TW201034663A

TW201034663A - HCV NS3 protease inhibitors

Info

Publication number: TW201034663A
Application number: TW098142947A
Authority: TW
Inventors: John O Link; Randall Wayne Vivian
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2008-12-19
Filing date: 2009-12-15
Publication date: 2010-10-01
Also published as: KR20110114582A; BRPI0923184A2; AR074670A1; MX2011006631A; WO2010080389A1; JP2012512878A; US20100160403A1; CN102300871A; EP2379579A1; UY32325A; CA2747636A1; AU2009335904A1

Description

201034663 六、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係有關作爲c型肝炎病毒（HCV) NS3蛋白酶的抑制劑之大環化合物、其合成方法、及其於治療或預防 HCV感染上的用途。【先前技術】

C型肝炎病毒（HCV)感染是一重要的健康問題’會於導致慢性肝病，例如肝硬化和肝癌，根據美國疾病防治中心，單單於美國國內，有相當大量的人被感染，而大約有 5倍此數量的人類被已感染的個體所感染’估計爲全世界人口的2 -1 5 %。估計有3 9 0萬人類患有免疫不全病毒 (HiV)。根據世界衛生組織，全世界有超過1億7〇00萬的個體被感染，每年有至少3至4百萬的人被感染。一旦被感染，約2 0 %的人會清除病毒，但其餘的人之H c V會躲在其肝臟內。1 〇至2 0 %的慢性感染個體最後將發展成肝破壞性的肝硬化或肝癌。此病毒性疾病係藉由受污染的血液和血液產品、受污染的針頭而經胃腸外傳染、或由受感染的母親或帶原的母親經由性交和垂直傳染至其後代。目前對HCV感染的治療限於以重組合的干擾素單獨或與核苷類似物ribavirin的組合進行的免疫治療，僅得到有限的臨床利益。此外，HCV的疫苗尙未確立。因此，對於可有效對抗慢性HCV感染之改良的治療劑仍有迫切需求。目前有關治療HCV感染之技術已揭示於下列 201034663 文獻：B. Dymock, et al·，“Novel approaches to the treatment of Hepatitis C virus infection’’， Antiviral Chemistry & Chemotherapy， 1 1: 7 9-96 (2000) ; H. Rosen, et al.， “Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies,5, Molecular Medicine Today， 5: 393-399 ( 1 999) ; D. Moradpour，et al. ? “Current and

evolving therapies for hepatitis C”， European J. Gastroenterol· Hepatol.， 1 1: 1 189-1202 ( 1 9 9 9) ; R

Bartenschlager, “Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy”， Intervirology, 40: 3 7 8 -3 93 ( 1 9 9 7) ； G. M. Lauer and B. D Walker，“Hepatitis C Virus Infection,55 N, Engl. J. Med., 345: 4 1 -52 (200 1 ) ； B. W. Dymock, “Emerging therapies for Hepatitis C virus infection,,5 Emerging D rugs y 6: 1 3-42 (2001 );和 C. C r abb, “Hard-Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C’’， Science: 506-507 (2001) ° 數種經病毒編碼的酶是治療性介入的推定目標，包含金屬蛋白酶（NS2-3)、絲胺酸蛋白酶（NS3)、解螺旋酶 (NS3)、和RNA-依賴性RNA聚合酶（NS5B)。NS3蛋白酶係位於NS 3蛋白質的N端區域，且被認爲是主要的藥物攻擊目標，因爲其負責N S3/4 A位置的分子內裂斷以及負責在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B連結子之下游分子間修飾。先前的硏究已經確認數種多肽類型，例如美國專利申請案 US2005/0020503 、 US2004/0229818 和 201034663 US2〇〇4/00229776中所討論的六肽及三肽，顯示不同程度之抑制NS3蛋白酶的活性。本發明的目標是進一步提供展現抗HCV NS3蛋白酶活性之其他化合物。【發明內容】發明總論

本發明係有關式（I)所示的新穎大環化合物和/或其藥 ^學上可接受的鹽或水合物。所述化合物可用於抑制HCV (C型肝炎病毒）N s 3 (非結構蛋白3 )蛋白酶，預防或治療 HCV感染之一或多種症狀，以化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物（適當的話）的形式，或以藥學組成物成份的开式，不論是否與其他的HCV抗病毒劑、抗感染劑 '免疫調節劑、式（la) 、（1 或水合物： '抗生素或疫苗組合。更特別地，本發明係有關 (lb)或（IC)所示化合物和/或其藥學上可接受的鹽

Μ - Het1、

201034663

MM是CO或化學鍵； XX是Ο、NH、Νβ,-α烷基）、化學鍵或Ch2 :

Het1是雜環，且可經至多10個各自獨立地選自WW 或R5之基團所取代； P/是 A3 ; 各個 WW各自獨立地爲H、鹵基、OR77、G-C6烷基、CN、C F 3 ' Ν Ο 2 ' S R7 7 ' C02R77 > CON(R77)2、 C(0)R77、N(R100)C(O)R77、SCMC^-Q 烷基）、烷基）、C3-C8環烷基' C3-C6環烷氧基、Κ6鹵烷基、 N(R77)2、NH(C1-C6 烷基）0((^-(:6 烷基）' 鹵（Cl_c6 烷氣基）、NRI00SO2R77 、 S02N(R77)2 、 NHCOOR77 、 NHCONHR77、芳基、雜芳基或雜環基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是具有1、2或3個選自N、0和S的雜原子之5或6員芳族環（經由環碳或氮原子而連結），及雜環基是具有1、2、3或4個選自N、0和S的雜原子之5 至7員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；及其中2個相鄰的WW基團任意地與相連結的原子一起形成具有〇至2個選自N、0和S的雜原子之5 -至6- 員飽和、不飽和的非芳族、或芳族環； A3各自獨立地選自prt、Η、-〇H、-C(0)0H、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯胺基、醯亞胺基、亞胺 -8 - 201034663 基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、-C(A2)3、 -C(A2)2-C(0)A2、-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、 -N(A2)2 ' -S(A2) ' -CHjPiY'KA^iOA2) > -CHzPCY^iA^CNiA^i) ' -CH2P(Y')(〇A2)(OA2) ' -OCHzPiY'HOA^COA2) ' -OCH2P(Y')(A2)(OA2) ' -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2) ' -C(0)OCH2P(Y')(OA2)(OA2) ' -C(0)CH2P(Y1)(A2)(0A2) ' -CiOiOCHaPiY^CA^CNCA^a) > -CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2) ' -OCH2P(Y')(OA2)(N(A2)2) ' -C(0)OCH2P(Y1H〇A2)(N(A2)2) ' -CH2P(Y,)(N(A2)2)(N(A2)2) ' -C(0)0CH2P(Yi)(N(A2)2)(N(A2)2) ' -(CH2U-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0 -烷基、 -〇-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0·烷基、 -(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、 SRr、S(0)Rr、S(0)2Rr、或烷氧基芳基磺醯胺，其中各個 A3可任意地經1至4個下列取代基所取代： -R111 ' -P(Y')(OA2)(OA2) ' -P(Y1)(OA2)(N(A2)2) > -PCYWAWOA2)、-ΡίΥ'ΜΑ^ΝίΑ2):)、或 ΡίΥ^ΝίΑ^ΚΝίΑ2：^)、-C( = 0)N(A2)2)、_ 素、烷基、烯基 '炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷基、芳基磺醯胺、芳基烷基磺醯胺、芳氧基磺醯胺、芳氧基烷基磺醯胺、芳氧 *· 9 - 201034663 基芳基磺醯胺、烷基磺醯胺、烷氧基磺醯胺、烷氧基烷基磺醯胺、芳硫基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基、 -0(CH2)m0C(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、-(CH2)m-0-C(0)-0-環烷基、-n(h)c(ch3)c(o)o-烷基、或烷氧基芳基磺醯胺，任意地經R111所取代； A2各自獨立地選自PRT、Η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環、烷基磺醯胺、或芳基磺醯胺，其中各個Α2任意地經Α3所取代； R111各自獨立地選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、鹵素、鹵烷基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或- S(0)2-，任意地經一或多個Α3 所取代；

-10- 201034663

R55是H、鹵基、OH、CrCs烷氧基、Ci-Ca烷基、 C N、C F 3、S R 1G、S Ο 2 (C i - C 6 烷基）、C 3 - C 6 環院基、C 3 - C 6 環烷氧基、C3-C6菌烷基、N(R77)2、芳基、雜芳基或雜環基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是具有1'2或3個選自N、Ο和S的雜原子之5-或6-員芳族環（經由環碳或氮原子而連結），及雜環基是具有1、2、3或4個選自 N、0和S的雜原子之5至7員飽和或不飽和的非芳族環

(經由環碳或氣原子而連結），及其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烷氧基、烷基或烷氧基任意地經丨至々個選自下列的取代基所取代：_基、〇RlQ、SRl0、〜^)2、川^6院基）0(〇:1-〇:6院_)、€：^6院基、

Cl-C6齒院基、齒（Cl-C6院氧基）' C3_C6環院基、^_〇6環院氧基、N〇2、CN、CF3、s〇2(Ci_c6 烷基）、 NR 丨 00OSO2R1、S02N(R1)2、S(〇)(CiC NHCOOR1、NHCOR1、NHCONHR1

C(0)R 和 -11 - 1 院基） ' ' C〇2r>〇 C〇N(R，2; g中該環院基、環院氧基、芳基、雜芳基或 201034663 雜環基之2個相鄰的取代基任意地一起形成含〇至3個選自Ν、0和S的雜原子之3至6員環； R66是Ci-C6院基、C3-C6環院基、c3-C6環焼基 (C^C：5)烷基、芳基、芳基（C^C：4)烷基、雜芳基、雜芳基 (C1-C4院基）、雜環基、或雜環基（Ci-C6院基），其中該院基、環院基、芳基、雜芳基、或雜環基任意地經1至2個 W’取代基所取代；及其中各個芳基各自獨立地爲苯基或萘基，各個雜芳基各自獨立地爲具有1、2或3個選自〇 N、0和S的雜原子之5或6員芳族環（經由環碳或氮原子而連結），及各個雜環基各自獨立地爲具有1、2、3或4 個選自N、0和S的雜原子之5 -至7 -員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）； AA 是 C(Ri 1G)或 N ; 當R55不是Η時，R11()是H'Ci-Cfi烷基、鹵基、 OR100、SR100、或 N(R10o)2 ; 當R55是Η時，R1Q。是Η、ϋ6烷基、鹵基、OH、 I (^-(：6烷氧基、CN、CF3、SR1()〇、SOHCrC^ 烷基）、C3-C8 環烷基、C3-C8環烷氧基、G-C6鹵烷基、N(R77)2、芳基、雜芳基或雜環基；其中芳基是苯基或萘基’雜芳基是具有1'2或3個選自N、0和S的雜原子之5或6員芳族環（經由環碳或氮原子而連結），及雜環基是具有1、2、 3或4個選自Ν、Ο和S的雜原子之5至7員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；及其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烷氧基、烷基或烷氧基 -12- 201034663 任意地經1至4個選自下列的取代基所取代：歯基、 OR10、SR10、N(R77)2、ΝΑ-。烷基）〇(Cl_c6 烷基）、

Ci-C6院基、Ci-C6鹵院基、鹵（Ci_c6院氧基）、c3_c6環院基、c3-c6 環烷氧基、N〇2、CN、cf3、S02(c丨_c6 烷基）、 nr1()()so2r66 、 S02N(R66)2 、 8(0)((:,-(:6 院基）、 NHCOOR66 、 NHCOR66 、 NHCONHR66 、 C〇2r1〇〇、 C(0)R1Q()、和CON(R1()C))2 ;其中該環烷基、環烷氧基、芳 0〇基、雜芳基或雜環基之2個相鄰的取代基任意地一起形成含0至3個選自N、0和S的雜原子之3至6員環；或R55和R11()任意地一起形成具有0至2個選自N、 Ο和S的雜原子之5 -至6 -員飽和、不飽和的非芳族、或芳族環；各個R77各自獨立地爲H、烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基（C,-C8)烷基、芳基、芳基（Cl_c4)烷基、雜芳基、雜芳基（q-C4烷基）、雜環基、或雜環基（Ci_C6 ζ/} 烷基），其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基任意地經1至2個W’取代基所取代；及其中各個芳基各自獨立地爲苯基或萘基’各個雜芳基各自獨立地爲具有 1、2或3個選自Ν、〇和s的雜原子之5_或6_員芳族環 (經由環碳或氮原子而連結），及各個雜環基各自獨立地爲具有1、2、3或4個選自N、〇和S的雜原子之5至7員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；各個W’各自獨立地爲鹵基、〇Ri〇〇、Cl-C6烷基、 CN、 cf3 、N〇2、、 C〇2R1〇〇、c〇n(r100)2、 -13- 201034663 C(〇)R10°、N(Rli)())C(0)RI()°、SOHC^-Ce 烷基）、 SCOHC^-Ce烷基）、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、CmQ 鹵烷基、N(R1()°)2、Nl^CrCe 烷基 Wd-Cs 烷基）、鹵 ((^-(：6 烷氧基）、nr1()()so2r1()() 、 S02N(R1()())2 、 NHCOOR1()°、NHCONHR1G°、芳基、雜芳基或雜環基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是具有1、2或3個選自 Ν、Ο和S的雜原子之5或6員芳族環（經由環碳或氮原子而連結）’及雜環基是具有1' 2' 3或4個選自N、0和S 〇 ^ v ..^ , 的雜原子之5-至7-員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；及其中2個相鄰的W，基團可任意地與所相連結的原子一起形成具有〇至2個選自N、〇和S的 - 雜原子之5-至6-員飽和、不飽和的非芳族、或芳族環；於本發明之一特殊體系中，Rf是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、或環烷基，其中以任意地經一或多個Rg所取代；各個Rg各自獨立地爲H、烷基、烯基、炔基、鹵 I | 基、羥基、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基 hR'、-Ci-CONRhRi、或-c( = 〇)〇Rd，其中各個芳基和雑方基任意地經—或多個院基、歯基、淫基、氛基、硝基1女基、ί完氧基、院氧羯基、院酿氧基、鹵院基、或鹵院氧基所取代·宜由ρ ’ 一 + 之各個烷基是任意地經一或多個鹵基、烷氧基、或氰基所取代；個Rh和Ri各自獨立地爲Η、烷基、或鹵烷基；及 -14- 201034663 或芳環烷、幽之各代。、和Re是分別各自獨立地爲H、（Ci_Cig)烷基、基，而其任意地經一或多個鹵基所取代。於本發明之一特殊體系中，Rf是院基、芳基、基，其巾RW壬意地經-⑤多個纟自獨立地選自院基基、-C( = 0)0Rd、或三氟甲基的Rg所取代，其中Rg 個烷基任意地經一或多個鹵基、烷氧基、或氰基所取 '或壞 Rf裹

於本發明之一特殊體系中’Rf是芳基、雜芳基烷基，其中Rf任意地經1至3個A3所取代。於本發明之一特殊體系中，Rf是環丙基，其中任意經至多4個A3所取代。於本發明之一特殊體系中，Rf是環丙基，其中Rf白任意經1個A3所取代。疋於本發明之一特殊體系中’ Rf是Η、烷基、烯基、、快基、芳基、雜芳基 '或環烷基，其中Rf任意地經〜或多個R g所取代； ^ 各個Rg各自獨立地爲Η、烷基、烯基、炔基、齒基、羥基、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、NRhRi、_C( = 〇)NRhRi、或 _c( = 〇)〇Rd，其中各個芳基和雜芳基任意地經—或多個烷基、鹵基、羥基、氰基、硝基、胺基、院氧基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵烷基、或画院氧基所取代；其中Rg之各個烷基任意地經一或多個國基或氨基所取代；及各個Rh和Ri各自獨立地爲H、燒基、或鹵烷基。於本發明之一特殊體系中，以是Η、烷基、烯基、块 -15- 201034663 基、芳基、雜芳基、或壤烷基，其中Rf任意地經〜或多個Rg所取代：各個Rg各自獨立地爲Η、烷基、烯基、炔基、幽基、羥基、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、NRhRi、-C( = 0)NRhRi，其中各個芳基和雜芳基任意地經一或多個院基、鹵基 '羥基、氰基、硝基、胺基、燒氣基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵烷基、或鹵烷氧基所取代· 各個Rh和Ri各自獨立地爲Η、烷基、或鹵烷基。於本發明之一特殊體系中，是苯基、環丙基、2_氣苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2，6_二甲基苯基、2 -甲基苯基、2,2-二甲基丙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、或 1-甲基環丙基。於本發明之一特殊體系中，Rf是環丙基。於本發明之一特殊體系中，1^是1-甲基環丙基。 A3係各自獨立地選自prt、H、-OH、-C(0)0H、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯胺基、醯亞胺基 '亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、-C(A2)3、 -C(A2)2-C(0)A2、-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、 -N(A2)2 ' -S(A2) ' -CHiPCY^iA^iOA2) ' -CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2) ' -CH2P(Y1)(OA2)(OA2) ' -OCH2P(Y1)(OA2)(OA2) ' -0CH2P(Y')(A2)(0 A2) ' -OCH2P(Y 1 )(A2)(N(A2)2) ' -C(0)0CH2P(Y')(0A2)(0 A2) ' -C(0)0CH2P(Y')(A2)(0A2) ' -16- 201034663 -C(0)0CH2?(Yl)(A2)('N(A2)2) ' -CH2P(Y1)(〇A2)(N(A2)2) ' -OCH2P(YI)(〇A2)(N(A2)2) ' -C(0)0CH2P(Y】）（0A2)(N(A2)2)、 -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2) ' -C(0)0CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2) ' -OCHzPCYyaiAyOiNiA2)〗）、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)mC(0)0_ 烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 00 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基、-(CH2)m0-C(〇)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、 SRr、S(0)Rr、S(0)2Rr、或烷氧基芳基磺醯胺，其中各個 _ A3可任意地經1至4個下列取代基所取代： -R111 ' -Ρ(Υ')(ΟΑ2)(ΟΑ2) ' -P(Y')(OA2)(N(A2)2) ' -ΡίΥ’ίΑ^ίΟΑ2)、-PiY'MA'KNfA2；^)、或 ΡίΥΑΝΚΑΖΗΜΝίΑ2：^)、-C( = 0)N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷基、芳基磺醯胺、芳基烷基磺醯胺、芳氧基磺醯胺、芳氧基烷基磺醯胺、芳氧基芳基磺醯胺、烷基磺醯胺、烷氧基磺醯胺、烷氧基烷基磺醯胺、芳硫基、-(CH2)m雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基、 -0((^2)^0(:(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-0-C(0)-0-環烷基 ' -N(H)C(CH3)C(0)0-烷基、或烷氧基芳基磺醯胺，任意地經R 1 1 1所取代； A2係各自獨立地選自PRT、Η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環、烷基磺醯胺、或芳基磺醯胺， -17- 201034663 其中各個A2任意地經A3所取代； R111係各自獨立地選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、鹵素、鹵烷基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，任意地經一或多個A3所取代； p和q各自獨立地爲1或2; 112是Κ6烷基、C2-C6烯基或C3-C8環烷基’其中該烷基、烯基或環烷基任意地經1至3個鹵基所取代； 113是CrCs烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基（C^-Cs) 烷基、芳基（Ci-Cg)烷基、或Het’其中芳基是苯基或萘基，及該烷基、環烷基、或芳基任意地經1至3個選自下列的取代基所取代：鹵基' OR10 ' SR1()、N(Rie)2、 NHCCrCs 院基院基）、CrG 院基、鹵院基、鹵（CrCs 烷氧基）、N02、CN、CF3、SCMCrC^ 烷基）、5(〇)(Κ6 烷基）、NR1QS02R6、so2n(r6)2、 NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、C02R10、C(〇)R10、和 CON(R10)2 ;

Het是具有1或2個選自N、O和S的雜原子之5-6 員飽和環，其中該環任意地經1至3個選自下列的取代基所取代：鹵基、OR10、SR10、N(R10)2、NH(Ci-C6 烷基）〇(C,-C6烷基）、CrQ烷基、C^-Ce鹵烷基、鹵烷氧基）、N02、CN、CF3、SOdCrCe 烷基）、3(0)(Κ6 烷基）、NR10SO2R6、S02N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、 NHCONHR6、C02R10、C(0)R10、和 CON(R10) 2 ; -18- 201034663 R4是H、CkCs烷基、C3-C8環烷基（Ci-Cs)烷基、或芳基（Ci-Cs)院基；其中芳基是苯基或奈基’及該院基、環烷基、或芳基任意地經1至3個選自下列的取代基所取代：鹵基、OR10、SR10、N(R10)2、NHiCrC^ 烷基）〇(<^-(：6烷基）、烷基' Ci-CU鹵烷基、鹵（q-C^院氧基）、N〇2、CN、CF3、S〇2(C】-C6 院基）、8(0)((^-06 院基）、NR10SO2R6、S02N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、 nhconhr6· co2r10、c(o)r10、和 CON(R10)2 ; R5 是 H、鹵基、OR10、¢:,-(:6 烷基、CN、CF3、 SR1G、SCMCi-Q 烷基）、（：3-(：8環烷基、C3-C8 環烷氧基、一 Cth鹵烷基、N(R7h、芳基、雜芳基或雜環基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是具有1、2或3個選自N、0 和S的雜原子之5或6員芳族環（經由環碳或氮原子而連結）’及雜環基是具有1、2、3或4個選自N、〇和S的雜原子之5至7員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或 ^ 氮原子而連結）；及其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烷氧基、烷基或烷氧基任意地經1至4個選自下列的取代基所取代：齒基、OR10、SR10、N(R7)2、ISKCi-CU 烷基）O (C ! - C 6烷基）、C , - C 6烷基、c! - C 6鹵烷基、鹵 (Ci-c6烷氧基）、c3-c6烷基）、c3-c6環烷氧基、N02、 CN、CF3、烷基）、NR10SO2R6、S02N(R6)2、 MOKCrCe 烷基）、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、 c〇2R1()、c(o)R1()、和 con(r1(>)2 ;其中該環院基、環烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基之2個相鄰的取代基任意地 -19- 201034663 一起形成含〇至3個選自Ν、Ο和S的雜原子之3至6員 TS. . 壞，以是Ci-Ce烷基、（：”匕環烷基、c3_c6環烷基（Ci_c5) 烷基、芳基、芳基（Κ4)烷基、雜芳基、雜芳基（(^—(^烷基）、雜環基、或雜環基（C^-Cs烷基），其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基任意地經1至2個W取代基所取代；及其中各個芳基各自獨立地爲苯基或萘基，各個雜芳基各自獨立地爲具有1、2或3個選自N、0和S 的雜原子之5或6員芳族環（經由環碳或氮原子而連結），及各個雜環基各自獨立地爲具有1、2、3或4個選自N、〇和S的雜原子之5至7員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；各個Rr各自獨立地爲HMCi-C^)烷基、（c2-C1Q)烯基、（C2-C1Q)炔基、（C^Cw)烷醯基、或（Κ1())烷氧羰基； Υ1 各自獨立地爲〇、S、Ν(Α3)、Ν(0)(Α3)' Ν(ΟΑ3)、Ν(0)(〇Α3)或 Ν(Ν(Α3)(Α3)); r是0至6 ; m是〇至6 ; Υ 是 C( = 〇)、S〇2、或 C( = N-CN) ’ Z 是 c(R1Qh、Ο、或 n(r4); M是¢:,-(3,2伸烷基或C2-C12伸烯基’其中該伸烷基或伸烯基任意地經1或2個選自Ci-C8垸基、C3-C8環垸基（Ci-C8院基）、和芳基（C^C：8烷基）的取代基所取代，且 -20- 201034663 Μ可進一步經至多9個鹵基所取代；及M的2個取代基任意地一起形成含〇至3個選自N、〇和s的雜原子之3 至6貝環，及Μ之一個取代基可任意地與M中的一個環原子形成含〇至3個選自Ν、〇和s的雜原子之3至6員環系統’其中該3至6員環系統係稠合至該大環環系統；各個R7各自獨立地爲H、C|_C6烷基、C3_C6環烷基、c3-c6環院基（κ6)焼基、芳基、芳基（Ci_C4)烷基、雜芳基、雜芳基（G-C4烷基）、雜環基、或雜環基（Ci_C8 烷基），其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基任意地經1至2個W取代基所取代；及其中各個芳基各 . 自獨立地爲苯基或萘基’各個雜芳基各自獨立地爲具有 1、2或3個選自]^、〇和s的雜原子之5或6員芳族環 (經由環碳或氮原子而連結），及各個雜環基各自獨立地爲具有1、2、3或4個選自Ν、〇和s的雜原子之5至7員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；各個W各自獨立地爲鹵基' OR10、CrCs烷基、 CN ' CF3 ' N〇2 ' SR10 > C〇2R10 > CON(R10)2 ' C(0)R10 ' N(R10)C(O)R10、SOdCi-Ce 院基）、院基）、 c3-c8環k基、c3-c8環烷氧基、Ci_c6鹵烷基、n(rio)2、院基）0((^-(36 烷基）、齒（Ci_C6 烷氧基）、 NR10SO2R10、S02N(R10)、NHC00RI。、NHC0NHR1。、芳基 '雜芳基或雜環基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是具有1、2或3個選自>!、〇和s的雜原子之5或6員芳族環（經由環碳或氮原子而連結），及雜環基是具有1、2、 -21 - 201034663 3或4個選自Ν、Ο和S的雜原子之5至7員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；各個R1”各自獨立地爲《或CVC6烷基。本發明亦包括含有本發明化合物之藥學組成物以及製備該藥學組成物之方法。本發明另外包含治療或預防 HCV感染之一或多個症狀的方法。本發明之其他體系、方面和特徵將進一步揭示於以下的說明、實例和申請專利範圍或由以下的說明、實例和申請專利範圍而更加明確。發明之詳細說明本發明包含上述的式I化合物、和其藥學上可接受的鹽和/或水合物。這些化合物和其藥學上可接受的鹽和/或水合物是H C V蛋白酶抑制劑（例如，H C V N S 3蛋白酶抑制劑）。本發明亦包含式 11、II - a、11 - b、11 - c 11 - d、111、Π Ια、 ΙΠ-b、 III-c、和 ΠΙ-d 所示化合物，其中所有的變數均如式I中所定義。

-22- 201034663 %, c

R /·

-2 -d n

2 o -d

Ί 2 -b n

H

C I π Μ·

-2

-1HN riR3

•N .N/o/?: 〇 1 2 本發明之第一體系是式1、11、11-3、11-13、11-〇、11-d、III、III-a、III-c、或ΙΙΙ-d所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中 Rf 是 A3 ; -23- 201034663 m是〇至6。於本發明之一特殊體系中，Rf是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、或環烷基，其中Rf任意地經一或多個Rg所取代；各個Rg各自獨立地爲 Η、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、NRhRi、-CfCONRhRi、或-C( = 0)0Rd，其中各個芳基和雜芳基任意地經一或多個烷基、鹵基、羥基、氰基、硝基、胺基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵烷基、或鹵烷氧基所取代；其中Rg之各個烷基任意地經一或多個鹵基、烷氧基、或氰基所取代；各個、和R，各自獨立地爲Η、烷基、或鹵烷基；及

Rd和Re分別各自獨立地爲h'(Ci_Cig)烷基、或芳基，而其任意地經一或多個鹵基所取代。於本發明之一特殊體系中，Rf 基，其中Rf仨、芳基、環烷基、-C( = 〇)〇Rd、或三氟甲個烷基任意地經一於本發明之一於本發明之一

是院基、芳丙基，其中R

一特殊體系中，R 是環丙基，其中目獨立地選自烷基、鹵所取代，其中Rg之各氧基、或氰基所取代。 t芳基、雜芳基、或環意地經至多4個A3所取代。

Rf任於本發明之一特殊體系中，Rf 意經一個A3所取代。是環丙基，其中

Rf任 -24- 201034663 於本發明之一特殊體系中，Rf是Η、烷基、烯基、块基、芳基、雜芳基、或環烷基，其中Rf任意地經一或多個Rg所取代；各個Rg各自獨立地爲η、院基、嫌基、炔基、鹵基、羥基、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、NRhRi、·cpc^NRhRi、或-C( = 0)0Rd，其中各個芳基和雜芳基任意地經一或多個烷基、鹵基、羥基、氨基、硝基、胺基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵烷 0〇基、或鹵烷氧基所取代；其中Rg之各個烷基任意地經— 或多個齒基或氰基所取代；及各個Rh和Ri各自獨立地爲 H、烷基、或鹵烷基。 - 於本發明之—特殊體系中，Rf是Η、烷基、烯基、炔 - 基、芳基、雜芳基 '或環烷基，其中Rf任意地經一或多個Rg所取代；各個Rg各自獨立地爲Η、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、院氧基、NRhR,、-Cfc^NRhRi，其中各個芳基和雜芳 ^ 基任意地經一或多個烷基、鹵基、羥基、氰基、硝基、胺基、院氧基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵烷基、或鹵烷氧基所取代；各個Rh和Ri各自獨立地爲Η、烷基、或鹵烷基；於本發明之一特殊體系中，Rf是苯基、環丙基、2-氟本基、4-氯苯基、2-氯苯基、2,6-二甲基苯基、2 -甲基苯基' 2,2-二甲基丙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、或 K甲基環丙基。於本發明之一特殊體系中，Rf是環丙基。 -25- 201034663 於本發明之一特殊體系中，Rf是1-甲基環丙基。本發明之桌二體系是式I、II、II_a' H_b、ii_e、ιι_ d、III、m-a、III-c或ln_d所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或水合物’其中“是Cl-C6烷基或c2_c6烯基；且所有其他變數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。於第二體系的第一方面，R2是C1-C4院基或C2-C4稀基；且所有其他變數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。於第三體系的第二方面，R2是C2_C4烯基；且所有其他變數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。在第三體系第二方面的特徵，R2是乙烯基；且所有其他變數均如第二體系中所定義或如任一上述體系所定義。於第三體系的第三方面’ 112是Ci-C：4烷基；且所有其他變數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。於第三體系第三方面的特徵，R2是乙基；且所有其他變數均如第三體系中所定義或如任一上述體系所定義。本發明的第四體系是式I、II、n_a、„_b、n_c、π_ d、III、ΙΙΙ-a、ni-c或ΙΙΙ-d所示化合物，或其藥學上可接交的鹽或水合物，其中R3是任意經C ^ - c 6烷基所取代的Cs-C6環烷基；Het ;或任意經1至3個選自鹵基和 Ole1。的取代基所取代之Cl_c8烷基；且所有其他變數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。於第四體系的第一方面，R3是Cs-C7環烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、或任意經1至3個鹵基取代基所取代的烷基；且所有其他變數均如第四體系中所定義或 -26- 201034663 如任一上述體系所定義。於第四體系的第二方面，R3瘴 C3 -C6環烷基或任意地經1至3個鹵基取代基所取代的 c〗-cs烷基；且所有其他變數均如第四體系中所定義或如任一上述體系所定義。於第四體系的第三方面，R3是芮基或丁基；且所有其他變數均如第四體系中所定義或如任一上述體系所定義。於第四體系第三方面的特徵，R3晏異丙基、正丁基或第三丁基；且所有其他變數均如第四體系中所定義或如任一上述體系所定義。於第四體系的第四方面，R3是環戊基或環己基；且所有其他變數均如第四體系中所定義或如任一上述體系所定義。於第四體系的第五方面，R3是CH2CF、或ch2chf2 ；且所有其他變數均如第四體系中所定義或如任一上述體系所定義。於第四體系的第六方面，R3是c3-c8環烷基、Het、或任意經1至 3個鹵基取代基所取代的C 1 -C8烷基；且所有其他變數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。於第四體系的第七方面，R3是經Ci-Q烷基所取代的c3-c8環烷基、或經 1至3個Ole10取代基所取代的Cl_c8烷基；且所有其他變數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。於第四體系的第八方面’ R3是經甲基所取代的環己基；且所有其他變數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。於第四體系的第九方面，R3是CH20-t-Bu;且所有其他變數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。本發明的第五體系是式1、11、11_3、11-1)、114、11-d、III、III-a、III-c或ΙΠ-d所示化合物' 或其藥學上可 -27- 201034663 接受的鹽或水合物，其中R5是Η或鹵基；且所有其他變數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。於第五體系的一方面，R5是Η、F、或C1 ;且所有其他變數均如第五體系中所定義或如任一上述體系所定義。本發明的第六體系是式1、11、11-&、11-1)、11-〇、11-d、III、ΙΙΙ-a、m_c或ΙΙΙ-d所示化合物、或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中R5是C/C6烷硫基、芳基、雜芳基、或雜環基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是具有 1、2或3個選自N、0和S的雜原子之5或6員芳族環 (經由環碳或氮原子而連結），及雜環基是具有1、2、3或 4個選自N、0和S的雜原子之5至7員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；及其中該芳基、雜芳基、雜環基、或烷硫基任意地經1至4個選自下列的取代基所取代：鹵基、〇le1G ' SR1G、N(R7)2、烷基烷基）、C^-Ce 烷基、鹵烷基、鹵（CrC^ 烷氧基）、C3-C6環烷基、環烷氧基、N02、CN、CF3、 S〇2(C!-C6 ^S) ' NR10SO2R6 ' S02N(R6)2 ' S(0)(Ci-C6 ^ 基）、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、C02R10、 c(o)R1G、和CON(R1Q)2 ;且所有其他變數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。於第六體系的一方面，R5是芳基，其中芳基任意地經1至4個選自下列的取代基所取代：鹵基、〇R1Q、 SR10、N(R7)2、ΝΗ((^-(：6 烷基）0((^-(36 烷基）、C,-C6 烷基、K6鹵烷基、鹵（Ci-Cs烷氧基）、C3-C6環烷基、環 -28- 201034663 烷氧基、N〇2、CN、CF3、SC^CrCe 烷基）、NR1()S02R6、 S02N(R6)2、S(0)(c】-c6 烷基）、NHCOOR6、NHCOR6、 NHCONHR6、C02R10、C(〇)R10、和 c〇N(R10)2;且所有其他變數均如第六體系中所定義或如任一上述體系所定義。於第六體系的第二方面’汉5是Cl-c6烷硫基、

其中 R11 是 Η、烷基、NHR7、NHCOR12、 NHCONHR12或NHCOOR12，及各個R12各自獨立地爲 ϋ6烷基或c3_c6環烷基；且所有其他變數均如第六體系中所定義或如任一上述體系所定義。於第六體系的第三方面，R5是 -29 - 201034663

σ 11 其中 R11 是 Η、Ci-C6 烷基、NHR7、NHCOR12、 NHCONHR或NHCOOR12，及各個R12各自獨立地爲C^-Ce 烷基或C3-C6環烷基；且所有其他變數均如第六體系中所定義或如任一上述體系所定義。於第六體系的第四方面，R5是未經取代的苯基；且所有其他變數均如第六體系中所定義或如任一上述體系所定義。本發明的第七體系是式〗、〗〗、！！—、；^!^!〗-。、：!1-d、III' III-a、ΙΙΙ-C或In-d所示化合物、或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中R5是C,_C6院基、Ci_C6院氧基、羥基、或N(R7)2，其中fe是η或Ci_C6烷基；且所有其他變數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。於第七體系的一方面，R5是Ci_C6烷氧基；且所有其他變數均如第七體系中所定義或如任〜上述體系所定義。於第七體系的第二方® ’ R5是甲氧基；且所有其他變數均如第七體系中所定義或如任—上述體系所定義。本發明的第八體系是式！，、η、π!或m，所示化合物、或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中所有其他變數均如原先所定義或如任-上述體系所定義。 -3〇 - 201034663

本發明的第九體系是式1、11、11-3、114、11-(；、11-d、III、ΐπ-a、ΙΙΙ-c或ΙΠ-d所示化合物、或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中y是c = 〇或s〇2;且所有其他變數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。於第九體系的一方面，γ是c = o;且所有其他變數均如第九體系中所定義或如任一上述體系所定義。 A 1 ' 11- 本發明的第十體系是式 d、III、III-a、III-e或In_d所示化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中Z是0、C(R力2、NH或 N(C|-CS院基）；且所有宜仙樹私仏、他㈢數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。於第十體糸的—方面，z是o、ch2' nh、或n(ch3);且所有甘 -、他變數均如第十體系中所定義或如任一上述體系所定義。 K弟十體系的另一方面，z是 N(i-Pr)或N(n-Pr);且所右廿胥其他變數均如第十體系中所定義或如任一上述體系所定義。本發明的第十一體系是疋式 I、II、ΙΙ-a、n_b、II-C、 II-d、III、In_a、Ιπ_ — 11 所不化合物、或其藥學上 -31 - 201034663 可接受的鹽或水合物，其中Μ是C^-Cs伸烷基或C2-C8伸烯基’其中該伸烷基或伸烯基任意地經1或2個選自 CrCs烷基、C3-C8環烷基（CrCs烷基）、或芳基（CrCs 烷基）的取代基所取代；及Μ之2個相鄰的取代基任意地一起形成含0至2個選自Ν、Ο和S的雜原子之3至6員環；且所有其他變數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。於第十一體系的第一方面，Μ是C^-Cs伸烷基或 C2-C8伸烯基’其中該伸烷基或伸烯基是任意地經丨或2 個選自Ci-Cs烷基、c3_C8環烷基（Cl_c8烷基）、或芳基 (C^-Cs烷基）的取代基所取代；且所有其他變數均如原先所定義或如任一上述體系所定義。於第十一體系第一方面的第一特徵’ Μ是未經取代的Cl_C8伸烷基或未經取代的 C2-C8伸烯基；且所有其他變數均如第^——體系中所定義或如任一上述體系所定義。於第十一體系第一方面的第二特徵’ Μ是未經取代的C 4伸烷基或未經取代的C 4伸烯基；且所有其他變數均如第十一體系中所定義或如任一上述體系所定義。於第十一體系第一方面的第三特徵’ Μ是未經取代的c s伸烷基或未經取代的c 8伸烯基；且所有其他變數均如第十一體系中所定義或如任一上述體系所定義。於第十一體系第一方面的第四特徵，Μ是未經取代的 C6伸烷基或未經取代的c 6伸烯基；且所有其他變數均如第十一體系中所定義或如任一上述體系所定義。於第十一體系第一方面的桌五特徵，Μ是未經取代的C8伸病基或未經取代的C 8伸稀基；且所有其他變數均如第十一體系 -32- 201034663 中所定義或如任一上述體系所定義。於第十一體系第一方面的第六特徵，Μ是未經取代的C8伸烷基或未經取代的 C 8伸烯基；且所有其他變數均如第十一體系中所定義或如任一上述體系所定義。於第十一體系第一方面的第七特徵，Μ是：

-33- 201034663

於第十一體系的第二方面，1^是C^-Cs伸烷基或 C2-C8伸烯基，其中該伸烷基或伸烯基任意地經1或2個選自Ci-Cs烷基、C3-C8環烷基（C3-C8烷基）、或芳基 (C i - C 8烷基）的取代基所取代；及Μ之2個相鄰的取代基一起形成含〇個雜原子之3至6員環；且所有其他變數均 -34- 201034663 如原先所定義或如任一上述體系所定義。於第十一體系第二方面的特徵，Μ是：本發明的第十二體系是選自化合物ΙΙΙ-2至ΙΙΙ-252之化合物、或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中R99是 Η、甲基、C2-C8烷基或（：2-(：8鹵烷基。

-35- 201034663

-36- 201034663

-37- 201034663

38- 201034663

39- 201034663

-40- 201034663

-41 - 201034663

42- 201034663

Y R"

-43- 201034663

III-55

III-58

-44 - 201034663

-45- 201034663

Y 〇 R99

Υ R"

-46- 201034663

47- 201034663 ΙΠ-77 ΙΙΙ-80

-48- 201034663

ΙΠ-83 111-86

-49 201034663 ΙΙΙ-89 ΙΙΙ-92

III-93

-50- 201034663 ΙΙΙ·95 ΙΙΙ·98

-51 _ 201034663

III-106

-52- 201034663

53- 201034663 ΙΠ-113

-54- 201034663

ΙΙΙ-122

ΙΠ-121

-55- 201034663

-56- 201034663

57- 201034663

〇. Υ .〇 III-141 -ο

δ 9

ο ο V0 V0 ❽Υ \ ο

〇

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-58- 201034663

59- 201034663

-60 - 201034663

-61 - 201034663

-62- 201034663

63- 201034663

-64- 201034663

65- 201034663

o 111-188

III-186

〇 III-189 〇 ¥『V0 o? o

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Y R" 66- 201034663 ΠΙ-191

ΠΙ-194

Ο rR Υρ ,99 ΠΙ-195

-67- 201034663

68- 201034663 ΠΙ-204 ΙΙΙ-207

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111-206

00 III-209

A R" -69- 201034663

-70- 201034663

-71 - 201034663 111-225

-72- 201034663 111-231

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73- 201034663

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111-240

-74- 201034663

111-241 111-242

111-248

111-249 111-250

-75- 201034663 111-251 111-252

本發明之其他體系包含下列： (a) —種藥學組成物，其包括治療有效量之式I、 II、II-a、II-b、II-c、ΙΙ-d、ΠΙ、ΠΙ-a、III-b、III-c 或 III-d所示化合物和藥學上可接受的載體。 (b) (a)之藥學組成物，其另外包括選自HCV抗病毒劑、免疫調節劑、和抗感染劑之第二治療劑。 (c) (b)之藥學組成物，其中該HCV抗病毒劑是選自 HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑之抗病毒劑。 (d) —種藥學組合物，其是（i)式I、II、ΙΙ-a、II-b、 II-c、ΙΙ-d、III、III-a、III-c 或 ΙΙΙ-d 所示化合物，和（ii) 第二治療劑，選自 HCV抗病毒劑、免疫調節劑、和抗感染劑；其中該式 I、II、π-a、II-b、II-C、ΙΙ-d、III、ΙΙΙ-α、 III-C 或 ΙΙΙ-d 的化合物和該第二治療劑係分別以使該組合物可有效抑制HCV NS3蛋白酶、或可有效治療或預防HCV感染之量使用。 (e) (d)之組合物，其中該HCV抗病毒劑是選自HCV 蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑之抗病毒劑。 (f) 一種抑制需要的對象之HCV NS3蛋白酶的方 -76- 201034663 法，其包括予該對象投服以有效量之式I、II、ΙΙ-a、11_ b、 II-c、 ΙΙ-d、 III、 III-a、 III-b、 III-c 或 ΙΙΙ-d 所示化合物。 (g) —種預防或治療需要的對象之HCV感染的方法，其包括予該對象投服以有效量之式I、II、II-a、II-b、 II-c、 ΙΙ-d、 III、 III-a、 Ill-b、 III-c 或 ΙΙΙ-d 所示化合物。

(h) (g)之方法，其中該式 I、II、II-a、Π-b、II-c、 II-d、III、III-a、III-b、III-c 或 ΙΙΙ-d 的化合物係與有效量之至少一種選自HCV抗病毒劑、免疫調節劑、和抗感染劑的第二治療劑組合投服。 (i) (h)之方法，其中該HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑之抗病毒劑。 (j) 一種抑制需要的對象之HCV NS3蛋白酶的方法，其包括予該對象投服以（a)、（b)、或（c)之藥學組成物或（d)或（e)之組合物。 (k) 一種預防或治療需要的對象之HCV感染的方法，其包括予該對象投服以（a)、（b)、或（c)之藥學組成物或（d)或（e)之組合物。本發明亦包含本發明化合物（i)用於、（Π)作爲藥劑以用於、或（iii)用於製備藥劑以供：（a)抑制HCV NS3蛋白酶、或（b)預防或治療HCV感染。在這些用途中，本發明化合物可任意地與一或多種選自HCV抗病毒劑、抗感染劑、和免疫調節劑的第二治療劑組合使用。 -77- 201034663 本發明的其他體系包含上述（a)-(k)所提及的藥學組成物、組合物和方法以及前段提及的用途，其中所用之本發明化合物是上述化合物的任一體系、方面、分類、次類、或特徵中之化合物。在所有這些體系中，適當的話可任意地以化合物之藥學上可接受的鹽或水合物的形式使用。當文中所述的化合物經多於一個相同的指定基團（例如“R111”或“A3”）所取代時’需指明的是該基團可以相同或不同’即各個基團係各自獨立地選擇。僅供作範例並不用於限制，在某些體系中，A3、A2 和R1 1 1均是循環性的取代基。通常，這些取代基於指定的體系中彼此可各自獨立地出現20、19、18、17、16、 15' 14、 13、 12、 11、 1〇、 9、 8、 7、 6、 5、 4、 3、 2、 1、或〇次。更通常地’各個這些取代基於指定的體系中可各自獨立地出現12或更少次。當文中提及的化合物經多於一個相同的指定基團（例如“ R 1 1 1，，或“ A 3，，）所取代時，需指明的是該基團可以相同或不同，即各個基團係各自獨立地選擇。波浪線表示共價鍵與該連結基團、部份體或原子相連結的位置。本發明化合物對HCV蛋白酶具有抑制活性。出乎意料之外地，吾人發現具有如下式所示之醯基胺磺酸酯基團的化合物在生理條件下具有適當的安定性：

-78- 201034663 此外，已經測定出具有此種胺磺酸酯基團之代表性化合物出乎意料之外地爲潛在的HCV NS3蛋白酶抑制劑。國際專利申請案 WO 2007/016441、WO 2008/051514 、WO 2006/1 1 9061之全部內容以及美國專利申請案US 2007/0027071之全部內容在此倂入本文以供參考。特別地，有關製備式（la)、（lb)、（Ic)所示化合物之適合的合成途徑之資訊亦倂入本文以供參考。

本文中，“烷基”乙辭意指具有特定範圍內的碳原子數之任何直鏈或支鏈烷基。因此，例如，“C , _6烷基”（或 “CrCe烷基”）乙辭意指所有己基烷基和戊基烷基異構物，以及正-、異-、第二-和第三-丁基、正-和異-丙基、乙基和甲基。其他範例中，“C,-4烷基”乙辭意指正-、異-、第二-和第三-丁基、正·和異-丙基、乙基和甲基。 “鹵烷基”乙辭意指其中一個氫被鹵素取代的烷基。 “烷氧基”乙辭意指“烷基基團。 “伸烷基”乙辭意指具有特定範圍內的碳原子數之任何直鏈或支鏈伸烷基（或者稱爲“烷二基”）。因此，例如，“-Cu6伸烷基乙辭意指任何C!至c6直鏈或支鏈伸烷基。本發明特別有興趣的伸烷基是-(CHdn-類，特別有興趣的次類包含-(CHJm-、-(CHJu-、-(CHh),」-、和-CH2-。亦有興趣的是伸烷基-ch(ch3)-。 “環烷基”乙辭意指具有特定範圍內的碳原子數之任何烷或烯的環。因此，例如，“c3-8環烷基”（或“環烷基’，）乙辭意指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、和環 -79- 201034663 辛基。“環烷氧基”乙辭意指“環烷基”基團。 “鹵素”（或“鹵基”）乙辭意指氟、氯、溴和碘（或者稱爲氟基、氯基、溴基、和捵基）。 [0061-1]本文中“雜環”包含（僅作爲範例並不限於此）下列文獻中所揭不的雜環：Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968)’ 特別是 Chapters 1，3，4, 6, 7, and 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of ί、

Monographs” （John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)，特別是 Volumes 13，14，16, 19, and 28 ;及 Λ CAem. So c. (1960) 82: 5566。於本發明的一特殊體系中，“雜環”包含其中一或多個（例如1、2、3、或4個）碳原子已被雜原子（例如Ο、N、或S)所取代之文中所定義的 “碳環，’。雜環的範例包含（僅作爲範例並不限於此）吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基（哌啶基）、噻唑基、四氫噻吩基、 I . j 硫氧化的四氫唾吩基、嘴H定基、呋喃基、噻吩基、啦略基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、噻萘基 (thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪哩基、峨Π定基、4 -赃B定酮基、耻咯垸基、2 -啦咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、氮雜環辛四烯基 (azocinyl)、三嗪基、2H，6H-1，5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基' 吡喃基、異苯並呋喃基、色烯基、咕噸基、吩嚷嚼 -80- 201034663 基（phenoxathinyl)、2H -吡咯基、異噻哩基、異囉哩基、

吡嗪基、噠嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、3 Η -吲哚基、1 Η -吲唑基、嘌呤基、4Η-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4 Η -咔唑基、咔唑基、 β -咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲繞啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、異色滿基、色滿基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、奎寧環基、嗎啉基、噁唑烷基、苯並三唑基、苯並異嘌唑基、羥吲哚基、苯並D惡唑啉基、靛紅基（isatinoyl)、和聯四氫呋喃基：

僅作爲範例並不用於限制，碳鍵結的雜環係鍵結在吡啶的第2、3、4、5、或6位置；噠嗪的第3、4、5、或6 位置；喷H定的第2、4、5、或6位置；啦曝的第2、3、 5、或6位置；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的第2、3、4、或5位置；噁唑、咪唑或噻唑的第2、4、或5位置；異噁唑、吡唑或異噻唑的第3、4、或5位置；氮雜環丙烷的第2或3位置；氮雜環丁烷的第 2、3、或4位置；喹啉的第2、3、4、5'6、7、或8位置；或異喹啉的第1、3、4、5、6、7、或8位置。更通常地，碳鍵結的雜環包含2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 -吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪 -81 - 201034663 基、6 -噠嗪基、2 _嘧啶基、4 _嘧啶基、5 _嘧啶基、6 -嘧啶基、2-吡嗪基、3_吡嗪基、5_吡嗪基、6_吡嗪基、2_噻唑基、4-噻唑基、或5_噻唑基。僅作爲範例並不用於限制，氮鍵結的雜環係鍵結在氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯烷、2 -吡咯啉、3 -吡略啉、咪哩、咪唑院、2 -咪D坐啉、3 -咪唑啉、吡π坐、吡哩啉、2 -吡唑啉、3 _吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、 1 Η-吲唑的第1位置；異吲哚或異吲哚啉的第2位置；嗎啉的第4位置；及咔唑或3_咔啉的第9位置。更通常地’氮鍵結的雜環包含1-氮雜環丙烷基、1-氮雜環丁烷基、1 -吡咯基、1 -咪唑基、1 -吡唑基、和1 -哌啶基。 “碳環”乙辭意指具有至多約25個碳原子之飽和、不飽和或芳族的環。通常，碳環爲單環時具有3至7個碳原子’爲雙環時具有7至12個碳原子，及爲多環時具有至多約25個碳原子。單環的碳環具有3至6個環原子，更通常爲具有5或6個環原子。雙環的碳環通常具有7至 1 2個環原子，例如排列成雙環[4,5 ]、[ 5，5 ]、[ 5,6 ]或[6,6 ] 系統，或具有9或10個環原子而排列成雙環[5,6]或[6,6] 系統。碳環乙辭意指包含“環烷基”，其爲飽和或不飽和碳環。單環的碳環之範例包含環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基' 1-環戊-3·烯基、環己基、 1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、苯基、 spiryl和萘基。 “PRT”乙辭係選自文中所定義之“前驅藥物基團”和“保 -82- 201034663 護基”。本文中所用之立體化學定義和慣例一般係遵照S · P · Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1 9 8 4) M c G r a w - H i 11 B ο o k C o m p a n y，N e w Y o r k ;及 E1 i e 1， E. and Wilen，S·，Stereochemistry of Organic Compounds (1 994) John Wiley & Sons，Inc.，New York。許多有機化合物存在有光學活性形態，即其具有可旋轉平面極化光的 0〇平面之能力。描述光學活性化合物時，字首D和L或R 和S係用以表示該分子相對於其對掌中心的絕對構型。字首d和1或（+ )和（_)係用以表示平面極化光被該化合物旋 . 轉的符號’字首（-)或1表示該化合物是左旋的。字首（+ ) 或d的化合物是右旋的。對於指定的化學結構而言，這些立體異構物是相同的，除了其爲彼此的鏡像。特定的立體異構物亦可稱爲鏡像異構物，而此種異構物的混合物通常稱爲鏡像異構混合物。鏡像異構物的50: 50混合物稱爲外消旋混合物或外消旋物，其可能發生於沒有立體選擇性或立體專一性的化學反應或步驟中。“外消旋混合物’，和 “外消旋物”乙辭意指二個鏡像異構物質的等莫耳混合物，不具有光學活性。本發明包含本文所揭示的化合物之所有立體異構物。除非另有不同的說明，所有任何文中引用的範圍均涵蓋端値。例如’雜芳基環揭示爲含有“ 1至3個雜原子，，表示該環含有1、2、或3個雜原子。亦須明白的是，任何文中引用的範圍包含在該範圍內之所有次範圍。雜原子 -83- 201034663 N和S的氧化態亦包含在本發明的範圍內。當任何變數（例如，fe和Fe’）於任意基團或式I、 II-a 、 II-b 、 II-c 、 II-d 、 III 、 III-a 、 III-b 、 III-c 或或任何其他描述和揭示本發明化合物的化式中出現多次時，其於每次出現時之定義與其他每次出現時的定各自獨立。此外，取代基和/或變數的組合只有在該會產生安定化合物的情況才被允許。除非另有不同的說明，所指定的取代基之取代可在環（例如，芳基、雜芳族環、或飽和雜環）的任一上，先決條件是所述之環取代是化學上允許的且得到化合物。“安定”化合物是指可被製備且單離出的化合其結構和性質維持或可使維持基本上不改變一段足以用該化合物於本文所揭示的目的之時間（例如，治療防性投服予對象）。由於選擇取代基和取代基形態，一些本發明化合具有不對稱中心且可產生立體異構物的混合物，或爲非鏡像異構物、鏡像異構物的形式。這些化合物的所構物形態，不論是單離或混合物的形態，均在本發明圍內。如熟悉此項技術人士所了解的，一些本發明化合以互變異構物的形態存在。爲了本發明的目的，當提 I 、 II ' II-a 、 II-b 、 II-C 、 II-d 、 III 、 ΙΙΙ-a 、 ΙΙΙ-b 、或111 - d所示化合物時，即表示爲該化合物本身，或任一互變異構物本身’或爲其二或多種互變異構物的 II ' III-d 於一義均組合發生原子安定物且供使或預物可個別有異的範物可及式 III-c 爲其混合 -84- 201034663 物。本發明化合物可用於抑制HCV蛋白酶（例如’ HCV NS3蛋白酶）及預防或治療HCV感染。例如，本發明化合物可用於因例如輸血、體液交換、叮咬、意外的針刺、或手術期間曝露於患者血液的方式被懷疑事後曝露於HCV 後之HCV感染的治療。本發明化合物可用於單離酶突變體，而此突變體是用於篩選更有力的抗病毒化合物之優異的篩選工具。此外’ 本發明化合物可用於確立或測定其他抗病毒劑與HCV蛋白酶的結合位置，例如，藉由競爭性抑制作用。因此，本 _ 發明化合物對此目的而言是可販賣的商業化產品。本發明化合物可以藥學上可接受的鹽之形式投服。 “藥學上可接受的鹽”乙辭意指具有母體化合物的效力且在生物或其他方面不是非所欲（例如，對接受者而言既不具毒性且在其他方面亦無害）之鹽。適合的鹽包含酸加成 qD鹽，可由，例如，混合本發明化合物的溶液與藥學上可接受的酸（例如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、或苯甲酸）的溶液而形成。許多本發明化合物帶有酸性基團，此時，其適合之藥學上可接受的鹽可包含鹼金屬鹽（例如，鈉或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如，鈣或鎂鹽）、和與適合的有機配體形成的鹽（例如四級銨鹽）。此外，當存在有酸（-COOH) 或醇基團的情況時，可使用藥學上可接受的酯以改良該化合物的溶解度或水解性。與本發明化合物有關之“投服”乙辭和其變體（例如， -85- 201034663 投服”化合物）意指提供該化合物或該化合物的前驅藥物予需要治療的個體。當本發明化合物或其前驅藥物以與一或多種其他活性劑（例如’用於治療HcV感染的抗病毒劑）組合提供時’“投服”和其變體需明白分別包含同時或相繼提供該化合物或其鹽（或水合物）和其他藥劑。本文中’“組成物”乙辭意欲涵蓋包括所述特定成份之產品’以及由組合該特定成份而直接或間接形成的產品。 “藥學上可接受”乙辭意指藥學組成物的成份必須彼此相容且對接受者無害。本文中“對象”（本文中或稱爲“患者，，）乙辭意指已爲治療、觀察或實驗的目標之哺乳動物，較佳是人類。本文中“有效量”乙辭意指在硏究人員、獸醫、醫生或其他臨床人員所尋求的組織、系統 '動物或人類中產生生物或醫學反應之活性化合物或藥學試劑的量。於一體系中’有效量是指減輕被治療的疾病或病況之症狀的“治療有效量”。於另一體系’有效量是指預防欲防止的疾病或病況之症狀的“預防有效量”。所述之用語在本文中亦包含足以抑制HCV NS3蛋白酶及因而產生所尋求的反應之活性化合物的量（即，“抑制有效量”）。當活性化合物（即，活性成份）以鹽的形式投服時’活性成份的用量即表示該化合物的自由酸或自由鹼的用量。爲了抑制HCV NS3蛋白酶和預防或治療HCV感染之目的，本發明化合物，任意地爲鹽或水合物的形式，可以任何使該活性劑與該劑的作用位置接觸之方式投服。其可 -86- 201034663 以任何可與藥學劑並用之慣用方式以個別治療劑或治療劑的組合之形式投服。其可單獨投服，但通常是與根據所選的投服途徑和標準藥學實務所擇出的藥學載劑一起投服。本發明化合物可，例如，經口、胃腸外（包含皮下注射、靜脈、肌內、胸骨內（i n t r a s t e r m a 1)注射或灌注技術）、利用吸入噴霧、或經直腸，以含治療有效量之該化合物和傳統的無毒性之藥學上可接受的載劑、佐劑和助劑之藥學組 0〇成物的單位劑型之形式投服。適合口服的液體製劑（例如，懸浮液、糖漿、酏劑等）可根據先前技藝中習知的技術而製得，且可使用任何常用的介質，例如水、甘醇、油 . 類、醇類等。適合口服的固體製劑（例如，粉劑、丸劑、膠囊和錠劑）可根據先前技藝中習知的技術而製得，且可使用例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩散劑等之固態賦形劑。胃腸外組成物可根據先前技藝中習知的技術而製得’且通常使用無菌水（作爲載劑）及使用任意的其 € D 他成份’例如溶解助劑。注射液可根據先前技藝中習知的技術而製得，其中的載劑包括食鹽水、葡萄糖水或含食鹽和葡萄糖混合物的溶液。適合於製備本發明藥學組成物之方法及適合應用於該組成物的成份之進一步詳細說明請參見e m h g ί ο η ’ 5· Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co.? 1 990 〇本發明化合物可以單劑或分劑的形式經口投服0 . 〇〇 1 至1 000 mg/kg哺乳動物（例如，人類）體重/天之劑量。較 -87- 201034663 佳的劑量範圍是以單劑或分劑的形式經□投服0.01 mg/kg體重/天。另一較佳的劑量範圍是以單劑或形式經口投服〇. 1至1 〇〇 m g / k g體重/天。對口服而組成物可以錠劑或膠囊的形式提供，該錠劑或膠 1.0至5 0 0 m g該活性成份，特別是；I、5、1 0、1 5 25、5 0 ' 75、100 ' 150 ' 200 ' 250、300、400、 mg該活性成份，根據症狀而調整待治療患者的劑何特定患者的特定劑量和投藥頻率可加以變化，決種因素，包含所用特定化合物的活性、該化合物的定性和作用時間長短、年齡、體重、一般健康狀別、飲食、投服模式和時間、代謝速率、藥物組合病況的嚴重程度、和進行治療的宿主。組合治療一或多種本發明化合物和一或多種額外的藥學之組合可用於將本發明應用於治療感染H C V的人療HCV感染的有用活性治療劑包含干擾素、ribavi 其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-糖苷酶劑、保肝劑（hepatoprotectant)、核音或核苷酸I NS5B聚合酶抑制劑、非-核苷類HCV NS5B聚合劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、環孢黴劑、H C V IR E S抑制劑、和藥動增強劑。更具體言之，治療HCV之其他活性治療成份劑包含：至500 分劑的言，該囊含有、20、和 5 00 量。任定於多代謝安態、性、特定活性劑類。治 [rin 及 1抑制 I HC V 酶抑制素抑制或治療 -88 - 201034663 (1)

Intron)、干擾素，選自聚乙二醇化的rlFN_a 聚乙二醇化的 rIFN-a 2a (Pegasys)、 2b (PEG-rIFN-α 2b (Intron A)、rIFN-α 2a (Roferon-A)、干擾素 a (MOR-22、 OPC-18 、 Alfaferone 、 Alfanative 、 Multiferon 、 subalin)、干擾素 alfacon-1 (Infergen)、干擾素 α-η 1 (Wellferon)、干擾素 a-n3 (Alferon)、干擾素-β (Avonex， DL-8234)、干擾素-co (omega DUROS，Biomed 5 1 0)、 a 1 b i n t e r f e r ο n a-2b (Albuferon) ' IFN a-2b XL ' BLX-883 (Locteron)、DA-3021、糖基化的干擾素 a-2b (AVI-005)、 PEG-Infergen、聚乙二醇化的干擾素 λ-l (PEGylated IL-29)、belerofon、及其混合物； (2) ribavirin 及其類似物，選自 ribavirin (Rebetol， Copegus) ' taribavirin (Viramidine) ' 及其混合物； (3) HCV NS3 蛋白酶抑制劑，選自 boceprevir (SCH- 5 03 034 、SCH-7)、telaprevir (VX-950)、TMC-43 5 3 50、 BI- 1 3 3 5 ' BI- 1 23 0、MK-7009 > VBY-3 76、VX-500 ' BMS-790052、 BMS-6053 3 9、 PHX- 1 766、 AS-1 0 1 ' YH-5 2 58 、 YH5530、YH5531、ITMN-191、及其混合物； (4) α-糖苷酶 1抑制劑，選自 celgosivir (ΜΧ-3 253 )、Miglitol、UT-23 1 Β、及其混合物； (5 )保肝劑（hepatoprotectant)，選自 IDN-6556、ME 3738、LB-84451、silibilin、MitoQ、及其混合物； (6) 核苷或核苷酸類HCV NS5B聚合酶抑制劑，選自 R1 626、R7128 (R4048)、1 DX1 84、ID X -1 0 2、B C X- -89- 201034663 4678、valopicitabine (NM-2 83 )、ΜΚ-0608、及其混合物； (7) 非-核苷類HCV NS5B聚合酶抑制劑’選自PF- 8685 54、VCH-759、VCH-916、JTK-65 2、ΜΚ-3 2 8 1 、 VBY-708、VCH-222、Α8 48 8 3 7、ANA-5 98、GL60667、 GL5 972 8 、 A-63 8 90、A-48 773 、A-48 547、BC-23 29、 VCH-7 96 (nesbuvir)、GSK62 5 43 3 、 BILN-1941 、XTL- 2125、GS-9190、及其混合物； (8) HCV NS5A 抑制劑，選自 AZD-2836 (A-831)、A-6 8 9、及其混合物； (9) TLR-7 激動劑，選自 ANA-975、SM-360320、及其混合物： (10) 環孢黴素抑制劑，選自 DEBIO-025 ' SCY-635、 NIM81 1，及其混合物； (11) 110：¥111£3抑制劑，選自1^(：1-067; (12) 藥動增強劑，選自 BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、roxythromycin ' 及其混合物；及 (13) 其他治療 HCV 的藥物，選自胸腺素αΐ (Zadaxin) 、 nitazoxanide (Alinea 、 NTZ) 、 BIVN-401 (virostat) ' PYN-17 (altirex) 、 KPE02003002 、 actilon (CPG-10101) 、 KRN-7000 、 civacir 、 GI-5 005 、 XTL- 68 65、BIT225、PTX-111 、ITX2 8 6 5、TT-03 3 i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-1 8、VGX-41 0C、EMZ-702 、 AVI 4065 、 BMS-650032 、 BMS-79 1 3 25 、 -90- 201034663

Bavituximab、MDX-1 1 〇6 (〇n〇-453 8)、Oglufanide、VX-497 (merimepodib)、及其混合物。因此’於另一體系中，本發明提供一種組合藥學組成物，其包括： a) 本發明化合物或其藥學上可接受的鹽；及 b) 有效治療HCV之第二藥學活性劑（或其藥學上可接受的鹽）。

於又另一體系中，本發明提供一種治療HCV感染之方法’其中該方法包括予需要的人類共投服以治療有效量之本發明化合物和一或多種本文中所揭示的可有效治療 ^ H C V之額外的活性劑之步驟。於實施此方面的本發明時，通常本發明化合物和一或 « 多種額外的治療劑之劑量分別是治療有效的，但本發明化合物（稱爲“該化合物”）和一或多種額外的治療劑本身之治療有效次劑量係在發明的範圍內，且本發明化合物和一或多種該額外的治療劑之組合是治療有效的。本發明化合物與一或多種其他活性劑之共投服通常意指同時或相繼投服該化合物和一或多種其他活性劑，使得該化合物和一或多種其他活性劑均存在於患者的體內。該化合物和一或多種額外的治療劑的同時投服可藉由，例如，將該化合物和一或多種額外的治療劑製成單一劑型 (例如銘劑或注射液）而達成。同樣地，僅作爲範例，該化合物和一或多種額外的治療劑之同時投服可藉由將該化合物和至少一種其他治療劑共同包裝於’例如，氣泡包裝 -91 - 201034663 (blister pack)內而達成，使得患者可移除包裝並同時吃完該化合物和該其他治療劑的個別劑量。共投服包含在投服單位劑量的一或多種其他活性劑之前或之後，投服單位劑量的該化合物，例如在投服一或多種其他活性劑後之數秒 '數分鐘或數小時內，投服該化合物。例如，可首先投服單位劑量的該化合物，繼之在數秒或數分鐘內，投服單位劑量的一或多種其他活性劑。或者，可首先投服單位劑量的一或多種其他活性劑，繼之在數秒或數分鐘內，投服單位劑量的該化合物。在某些情況，所欲的是，首先投服單位劑量的該化合物，繼之在數小時（例如1至1 2小時）後，投服單位劑量的一或多種其他活性劑。於另一種情況，所欲的是，首先投服單位劑量的一或多種其他活性劑，繼之在數小時（例如1至1 2小時）後，投服單位劑量的該化合物。於再另一體系中，本發明提供本發明化合物或其藥學上可接受的鹽於製備供治療HCV感染的藥劑之用途。本發明化合物之HCV N S3蛋白酶抑制活性可使用先前技藝習知的分析法測試。所述分析法之一是實例5 6中所揭示之HCV NS3蛋白酶時差性螢光（TRF)分析法。所述分析法之其他範例揭示於，例如，國際專利公開案 W02005/04671 2。可用作爲HCV NS3蛋白酶抑制劑的化合物之Ki是低於50 μΜ，更佳是低於10 μΜ，又更佳是低於1 0 0 η Μ。本發明亦包含製造式I、II、Π-a、II-b、II-c、II-d、 -92- 201034663 Π I、111 - a、111 - b、ΠI - c、或I π - d所示化合物之方法。本發明化合物可根據下列反應流程圖和實施例或其改良，使用可立即得到的起始物、試劑和傳統的合成步驟而輕易製得。於這些反應中，亦可以使用本身已爲熟悉此項技術人士習知但未被詳細說明的變體。此外，製備本發明化合物的其他方法將是熟悉此項技術人士由下列反應流程圖和實施例立即可明白的。除非特別指明，所有變數均如上所定 0〇義。下列反應流程圖和實施例僅用以說明本發明及其實施方法。下列實施例並不解讀成本發明的範圍和精神之限制。合成的槪括說明：本發明化合物可根據下列一般流程圖1至3而合成得

-93- 201034663

流程圖1 (n = 〇_9)槪述代表性分子的合成。經適當保護的4_羥基脯胺酸衍生物（例如，經胺基甲酸酯保護的氮和經酯保護的酸）可與羰基二咪唑或等同的試劑反應，接著與經適當取代的異吲哚啉或四氫異喹啉反應。烯基官能基可在此階段或後續階段利用鹵離子取代基（例如氯離子、溴離子和碘離子）或其他官能基（例如三氟甲磺酸根） -94- 201034663 與有機金屬試劑（例如乙烯基或烯丙基三烷基錫）之鈀催化的反應而導入。或者，烯基官能基可在與經保護的脯胺醇反應之前導入。流程圖2揭示含烯烴的胺基酸部份之合成。其中酸官能基經保護成酯的形式（例如，R=甲基）之胺基酸（可由市面購得或可利用先前技藝習知的方法輕易製得）可利用許多種熟悉此項技術人士習知的肽偶合劑（例如D C C、 ¢)0 EDC、BOP、TBTU等）藉由偶合烯烴甲酸而轉換成醯胺 A °磺醯胺B的製備可藉由與適合的磺醯氯於有機溶劑 (例如’ THF)和作爲清除劑的胺鹼中反應而達成。脲衍生 . 物C可經由令胺基酯與例如羰基二咪唑的試劑反應以形成中間物異氰酸酯（Catalano et at, WO 03/062 1 92)繼之添加第二個含烯烴的胺而製得。或者，可使用光氣、二光氣或三光氣以取代羰基二咪唑。氰基胍衍生物D可經由令胺基酸酯與C-氰基甲亞胺酸二苯酯於有機溶劑中反應繼之加入第二個含烯烴的胺而製得。胺基甲酸酯衍生物1 3可經由节含稀烴的醇與碳基一咪哩（或光氣、二光氣或二光氣）於有機溶劑中反應繼之加入胺基酯而製得。 -95- 201034663 流程圖2

C 流程圖3揭示經鹵基取代的烯烴醇之合成途徑’而所述之經鹵基取代的烯烴醇可用於流程圖2所揭示的反應流程以產生經鹵基取代之含烯烴的胺基酸。起始於2·甲基-2_三氟甲基環己酮，可使用TFPA和TFA的混合物以類似於Mikami等人於Org. Lett. 2003，25，4803所揭示的方法進行Baeyer-Villiger氧化反應。接著進行酸性開環酯化反應，將末端羥基活化成適合的離去基（例如甲苯磺酸根、甲磺酸根、齒離子或其他先前技藝已知者），使得以使用適合之動力學立體受阻鹼（例如LDA或LiTMP或其他先前技藝已知者）進行消去反應。接著可經由使用LAH或類似的還原劑進行徹底的還原反應而釋出所需的醇。此化合物或類似化合物之其他合成途徑係爲熟悉此項技術人士所習知者。 -96- 201034663 流程圖3

翌旨化反气 1_活化反應 -► 2.消去反應

HO

Ο

流程圖4揭示經鹵基取代的烯烴醇之另一種合成途徑，而所述之經鹵基取代的烯烴醇可用於流程圖2所揭示 0〇的反應流程以產生經鹵基取代之含烯烴的胺基酸。起始於 1，卜二（三氟甲基）乙酸甲酯，根據 Murahashi等人於 Angew, Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2047 戶斤揭示，進行銥催化的C-H鍵活化反應/烷基化反應以得到5-酮基-二（三氟 - 甲基）乙酸甲酯。使用氫硼化鈉或類似的試劑對5-酮基進行化學選擇性還原反應，接著將羥基活化成適合的離去基 (例如甲苯磺酸根、甲磺酸根、鹵離子或其他先前技藝已知者），使得以使用適合之動力學立體受阻鹼（例如LDA 或LiTMP或其他先前技藝已知者）進行消去反應。接著可經由使用LAH或類似的還原劑進行徹底的還原反應而釋出所需的醇。此化合物或類似化合物之其他合成途徑係爲熟悉此項技術人士所習知者。 -97- 201034663 ο F3c cf3 0 f3c、，cf3 、”活化反應 T 0 2)消去反應流程圖 5掲示含丨流程圖4 金屬催化的C-H鍵活化反應/院基化反應 F3C、/CF3 0^ 位向選擇性還原反應還原反應 F3CwCF3 經由二個步驟方法而製備，首先，氯磺醯基異氰酸酯與甲酸進行還原反應以形成氯磺醯胺。接著氯磺醯胺與醇於適合的有機溶劑（例如NMP)中進行酯化反應以形成對應的胺磺酸酯，其可藉由結晶或層析而輕易單離出。接著胺磺酸酯可使用HATU和適合的有機鹼（例如DIPEA)而直接與 N-保護的環丙基胺基酸偶合以形成N-保護的環丙基胺基醯基胺磺酸酯。接著可經由以酸（例如H C1)於二噁烷中處理而去除保護基’以產生適合於進一步的肽偶合反應之胺基團的H C 1鹽。流程圖5

Γ虛線鍵表示乙基或乙烯基〉 -98- 201034663 在胺的官能化反應之後，可在熟悉此項技術人士習知的鹼性條件範圍內使酯進行水解（Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons, 1 999) 0 脯胺酸部份上的胺基甲酸酯保護基之去保護作用可利用多種熟悉此項技術人士習知的方法進行（Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Third ❹ Edition, John Wiley and Sons, 1999)。爲了完成本發明化合物的合成，胺基酸衍生物可經由許多種肽偶合試齊！I (例如DCC、EDC、BOP、TBTU等）而與脯胺酸衍生物偶合（參見流程圖1)。接著使用已揭示於 . 文獻用於此目的之許多種觸媒經由烯烴置換反應而進行大環化反應。在此階段，閉環置換反應所得的烯烴鍵可任意地被氫化，以得飽和連結基或以其他方式官能化’例如環丙烷化反應。接著脯胺酸酯在鹼性條件下水解及與環丙基 £,3 胺基酸酯偶合（分子之適當的烯基或烷基環丙烷部份可根據先前技藝揭示的方法而製備（1^1^3-：81"111^16131，1；^· Pat No. 6,323,180))，及使之進一步進行鹼性水解步驟。最終化合物係經由第二鹼性水解步驟的產物與所欲的胺磺酸酯之間的醯胺偶合反應以得到含醯基胺磺酸酯基團的最終化合物而製得。脯胺酸酯亦可被水解及直接與經適當官能化的環丙基胺基酸醯基胺磺酸酯偶合，以得到最終化合物。烯烴置換反應觸媒包含下列以釕爲底的物質：F. 99 · 201034663

Zhan釕置換反應觸媒RC-303 (Zhan 觸媒 1B-R-303, Zannan Pharma Ltd.)

Miller et al.? J. Am. Chem. Soct 1 996， 1 1 8, 9606 ； G Kingsbury et al.， J, A m. Chem Soc 1999， 121， 791 ； Scholl, et al., O rg. Lett. 1 999, 1，95 3 ; Hoveyda, et a 1 U S 2 0 0 2 / 0 1 0 7 1 3 8 ; K F urstner et al., J. Org. Chem . 1999 64，827 5。這些觸媒於閉環置換反應之應用已揭示於文獻 (M Trnka and Grubbs, Acc. Chem· Res. 2001， 34, 18)。縮寫 BOP 六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基-三-(二甲基胺基）-鱗 -100- 201034663 C Η 3 C N 乙腈 CH2C12 二氯甲烷 DBU 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCC 二環己基碳二亞胺 DCE 二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DIPEA 二異丙基乙胺

DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碾 EDC N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳二亞胺

Et3N 三乙胺

Et2〇乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇 HATU 六氟磷酸〇-(7-氮雜苯並三唑-1 -基）- Ν,Ν,Ν’，Ν’-四甲基脲鑰 HBr 氫溴酸 HC1 鹽酸

Hex 己院 HOAc 乙酸 HOAt 1-羥基-7-氮雜苯並三唑

LiOH 氫氧化鋰

MeOH 甲醇 -101 - 201034663

MgS04 硫酸鎂 MTBE 甲基第三丁基醚 [0 122] Na2S04 硫酸鈉

NaHC03碳酸氫鈉 NaOH 氫氧化鈉 N Η 4 C 1 氯化銨 νη4〇η 氫氧化銨 ΝΜΡ Ν -甲基吡咯烷酮 PDC 重鉻酸吡錠

Pd/C 披鈀碳

Pd(PPh3)4四（三苯膦）鈀（0)

PhMe 甲苯 PPh3 三苯膦 RT 室溫 TBTU 四氟硼酸〇 -苯並三唑-1-基- Ν,Ν,Ν’，Ν’ -四甲基脲鑰 THF 四氫呋喃【實施方式】實例1 (5R,7S,10S)-10-第三丁基-N-((lR，2R)-[2 -乙基-1-(1-甲基-環丙氧磺醯胺羰基）-環丙基]-15, 15-二甲基-3,9,12-三酮基-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-十二氫-lH,5H- 2,23:5,8-二伸甲基-4,13,2,8，ll-苯並二氧三氮雜環二十一 -102- 201034663

碳烷-7-甲醯胺[III-205 (R99 = CH3)] III-205 (R99 = CH3) 步驟

在室溫下，在3-溴基-〇-二甲苯（999 g，5.40 mol)於氯苯（9 L)所形成的懸浮液中加入N -溴基琥珀醯亞胺（1 6 2 0 g，9.1 mol)和過氧化苯甲隨（2.6 g，10.8 mmol)。反應混合物加熱至80°C，及在氮氣下攪拌1 8小時。反應混合物

冷卻至70 °C，再加入另一份NBS (302 g，1.7 mol)。反應混合物加熱至80°C，及在氮氣下攪拌22小時。反應混合物冷卻至RT，以庚烷（6 L)稀釋及過濾。濾餅經庚烷（4 L) 沖洗，蒸發合倂的濾液。粗產物溶於庚烷（2 L)和氯仿（200 niL)，以鹼性氧化鋁（500 g)過濾。氧化鋁墊經庚烷（4 L)沖洗，蒸發合倂的濾液，得1-溴基-2,3-二（溴甲基）苯（1760 g，粗重），直接使用無須進一步純化。4 NMR (CDC13) δ (ppm) 7.56 (d ’ J = 8.0 Hz，1Η)，7.31 (d，J = 8.〇 Hz 1H)，7.26 (s ’ 1H)，7_16 (t，J = 8.0 Hz，1H)，4.84 (s 2H)。 -103- 201034663 步驟2 : 2-苄基-4-溴異吲哚啉鹽酸鹽

Ρ〇Ν

Br

HCI 碳酸氫鉀（657 g，6.56 mol)懸浮於MeCN (17 L)，混合物加熱至8 0 °C。經由加液漏斗同時加入粗質1 -溴基-2,3-二（溴甲基）苯溶液（900 g，2.63 mol 於 1 L MeCN 中）和苄基胺溶液（28 1 g，2.63 mol於1 L MeCN中），歷時2 小時。反應混合物在7 7 °C下攪拌2小時，接著冷卻至 RT，並攪拌1 6小時。使反應燒瓶的內容物冷卻，過濾，及蒸發除去溶劑。反應混合物於水（6 L)和EtOAc (2 L)間分配。藉由添加1M K2C03而調整pH至>9，分層，水層經另一份EtOAc (2 L)萃取。合倂的有機層經鹽水沖洗，以無水Na2S04乾燥，過濾，及蒸發。粗質油狀物經Et0H (3 00 niL)稀釋，及冷卻至〇°C。加入HC1的甲醇溶液直到混合物變酸化’繼之加入MTBE (700 mL)，使混合物經超音波振盪’接著攪拌1 5小時。加入Μ T B E (1 L)，過濾混合物，以20% EtOH/MTBE沖洗，繼之以ΜΤΒΕ沖洗。風乾固體，得2-苄基_4_溴異吲哚啉鹽酸鹽（2〗〗g)。濃縮母液以單離出另一份產物（86 g)。LRMS (ESI) m" 289 [(M + H)+ ;理論値 C13H13BrN : 2 8 9]。步驟3 : 4 -溴異吲哚啉 -104- 201034663

HCI 在2-苄基_4·溴異吲哚啉鹽酸鹽（11 g，30.96 mmol)於 200 mL EtOAc所形成的溶液中加入iM NaOH (100 mL)，攪拌混合物3 0分鐘。分離出有機層，以鹽水沖洗，以無水Na2S〇4乾燥’將溶劑蒸發至得油狀物，使之與甲苯（50 mL)共沸蒸餾一次。將油狀物溶於氯苯（50 mL)，於攪拌的溶液中加入4 A分子篩（5 g)。10分鐘後，逐滴加入氯甲酸1-氯乙酯（5.6 mL，5 1 mmol)歷時5分鐘。接著反應混合物在9 0 °C下加熱2小時，冷卻至室溫及過濾。固體經氯苯（5 mL)和甲醇（40 mL)沖洗。濾液在70°C下加熱1小時，使之冷卻，及在室溫下攪拌一夜。過濾出固體，以氯苯（2 mL)和己烷沖洗及乾燥，得6.84 g標題化合物。〇 LRMS (ESI) τη" 198.1 [(M + H)+ ;理論値 C8H9BrN : 198.0] ° 步驟 4: (2S,4R)-4-{[(4-溴基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基）羰基]氧基}吡咯烷-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯 -105- 201034663

在〇它下，於（28,4尺）-：6〇(：-4-羥基脯胺酸甲酯（126.3 g，515 mmol)於DMF (960 mL)所形成的溶液中加入N，N’-羰基二咪唑（83.51 g，515 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。加入4-溴異吲哚啉鹽酸鹽（120 g，515 mmol) 和二異丙基乙胺（96.3 mL，540 mmol)，反應混合物在 5 〇°C下加熱6小時，接著冷卻至室溫，及攪拌一夜。反應混合物於EtOAc (3 L)和10% KHS04水溶液（6 L)間分配，水層再經 E t Ο A c ( 2 L )萃取，合倂的有機層經 1 0 % NaHC03水溶液和鹽水沖洗，以 Na2S04乾燥，蒸發溶劑，得泡沫（239 g)。LRMS (ESI) w/z 471.0 [(M + H)+;理論値 C2〇H2〇BrN206 : 47 1 _1]。步驟5: (2S，4R)-4-{[(4 -乙稀基-1，3 - 一氣- 2H -異卩引哄- 2-基）羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯 106- 201034663

在（2S，4R)-4-{[(4-溴基-1，3-二氫-2H-異D引卩朵_2_基）幾

基]氧基}吡咯烷-1，2 -二甲酸1-第三丁酯2_甲酯（1〇.〇 g， 21 _3 mmol)於乙醇（2 0 0 m L)所形成的溶液中加入乙烯基三氟硼酸鉀（4.28 g，32 mmol)和三乙胺（4_5 mL，32 mmol)，繼之加入二氯[1,1-二（二苯膦基）一茂鐵]氯化絶（η) 二氯甲院加合物（1 7 5 m g，0.2 1 m m ο 1)。反應混合物經回流加熱6小時’冷卻至室溫，以10% KHS04水溶液稀釋，於真空下蒸發除去乙醇。含水殘餘物經 EtOAc萃取，有機層經鹽水沖洗，以乾燥Na2S04，蒸發溶劑，粗產物於矽膠上層析純化，以40-60% EtOAc/己烷洗提，蒸發後得標題化合物（8.18 g)。LRMS (ESI) m/z 417.2 [(M + H)+ ;理論値 C22H29N206 : 4 1 7.2]。步驟 6 : 4-乙嫌基-1,3 -二氫-2H -異〇引哄_2_甲酸 (3R，5S)-5-(甲氧羰基）吡咯烷-3-酯鹽酸鹽 -107- 201034663

(2S，4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）羰基]氧基}吡咯烷-1，2 -二甲酸1-第三丁酯2 -甲酯（18.0 g， 43_2 mmol)和 HC1/二噁烷（4 Μ) (43.2 mL，173 mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物以除去二噁烷，繼之濃縮除去Et20，得4-乙烯基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸（3R,5S)-5-(甲氧羰基）吡略烷-3-酯鹽酸鹽，爲灰白色固體（1 5 g)，直接使用無須進一步純化。LRMS (EST) m/z 317 [(M + H)+ ;理論値 C17H21N204 : 317]。步驟7: N-{[(2,2 -二甲基己-5-烯-1-基）氧基]羰基}-3-甲基-L-纈胺醯基- (4R)-4-{[(4-乙烯基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基）羰基]氧基}-L-脯胺酸甲酯

在室溫下，在4-乙烯基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸 (3R，5S)-5-(甲氧羰基）吡咯烷-3-酯鹽酸鹽（5.0 g，14.2 -108 - 201034663 mmol)和N-{[(2,2-二甲基己細基）氧基]羯基）-3 -甲基- L-纈胺酸（4.0 g，14.2 DMF (2〇 ml)所形成的溶液中加入 DIPEA (2.5 mL，14.2 mmol)、EDC (5.5 g，28.4 m m ο 1)、和 Η O A t (1 · 9 g，1 4 _ 2 m m ο 1)。1 8 小時後，將反應混合物倒入Et20中，以1 N HC1萃取。水層經EtOAc萃取，合倂的有機層經IN HC1、水、NaHC03、和鹽水沖洗。以MgS04乾燥有機層’真空下除去溶劑。粗產物於〇〇矽膠上純化（30% EtOAc/己烷）’得4.2 g標題化合物，爲濃稠油狀物。LRMS (ESI) m/z 584.4 [(M + H)+;理論値 C32H46N307 : 584.3]。 - 步驟 8 : (5艮，73，103，18£)-10-第三丁基-15，15-二甲基· . 3,9，12-三酮基-6,7,9，10，1 1,12，14，15，16，17·十氫-1H，5H- 2,23:5,8-二伸甲基- 4,13,2,8，1 1-苯並二氧三氮雜環二十— 碳烷-7-甲酸甲酯

在N-{[(2,2-二甲基己-5-烯-1-基）氧基]羰基}_3_甲基-L -纈胺醯基- (4R)-4-{[(4-乙烯基-1,3 -二氫- 2H-異吲哚-2-基）羰基]氧基}-L -脯胺酸甲酯（4.7 g，8.05 mmol)於經脫氣的 -109- 201034663 (通入氮氣30分鐘）DCM (1410 mL)所形成的溶液中加入 Zhan 1B 觸媒（Zhan 觸媒 IB，RC-3 03，Zannan Pharma Ltd·) (0.591 g，0.805 mmol)。接著混合物在N2氣氛和室溫下攪拌。19小時後，反應完全，加入DMS Ο (57 nL， 0.8 0 5 mm ο 1)。攪拌混合物2小時，混合物真空下濃縮至~ 70 mL。接著粗產物直接於矽膠上純化（梯度洗提，0-50% EtOAc/己烷），得 4.4 g標題化合物，爲油狀物。LRMS (ESI) m/z 5 5 6.3 [(M + H)+ ;理論値 C3〇H42N307 : 5 5 6.3]。步驟 9: (5R,7S,10S)-l〇 -第三丁基-15，〗5 -二甲基- 3，9，12-三酮基-6,7,9，10，1 1,12,14,15,16,17，18，19-十二氫_ 111，5}1-2,23_.5,8-二伸甲基-4,13,2,18，1卜苯並二氧三氮雜環二碳院-7-甲酸甲酯

在（511，73，1〇3，18£)-1〇-第三丁基-15，15-二甲基_ 3,9，12-三酮基-6,7,9,10，11,12，14，15,16,17-十氧_11151^ 2,23:5,8·二伸甲基_4,13,2,8 ,11-苯並二氧三氮雜壤二[__ 碳院-7-甲酸甲酯（4.4 g，7.92 mmol)於 EtOAc (79 mL)所形成的溶液中加入Pd/C (0.421 g，〇·396 mmol)。接著將 -110- 201034663 h2氣球置於反應燒瓶上。快速將燒瓶抽真空並塡充以 H2。1 7小時後’以LC-MS測試反應完全。以玻璃棉過濾出Pd/C，粗產物於矽膠上純化（梯度洗提，0-60% Et0Ac/ 己烷），得4.01 g標題化合物，爲白色粉末。LRMS (ESI) m/z 558.4 [(M + H)+ ;理論値 C3〇H44N307 : 55 8.3 ]。

步驟10:(511,73,108)-10-第三丁基-15,15-二甲基-3,9,12-三酮基-6,7,9,10,1 1,12,14,15，16，17，18,19-十二氫-1H,5H 2,23:5,8-二伸甲基-4,13,2,8,11-苯並二氧三氮雜環二十一碳烷-7-甲酸

在室溫下，在（511，73，108)-10-第三丁基-15,15-二甲基-3，9,12-三酮基-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-十二氫-1Η,5Η-2,23:5,8-二伸甲基 _4,13,2,8，11-苯並二氧三氮雜

環二 ^--碳院-7-甲酸甲酯（5.76 g，10.33 mmol)於 THF (41.3 mL)、MeOH (41.3 mL)和水（20.7 mL)所形成的溶液中加入 LiOH (4.33 g，103 mmol)。以 LC-MS 判斷，完全轉換後（45分鐘），反應混合物於Et20和IN HC1間分配。接著水層經EtOAc萃取。合倂的有機層經MgS04乾燥， -111 - 201034663 在真空下除去溶劑，得5.53 g標題化合物，直接使用無須進一步純化。LRMS (ESI) m/z 544.4 [(M + H)+，理論値 C29H42N302 : 544.3 ]。步驟 11 : (5R，7S,10S)-10 -第三丁基- N- ((1R，2R)-1-[甲酸甲酯]·2-乙基環丙基）-15,15-二甲基-3,9,12-三酮基· 6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-十二氫-1Η，5Η-2,23:5,8-二伸甲基_4,13,2,8, 11-苯並二氧三氮雜環二十一碳烷-7·甲醯胺

在室溫下’在（511，73，103)-10-第三丁基-15，15-二甲基-3,9,12-三酮基_6,7,9，10，11121415，16，17，18，19-十二氫-1Η，5Η-2,23:5,8 -二伸甲基 _4，13,2,8,11-苯並二氧三氮雜環二十一碳烷-7-甲酸（3 g，5.5 mmol)於 DMF (30 mL)所形成的溶液中加入（1R,2R)-1-胺基-2-乙基環丙烷甲酸甲酯鹽酸鹽（1.19 g ’ 6.62 mmol)、DIPEA (4.8 mL，27.6 mmol)、和 HATU (3.15 g，8·28 mmol)。3 小時後，反應溶液在EtOAc和1 M HC1溶液（各50 mL)間分配。水層經 EtOAc萃取（3 X 30 mL)，合倂的有機層經鹽水沖洗，以無水MgS〇4乾燥，及濃縮。所得的油狀物於Si〇2上經管柱 201034663 層析純化，以 1〇·1〇〇% EtOAc/Hex 洗提，得 2.37 g (64%) (5R，7S，10S)-10-第三丁基-N-((1R,2R)-1-[甲酸甲酯]-2-乙基環丙基）-15,15-二甲基 -3,9,12-三酮基 -6,7,9，10，ll，12，14,15,16，17，18，19-十二氫-lH，5H-2,23:5,8-二伸甲基4,13,2,8, 11-苯並二氧三氮雜環二十一碳烷-7-甲醯胺，爲棕色泡沫：（LC/MS : m/z 668.9 (M + ))。 0 步驟 12 : (5R，7S，10S)-10-第三丁基-N-((1R，2R)-1-[羧基]-2-乙基環丙基）-15，15-二甲基-3,9,12-三酮基-6,7,9,10，ll,12,14,15,16,17，18,19-十二氫-lH，5H-2,23··5,8-二伸甲基-4,13,2,8,11-苯並二氧三氮雜環二十一碳垸-7-甲醯胺

在（5R,7S，10S)-10-第三丁基·Ν-[(1Κ，2Κ)-1-[甲酸甲酯]-2-乙基環丙基]-15，15-二甲基-3,9,12-三酮基-6,7,9,10,ll，12，14，15，16，l7,18，19-十二氫-lH，5H-2,23:5,8-二伸甲基·4,13，2,8,11-苯並二氧三氮雜環二十一碳院_7_甲醯胺（2.37 g，3.54 mmol)於 THF/Me0H (各 14·2 mL)所形成的溶液中加入LiOH (I·49 g’ 35.4 mmo1)的水溶液（7.1 m L)。將所得的溶液升溫至4 0 °C歷時3小時。冷卻溶液’ -113- 201034663 以E12 Ο (5 0 m L)稀釋，及逐滴添加濃H C1而使溶液酸化至 p Η 3。接著分離和以E t Ο A c萃取，合倂的有機層經鹽水沖洗，以無水Na2S04乾燥’及濃縮，得定量回收的 (5R，7S，10S)-10-第三丁基-N-((1R,2R)-1-[羧基]—2-乙基環丙基）-15,15-二甲基- 3,9,12-三酮基-6,7,9,10,11，12,14,15， 16，17，18,19-十二氫-11^511-2,23:5,8-二伸甲基-4，13,2,8，11 -苯並二氧三氮雜環二十一碳烷_7 -甲醯胺，爲灰白色泡沬，直接使用無須進—步純化··（LC/MS : w/2 65 5.1 8 (M + H) + )。步驟 13 : (5R，7S，10S)-10-第三丁基-N-((lR，2R)-[2-乙基-1-(1-甲基-環丙氧磺醯胺羰基）-環丙基]-15,15-二甲基-3,9,12-三酮基-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-十二氫· 1Η，5Η-2,23:5,8-二伸甲基-4,13,2,8,11-苯並二氧三氮雜環二十一碳烷-7-甲醯胺（ΠΙ-205 ; R99 = CH3) 在（5R，7S，10S)-10-第三丁基-N-((1R，2R)-1-[羧基]-2-乙基環丙基）-15,15-二甲基-3,9,12-三酮基-6,7,9，10，ll,12，l4,l5，16,17，18，19-十二氫-lH，5H-2,23··5,8- 二伸甲基-4,13,2,8 ,11-苯並二氧三氮雜環二--•碳垸_7 -甲醯胺（0.85 g，1.3 mmol)於DMF (10 mL)所形成的溶液中加入 DIPEA (0.34 mL，1.95 mmol)和 HATU (0.64 g，1.68 mmol)。30 分鐘後，加入 DBU (0.39 mL’ 2·6 mmol)和胺磺酸1-甲基-環丙酯（0.295 g’ 1.95 mmol)’溶液在室溫下熟化一夜。接著反應混合物經逆相製備型H P L C純化’得 -114- 201034663 415 mg (40%) (5R，7S，10S)-10-第三丁基-N-((lR，2R)-[2-乙基甲基-環丙氧磺醯胺羰基）-環丙基]-15, 15-二甲基-3，9,12-三酮基-6,7,9,10,11，12,14,15,16,17,18,19-十二氫-111，51^2,23:5,8-二伸甲基-4，13,2,8，11-苯並二氧三氮雜環二十一碳烷-7-甲醯胺，爲非晶形黃色固體：（LC/MS : m/z 655.1 8 (M + H) + ) ; 'H-NMR (500 MHz，CD3OD) : δ 7.21 (t，1H) ; 7.13 (d，1H) ; 7.08 (d，1H) ; 5.34 (m，1H);

4.68 (q > 2H) ； 4.59 (q > 2H) ； 4.41 (m，1H) ; 4.40 (m ’ 1H) ; 4.37 (d，1H) ; 4.19 (m，1H) ; 3.91 (d，1H) ; 3.26 (d，1H) ; 2.58 (m，1H) ; 2.51 (m，1H) ; 2.45 (m，1H); 2.12 (m > 1H) ； 1.68 (s> 3H)； 1.62 (m > 1H)； 1.57 (m - 1H); 1.53 (m，1H); 1.52 (m，2H); 1.51 (m，1H); 1.33 (m，1H) ; 1.32 (m，2H) ; 1.29 (m，2H) ; 1.20 (m，1H); 1.18 (in，1H) ; 1.04 (s，9H) ; 1.00 (s，3H) ; 0.96 (t， 3H) ； 0.80 (s，3H) ； 0.68 (m - 2H)。

CP 胺磺酸1-甲基環丙酯之製備

Ο、 yO V

NH 1 -甲基-環丙醇係根據文獻已公開的步驟合成 (Synthesis 1991, 3，234)。使用另一種純化處理步驟以改良產率和減少非所欲的副產物至最少。在反應經酸性驟停後，分離出的有機層與鹼性氧化鋁和PDC/矽膠（負載量 20%)劇烈攪拌10分鐘。接著加入MgS04以進一步乾燥有 -115- 201034663 機層’以矽膠墊過濾混合物。除去溶劑後，殘餘的微黃色液體直接用於以下的酯化反應無須進一步純化。在配備回流冷凝管的二頸圓底燒瓶內置入氯礦酶基異氰酸酯（5 · 2 5 m 1，0 · 0 6 m ο 1)，冷卻至〇它。在快速擾伴情況下逐滴加入甲酸（2.25 mL，0.06 mol)，可觀察到氣體快速釋出。添加完甲酸後，使反應升溫至室溫。2小時後，將所得之含有固態胺磺醯氯的反應容器冷卻至〇»c，利用加液漏斗逐滴加入溶於NMP (25 mL)之1-甲基環丙醇（2 g，〜0.02 mol)。使反應升溫至室溫。攪拌3小時後，將反應混合物倒入冷的飽和N a C 1水溶液（1 2 0 m L)中，並以 EtOAc萃取。除去分離的有機溶劑後，粗產物於砂膠上經管柱層析純化（35% EtOAc/己烷），得胺磺酸1-甲基環丙酯 (1.6 g ’ 53%):】H-NMR (CDC13，3 00 ΜΗζ) δ 4_83 (bs， 2H) ’ 1.70 (s，3H)，1.32 (m，2H)，0.68 (m，2H)。 (1R,2R)-1-胺基-2 -乙基-環丙烷甲酸甲酯鹽酸鹽之製備

步驟1:(111,211)-1-第三丁氧羰胺基-2-乙基-環丙烷甲酸甲酯 -116- 201034663 ο

在室溫下’在（1R，2S)-1-第三丁氧羰胺基-2 -乙烯基-環丙院甲酸甲醋（Wang，et a1· w02003/099274; n，44 g’ 47.4 mmol)於EtOAc (250 mL)所形成的溶液中加入5%

Rh/氧化鋁（6.86 g，2_4 mmol)。利用氣球將氣氛置換哮 H2，劇烈攪拌反應2.5小時。反應混合物經寅氏鹽墊過爐’濃縮’和於 Si〇2上純化’以 0-20% EtOAc/Hex洗提，得7.04 g (6 1%) (1R，2R)-1-第三丁氧羰胺基-2-乙基-環丙烷甲酸甲酯，爲無色油狀物。（L C / M S : 々2 6 6 _ 1 (M + Na) + )。步驟2: (1R，2R)-1-胺基-2-乙基-環丙院甲酸甲醋鹽酸 CP鹽在（1R，2R)-1-第三丁氧幾胺基_2_乙基_環丙院甲酸甲酯（4.44 g , 18.25 mmol)於THF (20 mL)所形成的溶液中加入 4M HC1/二噁烷（45.5 mL，182.5 mmol)。2 小時後’濃

縮溶液至乾燥，得定量產率的OR，211)」-胺基乙基-環丙烷甲酸甲酯鹽酸鹽’爲白色非晶形固體。H NM

• 1 r K (CD3OD，400 MHz) δ 3.85 (s，3Η) ; 1.68 (m，2Η)， · (m，1H) ; 1.50 (q，2H) ; 0-99 (s ’ 3H)。 -117- 201034663 (1R，2R)-1-胺基-2-乙基環丙烷羰基）-胺磺酸1-甲基環丙酯鹽酸鹽之製備

在（1R,2R)-1-第三丁氧羰胺基-2-乙基-環丙烷甲酸甲醋（4.95 g，20.3 mmol)於 THF (40 mL)和 MeOH (40 mL)的混合物所形成的溶液中加入Li OH水溶液（2.5 Μ，4 0 m L， 1 00 mmol，5 equiv·)。溶液在45°C (外部溫度）下加熱5小時，接著冷卻至室溫。加入HC1水溶液（6M，20 mL)，在真空下除去揮發性物質。殘餘物經E t Ο A c稀釋，分離出水層。有機層經鹽水沖洗’以Na2S04乾燥，及濃縮，得 (1R,2R)-1-第三丁氧羰胺基-2-乙基-環丙烷-甲酸，直接使用無須進一步純化。NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 5.21 (br s > 1H) ； 1-61 (m > 2H) ； 1.54-1.41 (m > 2H) ； 1.45 (s，9H); 1.38-1.22 (m，1H); 0.99 (t，3H)。步驟2: (lR，2R)-[2-乙基-l-(i-甲基環丙氧磺醯胺羰 -118- 201034663 基）環丙基]-胺基甲酸第三丁酯

在（1R，2R)-1-第三丁氧羰胺基-2-乙基-環丙烷-甲酸 (2.02 g，8.8 mmol)於CH2C12 (45 mL)所形成的溶液中加入胺磺酸 1-甲基環丙酯（2.0 g’ 13.26 mmol)、HATU (3.68 g，9.7 mmol)和 DIPEA (8.0 mL，45.9 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3天，接著以CH2C12稀釋。溶液經HC1 水溶液（1 Μ)沖洗二次，及以鹽水沖洗一次。水層以 CH2C12反萃取。合倂有機層，以Na2S04乾燥，及在真空下濃縮。粗質胺磺酸酯經管柱層析純化（20— 1 00% EtOAc/ 己烷），得（1R,2 R)-[2_乙基-1-(1-甲基-環丙氧磺醯胺羰基）-環丙基]-胺基甲酸第三丁酯（2·8g，89%):1HNMR(rfi!-MeOD，300 ΜΗζ) δ 1 0 · 0 5 ( s，1 Η )，1 . 6 9 ( s，3 Η )，1 4 7- 1.52 (m，2H)，1.45 (s，9H)，1.29-1.41 (m，4H)，1.06 (m ’ 1H) ’ 0.975 (t ’ 3H)，0.65 (m，2H) 步驟3: (1R，2R)-1-胺基-2-乙基環丙烷羰基）-胺磺酸 1-甲基-環丙酯鹽酸鹽在（lR，2R)-[2-乙基-1-(1-甲基-環丙氧磺醯胺羰基）_環丙基]-胺基甲酸第三丁酯（2.51 g，6.91 mmol)於CH2C12 (15mL)所形成的溶液中緩緩加入4MHCl/二噁烷（17.3 -119- 201034663 m L，6 9 . 1 1 m m ο 1)。3小時後，在真空下除去揮發性物質’得定量產率的（1R，2R)-(1-胺基-2 -乙基環丙烷羰基）-胺磺酸甲基·環丙醋鹽酸鹽，爲無色漿狀物。（LC/MS: m/z 262.65 (M + ))； 'h NMR (^3-Me〇D> 400 MHz) δ 1.84 (t，1H) ; 1.68 (s，3H) ; 1.62 (m，2H) ; 1_50 (m，2H); 1.2 8 (m，2 H ) ; 1 · 0 2 (t，3 H) ; 0 · 7 1 ( m，2 H)。生物分析 NS3酶促效力：純化的NS3蛋白酶與NS4A肽複合，接著與連續稀釋的化合物（使用D M S Ο作爲溶劑）培育。添加雙重標記的狀受質以引發反應，及測量所得之螢光動力學增加量。對速率數據進行非線性回歸以計算IC5Q。首先測量抗基因型1 b蛋白酶的活性。根據所得之抗基因型1 b 的效力，可測試其他的基因型蛋白酶（la、2a、3)和/或抗蛋白酶抑制劑性的酶（D168Y、D168V、或 A156T突變種）。在全部分析期間內均使用BILN-206 1作爲對照組。本發明之代表性化合物於此分析中進行評估，通常發現 I c 5 Q値低於約1 μ m。複製子效力和胞毒性：Huh-luc細胞（安定複製的 Bartenschlager’s I3 891uc-ubi-neo/NS3-3’/ET 基因型 lb 複製子）經連續稀釋的化合物（使用DMSO作爲溶劑）處理72 小時。利用生物發光而測量複製子的複製數量，及進行非線性回歸以計算EC5Q。利用Promega CellTiter-Glo細胞生 -120- 201034663 存力分析法對經相同稀釋濃度的藥物處理之平行試驗盤進行胞毒性分析。根據所得之抗1 b複製子的效力，可測試化合物之抗基因型la複製子及/或編碼有D1 68Y或A1 56T 突變種之抗抑制劑性的複製子之效力。在全部分析期間內均使用B ILN - 2 0 6 1作爲對照組。本發明之代表性化合物於此分析中進行評估，通常發現EC 5Q値低於約5 μιη。血清蛋白質對複製子效力的影響：於提供有生理濃度〇0 的人類血清白蛋白（40 mg/mL)或 α-酸糖蛋白（1 mg/mL)的一般細胞培養介質（D Μ E Μ + 1 0 % F B S )中進行複製子分析。存在有人類血清白蛋白時的 EC5Q與一般介質中的 E C 5 〇相比較以測量效力的倍數變化。 - 酶促選擇性：哺乳動物的蛋白酶（包含豬的胰彈性蛋 . 白酶、人類白血球彈性蛋白酶、蛋白酶3、和組織蛋白酶 D)的抑制作用係利用各個受質對各種酶的Km而測量。各個酶的IC5Q與由NS3 lb蛋白酶所得之IC5Q相比較以計算選擇性。本發明之代表性化合物顯示具有活性。 MT-4細胞的胞毒性：MT4細胞經連續稀釋的化合物處理5天。在處理終了時利用Promega CellTiter-Glo分析法檢測細胞的生存力，並進行非線性回歸以計算 c C 5 0。在EC5〇時之與細胞相關的化合物濃度：Huh-Uc培養物與濃度相等於EC5Q的化合物一起培育。在數個時間點 (0-72小時）以冰冷的培養基沖洗細胞（2X)並以85%乙腈萃取；同時亦萃取在各個時間點所得之培養基的樣品。利用 -121 - 201034663 LC/MS/MS分析細胞和培養基萃取物以測量各個餾份中之化合物的莫耳濃度。本發明之代表性化合物顯示具有活性。溶解度和安定性：取一份1 〇 mM DMSO母液，及於測試介質液（PBS’ pH 7.4和0.1 N HC1，pH 1.5)中製備最終濃度爲1 〇〇 μΜ的化合物（DMSO的總濃度爲1 %) ’以測量溶解度。測試介質液於振盪的情況下在室溫下培育1小時。接著離心溶液’及以HP LC/UV分析回收的上清液。指定的測試液中之化合物的含量與在相同濃度下於DMSO 中所測得的化合物含量相比較以計算溶解度。同時亦測量在3 7 ° C下與P B S培育1小時後之化合物的安全性。於低溫保存的人類 '狗、和鼠的肝細胞中的安定性：各個化合物於肝細胞懸浮液（丨〇〇 8 0,000細胞/井）中在3 7 °C下培育達1小時。低溫保存的肝細胞於無血清的培養介質中再構成。將懸浮液移至96-井微量盤（50 μί/井）中。將化合物於培養介質中稀釋成2 μΜ ’接著加至肝細胞懸浮液中以開始培育。在開始培育後之第〇、1 〇、3 0和 60分鐘取樣，及利用由〇·3%甲酸於90%乙腈/10%水所形成的混合物使反應驟停。利用LC/MS/MS分析各樣品中之化合物的濃度。肝細胞懸浮液中之化合物消失的半生期係藉由將濃度-時間數據與單相指數方程式相擬合而測定。同時亦將數據按比例增加以表示固有的肝細胞清除率及/ 或總肝細胞清除率。於人類、狗、和鼠肝的S 9片斷中的安定性：各個化 -122- 201034663 合物於S9懸浮液（5 00 μί，3 mg蛋白質/mL)中在37°C下培育達1小時（η = 3)。將化合物添加至S 9懸浮液中以開始培育。在開始培育後之第〇、1 〇、3 0和6 0分鐘取樣。利用LC/MS/MS分析各樣品中之化合物的濃度。S9懸浮液中之化合物消失的半生期係藉由將濃度—時間數據與單相指數方程式相擬合而測定。

Caco-2滲透性：利用簽約服務（Absorpti〇n Systems, 0〇 Exton，PA)分析化合物。化合物係以隱密的方式提供給簽約者。同時測量正向（A-至-B)和逆向（B-至-A)滲透性。於 12-井Costar Tran swell®盤中使Caco-2單層細胞在塗覆有膠原之微孔性聚碳酸酯膜上生長至匯集。將化合物投予至 - 上側以測量正向滲透性（A-至-B)，及將化合物投予至底側 . 以測量逆向滲透性（B-至-A)。細胞於濕潤的培育器內在37 °C和5% C02下培育。在開始培育時及在培育後的1小時和2小時，自接收室內取出200_ml樣品，並以新鮮的分析緩衝液取代。利用LC/MS/MS分析各樣品中之化合物的濃度。計算表觀滲透性，Papp。血漿蛋白質結合力：血漿蛋白質結合力係利用平衡透析法測量。將各個化合物摻入空白血漿內使最終濃度爲2 μΜ。將摻雜的血漿和磷酸鹽緩衝液分別置於組合透析池的二側，接著於3 7 °C水浴中緩緩旋轉。在培育的終了時，測量血漿和磷酸鹽緩衝液中化合物的濃度。利用下列方程式計算未結合百分比： -123-

201034663 未結合％ = 100 · ( Cf I ch + Cf 其中Cf和Cb分別係根據透析後的緩衝液和而測得之自由和結合的濃度。 CYP45 0分析：各個化合物分別與5種重組 CYP450 酶（包含 CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4、和 CYP2C19)在有和無NADPH的存在下培育。育和在開始培育後的第5、1 5、3 0、4 5和6 0分混合物連續取樣。利用LC/MS/MS測量培育混合合物的濃度。在各個時間點之培育後殘留化合物係藉由與開始培育時的樣品相比較而計算得到。於鼠、狗、猴和人類血漿中的安定性：化合 (鼠、狗、猴或人類）中在37 °C下培育達2小時內加入化合物至最終濃度爲1和1 0 pg/mL。在物後之第 0、5、1 5、3 0、6 0、和 1 2 0分鐘分別用LC/MS/MS測量各個時間點之化合物和主要代度。所有公開案、專利和專利文獻均倂入本文. 考，如同個別倂入以爲參考。本發明已經以各種佳體系和技術加以揭示。然而，須明白的是在本神和範圍內仍可進行許多的變化和改良。血漿濃度合的人類 CYP2D6 在開始培鐘自培育物中之化的百分比物於血漿。於血漿添加化合取樣。利謝物的濃以爲爲參明確和較發明的精 -124-

Claims

201034663 七、申請專利範圍一種下式（la)所示化合物 Μ- Het1、 Ζ XX / ΗΝ

MM.

MM是CO或化學鍵； XX是O' NH、Ν(Κ4烷基）、化學鍵或CH2; cP Het1是雜環，且可經至多10個各自獨立地選自WW 或R5之基團所取代； Rf 是 A3 ; 各個 WW各自獨立地爲H、鹵基、OR77、Κ6烷基、CN、CF3、N〇2 ' SR77、C02R77、CON(R77)2、 C(0)R77、N(R1()C))C(0)R77、SOHCrCs 烷基）、SiOHCrCe 烷基）、c3-c8環烷基、C3-C6環烷氧基、Ci-Ce鹵烷基、 N(R77)2、ΝΗ(ϋ6 烷基烷基）、鹵（ϋ6 烷氧基）、 NR100SO2R77 、 S02N(R77)2 、 NHCOOR77 、 NHCONHR 7 7 芳基、雜芳基或雜環基；其中芳基是苯基 -125- 201034663 或萘基，雜芳基是具有1、2或3個選自Ν、Ο和S的雜原子之5或6員芳族環（經由環碳或氮原子而連結）’雜環基是具有1、2、3或4個選自N、〇和S的雜原子之5至 7員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；及其中2個相鄰的WW基團任意地與相連結的原子一起形成具有〇至2個選自N、0和S的雜原子之5 -至6-員飽和、不飽和的非芳族、或芳族環； A3是各自獨立地選自PRT、Η、-OH ' -C(0)0H、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基' 雜環、-c(a2)3、-c(a2)2-c(o)a2、 -C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、 -CHaPiY^iA^COA2) > -CH2P(Y 1 )(A2)(N(A2)2) ' -CH2P(Y')(OA2)(OA2) ' -OCHzPCY^iOA^COA2) ' -OCH2P(Y')(A2)(OA2) ' -OCHzPiY'HA^lNiA^z) ' -C(0)0CH2P(Y] )(〇A2)(OA2) > -C(0)0CH2P(Y')(A2)(0A2) > -CH2P(Y')(OA2)(N(A2)2) ' -OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2) ' -C(0)0CH2P(Y1)(0A2)(N(A2)2) ' -CH2P(Y')(N(A2)2)(N(A2)2) ' -C(0)0CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2) ' -OCI^PiY'HNiAZhKNiA2：^)、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -126- 201034663 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-院基、-(CH2)mO-C(〇)_〇-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(〇)〇_ 烷基、 SRr、S(0)Rr、S(0)2Rr、或烷氧基芳基磺醯胺，其中各個A3可任意地經1至4個下列取代基所取代：

-R111 ' -P(Y')(OA2)(OA2) ' -P(Y1)(OA2)(N(A2)2) ^ -pWmaWoa2)、-ΡίΥ^^ΜΝίΑ2)。、或 PiY'KNiAiaMNiA2；^)、-C( = 0)N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷基、芳基磺醯胺、芳基烷基磺醯胺、芳氧基磺醯胺、芳氧基烷基磺醯胺、芳氧基芳基磺醯胺、烷基磺醯胺、烷氧基磺醯胺、烷氧基烷基磺醯胺、芳硫基、_(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基、 -0(CH2)m0C(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、-(CH2)m-0-C(0)-0-環烷基、-n(h)c(ch3)c(o)o-烷基、或烷氧基芳基磺醯胺，任意地經R 1 1 1所取代； A2是各自獨立地選自PRT、H、烷基、烯基、炔基、胺基' 胺基酸 '烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環、烷基磺醯胺、或芳基磺醯胺’ 其中各個A2任意地經所A3取代； R111是各自獨立地選自 Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、鹵素、鹵烷基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或-s(o)2-，任意地經一或多個A3所取代； · -127- 201034663 112是c2-c6烷基、c2-c6烯基或c3_c6環烷基，其中該烷基、烯基或環烷基任意地經1至3個鹵基所取代；尺3是CrCs烷基、<：3-(：8環烷基、C3-C8環烷基（C卜q 院基、方基（Ci-Cg)院基、或 Het，其中芳基是苯基或竣基’及該烷基、環烷基、或芳基任意地經1至3個選自下列的取代基所取代：鹵基、OR1G、SR1Q、N(R1()；)2、 NH(C丨-C6烷基）0(C丨-C6烷基）、C丨-C6烷基、Ci-Ce鹵镜基、鹵（CrCe 烷氧基）、N〇2、CN、CF3、SOdCi-C^ 燒基）、SiOKCrCfi 烷基）、NR1()S02R6、S02N(R6)2、 NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、C02R10、C(0)R10、和 CON(R10)2 ; Het是具有1或2個選自N、0和S的雜原子之5$ 6員飽和環，其中該環任意地經1至3個選自下列的取代基所取代：鹵基、OR1。、SR10、N(R1())2、NH(C〗-C6 院基）0((^-(:6烷基）、烷基、C,-C6鹵烷基、鹵（κ6 烷氧基）、Ν〇2、CN、CF3、SOHCi-Ce 烷基）、SCOHCi-c^ 烷基）、NR 丨0S02R6、S02N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、 NHCONHR6、C02R 丨0、C(0)R10、和 CON(R10)2 ; R4是H、C,-C6烷基、C3-C8環烷基（Κ8)烷基 '或芳基（C^-Cs)烷基；其中芳基是苯基或萘基，及該烷基、環烷基、或芳基任意地經1至3個選自下列的取代基所取代：鹵基、OR10、SR1。、N(R10)2、NmCrC^ 烷基）烷基）、Ci-Ce烷基、鹵烷基、鹵（Ci-Ce烷氧基）' N〇2、CN、CF3、烷基）、S(0)(Ci-C6 烷 -128- 201034663 基）、NR10S〇2R6、S02N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、 NHCONHR6、C02R10 ' C(0)R10、和 CON(R10)2 ; R5 是 H、鹵基、OR1Q、烷基、CN、Cp3、 SR10、SCMCi-C^烷基）、C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、 CrC6鹵烷基、N(R7h、芳基、雜芳基或雜環基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是具有1、2或3個選自N、〇和S的雜原子之5或6員芳族環（經由環碳或氮原子而連〇〇結）’及雜環基是具有1、2、3或4個選自N、〇和S的雜原子之5至7員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；及其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環院氧基、烷基或烷氧基任意地經1至4個選自下列 * 的取代基所取代：鹵基、OR1。、SR10、N(R7)2、NH(C丨-C6 - 院基）〇(c丨·c6烷基）、Ci_c6烷基、C丨-c6鹵烷基、鹵 iCl'C6院氧基）、C3-C6環烷基、c3-c6環烷氧基、no2、 CN ' CF3、

R 是 δ〇2(Κ6 烷基）、nr10so2r6、so2n(r6)2、 NHCOOR6 ' NHCOR6 、 NHCONHR6 、 π °、和con(r1())2 ;其中該環院基、環烷 #芳基或雜環基之2個相鄰的取代基任意地至3個選自N、0和s的雜原子之3至院基、芳基、基）' 雜環基、基、芳基、雜烷基、（33-<：6環烷基、C3-C6環烷基（CpCs) 芳基（CrCd烷基、雜芳基、雜芳基（Ci-C^烷或雜環基（CrCs烷基），其中該烷基、環烷 #芳基、或雜環基是任意經取代的，或雜芳 -129- 201034663 基、或雜環基任意地經1至2個W取代基所取代；及其中各個芳基各自獨立地爲苯基或萘基，各個雜芳基各自獨立地爲具有1、2或3個選自n、〇和s的雜原子之5或6 員芳族環（經由環碳或氮原子而連結），及各個雜環基各自獨立地爲具有1、2、3或4個選自N、〇和s的雜原子之 5至7員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；各個R77各自獨立地爲烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基（Ci-C8)烷基、芳基 '芳基（Cl_c4)烷基、雜芳基、雜芳基（c,-c4烷基）、雜環基、或雜環基（Cl_c6 烷基）’其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基任意地經1至2個W ’取代基所取代；及其中各個芳基各自獨立地爲苯基或萘基，各個雜芳基各自獨立地爲具有 1、2或3個選自N、0和s的雜原子之5-或6-員芳族環 (經由環碳或氮原子而連結），及各個雜環基各自獨立地爲具有1、2、3或4個選自N、0和S的雜原子之5至7員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；各個〜’各自獨立地爲鹵基、〇尺1(>()、（：1_<：6烷基' CN、CF3、N〇2、 SR100、CO2R10°、CON(R100)2 ' C(0)R10。、：^尺1。0)!：…）!^。。、SOHCrQ 烷基）、 3(0)(Κ6 烷基）、（：3-(：6環烷基、C3-C6 環烷氧基、C^-Ce 鹵烷基、N(R1Q°)2、烷基）0((:,-(:6 烷基）、鹵 (CrCG 烷氧基）、NR1()°S02R1()° 、 SO2N(R100)2 ' NHCOOR100、NHCONHR1Q◦、芳基、雜芳基或雜環基·，其 -130- 201034663 中芳基是苯基或萘基，雜芳基是具有1、2或3個選自 N、〇和S的雜原子之5或6員芳族環（經由環碳或氮原子而連結）’及雜環基是具有丨、2、3或4個選自N、〇和S 的雜原子之5 -至7 -員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；及其中2個相鄰的W’基團可任意地與所相連結的原子一起形成具有0至2個選自N、〇和3的雜原子之5 -至6 -員飽和、不飽和的非芳族、或芳族環；

各個Rr各自獨立地爲H、（Ci-Cio)院基、（C2-C10)燦基、（C2-C1Q)炔基、（Ci-C1Q)烷醯基、或（C^-Cm)烷氧羰基； Y 是 C( = 0)、S〇2、或 C( = N-CN); - Y1 各自獨立地爲〇、S、Ν(Α3)、Ν(0)(Α3)、 Ν(ΟΑ3)、Ν(0)(0Α3)或 Ν(Ν(Α3)(Α3)); ζ 是 C(R1Q)2、或 n(r4): M是C^-Cu伸烷基或C2-C12伸烯基，其中該伸烷基或伸烯基任意地經1或2個選自d-Cs烷基、C3-C8環院基（C,_C8烷基）、和芳基（Ci-Cs烷基）的取代基所取代，且 Μ可進一步經至多9個鹵基所取代；及μ的2個取代基任意地一起形成含0至3個選自ν、〇和S的雜原子之3 至6員1孩，及Μ之一個取代基可任意地與Μ中的—個環原子形成含〇至3個選自Ν、〇和s的雜原子之3至6員環系統，其中該3至6員環系統係稠合至該大環環系統；各個R7各自獨立地爲H、C丨_C6烷基、C3_C6環烷基、C3-C6環烷基（Ci-CO烯丙基、芳基、芳基烷 -131 - 201034663 基、雜芳基、雜芳基（CrC4烷基）、雜環基、或雜環基 (Ci-Cg院基）’其中該院基、環院基、芳基、雜芳基、或雜環基任意地經1至2個W取代基所取代；及其中各個芳基各自獨立地爲苯基或萘基，各個雜芳基各自獨立地爲具有1、2或3個選自N、0和S的雜原子之5或6員芳族環（經由環碳或氮原子而連結），及各個雜環基各自獨立地爲具有1、2、3或4個選自Ν、Ο和S的雜原子之5至 7員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；各個 W各自獨立地爲鹵基、〇r1g、烷基、 CN、CF3、N〇2、SR10、C02R10、CON(Rl0)2、C(0)R10、 NCR^C^CORM、SOHC^Ce 烷基）、SiCmCi-Ce 烷基）、 <：3-(：8環烷基、（：3-(：8環烷氧基' CrCe鹵烷基、N(R1Q)2、 NHCCkC^ 烷基烷基）、齒（C^-Ce 烷氧基）、 NR10SO2R10、S02N(R10)、NHCOOR10、NHCONHR10、芳基、雜芳基或雜環基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是具有1、2或3個選自N、0和s的雜原子之5或6員芳族環（經由環碳或氮原子而連結），及雜環基是具有I、2、 3或4個選自Ν、Ο和S的雜原子之5至7員飽和或不飽和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；各個R1()各自獨立地爲11或CVC6烷基；各個r1g°各自獨立地爲^!或Cl-c6烷基； r是0至6 ; m是0至6。 •132- 201034663 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是如下式（lb)所示：

其中： p和q各自獨立地爲1或2。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是如下式（I c)所示=

V AA R1 55 * R 5 5 Ic

是 H、鹵基、OH、Ci-Ce烷氧基、Ci-C^烷基 CN、CF3、SR1()、3 02(ϋ6 烷基）、C3-C6 環烷基、C3-C6 環烷氧基、C3-C6鹵烷基、N(R77)2、芳基、雜芳基或雜環 -133- 201034663 基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是具有I、2或3個選自N、0和S的雜原子之5 -或6 -員芳族環（經由環碳或氮原子而連結），及雜環基是具有1、2、3或4個選自 N、Ο和S的雜原子之5至7員飽和或不飽和的非芳族環 (經由環碳或氮原子而連結）；及其中該芳基、雜芳基、雜環基' 環烷基、環烷氧基、烷基或烷氧基任意地經1至4 個選自下列的取代基所取代：鹵基、〇R1()、sr1q、 N(R77)2、烷基）0((:,-(:6 烷基）' C^-Ce 烷基、 CJ-C6鹵烷基、鹵（C,-C6烷氧基）、C3-C6環烷基、（：3-(：6環烷氧基 ' N02 、 CN 、 CF3 、 SO^C^-C^ 烷基）、 NR,00OSO2R6 ' S02N(R6)2 、 S(0)(C!-C6 烷基）、 NHCOOR6、NHCOR6 ' NHCONHR6 ' C02R10、C(O)R102、和con(r1C))2 ;其中該環烷基、環烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基之2個相鄰的取代基任意地一起形成含0至3個選自Ν、Ο和S的雜原子之3至6員環； R66是Ci-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基 (C^-C：5)烷基、芳基、芳基（Cl_c4)烷基、雜芳基、雜芳基 (C^-C：4烷基）、雜環基、或雜環基（Ci_c6烷基），其中該烷基、環垸基、芳基、雜芳基、或雜環基任意地經1至2個 W’取代基所取代；及其中各個芳基各自獨立地爲苯基或萘基’各個雜芳基各自獨立地爲具有1、2或3個選自 Ν、Ο和S的雜原子之5或6員芳族環（經由環碳或氮原子而連結）’及各個雜環基各自獨立地爲具有1、2、3或4 個選自N、〇和s的雜原子之5_至7_員飽和或不飽和的非 -134- 201034663 芳族環（經由環碳或氮原子而連結）； AA 是 C(R11G)或 N ; 當R55不是Η時’ R110是h、Ci-Ce烷基、鹵基、 OR100、SR100、或 N(R100)2 ; 當R55是Η時’ 111()()是Cl-C6烷基、鹵基、〇H、 G-C6 烷氧基、CN、CF3、SR100、S〇2(Ci_C6 烷基）、c3_C8 環院基、C3-Cs環院氧基、Κ6鹵院基、n(R77)2、芳 0〇基、雜芳基或雜環基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是具有1、2或3個選自N、0和s的雜原子之5或6員芳族環（經由環碳或氮原子而連結），及雜環基是具有丨、2、 3或4個選自Ν、Ο和S的雜原子之5至7員飽和或不飽 • 和的非芳族環（經由環碳或氮原子而連結）；及其中該芳 . 基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烷氧基、烷基或烷氧基任意地經1至4個選自下列的取代基所取代：鹵基、 OR1。、SR1。、N(R77)2、NHCCrCe 烷基烷基）、 CrQ烷基、Ci-Q鹵烷基、鹵（CrG烷氧基）、C3-C6環烷基、C3-C6 環烷氧基、N02、CN、CF3、SChd-Ce 烷基）、 NR100SO2R66 、 S02N(R66)2 、 SiCOCCi-Ce 烷基）、 NHCOOR66 、 NHCOR66 、 NHCONHR66 、 CO2RI0° 、 C(0)R1()()、和CON(Rli)())2 ;其中該環烷基、環烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基之2個相鄰的取代基任意地一起形成含0至3個選自Ν、Ο和S的雜原子之3至6員環；或R55和R1 任意地一起形成具有〇至2個選自N、 Ο和S的雜原子之5 -至6 -員飽和、不飽和的非芳族、或 -135- 201034663 芳族環。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、或環烷基，其中w 任意地經〜或多個Rg所取代；各個Rg各自獨立地爲Η、烷基、烯基、炔基、鹵基艮基、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基 NRhRi、_c( = 〇)NRhRi、或 _c( = 〇)〇Rd，其中各個芳基和雜方基任意地經一或多個烷基、鹵基、羥基、氰基、硝基、肢基、烷氧基 '烷氧羰基、烷醯氧基、鹵烷基、或鹵 k氧< $所取代；其中Rg之各個烷基任意地經一或多個鹵基、院氧基、或氰基所取代；各個和Ri各自獨立地爲η、烷基、或鹵烷基；及以和Re分別各自獨立地爲HMC^-Cu)烷基、或芳基’而其任意地經一或多個鹵基所取代。 5·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R/是Η、垸基、燦基、炔基 '芳基、雜芳基、或環烷基，其中Rf 任意地經〜或多個Rg所取代；各個Rg各自獨立地爲Η、烷基、烯基、炔基、鹵 S '胃基 '氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、NRhRi-cpO)、NRhRi、或-C( = 0)0Rd，其中各個芳基和雜芳基任意地經一或多個烷基、鹵基、羥基、氰基、硝基、胺基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵烷基、或鹵烷氧基所取代； Rg之各個烷基任意地經一或多個鹵基、烷氧 -136- 201034663 基、或氰基所取代；各個Rh和Ri各自獨立地爲Η、烷 ^ 細基 '或鹵烷基；及 Rd和Re分別各自獨立地爲基 ^廿t 一（C1-C丨〇)烷基、或芳，而/、任意地經一或多個鹵基所取代。院任基基雜基院基 6·如申請專利範圍第3項之化合物，其中H、基、烯基、炔基1基、雜芳 = 4環烷基，其中R 思地経一或多個Rg所取代；〇◎ 各個Rg各自獨立地爲H、烷基、烯基、炔基、鹵、趨基、氰基、芳硫基、環院基、芳基、雜芳基、院氧广、'C( = 〇)取hR'或-C( = 〇)〇〜，其中各個芳基和方意地經一或多個院基、齒基1基、氰基、硝月女基、院氧基、院氣一兀氧羰基烷醯氧基、鹵烷基'或鹵氧基所取代；其中R , ^ ^ _ ^ ^ g之各個烷基任意地經一或多個齒、k氧基、或氰基所取代； n Rh和Rl各自獨立地爲Η、烷基、或鹵烷基；及 C Re分別各自獨立地爲Η、（Cl_Ci。)烷基、或芳基烷任基基經，而其任意地經一或多個鹵基所取代。 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其中^是h、基^基、炔基、芳基、雜芳基 '或環院基，其中Rf 意地經〜或多個Rg所取代；各個Rg各自獨立地爲H、烷基、烯基、炔基、鹵氰基、方硫*、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧 NRhR'、T( = Q)NRhRi ’其中各個芳基和雜芳基任意地或夕個院基、鹵_、經基、氰基、硝基、胺基、院氧 -137- 201034663 基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵烷基、或幽烷氧基所取代；各個Rh和Ri各自獨立地爲Η、烷基、或鹵烷基。 8 _如申請專利範圍第2項之化合物，其中R/是η、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、或環烷基，其中Rf 任意地經一或多個Rg所取代；各個Rg各自獨立地爲Η、烷基 '烯基、炔基、鹵基、羥基、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、NRhRi、_C( = 0)NRhRi，其中各個芳基和雜芳基任意地經一或多個烷基、鹵基、羥基、氰基、硝基、胺基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵烷基、或鹵烷氧基所取代；各個Rh和Ri各自獨立地爲Η、烷基、或鹵烷基。 9. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rf是η、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、或環烷基，其中Rf 任意地經一或多個Rg所取代；各個Rg各自獨立地爲 Η、烷基、烯基、炔基、自基、羥基、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基 '院氧基、NRhRi、_C( = 0)NRhRi，其中各個芳基和雜芳基任意±也經一或多個烷基、鹵基、羥基、氰基、硝基、胺基、燒_ 基、烷氧羰基、烷醯氧基、鹵烷基、或鹵烷氧基所取代. 各個Rh和Ri各自獨立地爲Η、烷基、或鹵烷基。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf遊& 基、芳基、環烷基，其中Rf任意地經一或多個各自竭& 地選自烷基、鹵基、-C( = 0)0Rd、或三氟甲基之118所取代，其中 Rg之各個烷基任意地經一或多個鹵基、棱_ -138- 201034663 基、或氰基所取代。 11. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rf是院基、芳基、環烷基，其中Rf任意地經一或多個各自獨立地選自烷基、鹵基、_c( = 0)0Rd、或三氟甲基之％所取代’其中之各個烷基任意地經一或多個鹵基、烷氧基、或氰基所取代。 12. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rf是院 ζ)〇基、芳基、環烷基，其中Rf任意地經一或多個各自獨立地選自烷基、鹵基、_c( = 0)ORd、或三氟甲基之Rg所取代’其中Rg之各個烷基任意地經一或多個鹵基、烷氧基、或氰基所取代。 • 13.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf是芳 . 基、雜芳基 '或環烷基，其中Rf任意地經1至3個A3所取代。 1 4.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rf是芳基、雜方基、或環烷基，其中Rf任意地經1至3個A3所取代。 1 5 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rf是芳基、雜芳基、或環烷基，其中Rf任意地經！至3個A3所取代。 1 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf是環丙基’其中Rf是任意經至多4個A3所取代。 1 7·如申請專利範圍第2項之化合物，其中是環丙基’其中Rf是任意經至多4個A3所取代。 -139- 201034663 1 8 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rf是環丙基，其中Rf是任意經至多4個A3所取代。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf是環丙基，其中Rf是任意經至多3個CrG烷基所取代。 20. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rf是環丙基，其中Rf是任意經至多3個CkQ烷基所取代。 21. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rf是環丙基，其中Rf是任意經至多3個烷基所取代。 22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf是苯基、環丙基、2 -氟苯基、4 -氯苯基、2 -氯苯基、2，6 -二甲基苯基、2-甲基苯基、2,2-二甲基丙基、2,2-二氟乙基、 2,2，2-三氟乙基、或1-甲基環丙基。 2 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rf是苯基、環丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2,6-二甲基苯基、2 -甲基苯基、2,2-二甲基丙基、2,2-二氟乙基、 2.2.2- 三氟乙基、或1-甲基環丙基。 24. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rf是苯基、環丙基、2-氟苯基、4 -氯苯基、2 -氯苯基、2,6 -二甲基苯基、2 -甲基苯基、2,2-二甲基丙基、2,2-二氟乙基、 2.2.2- 三氟乙基、或1-甲基環丙基。 25. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf是環丙基。 2 6.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rf是環丙基。 -140- 201034663 2 7.如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rf是環丙基。 28. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf是1 -甲基環丙基。 29. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rf是1- 甲基環丙基。 30. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中Rf是卜 0〇甲基環丙基0 3 1.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是如下式III所示：

(R5)l-2

其中p和q的總和是S 3。 3 2.如申請專利範圍第3 1項之化合物，其中R2是 C2-C4烯基或C2-C4烷基。 33.如申請專利範圍第3 2項之化合物，其中R3是 C 5 - C 6環烷基或任意經C 1 - C 6烷基所取代的C 3 - C 6烷基、或任意經1至3個選自鹵基和OR 1 ^的取代基所取代之 c 1 - C 6院基。 -141 - 201034663 34. 如申請專利範圍第3 3項之化合物，其中R5是 H、鹵基或（^-(：6烷氧基。 35. 如申請專利範圍第3 4項之化合物，其中 Y是 C = 0。 36. 如申請專利範圍第3 5項之化合物，其中 Z是 Ο、C(R1G)2、NH 或 NiCrCs 烷基）。 37. 如申請專利範圍第3 6項之化合物，其中Μ是未經取代的C 4 - C 8伸烷基或未經取代的C 4 - C 8伸烯基。 3 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是選自下列化合物ΠΙ-Ι至ΙΙΙ-2 52，其中R99是Η、甲基、C2-C8烷基或C2-C8鹵烷基： -142- 201034663

R"

-143- 201034663

144- 201034663

-145- 201034663

-146 - 201034663

147- 201034663

-148- 201034663

149- 201034663

-150- 201034663

NH ou^l

99 R -WK—O

111-49 111-52

151 201034663

-152- 201034663

-153- 201034663

-154- 201034663

155 _ 201034663

-156- 201034663

-157- 201034663

-158- 201034663

-159- 201034663

-160- 201034663

-161 - 201034663

-162 - 201034663

163- 201034663

-164- 201034663

-165- 201034663

-166 - 201034663

HN

111-145 11M48

-167 201034663

-168- 201034663

-169- 201034663

Ο 、R99

III· 164

170- 201034663 ΠΙ-167 ΠΙ-170

III-l 68 III-171

ΠΙ-169 III· 172

-171 - 201034663

-172 - 201034663

-173 201034663 IIM85

174- 201034663

ΠΙ-194

III-192

IIM95

III· 196

-175- 201034663

176- 201034663

ΠΙ-208

ch3

o A R"

-177- 201034663

-178- 201034663

m-218

179- 201034663

-180 - 201034663

111-231 111-235

-181 - 201034663

111-240

-182- 201034663

111-243

111-244

111-246

Ο 111-248

Ο 111-251

111-252

39. 一種藥學組成物，其包括治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物、和藥學上可接受的載體。 40-如申請專利範圍第3 9項之藥學組成物，其另外 -183- 201034663 包括選自HCV抗病毒劑、免疫調節劑、和抗感染劑之第二治療劑。 4 1.如申請專利範圍第40項之藥學組成物，其中該 HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑之抗病毒劑。 42. 一種如申請專利範圍第1項之化合物於製備供抑制需要的對象之HCV NS3蛋白酶活性的藥劑之用途。 43. 一種如申請專利範圍第1項之化合物於製備供預防或治療需要的對象之HCV感染的藥劑之用途。 44. 如申請專利範圍第43項之用途，其中該藥劑另外包括至少一種選自H CV抗病毒劑、免疫調節劑、和抗感染劑之第二治療劑。 45. 如申請專利範圍第44項之用途，其中該HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑之抗病毒劑。 -184- 201034663 四、指定代表圖： (一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件符號簡單說明：無

201034663 五、本案若有化學式時，請揭7F最能顯不發明特徵的化學式：la