CN101568346A - Hcv ns3蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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CN101568346A CNA2007800481207A CN200780048120A CN101568346A CN 101568346 A CN101568346 A CN 101568346A CN A2007800481207 A CNA2007800481207 A CN A2007800481207A CN 200780048120 A CN200780048120 A CN 200780048120A CN 101568346 A CN101568346 A CN 101568346A
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Abstract

本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的式(I)的大环化合物、其合成方法及其治疗或预防HCV感染的用途。

Description

HCV NS3蛋白酶抑制剂
发明领域
本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的大环化合物、其合成方法及其治疗或预防HCV感染的用途。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一种主要的健康问题，其能导致慢性肝病，如肝硬化和肝细胞癌，受感染患者的基本数量估计占世界人口2-15％。根据美国疾病控制中心统计，单在美国就估计有三百九十万受感染的人群，数量大约是感染人免疫缺陷病毒(HIV)的人群的五倍。根据世界卫生组织统计，世界各地有超过1亿七千万受感染人群，每年至少有3-4百万人群受到感染。一经感染，约20％的人能清除病毒，但其余的在其肝内静止地隐匿HCV。约10-20％的慢性感染的个体最终发展成为肝损伤性肝硬化或癌症。这种病毒疾病通过污染的血液和血液制品、污染的针头经性接触、胃肠外传递，并直接从感染的母体或携带的母体垂直传播至其后代。
目前对HCV感染的治疗方法局限于单独使用重组干扰素-α或与核苷类似物利巴韦林联合使用的免疫疗法，临床效果有限。此外，尚未有对HCV确定的疫苗。因此，迫切需要能有效对抗慢性HCV感染的改良的治疗剂。有关治疗HCV感染的技术现状在下列文献中已有讨论：B.Dymock等的“治疗丙型肝炎病毒感染的新方法”AntiviralChemistry&Chemotherapy，11：79-96(2000)；H.Rosen等的“丙型肝炎病毒：当前的了解以及对未来疗法的展望”Molecular Medicine Today，5：393-399(1999)；D.Moradpour等的“丙型肝炎当前及未来疗法”European J.Gastroenterol.Hepatol.11：1189-1202(1999)；R.Bartenschlager的“丙型肝炎病毒的候选靶标-特异性抗病毒疗法”，Intervirology，40：378-393(1997)；G.M.Lauer和B.D.Walker的“丙型肝炎病毒感染”N.Engl.J.Med.，345：41-52(2001)；B.W.Dymock的“新起的丙型肝炎病毒感染治疗法”Emerging Drugs，6：13-42(2001)；和C.Crabb的“丙型肝炎难得进步的闪光点”″Hard-Won Advances SparkExcitement about Hepatitis C，″Science：506-507(2001)。
几种病毒-包封性酶是治疗性介入的假定靶标，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3)、解螺旋酶(NS3)和RNA-依赖性RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末端域，被认为是一种主要的药物靶标，原因是其负责NS3/4A位点的分子内断裂，并负责NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B接点的下游分子间过程。NS4A是用于NS3的辅因子。前期研究已鉴定出肽的种类，如美国专利申请公布号US 2005/0020503、US 2004/0229818和US 2004/00229776中讨论的六肽和三肽，表明在抑制NS3蛋白酶中的活性程度。本发明目的是提供呈现抗HCV NS3蛋白酶活性的更多化合物。
发明概述
本发明涉及新的式(I)大环化合物和/或其药学上可接受的盐或水合物。这些化合物或其化合物本身或其药学上可接受的盐或水合物(当适合时)，或者作为药用组合物的组分，无论是否与其它HCV抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗联合使用时，可用于抑制HCV(丙型肝炎病毒)NS3(非结构3)蛋白酶、预防或治疗一或多种HCV感染的症状。更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、水合物或前药：
Figure A20078004812000151
其中：
Figure A20078004812000161
选自：
1)芳基，
2)C3-C8环烷基；和
3)杂环系统，其中与变量Y和X的连接点独立选自包含第一个碳环原子和第二个碳环原子的第一对原子，和包含碳环原子和氮环原子的第二对原子，该杂环系统选自：
a)5-或6-元饱和或不饱和单环，其具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，
b)8-、9-或10-元饱和或不饱和双环，其具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，和
c)11-至15-元饱和或不饱和三环，其具有1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子，
其中所述芳基、环烷基环或杂环是未取代的、被R5单取代、被独立选自R5的基团双取代、被独立选自R5三取代或被独立选自R5的基团四取代，且其中任何稳定的S或N杂环原子为未取代的或被氧代取代，该杂环的R5取代在一或多个杂环碳原子或氮原子上；
R1是CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9、四唑基、CONHP(O)R11R12或P(O)R11R12；
R5是H、卤代、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R7)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环，而杂环基是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选被选自下列的1-4个取代基取代：卤代、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
R6是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-2W取代基取代；且其中各芳基独立是苯基或萘基，各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环，而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；
Z是C3-9亚烷基，其是未取代的或被1、2或3个独立选自C1-6烷基的取代基取代，其中两个取代基任选形成一个螺环或稠环，其含有取代基原子和共享的一个或多个原子；
X选自：
1)-C0-5亚烷基-X1-，
2)-C2-5亚烯基-X1-，
3)-C2-5亚炔基-X1-，
4)-C0-3亚烷基-X2-，
5)-C2-3亚烯基-X2-，
6)-C2-3亚炔基-X2-，
其中X1是-O-、-NH-或-CH2-，而X2是-C(O)O-、-C(O)NR16-或-NR16C(O)O-，且其中亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或被C1-C6烷基取代；
Y选自：
1)-C1-7亚烷基-Y1-，
2)-C2-7亚烯基-Y1-，
3)-C2-7亚炔基-Y1-，
其中Y1是-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)-或-NHSO2-，各亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或被C1-C6烷基取代，Y中任何两个相邻的碳原子任选形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的C3-6元环，且各亚烷基、亚烯基和亚炔基链任选在亚甲基部分的位置上包括一个氧原子；
各R7独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-2W取代基取代；且其中各芳基独立是苯基或萘基，各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环，而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；
各W独立是卤素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR10、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环，而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；
R8是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-4个选自下列的取代基取代：芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤代、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立是苯基或萘基；各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环；而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
R9是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，所述烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-4个选自下列的取代基取代：芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤代、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立是苯基或萘基；各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环；而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
或者R8和R9与其相连的氮原子任选结合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的另外杂原子的4-至8-元单环；
各R10独立是H或C1-C6烷基；
各R11独立是OR13、N(R10)-V-CO2R10、O-V-CO2R10、S-V-CO2R10、N(R10)(R13)、R14或N(R10)SO2R6；
各R12独立是OR13、N(R10)-V-CO2R10、O-V-CO2R10、S-V-CO2R10或N(R10)(R13)；
或者R11和R12与其相连的磷原子任选结合在一起形成5-至7-元单环；
各V独立是CH(R15)或C1-C4亚烷基-CH(R15)；
各R13独立是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-2个选自下列的取代基取代：芳基、芳基(C1-C4)烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、卤代、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立是苯基或萘基；各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环；而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
各R14是C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基或杂芳基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环；且其中所述芳基或杂芳基任选被1-2个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤代、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；
各R15独立是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-2个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤代、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立是苯基或萘基；各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环；而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
R16是H或C1-4烷基；和
R17是C1-C6烷基或C1-C6亚烷基，其与Y中的另一个碳原子一起形成包含一个氮和2-7个碳原子的杂环。
在第一实施方案中，X是-C0-5亚烷基-O-或-C0-3亚烷基-C(O)O-。在该实施方案的优选组中，X是-O-或-C(O)O-。
在第二实施方案中，Y是-C1-7亚烷基-Y1-或-C2-7亚烯基-Y1-，其中Y1是-OC(O)-或-C(O)-，且各亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或被C1-2烷基取代。在该实施方案的优选组中，Y选自：-CH＝CHCH2C(CH3)2CH2OC(O)-、-CH＝CHCH2CH(CH3)CH2OC(O)-、-CH＝CH(CH2)4OC(O)-、-(CH2)3C(CH3)2CH2OC(O)、-(CH2)3CH(CH3)CH2OC(O)-、-(CH2)6-8OC(O)-、-CH＝CH(CH2)2C(CH3)2CH2OC(O)-、-CH＝CH(CH2)2CH(CH3)CH2OC(O)-、-CH＝CH(CH2)5C(O)-、-(CH2)4C(CH3)2CH2OC(O)-、-(CH2)4CH(CH3)CH2OC(O)-、-(CH2)7C(O)-、-CH＝CH(CH2)3OC(O)-、-CH＝CH(CH2)5OC(O)-、-CH＝CH(CH2)3CH(CH3)CH2OC(O)-、-CH＝CH(CH2)3C(CH3)2CH2OC(O)-、-CH＝CH(CH2)6C(O)-、-(CH2)5C(CH3)2CH2OC(O)-和-(CH2)5CH(CH3)CH2OC(O)-。
在第三实施方案中，Z是-(CH2)3-。
在第四实施方案中，A选自：
Figure A20078004812000221
其中p和q独立是1或2，而D是N或CH。在该实施方案的优选组中，R5选自H、-OC1-C6烷基和苯基，而p和q是1。在该实施方案的更优选组中，A选自：
Figure A20078004812000222
第五实施方案提供以上所述的第一至第四个实施方案中的2、3或4个的组合。
在本发明的第六实施方案中，化合物选自实施例1-6中所列的和表A、B和C中所示的化合物。
本发明还包括包含本发明化合物的药用组合物和制备这些药用组合物的方法。本发明还包括治疗或预防HCV感染的一或多种症状的方法。
本发明的其它实施方案、方面和特征在随后的说明书、实施例和所附权利要求书中进一步说明或从其中明显看出。
发明详述
本发明包括以上的式I的化合物及其药学上可接受的盐和/或水合物。这些化合物及其药学上可接受的盐和/或水合物是HCV蛋白酶抑制剂(如HCV NS3蛋白酶抑制剂)。
(a)药用组合物，其包含有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体。
(b)(a)的药用组合物，其还包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二种治疗剂。
(c)(b)的药用组合物，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(d)组合药物，它是(i)式(I)化合物和(ii)选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二种治疗剂；其中式(I)化合物和第二种治疗剂各自以联合有效抑制HCV NS3蛋白酶或治疗或预防HCV感染的量应用。
(e)(d)的组合药物，其中HCV抗病毒剂是一种选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(f)一种在有需要的患者中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括给予患者有效量的式(I)化合物。
(g)一种在有需要的患者中治疗或预防HCV感染的方法，其包括给予患者有效量的式(I)化合物。
(h)(g)的方法，其中式(I)化合物与有效量的至少一种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二种治疗剂联合给药。
(i)(h)方法，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCVNS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(j)一种在有需要的患者中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，该方法包括给予患者(a)，(b)或(c)的药用组合物或者(d)或(e)的组合药物。
(k)一种在有需要的患者中治疗或预防HCV感染的方法，该方法包括给予患者(a)，(b)或(c)的药用组合物或者(d)或(e)的组合药物。
本发明还包括本发明的化合物在以下(a)或(b)中的(i)用途，(ii)作为用于(a)或(b)的药物的用途或者(iii)在制备用于(a)或(b)的药物中的用途：(a)抑制HCV NS3蛋白酶，或(b)预防或治疗HCV感染。在这些用途中，可任选将本发明化合物与一或多种选自HCV抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂的第二种治疗剂联合使用。
本发明另一实施方案包括以上(a)-(k)中提及的药用组合物、组合药物及方法和在先前段落中提到的用途，其中在那里应用的本发明化合物是以上所述化合物的实施方案、方面、组别、亚组或特征之一的化合物。在所有这些实施方案中，适当时，可任选以药学上可接受的盐或水合物形式应用所述化合物。
在以上提供的化合物的实施方案中，应理解的是可将各实施方案与一或多个其它的实施方案合并，其范围是这些组合能提供稳定的化合物并且与各实施方案的描述一致。还应理解的是以上(a)-(k)中提供的组合物和方法的实施方案包括所述化合物的所有实施方案，包括由各实施方案组合产生的这样的实施方案。
如本文所用，虽不必明确提出，所有范围都囊括在内，并且所有亚范围都包括在这些范围之内。另外，此处所用的术语“或”指具有选择性的，如果适合，可组合使用，即术语“或”包括所列出的各项本身及其组合。
此处所用术语“烷基”指具有特定范围的碳原子数目的任何直链或支链烷基。因此，例如“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)指所有的己基烷基和戊基烷基异构体以及正-、异-、仲-和叔-丁基、正-和异丙基、乙基和甲基。另一实例，“C1-4烷基”指正-、异-、仲-和叔-丁基、正-和异丙基、乙基和甲基。
术语“卤代烷基”指其中氢原子被卤素代替的烷基。术语“烷氧基”指“烷基-O-”接头。
术语“亚烷基”指具有特定范围的碳原子数目的任何直链或支链亚烷基(或者链烷二基(alkanediyl))。因此，例如“-C1-C6亚烷基”指任何C1至C6的直链或支链亚烷基。本发明特别关键的-类亚烷基是-(CH2)1-6-，且特别关键的亚组包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。亚烷基-CH(CH3)-也是重要的。
术语“环烷基”指具有特定范围数目的碳原子的任何环状烷烃或烯烃。因此，例如“C3-8环烷基”(或“C3-C8环烷基”)指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“环烷氧基”指“-O-环烷基”。
术语“卤素”(或“卤代”)指氟、氯、溴和碘(另外也称氟代、氯代、溴代和碘代)。
术语“Het”指具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-至6-元饱和环，其中该环任选被1-3个选自下列的取代基取代：卤代、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2。
此处所用术语“碳环”(及其变式，如“碳环的”或“碳环基”)，除另有说明，指(i)C3-C8单环、饱和或不饱和环或者(ii)C7-C12双环饱和或不饱和环系。(ii)中的各环独立于其它环或与其它环稠合，而各环为饱和或不饱和。该碳环可在能产生稳定化合物的任何碳原子上连接于分子的其它部分。稠合双环碳环是碳环的亚组；即术语“稠合双环碳环”一般指C7-C10双环环系，其中各环是饱和或不饱和的，且环系中各环共享两个相邻的碳原子。其中一个环是饱和的而另一个环是饱和的稠合双环碳环是饱和双环环系。其中一个环是苯而另一个环是饱和的稠合双环碳环是不饱和双环环系。其中一个环是苯而另一个环是不饱和的稠合双环碳环是不饱和环系。饱和碳环也称为环烷基环，例如环丙基、环丁基等。除另有说明，碳环是未取代的或被C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、NH2或OH取代。稠合双环不饱和碳环的一个亚组是那些双环碳环，其中一个环为苯，另一个环是饱和或不饱和的，通过能产生稳定化合物的任何碳原子连接。这种亚组的代表性实例包括
当适当时，所述环系包括一个与特定环原子连接的变量标记。例如，吲哚结构
Figure A20078004812000262
表明环原子2直接与变量X连接，而环原子4直接与变量Z连接。所示的变量R5是一个移动的变量，其可与任何环原子连接，前提是这种连接能形成稳定的环。
术语“芳基”指芳族单-和多-碳环系统，也称为“芳烃”，其中多环系统中的各个碳环稠合或彼此通过单键连接。适合的芳基包括苯基、萘基和联苯基(biphenylenyl)。
除另有说明，术语“杂环”(及其变式，如“杂环的”或“杂环基”)广义上指(i)稳定的4-至8-元饱和或不饱和单环，(ii)稳定的7-至12-元双环系统，或者(iii)稳定的11-至15-元三环系统，其中(ii)和(iii)中的各环与其它环独立或与其它的一个或多个环稠合，而各环为饱和或不饱和，且所述单环、双环系统或三环系统包含一或多个选自N、O和S的杂原子(例如1-6个杂原子或1-4个杂原子)和其余的碳原子(单环一般含有至少一个碳原子，而双环和单环环系一般含有至少两个碳原子)；以及其中任何一或多个氮和硫杂原子任选被氧化，而任何一或多个氮杂原子任选被季铵化。除另有说明，杂环可连接于任何杂原子和碳原子上，前提是连接能产生稳定的结构。除另有说明，当杂环具有取代基时，应理解的是所述取代基可连接在环中的任何原子上，无论是杂原子还是碳原子，前提是得到稳定的化学结构。
饱和杂环形成杂环的一个亚组。除非明显有相反的描述，术语“饱和杂环”一般指其中整个环系统(无论是单环还是多环)是饱和的以上定义的杂环。术语“饱和杂环”指4-至8-元饱和单环、稳定的7-至12-元双环环系或者稳定的11-至15-元三环环系，其由碳原子和一或多个选自N、O和S的杂原子构成。代表性实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)(或四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl))。
不饱和杂环形成杂环的另一亚组。除非明显有相反的描述，术语“不饱和杂环”一般指以上定义的杂环，其中整个环系统(无论是单环还是多环)是不饱和的，即这些环或者是不饱和的或是部分不饱和的。除非明显有相反的描述，术语“杂芳环”指5-至6-元单环芳环、7-至12-元双环环系或者11-至15-元三环环系，其由碳原子和一或多个选自N、O和S的杂原子构成。在含有至少一个氮原子的取代的杂芳环(如吡啶)情况下，这些取代可以是导致形成N-氧化物的取代。杂芳基环的代表性实例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基(thienyl)(或噻吩基(thiophenyl))、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。
双环杂环的代表性实例包括苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、色满基、异色满基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己烯基(dioxinyl)(即
Figure A20078004812000271
)、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑(即
Figure A20078004812000272
)和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基(即
Figure A20078004812000273
)。在本发明的某些内容中，另外指具有作为取代基的连接在2个相邻碳原子上的亚甲基二氧基的苯基。
除另外特别指明为仅“未取代”或仅“取代的”，否则烷基、环烷基、芳基和杂环基是未取代的或取代的。本发明中所用术语“取代的烷基”、“取代的C3-C10环烷基”、“取代的芳基”和“取代的杂环”意指包括除与该化合物的其余部分的连接点外，包含1-3个取代基的环状基团。取代基优选选自包括但不限于下列的基团：卤素、C1-C20烷基、-CF3、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NO2、氧代、-CN、-N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)-S(O)0-2-、芳基-S(O)0-2-、(C0-C6烷基)-S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、卤代芳基、卤代芳烷基、卤代杂环、卤代杂环烷基、氰基芳基、氰基芳烷基、氰基杂环基和氰基杂环烷基。除特别指明，这些取代基本身是未取代的。
除非明显有相反的描述，在此引用的所有范围都包括在内。例如，描述含有“1-3个杂原子”的杂芳基环指该环可包含1、2或3个杂原子。还应清楚的是在此引用的任何范围都包括在该范围内的所有亚范围内的范围。杂原子N和S的氧化形式也包括在本发明的范围内。
当任何变量(如R7和R10)在任何构成或式(I)或描写和描述本发明化合物的任何其它式中出现一次以上时，各种情况下其定义独立于每种其它情况下的定义。取代基和/或变量的组合也仅在如果这种组合能得到稳定化合物的情况下才是允许的。
除非明显有相反的描述，由一指定的取代基的取代允许在环(如芳基、杂芳环或饱和杂环)中的任何原子上，前提是这样的环取代是化学允许的并能产生稳定的化合物。“稳定的”化合物是一种可制备并分离的化合物，且其结构和性质保持或者能足以在为本发明所述目的(例如治疗或预防性给予患者)使用该化合物期间基本保持不变.
由于所选择的取代基和取代模式，本发明的某些化合物可能具有不对称中心，并可能作为立体异构体混合物，或作为单一非对映异构体或对映体存在。这些化合物的所有异构体形式，无论是分离的还是混合物，都在本发明的范围之内。
如本领域任何普通技术人员所了解的，本发明的某些化合物可能以互变异构体形式存在。对于本发明的目的，有关式(I)化合物是指该化合物本身，或者其互变异构体本身，或者两或多种互变异构体的混合物的任何一种。
本发明化合物用于抑制HCV蛋白酶(例如HCV NS3蛋白酶)和预防或治疗HCV感染。例如，本发明化合物用于治疗怀疑通过诸如输血、体液交流、咬伤、意外针刺或手术期间暴露于患者的血液等途径暴露于HCV后的HCV感染。
本发明化合物可用于抗病毒化合物的制备和筛选试验的实施。例如，本发明化合物可用于分离酶突变体，其是极好的筛选更有效的抗病毒剂的工具。另外，本发明化合物用于建立或确定其它抗病毒剂与HCV蛋白酶的结合位点，例如通过竞争性抑制作用。因此本发明化合物是用于这些目的所销售的商品。
可将本发明化合物以药学上可接受的盐的形式给药。术语“药学上可接受的盐”指具有母体化合物的功效并且没有生理性的或其它不良作用(例如既无毒性也对其接受者无害)的盐。适合的盐包括酸加成盐，其可例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合形成，所述酸有例如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸等。本发明的很多化合物具有酸性基团，在这种情况下，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐(如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)以及由适合的有机配体形成的盐，如季铵盐。在酸性(-COOH)或醇基团存在的情况下，还可用药学上可接受的酯修饰化合物的溶解度或水解性质。
在涉及本发明化合物中的术语“给予”及其变体(例如给予一种化合物)指对需要治疗的患者提供所述化合物或化合物的前药。当将本发明化合物或其前药与一或多种其它活性药物(如用于治疗HCV感染的抗病毒剂)联合提供时，“给予”及其变体均应被理解为同时和连续提供本发明化合物或盐(或水合物)和其它药物。
本发明中所用术语“前药”意欲包括非活性药物形式或化合物，其在所给予的个体的体内通过酶、化学或代谢过程的作用，转化为活性药物形式或化合物。
本发明中所用术语“组合物”意指包括一种产品，其包含特定的组分以及由组合各特定组分而直接或间接得到的任何产品。
“药学上可接受的”指药用组合物的组分必须彼此相容，且对其接受者无害。
本发明中所用术语“受治疗者”(或者在此称为“患者”)指动物，优选哺乳动物，最优选是人，其是治疗、观察或试验的对象。
本发明中所用术语“有效量”指研究者、兽医、医生或其他临床医师正在寻找的能在组织、系统、动物或人体中引起生理或医学反应的活性化合物或药物的量。在一实施方案中，有效量是一种缓解正在治疗的疾病或病症的症状的“治疗有效量”。在另一实施方案中，有效量是预防可能出现的疾病或病症的征状或者降低严重程度的“预防有效量”。该术语还包括足以抑制HCV NS3蛋白酶并由此引发正在寻找的反应的活性化合物的量(即“抑制有效量”)。当以盐的形式给予所述活性化合物(即活性组分)时，有关活性组分的量指游离酸或游离碱形式的所述化合物的量。
对于抑制HCV NS3蛋白酶和预防或治疗HCV感染的目的，可将本发明化合物，任选为盐或水合物的形式，通过任何能使所述活性药物与药物作用的位点接触的途径给予。可通过任何可利用的常规途径，将所述化合物与药物制剂结合，或者作为单一治疗剂或者以各治疗剂联合的形式给予。可将它们单独给予，但一般与根据所选择的给药途径和标准的制药实践所挑选的药物载体一起给予。例如，可将本发明化合物以含有有效量的所述化合物和常规的非毒性药学上可接受的载体、辅剂和介质的单位剂量的药用组合物形式，经口服、胃肠道外(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术)、吸入喷雾或直肠内途径给予。适于口服给药的液体制剂(例如混悬基、糖浆剂、酏剂等)可根据本领域已知的技术制备，并可使用任何常用的介质，如水、二醇、油、醇等。适于口服给药的固体制剂(如散剂、丸剂、胶囊剂和片剂)可根据本领域已知的技术制备，并可使用诸如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等固体赋形剂。胃肠外组合物可根据本领域已知的技术制备，并一般使用作为载体的无菌水以及任选的其它组分，如助溶剂。注射溶液可根据本领域已知的方法制备，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或含有盐水和葡萄糖混合物的溶液。有关适用于制备本发明的药用组合物的方法以及适用于该组合物中的组分的进一步的说明在A.R.Gennaro编辑的Mack Publishing Co.，1990出版的第18版Remington′s Pharmaceutical Sciences中提供。
本发明化合物口服给药的剂量范围为每日0.001-1000mg/kg哺乳动物(如人)体重，以单剂量或分剂量给予。一优选的剂量范围为每日口服0.01-500mg/kg体重，以单剂量或分剂量给予。另一优选的剂量范围为每日口服0.1-100mg/kg体重，以单剂量或分剂量给予。对于口服给药，可将组合物以包含1.0-500mg活性组分的片剂或胶囊剂形式提供，尤其是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500mg活性组分，以适于所治疗的患者症状调节的剂量。对于任何特定患者的特定的剂量水平和给药频率是可以变化的，将取决于各种因素，包括所使用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和次数、排泄率、联合用药、特定病症的严重性以及进行治疗的宿主。
如上所示，本发明还涉及一种将本发明化合物与一或多种治疗剂联合使用，或者用包含本发明化合物和一或多种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的药用组合物来抑制HCV NS3蛋白酶、抑制复制或预防或治疗HCV感染的方法。这些抗HCV的治疗活性剂包括，但不限于利巴韦林、利巴韦林左旋异构体(levovirin)、利巴韦林类似物(viramidine)、胸腺素α-1、R7025(一种增强型干扰素(Roche))、干扰素-β、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α(聚乙二醇化干扰素-α)、干扰素-α和利巴韦林组合、聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林组合、干扰素-α和利巴韦林左旋异构体(levovirin)组合以及聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林左旋异构体(levovirin)组合。干扰素-α包括但不限于重组干扰素-α2a(如得自Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ的ROFERON干扰素)、聚乙二醇化干扰素-α2a(PEGASYS)，干扰素-α2b(如Schering Corp.，Kenilworth，NJ提供的内含子-A干扰素)、聚乙二醇化干扰素-α2b(PEGINTRON)、重组集成(consensus)干扰素(如复合干扰素-1)、白蛋白干扰素-α(albuferon)(与人血清白蛋白结合的干扰素-α(HumanGenome Sciences)和纯化的干扰素-α产品。Amgen’s的重组复合干扰素的商品名为
Figure A20078004812000321
利巴韦林左旋异构体(Levovirin)是利巴韦林的L-对映体，其显示出与利巴韦林类似的免疫调节活性。利巴韦林类似物(Viramidine)代表利巴韦林的一种类似物，在WO 01/60379中公开(授权给ICN制药公司)。与本发明方法一致的是，可将联合用药的各组分在治疗过程的不同时间内分别给药或者以分开的或单一的组合物形式同时给药。
对于治疗HCV感染，还可将本发明化合物与作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的抑制剂的药物联合给予。HCV NS3丝氨酸蛋白酶是一种重要的病毒酶，已被描述为是一种抑制HCV复制的极好的靶标。在以下专利中公开了两种基于HCV NS3蛋白酶抑制剂的抑制剂的底物和非底物：WO 98/22496、WO 98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 99/38888、WO 99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO00/59929、GB-2337262、WO 02/48116、WO 02/48172和美国专利No.6,323,180。
利巴韦林、利巴韦林左旋异构体(levovirin)和利巴韦林类似物(viramidine)通过抑制胞内酶肌苷酸脱氢酶(IMPDH)来调节胞内鸟嘌呤核苷酸群(pools)而发挥其抗-HCV作用。IMPDH是一种新鸟嘌呤核苷酸生物合成中生物合成途径的限速酶。利巴韦林在细胞内易被磷酸化，其单磷酸衍生物是一种IMPDH抑制剂。因此，抑制IMPDH表明是发现HCV复制抑制剂的另一种有用的靶标。因此，还可将本发明化合物与诸如以下的IMPDH抑制剂联合给予：如WO 97/41211和WO 01/00622(授权于Vertex)中公开的VX-497；另一种IMPDH抑制剂，如WO 00/25780(授权于Bristol-Myers Squibb)中公开的那些；或者麦考酚酸吗乙酯[参见A.C.Allison and E.M.Eugui，Agents Action.44(Suppl.)：165(1993)]。
对于治疗HCV感染，还可将本发明化合物与抗病毒剂金刚烷胺(1-金刚烷胺)[有关该药物的综述参见J.Kirschbaum，Anal.ProfilesDrug Subs.12：1-36(1983)]联合给予。
对于治疗HCV感染，还可将本发明化合物与抗病毒剂聚合酶抑制剂R7128(Roche)联合给予。
还可将本发明化合物与以下文献和专利中公开的抗病毒的2’-C-支链核苷联合使用治疗HCV感染：R.E.Harry-O′Kuru等，J.Ore.Chem..62：1754-1759(1997)；M.S.Wolfe等，Tetrahedron Lett.36：7611-7614(1995)；美国专利No.3,480,613(1969年11月25日)；国际公布号WO 01/90121(2001年11月29日)；国际公布号WO 01/92282(2001年12月6日)；国际公布号WO 02/32920(2002年4月25日)；国际公布号WO 04/002999(2004年1月8日)；国际公布号WO 04/003000(2004年1月8日)；国际公布号WO 04/002422(2004年1月8日)；其各自的内容全文通过引用结合到本发明中作为参考。这些2’-C-支链核苷包括但不限于2’-C-甲基-胞苷、2’-C-甲基-尿苷、2’-C-甲基-腺苷、2’-C-甲基-鸟苷和9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤，以及核糖C-2’、C-3’和C-5’羟基的对应的氨基酸酯，和5’-磷酸盐衍生物的对应的任选取代的环1，3-丙二醇酯。
还可将本发明化合物与具有抗HCV性质的其它核苷联合使用以治疗HCV感染，如以下专利中公开的那些：WO 02/51425(2002年7月4日)，授权于Mitsubishi Pharma Corp.；WO 01/79246、WO 02/32920、WO 02/48165(2002年6月20日)和WO2005003147(2005年1月13日)(包括R1656，(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷，第77页上的化合物3-6)，授权于Pharmasset，Ltd.；WO 01/68663(2001年9月20日)，授权于ICN Pharmaceuticals；WO 99/43691(1999年9月2日)；WO02/18404(2002年3月7日)、US 2005/0038240(2005年2月17日)和WO2006021341(2006年3月2日)，包括4’-叠氮基核苷，如R1626、4’-叠氮基胞苷，授权于Hoffmann-LaRoche；US 2002/0019363(2002年2月14日)；WO 02/100415(2002年12月19日)；WO 03/026589(2003年4月3日)；WO 03/026675(2003年4月3日)；WO 03/093290(2003年11月13日)；US 2003/0236216(2003年12月25日)；US2004/0006007(2004年1月8日)；WO 04/011478(2004年2月5日)；WO 04/013300(2004年2月12日)；US 2004/0063658(2004年4月1日)；和WO 04/028481(2004年4月8日)；其各自内容全文结合到本发明中作为参考。
对于治疗HCV感染，还可将本发明化合物与作为HCV NS5B聚合酶抑制剂的药物联合给予。可作为联合疗法使用的这些HCV NS5B聚合酶抑制剂包括但不限于以下专利中公开的那些：WO 02/057287、US 6,777,395、WO 02/057425、US 2004/0067901、WO 03/068244、WO 2004/000858、WO 04/003138和WO 2004/007512；其各自内容全文结合到本发明中作为参考。其它的此类HCV聚合酶抑制剂包括但不限于伐洛他滨(NM-283；Idenix)和2’-F-2’-β-甲基胞苷(参见WO2005/003147，授权于Pharmasset，Ltd.)。
在一实施方案中，可与本发明HCV NS3蛋白酶抑制剂联合使用的核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂选自下列化合物：
4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-二甲氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-羟甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-氟甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-甲基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸；4-氨基-5-溴-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-氯-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；2，4-二氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；2-氨基-4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；4-氨基-7-(2-C-乙基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；2-氨基-5-甲基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；4-氨基-7-(3-脱氧-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-(3-脱氧-2-C-甲基-β-D-呋喃阿拉伯糖基(arabinofuranosyl))-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-2-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃木糖基(xylofuranosyl))-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2，4-二-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-(3-脱氧-3-氟-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；和对应的5’-三磷酸盐；或其药学上可接受的盐。
还可将本发明化合物与诸如以下专利中公开的那些非核苷HCV聚合酶抑制剂以及HCV-796(Viropharma Inc.)联合使用来治疗HCV感染：WO 01/77091(2001年10月18日)，授权给Tularik，Inc.；WO01/47883(2001年7月5日)，授权给Japan Tobacco，Inc.；WO 02/04425(2002年1月17日)，授权给Boehringer Ingelheim；WO 02/06246(2002年1月24日)，授权给Istituto di Ricerche di Biologia Moleculare P.Angeletti S.P.A.；WO 02/20497(2002年3月3日)；WO 2005/016927(特别是JTK003)，授权给Japan Tobacco，Inc.；其各自内容全文结合到本发明中作为参考。
在一实施方案中，可与本发明HCV NS3蛋白酶抑制剂联合使用的非核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂选自下列化合物：
14-环己基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；14-环己基-6-[2-吗啉-4-基乙基]-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；14-环己基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；({[(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-基)羰基]氨基}磺酰基)乙酸甲酯；({[(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-基)羰基]氨基}磺酰基)乙酸；14-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-甲酰胺；3-氯-14-环己基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；N’-(11-羧基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧氮杂环辛烯-7-基)-N，N-二甲基乙基-1，2-二铵双(三氟乙酸盐)；14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧氮杂环辛烯-11-羧酸；14-环己基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；14-环己基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；14-环己基-6-[3-(二甲氨基)丙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；14-环己基-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；14-环己基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；14-环己基-6-[2-(二乙氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；14-环己基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；14-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-甲酰胺；14-环己基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-N-[(二甲氨基)磺酰基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-甲酰胺；14-环戊基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；14-环己基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；6-烯丙基-14-环己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；14-环戊基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；14-环己基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛烯-11-羧酸；13-环己基-5-甲基-4，5，6，7-四氢呋喃并[3’，2’：6，7][1，4]二氮杂环辛烯并[1，8-a]吲哚-10-羧酸；15-环己基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并[2，1-a][2，6]苯并二氮杂环壬烯-12-羧酸；15-环己基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环壬烯-12-羧酸；13-环己基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure A20078004812000371
-10-羧酸；及其药学上可接受的盐。
可采用本领域已知的测定法检测本发明化合物的HCV NS3蛋白抑制活性。一种这类测定法是HCV NS3蛋白酶时间分辨荧光(TRF)测定法，如在下文和国际专利申请公布号WO2006/102087中所述。其它此类测定法的实例在例如国际专利申请公布号WO2005/046712中说明。HCV NS3蛋白酶抑制剂，如本文中所述的那些，具有小于50μM，如小于10μM及小于100nM的Ki值。Ki值通过NS3蛋白酶测定法测定。该测定法在终体积为100μl的试验缓冲液中进行，该缓冲液包含50mM HEPES，pH 7.5，150mM NaCl、15％甘油、0.15％TritonX-100、10mM DTT和0.1％PEG 8000。将NS3蛋白酶与各种浓度的抑制剂的DMSO溶液预培养30分钟。通过加入TRP肽底物(终浓度100nM)启动反应。室温下1小时后，用100μl 500mM MES，pH 5.5猝灭NS3介导的底物的水解。产物荧光使用VICTOR V2或FUSION荧光光度计(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)测定，激发波长340nm，发射波长615nm，驰豫时间400μs。选择不同酶形式的试验浓度以使信号/背景比(S/B)为10-30。IC50值采用对数据的标准四参数拟合方程得出。Ki值采用下列方程由IC50值得出：
IC50＝Ki(1+[S]/KM)，Eqn(1)，
其中[S]是反应中底物肽的浓度，KM是Michaelis常数。参见P.Gallinari等的38 BIOCHEM.5620-32(1999)；P.Gallinari等的72 J.VIROL.6758-69(1998)；M.Taliani等的240 ANAL.BIOCHEM.60-67(1996)。
制备本发明化合物中使用的中间体C可根据流程1-3中所述制备。
在下列流程中，除另有说明，所有变量均定义同上。除另有说明，R是C1-6烷基。
适当取代的喹啉衍生物3与被保护的(PG)(如Boc)顺式-4-羟基脯氨酸甲酯2的对溴苯磺酸酯反应，得到偶合产物4(流程1)。利用Mitsunobu偶合条件(Mitsunobu，Synthesis 1981，1-28)，通过适当取代的喹啉衍生物1与N-保护的顺式-4-羟基脯氨酸甲酯直接反应，可制得相同的中间体。然后以各种不同的途径进行卤代喹啉4的乙烯化反应，所述途径包括：在诸如甲苯、DMF、DMSO、THF的溶剂中，与乙烯基三丁基锡和适当的钯催化剂，如Pd(PPh3)4的反应；在乙醇或其它适合的溶剂中，与乙烯基三氟硼酸钾和适当的钯催化剂(如二氯[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物)，并结合与胺碱(如三乙胺)的反应；在适合的溶剂中，乙烯和适当的钯催化剂的Heck反应。本领域技术人员应清楚的是这种乙烯化步骤还可在所述合成程序的其它点进行。在BOC保护基的情况下，5的BOC基团可通过在适当的溶剂，如二氧六环或乙酸乙酯中用酸如HCl处理除去，或者用纯三氟乙酸或用诸如二氯甲烷溶剂稀释的三氟乙酸除去，得到6。
流程1
Figure A20078004812000391
具有异喹啉酮部分的中间体C可按流程2中所述制备。N-保护的(如BOC)反式4-羟基丙脯酸(7)的反应通过在适当的溶剂(DMSO、THF或其混合物)中与碱(如KOtBu)形成二价阴离子，然后用适当取代的1-氯氯异喹啉(8)猝灭完成。当PG＝BOC时，产物9的丙脯酸保护基的除去和酸的酯化，可在一个步骤中通过在适合的醇(如乙醇)中用HCl处理完成，然后在再形成BOC保护胺后，得到10。然后按流程1中对中间体所述的方法进行BOC保护基的乙烯化和除去，得到11。
流程2
Figure A20078004812000401
具有异二氢吲哚部分的中间体C可按流程3中所述制备。适当的卤代异二氢吲哚13或者可通过用诸如硼烷还原适当的卤素取代的邻苯二甲酰亚胺12形成，或者另外可利用N-溴代琥珀酰亚胺双溴化适合的卤代二甲苯(如3-溴-邻二甲苯)，然后在溶剂(如乙腈)中，在有机或无机碱(如碳酸氢钾)存在下，用胺如苄胺处理闭环制备。然后例如用氯甲酸α-氯乙基酯(ACE-Cl)处理，接着用醇(如甲醇)处理，可除去得到的异二氢吲哚14的苄基。然后通过将N-保护的(如BOC)反式-4-羟基脯氨酸甲(乙)酯(15)用羰基二咪唑、光气、三光气处理，接着任选在诸如三乙胺的胺碱存在下，加入卤代异二氢吲哚，可将卤代异二氢吲哚13与N-保护的(如BOC)反式-4-羟基脯氨酸甲(乙)酯(15)偶合。然后按流程1中对各化合物所述进行得到的偶合产物16-17的乙烯化，并除去脯氨酸保护基，得到18。
流程3
Figure A20078004812000411
然后可通过一些其它方法，将中间体C转化为本发明化合物。在第一种这些流程(流程4)中，使用标准肽偶合剂，如EDC、HATU或BOP，使中间体C与已与脯氨酸衍生物偶合的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酸的氨基甲酸烯基酯(Acme Bioscience Inc.)19偶合，得到中间体20。脯氨酸酯的水解和与(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙基羧酸(Beaulieu等，70J.Org.Chem.5869-5879(2005))偶合，得到四烯烃(tetraolefin)21，然后使其进行双环闭合易位反应，得到22。然后将双大环22水解得到羧酸产物23，其通过羧酸的活化，例如通过N，N′-羰基二咪唑，并与环丙基磺酰胺反应，得到对应的酰基磺酰胺24。在该方法的一种变化方法中，可将酯20水解、与(1R，2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(X.A.Wang et al.，WO2003/099274)偶合，然后大环化直接得到酰基磺酰胺24。
流程4
通过使用卤素取代的脯氨酸-A中间体25，可以以连续的方式(流程5)构建所述大环。因此，可将脯氨酸衍生物25与2(S)-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酸(Acme Bioscience Inc.)偶合得到26，接着脯氨酸酯水解并与(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸偶合(Beaulieu et al.，70J.Org.Chem.5869-5879(2005))，得到双烯烃27。通过用适当的钌或其它金属催化剂进行环闭合易位的大环化，得到大环28。在该步骤中，可任选进行大环烯烃的氢化。用酸断裂BOC基团，然后通过与已用N，N’-羰基二咪唑、光气或三光气活化的适当的不饱和醇反应形成不饱和氨基甲酸酯，得到29。然后可通过各种不同的途径进行29的乙烯化得到30，所述途径包括：在诸如甲苯、DMF、DMSO、THF的溶剂中，与乙烯基三丁基锡和适当的钯催化剂，如Pd(PPh3)4的反应；在乙醇或其它适合的溶剂中，与乙烯基三氟硼酸钾和适当的钯催化剂(如二氯[1，1’-二(二苯膦基)二茂络铁]钯(II)二氯甲烷加成物)，并结合与胺碱(如三乙胺)的反应；在适合的溶剂中，与乙烯和适当的钯催化剂的Heck反应。然后可用适当的钌或其它金属催化剂进行第二个大环化，水解后得到双大环羧酸31。然后按以上所述将其转化为对应的酰基磺酰胺32。
流程5
Figure A20078004812000431
烯烃易位催化剂包括下列以钌为基础的种类：F.Miller等的118J.AM.CHEM.SOC.9606(1996)；G.Kingsbury等的121J.Am.Chem.Soc.791(1999)；H.Scholl等的1ORG.LETT.953(1999)；美国专利申请公布号US2002/0107138；K.Furstne等的64J.ORG.CHEM.8275(1999)。环闭合易位中这些催化剂的用途在文献中是熟知的(如Tmka和Grubbs，34Acc.CHEM.RES.18(2001)。
Figure A20078004812000441
缩写表
BOP       苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸盐
Brosyl    4-溴苯磺酰基
Brosyl    4-溴苯磺酰氯
chloride
CH3CN     乙腈
DBU       1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC       二环己基碳二亚胺
DCE       二氯乙烷
DCM       二氯甲烷
DIPEA     二异丙基乙胺
DMAP      4-二甲氨基吡啶
DMF       二甲基甲酰胺
DMSO      二甲亚砜
EDC       N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
Et3N      三乙胺
Et2O      乙醚
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
HATU     六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓
HBr      氢溴酸
HCl      氢氯酸
HOAc     乙酸
HOAt     1-羟基-7-氮杂苯并三唑
LiOH     氢氧化锂
MeOH     甲醇
MgSO4    硫酸镁
MTBE     甲基叔丁基醚
Na2SO4   硫酸钠
NaHCO3   碳酸氢钠
NaOH     氢氧化钠
NH4Cl    氯化铵
NH4OH    氢氧化铵
Pd/C     披钯炭
Pd(PPh3)4四(三苯膦)钯(0)
PhMe     甲苯
PPh3     三苯膦
PPTS     吡啶鎓对甲苯磺酸盐
RT       室温
TBTU     O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
THF      四氢呋喃
中间体的合成：
中间体A
Figure A20078004812000461
中间体B
中间体B1：(2S)-2-{[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]氨基}壬-8-烯酸
Figure A20078004812000462
步骤1：(2S)-2-氨基壬-8-烯酸乙酯盐酸盐
Figure A20078004812000463
将(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]壬-8-烯酸(ACME Bioscience Inc)(1.00g，3.69mmol)的搅拌的EtOH(10ml)溶液用HCl气体饱和。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩，得到标题产物(0.85g)。LRMS(ESI)m/z 200.4[(M+H)+；C11H22NO2计算值：200.2]。
步骤2：(2S)-2-{[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]氨基}壬-8-烯酸乙酯
Figure A20078004812000464
在10℃、氮气气氛下，向搅拌的戊-4-烯-1-醇(0.62g，7.21mmol)和DIPEA(1.26mL，7.21mmol)的无水1，4-二氧六环(20ml)溶液中，慢慢加入三光气(0.75g，2.52mmol)的无水1，4-二氧六环(20ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入(2S)-2-氨基壬-8-烯酸乙酯盐酸盐(0.85g，3.61mmol)和1M NaOH水溶液(7.21ml，7.21mmol)，将反应混合物加热至50℃15小时。冷却至室温后，将反应混合物用1MNaOH水溶液碱化至pH 8，用乙醚提取(3×200ml)。将合并的有机相用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(5-75％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(0.96g)。LRMS(ESI)m/z 312.5[(M+H)+；C17H30NO4计算值：312.2]。
步骤3：(2S)-2-{[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]氨基}壬-8-烯酸
在室温下，将(2S)-2-{[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]氨基}壬-8-烯酸乙酯(0.96g，3.08mmol)的THF(20mL)、EtOH(1mL)和1M LiOH水溶液(21.58mL，21.58mmol)的溶液搅拌2小时。将反应混合物用1N HCl水溶液酸化至pH 5，用乙醚提取(3×100mL)。将合并的乙醚层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.80g)。LRMS(ESI)m/z 284.4[(M+H)+；C15H26NO4计算值：284.2]。
通过将步骤2中的戊烯-4-醇用适当的醇代替，可制备下列中间体：
中间体B10：N-庚-6-烯酰基-3-甲基-L-缬氨酸
Figure A20078004812000482
步骤1：N-庚-6-烯酰基-3-甲基-L-缬氨酸甲酯
Figure A20078004812000483
将L-t-亮氨酸甲酯(1.00g，6.89mmol)、6-庚烯酸(1.06g，8.26mmol)、EDC(1.58g，8.26mmol)和HOAt(1.23g，8.26mmol)的DMF(10mL)溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合液用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释，用EtOAc提取(3×50mL)。将合并的有机层用水(3×30mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(5-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(1.42g)。LRMS(ESI)m/z 256.3[(M+H)+；C14H26NO3计算值：256.2]。
步骤2：N-庚-6-烯酰基-3-甲基-L-缬氨酸
将N-庚-6-烯酰基-3-甲基-L-缬氨酸甲酯(1.40g，5.48mmol)的THF(10mL)和1N NaOH(10mL)溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合液用1N HCl酸化至pH 3，用EtOAc提取(3×150mL)。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.12g)。LRMS(ESI)m/z 242.3[(M+H)+；C13H24NO3计算值：242.2]。
通过利用以上描述的化学方法，用与(2S)-2-氨基壬-8-烯酸甲酯的组合取代适当的羧酸(Rosenquist等WO 2005/073216)，可制备下列中间体。
Figure A20078004812000491
根据对中间体C1(以下)所给定的步骤，使用适当的醇，制备下列中间体B。
Figure A20078004812000492
中间体B15：(2S)-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)(甲基)氨基]羰基}氨基) 壬-8-烯酸
Figure A20078004812000493
步骤1：2，2-二甲基戊-4-烯腈
Figure A20078004812000501
将正丁基锂(80mL，200mmol)加入到-78℃下的THF(250mL)和二异丙基胺(28.5mL，200mmol)的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后温热至0℃，搅拌1小时。滴加入异丁基腈(17.9mL，200mmol)的THF(30mL)溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入烯丙基溴(18.2mL，210mmol)的THF(30mL)溶液，保持内温小于10℃。将反应混合物在0℃下老化18小时，然后倒入水中。将混合物用Et2O(3x)提取；将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶层析纯化(95∶5己烷/EtOAc)，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ5.90-5.83(m，IH)，5.24-5.17(m，2H)，2.27-2.27(m，2H)，1.34(s，6H)ppm。
步骤2：2，2-二甲基戊-4-烯-1-胺
Figure A20078004812000502
将在Et2O(200mL)中的2，2-二甲基戊-4-烯腈(14.4g，132mmol)加入到-10℃下的氢化铝锂溶液中(1M，200mL，200mmol)。将反应混合物加热至回流并搅拌18小时。将混合物冷却至-10℃，用滴加入的水(6mL)、2M NaOH(6mL)和水(12mL)猝灭。将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ5.86-5.78(m，1H)，5.05-5.01(m，2H)，2.46(s，2H)，1.99-1.97(m，2H)，0.86(s，6H)ppm。
步骤3：(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基甲酸甲酯
Figure A20078004812000503
在氮气下，向1L圆底烧瓶中加入2，2-二甲基戊-4-烯-1-胺(9.86g，87mmol)、二异丙基乙胺(16.73ml，96mmol)和DCM(100mL)，然后冷却至0℃。滴加入氯甲酸甲酯(7.08mL，91mmol)的DCM(50mL)溶液。将反应混合物温热至室温，搅拌24小时，倒入水中。将混合物用EtOAc提取(3x)。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并过滤，通过旋转蒸发从滤液中除去溶剂。粗产物经硅胶层析纯化，用70己烷/30EtOAc洗脱，得到标题化合物。1H NMR (CDCl3)：δ5.85-5.79(m，1H)，5.06-5.02(m，2H)，4.46(s，1H)，3.67(s，3H)，3.02-3.00(m，2H)，1.98-1.96(m，2H)，0.88(s，6H)ppm。
步骤4：N-2，2-三甲基戊-4-烯-1-胺
Figure A20078004812000511
将(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基甲酸甲酯(8.0Og，46.7mmol)的Et2O(100ml)溶液加入到0℃下的氢化铝锂溶液中(1M，100mL，100mmol)，将得到的溶液温热至室温，然后加热至回流。24小时后，将该溶液冷却至室温，通过连续加入4mL水、8mL 2M NaOH、8mL水猝灭。然后过滤该溶液，浓缩得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ5.89-5.79(m，1H)，5.04-4.99(m，2H)，2.43(s，3H)，2.33(s，2H)，2.01-1.99(m，2H)，0.90(s，6H)ppm。
步骤5：(2S)-2-异氰酸根合壬-8-烯酸乙酯
Figure A20078004812000512
将氯化(2S)-1-乙氧基-1-氧代壬-2-铵(4.00g，16.97mmol)和DCM(80ml)的溶液冷却至0℃。加入饱和的NaHCO3溶液(80.0ml，84mmol)，然后加入三光气(1.662g，5.60mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后分层。将有机层用DCM(3x)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶层析(80∶20己烷/EtOAc)，得到标题化合物。
步骤6：(2S)-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)壬-8- 烯酸乙酯
Figure A20078004812000521
将N，2，2-三甲基戊-4-烯-1-胺(0.847g，6.66mmol)加入到(2S)-2-异氰酸根合壬-8-烯酸乙酯(1.50g，6.66mmol)和THF(10ml)的溶液中，将该溶液搅拌1小时。将反应混合物浓缩，经硅胶层析纯化(梯度洗脱，20-30％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。LRMS(M+1)＝353.4。
步骤7：(2S)-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)壬-8- 烯酸
将LiOH(66mmol)加入到(2S)-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)壬-8-烯酸乙酯(2.35g，6.67mmol)的MeOH(20mL)、水(10mL)和THF(30mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩。加入5％硫酸氢钾溶液，将混合物用EtOAc(3x)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。LRMS(M+H)+＝325.3。
中间体B16：(2S)-2-({[(3S)-3-(戊-4-烯-1-基氧基)吡咯烷-1-基]羰基}氨 基)壬-8-烯酸
Figure A20078004812000522
根据中间体B15的步骤6和7所述的方法，使用(3S)-3-(戊-4-烯-1-基氧基)吡咯烷代替步骤6中的N，2，2-三甲基戊-4-烯-1-胺，制备中间体B16。LRMS(M+H)+＝353.2。
中间体C
中间体C1：(4R)-4-[(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨 酸甲酯盐酸盐
Figure A20078004812000531
步骤1：3-(甲基氨基)-3-苯基丙烯酸乙酯
Figure A20078004812000532
向苯甲酰基乙酸乙酯(30g，156mmol)和甲胺(2M的THF液，390mL，780mmol)的EtOH(150mL)溶液中，加入乙酸(44.7mL，780mmol)。将反应混合物搅拌下加热至回流15小时。将反应混合物冷却，浓缩，然后在DCM和1M HCl之间分配。分离各相，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(32g)，无需进一步纯化而使用。
步骤2：3-[(4-溴-3-甲氧基苯基)氨基]-3-苯基丙烯酸乙酯
Figure A20078004812000533
向步骤1的产物(31.3g，152mmol)和4-溴-3-甲氧基苯胺(28g，139mmol)的DCM(700mL)溶液中加入PPTS(38.3g，152mmol)。在搅拌下，将混合物加热至回流20小时，冷却，过滤除去固体，用DCM洗涤。浓缩滤液，经硅胶纯化(10％-50％DCM/己烷)，得到标题化合物(49g)。LRMS(M+H)+计算值：376.0；实测值：376.2。
步骤3：6-溴-7-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮
Figure A20078004812000541
将DOWTHERM A(450mL)加热至回流(～300℃)。将步骤2产物(49g，130mmol)在DOWTHERM A(50mL)中的混合物分次加入到加热的该Dowtherm A中，加入完成后，将该混合物在回流下搅拌30分钟。将混合物冷却至室温；加入己烷(400mL)；将混合物搅拌30分钟，过滤，将固体用己烷洗涤，得到标题化合物(38g)。LRMS(M+H)+计算值：330.0；实测值：330.2。
步骤4：(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁 基酯2-甲基酯
Figure A20078004812000542
向室温下的(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(2.15g，8.76mmol)和DABCO(1.57g，14.0mmol)的PhMe(10mL)的溶液中，加入对溴苯磺酰氯(3.14g，12.3mmol)的PhMe(5mL)溶液。形成白色沉淀，将反应混合物搅拌20分钟，过滤。将滤液在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配；分离各层；将有机层用1M HCl、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，为油状物(4.0g)，无需进一步纯化使用。LRMS(M+Na)+计算值：488；实测值：488。
步骤5：(2S，4R)-4-[(6-溴-7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2- 二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯
向步骤4产物(19.4g，41.7mmol)和6-溴-7-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(步骤3，13.5g，40.9mmol)的N-甲基吡咯烷(200mL)溶液中，加入碳酸铯(20.0g，61.3mmol)。然后45℃搅拌下，将反应混合物加热15小时，冷却至室温。将反应混合物倒入EtOAc和水中，过滤除去白色固体。分离各层，将有机相用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(用10％-50％EtOAc的己烷液梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色固体(21.0g)。LRMS(M+H)+计算值：557.1；实测值：557.3。
步骤6：(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]吡咯烷 -1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯
Figure A20078004812000551
向步骤5产物(14.0g，21.5mmol)的EtOH(300mL)溶液中，加入乙烯基三氟硼酸钾(5.05g，37.7mmol)、Et3N(5.25mL，37.7mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加成物(1025mg，1.26mmol)。然后将反应混合物加热至回流1.5小时，冷却至室温，浓缩并在EtOAc和水之间分配。分离各层，有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(用10％-80％EtOAc的己烷液梯度洗脱)，得到标题化合物(10.4g)。LRMS(M+H)+计算值：505.2；实测值：505.5。
步骤7：(4R)-4-[(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酸 甲酯盐酸盐
将步骤6产物(10.4g，20.6mmol)的二氧六环(300mL)溶液冷却至0℃，向溶液中鼓泡通入HCl 20分钟。将反应混合物温热至室温，再搅拌2小时。将反应混合物浓缩，加入Et2O(150mL)，将混合物搅拌1小时。过滤得到标题化合物(9.0g)，为黄色固体，其无需纯化而直接使用。LRMS(M+H)+计算值：405.2；实测值：405.3。
中间体C2：(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氢喹啉-4-基) 氧基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure A20078004812000561
步骤1：6-溴-4-羟基-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
Figure A20078004812000562
充分搅拌下，向4-溴-3-甲氧基苯胺(10g，49.5mmol)和丙二酸(5.15g，49.5mmol)的混合物中加入POCl3(5.07ml，54.4mmol)，然后加热至105℃。5分钟后，反应物开始剧烈冒泡，最终形成一种硬泡沫状物，继续加热1小时。冷却后，加入水(200mL)，将混合物搅拌30分钟。过滤固体，用水洗涤。向该固体中加入2N NaOH(300mL)，继续搅拌过夜。过滤掉残留的固体，然后向滤液中加入EtOH(5mL)，将该碱性层用浓HCl酸化至pH 2。然后滤出得到的固体，用水洗涤。然后将固体转移至烧瓶中，与EtOH(200mL×2)共沸蒸发除去遗留的水。然后将固体在高真空下进一步干燥15小时，得到8.75g标题化合物，为灰白色固体。LRMS ESI+(M+H)+计算值：270.2；实测值：272.2。
步骤2：(2S，4R)-4-[(6-溴-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)氧基]吡 咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯
Figure A20078004812000563
向氮气下的(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(4g，8.61mmol)和步骤1产物(3.49g，12.92mmol)的NMP(86mL)溶液中，加入Cs2CO3(8.42g，25.8mmol)，将混合物加热至60℃。6.5小时后，将反应物冷却至室温，在水和EtOAc之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发溶剂。粗产物(6.5g)经硅胶纯化(梯度洗脱，0％-100％EtOAc的己烷液，然后0-5％MeOH/DCM)，得到2.26g标题化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+计算值：397.3；实测值：399.3。
步骤3：(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氢喹啉-4-基)氧基] 吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯
Figure A20078004812000571
向步骤2的产物(2.26g，4.54mmol)的EtOH(45.4mL)溶液中，加入乙烯基三氟硼酸钾(0.913g，6.82mmol)、Et3N(0.950mL，6.82mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加成物(0.186g，0.227mmol)。然后将反应混合物加热至回流1小时，冷却至室温；真空蒸发挥发物；将残留物在EtOAc和水之间分配。将有机层经MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。粗产物经硅胶纯化(梯度洗脱，0-5％MeOH/DCM)，得到2.0g标题化合物。LRMSESI+((M-Boc)+H)+345.3。
步骤4：(4R)-4-[(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氢喹啉-4-基)氧 基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
Figure A20078004812000572
室温下，向步骤3的产物(2.02g，4.54mmol)中加入HCl(4M的二氧六环液)(22.7mL，91mmol)。1.5小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙醚中，真空除去溶剂，得到1.73g标题化合物，为黄褐色固体。LRMS ESI+(M+H)+345.4。
中间体C3：(4R)-4-[(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯盐 酸盐
Figure A20078004812000581
步骤1：(2E)-3-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙烯酸
Figure A20078004812000582
向1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(L.A.Hasvold等，US 2004/0254159，实施例57B)(33.45g，107mmol)的MeCN(100mL)溶液中加入丙烯酸(9.61g，133mmol)、Et3N(37.2mL，267mmol)和乙酸钾(719mg，3.2mmol)。将反应混合物加热至90℃下40分钟，冷却至室温，倒入2.4-L1M HCl中。搅拌30分钟后，将固体过滤，混悬于EtOH(230mL)中，加热至回流，搅拌下冷却至室温过夜。将固体过滤，用1∶1EtOH/己烷(50mL)洗涤，得到标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+257.0。
步骤2：7-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
Figure A20078004812000583
将部分步骤1的产物(12.5g，48.6mmol)与苯共沸除水，然后再混悬与苯(94mL)中。加入Et3N(9.49mL，68.1mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(10.48mL，48.6mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物通过硅胶层过滤，用约1L的PhMe洗脱；蒸发挥发物；将残留物再混悬于二苯基甲烷(94mL)中；将混合物加热至回流3小时(内温250℃)。将反应混合物冷却至室温，搅拌过夜，过滤，将固体用己烷(100mL)洗涤，得到黄褐色固体(7.4g)。LRMS ESI+(M+H)+254.1。
步骤3：7-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉
Figure A20078004812000591
将步骤2的产物(4.7g，18.5mmol)的三氯氧磷(30mL)混合物加热至回流2小时，冷却至室温；蒸发挥发物；将残留物在3M NaOH和DCM之间分配。有机相经Na2SO4干燥；蒸发溶剂；将固体用Et2O(20mL)研磨，过滤得到标题化合物(3.75g)。LRMS ESI+(M+H)+274.0。
步骤4：(4R)-4-[(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯盐酸 盐
Figure A20078004812000592
将叔丁醇钾(618mg，5.5mmol)加入到室温下的搅拌的BOC反式-4-羟基脯氨酸(424mg，1.83mmol)的DMSO(10mL)溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，冷却至15℃，加入步骤3产物(500mg，1.83mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后在冰冷的10％柠檬酸和EtOAc之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发溶剂。将粗产物溶解于EtOH(100mL)中，冷却至0℃，鼓泡通入HCl直至饱和。将反应混合物温热至室温，搅拌24小时。蒸发挥发物，将残留物与EtOH(4x)共沸，得到黄褐色固体的标题化合物(555mg)。LRMS ESI+(M+H)+395.0。
中间体C4：4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸(3R，5S)-5-(甲氧基羰 基)吡咯烷-3-基酯盐酸盐
Figure A20078004812000593
步骤：1-溴-2，3-双(溴甲基)苯
Figure A20078004812000601
在氮气下，将3-溴-邻二甲苯(196g，1.06mol)、N-溴代琥珀酰亚胺(377g，2.15mol)和苯甲酰过氧化物(0.26g，1.0mmol)的四氯化碳(1800mL)混悬液加热至回流15小时。将反应烧瓶的内容物冷却，过滤，蒸发滤液。将粗产物高真空下蒸馏，得到88℃至152℃之间的主要馏分。从这些蒸馏的馏分中回收108g纯产物和182g稍稍不纯的产物，后者也可用于下一步反应。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.64(s，2H)。
步骤2：2-苄基-4-溴异二氢吲哚
Figure A20078004812000602
将碳酸氢钾(204g，2.04mol)混悬于CH3CN(12L)中，将混合物加热至80℃。用一小时通过加料漏斗同时加入1-溴-2，3-双(溴甲基)苯(280g，0.82mol的500mL CH3CN液)和苄胺(87.5g，0.82mol的500mL CH3CN液)的溶液。然后将反应混合物在77℃下搅拌16小时。将反应烧瓶的内容物冷却，过滤；通过蒸发除去溶剂；将混合物在1MK2CO3和EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。快速柱层析(梯度洗脱：庚烷至10％EtOAc的庚烷液)得到标题化合物，为灰色油状物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.41-7.39(m，2H)，7.37-7.34(m，2H)，7.32-7.27(m，2H)，7.10-7.03(m，2H)，4.02(s，2H)，3.97(s，2H)，3.91(s，2H)。LRMS(ESI)m/z 289[(M+H)+；C15H15BrN计算值：289]。
利用HCl的MeOH溶液，将游离碱转化为HCl盐。加入MTBE，过滤固体得到118g标题化合物，为HCl盐。
步骤3：2-苄基-4-乙烯基异二氢吲哚
Figure A20078004812000611
通过向2-苄基-4-溴代异二氢吲哚(16.7g，58.0mmol)和三丁基(乙烯基)锡(20.3mL，69.6mmol)的PhMe(400mL)溶液中鼓泡通入氮气，使该溶液脱气15分钟。加入四(三苯膦)钯(0)(1.30g，1.16mmol)，将得到的溶液在100℃油浴中，在氮气下加热24小时。将反应烧瓶的内容物冷却，蒸发，进行快速柱色谱，用己烷/乙酸乙酯95/5洗脱得到标题化合物，为灰色油状物，放置后转为粉红色。LRMS(ESI)m/z236[(M+H)+；C17H18N计算值：236]。
步骤4：4-乙烯基异二氢吲哚
Figure A20078004812000612
用20分钟，将氯甲酸1-氯乙酯(7.51mL，69.6mmol)的1，2-二氯乙烷溶液加入到冷却(冰浴)的2-苄基-4-乙烯基异二氢吲哚(58mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(150mL)中，期间保持内部反应温度＜5℃。加入完成后，将反应混合物温热至室温，然后加热至回流45分钟。将反应混合物再冷却至室温，蒸发除去溶剂。加入MeOH(200mL)，将混合物加热至回流30分钟，然后冷却至室温。随后蒸发除去溶剂。加入水(200mL)，将得到的混合物用EtOAc(2×250mL)洗涤。将水层用2N氢氧化钠使成碱性，用DCM(4×250mL)提取。将合并的有机提取液经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。粗产物经硅胶层析(DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.3至95/5/0.5)纯化，得到标题化合物，为棕色油状物(6.00g)。LRMS(ESI)m/z 146[(M+H)+；C10H12N计算值：146]。
步骤5：(2S，4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基} 吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯
Figure A20078004812000621
在氮气下，将(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(10.1g，41.4mmol)的DMF(90mL)溶液冷却至0℃。加入固体1，1’-羰基二咪唑(6.70g，41.4mmol)，将反应混合物温热至室温。2小时后，加入4-乙烯基异二氢吲哚(6.00g，41.4mmol)的DMF(10mL)溶液。然后将混合物在60℃油浴中加热2小时，冷却至室温，倒入水和5％硫酸氢钾中。将得到的混合物用EtOAc(4×250mL)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥；蒸发溶剂。快速柱层析(己烷/EtOAc 70/30)得到标题化合物，为白色泡沫状物，13.9g。LRMS(ESI)m/z 417[(M+H)+；C27H29N2O6计算值：417]。
步骤6：4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸(3R，5S)-5-(甲氧基羰基) 吡咯烷-3-基酯盐酸盐
Figure A20078004812000622
将步骤5的产物(13.9g，33.4mmol)的EtOAc(700mL)溶液在冰浴中冷却，用氯化氢气体饱和。将反应烧瓶密封，温热至室温。3.5小时后，蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为灰色固体，11.2g。
1H NMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ7.47-7.45(m，1H)，7.32-7.31(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.79-6.73(m，1H)，5.79-5.73(m，1H)，5.46(s，1H)，5.41-5.38(m，1H)，4.80-4.72(m，4H)，3.91(s，3H)，3.74-3.63(m，2H)，2.77-2.71(m，1H)，2.51-2.46(m，1H).LRMS(ESI)m/z 317[(M+H)+；
C17H21N2O4计算值：317]。
中间体C5：(4R)-4-[(2-乙氧基-7-甲氧基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-L- 脯氨酸甲酯盐酸盐
Figure A20078004812000631
步骤1：3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐
Figure A20078004812000632
向℃下搅拌的氰基乙酸乙酯(30mL，281mmol)和EtOH(18.1mL，278mmol)的无水Et2O(28.1mL)溶液中，鼓泡通入HCl气体直至饱和。将反应物在22℃下搅拌20小时，然后浓缩，得到标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.73(q，J＝7.1Hz，2H)；4.24(q，J＝7.2Hz，2H)；3.89(s，2H)；1.51(t，J＝7.0Hz，3H)；1.30(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
步骤2：(3E)-3-[(4-溴-3-甲氧基苯基)亚氨基]-3-乙氧基丙酸乙酯
Figure A20078004812000633
在氮气、22℃下，将步骤1的产物(54.2g，277mmol)和4-溴-3-甲氧基苯胺(56.0g，277mmol)在EtOH(500mL)中的混合物搅拌20小时。将混合物过滤，浓缩，然后在乙醚(100mL)中搅拌，过滤并浓缩。残留物经硅胶60层析(梯度洗脱，0-50％EtOAc的己烷液)，得到标题产物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8.4Hz，1H)；6.43(d，J＝2.0Hz，1H)；6.30(dd，J＝8.4&2.4Hz，1H)；4.28(q，J＝7.1Hz，2H)；4.15(q，J＝7.1Hz，2H)；3.85(s，2H)；3.21(s，2H)；1.34(t，J＝7.2Hz，3H)；1.26(t，J＝7.0Hz，3H)ppm.LRMS(ESI)m/z 344.0[(M+H)+；
C14H19BrNO4计算值：344.0]。
步骤3：6-溴-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-4-醇
Figure A20078004812000634
向250℃下搅拌的DOWTHERM(300mL)溶液中加入步骤2的产物(30.0g，87mmol)的DOWTHERM(30mL)溶液。将得到的溶液在250℃下搅拌5分钟，冷却至室温，过滤。将得到的饼用己烷(3×50mL)洗涤，然后干燥得到标题产物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)；6.92(s，1H)；5.80(s，1H)；4.27(q，J＝7.1Hz，2H)；3.97(s，3H)；1.46(t，J＝7.0Hz，3H)ppm.LRMS(ESI)m/z 298.0[(M+H)+；
C12H13BrNO3：298.0]。
步骤4：(2S，4R)-4-[(6-溴-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基]吡咯烷 -1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯
Figure A20078004812000641
在氮气、75℃下，将(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(25.0g，53.8mmol)、步骤3的产物(16.1g，53.8mmol)和碳酸铯(52.6g，162mmol)在NMP(300mL)中的混悬液搅拌2小时。在22℃下，将反应物用水(500mL)稀释，用EtOAc(3×500mL)提取。将合并的EtOAc层用水(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶60层析，用0-50％EtOAc的己烷液洗脱，得到标题产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)；7.16(s，1H)；6.02(s，1H)；5.05(m，1H)；4.49(m，3H)；4.00(s，3H)；3.91(m，2H)；3.78(s，3H)；2.67(m，1H)；2.37(m，1H)；1.47(s，3H)；1.44(s，9H)ppm.LRMS(ESI)m/z 525.0[(M+H)+；
C23H30BrN2O7：298.0]。
步骤5：(4R)-4-[(2-乙氧基-7-甲氧基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨 酸甲酯盐酸盐
根据中间体C1步骤6和7所述的方法，由步骤4中所述的化合物制备(4R)-4-[(2-乙氧基-7-甲氧基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐。LCMS(M+H)+＝373.2。
中间体C6：(4R)-4-[(3-氰基-9-甲氧基-8-乙烯基-5，6-二氢菲啶-6-基)氧 基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
Figure A20078004812000651
步骤1：1-溴-4-碘-2-甲氧基苯
Figure A20078004812000652
向冷却至0℃的4-溴-3-甲氧基苯胺(25g，124mmol)的浓HCl(1.7L)混悬液中，用30分钟慢慢加入亚硝酸钠(11.1g，161mmol)的水(250mL)溶液，保持温度低于8℃。搅拌2小时后，用30分钟向得到的橙色溶液中慢慢加入KI(61.6g，371mmol)的水(250mL)溶液，保持温度低于8℃。然后将混合物温热至室温，再搅拌1.5小时。然后将混合物通过烧结玻璃棉漏斗过滤。将得到的固体溶于EtOAc(1.2L)中，用水、0.5N NaOH、亚硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后有机层经Na2SO4干燥，通过硅胶层过滤，然后真空除去溶剂。粗产物经硅胶纯化(100％己烷)，得到标题化合物。
步骤2：2-氨基-4’-溴-3’-甲氧基联苯基-4-甲腈
Figure A20078004812000653
向氮气下的步骤1的产物、-溴-4-碘-2-甲氧基苯(750mg，2.4mmol)、CsF(1.09g，7.2mmol)、(2-氨基-4-氰基苯基)硼酸盐酸盐(390mg，2.4mmol)和Pd(PPh3)4(277mg，0.24mmol)的混合物中，加入DME(15mL)。然后加热至100℃。36小时后，向得到的深红色混悬液中加入EtOAc和水。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空除去溶剂。残留物经硅胶纯化(梯度洗脱：3-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为红色油状物。LRMS(M+H)+＝303.1。
步骤3：8-溴-9-甲氧基-6-氧代-5，6-二氢菲啶-3-甲腈
Figure A20078004812000661
向步骤2产物(363mg，1.2mmol)中加入光气(20％在PhMe中的溶液，5.9g，11.97mmol)，将混合物加热至回流2小时。然后真空除去溶剂，得到粗品4’-溴-2-异氰酸根合-3’-甲氧基联苯基-4-甲腈(394mg，1.2mmol)，将其溶于氯苯(4mL)中。在室温下，向该混合物中加入AlCl3(319mg，2.4mmol)。然后加入1N HCl(30mL)，引起灰色沉淀生成。过滤分离，用DCM和MeOH洗涤，得到标题化合物。LRMS(M+H)+＝329.0。
步骤4：(4R)-4-[(3-氰基-9-甲氧基-8-乙烯基5，6-二氢菲啶-6-基)氧基]-L- 脯氨酸甲酯盐酸盐
可根据中间体C1所述的步骤5-7，用步骤3中的化合物，制备标题化合物。LRMS(M+H)+＝406.1
中间体C7：(4R)-4-[(9-甲氧基-8-乙烯基5，6-二氢菲啶-6-基)氧基]-L-脯 氨酸甲酯盐酸盐
Figure A20078004812000662
可根据对中间体C6所述的方法，在步骤2中采用(2-氨基苯基)硼酸代替(2-氨基-4-氰基苯基)硼酸，制备中间体C7。LRMS(M+H)+＝381.2。
中间体C8：(4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯 盐酸盐
步骤1：3-溴-7-甲氧基喹啉1-氧化物
Figure A20078004812000672
向室温下的3-溴-7-甲氧基喹啉(2.0g，8.40mmol)的DCM(42mL)溶液中，加入mCPBA(2.9g，16.8mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。随后加入第二份mCPBA(2.9g，16.8mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入10％Na2SO3水溶液和DCM中，分离各层。将有机层用NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到的产物无需进一步纯化直接使用。LRMS(M+H)+＝254.2。
步骤2：3-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
Figure A20078004812000673
向室温下的3-溴-7-甲氧基喹啉1-氧化物(2.04g，8.03mmol)的EtOAc(50mL)和15％K2CO3水溶液(15mL)的溶液中，加入TsCl(1.68g，8.83mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌18小时，然后过滤收集产物，用EtOAc洗涤。将固体真空干燥，无需进一步纯化直接使用。LRMS(M+H)+＝254.1。
步骤3：(2S，4R)-4-[(3-溴-7-甲氧基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸 1-叔丁基酯2-甲基酯
Figure A20078004812000681
向3-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(1.31g，5.17mmol)和(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(2.0g，4.31mmol)的NMP(21.5mL)溶液中，加入Cs2CO3(2.11g，6.46mmol)，在40℃下，将反应混合物搅拌40小时。再加入另一份(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(1.0g，2.16mmol)，在40℃下，将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却，倒入EtOAc和水的混合物中，分离各层。将有机层用H2O(2x)，NaHCO3(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物无需进一步纯化直接使用。LRMS(M+H-Boc)+＝381.2。
步骤4：(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧 酸1-叔丁基酯2-甲基酯
向(2S，4R)-4-[(3-溴-7-甲氧基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(2.0g，4.2mmol)的EtOH(30mL)溶液中，加入TEA(0.87mL，6.23mmol)。然后加入乙烯基三氟硼酸钾(0.84g，6.23mmol)和二氯[1，1’-二(二苯膦基)二茂络铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.17g，0.21mmol)，将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc和水后处理，分离各层。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶纯化(梯度洗脱，0-40％EtOAc/己烷)，得到为油状物的标题化合物。LRMS(M+H-tBu)+＝373.3。
步骤5：(4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐 酸盐
室温下，将(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(0.85g，1.98mmol)在4M HCl的二氧六环(10mL)中的溶液搅拌2小时。将反应混合物浓缩，产物无需进一步纯化直接使用。LRMS(M+H-tBu)+＝329.3。
中间体C9：(4R)-4-[(3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]-L-丙脯酸甲酯盐酸盐
可根据中间体C8所述的步骤，在步骤1中采用3-溴喹啉代替3-溴-7-甲氧基喹啉，制备中间体C9。
实施例
实施例1
(3R，6S，9R，11S，12Z，19S，26E)-N-(环丙基磺酰基)-29-甲氧基-7，21，37-三 氧代-33-苯基-2，22-二氧杂-5，8，20，32-四氮杂六环并(hexacyclo) [26.6.2.13，6.15，19.09，11.031，35]三十八碳-1(35)，12，26，28，30，31，33，35-八 烯(octaene)-9-甲酰胺
Figure A20078004812000692
步骤1：(4R)-4-[(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基异喹啉-4-基)氧 基]-1-((2S)-2-{[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]氨基}壬-8-烯酰基)-L-脯氨酸 甲酯
Figure A20078004812000701
向中间体C1(0.50g，1.13mmol)、中间体B1(0.32g，1.13mmol)、DIPEA(0.59mL，3.40mmol)和DMAP(0.069g，0.57mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(0.52g，1.36mmol)。将反应混合液在室温下搅拌2小时，用EtOAc(150mL)稀释，用水(3×50mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(10％-100％EtOAc的己烷液洗脱)，得到标题产物(0.68g)。LRMS(ESI)m/z 670.6[(M+H)+；C39H48N3O7：670.3]。
步骤2：(4R)-4-[(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧 基]-1-((2S)-2-{[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]氨基}壬-8-烯酰基)-L-脯氨酸
Figure A20078004812000702
室温下，将步骤1的产物(0.68g，1.02mmol)的THF(7mL)、MeOH(1mL)和1M LiOH水溶液(7.15mL，7.15mmol)的混合物搅拌2小时。将反应混合物用1M HCl水溶液酸化至pH 5，并用EtOAc提取(3×70mL)。将合并的有机相用水(50mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题产物(0.56g)。LRMS(ESI)m/z 656.5[(M+H)+；C38H46N3O7计算值：656.3]。
步骤3：[(1S)-1-({(2S，4R)-2-{[(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)氨基]羰基}-4-[(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4- 基)氧基]吡咯烷-1-基}羰基)辛-7-烯-1-基]氨基甲酸戊-4-烯-1-基酯
向步骤2的产物(0.56g，0.85mmol)、中间体A1(0.23g，0.85mmol)、DIPEA(0.44mL，2.54mmol)和DMAP(0.052g，0.42mmol)的DMF (10mL)溶液中加入HATU(0.39g，1.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用EtOAc(200mL)稀释，用水(3×50mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(用10％-100％EtOAc的己烷液洗脱)，得到标题产物(0.62g)。LRMS(ESI)m/z 868.7[(M+H)+；C47H58N5O9S计算值：868.4]。
步骤4：(3R，6S，9R，11S，12Z，19S，26E)-N-(环丙基磺酰基)-29-甲氧基 -7，21，37-三氧代-33-苯基-2，22-二氧杂-5，8，20，32-四氮杂六环并 [26.6.2.13，6.15，19.09，11.031，35]三十八碳-1(35)，12，26，28，30，31，33，35-八 烯-9-甲酰胺
向步骤3的产物(0.62g，0.71mmol)的无水1，2-二氯乙烷(150mL)的搅拌溶液中鼓泡通入氮气30分钟。加入Zhan催化剂1B(0.052g，0.071mmol)，在氮气下，将混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩，经硅胶层析(10％-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)。该不纯的产物经反相HPLC[30-95％CH3CN的(0.15％TFA/水)溶液]，再通过12g硅胶(75-100％EtOAc的己烷液)纯化，得到标题产物(35mg)。
1H NMR(CD3OD)δ8.65(s，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(m，3H)，7.58(s，1H)，7.45(s，1H)，6.79(d，J＝15.6Hz，1H)，6.38(m，1H)，5.82(s，1H)，5.71(q，J＝8.8Hz，1H)，5.08(t，J＝9.4Hz，1H)，4.96(d，J＝12.0Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.38(m，1H)，4.29(m，1H)，4.10(m，1H)，4.07(s，3H)，3.99(m，1H)，2.89(m，1H)，2.82(m，1H)，2.73(m，1H)，2.62(m，1H)，2.34(m，1H)，2.30(m，2H)，1.84(m，4H)，1.71(m，1H)，1.65-1.55(m，5H)，1.45(m，1H)，1.35(m，2H)，1.27(m，1H)，1.07(m，2H)，1.00(m，1H)ppm.LRMS(ESI)m/z 812.6[(M+H)+；
C43H50N5O9S计算值：812.3]。
实施例2
(3R，6S，9R，11R，19S)-N-(环丙基磺酰基)-29-甲氧基-7，21，37-三氧代-33- 苯基-2，22-二氧杂-5，8，20，32-四氮杂六环并 [26.6.2.13，6.15，19.09，11.031，35]三十八碳-1(35)，28，30，31，33，35-六烯-9- 甲酰胺
Figure A20078004812000721
在由氢气球提供的氢气气氛下，将实施例1的产物(15mg，0.018mmol)和10％wt.Pd/C(0.01g)的MeOH(7mL)混合液剧烈搅拌15小时，然后过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(50％-100％EtOAc的己烷液)，得到标题化合物(11mg)。
1H NMR(CD3OD)δ8.03(d，J＝7.1Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.52(m，3H)，7.35(s，1H)，7.32(s，1H)，5.69(s，1H)，4.88(m，1H)，4.58(t，J＝8.3Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.35(m，1H)，4.03(d，J＝10.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.73(m，1H)，3.03(m，1H)，2.93(m，1H)，2.65(m，1H)，2.46(m，1H)，2.39(m，1H)，1.80-1.03(m，29H)ppm.LRMS(ESI)m/z 816.5[(M+H)+；
C43H54N5O9S计算值：816.4]。
实施例3
(3R，6S，9R，11S，12Z，19S，26E)-29-甲氧基-24，24-二甲基-7，21，37-三氧代 -33-苯基-2，22-二氧杂-5，8，20，32-四氮杂六环并[26.6.2.1 3，6 .1 5，19 .0 9，11 .0 31，35 ] 三十八碳-1(35)，12，26，28，30，31，33，35-八烯-9-甲酸
Figure A20078004812000731
步骤1：(4R)-1-[(2S)-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)壬 -8-烯酰基]-4-[(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酸甲 酯
向中间体C1(700mg，1.59mmol)、中间体B4(494mg，1.59mmol)、DIPEA(0.82mL，4.76mmol)和DMAP(97mg，0.79mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(724mg，1.91mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时，用EtOAc(300mL)稀释，用水(3×70mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析，用10％-100％EtOAc的己烷液洗脱，得到标题产物(962mg)。LRMS(ESI)m/z 698.5[(M+H)+；C41H52N3O7：698.4]。
步骤2：(4R)-1-[(2S)-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)壬 -8-烯酰基]-4-[(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酸
Figure A20078004812000741
室温下，将步骤1的产物(962mg，1.38mmol)的THF(10mL)、MeOH (1mL)和1M LiOH水溶液(9.65mL)的溶液搅拌2小时。将反应溶液用1M HCl水溶液酸化至pH 5，并用EtOAc提取(3×100mL)。将合并的EtOAc层用水(50mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题产物(844mg)。LRMS(ESI)m/z 684.5[(M+H)+；C40H50N3O7计算值：684.4]。
步骤3：(1R，2S)-1-({(4R)-1-[(2S)-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基] 羰基}氨基)壬-8-烯酰基]-4-[(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧 基]-L-脯氨酰}氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯
Figure A20078004812000742
向步骤2的产物(844mg，1.23mmol)、中间体A2(237mg，1.23mmol)和DIPEA(0.647mL，3.70mmol)和DMAP(75mg，0.62mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(563mg，1.48mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时，用EtOAc(300mL)稀释，用水(3×70mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析，用10％-100％EtOAc的己烷液洗脱，得到标题产物(817mg)。LRMS(ESI)m/z 821.5[(M+H)+；C48H61N4O8计算值：821.4]。
步骤4：(3R，6S，9R，11S，12Z，19S，26E)-29-甲氧基-24，24-二甲基-7，21，37- 三氧代-33-苯基-2，22-二氧杂-5，8，20，32-四氮杂六环并 [26.6.2.1 3，6 .1 5，19 .0 9，11 .0 31，35 ]三十八碳-1(35)，12，26，28，30，31，33，35-八烯-9- 甲酸乙酯
Figure A20078004812000751
向步骤3的产物(817mg，1.00mmol)的DCM(200mL)溶液中鼓泡通入氮气30分钟。加入Zhan催化剂-1B(73mg，0.10mmol)，将反应混合物加热至回流并搅拌7小时。将反应溶液浓缩，经硅胶层析，用10％-100％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题产物(375mg)。LRMS(ESI)m/z 765.6[(M+H)+；C44H53N4O8计算值：765.4]。
步骤5：(3R，6S，9R，11S，12Z，19S，26E)-29-甲氧基-24，24-二甲基-7，21，37- 三氧代-33-苯基-2，22-二氧杂-5，8，20，32-四氮杂六环并 [26.6.2.1 3，6 .1 5，19 .0 9，11 .0 31，35 ]三十八碳-1(35)，12，26，28，30，31，33，35-八烯-9- 甲酸
室温下，将步骤4的产物(375mg，0.49mmol)的THF(5mL)、EtOH(1mL)和1M LiOH水溶液(4.90mL)的溶液搅拌2小时。将反应溶液用1M HCl水溶液酸化至pH 5，并用EtOAc提取(3×100mL)。将合并的EtOAc层用水(50mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到实施例3(312mg)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.58(s，1H)，8.56(s，1H)，8.06(d，J＝5.6Hz，2H)，7.74(m，3H)，7.67(s，1H)，7.49(s，1H)，6.79(d，J＝16.4Hz，1H)，6.63(m，1H)，5.88(s，1H)，5.63(q，J＝9.2Hz，1H)，5.32(t，J＝9.5Hz，1H)，5.07(d，J＝11.7Hz，1H)，4.55(d，J＝11.0Hz，1H)，4.41(m，2H)，4.11(s，3H)，4.08(m，1H)，2.75(m，1H)，2.68(m，1H)，2.52(m，1H)，2.36(m，1H)，2.29(q，J＝9.4Hz，1H)，2.04(m，1H)，1.96(m，1H)，1.86(m，1H)，1.64-1.50(m，5H)，1.40(m，1H)，1.29(m，1H)，1.14(s，3H)，0.88(s，1H)ppm；LRMS(ESI)m/z 737.5[(M+H)+；
C42H49N4O8计算值：737.4]。
实施例4
(3R，6S，9R，11S，12Z，19S，26E)-N-(环丙基磺酰基)-29-甲氧基-24，24-二甲 基-7，21，37-三氧代-33-苯基-2，22-二氧杂-5，8，20，32-四氮杂六环并 [26.6.2.1 3，6 .1 5，19 .0 9，11 .0 31，35 ]三十八碳-1(35)，12，26，28，30，31，33，35-八烯-9- 甲酰胺
Figure A20078004812000761
向实施例3(250mg，0.133mmol)的THF(5mL)溶液中加入CDI(68.8mg，0.424mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌5小时。加入环丙烷磺酰胺(61.7mg，0.51mmol)和DBU(0.102mL，0.679mmol)，将反应混合物在40℃下搅拌18小时。将溶液浓缩，经反相HPLC纯化，用5％-95％CH3CN的(0.15％TFA水溶液)溶液洗脱，得到实施例4(195mg)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(m，3H)，7.60(s，1H)，7.46(s，1H)，6.79(d，J＝16.1Hz，1H)，6.61(m，1H)，5.86(s，1H)，5.71(q，J＝8.9Hz，1H)，5.07(m，2H)，4.56(d，J＝11.0Hz，1H)，4.43(m，2H)，4.11(m，1H)，4.09(s，3H)，2.88(m，1H)，2.77(m，2H)，2.52(t，J＝12.2Hz，1H)，2.37(m，2H)，2.01(m，2H)，1.81(m，1H)，1.69(m，1H)，1.64-1.34(m，7H)，1.25(m，1H)，1.13(s，3H)，1.06(m，2H)，0.98(m，1H)，0.88(s，1H)；LRMS(ESI)m/z 840.4[(M+H)+；
C45H54N5O9S计算值：840.4]。
实施例5
(3R，6S，9R，11R，19S)-N-(环丙基磺酰基)-29-甲氧基-24，24-二甲基 -7，21，37-三氧代-33-苯基-2，22-二氧杂-5，8，20，32-四氮杂六环并 [26.6.2.1 3，6 .1 5，19 .0 9，11 .0 31，35 ]三十八碳-1(35)，28，30，31，33，35-六烯-9-甲酰胺
Figure A20078004812000771
根据实施例2中所述的步骤，由实施例4制备实施例5。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.05(m，2H)，7.95(s，1H)，7.71(m，4H)，7.48(s，1H)，5.97(s，1H)，4.91(m，1H)，4.58(m，1H)，4.46(m，1H)，4.40(d，J＝11.0Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.08(s，3H)，3.25(m，3H)，2.97(m，1H)，2.73(q，J＝7.3Hz，1H)，2.45(m，1H)，2.30(m，1H)，1.92(m，1H)，1.74(m，1H)，1.66-1.07(m，20H)，1.04(s，3H)，0.75(s，3H)ppm；LRMS(ESI)m/z844.5[(M+H)+；
C45H58N5O9S计算值：844.4]。
实施例6
(3R，6S，9R，11S，12Z，19S，26E)-N-(环丙基磺酰基)-29-甲氧基-24，24-二甲 基-7，21，37-三氧代-2，22-二氧杂-5，8，20，32-四氮杂六环并 [26.6.2.1 3，6 .1 5，19 .0 9，11 .0 31，35 ]三十八碳-1(35)，12，26，28，30，31，33，35-八烯-9- 甲酰胺
Figure A20078004812000772
步骤1：(4R)-4-[(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基]-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基 羰基)氨基]壬-8-烯酰基}-L-脯氨酸
Figure A20078004812000781
向中间体C3(300mg，0.695mmol)、(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]壬-8-烯酸(189mg，0.695mmol)和DIPEA(0.485mL，2.78mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(317mg，0.834mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时，用EtOAc(150mL)稀释，用水(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析，用5％-75％EtOAc的己烷液洗脱，得到标题产物(402mg)。LRMS(ESI)m/z 648.4[(M+H)+；C31H43BrN3O7计算值：648.2]。
步骤2：(4R)-4-[(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基]-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基 羰基)氨基]壬-8-烯酰基}-L-脯氨酸
室温下，将步骤1的产物(400mg，0.617mmol)的THF(5mL)、EtOH(1mL)和1N LiOH水溶液(4.32mL)的溶液搅拌2小时。将反应溶液用10％KHSO4(20mL)稀释，并用乙醚提取(3×70mL)。将合并的乙醚层用水(50mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题产物(368mg)。LRMS(ESI)m/z 620.4[(M+H)+；C29H39BrN3O7计算值：620.2]。
步骤3：(1R，2S)-1-[((4R)-4-[(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧 基]-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]壬-8-烯酰基}-L-脯氨酰)氨基]-2-乙 烯基环丙烷甲酸乙酯
Figure A20078004812000791
向步骤2的产物(368mg，0.593mmol)、中间体A2(136mg，0.712mmol)和DIPEA(0.518mL，2.97mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(271mg，0.712mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时，用EtOAc(150mL)稀释，用水(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析，用5％-75％EtOAc的己烷液洗脱，得到标题产物(411mg)。LRMS(ESI)m/z 757.4[(M+H)+；C37H50BrN4O8计算值：757.3]。
步骤4：(2R，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-2-[(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧 基]-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5，16-二氧代 -1，2，3，6，7，8，9，10，11，13a，14，15，16，16a-十四氢环丙烯并(cyclopropa)[e]吡 咯并[1，2-a][1.4]二氮杂环十五因(cyclopentadecine)-14a(5H)-甲酸乙酯
Figure A20078004812000792
向步骤3的产物(200mg，0.264mmol)的二氯甲烷(26mL)溶液中鼓泡通入氮气30分钟。加入Zhan催化剂1B(19.4mg，0.026mmol)，在氮气下将反应混合物加热至回流2小时。将反应混合物浓缩，经硅胶60层析，用5％-75％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题产物(135mg)。LRMS(ESI)m/z 729.3[(M+H)+；C35H46BrN4O8计算值：729.3]。
步骤5：(2R，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[(6-甲 氧基-7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]-5，16-二氧代 -1，2，3，6，7，8，9，10，11，13a，14，15，16，16a-十四氢环丙烯并[e]吡咯并 [1，2-a][1.4]二氮杂环十五因-14a(5H)-甲酸乙酯
Figure A20078004812000801
向步骤4的产物(250mg，0.343mmol)的无水PhMe(10mL)溶液中鼓泡通入氮气15分钟。加入三丁基(乙烯基)锡(0.120mL，0.411mmol)和四(三苯膦)钯(0)(7.92mg，0.007mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌15小时，然后浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用5％-75％EtOAc的己烷液洗脱，得到标题产物(196mg)。LRMS(ESI)m/z 677.4[(M+H)+；C37H49N4O8计算值：677.4]。
步骤6：(2R，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-6-氨基-2-[(6-甲氧基-7-乙烯基异 喹啉-1-基)氧基]-5，16-二氧代-1，2，3，6，7，8，9，10，11，13a，14，15，16，16a-十四 氢环丙烯并[e]吡咯并[1，2-a][1.4]二氮杂环十五因-14a(5H)-甲酸乙酯盐 酸盐
Figure A20078004812000802
在室温下，将步骤5的产物(196mg，0.290mmol)在4M HCl的二氧六环(4mL)溶液中搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题产物(178mg)。LRMS(ESI)m/z 577.4[(M+H)+；C32H41N4O6计算值：577.3]。
步骤7：(2R，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-6-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧 基]羰基}氨基)-2-[(6-甲氧基-7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]-5，16-二氧代 -1，2，3，6，7，8，9，10，11，13a，14，15，16，16a-十四氢环丙烯并[e]吡咯并 [1，2-a][1.4]二氮杂环十五因-14a(5H)-甲酸乙酯
Figure A20078004812000811
向10℃、氮气下的2，2-二甲基戊-4-烯-1-醇(66.3mg，0.581mmol)和DIPEA(0.101mL，0.581mmol)的无水1，4-二氧六环(10mL)的搅拌的溶液中，加入三光气(60.3mg，0.203mmol)的1，4-二氧六环(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入步骤6的产物(178mg，0.290mmol)和1M NaOH(0.871mL)，将反应混合物在50℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3(20mL)水溶液稀释，用EtOAc(3×30mL)提取。将合并的EtOAc层用水(30mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用5％-75％EtOAc的己烷液洗脱，得到标题产物(125mg)。LRMS(ESI)m/z 717.5[(M+H)+；C40H53N4O8计算值：717.4]。
步骤8：(3R，6S，9R，11S，12Z，19S，26E)-29-甲氧基-24，24-二甲基-7，21，37- 三氧代-2，22-二氧杂-5，8，20，34-四氮杂六环并[26.6.2.1 3，6 .1 5，19 .0 9，11 .0 31，35 ] 三十八碳-1(35)，12，26，28，30，31，33，35-八烯-9-甲酸乙酯
Figure A20078004812000812
向步骤7的产物(125mg，0.174mmol)的DCM(17mL)溶液中鼓泡通入氮气30分钟。加入Zhan催化剂1B(12.8mg，0.017mmol)，在氮气下将反应混合物加热回流5小时。将反应混合物浓缩，经硅胶层析，用10％-100％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到以上产物(97mg)。LRMS(ESI)m/z 689.5[(M+H)+；C38H49N4O8计算值：689.4]。
步骤9：(3R，6S，9R，11S，12Z，19S，26E)-29-甲氧基-24，24-二甲基-7，21，37- 三氧代-2，22-二氧杂-5，8，20，34-四氮杂六环并[26.6.2.1 3，6 .1 5，19 .0 9，11 .0 31，35 ] 三十八碳-1(35)，12，26，28，30，31，33，35-八烯-9-甲酸
Figure A20078004812000821
在室温下，将步骤8的产物(97mg，0.141mmol)的THF(3mL)、EtOH(0.5mL)和1N LiOH(0.986mL)溶液搅拌2小时。将反应混合物用1N HCl酸化至pH 5，然后用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的EtOAc层用水(30mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到以上产物(88mg)。LRMS(ESI)m/z 661.5[(M+H)+；C36H45N4O8计算值：661.3]。
步骤10：(3R，6S，9R，11S，12Z，19S，26E)-N-(环丙基磺酰基)-29-甲氧基 -24，24-二甲基-7，21，37-三氧代-2，22-二氧杂-5，8，20，34-四氮杂六环并 [26.6.2.1 3，6 .1 5，19 .0 9，11 .0 31，35 ]三十八碳-1(35)，12，26，28，30，31，33，35-八烯-9- 甲酰胺
向步骤9的产物(88mg，0.133mmol)的THF(5mL)溶液中加入CDI(27.0mg，0.166mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌5小时。加入环丙磺酰胺(24.2mg，0.20mmol)和DBU(0.04mL，0.266mmol)，将反应混合物在40℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，经反相HPLC纯化，用30％-95％CH3CN的(0.15％TFA/水)溶液洗脱。然后将浓缩的产物通过硅胶柱，用75-100％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到以上产物(63mg)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，7.82(d，J＝5.9Hz，1H)，7.22(d，J＝5.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.74(d，J＝16.4Hz，1H)，6.42(m，1H)，5.73(s，1H)，5.69(q，J＝8.5Hz，1H)，5.07(t，J＝9.9Hz，1H)，4.90(m，2H)，4.77(s，1H)，4.53(d，J＝10.5Hz，1H)，4.46(d，J＝9.0Hz，1H)，4.39(t，J＝8.2Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.97(s，3H)，3.23(s，2H)，2.88(s，1H)，2.74(m，1H)，2.40-2.27(m，3H)，1.99(m，2H)，1.82(s，1H)，1.67(m，1H)，1.60-1.52(m，5H)，1.42-1.29(m，5H)，1.12(s，3H)，1.08(m，1H)，1.00(m，1H)，0.90(m，1H)，0.86(s，3H)ppm；LRMS(ESI)m/z 764.4[(M+H)+；
C39H50N5O9S计算值：764.3]。
下列实施例通过参考实施例中的方法，使用适当的B和C中间体来制备。
Figure A20078004812000831
Figure A20078004812000841
Figure A20078004812000851
Figure A20078004812000861
实施例17
(3R，20R，24R，28S，34Z，36S，38R，41S)-N-(环丙基磺酰基)-26，40，42-三氧 代-4，25-二氧杂-1，13，27，39-四氮杂七环并 [26.13.1.1 3，41 .0 5，14 .0 7，12 .0 20，24 .0 36，38 ]四十三碳-5，7，9，11，13，34-六烯-38-甲酰 胺
Figure A20078004812000862
步骤1：(2S，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-6-氨基-2-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧 基}-5，16-二氧代-1，2，3，6，7，8，9，10，11，13a，14，15，16，16a-十四氢环丙烯并 [e]吡咯并[1，2-a][1.4]二氮杂环十五因-14a(5H)-甲酸乙酯盐酸盐
Figure A20078004812000863
使用下列次序的方法：实施例6的步骤2-3；中间体C1的步骤7；和实施例6的步骤1、4和6，用(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯，制备标题化合物。LCMS(M+H)+＝612.0。
步骤2：1-[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环戊基]氧基}羰基)氧基]吡咯烷 -2，5-二酮
Figure A20078004812000871
向(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环戊醇(105mg，0.68mmol)的MeCN(1.4mL)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚氨基(disuccinimidyl)碳酸酯(174mg，0.68mmol)和Et3N(0.19mL，1.36mmol)，将反应混合物在40℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却，浓缩，经硅胶层析纯化(用0-100％EtOAc的己烷液梯度洗脱)。LCMS(M+Na)+＝318.1。
步骤3：(2S，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-2-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}-5，16- 二氧代-6-[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环戊基]氧基}羰基)氨 基]-1，2，3，6，7，8，9，10，11，13a，14，15，16，16a-十四氢环丙烯并[e]吡咯并 [1，2-a][1.4]二氮杂环十五因-14a(5H)-甲酸乙酯
Figure A20078004812000872
向步骤1的化合物(300mg，0.46mmol)的MeCN(0.5mL)溶液中加入Et3N(0.19mL，1.36mmol)。加入步骤2的化合物(150mg，0.51mmol)的MeCN(1.5mL)溶液，将反应混合物在RT下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc和1M HCl后处理，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶层析纯化(用0-100％EtOAc的己烷液梯度洗脱)。LCMS(M+H)+＝792.0。
步骤4：2-乙烯基喹啉-3-醇
Figure A20078004812000881
根据实施例6步骤5所描述的方法，用10∶1PhMe∶DMSO作为溶剂，由2-氯喹啉-3-醇制备2-乙烯基喹啉-3-醇。LCMS(M+H)+＝172.0。
步骤5：(2R，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-5，16-二氧代-6-[({[(1R，2R)-2-戊-4- 烯-1-基环戊基]氧基}羰基)氨基]-2-[(2-乙烯基喹啉-3-基)氧 基]-1，2，3，6，7，8，9，10，11，13a，14，15，16，16a-十四氢环丙烯并[e]吡咯并 [1，2-a][1.4]二氮杂环十五因-14a(5H)-甲酸乙酯
向步骤3的化合物(75mg，0.09mmol)和2-乙烯基喹啉-3-醇(16mg，0.09mmol)的NMP(0.2mL)溶液中加入Cs2CO3(92mg，0.28mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc和水后处理，有机相用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质经硅胶层析纯化(用5-80％EtOAc的己烷液梯度洗脱)。LCMS(M+H)+＝727.3。
步骤6：(3R，15E，20R，24R，28S，34Z，36S，38R，41S)-N-(环丙基磺酰 基)-26，40，42-三氧代-4，25-二氧杂-1，13，27，39-四氮杂七环并 [26.13.1.1 3，41 .0 5，14 .0 7，12 .0 20，24 .0 36，38 ]四十三碳-5，7，9，11，13，15，34-七烯-38- 甲酰胺
Figure A20078004812000891
通过实施例6的步骤8、9和10所描述的方法，用步骤5中的化合物制备(3R，15E，20R，24R，28S，34Z，36S，38R，41S)-N-(环丙基磺酰基-26，40，42-三氧代-4，25-二氧杂-1，13，27，39-四氮杂七环并[26.13.1.13，41.05，14.07，12.020，24.036，38]四十三碳-5，7，9，11，13，15，34-七烯-38-甲酰胺。LCMS(M+H)+＝774.2。
步骤7：(3R，20R，24R，28S，34Z，36S，38R，41S)-N-(环丙基磺酰基-26，40，42- 三氧代-4，25-二氧杂-1，13，27，39-四氮杂七环并 [26.13.1.1 3，41 .0 5，14 .0 7，12 .0 20，24 .0 36，38 ]四十三碳烷-5，7，9，11，13，34-六烯-38-甲 酰胺
向0℃下的步骤6的化合物(26mg，0.034mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入BiCl3(154mg，0.487mmol)，然后加入NaBH4(363mg，9.61mmol)。然后将混合物温热至40℃15分钟。然后将黑色固体滤出，用EtOH洗涤。然后加入1N HCl猝灭0℃下的混合物；真空除去EtOH；将pH调节至～4。然后将混合物用EtOAc(2x)提取，经MgSO4干燥，真空除去溶剂得到粗物质，经反相色谱纯化，用0-100％CH3CN/0.15％三氟乙酸水溶液梯度洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz)(CD3OD)δ8.99(s，1H)，8.56(s，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(app.t，J＝7.2Hz，1H)，7.83(app.t，J＝7.6Hz，1H)，5.68(q，J＝10.0Hz，1H)，5.61(app.t，J＝3.2Hz，1H)，5.05(app.t，J＝8.8Hz，1H)，4.95-4.47(m，2H)，4.51(dd，J＝10.2Hz，6.8Hz，1H)，4.30(d，J＝10.4Hz，1H)，4.14(dd，J＝11.8Hz，3.6Hz，1H)，3.17(m，2H)，2.85(m，1H)，2.65(m，2H)，2.53(m，1H)，2.45(q，J＝8.4Hz，1H)，2.0-1.8(m，5H)，1.8-1.2(m，21H)，1.2-0.9(m，4H).LRMS ESI+(M+H)776.1，
C41H54N5O8S计算值：776.3。
实施例18
(3R，20R，24R，28S，34Z，36S，38R，41S)-N-(环丙基磺酰基-26，40，42-三氧代 -4，25-二氧杂-1，6，13，27，39-五氮杂七环并 [26.13.1.1 3，41 .0 5，14 .0 7，12 .0 20，24 .0 36，38 ]四十三碳-5，7，9，11，13，34-六烯-38-甲酰 胺
实施例18根据实施例17中所述的方法，在步骤5中用3-乙烯基喹喔啉-2-醇代替2-乙烯基喹啉-3-醇制备。LCMS(M+H)+＝777.2。
通过利用上述方法结合选择适当的中间体A、B和C，可制备表A中所示的下列化合物。
表A
Figure A20078004812000911
下列2-甲氧基喹啉衍生物可通过利用中间体C2，经与最初形成的喹诺酮双大环与碘甲烷或三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到表B中所示的对应的甲基醚来制备。
表B
Figure A20078004812000921
表C中所示的下列甲氧基异喹啉衍生物可按类似的方式，由中间体C3，与适合的中间体B偶合后进行乙烯化步骤制备。
表C
Figure A20078004812000931
表C(续)

Claims (17)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药：
Figure A2007800481200002C1
其中：
Figure A2007800481200002C2
选自：
1)芳基，
2)C3-C8环烷基；和
3)杂环系统，其中与变量Y和X的连接点独立选自包含第一个碳环原子和第二个碳环原子的第一对原子，和包含碳环原子和氮环原子的第二对原子，且该杂环系统选自：
a)具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的5-或6-元饱和或不饱和单环，
b)具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的8-、9-或10-元饱和或不饱和双环，和
c)具有1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子的11-至15-元饱和或不饱和三环，
其中所述芳基、环烷基环或杂环是未取代的、被R5单取代、被独立选自R5的基团双取代、被独立选自R5的基团三取代或被独立选自R5的基团四取代，且其中任何稳定的S或N杂环原子为未取代的或被氧代取代，所述杂环的R5取代在一或多个杂环碳原子或氮原子上；
R1是CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9、四唑基、CONHP(O)R11R12或P(O)R11R12；
R5是H、卤代、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R7)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环，而杂环基是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选被选自下列的1-4个取代基取代：卤代、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
R6是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-2W取代基取代；且其中各芳基独立是苯基或萘基，各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环，而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；
Z是C3-9亚烷基，其是未取代的或被1、2或3个独立选自-C1-6烷基的取代基取代，其中两个取代基任选形成螺环或稠环，其含有取代基原子和共享的一个或多个原子；
X选自：
1)-C0-5亚烷基-X1-，
2)-C2-5亚烯基-X1-，
3)-C2-5亚炔基-X1-，
4)-C0-3亚烷基-X2-，
5)-C2-3亚烯基-X2-，
6)-C2-3亚炔基-X2-，
其中X1是-O-、-NH-或-CH2-，而X2是-C(O)O-、-C(O)NR16-或-NR16C(O)O-，且其中亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或被C1-C6烷基取代；
Y选自：
1)-C1-7亚烷基-Y1-，
2)-C2-7亚烯基-Y1-，
3)-C2-7亚炔基-Y1-，
其中Y1是-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)-或-NHSO2-，各亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或被C1-C6烷基取代，Y中任何两个相邻的碳原子任选形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的C3-6元环，且各亚烷基、亚烯基和亚炔基链任选在亚甲基部分的位置上包括氧原子；
各R7独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-2W取代基取代；且其中各芳基独立是苯基或萘基，各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环，而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；
各W独立是卤素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR10、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环，而杂环基是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；
R8是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-4个选自下列的取代基取代：芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤代、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立是苯基或萘基；各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环；而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
R9是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-4个选自下列的取代基取代：芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤代、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立是苯基或萘基；各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环；而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
或者R8和R9与其相连的氮原子任选结合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的另外杂原子的4-至8-元单环；
各R10独立是H或C1-C6烷基；
各R11独立是OR13、N(R10)-V-CO2R10、O-V-CO2R10、S-V-CO2R10、N(R10)(R13)、R14或N(R10)SO2R6；
各R12独立是OR13、N(R10)-V-CO2R10、O-V-CO2R10、S-V-CO2R10或N(R10)(R13)；
或者R11和R12与它们相连的磷原子任选结合在一起形成5-至7-元单环；
各V独立是CH(R15)或C1-C4亚烷基-CH(R15)；
各R13独立是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-2个选自下列的取代基取代：芳基、芳基(C1-C4)烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、卤代、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立是苯基或萘基；各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环；而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
各R14是C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基或杂芳基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环；且其中所述芳基或杂芳基任选被1-2个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤代、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；
各R15独立是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-2个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤代、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立是苯基或萘基；各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环；而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
R16是H或C1-4烷基；和
R17是C1-C6烷基或C1-C6亚烷基部分，其与Y中的另一个碳原子一起形成包含一个氮和2-7个碳原子的杂环。
2.权利要求1的化合物，其中X是-C0-5亚烷基-O-或-C0-3亚烷基-C(O)O-。
3.权利要求2的化合物，其中X是-O-或-C(O)O-。
4.权利要求1的化合物，其中Y是-C1-7亚烷基-Y1-或-C2-7亚烯基-Y1-，其中Y1是-OC(O)-或-C(O)-，且各亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或被C1-2烷基取代。
5.权利要求4的化合物，其中Y选自：
-CH＝CHCH2C(CH3)2CH2OC(O)-、-CH＝CHCH2CH(CH3)CH2OC(O)-、
-CH＝CH(CH2)4OC(O)-、-(CH2)3C(CH3)2CH2OC(O)、
-(CH2)3CH(CH3)CH2OC(O)-、-(CH2)6-8OC(O)-、
-CH＝CH(CH2)2C(CH3)2CH2OC(O)-、
-CH＝CH(CH2)2CH(CH3)CH2OC(O)-、-CH＝CH(CH2)5C(O)-、
-(CH2)4C(CH3)2CH2OC(O)-、-(CH2)4CH(CH3)CH2OC(O)-、-(CH2)7C(O)-、
-CH＝CH(CH2)3OC(O)-、-CH＝CH(CH2)5OC(O)-、
-CH＝CH(CH2)3CH(CH3)CH2OC(O)-、
-CH＝CH(CH2)3C(CH3)2CH2OC(O)-、-CH＝CH(CH2)6C(O)-、
-(CH2)5C(CH3)2CH2OC(O)-和-(CH2)5CH(CH3)CH2OC(O)-。
6.权利要求1的化合物，其中Z是-(CH2)3-。
7.权利要求1、2或4的任一项化合物，其中A选自：
Figure A2007800481200008C1
其中p和q独立是1或2，而D是N或CH。
8.权利要求7的化合物，其中R5选自H、-OC1-C6烷基和苯基，而p和q是1。
9.权利要求8的化合物，其中A选自：
Figure A2007800481200009C1
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或其前药，所述化合物选自：
Figure A2007800481200009C2
Figure A2007800481200011C1
Figure A2007800481200012C1
11.一种药用组合物，其包含有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
12.权利要求11的药用组合物，其还包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二种治疗剂。
13.权利要求12的药用组合物，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
14.权利要求1的化合物在制备用于在有需要的患者中抑制HCVNS3蛋白酶活性的药物中的用途。
15.权利要求1的化合物在制备用于在有需要的患者中预防或治疗HCV感染的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述药物还包含至少一种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二种治疗剂。
17.权利要求16的用途，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
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