido límpido.
Etapa C: Síntese de ácido 2-ciclohexiltiazol-4-carboxílico (117).<formula>formula see original document page 126</formula>
A uma solução de éster etílico de ácido 2-ciclohexiltiazol-4-carboxílico (116, 6,8g, 28,5 mmols) em água foi adicionado 1M LiOH (50mL). A solução foi mantida a temperatura ambiente e monitorada por LC-MS.Quando a hidrólise completou, a mistura de reação foi neutralizada com áci-do miriático extraída com acetato de etila e éter dietílico. A fase orgânica foisecada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 5,0 g(83 %) do composto do título 117: m/z = 212 (M+H)+.
Etapa D: Síntese de (6-acetil -3-metóxi-2-metilfenil)amida de ácido 2-ciclohexitiazol-4-carboxilico (118)
<formula>formula see original document page 126</formula>
POCl3 (1,4 mL, 14,9 mmols) foi adicionado em gotas a -35°Cdurante 5 min, a uma solução agitada de ácido 2-ciclohexiltiazol-4-carbo-xílico (117, 1,5 g, 7,1 mmols) e 2-acetil -5-metóxi-6-metilanilina (1,27 g, 7,1mmols) em piridina seca (40 mL). Após 1 h, a mistura de reação foi sucessi-vamente aquecida a temperatura ambiente durante 2,5 h, evaporada e neu-tralizada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. O precipitado foifiltrado, lavado com água e secado para dar 2,6 g (95%) do composto dotítulo 118: m/z= 373 (M+H)+.
Etapa E: Síntese de 2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-4-hidróxi-7-metóxi-8-metilqui-nolina (119).
<formula>formula see original document page 126</formula>
KOH recentemente triturado (2 mmol, 112 mg) foi adicionado auma solução de (6-acetil -3-metóxi-2-metilfenil)amida de ácido 2-ciclohexil-tiazol-4-carboxílico (118, 373 mg, 2 mmols) em piridina (20 mL). A mistura foidividida em várias bateladas e cada batelada foi individualmente aquecidapor irradiação de microondas a 150 0C durante 30 min. Então, as bateladasdiferentes foram combinadas e piridina foi evaporada. O resíduo foi tratadocom ácido cítrico aquoso para dar uma suspensão, que foi subseqüentemen-te diluída com um volume pequeno de EtOH1 então dividida entre água eCH2CI2. Camada orgânica foi secada (Na2SO4), e evaporada. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna (gradiente de CH2CI2:MeOH, 1:0 a93:7) para dar 1,8 g (72,5%) do composto do título 119 como um pó branco:m/z = 355 (M+H)+.
Etapa F: Síntese de éster etílico de ácido 1-{[4-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-2-(hex-5-enilmetilcarbamoil) ciclopentanocar-bonil]amino}-2-vinilciclopropanocarboxílico (120).
<formula>formula see original document page 127</formula>
O composto do título 120 foi preparado em 42% rendimento deéster etílico de ácido 1-{[4-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-ciclopentanocarbonil]amino}-2-vinilciclo-propanocarboxílico (120) seguindo o procedimento relatado para a prepara-ção de éster etílico de ácido 1-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]ciclopentanocarbonil}amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (111): m/z = 743 (M+H)+.
Etapa G: Síntese de éster etílico de ácido 17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6] octadec-7-eno-4-carboxílico (121).<formula>formula see original document page 128</formula>
O composto do título 121 foi preparado em 50% rendimento de2-(2-ciciohexiltiazol-4-il)-4-hidróxi-7-metóxi-8-metilquinolina (119) e ácidoéster terc-butílico 2-(1 -etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-hidroxiciclo-pentanocarboxílico seguindo o procedimento relatado para a preparação deéster etílico de ácido 17-[2-(6-metilpiridin-2-il)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-car-boxílico (101): m/z = 715 (M+H)+.
Etapa H: Síntese de ácido 17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04-6] octadec-7-eno-4-carboxílico.(122).
<formula>formula see original document page 128</formula>
Uma solução aquosa de LiOH (1M, 5 mL) foi adicionada a umasolução de éster etílico de ácido 17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04'6] octa-dec-7-eno-4-carboxílico (121) em MeOH (10 mL), THF (20 mL) e água (51mL). A resultante solução foi agitada a 50°C durante 19 h. Então, o pH damistura de reação foi ajustado a 6 com ácido miriático (3M, 1,7 mL). A resul-tante solução foi evaporada em sílica e purificada por cromatografia de colu-na (AcOEt/MeOH/AcOH, 74:25:1) para dar 273 mg (95%) do composto dotítulo 122 como um pó branco: m/z = 687 (M+H)+.
Etapa I: Síntese de {17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-car-boniljamida de ácido (6S)-ciclopropanossulfônico (123) e {17-[2-(2-ciclo-hexiltiazol-4-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2J4-dioxo-3,13-dia-za-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil}amida de ácido (6R)-ciclo-propanossulfônico (124).
<formula>formula see original document page 129</formula>
Uma solução de ácido 17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (122, 173 mg, 0,25 mmol) e CDI (81 mg, 0,5 mmol) emTHF (7,5 ml_) foi aquecida em refluxo durante 2h (a ativação de ácido foimonitorada por "LC-MS). Então, a mistura de reação foi resfriada até a tem-peratura ambiente, e ciclopropilsulfonamida (91 mg, 0,75 mmol) e DBU (8 μΙ_,0,575 mmol) foram sucessivamente adicionados. Após 12 h, a mistura dereação foi neutralizada com ácido acético, evaporada. O resíduo foi redissol-vido em água e acetonitrila, então purificado por HPLC preparativo para dar21 mg (11 %) do composto do título (123, primeiro isômero): m/z = 790(M+H)+ e 35 mg (18 %) do segundo isômero 124: m/z= 790 (M+H)+.
Exemplo 25: Preparação de /V-[17-[2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04'6] octa-dec-7-eno-4-carbonil][1 -(metil)ciclopropil]sulfonamida (125).<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto do título foi preparado de ácido 17-[2-(3-isopropil-pirazol-1 -il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatri-ciclo [13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (65) e 1-metilciclopropilsulfo-namida seguindo o procedimento relatado para a preparação de N-[ 17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatnciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil) sulfonami-da (56): m/z = 747 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 0,79-0,92 (m, 2H), 1,20-2,03(m, 19H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,35-2,48 (m, 2H), 2,52-2,64 (m, 5H), 2,85-2,93(m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,05-3,14 (m, 1H), 3,35-3,46 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,60(td, J= 13,2 Hz, J =2,2 Hz, 1H), 5,04 (t, J= 10,5 Hz, 1H), 5,30-5,47 (m, 1H),5,61-5,69 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,32 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 9,2 Hz,1H), 7,30 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,9 (brs, 1H).
Exemplo 26: Preparação de ácido 17-[2-(3- ferc-butilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6] octa-dec-7-eno-4-carboxílico (127).
Etapa 1: Síntese de 4-hidróxi-2-(3-terc-butilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metilqui-nolina (126).
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto do título foi preparado de 4-benzilóxi-2-cloro-7-metóxi-8-metilquinolina (63) e 3- terc-butilpirazol seguindo o procedimentorelatado para a preparação de 4-hidróxi-2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metilquinolina (64): m/z = 312 (M+H)+.
Etapa 2: Síntese de ácido 17-[2-(3- terc-butilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metilqui-nolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (127).<formula>formula see original document page 131</formula>O composto do título foi preparado de 4-hidróxi-2-(3- terc-butilpi-razol-1-il)-7-metóxi-8-metilquinolina (126) e intermediário 26 seguindo o pro-cedimento (Etapa D-F) relatado para a preparação de ácido 17-[7-metóxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6] octadec-7-eno-4-carboxílico (29): m/z = 644 (M+H)+.Exemplo 27: Preparação de N-[ 17-[2-(3- íerc-butilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6] octa-dec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (128).<formula>formula see original document page 131</formula>O composto do título foi preparado de ácido 17-[2-(3- terc-butilpi-razol-1 -il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatri-ciclo [13.3.0.0 ' ]octadec-7-eno-4-carboxílico (127) e ciclopropilsulfonamidaseguindo o procedimento relatado para a preparação de A/-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2J4-dioxo-3,13-diazatri-ciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (56): m/z =747 (Μ+Η)+. 1H RMN (CDCI3): 0,95-1,12 (m, 2Η), 1,13-1,30 (m, 2Η), 1,31-1,55 (m, 11 Η), 1,63-2,05 (m, 4Η), 2,20-2,55 (m, 9Η), 2,80-2,98 (m, 1 Η), 3,03(s, 3Η), 3,36-3,47 (m, 2Η), 3,61-3,70 (m, 1Η), 3,97 (s, 3Η), 4,60 (t, J= 12,2Hz, 1Η), 5,04 (t, J = 10,3 Hz, 1Η), 5,26-5,46 (m, 1Η), 5,61-5,69 (m, 1Η), 6,35(d, J = 2,5 Hz, 1 Η), 6,42 (br s, 1Η), 7,13 (d, J= 9,1 Hz, 1Η), 7,32 (s, 1H),7,95 (d, J= 9,1 Hz, 1 Η), 8,67 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 10,9 (br s, 1H).
Exemplo 28: Preparação de ácido 17-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metHquinolin-4-Nóxi]-13-metN-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (130).
Etapa 1: Síntese de 4-hidróxi-2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metilqui-nolina(129).
<formula>formula see original document page 132</formula>
O composto do título foi preparado de 4-benzilóxi-2-cloro-7-metóxi-8-metilquinolina (63) e 3,5-dimetilpirazol seguindo o procedimentorelatado para a preparação de 4-hidróxi-2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metilquinolina (64): m/z = 284 (M+H)+.
Etapa 2: Síntese de ácido 17-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (130).
<formula>formula see original document page 132</formula>
O composto do título foi preparado de 4-hidróxi-2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-7-metóxi-8-metilquinolina (129) e intermediário 26 seguindo oprocedimento (Etapa D-F) relatado para a preparação de ácido 17-[7-metóxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6] octadec-7-eno-4-carboxílico (29): m/z = 616 (M+H)+.
Exemplo 29: Preparação de N-[17-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04·6] octa-dec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (131).
<formula>formula see original document page 133</formula>
O composto do título foi preparado de ácido 17-[2-(3,5-dime-tilpirazol-1 -il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo [13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (130) e ciclopropilsulfonamidaseguindo o procedimento relatado para a preparação de N-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatri-ciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (56): m/z =719 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 0,70-0,96 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 5H), 1,4-1,55(m, 2H), 1,80-1,93 (m, 4H): 2,15-2,25 (m; 1H), 2,30-2,40 (m, 2H), 3,30 (s,3H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,82-2,91 (m, 2H), 3,00 (s,3H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,51-4,60 (m, 1H), 4,99-5,1 (m, 1H),5,21-5,33 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,10 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 10,80 (br s, 1H).
Exemplo 30
<formula>formula see original document page 133</formula>
Éster terc-butílico de ácido 2-(1-Etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidróxi-pirrolidina-1 -carboxílico (132)
Boc-protegido prolina (4 g, 17,3 mmols), HATU (6,9 g, 18,2 mmols)e éster etílico de ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico preparadocomo descrito em W003/099274, (3,5 g, 18,3 mmols) foram dissolvidos emDMF (60 ml) e resfriados até 0o em um banho de gelo. Diisopropiletila amina(DIPEA) (6ml) foi adicionada. O banho de gelo foi removido e a mistura foideixada em temperatura ambiente durante a noite. Diclorometano (-80 ml)foi então adicionado e a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódioaquoso, ácido cítrico, água, salmoura e secado sobre sulfato de sódio. Puri-ficação por cromatografia instantânea (éter 7% metanol em éter) deram ocomposto do título puro (6,13 g, 96%)
Exemplo 31
<formula>formula see original document page 134</formula>
Éster terc-butílico de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(4-nitro-benzoilóxi)- pirrolidina-1-carboxílico (133)
Composto 132 (6,13 g, 16,6 mmols), ácido 4-nitrobenzóico (4,17 g,25 mmols) e PPh3 (6,55 g, 25 mmols) foram dissolvidos em THF (130 ml). Asolução foi resfriada a -0° e azidocarboxilato de diisopropila (5,1 g, 25mmols) foi adicionado lentamente. O resfriamento foi então removido e amistura foi deixada durante a noite em condição ambiente. O hidrogeno-carbonato de sódio aquoso. Bicabornato de sódio aquoso (60 ml) foi adicio-nado e a mistura foi extraída com diclorometano. Purificação por cromato-grafia instantânea (pentano-éter, 2:1 -> pentano-éter, 1:2 2% metanol eméter) deu o composto do título puro (6,2 g, 72%).
Exemplo 32<formula>formula see original document page 135</formula>
Éster 5-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ílico de ácido4-nitro-benzóico (134)
Composto 133 (6,2 g, 12 mmols) foi dissolvido em uma misturaresfriada com gelo de ácido triflúor-metanossulfônico 33% em diclorometano.
O banho de gelo foi então removido e a mistura foi deixada em temperaturaambiente durante -1,5 h. O solvente foi evaporado e 0,25 M carbonato desódio adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano. Evaporaçãodeu o composto do título (4,8g, 95 %) como um pó amarelado.
Exemplo 33
<formula>formula see original document page 135</formula>
Éster 5-(1 -etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-1 -[hept-6-enil-(4-metóxi-benzil)-carbamoin-pirrolidin-3-ílico de ácido 4-nitro-benzóico (135)
A uma solução de composto 134 (4,5 g, 10,8 mmols) em THF(160 mL) foram adicionados NaHCO3 (1 colher de sopa) e fosgênio em tolu-eno (1,93 M, 11,5 mL, 22 mmols). A mistura foi agitada com vigor durante 1ha temperatura ambiente, e então filtrada e evaporada. O resíduo foi dissol-vido em CH2CI2 (160 mL), e NaHCO3 (1 colher de sopa) e hept-5-enil-(p-metoxibenzil)-amina (4,3 g, 18,5 mmols) foram adicionados. Após agitar du-rante a noite a temperatura ambiente a mistura de reação foi filtrada e eva-porada até secura. Cromatografia Instantânea de coluna em sílica-gel (EtO-Ac:tolueno 25:7540:60) deu o composto do título (6,59 g, 90%) como umxarope marrom-claro.
Exemplo 34<formula>formula see original document page 136</formula>
Éster etílico de ácido 18-Hidróxi-14-(4-metóxi-benzil)-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-triciclofl 4.3.0.0*4,61nonadec-7-eno-4-carboxílico (136)
Composto 135 (1 g, 1,48 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroeta-no (2 I). A mistura foi desgaseificada durante 15 min usando uma corrente deargônio. O catalisador Hoveyda-Grubbs (II) (50 mg, 5% em mol) foi adicio-nado e a mistura foi refluxada durante 4h. O solvente foi evaporado e o ésterbruto foi dissolvido em tetrahidrofurano (100 ml), metanol (50 ml) e água (50ml). A mistura foi resfriada a 0°C em banho de gelo. Hidróxido de lítio aquo-so (20 ml, 1M) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 4 h. Όvolume foi então dobrado com água e a mistura acidulada com ácido acéti-co. Extração (diclorometano) seguida por cromatografia instantânea (meta-nol 1 5 % em éter) deu o composto do título puro (450 mg, 61 %).
MS (M+H)+ 500.
Exemplo 35
<formula>formula see original document page 136</formula>
Éster etílico de ácido 18-í2-(4-lsopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-auinolin-4-ilóxi1-14-(4-metóxi-benzil)-2.15-dioxo-3,14.16-triaza-triciclon 4.3.0.0*4.6*1nonadec-7-eno-4-carboxílico (137)
Álcool 136 (230 mg, 0,460 mmol), quinolinol 36 (218 mg, 0,690mmol), e trifenilfosfina (182 mg, 0,690 mmol) foram dissolvidos em THF secoe a mistura foi resfriada até 0°C. DIAD (130 μΙ_, 0,690 mmol) foi adicionadaem gotas à solução agitada a 0°C durante 30 minutos após que a solução foideixada atingir a temperatura ambiente e foi subseqüentemente agitada du-rante a noite. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado porcromatografia instantânea de coluna (tolueno/ acetato de etila 1:1) para dar ocomposto do título (366 mg) (M+H)+ calc.: 796,4; encontrado: 796,7,
Exemplo 36
<formula>formula see original document page 137</formula>
Ácido 18-[2-(4-lsopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-auinolin-4-ilóxi1-14-(4-me-toxibenzil)-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-triciclof14.3.0.0*4,6*1nonadec-7-eno-4-carboxílico (138)
Ester etílico 137 (366 mg, 0,460 mmol) foi dissolvido em THF/Me0H/H20 2:1:1 (30 mL) e 1M LiOH (4,6 mL, 4,40 mmols) foi adicionado emgotas a temperatura ambiente durante 5 minutos após que a solução foi agi-tada durante a noite. A mistura foi acidulada a pH 3-4 por adição de ácidocítrico sólido e solventes orgânicos foram evaporados. A fase de água foidiluída com salmoura (50 mL) e foi então extraída três vezes com DCM. Afase orgânica combinada foi lavada duas vezes com salmoura e foi depoissecada, filtrada e concentrada. O bruto foi então purificado por cromatografiainstantânea de coluna (acetato de etila/ metanol 7:1) para dar o composto dotítulo (212 mg, 60%). (M+H)+ calc.: 768,3; encontrado: 768,7.
Exemplo 37
<formula>formula see original document page 137</formula>
[18-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-guinolin-4-ilóxi1-14-(4-metóxi-benzin-2.15-dioxo-3.14,16-triaza-triciclof14.3.0.0*4,6*1nonadec-7-eno-4-carbonill-amida de ácido 1-metil-ciclopropanossulfônico (139)
A ácido 138 (212 mg, 0,276 mmol) dissolvido em diclorometano(7 ml_) foi adicionado EDC (69 mg, 0,359 mmol) e a mistura de reação foiagitada a temperatura ambiente. Após 7 horas TLC e LC-MS indicou com-pleta conversão do material de partida na oxazolidinona correspondente. Amistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e a fase orgânicafoi lavada duas vezes com água após que a fase orgânica foi secada, filtra-da, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e ciclo-propilmetila sulfonamida (53 mg, 0,394 mmol) e DBU (78 μί, 0,525 mmol)foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambientedurante 20 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (30 mL) e a faseorgânica foi lavada duas vezes com 10% ácido cítrico e uma vez com sal-moura. A fase orgânica foi secada, filtrada e concentrada e o produto brutofoi purificado por cromatografia instantânea de coluna (tolueno/acetato deetila 1:1, 1:2, acetato de etila, acetato de etila/metanol 9:1) para dar o com-posto do título (108 mg, 44%) como um sólido incolor. LC-MS pureza: >95%.(M+H)+ calc.: 885,4; encontrado: 885,7.
Exemplo 38
<formula>formula see original document page 138</formula>
l18-f2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-Quinolin-4-ilóxn-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-triciclof14.3.0.0*4.6*1nonadec-7-eno-4-carbonil)-amida de áci-do 1-Metil-ciclopropanossulfônico (140)
A um composto 139 (106 mg, 0,120 mmol) dissolvido em diclo-rometano (18 mL) foram adicionados trietilsilano (38 μί, 0,240 mmol) e TFA(9 mL) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1hora. Os solventes foram evaporados e co-evaporados três vezes com tolu-eno. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi lavadaduas vezes com solução de NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi secada,filtrada, e concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia ins-tantânea de coluna (tolueno/ acetato de etila 1:1) para dar o composto dotítulo (73 mg, 80%) como um sólido levemente amarelado, pureza LC-MS:>95%. (M+H)+ calc: 765,3; encontrado: 765,7.
Exemplo 39: através de alternativa para a preparação de composto 34
Etapa A: Síntese de éster etílico de ácido 4-Amino-5-ciano-2-hidróxi-3-metilbenzóico (141)
<formula>formula see original document page 139</formula>
A uma solução de etóxido de sódio (1,3 L) (recentemente prepa-rada por adição de sódio metal (7,9 g, 0,35 mol) a etanol (1,3L)) a O0C foiadicionado acetato de etilpropionila (25 g, 0.17 mol) e a solução foi agitada aTA durante 1h. À solução acima foi adicionada malononitrila de etoximetileno(21 g, 0,17 mol) a TA e a mistura de reação foi refluxada a 80°C durante 2h.
A mistura de reação foi resfriada, neutralizada a pH=7 por adição de 1,5 NHCI e concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi diluído com água (100 mL) efiltrado. O sólido foi lavado com água e secado sob vácuo a 50°C para dar oproduto bruto (27 g). O sólido bruto foi lavado com 5% acetato de etila eméter pet. que deu o composto do título puro (22,5 g, 59%).
TLC: EtOAc/ éter Pet., 3:7, Rf=O,4
Etapa B: Sintese de acido 4-Amino-5-ciano-2-hidroxi-3-metilbenzoico (142)
<formula>formula see original document page 139</formula>
A uma solução de LiOHxH2O (8,4 g, 0,2 mol) em etanol/água(1:1, 300 mL) foi adicionado composto 74 (22 g, 0,1 mol) a TA e a mistura dereação foi refluxada a 80 0C durante 4h. A mistura de reação foi concentradasob vácuo, o obtido resíduo foi diluído com água (100 mL), lavado com éterpet. / acetato de etila (1:1, 2x200 mL). A camada aquosa foi separada, acidu-lada a pH=5 usando 1,5N HCI e o produto sólido obtido foi filtrado. A camadaaquosa foi ainda extraída com acetato de etila (2x300 mL), secada e concen-trada para dar mais produto Os produtos combinados foram lavados com 5%acetato de etila em éter pet.para dar o composto do título puro (19 g, >95%).TLC: MeOH/ Clorofórmio, 1:4, Rf=O,2
Etapa C: Síntese de 2-Amino-4-hidróxi-3-metilbenzonitrila (143)
<formula>formula see original document page 140</formula>
A mistura de composto 75 (19 g, 0,1 mol) em quinolina (50 mL)foi aquecida a 170°C durante 2h (até a efervescência cessar). A mistura dereação foi resfriada até a TA e solução de NaOH aquosa foi adicionada (1M,500 mL) seguido por éter de pet. (500 mL). A mistura de reação foi agitadadurante 15 min e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi aindalavada com éter de pet. (2x300 mL) para remover quinolina completamente.
A camada aquosa foi acidulada com 1,5N HCI a pH=5, o sólido foi filtrado esecado sob vácuo. O sólido obtido foi ainda lavado com 5% acetato de etilaem éter de pet. para dar composto do título puro (12 g, 82%).TLC: EtOAc/éter de pet., 3:7, Rf=O,35
Etapa D: Síntese de 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzonitrila (144)
<formula>formula see original document page 140</formula>
A mistura de composto 76 (12 g, 0,08 mol), K2CO3 (11 g, 0,08mol) em DMF seco (200 mL) foi agitada durante 15 min a TA. A isto, foi adi-cionado Mel (13,6 g, 0,096 mol) e a mistura foi agitada durante 4h a TA. Amistura de reação foi diluída com água (800 mL), extraída com 30% acetatode etila em éter de pet. (3x300 mL). As camadas orgânicas combinadas fo-ram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas para dar a pro-duto bruto. O produto bruto foi lavada com éter de pet. para dar composto dotítulo puro (12 g, 93%).
TLC: Pet. éter/ EtOAc, 7:3, Rf=0,4
Etapa E: Síntese de 1-(2-amino-4-metóxi-3-metil-fenil)-etanona (34)
<formula>formula see original document page 141</formula>
A uma solução de composto 77 (12 g, 0,074 mol) em THF (150mL) foi adicionado MeMgBr em éter dietílico (3M, 100 mL, 0,296 mol) a 0°Cem gotas. A mistura de reação foi agitada a TA durante 1h e então a 55°Cdurante 3h. A mistura de reação foi resfriada até 0°C, interrompida brusca-mente com 1,5N HCI resfriado com gelo até a efervescência cessar (pH=6).A mistura de reação foi diluída com água (100 mL), extraída com acetato deetila (2x300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas e concentradas para dar um sólido marrom. O sólido bru-to foi dissolvido em acetato de etila (150 mL), éter de pet. adicionado (150mL) e passado através de um leito de sílica-gel para remover as impurezasde cor e concentrado. O sólido obtido foi lavado com 5% acetato de etila eméter de pet. que deu o composto do título puro (9 g, 68%) como um sólidoamarelo.
TLC: Pet. éter/ EtOAc, 7:3, Rf=O,4.
Exemplo 40:
Síntese de éster terc-butílico de ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2,2.1]heptano-5-carboxílico (146)
<formula>formula see original document page 141</formula>
DMAP (14 mg, 0,115 mmol) e Boc2O (252 mg, 1,44 mmol) foramadicionados a uma solução agitada de 145 (180 mg, 1,15 mmol) em 2 mLCH2CI2 sob atmosfera de argônio inerte a 0°C. A reação foi deixada aquecerem temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura de reaçãofoi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantâneade coluna (gradiente tolueno/acetato de etila 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1) que deuo composto do título (124 mg, 51%) como cristais brancos.
1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,45 (s, 9H), 1,90 (d, J = 11,0 Hz,1H), 2,10-2,19 (m, 3H), 2,76-2,83 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 4,99 (s, 1H); 13C-RMN (75,5 MHz, CD3OD) δ 27,1, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6, 172,0,177,7.
Método alternativo para a preparação de composto 146
<formula>formula see original document page 139</formula>
Composto 145 (13,9 g, 89 mmols) foi dissolvido em diclorometa-no (200 ml) e então resfriado a aproximadamente -10°C sob nitrogênio. Iso-butileno foi então borbulhado em uma solução até um volume total ter au-mentado a aproximadamente 250 ml que deu uma solução turva. BF3-Et2O(5,6 ml, 44,5 mmol, 0,5 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi mantidaa aproximadamente -10°C sob nitrogênio. Após 10 min, uma solução límpidafoi obtida. A reação foi monitorada por TLC (EtOAc-ToIueno 3:2 aciduladacom algumas gotas de ácido acético e hexano-EtOAc 4:1, colorindo comsolução básica de permanganato). Em 70 min somente traços de composto145 permaneceram e NaHCO3 saturado aq. (200 ml) foi adicionado à mistu-ra de reação, que foi então agitada com vigor durante 10 min. A camada or-gânica foi lavada com NaHCO3 saturado (3 χ 200 ml) e salmoura (1 χ 150ml), então secada com sulfito de sódio, filtrada e o resíduo foi evaporado emum resíduo oleoso. Quando da adição de hexano a um resíduo, o produtoprecipitou. A adição de mais hexano e aquecimento em refluxo deu uma so-lução límpida do produto cristalizado. Os cristais foram coletados por filtra-ção e lavados com hexano (rt), então secados ao ar durante 72 h dandoagulhas incolores (12,45 g, 58,7 mmol, 66%).
Síntese de éster terc-butílico de ácido (1 fl,2/?,4S)-2-((1 R2SV1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (147)<formula>formula see original document page 143</formula>
Composto 146 (56 mg, 0,264 mmol) foi dissolvido em dioxano/água 1:1 (5 mL) e a mistura foi resfriada até 0°C. 1 M hidróxido de lítio (0,52mL, 0,520 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 45 mi-nutos, após que a mistura foi neutralizada com 1M ácido clorídrico e evapo-rada e coevaporada com tolueno. O resíduo cristalino foi dissolvido em DMF(5 mL) e cloridrato de éster etílico de ácido (1fl,2S)-1-amino-2-vinilciclopro-pano carboxílico (60 mg, 0,313 mmol) e diisopropiletilamina (DIEA) (138 μΙ_,0,792 mmol) foram adicionados e a solução foi resfriada até 0°C. HATU (120mg, 0,316 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada durante 0,5 h a 0°C edurante mais 2 h a temperatura ambiente. A mistura foi então evaporada eextraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada, filtrada e concentrada.Purificação por cromatografia instantânea de coluna (tolueno/ EtOAc 1:1)deu o composto do título (86 mg, 89 %) como um óleo incolor. Este óleo foicristalizado de acetato de etila-hexano.
Exemplo 41: Atividade de compostos de fórmula (I)
Teste de Replicon
Os compostos de fórmula (I) foram examinados para atividadena inibição de replicação HCV RNA em um teste celular. O teste demonstrouque os compostos de fórmula (I) demonstraram atividade contra replicons deHCV funcionais em uma cultura de células. O teste celular foi baseado emum constructo de expressão bicistrônica, como descrito por Lohmann et al.(1999) Science vol. 285 pp. 110-113 com modificações descritas por Kriegeret al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, em uma estratégia de tria-gem de múltiplas marcações. Em essência, o método foi como a seguir.
O teste utilizou as linhagens de células estavelmente transfecta-dás Huh-7 luc/neo (a seguir referidas como Huh-Luc). Esta linhagem de cé-lulas abriga um RNA codificando um constructo de expressão bicistrônicacompreendendo as regiões NS3-NS5B de tipo selvagem de HCV tipo 1 b tra-duzidas de um sítio de entrada de ribossoma interno (IRES) de vírus de en-cefalomiocardite (EMCV), precedido por uma porção de repórter (FfL-luciferase) e uma porção de marcador selecionável (neoR neomicina fosfo-transferase). O constructo é ladeado por NTRs 5' e 3' (regiões não-traduzi-das) de HCV tipo 1b. A cultura contínua de células de replicon na presençade G418 (neoR) é dependente da replicação de HCV RNA. As células de re-plicon estavelmente transfectadas que expressam HCV RNA, que replicaautonomamente e em níveis elevados, codificando Iuciferase inter alia, sãousadas para a triagem de compostos antivirais.
As células de replicon foram colocadas em placas de 384 cavi-dades na presença de compostos de teste e controle que são adicionadosem várias concentrações. Após uma incubação de três dias, a replicação deHCV foi medida por teste de atividade Iuciferase (usando substratos de testede Iuciferase padrão e reagentes e um formador de imagem de microplacaView LUx® ultraHTS da Perkin Elmer. As células de replicon nas culturas decontrole têm uma expressão de Iuciferase elevada na ausência de qualquerinibidor. A atividade inibitória do composto em atividade Iuciferase foi monito-rada nas células Huh-Luc, permitindo uma curva de resposta a dose paracada composto de teste. Os valores EC50 foram então calculados, cujo valor- representa aquantidade do composto requerido para diminuir em 50% o ní-vel de atividade Iuciferase detectada, ou mais especificamente, a capacidadedo RNA replicon de HCV geneticamente ligado de se replicar.
Teste de inibicão
O objetivo deste teste in vitro foi medir a inibição de complexosNS3/4A protease de HCV pelos compostos da presente invenção. Este testeprovê uma indicação de quão eficazes os compostos da presente invençãodevem ser na inibição de atividade proteolítica de NS3/4A de HCV.
A inibição de enzima protease C NS3 de hepatite de comprimen-to completo foi medida essencialmente como descrito em Poliakov, 2002Prot Expression & Purification 25 363 371. Brevemente, a hidrólise de umsubstrato depsipeptídeo, Ac-DEDÍEdansJEEAbu^FtCOCOASKÍDabciO-NHa(AnaSpec, San José, USA), foi medida espectrofluorometricamente na pre-sença de um cofactor de peptídeo, KKGSWIVGRIVLSGK (Áke Engstrõm,Department of Medicai Biochemistry and Microbiology, Uppsala University,Sweden). [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. A enzima (1 nM) foi incu-bada em 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM DTT, 40% glicerol, 0,1% n-octil-D-glucosídeo, com 25 μΜ NS4A cofactor e inibidor a 30°C durante 10 min,quando então a reação foi iniciada por adição de substrato de 0,5 μΜ. Inibi-dores foram dissolvidos em DMSO, sonicados durante 30 segundos e sub-metidos a vórtice. As soluções foram armazenadas a - 20°C entre as medidas.
A concentração final de DMSO na amostra de teste foi ajustadaa 3,3%. A taxa de hidrólise foi corrigida para efeitos de filtro interno de acor-do com procedimentos publicados. [Liu, 1999 Analytical Biochemistry 267331-335], Os valores Ki foram estimados por análise de regressão não linear(GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK), usando um modelo para inibi-ção competitiva e um valor fixo para Km (0,15 (M). Um mínimo de duas ré-plicas foi realizado para todas as medidas.
A seguinte tabela 1 relaciona compostos que foram preparadosde acordo com qualquer um dos exemplos acima. As atividades dos com-postos testados são também mostradas na tabela 1.
<table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 147</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 148</column></row><table>
Exemplo 32: Efeitos in vivo de ritonavir sobre a farmacocinética de compostono. 47 em rato
As farmacocinéticas orais de. composto 47 em ratos Sprague-Dawley machos e fêmeas após uma dose única a 10 mg/kg, usando a for-mulação em 50% PEG400/água e a influência de "reforço" com 10 mg/kgritonavir foram investigadas.
Quatro ratos Sprague-Dawley machos e quatro fêmeas (pesocorporal de aproximadamente 200-250 g) foram aleatoriamente divididos em2 grupos de 2 machos e fêmeas cada (com reforço e sem reforço) com baseno peso corporal. O peso dos animais individuais não difere muito da médiado grupo. Os animais foram deixados em jejum logo antes da experiência. Aágua de beber permaneceu disponível ad libitum.
Os ratos de grupo sem reforço receberam uma dose oral únicade 10 mg/kg de Composto no. 47, formulado como 3 mg/ml 50% PEG400/água a pH 8. Os ratos do grupo de reforço receberam uma dose oral únicade ritonavir, cerca de 30 minutos antes de uma dosagem oral única com 10mg/kg de composto 47. As formulações de fármacos foram administradaspor sonda oral.
De cada rato, uma amostra de sangue de 0,5 ml foi coletada em0,5h 1h, 2h, 4h, e 8 horas após dosagem. As concentrações no plasma fo-ram determinadas usando HPLC-MS. Resultados são mostrados em tabela2 abaixo, expressados como mudança de vezes no parâmetro farmacociné-tico do grupo de reforço comparado com o grupo sem reforço.Tabela 2
<table>table see original document page 149</column></row><table>
Estes resultados demonstram que ritonavir substancialmentemelhora a farmacocinética de composto 47 em rato, com exposições geraisexpressadas como AUC aumentando acima de 2 vezes.

Claims (21)

1. Composto tendo a fórmula<formula>formula see original document page 150</formula>cada linha tracejada (representada por.....) representa umaligação dupla opcional;X é N, CH e onde X contém uma ligação dupla ele é C;R1 é-OR71-NH-SO2R8;R2 é hidrogênio, e onde X é C ou CH, R2 também pode ser C1-6alquila;R3 é hidrogênio, C1-6alquila, CvealcóxiC1-6alquila, C3-7 cicloal-quila;R4 é arila ou Het;η é 3, 4, 5, ou 6;R5 representa halo, C1-6alquila, hidróxi, C1-6alcóxi, polihaloC1-6alquila, fenila, ou Het;R6 representa C1-6alcóxi, ou dimetilamino;R7 é hidrogênio; arila; Het; C3.7cicloalquila opcionalmentesubstituída com C1-6alquila; ouC1-6alquila opcionalmente substituída com C3-7Cicloalquila, arila ou com Het;R8 é arila; Het; C3.7cicloalquila opcionalmente substituída comC1-6alquila; ou C1-6alquila opcionalmente substituída com C3-7cicloalquila,arila ou com Het;arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila opcionalmen-te substituída com um, dois ou três substituintes selecionados dentre halo,hidróxi, nitro, ciano, carboxila, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxiCi.6alquila, C1-6alquilcarbonila, amino, mono- ou di-Ci-6alquilamino, azido, mercapto, poliha-loCi-6alquila, polihaloC-i-6alcóxi, C3-7Cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, pipe-razinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila, 4-Ci.6alquilcarbonilpiperazinila, e morfolinila;em que os grupos morfolinila e piperidinila podem ser opcionalmente substi-tuídos com um ou com dois radicais Ci-6alquila;Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocícli-co parcialmente insaturado ou completamente saturado, saturado, de 5 ou 6membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada independentemente seleciona-do dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, referido anel heterocíclico sendoopcionalmente condensado com um anel benzeno; e em que referido hetcomo um todo é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituin-tes cada independentemente selecionado dentre o grupo consistindo emhalo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, Ci.6alcóxiCi.-6alquila, Ci-6alquilcarbonila, amino, mono- ou di-Ci-6alquilamino, azido, mer-capto, polihaloCvealquila, polihaloCi-6alcóxi, C3.7cicloalquila, pirrolidinila, pi-peridinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonilpiperazini-Ia, e morfolinila; em que os grupos morfolinila e piperidinila podem ser opcio-nalmente substituídos com um ou com dois radicais Ci-6alquila.
2. Composto de acordo com reivindicação 1, em que o compostotem a fórmula (l-c), (l-d), ou (l-e): <formula>formula see original document page 151</formula><formula>formula see original document page 152</formula>
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 2, em que R4 é selecionado dentre o grupo consistindo em fenila, piridin-4-ila,em que R4a é, cada independentemente, hidrogênio, halo, Cvealquila, amino,ou mono- ou di-Crealquilamino.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em que R5 é metila, etila, isopropila, terc-butila, flúor, cloro, ou bromo; eR6 é metóxi.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em que(a) R1 é -OR7, em que R7 é Ci-6alquila ou hidrogênio;(b) R1 é -NHS(=0)2R8, em que R8 é metila, ciclopropila, ou feni-la; ouR1 é -NHS(=0)2R8, em que R8 é ciclopropila substituída com me-tila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em que η é 4 ou 5.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que R3 é hidrogênio ou C1-6alquila, em particular R3 é hidrogênio oumetila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, em que R4 é um radical<formula>formula see original document page 153</formula>em que, onde possível um nitrogênio pode conter um substituinte R4a ouuma ligação no restante da molécula; cada R4a em qualquer um dos R4 subs-tituintes pode ser selecionado dentre os mencionado como possíveis substi-tuintes em Het, como especificado na reivindicação 1.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, em que R4 é selecionado dentre o grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 153</formula>em que cada R4a é hidrogênio, halo, C1-6alquila, amino, ou mono- ou di-C1-6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-C1-6alquil-piperazinila; e em que os grupos morfolinila e piperidinila podem ser opcio-nalmente substituídos com um ou dois radicais C1-6alquila;
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que R6 é metóxi.
11. Composto de acordo com reivindicação 1, em que o composto é:<formula>formula see original document page 153</formula>
12. Composto de acordo com reivindicação 1, em que o composto é: <formula>formula see original document page 154</formula>
13. Composto de acordo com reivindicação 1, em que o composto e: <formula>formula see original document page 154</formula>
14. Composto de acordo com reivindicação 1, em que o composto e; <formula>formula see original document page 154</formula>
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, diferente de um N-óxido, ou sal.
16. Combinação compreendendo(a) composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo; e(b) ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composição farmacêutica compreendendo um veículo, ecomo ingrediente ativo uma quantidade antiviralmente eficaz de um compos-to como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou a combina-ção como definida na reivindicação 16.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15 ou uma combinação de acordo com reivindicação 16, para uso comoum medicamento.
19. Uso de um composto como definida em qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, ou uma combinação como definida na reivindicação 16, para a fabricação de um medicamento para inibir replicação de HCV.
20. Método de inibir replicação de HCV em um animal de sanguequente, o referido método compreendendo a administração de uma quanti-dade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 15, ou uma quantidade eficaz de cada componente da combinaçãocomo definida na reivindicação 16.
21. Processo para preparar um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que o referido processo com-preende:(a) preparar um composto de fórmula (I) em que a ligação en-tre C7 e C8 é uma ligação dupla, que é composto de fórmu-la (l-i), por formação de uma ligação dupla entre C7 e C8,em particular através de uma reação de metátese de olefi-na, com ciclização concomitante para o macrociclo comodescrito no seguinte esquema de reação:<formula>formula see original document page 154</formula> em que no acima e seguinte esquemas de reação R9 representa um radical <formula>formula see original document page 154</formula> (b) converter composto de fórmula (l-i) em composto de fórmu-la (I) em que a ligação entre C7 e C8 no macrociclo é umaligação única, isto é composto de fórmula (l-j): <formula>formula see original document page 154</formula> por uma redução da C7-C8 ligação dupla nos compostos de fórmula (l-j);(c) preparar um composto de fórmula (I) em que R1 representa-NHSO2R8, referido compostos sendo representado por fórmula (l-k-1), porformação de uma ligação amida entre um intermediário (2a) e uma sulfoni-Iamina (2b), ou preparar um composto de fórmula (I) em que R1 representa -OR7, isto é composto (l-k-2), por formação de uma ligação éster entre umintermediário (2a) e um álcool (2c) como descrito no seguinte esquema emque G representa um grupo:<formula>formula see original document page 157</formula>(d) preparar um composto de fórmula (I) em que R3 é hidrogê-nio, referido composto sendo representado por (l-l), de umcorrespondente intermediário protegido com nitrogênio(3a), em que PG representa um grupo de proteção de ni-trogênio:<formula>formula see original document page 157</formula>(e) reagir um intermediário (4a) com intermediário (4b) comodescrito no seguinte esquema de reação:<formula>formula see original document page 158</formula> em que Y em (4b) representa hidróxi ou um grupo de saída ; e onde Y repre-senta hidróxi a reação de (4a) com (4b) é uma reação de Mitsunobu; e ondeY representa um grupo de saída a reação de (4a) com (4b) é uma reação desubstituição;(f) converter compostos de fórmula (I) em cada outro por umareação de transformação de grupo funcional; ou(g) preparar uma forma de sal por reação da forma livre de umcomposto de fórmula (I) com um ácido ou uma base.
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