KR101946681B1

KR101946681B1 - 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법

Info

Publication number: KR101946681B1
Application number: KR1020157004099A
Authority: KR
Inventors: 제임스 엠 렝가; 양 쳉; 조섹 엠 무후히; 데이비드 이 포드호레즈; 개리 에이 로쓰; 스코트 피 웨스트; 그레고리 티 휘테커; 유엔밍 주
Original assignee: 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
Priority date: 2012-07-24
Filing date: 2013-07-23
Publication date: 2019-02-11
Also published as: US20140031556A1; CO7200265A2; JP6046817B2; WO2014018502A1; CN104640844A; TWI577663B; IN2015DN00821A; PL2877453T3; EP2877453A1; CA2879530A1; BR112015001615A2; MX2015001141A; TW201406726A; AU2013293200A1; KR20150036673A; RU2632203C2; CN104640844B; CA2879530C; NZ704103A; BR112015001615B8

Abstract

본원은 클로로피콜리노일 클로라이드를 플루오로피콜리노일 플루오라이드로 전환시키는 단계를 포함하는, 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-AMINO-5-FLUORO-3-HALO-6-(SUBSTITUTED)PICOLINATES}

1. 우선권 주장

본원은 "4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법"이라는 명칭의 2012년 7월 24일자로 출원된 미국 가출원 제61/675,235호를 우선권 주장한다. 상기 언급된 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

2. 분야

본원은 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본원은 클로로피콜리노일 클로라이드를 플루오로피콜리노일 플루오라이드로 전환시키는 단계를 포함하는 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법을 제공한다.

3. 배경

미국 특허 제6,297,197 B1호에는 특히 특정 6-(알콕시 또는 아릴옥시)-4-아미노-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트 화합물 및 그의 제초제로서의 용도가 기재되어 있다. 미국 특허 제6,784,137 B2호 및 제7,314,849 B2호에는 특히 특정 6-(아릴)-4-아미노-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트 화합물 및 그의 제초제로서의 용도가 기재되어 있다. 미국 특허 제7,432,227 B2호에는 특히 특정 6-(알킬)-4-아미노-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트 화합물 및 그의 제초제로서의 용도가 기재되어 있다. 이들 특허 각각에는 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)를 사용한 해당 5-비치환 피리딘의 플루오린화에 의한 4-아미노-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트 출발 물질의 제조가 기재되어 있다. 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)와 같은 고가의 플루오린화제를 사용한 피리딘 고리의 5-위치의 직접 플루오린화에 의존하지 않고 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 것이 유리할 것이다.

미국 출원 번호 13/356,691에는 특히 플루오라이드 이온의 공급원을 사용하여 5-클로로-피콜리네이트 에스테르를 플루오린화시키는 것을 포함하는 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법이 기재되어 있다. 미국 출원 번호 13/356,686에는 특히 플루오라이드 이온의 공급원을 사용하여 5-클로로-피콜리노니트릴 화합물을 플루오린화시키는 것을 포함하는 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법이 기재되어 있다. 에스테르 작용기의 상대적으로 약한 전자 끌기 능력으로 인하여, 반응성이 큰 플루오라이드 이온 공급원, 예컨대 CsF가 미국 출원 번호 13/356,691 및 13/356,686에 개시된 플루오린화 방법에 바람직하다. 반응성이 적은 플루오라이드 이온 공급원, 예컨대 KF를 사용할 경우, 클로로피콜리네이트 화합물의 플루오린화는 강제 조건 하에 출발 물질 및 생성물의 불완전 플루오린화 및 분해로 인하여 소망의 생성물의 낮거나 내지는 중간의 수율을 초래할 수 있다. 고가의 화학적 시약, 예컨대 CsF에 의존하지 않고 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조에 대한 개선되고 그리고 더 큰 비용 효율성의 방법을 제공하는 것이 유리할 것이다.

4. 개요

한 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 수화물을 포함한 용매화물, 동위이성질체 또는 다형체를 제조하는 방법이며,

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

R은 C₁-C₄ 알킬, 시클로프로필, C₂-C₄ 알케닐; 또는 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₁-C₄ 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고;

R¹은 C₁-C₁₂ 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C₇-C₁₁ 아릴알킬을 나타냄)

플루오라이드 이온의 공급원을 사용하여 5-Cl-피콜리노일 클로라이드 화합물을 플루오린화시켜 플루오로 치환기를 화학식 I에서의 피리딘 구조의 5-위치로 도입하여 5-F-피콜리노일 플루오라이드 화합물을 형성하고;

암모니아 공급원을 사용하여 4-할로-피리딘 화합물을 아미노화시켜 아미노 치환기를 화학식 I에서의 피리딘 구조의 4-위치로 도입하고;

할로겐 공급원을 사용하여 3-비치환-피리딘 화합물을 할로겐화시켜 W 치환기를 화학식 I에서의 피리딘 구조의 3-위치로 도입하고;

6-할로-피리딘 화합물을 R-Met 화합물 (여기서, R-Met 화합물은 본원 등에서 정의됨)과 커플링시켜 R 치환기를 화학식 I에서의 피리딘 구조의 6-위치로 도입하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 수화물을 포함한 용매화물, 동위이성질체 또는 다형체를 제조하는 방법을 제공한다.

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

(a) 플루오라이드 이온의 공급원을 사용하여 하기 화학식 II의 화합물을 플루오린화시켜

<화학식 II>

(상기 식에서, A⁶은 할로겐 또는 R임)

하기 화학식 III의 화합물을 형성하고;

<화학식 III>

(상기 식에서, B⁶은 F 또는 R임)

화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물로 전환시키고;

<화학식 IV>

(b) 할로겐 공급원을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 할로겐화시켜 하기 화학식 V의 화합물을 형성하고;

<화학식 V>

(c) 전이 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물을

<화학식 VI>

(상기 식에서,

X는 Cl, Br 또는 I이고;

A²는 수소 또는 R¹이고;

A³은 수소 또는 W이고;

A⁴는 Cl, F, NH₂, NHCOCH₃ 또는 보호된 아미노 기이고;

A⁵는 F 또는 Cl임)

하기 화학식 VII의 화합물과 커플링시켜

<화학식 VII>

(상기 식에서, Met는 Zn-할라이드, Zn-R, 트리-(C₁-C₄ 알킬)주석, 구리 또는 B(OR²)(OR³)이고, 여기서 R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄ 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함)

하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 것

<화학식 VIII>

을 포함하며; 여기서 전환 (c)를 전환 (a) 및 (b) 이전에, 사이에 또는 이후에 실시할 수 있는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 수화물을 포함한 용매화물, 동위이성질체 또는 다형체를 제조하는 방법을 제공한다.

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

R은 C₁-C₄ 알킬, 시클로프로필, C₂-C₄ 알케닐; 또는 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₁-C₄ 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고;

플루오라이드 이온의 공급원을 사용하여 5-Cl-피콜리노일 클로라이드 화합물을 플루오린화시켜 플루오로 치환기를 화학식 I에서의 피리딘 구조의 5-위치에 도입하여 5-F-피콜리노일 플루오라이드 화합물을 형성하고;

암모니아 공급원을 사용하여 4-할로-피리딘 화합물을 아미노화시켜 아미노 치환기를 화학식 I에서의 피리딘 구조의 4-위치에 도입하고;

할로겐 공급원을 사용하여 3-비치환-피리딘 화합물을 할로겐화시켜 W 치환기를 화학식 I에서의 피리딘 구조의 3-위치에 도입하고;

6-할로-피리딘 화합물을 R-Met 화합물 (여기서, R-Met 화합물은 본원 등에서 정의됨)과 커플링시켜 R 치환기를 화학식 I에서의 피리딘 구조의 6-위치에 도입하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 수화물을 포함한 용매화물, 동위이성질체 또는 다형체를 제조하는 방법을 제공한다.

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

<화학식 II>

(상기 식에서, A⁶은 할로겐 또는 R임)

하기 화학식 III의 화합물을 형성하고;

<화학식 III>

(상기 식에서, B⁶은 F 또는 R임)

<화학식 IV>

<화학식 V>

(c) 전이 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물을

<화학식 VI>

(상기 식에서,

X는 Cl, Br 또는 I이고;

A²는 수소 또는 R¹이고;

A³은 수소 또는 W이고;

A⁴는 Cl, F, NH₂, NHCOCH₃ 또는 보호된 아미노 기이고;

A⁵는 F 또는 Cl임)

하기 화학식 VII의 화합물과 커플링시켜

<화학식 VII>

하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 것

<화학식 VIII>

을 포함하며, 여기서 전환 (c)를 전환 (a) 및 (b) 이전에, 사이에 또는 이후에 실시할 수 있는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 수화물을 포함한 용매화물, 동위이성질체 또는 다형체를 제조하는 방법을 제공한다.

5. 상세한 설명

5.1 정의

본원에 사용된 바와 같이 그리고 다른 의미로 나타내지 않는다면, 본원에 제공된 용어 "방법(들)"은 본원에 제공된 화합물의 제조에 유용한 본원에 개시된 방법을 지칭한다. 본원에 개시된 방법에 대한 변형 (예, 출발 물질, 시약, 보호기, 용매, 온도, 반응 시간, 정제)도 또한 본 개시내용에 의하여 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 다른 의미로 나타내지 않는다면, 용어 "첨가하는", "반응하는", "처리하는" 등은 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응성 기 등을 또 다른 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응성 기 등과 접촉시키는 것을 의미한다. 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응성 기 등은 개별적으로, 동시에 또는 별도로 첨가될 수 있으며, 임의의 순서로 첨가될 수 있다. 이들은 열의 존재 또는 부재 하에 첨가될 수 있으며, 불활성 대기 하에 임의로 첨가될 수 있다. "반응하는"은 반응성 기가 동일한 분자내에 존재하는 현장내 형성 또는 분자내 반응을 지칭할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 다른 의미로 나타내지 않는다면, "실질적으로 완료된" 또는 "실질적인 완료"로 추진되는 반응은, 반응이 약 80% 초과의 수율, 한 실시양태에서는 약 90% 초과의 수율, 또 다른 실시양태에서는 약 95% 초과의 수율 및 또 다른 실시양태에서는 약 97% 초과의 수율의 소망의 생성물을 함유한다는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 다른 의미로 나타내지 않는다면, 용어 "염"은 본원에 개시된 화합물 중에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본래 염기성인 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과의 다양한 염을 형성할 수 있다. 그러한 염기성 화합물의 염을 생성하는데 사용될 수 있는 산은 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 무스케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드 및 파모에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 음이온을 포함하는 염을 형성하는 것이다. 아미노 기를 포함하는 화합물은 또한 상기 언급된 산 이외에, 다양한 아미노 산과의 염을 형성할 수 있다. 본래 산성인 화합물은 다양한 양이온과의 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 비제한적인 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및, 일부 실시양태에서, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 들 수 있다. 본래 산성인 화합물은 또한 아미노 기를 포함하는 화합물과의 염기 염을 형성할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 다른 의미로 나타내지 않는다면, 용어 "수화물"은 비-공유 분자간 힘에 의하여 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 더 포함하는 화합물 또는 그의 염을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 다른 의미로 나타내지 않는다면, 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 화합물에 결합시키는 것으로부터 형성된 용매화물을 의미한다. 용어 "용매화물"로는 수화물 (예, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 들 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 다른 의미로 나타내지 않는다면, 용어 "다형체"는 화합물 또는 그의 착체의 고체 결정질 형태를 의미한다. 동일한 화합물의 상이한 다형체는 상이한 물리적, 화학적 및/또는 분광학적 특성을 나타낼 수 있다.

용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"뿐 아니라 파생어, 예컨대 "알콕시", "아실", "알킬티오" 및 "알킬술포닐"은 본원에 사용된 바와 같이 그의 범주내에서 직쇄형, 분지형 및 고리형 모이어티를 포함한다. 다른 의미로 구체적으로 명시하지 않는다면, 각각은 치환기가 입체적으로 양립 가능하며 그리고 화학적 결합의 규칙 및 변형 에너지가 충족된다면 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, C₁-C₆ 아실, 포르밀, 시아노, 아릴옥시 또는 아릴로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다. 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 1개 이상의 불포화 결합을 포함하고자 한다.

용어 "아릴알킬"은 본원에 사용된 바와 같이 총 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는 페닐 치환된 알킬 기, 예컨대 벤질 (-CH₂C₆H₅), 2-메틸나프틸 (-CH₂C₁₀H₇) 및 1- 또는 2-페네틸 (-CH₂CH₂C₆H₅ 또는 -CH(CH₃)C₆H₅)을 지칭한다. 치환기가 입체적으로 양립 가능하며 그리고 화학적 결합의 규칙 및 변형 에너지가 충족된다면, 페닐 기는 그 자신이 할로겐, 니트로, 시아노, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로겐화 C₁-C₆ 알킬, 할로겐화 C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 알킬티오, C(O)OC₁-C₆ 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 또는 2개의 인접하는 치환기와 함께 -O(CH₂)_nO- (여기서, n=1 또는 2임)로서 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.

다른 의미로 구체적으로 한정하지 않는다면, 용어 "할로겐"뿐 아니라 파생어, 예컨대 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 다른 의미로 나타내지 않는다면, 용어 "아미노" 또는 "아미노 기"는 화학식 -NH₂, -NH(알킬), -NH(아릴), -N(알킬)₂, -N(아릴)₂ 또는 -N(알킬)(아릴)의 1가 기를 의미한다.

아미노 보호기, 예컨대 아미드 기 (예, -C(=O)R^aa)로는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로펜옥시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시카르보닐아미노)아세트아미드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로펜옥시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조펜옥시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

아미노 보호기, 예컨대 카르바메이트 기 (예, -C(=O)OR^aa)로는 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸 카르바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티옥산틸)]메틸 카르바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시펜아실 카르바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카르바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트 (BOC), 1-아다만틸 카르바메이트 (Adoc), 비닐 카르바메이트 (Voc), 알릴 카르바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카르바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-히드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸술피닐벤질 카르바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디히드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 시클로부틸 카르바메이트, 시클로헥실 카르바메이트, 시클로펜틸 카르바메이트, 시클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-디메톡시카르보닐비닐 카르바메이트, o-(N,N-디메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카르바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 2-아이오도에틸 카르바메이트, 이소보르닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸시클로부틸 카르바메이트, 1-메틸시클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트 및 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

아미노 보호기, 예컨대 술폰아미드 기 (예, -S(=O)₂R^aa)로는 p-톨루엔술폰아미드 (Ts), 벤젠술폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠술폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술폰아미드 (Pmc), 메탄술폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄술폰아미드 (SES), 9-안트라센술폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠술폰아미드 (DNMBS), 벤질술폰아미드, 트리플루오로메틸술폰아미드 및 펜아실술폰아미드를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

기타 아미노 보호기로는 페노티아지닐-(10)-카르보닐 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노카르보닐 유도체, N'-페닐아미노티오카르보닐 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈리미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4차 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥시드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타카르보닐크롬- 또는 텅스텐)카르보닐]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥시드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포라미데이트, 디벤질 포스포라미데이트, 디페닐 포스포라미데이트, 벤젠술펜아미드, o-니트로벤젠술펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠술펜아미드, 펜타클로로벤젠술펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아미드, 트리페닐메틸술펜아미드 및 3-니트로피리딘술펜아미드 (Npys)를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 다른 의미로 나타내지 않는다면, 용어 "치환된" 또는 "치환"은 화학적 구조 또는 모이어티를 기재하는데 사용할 경우 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬; 알콕시알킬; 아로일; 듀테륨, 할로; 할로알킬 (예, 트리플루오로메틸); 헤테로시클로알킬; 할로알콕시 (예, 트리플루오로메톡시); 히드록시; 알콕시; 시클로알킬옥시; 헤테로시클로옥시; 옥소; 알카노일; 아릴; 헤테로아릴 (예, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜 및 피리미딜); 아릴알킬; 알킬아릴; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 알킬헤테로아릴; 헤테로시클로; 헤테로시클로알킬-알킬; 아릴옥시, 알카노일옥시; 아미노; 알킬아미노; 아릴아미노; 아릴알킬아미노; 시클로알킬아미노; 헤테로시클로아미노; 일- 및 이-치환된 아미노; 알카노일아미노; 아로일아미노; 아랄카노일아미노; 아미노알킬; 카르바밀 (예, CONH₂); 치환된 카르바밀 (예, CONH-알킬, CONH-아릴, CONH-아릴알킬 또는 질소 상에 2개의 치환기가 존재하는 경우); 카르보닐; 알콕시카르보닐; 카르복시; 시아노; 에스테르; 에테르; 구아니디노; 니트로; 술포닐; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 아릴알킬술포닐; 술폰아미도 (예, SO₂NH₂); 치환된 술폰아미도; 티올; 알킬티오; 아릴티오; 아릴알킬티오; 시클로알킬티오; 헤테로시클로티오; 알킬티오노; 아릴티오노; 및 아릴알킬티오노를 포함하나 이에 제한되지는 않는 치환기로 그의 수소 원자 중 1개 이상이 치환되는 구조 또는 모이어티의 유도체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치환기 자체는 본원에 기재된 바와 같은 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 화학적 모이어티로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 다른 의미로 나타내지 않는다면, 용어 "약"은 제시된 값이 근사치라는 것을 명시하는데 사용된다. 예를 들면, 용어 "약"은 반응 온도와 관련하여 사용될 경우 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 이내의 온도 편차가 나타낸 온도에 포함된다는 것을 나타낸다. 유사하게, 용어 "약"이 반응 시간과 관련하여 사용될 경우 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 이내의 기간이 나타낸 시간에 포함된다는 것을 나타낸다.

개시내용은 비제한적인 실시양태를 예시하고자 하는 하기의 상세한 설명 및 예시의 실시예를 참조하면 보다 충분하게 이해될 수 있다.

5.2 방법

본원은 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본원은 클로로피콜리노일 클로라이드를 플루오로피콜리노일 플루오라이드로 전환시키는 단계를 포함하는, 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

한 실시양태에서, R은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₁-C₄ 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이다. 한 실시양태에서, R은 4-치환된 페닐, 2,4-이치환된 페닐, 2,3,4-삼치환된 페닐, 2,4,5-삼치환된 페닐 및 2,3,4,6-사치환된 페닐이며, 여기서 각각의 치환기는 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₁-C₄ 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된다.

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

<화학식 II>

(상기 식에서, A⁶은 할로겐 또는 R임)

하기 화학식 III의 화합물을 형성하고;

<화학식 III>

(상기 식에서, B⁶은 F 또는 R임)

<화학식 IV>

<화학식 V>

(c) 전이 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물을

<화학식 VI>

(상기 식에서,

X는 Cl, Br 또는 I이고;

A²는 수소 또는 R¹이고;

A³은 수소 또는 W이고;

A⁴는 Cl, F, NH₂, NHCOCH₃ 또는 보호된 아미노 기이고;

A⁵는 F 또는 Cl임)

하기 화학식 VII의 화합물과 커플링시켜

<화학식 VII>

하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 것

<화학식 VIII>

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

한 실시양태에서, R은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₁-C₄ 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이다. 한 실시양태에서, R은 4-치환된 페닐, 2,4-이치환된 페닐, 2,3,4-삼치환된 페닐, 2,4,5-삼치환된 페닐 및 2,3,4,6-사치환된 페닐이며, 여기서 각각의 치환기는 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₁-C₄ 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된다.

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

<화학식 II>

(상기 식에서, A⁶은 할로겐 또는 R임)

하기 화학식 III의 화합물을 형성하고;

<화학식 III>

(상기 식에서, B⁶은 F 또는 R임)

<화학식 IV>

<화학식 V>

(c) 전이 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물을

<화학식 VI>

(상기 식에서,

X는 Cl, Br 또는 I이고;

A²는 수소 또는 R¹이고;

A³은 수소 또는 W이고;

A⁴는 Cl, F, NH₂, NHCOCH₃ 또는 보호된 아미노 기이고;

A⁵는 F 또는 Cl임)

하기 화학식 VII의 화합물과 커플링시켜

<화학식 VII>

하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 것

<화학식 VIII>

전환 (c)를 실시하는 순서는 관련 기술분야에 공지된 반응에 기초하여 조절될 수 있다. 예를 들면, 한 실시양태에서, 전환 (c)는 전환 (a) 및 전환 (b) 이전에 실시될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 전환 (c)는 전환 (a)와 전환 (b) 사이에 실시될 수 있다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 단계 (c)는 전환 (a) 및 전환 (b) 이후에 실시될 수 있다.

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

<화학식 II>

(상기 식에서, A⁶은 할로겐 또는 R임)

하기 화학식 III의 화합물을 형성하고;

<화학식 III>

(상기 식에서, B⁶은 F 또는 R임)

<화학식 IV>

<화학식 V>

(c) 전이 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물을

<화학식 VI>

(상기 식에서,

X는 Cl, Br 또는 I이고;

A²는 수소 또는 R¹이고;

A³은 수소 또는 W이고;

A⁴는 Cl, F, NH₂, NHCOCH₃ 또는 보호된 아미노 기이고;

A⁵는 F 또는 Cl임)

하기 화학식 VII의 화합물과 커플링시켜

<화학식 VII>

하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 것

<화학식 VIII>

을 포함하며, 여기서 전환을

(i) 전환 (a) 후에 전환 (b)를 실시하고, 그 후에 전환 (c)를 실시하거나;

(ii) 전환 (a) 후에 전환 (c)를 실시하고, 그 후에 전환 (b)를 실시하거나; 또는

(iii) 전환 (c) 후에 전환 (a)를 실시하고, 그 후에 전환 (b)를 실시하는 것

의 순서로 실시하는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 수화물을 포함한 용매화물, 동위이성질체 또는 다형체를 제조하는 방법을 제공한다.

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

<화학식 II>

(상기 식에서, A⁶은 할로겐 또는 R임)

하기 화학식 III의 화합물을 형성하고;

<화학식 III>

(상기 식에서, B⁶은 F 또는 R임)

<화학식 IV>

<화학식 V>

(c) 전이 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물을

<화학식 VI>

(상기 식에서,

X는 Cl, Br 또는 I이고;

A²는 수소 또는 R¹이고;

A³은 수소 또는 W이고;

A⁴는 Cl, F, NH₂, NHCOCH₃ 또는 보호된 아미노 기이고;

A⁵는 F 또는 Cl임)

하기 화학식 VII의 화합물과 커플링시켜

<화학식 VII>

하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 것

<화학식 VIII>

을 포함하며, 여기서 전환을

본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 화학식의 피리딘 구조에서 작용기의 조작을 수반하는 추가의 단계 (예, 피리딘 구조의 2-위치에서의 카르복실산 기의 에스테르화 및/또는 가수분해, 피리딘 구조의 4-위치에서의 아미노 기의 보호 및/또는 탈보호; 및 피리딘 구조의 6-위치에서의 할로겐 교환)를 더 포함할 수 있다. 그러한 작용기의 조작은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 조건 하에 실시될 수 있다. 예를 들면, 미국 출원 번호 13/356,691 및 13/356,686를 참조하며, 이들 출원의 전문은 본원에 참조로 포함된다.

화학식 II의 화합물을 플루오린화시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 한 실시양태에서, A⁶은 할로겐이고, B⁶은 F이다. 화학식 II의 화합물을 플루오린화시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 한 실시양태에서, A⁶은 Cl이고, B⁶은 F이다. 화학식 II의 화합물을 플루오린화시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 또 다른 실시양태에서, A⁶ 및 B⁶ 모두는 R이다.

화학식 III의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 전환은 피리딘 구조의 2-위치에서의 에스테르화, 피리딘 구조의 4-위치에서의 아미노화, 및 피리딘 구조의 6-위치에서의 플루오로 치환기를 아이오도, 브로모 또는 클로로 치환기로 교환시키는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 복수의 단계를 포함할 수 있다. 상기 단계를 실시하는 순서는 중요하지 않다. 상기 단계는 전환에 적절한 관련 기술분야에 공지된 조건 하에 실시될 수 있다.

한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 하기 화학식 IV의 화합물로의 예시의 전환은 하기 반응식 1에 예시되어 있다.

<반응식 1>

한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 전환은, 화학식 III의 화합물을 알콜 R¹OH와 접촉시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하고; 암모니아 공급원을 사용하여 화학식 IX의 화합물을 아미노화시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.

<화학식 IX>

한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 예시의 전환은 하기 반응식 2에 예시되어 있다.

<반응식 2>

한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 전환은, 화학식 III의 화합물을 암모니아 공급원과 접촉시켜 하기 화학식 X의 화합물을 형성하고; 화학식 X의 화합물을 산 HX 및 알콜 R¹OH와 접촉시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.

<화학식 X>

(상기 식에서, X는 I, Br 또는 Cl임)

화학식 IV의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 V의 화합물을 형성하는 한 실시양태에서, A⁶은 할로겐이다. 화학식 IV의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 V의 화합물을 형성하는 한 실시양태에서, A⁶은 Cl, Br 또는 I이다. 화학식 IV의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 V의 화합물을 형성하는 또 다른 실시양태에서, A⁶은 R이다.

화학식 VI의 화합물을 R-Met와 커플링시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 한 실시양태에서, A²는 수소이다. 화학식 VI의 화합물을 R-Met와 커플링시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 또 다른 실시양태에서, A²는 R¹이다.

화학식 VI의 화합물을 R-Met와 커플링시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 한 실시양태에서, A⁴는 Cl이다. 화학식 VI의 화합물을 R-Met와 커플링시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 또 다른 실시양태에서, A⁴는 F이다. 화학식 VI의 화합물을 R-Met와 커플링시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 여전히 또 다른 실시양태에서, A⁴는 NH₂이다. 화학식 VI의 화합물을 R-Met와 커플링시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 여전히 또 다른 실시양태에서, A⁴는 NHCOCH₃이다. 화학식 VI의 화합물을 R-Met와 커플링시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 여전히 또 다른 실시양태에서, A⁴는 NHCOPh, NHCOCH₂Ph, NHCOOMe, NHCOOEt, NHCOOCMe₃, NHCOOPh 또는 NHCOOCH₂Ph이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 피리딘 구조의 4-위치에서의 아미노 치환기의 보호 및 탈보호를 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 전환 (c) 이전에 피리딘 구조의 4-위치에서의 NH₂ 치환기를 보호하는 것을 더 포함할 수 있으며; 탈보호 단계를 더 포함할 수 있다. 적절한 아미노 보호기는 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 보호기의 선택 및 사용 그리고, 보호기를 설치 및 제거하는 반응 조건은 문헌[T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed., Wiley, New York, 1999]에 기재되어 있으며, 그 전문은 본원에 참조로 포함된다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 화학식에서 피리딘 구조의 4-위치에서의 NH₂ 치환기를 NHCOCH₃으로서 보호하는 것을 더 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 보호는 본원에 제공된 4-아미노피리딘 화합물을 Ac₂O와 접촉시키는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물의 화학식 VIII의 화합물로의 예시의 전환은 하기 반응식 3에 예시되어 있다.

<반응식 3>

한 실시양태에서, 피리딘 구조의 4-위치에서의 아미노 치환기의 보호는 본원에 제공된 화학식 VI의 화합물과 R-Met 사이의 커플링 반응에서 더 낮은 수준의 촉매 사용을 허용한다.

한 실시양태에서, 본원은 하기 반응식 4에 예시된 바와 같은 방법을 제공한다.

<반응식 4>

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

(a-1) 플루오라이드 이온의 공급원을 사용하여 하기 화학식 A의 화합물을 플루오린화시켜

<화학식 A>

하기 화학식 B의 화합물을 형성하고;

<화학식 B>

(a-2) 화학식 B의 화합물을 알콜 R¹OH와 접촉시켜 하기 화학식 C의 화합물을 형성하고;

<화학식 C>

(a-3) 암모니아 공급원을 사용하여 화학식 C의 화합물을 아미노화시켜 하기 화학식 D의 화합물을 형성하고;

<화학식 D>

(a-4) 할로겐 교환에 적합한 조건 하에 화학식 D의 화합물을 아이오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드 공급원과 접촉시켜 하기 화학식 E의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (a);

<화학식 E>

(상기 식에서, X는 Cl, Br 또는 I임)

전이 금속 촉매의 존재 하에 화학식 E의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물과 커플링시켜

<화학식 F>

하기 화학식 G의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (c);

<화학식 G>

할로겐 공급원을 사용하여 화학식 G의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (b)

를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 수화물을 포함한 용매화물, 동위이성질체 또는 다형체를 제조하는 방법을 제공한다.

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

<화학식 A>

하기 화학식 B의 화합물을 형성하고;

<화학식 B>

<화학식 C>

<화학식 D>

<화학식 E>

(상기 식에서, X는 Cl, Br 또는 I임)

<화학식 F>

<화학식 G>

한 실시양태에서, 본원은 하기 반응식 5에 예시된 바와 같은 방법을 제공한다.

<반응식 5>

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

<화학식 A>

하기 화학식 B의 화합물을 형성하고;

<화학식 B>

<화학식 C>

<화학식 D>

<화학식 E>

(상기 식에서, X는 Cl, Br 또는 I임)

할로겐 공급원을 사용하여 화학식 E의 화합물을 할로겐화시켜 하기 화학식 H의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (b); 및

<화학식 H>

전이 금속 촉매의 존재 하에 화학식 H의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (c)

<화학식 F>

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

<화학식 A>

하기 화학식 B의 화합물을 형성하고;

<화학식 B>

<화학식 C>

<화학식 D>

<화학식 E>

(상기 식에서, X는 Cl, Br 또는 I임)

<화학식 H>

<화학식 F>

한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 하기 반응식 6에 예시되어 있다.

<반응식 6>

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

전이 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 J의 화합물을

<화학식 J>

하기 화학식 F의 화합물과 커플링시켜

<화학식 F>

하기 화학식 K의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (c);

<화학식 K>

(a-1) 산 클로라이드의 형성에 적합한 조건 하에 화학식 K의 화합물을 하기 화학식 L의 화합물로 전환시키고;

<화학식 L>

(a-2) 플루오라이드 이온의 공급원을 사용하여 화학식 L의 화합물을 플루오린화시켜 하기 화학식 M의 화합물을 형성하고;

<화학식 M>

(a-3) 화학식 M의 화합물을 알콜 R¹OH와 접촉시켜 하기 화학식 N의 화합물을 형성하고;

<화학식 N>

(a-4) 암모니아 공급원을 사용하여 화학식 N의 화합물을 아미노화시켜 하기 화학식 O의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (a); 및

<화학식 O>

할로겐 공급원을 사용하여 화학식 O의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (b)

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

전이 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 J의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 K의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (c);

<화학식 J>

<화학식 F>

<화학식 K>

<화학식 L>

<화학식 M>

<화학식 N>

(a-4) 암모니아 공급원을 사용하여 화학식 N의 화합물을 아미노화시켜 하기 화학식 O의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (a);

<화학식 O>

한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 하기 반응식 7에 예시되어 있다.

<반응식 7>

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

(c-1) 전이 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 P의 화합물을

<화학식 P>

하기 화학식 F의 화합물과 커플링시켜

<화학식 F>

하기 화학식 Q의 화합물을 형성하고;

<화학식 Q>

(c-2) 화학식 Q의 화합물을 하기 화학식 K의 화합물로 가수분해시키는 것을 포함하는 전환 (c);

<화학식 K>

<화학식 L>

<화학식 M>

(a-3) 화학식 M의 화합물을 화합물 R¹OH와 접촉시켜 하기 화학식 N의 화합물을 형성하고;

<화학식 N>

<화학식 O>

<화학식 I>

(상기 식에서,

W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;

(c-1) 전이 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 P의 화합물을

<화학식 P>

하기 화학식 F의 화합물과 커플링시켜

<화학식 F>

하기 화학식 Q의 화합물을 형성하고;

<화학식 Q>

<화학식 K>

<화학식 L>

<화학식 M>

<화학식 N>

<화학식 O>

클로로피콜리노일 클로라이드 화합물 (예, 화학식 II의 화합물)은 공지된 화합물이고/거나 관련 기술분야에 공지된 통상의 기법을 사용하여 공지된 클로로피콜리네이트로부터 생성될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6,784,137 B2호를 참고한다. 6-아릴-피콜리노일 클로라이드의 제조를 위한 2가지 예시의 반응식을 하기에 제시한다.

플루오린 교환 반응 (예, 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 전환)에서, 플루오린화된 피콜리네이트는 해당 염소화 피콜리네이트를 교환하고자 하는 각각의 염소 치환기에 대한 1 당량 이상의 플루오라이드 이온 공급원과 반응시켜 생성된다.

통상의 플루오라이드 이온 공급원으로는 플루오린화나트륨 (NaF), 플루오린화칼륨 (KF) 및 플루오린화세슘 (CsF)을 비롯한 알칼리 금속 플루오린화물 ("M-F")을 들 수 있다. 플루오라이드 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (n-Bu₄NF)도 또한 사용할 수 있다.

일부 실시양태에서, 플루오린 교환 반응은 용매 또는 반응 매체, 예컨대 그의 혼합물을 비롯한 아세토니트릴, 술포란, 알킬 니트릴, 폴리에테르 또는 알킬 술폰 중에서 실시된다. 특정 실시양태에서, 사용된 용매는 알킬 니트릴 또는 알킬 술폰이다. 특정 실시양태에서, 사용된 용매는 아세토니트릴 또는 술포란이다.

플루오라이드 교환의 속도를 증가시키는 것으로 공지된 촉매, 예컨대 크라운 에테르 또는 상 전이제도 또한 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 촉매는 크라운 에테르, 포스포늄 할라이드, 폴리에테르, 포스파제늄 염 또는 사치환된 암모늄 할라이드이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 크라운 에테르, 예를 들면 18-크라운-6이다.

플루오린 교환 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 약 50℃ 내지 약 200℃이고, 일부 실시양태에서, 약 80℃ 내지 약 140℃이다. 용매가 특정한 반응에 사용되는지에 따라, 최적의 온도가 변경될 것이다. 일반적으로, 온도가 낮을수록 반응은 느리게 진행될 것이다. 본 반응은 통상적으로 반응물의 본질적으로 균일하게 분산된 혼합물을 유지하기에 충분한 격렬한 진탕의 존재 하에 실시된다.

플루오린 교환 반응의 실시에서, 통상적으로 반응물 첨가의 속도 또는 순서 중 어느 것도 중요하지 않다. 일반적으로, 피콜리노일 클로라이드를 반응 혼합물에 첨가하기 이전에 용매 및 알칼리 금속 플루오린화물 및 임의로 촉매를 혼합한다. 통상의 반응은 일반적으로 약 2 내지 약 100 시간이 소요되며, 일반적으로 주위 대기압에서 실시된다. 일부 실시양태에서, 반응은 500 psi 이하의 압력에서 실시한다.

반응물의 정확한 양은 중요하지 않다. 한 실시양태에서, 출발 물질에서 교환시키고자 하는 염소 원자의 수를 기준으로 하여 적어도 약 등몰량의 플루오린 원자를 공급하는 알칼리 금속 플루오린화물, 즉 적어도 등몰량의 알칼리 금속 플루오린화물의 양을 사용한다.

아미노화에서, 4-플루오로피콜리네이트는 암모니아와 반응시켜 플루오린 원자를 아미노 기로 대체하도록 한다.

화학량론적 양의 암모니아만이 요구되지만, 종종 과량의 암모니아를 사용하는 것이 편리하다. 반응은 불활성 용매 중에서 실시하며, 일부 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매 또는 반응 매체, 예컨대 DMSO, NMP, DMF, HMPA 또는 술포란 중에서 실시한다. 별법으로, 유기 용매를 사용하거나 또는 사용하지 않고 수성 수산화암모늄을 사용할 수 있다. 반응을 실시하는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 45℃이며, 일부 실시양태에서 약 10℃ 내지 약 30℃이다.

아미노화 반응의 실시에서, 4-플루오로피콜리네이트를 용매 중에 용해시키고, 암모니아를 냉각시키면서 반응 혼합물에 첨가한다. 과잉의 암모니아 가스는 통상적으로 반응 혼합물에 버블링시킨다. 통상의 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5 시간이 소요되며, 일반적으로 주위 대기압에서 실시된다. 반응은 30 psi 이하의 암모니아 압력 하에 실시될 수 있다. 반응은 또한 수성 암모니아를 사용하여 실시될 수 있다.

임의의 이들 방법에 의하여 얻은 아민-함유 생성물 또는 중간체는 통상의 방법, 예컨대 증발 또는 추출에 의하여 회수될 수 있으며, 표준 절차, 예컨대 재결정화 또는 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다. 아민-함유 생성물 또는 중간체의 정제는 또한 결정화, 침전 또는 추출에 의하여 더 높은 순도로 단리되는 염을 형성하기 위하여 산을 사용한 양성자화에 의하여 영향을 받을 수 있다. 각종 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 질산, 아세트산 또는 황산을 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 산은 무수 염산이다. 그후, 정제된 염은 염기로 중화시켜 중성 아민-함유 생성물 또는 중간체를 형성한다. 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨을 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 염기는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민이다. 아민-함유 생성물 또는 중간체의 정제는 이러한 방식으로 아미노화 단계 직후에 또는 차후의 반응, 예를 들면 할로겐화, 커플링 후에 실시할 수 있다.

할로겐 (아이오딘, 브로민 또는 염소) 교환 반응에서, 6-아이오딘화, 6-브로민화 또는 6-염소화 피콜리네이트는 해당 6-플루오린화 피콜리네이트를 1 당량 이상의 아이오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드와 반응시켜 생성된다.

통상적으로, 할로겐 교환 반응은 과량의 무수 아이오딘화수소 (HI), 브로민화수소 (HBr) 또는 염화수소 (HCl)의 존재 하에 실시한다. 반응은 통상적으로 부산물의 형성을 최소로 하기 위하여 물의 부재하에 실시한다. 할로겐 교환은 일반적으로 약 5 내지 약 50 당량의 HI, HBr 또는 HCl, 일부 실시양태에서, 10 내지 20 당량을 필요로 한다. 반응은 불활성 용매, 일부 실시양태에서, 극성 용매, 예컨대 디옥산 또는 아세트산 중에서 실시한다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 약 75℃ 내지 약 150℃, 일부 실시양태에서 약 100℃ 내지 약 125℃이다. 반응은 통상적으로 HI, HBr 또는 HCl 기체를 함유할 수 있는 밀폐된 가압 반응기내에서 실시된다. 통상의 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5 시간이 소요된다.

할로겐화 반응에서, 할로겐 공급원을 사용하여 3-비치환 피콜리네이트를 불활성 용매 중에서 반응시켜 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 피콜리네이트의 3-위치에 도입한다.

3-위치에서의 할로겐 원자가 Cl인 경우, 염소 공급원은 염소 (Cl₂) 그 자체 또는 시약, 예컨대 술푸릴 클로라이드, N-클로로숙신이미드 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인일 수 있다. 염소 또는 술푸릴 클로라이드를 사용할 경우, 과잉의 염소화제를 사용한다. 염소 기체를 사용할 경우, 반응은 불활성 용매, 일부 실시양태에서, 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로메탄-물 또는 아세트산 중에서 실시한다. 술푸릴 클로라이드를 사용할 경우, 반응은 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 또는 니트 술푸릴 클로라이드 중에서 실시할 수 있다. 반응을 실시하는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 45℃, 일부 실시양태에서, 약 10℃ 내지 약 30℃이다. 통상의 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5 시간 소요된다. 염소화 반응은 일반적으로 주위 대기압에서 실시된다.

사용된 염소화제가 N-클로로숙신이미드 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인인 경우, 반응은 화학량론적 양의 염소화제를 사용하여 실시된다. 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인을 염소화제로서 사용하는 염소화의 경우, 히단토인 중의 염소 모두는 반응되는 것으로 밝혀졌다. 반응은 불활성 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 아세토니트릴 중에서 실시된다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 약 20℃ 내지 약 85℃, 일부 실시양태에서 약 50℃ 내지 약 80℃이다. 아세토니트릴을 용매로서 사용할 경우, 반응을 환류 온도에서 실시하는 것이 편리하다. 통상의 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5 시간 소요된다. 염소화 반응은 일반적으로 주위 대기압에서 실시된다.

3-위치에서의 할로겐 원자가 Br인 경우, 브로민 공급원은 브로민 (Br₂) 그 자체 또는 시약, 예컨대 술푸릴 브로마이드, N-브로모숙신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인일 수 있다. Br₂가 브로민화제로서 사용될 경우, 과량을 사용할 수 있으며, 반응은 불활성 용매, 일부 실시양태에서 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로메탄-물 또는 아세트산 중에서 실시된다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지는 않지만, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 45℃, 일부 실시양태에서 약 10℃ 내지 약 30℃이다. 통상의 반응은 일반적으로 0.5 내지 약 5 시간 소요된다. 브로민화 반응은 일반적으로 주위 대기압에서 실시된다.

사용된 브로민화제가 N-브로모숙신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인인 경우, 반응은 화학량론적 양의 브로민화제를 사용하여 실시된다. 반응은 불활성 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 아세토니트릴 중에서 실시된다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지는 않지만, 일반적으로 약 20℃ 내지 약 85℃, 일부 실시양태에서 약 50℃ 내지 약 80℃이다. 아세토니트릴을 용매로서 사용할 경우, 반응을 환류 온도에서 실시하는 것이 편리하다. 통상의 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5 시간 소요된다. 브로민화 반응은 일반적으로 주위 대기압에서 실시된다.

3-위치에서의 할로겐 원자가 I인 경우, 아이오딘 공급원은 아이오딘 (I₂) 그 자체 또는 시약, 예컨대 아이오딘 모노클로라이드 또는 N-아이오도숙신이미드일 수 있다. 과아이오딘산을 I₂와 함께 사용할 수 있다. I₂를 아이오딘화제로서 사용할 경우, 과량의 I₂를 사용할 수 있으며, 반응은 불활성 용매, 일부 실시양태에서, 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로메탄-물, 메틸 알콜 또는 아세트산 중에서 실시한다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지는 않지만, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 45℃, 일부 실시양태에서, 약 10℃ 내지 약 30℃이다. 통상의 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5 시간 소요된다. 아이오딘화 반응은 일반적으로 주위 대기압에서 실시된다.

커플링 반응에서, 6-아이오도, 브로모 또는 클로로피콜리네이트는 전이 금속 촉매의 존재 하에 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물과 반응하며, 여기서 금속은 Zn-할라이드, Zn-R, 트리-(C₁-C₄ 알킬)주석, 구리 또는 B(OR²)(OR³)이고, 여기서 R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄ 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성한다.

커플링 반응에 사용된 바와 같은 "촉매"는 전이 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 디아세테이트 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 또는 니켈 촉매, 예컨대 니켈(II) 아세틸아세토네이트 또는 비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 디클로라이드이다. 게다가, 촉매는 금속 염 및 리간드, 예컨대 팔라듐 아세테이트 및 트리페닐포스핀 또는 니켈(II) 클로라이드 및 트리페닐포스핀으로부터 현장내에서 생성될 수 있다. 이들 현장내 촉매는 금속 염 및 리간드의 사전 반응에 이어서 반응 혼합물에 첨가에 의하여 또는 반응 혼합물에 직접 금속 염 및 리간드를 별도로 첨가하여 생성될 수 있다.

통상적으로, 커플링 반응은 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤을 사용하여 산소의 부재하에 실시된다. 커플링 반응 혼합물로부터 산소를 배제시키는데 사용되는 기법, 예컨대 불활성 기체를 사용한 스파징은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 이러한 기법의 예는 문헌[The Manipulation of Air-Sensitive Compounds, 2^nd ed.; Shriver, D. F., Drezdzon, M. A., Eds.; Wiley-Interscience, 1986]에 기재되어 있다. 화학량론적 이하의 양의 촉매는 통상적으로 약 0.0001 당량 내지 0.1 당량을 사용한다. 추가량의 리간드를 임의로 첨가하여 촉매 안정성 및 활성을 증가시킬 수 있다. 게다가, 첨가제, 예컨대 Na₂CO₃, K₂CO₃, KF, CsF, K₂HPO₄, K₃PO₄ 및 NaF는 통상적으로 커플링 반응에 첨가된다. 커플링 반응은 일반적으로 약 1 내지 약 5 당량의 상기 첨가제, 일부 실시양태에서 1 내지 2 당량을 필요로 한다. 물을 커플링 반응에 임의로 첨가하여 이들 첨가제의 용해성을 증가시킬 수 있다. 커플링 반응은 일반적으로 1 내지 약 3 당량의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물, 일부 실시양태에서 1 내지 1.5 당량을 필요로 한다. 반응은 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 또는 아세토니트릴 중에서 실시된다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지는 않지만, 일반적으로 약 25℃ 내지 약 150℃, 일부 실시양태에서 약 50℃ 내지 약 125℃이다. 통상의 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 24 시간 소요된다. 반응물 첨가의 특정한 순서는 통상적으로 요구되지 않는다. 종종 촉매를 제외한 모든 반응물을 조합한 후, 반응 용액을 탈산소화시키는 것이 작업면에서 더 단순하다. 탈산소화후, 촉매를 첨가하여 커플링 반응을 개시할 수 있다.

아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물의 Met 부분이 Zn-할라이드, Zn-R 또는 구리인 경우, 반응성 작용기의 보호가 필요할 수 있다. 예를 들면, 아미노 치환기 (-NHR 또는 -NH₂)가 존재할 경우, 이들 반응성 기의 보호가 요구될 수 있다. 유기금속 시약과의 반응으로부터 아미노기의 보호에 대하여 각종 기가 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이들 보호기의 예는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed.; Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Eds.; Wiley-Interscience, 1999]에 기재되어 있다. R-Met에 사용된 금속의 선택은 다수의 요인, 예컨대 비용, 안정성, 반응성 및 반응성 작용기를 보호할 필요성에 의하여 영향을 받는다.

이들 임의의 방법에 의하여 얻은 생성물은 통상의 방법, 예컨대 증발 또는 추출에 의하여 회수될 수 있으며, 표준 절차, 예컨대 재결정화 또는 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다.

상기 실시양태의 모든 조합은 본 발명에 의하여 포함된다.

6. 실시예

본원에 사용된 바와 같이, 이들 방법, 반응식 및 실시예에 사용된 부호 및 규약은 특정한 약어가 구체적으로 정의되는지의 여부와는 상관 없이 동시대의 과학 문헌, 예를 들면 문헌[Journal of the American Chemical Society] 또는 [Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것과 일치한다. 구체적으로, 제한하는 것은 아니나, 하기 약어를 실시예에 그리고 명세서를 통하여 사용할 수 있다: g (그램); ㎎ (밀리그램); ㎖ (밀리리터); ㎕ (마이크로리터); M (몰); mM (밀리몰); μM (마이크로몰); eq. (당량); mmol (밀리몰); Hz (헤르츠); MHz (메가헤르츠); hr ( 시간); min (분); 및 MS (질량 스펙트럼).

하기 실시예 전부의 경우, 다른 의미로 명시하지 않는다면, 통상의 기술자에게 공지된 표준의 워크-업 및 정제 방법을 사용할 수 있다. 다른 의미로 명시하지 않는다면, 모든 온도는 ℃ (섭씨)로 나타낸다. 모든 반응은 반대의 의미로 명시하지 않는다면 실온에서 실시하였다. 본원에 예시된 합성 방법은 특정한 예의 사용을 통한 적용 가능한 화학을 예시하고자 하는 것이며, 본 개시내용의 범주를 가르키는 것은 아니다.

실시예 1. 4 ,5,6- 트리클로로피콜리노일 클로라이드

써모웰을 갖는 500 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 트랩으로 환기되는 응축기에 이어서 수성 10% NaOH 스크러버, 자기 교반 막대, 2개의 스토퍼 및 온도계를 장착하였다. 용기에 4,5,6-트리클로로피콜린산 (8.6 g 물, 77.4 g 활성물, 0.32 mol을 함유하는 86 g), 톨루엔 (160 ㎖), 티오닐 클로라이드 (85 ㎖, 1.12 mol) 및 DMF (0.3 ㎖)를 첨가하였다. 슬러리를 70-80℃로 가열하고, 여기서 7 시간 동안 유지한 후, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반시켰다. 약 0.2 ㎖의 담황색 용액을 바이알에 넣고, N₂ 흐름 하에 고체로 농축시켰다. 고체를 트리에틸아민/메탄올 (0.3 ㎖/2 ㎖)의 혼합물로 처리한 후, 히트 건으로 약 1 분 동안 가온시켰다. HPLC 분석은 메틸 에스테르 유도체에 비하여 1% 미만의 카르복실산이 잔존한다는 것을 나타냈다. 용액을 회전 증발기로 농축시켜 담황색 고체를 얻었다. 고체를 약 1 시간 동안 건조 (40℃/20 mmHg)시켜 표제 화합물 (92 g)을 제공하였다.

고체는 양성자 신호의 적분에 의하여 측정시 약 4 중량% 톨루엔을 함유하였다.

실시예 2. 4 ,5,6- 트리플루오로피콜리노일 플루오라이드

1 ℓ 3목 둥근 바닥 플라스크를 N₂로 퍼징시키고, 응축기/N₂ 버블러, 기계적 교반기 및 스토퍼를 장착하였다. 반응기에 CsF (172 g, 1.13 mol), 무수 아세토니트릴 (400 ㎖), 18-크라운-6 (6.0 g, 0.023 mol) 및 4,5,6-트리클로로피콜리노일 클로라이드 (55 g, 0.23 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하고, 여기에서 20 시간 동안 유지하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 염을 N₂ 가압 하에 여과하였다. 염 케이크를 무수 아세토니트릴 (100 ㎖)로 헹구어 호박색 액체 (372 g)를 얻었다. 써모웰을 갖는 3목 N₂ 퍼징된 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 N₂ 버블러에 연결된 유분 수집기와 함께 2개의 스토퍼, 자기 교반 막대 및 진공 자켓 비그럭스(Vigruex) 증류 컬럼 (15 ㎝×1 ㎝)을 장착하였다. 용기에 상기로부터의 140 g의 아세토니트릴 용액을 첨가하였다. 맑은 무색의 증류물 (아세토니트릴)을 80-83℃에서 오버헤드 수집하면서 증류 용기를 82-85℃로 가열하였다. 증류 포트 온도가 승온되기 시작하고 그리고 온도가 떨어지기 시작할 때 증류를 종료시키고, N₂ 하에 실온으로 냉각시켰다. 증류 포트 잔류물을 N₂ 퍼징된 2목 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 플라스크에 온도계, 자기 교반 막대 및 상기 기재된 바와 동일한 증류 장치를 장착하였다. 이러한 증류 시스템은 진공 또는 N₂로 환기시켰다. 진공 (약 70 mmHg)을 설정한 후, 증류 용기의 가열을 개시하였다. 생성물을 맑은 무색 액체 (6.7 g, bp 55-60℃ @ 55-60 mmHg)로서 수집하였다. GC 면적율 분석은 물질이 99.1% 순수한 것으로 밝혀졌다.

또 다른 실시양태에서, 여과 및 염 케이크 세척후, 366 g의 호박색 용액을 얻었다. 면적율 GC 분석은 혼합물이 86.4% 4,5,6-트리플루오로피콜리노일 플루오라이드 및 13.6% 18-C-6이었다는 것을 나타냈다. 디메틸 프탈레이트를 내부 표준으로서 사용하고 그리고 상기에서 생성된 물질을 순수한 성분으로서 사용하여 내부 표준 GC 분석 방법을 전개하였다. 호박색 용액의 GC 분석은 89%의 수율로 보정된 9.8 중량% 생성물이었다는 것을 나타냈다.

실시예 3. 이소프로필 4,5,6- 트리플루오로피콜리네이트 ( CsF 경로 경유)

기계적 교반기 및 응축기가 장착된 250 ㎖ 3목 플라스크에 4,5,6-트리클로로피콜리노일 클로라이드 (23.3 g, 95 mmol), CsF (72.2 g, 475 mmol), 18-크라운-6 (2.5 g, 9.5 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (150 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 질소로 블랭킷시키고, 혼합물을 22 시간 동안 격렬하게 교반하면서 환류 가열하였다. 샘플을 취하고, GC에 의하여 분석하였다. 결과는 반응이 완료되지 않았으며, 그리하여 추가의 CsF (14.43 g, 95 mmol)를 첨가하였다는 것을 나타냈으며, 반응이 완료된 것으로 여겨질 때 혼합물을 추가의 24 시간 동안 환류 가열하였다. 그후, 6.28 g (104.5 mmol)의 무수 2-프로판올 및 9.61 g (95 mmol)의 무수 트리에틸 아민을 플라스크에 6℃에서 적가하였다. 혼합물을 5-6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 출발 4,5,6-트리플루오로피콜리노일 플루오라이드가 혼합물 중에 잔존하지 않는 것을 GC가 나타낼 때 반응을 중지하였다. 염을 여과로 제거하고, 일부 아세토니트릴로 세척하였다. 회전 증발기로 아세토니트릴을 제거한 후, 젖은 생성물 페이스트를 에틸 에테르 중에 재용해시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시켰다. 대부분의 에틸 에테르를 회전 증발기로 제거하였다. 에틸 에테르 중의 농축된 미정제 생성물 혼합물을 실리카 겔의 층을 통하여 여과하고, 일부 에틸 에테르로 용리시켰다. 용매를 회전 증발기 위에서 스트리핑시킨 후, 17.52 g (84% 수율, 94% HPLC 순도)의 이소프로필 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트를 얻었다.

실시예 4. 이소프로필 4,5,6- 트리플루오로피콜리네이트 (KF 경로 경유)

100 ㎖ 파르(Parr) 반응기 (하스텔로이(Hastelloy) C 구조)를 세척하고, 건조시키고, 질소 하에 누출을 테스트하였다. 이러한 용기에 3.673 g (15 mmol)의 4,5,6-트리클로로피콜리노일 클로라이드, 7.844 g (135 mmol)의 KF, 0.396 g (1.5 mmol)의 18-크라운-6 및 40 ㎖의 무수 아세토니트릴을 첨가하였다. 전체 시스템을 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 22 시간 동안 교반한 후, 45℃ 미만으로 냉각시켰다. 시스템을 서서히 환기시켰다. 샘플을 취하고, GC, GC-MS 및 NMR에 의하여 분석하였다. GC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다.

무수 2-프로판올 (1.517 g, 25 mmol) 및 Et₃N (1.518, 15 mmol)을 파르 반응기내에서 5-10℃에서 상기 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 반응기로부터 버렸다. 염을 여과로 제거하고, 일부의 아세토니트릴로 세척하였다. 정제된 이소프로필 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트 (순도=97 LC 면적% 및 98 GC 면적%)를 표준으로서 그리고 디-프로필-프탈레이트를 참조로서 사용하여 측정시 인-포트(in-pot) 수율은 77% (GC)이었다.

실시예 5. 이소프로필 4-아미노-5,6- 디플루오로피콜리네이트

이소프로필 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트 (17.52 g, 80 mmol)를 교반 막대가 장착된 500 ㎖ 플라스크내에서 NMP (175 g) 중에 용해시켰다. 혼합물을 질소로 블랭킷시킨 후, 수산화암모늄 (10.70 g 176 mmol, 물 중의 28%)을 플라스크에 실온에서 적가하고, 반응을 밤새 교반하였다. 반응에 물 (190 ㎖)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 얼음 배쓰내에서 냉각시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고, 케이크를 물로 세척하였다. 진공 건조에 의하여 이소프로필 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트를 회백색 고체 (11.7 g, 68% 수율, 96% HPLC 순도)로서 제공하였다.

실시예 6. 이소프로필 4-아미노-6- 클로로 -5- 플루오로피콜리네이트

100 ㎖ 파르 반응기 (하스텔로이 C 구조)를 세척하고, 건조시키고, 질소 하에 누출을 테스트하였다. 용기에 1.081 g (5 mmol)의 이소프로필 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트 및 50 ㎖의 HCl (아세트산 중의 1 M) (50 mmol)을 채웠다. 전체 시스템을 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 50℃ 미만으로 냉각시켰다. 시스템을 서서히 환기시키고, 질소로 퍼징시켰다. 환기 라인을 Na₂CO₃/물 용액에 담갔다. 반응 혼합물을 질소 흐름 하에 거의 무수 상태로 밤새 농축시켰다. 샘플을 취하고, LC-MS 분석을 실시하였다. 결과는 이 반응 혼합물 중에서 4종의 주요 성분이 존재하였다는 것을 나타냈다: 이소프로필 4-아미노-6-클로로-5-플루오로피콜리네이트 (46 면적%), 이소프로필 4-아세트아미도-6-클로로-5-플루오로피콜리네이트 (33 면적%), 4-아세트아미도-6-클로로-5-플루오로피콜린산 (10 면적%) 및 4-아미노-6-클로로-5-플루오로피콜린산 (7 면적%).

그후, 6 방울의 진한 H₂SO₄과 함께 50 ㎖의 무수 2-프로판올을 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 반응기로부터 배출시켰다. 회전 증발기를 사용하여 과잉의 2-프로판올을 제거하였다. 고체 페이스트를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 혼합물을 우선 Na₂CO₃/물 용액으로 처리한 후, 물로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시켰다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하여 미정제 생성물 (1.00 g, LC 순도=90%)을 얻었다. 2-프로판올로부터 재결정화시킨 후, 백색 고체 생성물 (0.7 g, LC 순도=98%, 수율=60%)을 얻었다.

실시예 7. 메틸 4-아미노-6- 브로모 -5- 플루오로피콜리네이트

100 ㎖ 파르 반응기 (하스텔로이 C 구조)를 세척하고, 건조시키고, 질소 하에 누출을 테스트하였다. 4-아미노-5,6-디플루오로피콜린아미드 (5.196 g, 30 mmol) 및 HBr (54 ㎖, 300 mmol, 아세트산 중의 33 중량%)를 파르 반응기에 채웠다. 전체 시스템을 질소로 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 115℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 45℃ 미만으로 냉각시켰다. 시스템을 서서히 환기시키고, 질소로 퍼징시켰다. 환기 라인을 Na₂CO₃/물 용액에 담갔다. 반응 혼합물을 질소 흐름 하에 무수 상태로 밤새 증발시켰다. 그후, 5 방울의 진한 H₂SO₄과 함께 55 ㎖의 무수 메탄올을 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 침전시키고, 여과하였다. 미정제 생성물 (3.26 g) (LC 순도=93%)을 생성물의 제1의 분획으로서 얻었다. 여과액을 회전 증발기로 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 그후, 젖은 고체 페이스트를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 혼합물을 물로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 추가의 미정제 생성물 (2.56 g) (LC 순도=81%)을 이러한 제2의 분획으로 얻었다. 미정제 생성물의 분획 둘다를 합하고, 메탄올로부터 재결정시켜 4.3 g (57% 수율, LC 순도=97%)의 생성물을 얻었다. 메탄올 모액을 주말에 걸쳐 냉장고에 넣었다. 추가의 0.14 g (96% LC 순도)의 생성물을 얻었다.

실시예 8. 메틸 4-( 아세틸아미노 )-3,6- 디클로로 -5- 플루오로 - 피콜리네이트

50 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트 (12.1 mmol), 톨루엔 (50 ㎖) 및 CHCl₃ (15 ㎖)을 채웠다. 이러한 현탁액에 톨루엔 (5 ㎖) 중의 황산 (0.05 mmol) 및 아세트산 무수물 (24.2 mmol)의 예비혼합 용액을 적가하였다. 그후, 반응 혼합물을 N₂ 흐름 하에 55-60℃로 가열하고, 반응을 TLC에 의하여 모니터하였다. 반응이 완료된 것으로 보이면, 가열 맨틀을 제거하고, 반응 용액을 상온으로 냉각시켰다. 그후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃/톨루엔/CHCl₃ (180 ㎖, 3/10/5)의 혼합물에 적가하고, 20 분 동안 교반하고, 분별 깔때기를 사용하여 층을 분리하였다. 유기층에 실리카 겔 (14.8 g)을 첨가하고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 그후, 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 콤비-플래쉬 실리카 겔 정제 시스템을 사용하여 실리카 위의 미정제 생성물을 정제하였다. 생성물의 순도는 HPLC에 의하여 분석하였다.

실시예 9. 메틸 4-( 아세틸아미노 )-6- 브로모 -3- 클로로 -5- 플루오로 - 피콜리네이트

메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트 대신에 메틸 4-아미노-6-브로모-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 8에서의 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로-5-플루오로-피콜리네이트와 유사한 방식으로 메틸 4-(아세틸아미노)-6-브로모-3-클로로-5-플루오로-피콜리네이트를 생성하였다.

실시예 10. 이소프로필 4-(아미노)-6-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5-플루오로-피콜리네이트

50 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 플루오린화칼륨 이수화물 (12.0 mmol), 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사보리난 (5.40 mmol), 이소프로필 4-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (4.0 mmol), MeCN (15 ㎖) 및 H₂O (5 ㎖)을 채웠다. 생성된 혼합물을 N₂로 15 분 동안 스파징한 후, Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.006-0.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20 분 동안 스파징한 후, 68-70℃로 가열하였다. 1 시간 교반 후, 분액 (1-2 ㎕)을 취하고, MeCN (2 ㎖)으로 희석하였다. 출발 물질 4-(아세틸아미도)-5-플루오로피콜리네이트 에스테르의 소비를 모니터하여 분액을 HPLC에 의하여 분석하였다. 반응이 완료된 것으로 보인 후, 가열 맨틀을 제거하고, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, MeCN/톨루엔/H₂O (75 ㎖, 3/1/1)로 희석하고; 필요할 경우, 초과 부피의 용매 혼합물을 첨가하여 고체를 용해시켰다. 그후, 분별 깔때기를 사용하여 층을 분리하였다. 그후, 내부 표준 (헥사노페논)을 사용하여 생성물 분석을 측정하였다.

실시예 11. 메틸 4-(아미노)-3- 클로로 -6-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5-플루오로-피콜리네이트

이소프로필 4-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 대신에 메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 10에서의 이소프로필 4-(아미노)-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-피콜리네이트와 유사한 방식으로 메틸 4-(아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-피콜리네이트를 생성하였다.

실시예 12. 메틸 4-( 아세틸아미노 )-3- 클로로 -6-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5-플루오로-피콜리네이트

이소프로필 4-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 대신에 메틸 4-아세트아미도-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 10에서의 이소프로필 4-(아미노)-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-피콜리네이트와 유사한 방식으로 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-피콜리네이트를 생성하였다.

실시예 13. 메틸 4-( 아세틸아미노 )-6-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5-플루오로-피콜리네이트

이소프로필 4-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 대신에 메틸 4-아세트아미도-6-브로모-5-플루오로피콜리네이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 10에서의 이소프로필 4-(아미노)-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-피콜리네이트와 유사한 방식으로 메틸 4-(아세틸아미노)-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-피콜리네이트를 생성하였다.

실시예 14. 4 ,5- 디클로로 -6-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )피콜린산

교반 막대 및 응축기가 장착된 50 ㎖ 3목 플라스크에 4,5,6-트리클로로피콜린산 (0.503 g, 90% 순도, 2 mmol), 트리에틸아민 (0.607, 6 mmol), 아세토니트릴 (5 g) 및 물 (5 g)을 넣었다. 혼합물은 균질한 용액이 되었으며, 이를 질소로 15 분 동안 스파징시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.042 g, 0.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 1목 플라스크에 (4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-보론산 (1.951 g, 메틸 이소부틸 케톤/디메톡시에탄 중의 22 중량% 2.1 mmol) 및 아세토니트릴 (2.5 g)을 넣었다. 용액을 질소로 15 분 동안 스파징시킨 후, 주사기 펌프에 의하여 50℃에서 트리클로로피콜린산 용액에 서서히 첨가하였다. 전체 첨가 시간은 약 2 시간이었다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 더 교반하였다. 샘플을 취하고, HPLC에 의하여 분석하였다. LC 결과는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 산성으로 만들기 위하여, 염산 (6 g, 물 중의 1 N HCl)을 플라스크에 적가하였다. 생성된 슬러리를 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 담갈색 고체를 얻었다. 이러한 미정제 생성물을 아세토니트릴 중에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여과 및 진공 건조후, 백색 생성물 (0.44 g, 92% LC 순도, 58% 수율)을 얻었다.

실시예 15. 6 -(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-4,5- 디클로로 -2- 피리딘카르보닐 클로라이드

33.5 g (약 95 mmol)의 6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-4,5-디클로로-2-피리딘카르복실산, 10.2 ㎖ (140 mmol)의 티오닐 클로라이드, 0.1 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 200 ㎖의 톨루엔의 혼합물을 75℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 진행은 산 클로라이드를 그의 메틸 에스테르의 전환에 의하여 모니터하였다 (1 방울의 반응 혼합물을 4-(디메틸아미노)피리딘을 함유하는 10 중량% 메탄올 용액 5 방울에 첨가하고, 간단하게 환류 가열하고, 아세토니트릴로 희석하고, 주입함). LC 분석은 8 면적% 잔류 카르복실산 및 3 면적%의 미확인된 바로 다음의 생성물을 나타냈다. 또 다른 5 ㎖의 티오닐 클로라이드 및 0.1 ㎖의 DMF를 첨가하고, 추가의 2 시간 동안 가열을 지속하였다. LC 분석은 메틸 에스테르 생성물을 나타냈으며, 카르복실산은 사라졌으며, 미확인 극성 피크만이 잔존하였다는 것을 나타냈다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 톨루엔을 2회 첨가하고, 진공 하에 재농축시켜 잔존하는 티오닐 클로라이드를 증발시켰다. 백색 고체 (38.6 g)를 진공 오븐내에서 40℃에서 건조시켜 33.3 g의 표제 화합물을 얻었다 (mp 134-136℃). LC 내부 표준 분석 (상기 기재된 바와 같은 그의 메틸 에스테르로의 전환)은 98.1 중량%를 나타냈다.

실시예 16. 메틸 6-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-4,5- 디플루오로 -2-피리딘카르복실레이트

1.74 g (30 mmol, 6 eq)의 KF (115℃에서 N₂ 퍼지로 밤새 건조시킴), 1.85 g (5 mmol)의 6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-4,5-디클로로-2-피리딘카르보닐 클로라이드 및 10 ㎖의 술포란 (건조된 4 Å 분자체)의 혼합물을 130℃에서 10 시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 가열하였다. LC 면적 분석은 불완전한 반응을 나타냈다 (63% 생성물, 15% 모노-플루오로 중간체). LC 면적 분석이 74% 생성물 및 4% 모노-플루오로 중간체를 나타낼 때 혼합물을 130℃에서 또 다른 7 시간 동안 가열하였다. 중간체 산 클로라이드에 대한 데이터:

50℃로 냉각시킨 후, 0.24 ㎖ (6 mmol)의 MeOH를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 호박색 혼합물에 10 ㎖의 H₂O를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 초기에, 껌상의 고체가 형성되었으며, 궁극적으로 소멸되어 진한 회갈색 혼합물을 남겼다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 4 ㎖의 1:1 술포란/H₂O로 헹구고, 4 ㎖의 H₂O로 2회 헹구어서 5.44 g의 갈색 고체를 얻었다. 고체를 공기 건조시켜 1.54 g의 황갈색 분말을 얻었다. LC 내부 표준 분석은 73.0%의 수율에 대하여 78.4 중량%의 순도를 나타냈다.

상기 플루오린화 실험으로부터의 물질 (1.8 g, 67 면적% LC)을 가열하고, 15 ㎖의 톨루엔 중에 용해시켰다. 이 용액을 톨루엔으로 용리시키는 실리카 (500 g, 70-230 메쉬) 위에서 플래쉬 크로마토그래피하였다. 10 ℓ의 톨루엔을 컬럼에 통과시킨 후, 생성물이 보였으며, 그 다음 2 ℓ의 용출제 위에서 수집하였다. 생성물을 함유하는 톨루엔 분획을 진공 하에 농축시켜 LC 분석에 의하여 94 면적% 순도인 647 ㎎의 백색 고체를 얻었다. 이러한 고체를 3 ㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 냉장고내에서 냉각시키고, 여과하고, 0.5 ㎖의 저온의 아세토니트릴로 헹구고, 후드내에서 밤새 건조시킨 후 529 ㎎의 백색 고체를 얻었다. mp 134-134℃, LC 분석에 의하여 97 면적% 순도.

실시예 17. 이소프로필 4,5- 디클로로 -6- 페닐피콜리네이트

125 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 플루오린화칼륨 이수화물 (4.52 g, 38.0 mmol), 페닐보론산 (4.88 g, 40 mmol), 이소프로필 4,5,6-트리클로로피콜리네이트 에스테르 (4.28 g, 16.0 mmol), MeCN (60 ㎖) 및 H₂O (20 ㎖)를 채웠다. 생성된 현탁액을 N₂로 15 분 동안 스파징시킨 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.45 g, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 그후, 생성된 황색 현탁액을 15 분 동안 스파징시킨 후, 65-68℃로 가열하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 분액 (1-2 ㎕)을 취하고, MeCN (2 ㎖)으로 희석하였다. 분액을 출발 물질 이소프로필 4,5,6-트리클로로피콜리네이트 에스테르의 소비를 모니터하여 HPLC에 의하여 분석하였다. 3 시간 후, 반응은 완료된 것으로 여겨졌다. 가열 맨틀을 제거하고, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, MeCN/EtOAc/H₂O (150 ㎖, 2/2/1)로 희석하렸다. 그후, 분별 깔때기를 사용하여 층을 분리시키고, 유기층에 실리카 겔 (22 g)을 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고체를 220 g 컬럼을 사용하는 콤비플래쉬에 의하여 정제하였다. 분액을 농축시켜 4.07 g (82%)으로 칭량된 백색 고체를 얻었다.

실시예 18. 이소프로필 4,5- 디클로로 -6-(4- 메톡시페닐 ) 피콜리네이트

125 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 플루오린화칼륨 이수화물 (5.65 g, 60.0 mmol), 4-메톡시페닐보론산 에스테르 (3.42 g, 22.5 mmol), 이소프로필 4,5,6-트리클로로피콜리네이트 에스테르 (4.00 g, 15.0 mmol), MeCN (72 ㎖) 및 H₂O (24 ㎖)를 채웠다. 생성된 현탁액을 N₂로 15 분 동안 스파징시킨 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.42 g, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 그후, 생성된 황색 현탁액을 15 분 동안 스파징시킨 후, 60-62℃로 가열하였다. 1 시간 교반후, 분액 (1-2 ㎕)을 취하고, MeCN (2 ㎖)으로 희석하였다. 출발 물질인 이소프로필 4,5,6-트리클로로피콜리네이트 에스테르의 소비를 모니터하여 분액을 HPLC에 의하여 분석하였다. 3 시간 후, 반응은 완료된 것으로 여겨졌다. 가열 맨틀을 제거하고, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, MeCN/PhMe/H₂O (100 ㎖, 4/3/3)로 희석하였다. 분별 깔때기를 사용하여 층을 분리시키고, 유기층에 실리카 겔 (22 g)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 콤비플래쉬에 의하여 고체를 정제하여 2.90 g (57%)으로 칭량된 백색 고체를 얻었다.

실시예 19. 이소프로필 4,5- 디클로로 -6-(4- 클로로페닐 ) 피콜리네이트

125 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 플루오린화칼륨 이수화물 (4.52 g, 38.0 mmol), 4-클로로페닐보론산 에스테르 (5.00 g, 32.0 mmol), 이소프로필 4,5,6-트리클로로피콜리네이트 에스테르 (4.28 g, 16.0 mmol), MeCN (70 ㎖) 및 H₂O (23 ㎖)를 채웠다. 생성된 현탁액을 N₂로 15 분 동안 스파징한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.45 g, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 그후, 생성된 황색 현탁액을 15 분 동안 스파징한 후, 65-68℃로 가열하였다. 1 시간 교반 후, 분액 (1-2 ㎕)을 취하고, MeCN (2 ㎖)으로 희석하였다. HPLC에 의하여 출발 물질인 이소프로필 4,5,6-트리클로로피콜리네이트 에스테르의 소비를 모니터하여 분액을 분석하였다. 3 시간 후, 반응이 완료된 것으로 여겨졌다. 가열 맨틀을 제거하고, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, MeCN/PhMe/H₂O (80 ㎖, 2/3/2)로 희석하였다. 그후, 분별 깔때기를 사용하여 층을 분리시키고, 유기층에 실리카 겔 (22.5 g)을 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고체를 콤비플래쉬에 의하여 정제하고, 용매 농축후 3.44 g (62%)으로 칭량된 백색 고체를 얻었다.

실시예 20. 4 ,5- 디클로로 -6-(4- 메톡시페닐 )피콜린산

테트라히드로푸란 (40 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중의 이소프로필 4,5-디클로로-6-(4-메톡시페닐)피콜리네이트 (5.25 g, 15.4 mmol)의 혼합물에 수산화칼륨 (1.26 g, 22.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 1 시간 교반 후, 고체가 혼합물로부터 침전되었다. HCl (aq) (2N, 25 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이는 맑은 2상 혼합물을 형성하였다. 혼합물을 분별 깔때기내에서 물 (75 ㎖)에 첨가하고, EtOAc (2×75 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 ㎖) 및 포화 NaCl (50 ㎖)로 세척한 후, 감압 하에 농축시켜 4.57 g (99% 수율)의 4,5-디클로로-6-(4-메톡시페닐)피콜린산을 백색 고체로서 제공하였다.

실시예 21. 4 ,5- 디클로로 -6-(4- 클로로페닐 )피콜린산

응축기, 질소 투입관, 오버헤드 교반기, 온도계 및 가열 맨틀이 장착된 125 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 이소프로필 4,5-디클로로-6-(4-클로로페닐)피콜리네이트 (7.6 g, 22.1 mmol) 및 이소프로필 알콜 (70 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 수산화칼륨 (85%, 5.1 g, 77.4 mmol) 및 물 (5 ㎖)을 첨가하였다. 고체가 혼합물로부터 침전되었으며, 이는 교반이 곤란하게 되었다. 혼합물을 물 (250 ㎖)로 희석하여 대부분의 고체를 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (12 N, 5.6 ㎖)을 반응 혼합물에 적가하여 약 2의 pH를 달성하였으며, 고체가 혼합물로부터 침전되었다. 고체는 진공 여과에 의하여 단리하고, 물 (2×100 ㎖)로 세척한 후, 건조시켜 7.3 g (108 중량% 수율)의 4,5-디클로로-6-(4-클로로페닐)피콜린산을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 22. 4 ,5- 디클로로 -6-(페닐)피콜린산

응축기, 질소 투입관, 오버헤드 교반기, 온도계 및 가열 맨틀이 장착된 125 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 이소프로필 4,5-디클로로-6-페닐 피콜리네이트 (7.0 g, 22.5 mmol) 및 이소프로필 알콜 (65 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 수산화칼륨 (85%, 5.1 g, 77.4 mmol) 및 물 (5 ㎖)을 첨가하였다. 고체가 혼합물로부터 침전되었으며, 이는 교반이 곤란하게 되었다. 혼합물을 물 (250 ㎖)로 희석하여 대부분의 고체를 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 진한 황산 (5 ㎖)을 반응 혼합물에 적가하여 약 2의 pH를 달성하고, 고체를 혼합물로부터 침전시켰다. 고체는 진공 여과에 의하여 단리하고, 물 (2×100 ㎖)로 세척한 후, 건조시켜 5.8 g (96% 수율)의 4,5-디클로로-6-페닐피콜린산을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 23. 4 ,5- 디클로로 -6-(4- 클로로페닐 ) 피콜리노일 클로라이드

톨루엔 (25 ㎖) 중의 4,5-디클로로-6-(4-클로로페닐)피콜린산 (3.00 g, 9.9 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (1.08 ㎖, 14.9 mmol) 및 디메틸포름아미드 (0.04 ㎖, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 메탄올 및 디메틸아미노피리딘으로 처리한 반응 혼합물의 분액의 HPLC 분석은 출발 물질이 잔존한다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 티오닐 클로라이드 (0.5 ㎖, 6.9 mmol) 및 디메틸포름아미드 (0.04 ㎖, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 제공하였다. 톨루엔 (40 ㎖)을 첨가하여 고체를 용해시키고, 감압 하에 농축시킨 후, 이러한 과정을 다시 실시하였다. 4,5-디클로로-6-(4-클로로페닐)피콜리노일 클로라이드는 백색 고체 (3.05 g, 96% 수율)로서 단리되었다.

실시예 24. 4 ,5- 디클로로 -6-(페닐) 피콜리노일 클로라이드

톨루엔 (40 ㎖) 중의 4,5-디클로로-6-페닐피콜린산 (3.00 g, 11.2 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (1.22 ㎖, 16.8 mmol) 및 디메틸포름아미드 (0.04 ㎖, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 메탄올 및 디메틸아미노피리딘으로 처리한 반응 혼합물의 분액의 HPLC 분석은 출발 물질의 완전 전환을 나타냈다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 제공하였다. 톨루엔 (40 ㎖)을 첨가하여 고체를 용해시키고, 감압 하에 농축시킨 후, 이러한 과정을 다시 실시하였다. 4,5-디클로로-6-페닐피콜리노일 클로라이드를 백색 고체 (2.84 g, 89% 수율)로서 단리하였다.

실시예 25. 4 ,5- 디클로로 -6-(4- 메톡시페닐 ) 피콜리노일 클로라이드

톨루엔 (40 ㎖) 중의 4,5-디클로로-6-(4-메톡시페닐)-피콜린산 (4.50 g, 15.1 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (1.65 ㎖, 22.6 mmol) 및 디메틸포름아미드 (0.06 ㎖, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 메탄올 및 디메틸아미노피리딘으로 처리한 반응 혼합물의 분액의 HPLC 분석은 출발 물질의 완전 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 톨루엔 (40 ㎖)을 첨가하여 고체를 용해시키고, 감압 하에 농축시킨 후, 이러한 과정을 다시 실시하였다. 4,5-디클로로-6-(4-메톡시페닐)-피콜리노일 클로라이드를 황색 고체 (4.64 g, 97% 수율)로서 단리하였다.

실시예 26. 이소프로필 4,5- 디플루오로 -6-(4- 클로로페닐 ) 피콜리네이트

술포란 (40 ㎖, 4 Å 분자체 위에서 건조시킴, 100 ppm H₂O) 중의 4,5-디클로로-6-(4-클로로페닐)피콜리노일 클로라이드 (2.0 g, 6.23 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨 (2.2 g, 37.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 GC-MS 및 ¹⁹F NMR에 의하여 분석하였다. 6-(4-클로로페닐)-4,5-디플루오로피콜리노일 플루오라이드에 대한 데이터,

반응을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민 (1.1 ㎖, 7.8 mmol) 및 이소프로판올 (0.7 ㎖, 9.4 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)로 희석하고, 분별 깔때기로 옮겼다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3×50 ㎖) 및 포화 NaCl (50 ㎖)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 미정제 생성물 오일을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배, 100% 헥산→20% 헥산/에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 0.93 g (48% 수율)의 이소프로필 6-(4-클로로페닐)-4,5-디플루오로피콜리네이트를 백색 고체로서 제공하였다.

실시예 27. 이소프로필 4,5- 디플루오로 -6-( 페닐 ) 피콜리네이트

술포란 (40 ㎖, 4 Å 분자체 위에서 건조시킴, 약 100 ppm H₂O) 중의 4,5-디클로로-6-페닐피콜리노일 클로라이드 (1.76 g, 6.14 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨 (2.14 g, 36.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 GC-MS 및 ¹⁹F NMR에 의하여 분석하였다. 4,5-디플루오로-6-페닐피콜리노일 플루오라이드에 대한 데이터,

반응을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민 (1.1 ㎖, 7.7 mmol) 및 이소프로판올 (0.7 ㎖, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)로 희석하고, 분별 깔때기로 옮겼다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3×50 ㎖) 및 포화 NaCl (50 ㎖)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 미정제 생성물 오일은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배, 100% 헥산→20% 헥산/에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 1.2 g (70% 수율)의 이소프로필 4,5-디플루오로-6-페닐-피콜리네이트를 황색 오일로서 제공하였다.

실시예 28. 이소프로필 4,5- 디플루오로 -6-(4- 메톡시페닐 ) 피콜리네이트

술포란 (40 ㎖, 4 Å 분자체 위에서 건조시킴, 100 ppm의 물) 중의 4,5-디클로로-6-(4-메톡시페닐)피콜리노일 클로라이드 (2.5 g, 7.9 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨 (2.75 g, 47.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 추가의 플루오린화칼륨 (1.4 g, 24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 추가의 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 GC-MS 및 ¹⁹F NMR에 의하여 분석하였다. 4,5-디플루오로-6-(4-메톡시페닐)피콜리노일 플루오라이드에 대한 데이터,

반응을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민 (1.4 ㎖, 9.9 mmol) 및 이소프로판올 (0.9 ㎖, 11.9 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (125 ㎖)로 희석하고, 분별 깔때기로 옮겼다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 2×75 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3×75 ㎖) 및 포화 NaCl (75 ㎖)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 미정제 생성물 오일을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배, 100% 헥산→20% 헥산/에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 0.60 g (25% 수율)의 이소프로필 4,5-디플루오로-6-(4-메톡시페닐)피콜리네이트를 담황색 고체로서 제공하였다.

실시예 29. 이소프로필 4-아미노-3- 클로로 -6-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5- 플루오로피콜리네이트

50 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 이소-프로필 4-(아미노)-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (450 ㎎, 1.26 mmol), 아세토니트릴 (25 ㎖) 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (137 ㎎, 0.69 mmol)을 채웠다. 생성된 혼합물을 N₂로 5 분 동안 스파징시킨 후, 68-70℃로 가열하였다. 2 시간 교반한 후, 분액 (1-2 ㎕)을 취하고, MeCN (2 ㎖)으로 희석하였다. 출발 물질인 피리딜 에스테르의 소비를 모니터하여 분액을 HPLC에 의하여 분석하였다. 반응이 완료된 것으로 여겨진 후, 가열 맨틀을 제거하고, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, H₂O (20 ㎖) 중의 NaHSO₃ (20 ㎎) 및 EtOAc (50 ㎖)로 희석하였다. 그후, 분별 깔때기를 사용하여 층을 분리하였다. 유기층에 실리카 겔 (10.1 g)을 첨가하고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 콤비-플래쉬 실리카 겔 정제 구배 시스템 EtOAc/Hex (5/100으로부터 70/30)을 사용하여 실리카 위에서 미정제 생성물을 정제하였다. 농축시 466 ㎎ (95%)으로 칭량된 황색 고체를 얻었다.

상기 기재된 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 통상의 기술자는 단지 통상의 실험, 특정한 화합물, 물질 및 절차의 다수의 등가물을 사용하는 것을 인지할 것이며 또는 이를 확인할 수 있을 것이다. 그러한 모든 등가물은 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 간주하며 그리고 첨부한 특허청구범위에 의하여 포함된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 다형체를 제조하는 방법이며,
<화학식 I>

(상기 식에서,
W는 Cl, Br 또는 I를 나타내고;
R은 C₁-C₄ 알킬, 시클로프로필, C₂-C₄ 알케닐; 또는 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₁-C₄ 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고;
R¹은 C₁-C₁₂ 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C₇-C₁₁ 아릴알킬을 나타냄)
(a) 플루오라이드 이온의 공급원을 사용하여 하기 화학식 II의 화합물을 플루오린화시켜
<화학식 II>

(상기 식에서, A⁶은 할로겐 또는 R임)
하기 화학식 III의 화합물을 형성하고;
<화학식 III>

(상기 식에서, B⁶은 F 또는 R임)
화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물로 전환시키고;
<화학식 IV>

(b) 할로겐 공급원을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 할로겐화시켜 하기 화학식 V의 화합물을 형성하고;
<화학식 V>

(c) 전이 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물을
<화학식 VI>

(상기 식에서,
X는 Cl, Br 또는 I이고;
A²는 수소 또는 R¹이고;
A³은 수소 또는 W이고;
A⁴는 Cl, F, NH₂, NHCOCH₃ 또는 보호된 아미노 기이고;
A⁵는 F 또는 Cl임)
하기 화학식 VII의 화합물과 커플링시켜
<화학식 VII>

(상기 식에서, Met는 Zn-할라이드, Zn-R, 트리-(C₁-C₄ 알킬)주석, 구리 또는 B(OR²)(OR³)이고, 여기서 R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄ 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함)
하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 것
<화학식 VIII>

을 포함하며, 여기서 전환 (c)를 전환 (a) 및 (b) 이전에, 사이에 또는 이후에 실시할 수 있는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 다형체를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, R이 C₁-C₄ 알킬, 시클로프로필, C₂-C₄ 알케닐; 또는 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₁-C₄ 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 전환이, 화학식 III의 화합물을 알콜 R¹OH와 접촉시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하고; 암모니아 공급원을 사용하여 화학식 IX의 화합물을 아미노화시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 것인 방법.
<화학식 IX>
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 전환이, 화학식 III의 화합물을 암모니아 공급원과 접촉시켜 하기 화학식 X의 화합물을 형성하고; 화학식 X의 화합물을 산 HX(여기서, X는 I, Br 또는 Cl임) 및 알콜 R¹OH와 접촉시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 것인 방법.
<화학식 X>
제1항 또는 제2항에 있어서,
(a-1) 플루오라이드 이온의 공급원을 사용하여 하기 화학식 A의 화합물을 플루오린화시켜
<화학식 A>

하기 화학식 B의 화합물을 형성하고;
<화학식 B>

(a-2) 화학식 B의 화합물을 알콜 R¹OH와 접촉시켜 하기 화학식 C의 화합물을 형성하고;
<화학식 C>

(a-3) 암모니아 공급원을 사용하여 화학식 C의 화합물을 아미노화시켜 하기 화학식 D의 화합물을 형성하고;
<화학식 D>

(a-4) 할로겐 교환에 적합한 조건 하에 화학식 D의 화합물을 아이오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드 공급원과 접촉시켜 하기 화학식 E의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (a);
<화학식 E>

(상기 식에서, X는 Cl, Br 또는 I임)
전이 금속 촉매의 존재 하에 화학식 E의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물과 커플링시켜
<화학식 F>

(상기 식에서, Met는 Zn-할라이드, Zn-R, 트리-(C₁-C₄ 알킬)주석, 구리 또는 B(OR²)(OR³)이고, 여기서 R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄ 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함)
하기 화학식 G의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (c); 및
<화학식 G>

할로겐 공급원을 사용하여 화학식 G의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (b)
를 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
(a-1) 플루오라이드 이온의 공급원을 사용하여 하기 화학식 A의 화합물을 플루오린화시켜
<화학식 A>

하기 화학식 B의 화합물을 형성하고;
<화학식 B>

(a-2) 화학식 B의 화합물을 알콜 R¹OH와 접촉시켜 하기 화학식 C의 화합물을 형성하고;
<화학식 C>

(a-3) 암모니아 공급원을 사용하여 화학식 C의 화합물을 아미노화시켜 하기 화학식 D의 화합물을 형성하고;
<화학식 D>

(a-4) 할로겐 교환에 적합한 조건 하에 화학식 D의 화합물을 아이오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드 공급원과 접촉시켜 하기 화학식 E의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (a);
<화학식 E>

(상기 식에서, X는 Cl, Br 또는 I임)
할로겐 공급원을 사용하여 화학식 E의 화합물을 할로겐화시켜 하기 화학식 H의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (b); 및
<화학식 H>

전이 금속 촉매의 존재 하에 화학식 H의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (c)
<화학식 F>

(상기 식에서, Met는 Zn-할라이드, Zn-R, 트리-(C₁-C₄ 알킬)주석, 구리 또는 B(OR²)(OR³)이고, 여기서 R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄ 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함)
를 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
전이 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 J의 화합물을
<화학식 J>

하기 화학식 F의 화합물과 커플링시켜
<화학식 F>

(상기 식에서, Met는 Zn-할라이드, Zn-R, 트리-(C₁-C₄ 알킬)주석, 구리 또는 B(OR²)(OR³)이고, 여기서 R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄ 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함)
하기 화학식 K의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (c);
<화학식 K>

(a-1) 산 클로라이드의 형성에 적합한 조건 하에 화학식 K의 화합물을 하기 화학식 L의 화합물로 전환시키고;
<화학식 L>

(a-2) 플루오라이드 이온의 공급원을 사용하여 화학식 L의 화합물을 플루오린화시켜 하기 화학식 M의 화합물을 형성하고;
<화학식 M>

(a-3) 화학식 M의 화합물을 알콜 R¹OH와 접촉시켜 하기 화학식 N의 화합물을 형성하고;
<화학식 N>

(a-4) 암모니아 공급원을 사용하여 화학식 N의 화합물을 아미노화시켜 하기 화학식 O의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (a); 및
<화학식 O>

할로겐 공급원을 사용하여 화학식 O의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (b)
를 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
(c-1) 전이 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 P의 화합물을
<화학식 P>

하기 화학식 F의 화합물과 커플링시켜
<화학식 F>

(상기 식에서, Met는 Zn-할라이드, Zn-R, 트리-(C₁-C₄ 알킬)주석, 구리 또는 B(OR²)(OR³)이고, 여기서 R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄ 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함)
하기 화학식 Q의 화합물을 형성하고;
<화학식 Q>

(c-2) 화학식 Q의 화합물을 하기 화학식 K의 화합물로 가수분해시키는 것을 포함하는 전환 (c);
<화학식 K>

(a-1) 산 클로라이드의 형성에 적합한 조건 하에 화학식 K의 화합물을 하기 화학식 L의 화합물로 전환시키고;
<화학식 L>

(a-2) 플루오라이드 이온의 공급원을 사용하여 화학식 L의 화합물을 플루오린화시켜 하기 화학식 M의 화합물을 형성하고;
<화학식 M>

(a-3) 화학식 M의 화합물을 화합물 R¹OH와 접촉시켜 하기 화학식 N의 화합물을 형성하고;
<화학식 N>

(a-4) 암모니아 공급원을 사용하여 화학식 N의 화합물을 아미노화시켜 하기 화학식 O의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (a); 및
<화학식 O>

할로겐 공급원을 사용하여 화학식 O의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 전환 (b)
를 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 전환 (c) 이전에 피리딘 구조의 4-위치에서의 NH₂ 치환기를 보호하는 것을 더 포함하고; 탈보호 단계를 더 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R이 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₁-C₄ 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I, IV, V, VI 또는 VIII의 아민-함유 화합물을, a) 산으로 양성자화시켜 염을 형성하고, b) 염을 더 높은 순도로 결정화, 침전 또는 추출에 의해 단리하고, c) 정제된 염을 염기로 중화시켜 정제된 중성 아민-함유 생성물 또는 중간체를 형성함으로써 정제하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 플루오라이드 이온의 공급원이 금속 플루오린화물인 방법.
제12항에 있어서, 금속 플루오린화물이 플루오린화나트륨, 플루오린화칼륨 및 플루오린화세슘으로부터 선택된 것인 방법.
제13항에 있어서, 금속 플루오린화물이 플루오린화칼륨인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 전환 (a)에서의 플루오린화 단계를, 크라운 에테르, 포스포늄 할라이드, 폴리에테르, 포스파제늄 염 및 사치환된 암모늄 할라이드로부터 선택된 촉매의 존재 하에 실시하는 것인 방법.
제15항에 있어서, 촉매가 크라운 에테르인 방법.
제16항에 있어서, 크라운 에테르가 18-크라운-6인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 전환 (a)에서의 플루오린화 단계를, 알킬 니트릴 또는 알킬 술폰으로부터 선택된 용매의 존재 하에 실시하는 것인 방법.
제18항에 있어서, 용매가 아세토니트릴 또는 술포란인 방법.
제1항에 있어서, 용매화물이 수화물인 방법.