JP2022516063A - スルホンアミド除草剤プロセス中間生成物の調製 - Google Patents

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Abstract

ピロクススラム除草剤の調製における重要な中間生成物である、スルホニルクロリドＩＩＩへの化学前駆体を調製するための改良された方法が提供される。具体的には、これらの前駆体は、式ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩ並びにＩＸ【化１】JPEG2022516063000042.jpg42170（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｘは、Ｃｌ又はＯＨであり、Ｙは、ハロゲン、ＯＨ又はＯＲ２であり、及びＲ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物である。

Description

本出願は、２０１８年１２月２７日付けで出願された米国仮特許出願第６２／７８５３４３号明細書、２０１９年２月１５日付けで出願された米国仮特許出願第６２／８０６１７６号明細書、２０１９年４月１８日付けで出願された米国仮特許出願第６２／８３５６８９号明細書に対する優先権を主張するものであり、その全ての開示が参照によりそれぞれ明確に本明細書に組み込まれる。
ピロクススラム（Ｉ）、トリアゾロピリミジンスルホンアミド系の除草剤のメンバーは、国際公開第２００２０３６５９５号パンフレットに開示されており、穀物において多くの広葉雑草及びイネ科雑草の制御を提供する市販の除草剤である。ピロクススラムの調製は、米国特許出願公開第２００５／０２１５５７０号明細書などの様々な文献に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
Figure 2022516063000002
ピロクススラム（Ｉ）の調製における最終ステップは、式ＩＩのアミンと、式ＩＩＩのスルホニルクロリドとのカップリングを含む。
Figure 2022516063000003
スルホニルクロリドＩＩＩは、２－オキソ－ピリジンＩＩＩａを、２－クロロピリジンＩＩＩｂを介して２－メトキシピリジンＩＩＩｃに変換することによって調製された。スルホニルクロリドＩＩＩは、次に、ＩＩＩｃと、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）及び元素硫黄の混合物とのメタル化反応／チオール化反応により、その後、取得したリチウムチオレートと塩素／ＨＣｌとのクロロ酸化によりＩＩＩを提供することによって調製された。
Figure 2022516063000004
しかし、このような従来の方法は、費用がかかり、利益を削減することがあり、且つ一部の市場において、生成したピロクススラムを使用する能力に悪影響を与える場合もある。
したがって、効率的で実利的な方法においてピロクススラムの製造コストを削減する必要性が存在する。更に、現在制限されている市場においてピロクススラムを販売できる方法でピロクススラムを生成する能力も必要である。
ピロクススラム除草剤の調製における重要な中間生成物である、スルホニルクロリドＩＩＩの化学前駆体を調製するための改良された方法が本明細書に記載される。具体的には、これらの前駆体は、式ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩ並びにＩＸ
Figure 2022516063000005
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｘは、Ｃｌ又はＯＨであり、Ｙは、ハロゲン、ＯＨ又はＯＲ２であり、及びＲ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）
の化合物である。
本開示の別の態様は、記載された方法によって生成された新規中間生成物、すなわち化合物：
Figure 2022516063000006
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、及びＸは、Ｃｌ又はＯＨである）、及び
Figure 2022516063000007
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、及びＸは、Ｃｌ又はＯＨである）、及び
Figure 2022516063000008
（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＯＨである）
である。
本開示の上述及び他の特徴及び目的並びにそれらを達成する方法がより明らかとなり、開示自体が、添付の図面と共に説明される本開示の例示的な態様の以下の説明を参照することにより、よりよく理解されるであろう。
様々な態様による（Ｅ）－５－エトキシ－３－ヒドロキシ－２－（プロピルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エンニトリルを合成するための例示的な連続流反応器の概略図である。 様々な態様によるパイロット連続流反応器の写真である。 様々な態様によるパイロット連続流反応器のウォータークェンチ付きの連続撹拌タンクの写真である。
対応する参照文字は、いくつかの図の全体にわたって対応する部分を指す。図面は、本開示の態様を表すが、図面は、必ずしも縮尺通りではなく、本開示をよりよく例示及び説明するために特定の特徴が誇張されている場合がある。本明細書に掲示する例示は、本開示の例示的な態様を様々な形態で例示するものであり、そのような例示は、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されない。
ピロクススラム除草剤の調製における重要な中間生成物であり得る、スルホニルクロリドＩＩＩの前駆体を調製する方法が記載される。具体的には、これらの前駆体は、式ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩ及びＩＸ
Figure 2022516063000009
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、Ｘは、Ｃｌ又はＯＨであり、Ｙは、ハロゲン、ＯＨ又はＯＲ２であり、及びＲ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）
の化合物である。
本明細書に記載されるスキーム１及び２に例示されるように、これらの方法は、酸（反応物Ａ）、アルコール（反応物Ｂ）、水（反応物Ｃ）、アルコキシド（反応物Ｄ）又は脱水ハロゲン化試薬（反応物Ｅ）及びそれらの組み合わせを含む反応物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥの使用により、（１）式ＩＶ及びＶ又はＶＩの化合物を式ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩのニトリルに変換し、（２）ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩを式ＩＸの化合物（式中、Ｙは、ハロゲン、ＯＨ又はＯＲ２であり、及びＲ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）に変換する化学プロセスステップを含むことができる。
Figure 2022516063000010
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、及びＸは、Ｃｌ又はＯＨである。）
Figure 2022516063000011
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｙは、ハロゲン、ＯＨ又はＯＲ２であり、及びＲ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。）
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの１つ又は複数を含むと理解され得る。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」及びアリールオキシなどの派生語は、６～１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環基を含む基を含むと理解され得る。アリール基は、単環又は複数の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）又は縮合（ｆｕｓｅｄ）環を含むことができる。いくつかの態様では、アリール基は、Ｃ６～Ｃ１０アリール基を含む。
アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル及びインダニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、アリール基は、フェニル、インダニル又はナフチル基であり得る。「ヘテロアリール」という用語及び「ヘテロアリールオキシ」などの派生語は、１つ以上のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ又はＳを含有する５員又は６員の芳香族環を含むと理解され得る。いくつかの態様では、これらのヘテロ芳香族環は、他の芳香族系に融合し得る。いくつかの態様では、ヘテロアリール基は、ピリジル基、ピリミジル基又はトリアジニル基であり得る。アリール又はヘテロアリール置換基は、置換されていないか又は１つ以上の化学部分で置換され得る。好適な置換基の例としては、例えば、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。但し、置換基は、立体適合性があり、且つ化学結合及び歪みエネルギーの規則が満たされていることを条件とする。好ましい置換基としては、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル及びＣ１～Ｃ４ハロアルキルが挙げられる。
ＩＩ．ニトリルＶＩＩ（及び／又はアルデヒドＶＩＩＩ）の調製
いくつかの態様では、式ＩＸの化合物（式中、Ｙは、ハロゲン、ＯＨ又はＯＣＨ３である）を調製する方法の第一ステップは、スキーム３に例証されるように調製される、Ｖ又はＶＩとアルキルチオアセトニトリルＩＶ（Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ又はＫである）の金属アニオンとの反応による、式Ｖ又はＶＩの化合物の、式ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩのニトリルへの変換を含み得る。この反応ステップに使用する塩基としては、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）及びリチウム又はナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ又はＮａＨＭＤＳ）などの有機リチウム試薬を挙げることができるが、これらに限定されない。ナトリウム及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（Ｎａ－ｔＢｕＯ及びＫ－ｔＢｕＯ）並びにナトリウム及びカリウムｔｅｒｔ－アミルオキシドなどの他の塩基も使用できる。Ｖとリチウムアセトニトリルとの反応は、その開示が参照により本明細書に含まれる米国特許第８，０６３，２２６号明細書に開示されているが、Ｖ又はＶＩを使用したＶＩＩ（Ｘ＝Ｃｌ又はＯＨ）の生成は、以前には開示されていない。その反応は、酸で急冷される。この反応ステップで使用される酸としては、塩酸（ＨＣｌ）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）若しくは硫酸（Ｈ２ＳＯ４）などの無機酸又は酢酸などの有機酸が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの態様では、緩衝系を使用し得、例えば式ＶＩＩの化合物の形成において緩衝系で達成し得る。緩衝液の例は、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、酢酸アンモニウム緩衝液、酒石酸緩衝液、クエン酸緩衝液又はそれらの組み合わせであり得る。
Figure 2022516063000012
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、及びＸは、Ｃｌ又はＯＨである。）
化合物ＶＩは、国際公開第２００２０５３５１８号パンフレットに記載される以下のプロセスにより生成でき、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
Figure 2022516063000013
ＶＩＩ（及び／又はＶＩＩＩ）を生成するプロセスステップは、限定しないが、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＥ（１，２－ジメトキシエタン）、２－メチル－ＴＨＦ、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）又はジオキサン及びそれらの混合物のようなエーテル溶媒並びにエーテル溶媒とペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエンなどの炭化水素溶媒との混合物又は炭化水素溶媒のみの使用などの溶媒中で実施できる。このプロセスステップを実施する温度範囲は、例えば、約－８０℃、－７５℃、－７０℃、－６０℃、－５０℃若しくは－４５℃という相対的に低い温度又は約－３０℃、－２５℃、－２０℃、－１０℃、０℃、１０℃若しくは２５℃という高い温度或いは約－８０℃～約２５℃、約－８０℃～約０℃、約－７０℃～約－３０℃、約－５０℃～約－２５℃、約－７５℃～約－２５℃などの上述の値の任意の２つの値間で定義される任意の範囲であり得る。
同様に、様々な態様では、反応は、例えば、約１５分、３０分、４５分、１時間という短さであるか、又は約２時間、２４時間、３６時間若しくは７２時間という長さであるか、或いは約１５分～約７２時間、約３０分～約３６時間、約４５分～約２４時間、約１時間～約２４時間又は約１５分～約２時間などの上述の値の任意の値間で定義される任意の範囲などの様々な期間にわたって実施され得る。
いくつかの態様では、過剰のモル量を使用して１種の試薬を完全に反応させ得る。いくつかの態様では、塩基のモル当量が、ＶＩＩ（及び／又はＶＩＩＩ）を生成するプロセスにおいて例えば約１～約１．５、約１．０１～約１．１５、約１．１～約１．１５、約１．０５～約１．３又は約１．１～約１．５の比率で使用できるように、試薬のモル当量は、約１、１．０１、１．０５、１．０７、１．１のような僅かな比率、約１．１５、１．２、１．３若しくは１．５のような高比率又は上述の値の任意の対間で定義される任意の範囲を有し得る。
ＶＩＩ（及び／又はＶＩＩＩ）を生成するプロセスステップは、スキーム３に示すように、バッチプロセスモード（例えば、個々のバッチの生成物が調製される）、セミバッチモード、半連続モード又は連続プロセスモード（例えば、フロープロセス）において実施できる。
連続プロセスモードでは、反応物２－（プロピルチオ）アセトニトリルと（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロブト－３－エン－２－オンとは、溶媒１中で予備混合されて溶液１を形成し、その後、ポンプ１（Ｐ１）に接続される。塩基は、溶媒１中で溶解されて溶液２を形成し、ポンプ２（Ｐ２）に接続される。酸は、ＴＨＦ又はＣＰＭＥ中で溶解されて溶液３を形成し、ポンプ３（Ｐ３）に接続される。溶液１（反応物を含有）と溶液２（塩基を含有）とは、予備冷却されて、反応器１（Ｒ１）においてスタティックミキサー中でＴ接合部を介して一緒に混合される。Ｒ１において必要とされる滞留時間を費やした後の混合物は、その後、反応器２（Ｒ２）におけるスタティックミキサーの中心部にあるＴ接合部を介して、予備冷却した酸急冷液（溶液３）と一緒に混合される。Ｒ２の出口を生成物回収タンクに接続した。連続フロープロセスの実行完了時、所望の生成物を取得できるように、標準の単離及び精製技術を用いて生成物回収タンク中の有機溶液を更に処理する。連続フロープロセスに使用する塩基としては、ｔ－アミルオキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はＮａＨＭＤＳ（バッチプロセスと同じ塩基）が挙げられ、及び溶媒としては、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ又はトルエンが挙げられ得る。
連続プロセスモード設定の別の態様では、反応物２－（プロピルチオ）アセトニトリルと（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロブト－３－エン－２－オンとは、溶媒１に溶解した別々の溶液であり、溶液１及び２を形成し、その後、溶液１は、ポンプ１（Ｐ１）に接続される。（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロブト－３－エン－２－オンを溶媒１に溶解して作製した溶液２は、ポンプに接続される。塩基は、溶媒１に溶解して溶液３を形成し、その溶液は、ポンプ２（Ｐ２）に接続される。酸は、ＴＨＦ又はＣＰＭＥ中で溶解されて溶液４を形成し、ポンプ４（Ｐ４）に接続される。溶液１（２－（プロピルチオ）アセトニトリルを含有）及び溶液３（塩基を含有）は、予備冷却され、反応器１（Ｒ１）においてスタティックミキサー中でＴ接合部を介して一緒に混合される。Ｒ１において必要とされる滞留時間を費やした後の混合物は、その後、反応器２（Ｒ２）におけるスタティックミキサーの中心部にあるＴ接合部を介して、（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロブト－３－エン－２－オンを含有する予備冷却した溶液２と一緒に混合される。混合物は、Ｒ２において滞留時間（ｔ）を費やした後、次に反応器３（Ｒ３）におけるスタティックミキサーの中心部にあるＴ接合部を介して、予備冷却した酸急冷液（溶液４）と一緒に混合される。Ｒ３の出口を生成物回収タンクに接続した。連続フロープロセスの実行完了時、所望の生成物を取得できるように、標準の単離及び精製技術を用いて生成物回収タンク中の有機溶液を更に処理する。連続フロープロセスに使用する塩基としては、ｔ－アミルオキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はＮａＨＭＤＳ（バッチプロセスと同じ塩基）が挙げられ、及び溶媒としては、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ又はトルエンが挙げられ得る。
ＩＩＩ．置換ピリジンＩＸの調製
式ＩＸの化合物を調製する方法の次のステップは、式ＶＩＩの化合物（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＸは、Ｃｌ又はＯＨである）を反応物又は反応物の組み合わせと共に処理することにより、式ＶＩＩＩの置換ピリジンに変換するステップ（スキーム４）を伴う。使用される反応物又は反応物の組み合わせは、ニトリルＶＩＩのピリジンＶＩＩＩへの環化を促進する反応物を含む必要がある。
Figure 2022516063000014
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｙは、ハロゲン、ＯＨ又はＯＲ２であり、及びＲ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。）
表１は、スキーム４において示した変換に使用できる多くの例示的な反応物を列挙する。反応物Ａ（酸）又はＥ（脱水ハロゲン化試薬）は、ＶＩＩ（及び／又はＶＩＩＩ）のＩＸへの環化を容易に促進するが、しかし、いくつかの態様では、反応物Ｂ、Ｃ若しくはＤの単独の使用又は組み合わせでの使用は、ＶＩＩ（及び／又はＶＩＩＩ）のＩＸへの環化を容易に促進しないことがあり得る。しかし、様々な態様では、反応物Ｂ、Ｃ又はＤを反応物Ａ又はＢと組み合わせて使用する場合、同時手法（ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩに添加する前に一緒に混合）において又は逐次的手法（ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩに別々に添加）においてのいずれかの後、ニトリルＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩのピリジンＩＸへの環化を行い得る。
Figure 2022516063000015
同時手法で実施されるいくつかの態様では、酸及びアルコールを含有する混合物は、化合物ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩと組み合わせて、化合物ＩＸ（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＯＨであり、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＲ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）を提供する。これは、以下の反応により例示できる。
Figure 2022516063000016
様々な態様では、ある程度同様の手法において、酸及び水を含有する混合物は、化合物ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩと組み合わせて、化合物ＩＸ（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＯＨであり、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＲ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）を提供できる。これらの態様は、以下の反応により例示できる。
Figure 2022516063000017
逐次的手法で実施されるいくつかの態様では、無水酸ＨＹ（Ｙは、Ｃｌ又はＢｒである）は、化合物ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩと組み合わせて、化合物ＩＸ（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＹは、Ｃｌ又はＢｒである）を提供でき、その後、アルコキシドＭＯＲ２（Ｍは、Ｎａ又はＫである）と組み合わせて、化合物ＩＸ（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＲ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）を提供できる。これは、以下の例示的な反応により例示できる。
Figure 2022516063000018
いくつかの態様では、逐次的手法で実施され、脱水ハロゲン化試薬（ＳＯＹ２、ＰＯＹ３、ＰＹ３、ＰＹ５又はオキサリルクロリド）は、化合物ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩと組み合わせて、化合物ＩＸ（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＹは、Ｃｌ又はＢｒである）を提供でき、その後、アルコキシドＭＯＲ２（Ｍは、Ｎａ又はＫである）と更に組み合わせて、化合物ＩＸ（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＲ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）を提供できる。これは、以下の反応により例証又は例示できる。
Figure 2022516063000019
式ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩの化合物から式ＩＸの置換ピリジンを調製するのに使用するのに好適であり得る溶媒としては、アセトニトリル（ＡＣＮ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、トルエン、１種若しくは複数種のキシレン、メタノール又はエタノール及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの態様又は態様では、１種又は複数の反応物は、式ＩＸの置換ピリジンの調製において溶媒としての役割を果たすこともできる。
式ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩの化合物からの式ＩＸの化合物の調製は、少なくとも約０℃、少なくとも約１０℃、少なくとも約２０℃、少なくとも約２５℃、少なくとも約３０℃、少なくとも約４０℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約６０℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約８０℃、少なくとも約９０℃又は少なくとも約１００℃の温度で実施され得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩの化合物からの式ＩＸの化合物の調製は、約０℃～約５０℃、約１０℃～約５０℃、約２５℃～約５０℃、約２５℃～約６０℃、約２５℃～約７０℃、約２５℃～約８０℃、約２５℃～約９０℃、約２５℃～約１００℃、約２５℃～約１２５℃又は約２５℃～約１５０℃の温度で実施され得る。
ＩＶ．２－アルコキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホニルハライドの調製
式ＩＸの化合物（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＲ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）は、既に開示した方法を用いて式ＩＩＩｄの化合物に変換できる。この変換は、スキーム５において示し、化合物ＩＸをハロゲン化水素酸ＨＹ、ハロゲンＹ２（式中、Ｙは、Ｃｌ又はＢｒである）及び水で処理して、式ＩＩＩｄの化合物（式中、Ｙは、Ｃｌ又はＢｒであり、及びＲ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）を提供することを含む。
Figure 2022516063000020
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６であり、及びＹは、Ｃｌ又はＢｒである）。
式ＩＩＩの化合物を調製する方法の一態様では、Ｙ２は、Ｃｌ２（塩素）であり、ハロゲン化水素酸ＨＹは、ＨＣｌであり、及びＲ２は、ＣＨ３である。
式ＩＩＩｄの化合物を調製する方法の別の態様では、水非混和性の共溶媒が含まれる。この共溶媒は、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、クロロホルム、トリクロロベンゼン又はα，α，α－トリフルオロトルエン及びそれらの混合物から選択され得る。
式ＩＩＩの化合物を調製する方法の別の態様では、相間移動触媒が含まれ得る。含まれる好適な相間移動触媒は、例えば、メチルトリブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムハライド（クロリド若しくはブロミド）又はテトラブチルアンモニウムスルファートなどのテトラアルキルアンモニウムハライド及びテトラアルキルアンモニウムスルファートである。
式ＩＩＩの化合物を調製する方法の別の態様では、飽和溶液などの塩化ナトリウム溶液は、反応のための水相として使用できる。
式ＩＩＩの化合物を調製する方法の更に別の態様では、トリフルオロ酢酸などの触媒性の酸を使用して反応を促進し得る。
式ＩＸの化合物からの式ＩＩＩの化合物の調製は、約－５℃～約４０℃、約０℃～約４０℃、約０℃～約３０℃、約０℃～約２０℃、約０℃～約１５℃、約０℃～約１０℃又は約０℃～約５℃の温度で実施され得る。
Ｖ．単離／精製
本明細書に記載した方法により、式ＩＩＩ、ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩ並びにＩＸの化合物の調製後、標準的な単離及び精製技術を用いてその生成物を単離することができる。例えば、粗生成物を、本明細書に記載されているような標準的な方法を使用して単離することができ、単一の溶媒又は２種以上の溶媒の混合物を使用する結晶化により精製することができる。また、粗生成物を単成分、２成分又は３成分溶媒の混合物で洗浄するか、又は粗生成物をそれらの混合物中で撹拌することにより精製することができる。一態様では、水性アルコール溶媒の混合物中で撹拌することにより、粗生成物を精製することができる。
粗生成物は、この粗組成物を単一の溶媒に溶解させて溶液を形成し、次いで第二溶媒をその溶液に加え、生成物を２種の溶媒の混合物から晶出させることにより精製することもできる。
粗生成物は、蒸留（例えば、真空下での蒸留）によるなどの既知のいずれかの分離手段により精製することもできる。
以下の実施例は、本明細書に記載の方法及び組成物を例示するために示すものである。
実施例１ａ．２－（プロピルチオ）アセトニトリルの調製
Figure 2022516063000021
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ（サーマルウェル付き）にジクロロメタン（ＤＣＭ；２００ｍｌ）を投入し、その混合物を水／氷浴で冷却した。次に、プロパン－１－チオール（２９．３ｍｌ、３１５ミリモル）をフラスコに投入し、ブリーチ（水中で５容量／容量％）スクラバーへの出口を備えたガラスバブラーを用いて、フラスコを一時的に窒素で充填させた。安定化した内部温度（４℃）まで透明な溶液を撹拌し、その後、添加漏斗を用いて、トリエチルアミン（４７．９ｍｌ、３４４ミリモル）を５分かけて添加した（内部温度が６℃まで上昇）。約５ｍＬのＤＣＭで添加漏斗を濯いだ。内部温度が４℃で安定するまで混合物を撹拌し、その後、添加漏斗を用いて２－クロロアセトニトリル（２１．６２ｇ、２８６ミリモル）を１０分かけて徐々に添加した。（この漏斗を、トリエチルアミンを移すのに使用した後にＤＣＭで濯いだが、クロロアセトニトリルの上面にオイルの暗い層を観察した（添加漏斗の内部に幾分の煙霧を暫くの間観察した）。添加中、内部温度が徐々に１９℃まで上昇した。添加が完了した後、反応混合物は、透明（茶色がかった）から濁った色に徐々に変わった。約３０分間撹拌した後、１６℃まで温度を下げて、白色の沈殿が形成した（撹拌は、妨げられなかった）。氷浴からフラスコを取り出し、アリコート（２ｍＬ）をシリンジで取り出し、水で洗浄し、乾燥させて、濃縮し（１．３ｇの透明なオイル）、１Ｈ ＮＭＲ分析により分析し、それは、約１０％の変換を示した）。氷浴からフラスコを取り出して３０分以内に、反応温度は、徐々に３２℃まで上昇し、その後、２０分以内に室温（２１℃）まで下がった。反応混合物をこの温度で更に２時間半撹拌した後、アリコート（０．３ｍＬ）を取り、濾過して、濃縮して、１Ｈ ＮＭＲにより分析し、それは、クロロアセトニトリルが生成物に約９９％変換したことを示した。使い捨てのフィルターを用いて反応混合物を穏やかな真空下で濾過し、濾液（２００ｍＬ、僅かに黄色がかった茶色）を減圧下で濃縮し、得られたスラリー（少量の固体が析出した）を、水冷却式の短経路蒸留ヘッドを用いて蒸留した。３種の留出液を回収した（合計２５ｇ、収量７５％、１Ｈ ＮＭＲによる純度９８～９９％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．３０（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １１６．６７，３４．５８，２１．９９，１６．９２，１３．２０．
実施例１ｂ．ＰＴＡＮの調製
Figure 2022516063000022
２Ｌのジャケット付きのガラス反応器をオーバーヘッドスターラー（３５０ｒｐｍに設定）に接続し、ＮａＯＨ（水中で５０重量％／重量、６１２．０ｇ、７．６８モル；Ｆｉｓｈｅｒ）、次に脱イオン水（６００．３ｇ、３３．３５モル）及び触媒のテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、水中で５０重量％／重量；５２．４ｇ、０．０８モル；Ｓａｃｈｅｍ Ｉｎｃ．）を装入した。反応器の内容物を２０℃の内部温度まで冷却し、その後、約１０ｇ／分（出発温度１９．５℃；最終温度２０．７℃）の割合でペリスタルティックポンプを用いてプロパンチオール（４６４．５０ｇ、６．１０モル、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。ジャケット温度を２℃に設定し、反応混合物を１時間４５分撹拌した後、約３ｇ／分の割合でペリスタルティックポンプを用いてクロロアセトニトリル（４５６．７０ｇ、６．０５モル；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。出発温度は、２．５℃であり、最初の約５０ｇのＰｒＳＨに対して初めに約０．３℃／分で上昇させ；次の１００ｇのＰｒＳＨに対して約０．２℃／分、その後、０．０５℃／分で最終温度２０．５Ｃに上昇させた。反応混合物を２℃まで放冷して、その温度で終夜撹拌した後、撹拌を止めて水性層を水切りした。但し、反応を終夜撹拌する必要はない。反応を１１時間未満で行うことが望ましい。ＮＭＲで反応をモニターする。取得したオイルを重炭酸ナトリウム溶液（２００ｇ）で洗浄し、粗生成物の透明なオイル（約９６％の収量、ＮＭＲによる純度約９７％）約６６５ｇを得た。短経路蒸留ヘッドを用いる蒸留によりこの原料を精製した。原料を蒸留ポットに装入し、真空下に置き、徐々に加熱した。蒸留に使用した真空ポンプは、正常に１．０～３．０トルで比較的に一定した真空を保った。この圧力でのＰＴＡＮの蒸留は、通常、８５℃～９１℃で行う。反応条件から原料に十分な水が残っている場合、共沸混合物が約７０℃～８５℃の範囲の温度で受けフラスコに回収されることが認識され、その共沸混合物を真空下で蒸留して、６２７ｇ（収量９０％、ＮＭＲによる純度約９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．３０（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １１６．６７，３４．５８，２１．９９，１６．９２，１３．２０．
実施例１ｃ．バッチプロセスによる５－エトキシ－３－ヒドロキシ－２－（プロピルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エンニトリルの調製
Figure 2022516063000023
攪拌棒を含む２５０ｍＬの三口丸底フラスコにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．９７ｇ、２７．１ミリモル）及びトルエン（６８ｍＬ）を投入し、固体が溶解する（僅かに黄色の透明溶液）までその混合物を撹拌した。撹拌しながらフラスコを窒素で充填させた後、ドライアイス／イソプロパノール浴に浸漬させて、内部温度が－７２℃に達するまで冷却した。この溶液中に、２－（プロピルチオ）アセトニトリル（２．６ｇ、２２．５７ミリモル）をトルエン（１２ｍＬ）に溶かした溶液をシリンジにより内部温度を－６５℃未満に保ちながら２０分かけて添加した。この溶液に純（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロブタ－３－エン－２－オン（４．１７ｇ、２４．８３ミリモル）をシリンジにより２０分かけて添加した。その後、反応混合物をリン酸（水中で５容量／容量％）で急冷した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０～５０容量／容量％）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇ’Ｇｏｌｄ’カラム）により精製し、２種のジアステレオマーの混合物（橙黄色のオイル）として５－エトキシ－３－ヒドロキシ－２－（プロピルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エンニトリル（４．５ｇ、１５．８８ミリモル、収量７０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．８８（（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）及び６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１Ｈ），４．９２（（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）及び４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１Ｈ），３．３１（（ｓ）及び３．２８（ｓ），１Ｈ），２．８８－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．０，０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５３．５１，１５２．７４，１２５．４４，１２５．３９，１２２．５９，１２２．５５，１１５．５２，１１５．４７，９６．２４，９５．５８，７７．２３，７６．１２，７５．８３，７５．５４，７５．２９，７５．００，６５．８８，６５．８０，４１．２１，４０．６２，３５．２２，３５．１２，２２．５１，２２．２４，１４．４６，１４．４３，１３．１７．１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －７７．８４，－７８．９５．
実施例１ｄ．連続フロープロセスによる５－エトキシ－３－ヒドロキシ－２－（プロピルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エンニトリルの調製
Figure 2022516063000024
２－（プロピルチオ）アセトニトリル及び（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロブタ－３－エン－２－オンの溶液を溶媒１中で予備混合して、溶液１を形成し、ポンプ１（Ｐ１）に接続される。塩基は、溶媒１中で溶解されて溶液２を形成し、ポンプ２（Ｐ２）に接続される。酸は、ＴＨＦ又はＣＰＭＥ中で溶解されて溶液３を形成し、ポンプ３（Ｐ３）に接続される。３つのポンプの全ては、Ｌａｂ ＡｌｌｉａｎｃｅデュアルヘッドＨＰＬＣポンプ（ピストン型）である。溶液１（反応物を含有）及び溶液２（塩基を含有）を熱交換器により予備冷却し、反応器１（Ｒ１）におけるスタティックミキサー内のＴ接合部により一緒に混合する。Ｒ１において必要とされる滞留時間を費やした後の混合物は、その後、反応器２（Ｒ２）におけるスタティックミキサーの中心部にあるＴ接合部を介して、予備冷却した酸急冷液（溶液３）（熱交換器から送出）と一緒に混合される。Ｒ２の出口を、背圧調節器を介して生成物回収タンクに接続する。連続フロープロセスの実行完了時、生成物回収タンク中の有機溶液を定量ＨＰＬＣ分析により検定し、生成物の収量を求める。連続フロープロセスに使用する塩基としては、ｔ－アミルオキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はＮａＨＭＤＳが挙げられ、及び溶媒としては、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ又はトルエン及びそれらの混合物が挙げられる。
実施例１ｄ．５－エトキシ－３－ヒドロキシ－２－（プロピルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エンニトリルの更なる調製
Figure 2022516063000025
乾燥させ、窒素で不活性化した、オーバーヘッド機械式撹拌機を備える１Ｌのジャケット付きの反応器（反応器１）に２９．０３グラムの固体ナトリウムｔ－ブトキシド（２９２．９９ミリモル、１．３５当量、白色粉末、微粒状、純度９７重量％）を装入した。反応器を窒素で再び不活性化し、ペリスタルティックポンプを用いて５９７．３ｇのＣＰＭＥを装入した。４．６３重量％のナトリウムｔ－ブトキシド溶液を約－７１．０℃まで冷却した。ペリスタルティックポンプを用いて、２５．０ｇの純ＰＴＡＮ（２１７ミリモル、限定試薬）を約１５分かけて反応器１に添加してＰＴＡＮアニオン溶液を供給した。添加速度は、反応器の反応温度を－６９℃未満に維持するようにした。別々の容器に、３７重量％のＥＴＦＢＯ（４８．９ｇ、２８２．１４ミリモル、１．３当量、純度９７重量％）をＣＰＭＥに溶かした溶液を調製した。ペリスタルティックポンプを用いて、この溶液を連続的に反応器１に約４０分かけて添加してアルコキシド溶液をもたらした。ラインに６５ｇのＣＰＭＥを流した。添加速度は、反応器の反応温度を－６６℃未満に維持するようにした。１．６２当量のリン酸二水素カリウム（１モル、ｐＨ＝４．５）の予備冷却した水溶液を含有する、０℃での内部温度の、オーバーヘッド機械式撹拌機を備える２Ｌのジャケット付きの反応器内に反応生成物（アルコキシド）を重力により直ちに移動させた。２Ｌのジャケット付きの反応器の含有物を２５℃まで温めた。水相をデカントし、有機相をＬＣ及びＮＭＲにより分析した。有機相を次のステップで粗溶液として用いた。
実施例２ａ．２－クロロ－３－（プロピルチオ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
Figure 2022516063000026
攪拌棒を備える５０ｍＬの一口丸底フラスコ内に（Ｅ）－５－エトキシ－３－ヒドロキシ－２－（プロピルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エンニトリル（１ｇ、３．５３ミリモル、窒素雰囲気）を添加した。撹拌しながら、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ、３Ｍ）に溶かした無水塩酸（２０．００ｍｌ、６０．０ミリモル、１７．０当量のＨＣｌ）を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。ＴＬＣ分析（ヘキサン中に２０％酢酸エチル）は、完全な変換を示した。撹拌し、濃縮した１００ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液中に注意深く添加することにより、反応混合物を後処理した。ガスの発生がもはや観察されなくなり、且つ水相が僅かな塩基性を示すまで追加の重炭酸溶液を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮し、更に高真空下で一定の重量に達するまで乾燥させた。更なる後処理をすることなく、１Ｈ ＮＭＲにより残渣を分析した。未精製の２－クロロ－３－（プロピルチオ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジンを、約８８％の純度を有する黄色のオイルの形態で受け取った。（０．９０５７ｇ、３．１２ミリモル、収量８８％、ＮＭＲ純度に対して補正）。
５０ｍｇ（１７６マイクロモル）の出発材料をＣＰＭＥ中のＨＣｌ（３Ｍ、１ｍＬ、３ミリモル、１７当量のＨＣｌ）と２日間撹拌し、その後、７０℃まで４ｍＬのねじ付きバイアル中で２時間加熱して、分析的に高純度のサンプルを得た。重炭酸／酢酸エチルでの抽出よる後処理を上述のように実施した。更なる精製を行う必要はなかった。その方法により受け取った未精製の材料のクロマトグラム及びスペクトルを以下に示す。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄｑ，Ｊ＝５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５９．１０，１４９．２４，１４４．７７（ｑ，Ｊ＝３０．８Ｈｚ），１３０．６２，１２１．９５（ｑ，Ｊ＝２７５．０Ｈｚ），１１９．５６（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３７．８９，２２．９２，１３．３４．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －６１．６６；低分解能ＥＳＩ（＋）、［Ｃ９Ｈ１０ＣｌＦ３ＮＳ］＋に対する期待値：ｍ／ｚ＝２５６．０（３５Ｃｌ）及び２５８．０（３７Ｃｌ）、実測値：ｍ／ｚ：
２５５．８、２５７．９、２９６．８（ＭｅＣＮアダクト）、２９８．８（ＭｅＣＮアダクト）。
実施例２ｂ．２－クロロ－３－（プロピルチオ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
Figure 2022516063000027
方法１：窒素雰囲気下で４ｍＬのバイアル中に５－エトキシ－３－ヒドロキシ－２－（プロピルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エンニトリル（５０ｍｇ、０．１７６ミリモル）及び乾燥トルエン（０．５ｍＬ）を加え、その後、塩化チオニル（３８．６μｌ、０．５２９ミリモル）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、エタノールであった（３０μＬを加えた）。反応物を２日間撹拌した。
ＨＰＬＣ分析に関して、反応混合物のアリコート４００μＬをとり、水とアセトニトリルとの１：２の混合物で総量３ｍＬまで希釈した。この希釈混合物から、２４０μＬのアリコート（約０．４ｍｇ）を自己フィルタリングＨＰＬＣフィルター付きバイアルに移し、アセトニトリル１５０μＬ及び酢酸／トリエチルアミン１：１の緩衝液１０μＬで希釈した。低分解能ＥＳＩ（＋）、［Ｃ９Ｈ１０ＣｌＦ３ＮＳ］＋に対する期待値：ｍ／ｚ＝２５６．０（３５Ｃｌ）及び２５８．０（３７Ｃｌ）、実測値：ｍ／ｚ：２５５．８、２５７．９、２９６．８（ＭｅＣＮアダクト）、２９８．８（ＭｅＣＮアダクト）。
方法２：窒素雰囲気下で４ｍＬバイアル中に５－エトキシ－３－ヒドロキシ－２－（プロピルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エンニトリル（５０ｍｇ、０．１７６ミリモル）、その後、塩化チオニル（５０２μｌ、６．８８ミリモル）を加えた。反応物を２日間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）に滴下して後処理し、それに、混合物が塩基性になる点まで水酸化ナトリウム（５０重量％／重量）を滴下した。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層からのサンプルを４００μＬのアセトニトリル及び１０μＬの酢酸／トリエチルアミン緩衝液で約１ｍｇ／ｍＬの濃度（出発材料を基準として）まで希釈して、ミクロ濾過し、ＬＣ／ＭＳにより分析した。低分解能ＥＳＩ（＋）、［Ｃ９Ｈ１０ＣｌＦ３ＮＳ］＋に対する期待値：ｍ／ｚ＝２５６．０（３５Ｃｌ）及び２５８．０（３７Ｃｌ）、実測値：ｍ／ｚ：２５５．８、２５７．９、２９６．８（ＭｅＣＮアダクト）、２９８．８（ＭｅＣＮアダクト）。
実施例２ｃ．２－エトキシ－３－（プロピルチオ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
Figure 2022516063000028
５－エトキシ－３－ヒドロキシ－２－（プロピルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エンニトリル（５０ｍｇ、０．１７６ミリモル）を撹拌棒付き４ｍＬバイアルに加え、次にエタノール（３０μＬ）及び濃硫酸（１９８μＬ、３．７１ミリモル）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した後、８０℃まで４時間加熱した。バイアルの含有物を、濃縮した重炭酸ナトリウム溶液に滴下し、塩化メチレンで抽出することにより後処理した。有機相を分離し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。生成物２－エトキシ－３－（プロピルチオ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジンを暗黒残渣として単離した：３０ｍｇ、０．１１３ミリモル、（６４％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －５９．６；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７０．０，１５８．４，１４４．３（ｔ，Ｊ＝３１．３Ｈｚ），１２２．２（ｑ，Ｊ＝２７５．２），１０４．２（ｑ，Ｊ＝４．６５），８５．２，４０．２，３３．１，１８．７，１２．８、９．９；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ＝２３５．９（Ｍ－Ｈ＋）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３７．９（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例２ｄ．２－メトキシ－３－（プロピルチオ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
Figure 2022516063000029
５－エトキシ－３－ヒドロキシ－２－（プロピルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エンニトリル（５０ｍｇ、０．１７６ミリモル）を撹拌棒付き４ｍＬバイアルに加え、次にメタノール（３０μＬ）及び濃硫酸（１９８μＬ、３．７１ミリモル）を加えた後、６０℃で終夜加熱した。バイアルの含有物を、濃縮した重炭酸ナトリウム溶液に滴下し、塩化メチレンで抽出することにより後処理した。有機相を分離し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。所望の生成物２－メトキシ－３－（プロピルチオ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン［ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２５１．９（Ｍ＋Ｈ＋）］を、３－（プロピルチオ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ＝２３５．９（Ｍ－Ｈ＋），ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３７．９（Ｍ＋Ｈ＋）］と更なる未同定の不純物との混合物中に含有する暗黒色の残渣（約３２ｍｇ）を受け取った。
実施例３ａ．２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホニルクロリドの調製
Figure 2022516063000030
１２５ｍＬの平底三口のジャケット付きの反応器（プロピレングリコール／水浴流）は、機械的撹拌（ＰＴＦＥ半月型撹拌パドル）を備えていた。そのジャケット温度を０℃に設定し、６６．３ｇの塩化メチレンに溶解させた２－メトキシ－３－（プロピルチオ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（１３．９３ミリモル）、続いてメチルトリブチルアンモニウムクロリド（０．６４１ミリモル）の水（２５ｇ）溶液を投入した。撹拌を開始し（３３０ｒｐｍ）、反応混合物が所望の温度に達したとき、塩素の添加を始めた。塩素（１２５．９ミリモル）を１２５分かけて添加した。約０．３ｇの塩素を添加した後、白色スラリーが形成し、添加が進むにつれて、それは、次第に薄くなり、一層黄色になった。塩素の添加の終了時、全ての固体が溶解していた。添加の全体にわたり、反応温度を２．５℃未満に維持した。塩素添加の終了時のＨＰＬＣ分析は、７３．８面積％の所望の生成物を示した。１、２及び３時間後に反応物をサンプリングし、１時間のサンプリングで最大７５．５面積％の所望の生成物が得られた。過剰の塩素を４０％の重亜硫酸ナトリウム水溶液４．６２ｇで急冷した。反応混合物を分液漏斗に移した。有機相を切断し、ロータリーエバポレータで濃縮し、４．２８ｇの無色のオイル、ＨＰＬＣ分析による７６．０面積％の所望の生成物を得た。
既に記載しているように、様々な態様では、（Ｅ）－５－エトキシ－３－ヒドロキシ－２－（プロピルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エンニトリルの合成を実施できる。例えば、以下のスキームＡにおいて示す。
Ｉ．スキームＡ
Figure 2022516063000031
様々な態様では、様々な合成プロセスをバッチ、半連続又は連続反応器において行うことができる。図１を参照して、例示的な半バッチ反応器のフロー図１を示す。図２及び３は、様々な態様による例示的なパイロット半バッチ反応器１００を示す。図１に示される例示的な態様によると、２（プロピルチオ）アセトニトリル（ＰＴＡＮ）の脱プロトン化を、１．５当量の塩基を用いて１番目の管型反応器２において実施した。これに続いて、２番目の管型反応器２３において、１．３当量のＥＴＦＢＯを用いてアルコキシドの形成を行う。次に、ジャケット付きの撹拌タンク反応器３０においてプロトン源でアルコキシドを急冷した。２台の管型反応器２１及び２３を－２０℃で作動させ、撹拌タンク反応器３０を０℃で作動させた。脱プロトン化反応器及びアルコキシド反応器、２１及び２３の滞留時間は、それぞれ０．５分及び０．３３分であった。撹拌タンク反応器３０を半バッチとして作動させ、下流検査のための所定量の生成物を生成した。アルコキシドは、３番目の管型反応器（図示しない）でプロトン源を用いて０～２０℃において急冷できる。
スキームＡにおける反応シーケンスは、－７８℃でのバッチモードで２～４グラムの規模で約８３％の収量を伴うと既に実証されている。様々な態様では、連続フロー系の使用により、－２０℃などのより高い温度で最大９０～９２％までの収量を伴って反応を実施できる。様々な態様では、短い滞留時間は、反応器の容積を小さくすることができ、それにより化学物質の在庫、フットプリント及び潜在的な資本支出で助力となる場合がある。この型の反応は、より多量に拡大できるため、特定の態様が低温の維持の原因となることもあり、これにより反応時間が長くなり（試薬の添加の遅延）、局所的な加熱点及び／又は超極低温条件をもたらすことがあり得る。いくつかの態様では、反応時間が長くなると、不純物の形成及び収量の減少をもたらすことがある。いくつかの態様では、極低温条件の使用は、製造プロセスに費用も増大させ、ＣＲＯ及び３ＰＭの多くは、極低温条件に対処する態勢が整っていない。
反応器は、図２及び３に示すように組み立てられる。ポンプ１（Ｐ１）４は、ＰＴＡＮのボトルに接続され、ポンプ２は、塩基溶液のボトルに接続され、ポンプ３は、ＥＴＦＢＯに接続されている。３つのポンプの全ては、複動式ピストンポンプである。Ｐ１及びＰ２の出口は、反応器の温度まで予備冷却されて、「Ｔ」接続（図示しない）を介して混合されて、螺旋型のスタティックミキサー（外径３／１６インチ、１２要素）２７に直ちに入る。スタティックミキサーの下流は、コイル状の反応器（外径１／８インチ、外径が２インチになるようにコイル状に巻かれた長さ１６フィートのチューブ）に接続されている。反応器１の出口は、同様の「Ｔ」／スタティックミキサーアセンブリ２７を介して、Ｐ３からの予冷されたＥＴＦＢＯの流れと合流し、反応器２（２３）に入る。反応器２（２３）は、反応器１（２１）と同じ形状を有する。Ｋ型熱電対は、反応器２の出口（２３）に設置され、反応器出口の温度を測定する。反応器２（２３）の出口は、廃棄物／サンプルの回収又は生成物の回収のいずれかに迂回する選択肢を有する。生成物の回収は、既知量の急冷液を有する１リットルのジャケット付き攪拌タンク（Ｒ３）（３０）を介して行われ、所定時間、流通式反応器を動作する。流通式反応器の出口は、－２０℃の浴から出て浸漬管を通して撹拌タンクに入る。浸漬管は、アルコキシド溶液が水相に入り、気泡が水相を通して有機相に入るような方法で配置される。図１の反応器及び予冷器（２２、２４及び２６）は、図２に示すように冷却浴に配置した。ジャケット付きの反応器を循環浴に接続した。
反応前に、ＴＨＦを、反応器を通してポンプで送り出して、系に流した。溶媒をポンプで送り出す間、温度が所望のレベルに達すると、流れをボトルから反応試薬に変えた。流量は、ＰＴＡＮ溶液に関してＰ１＝１３．２ｍＬ／分、塩基溶液に関してＰ２＝１３．２ｍＬ／分及びＥｔＦＢＯ溶液に関してＰ３＝１３．２ｍＬ／分であった。反応器Ｒ１及びＲ２並びに予冷器ループを－２０℃で維持した。撹拌タンクを０℃で維持した。上述の反応器の配置及び流量に関して、Ｒ１における滞留時間は、０．５分であり、Ｒ２では０．３３分であった。以下の表２に示す様々な時点でサンプルを回収し、所望の生成物への変換を定めるために１９Ｆ ＮＭＲ及びＨＰＬＣで分析した。サンプルが、反応器が安定した状態に到達したことを示した場合、反応器の流出液を、急冷液を攪拌下において０℃に保つ撹拌タンクに迂回させる。
Figure 2022516063000032
本明細書に記載の特定の組成物及び方法は、特許請求の範囲のいくつかの態様の例示として意図されたものであり、それらによって特許請求の範囲の組成物及び方法の範囲が限定されることはなく、機能的に均等ないかなる組成物及び方法も特許請求の範囲に含まれることを意図している。本明細書に示され、記載されているものに加えて、組成物及び方法の種々の変更形態も添付の特許請求の範囲に含まれることを意図している。更に、本明細書に開示の特定の代表的な組成物質及び方法のステップのみが具体的に記載されているが、組成物質及び方法のステップの他の組み合わせも、具体的に記載されていなくても添付の特許請求の範囲に含まれることを意図している。したがって、ステップ、要素、成分又は構成要素の組み合わせは、本明細書に明示的に言及されている場合もあるが、たとえ明示的に言及されていなくても、ステップ、要素、成分及び構成要素の他の組み合わせも含まれる。本明細書で使用される場合、「含む」という用語及びその変形は、「包含する」という用語及びその変形と同義的に使用され、オープンの非限定的な用語である。「含む」及び「包含する」という用語は、様々な態様を説明するために本明細書で使用されているが、「実質的に～からなる」及び「～からなる」という用語は、本発明のより具体的な態様を提供するために「含む」及び「包含する」の代わりに使用され得、且つまた開示される。

Claims (27)

  1. 式ＩＶの化合物、第一塩基、及び式Ｖもしくは式ＶＩの化合物
    Figure 2022516063000033
    並びにそれらの混合物を組み合わせ、式ＶＩＩの化合物もしくは式ＶＩＩＩの化合物
    Figure 2022516063000034
    （式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＸは、Ｃｌ又はＯＨである）、
    又はそれらの混合物を形成するステップを含む方法。
  2. アルキルメルカプタンＲＳＨ、ハロアセトニトリルＹ－ＣＨ２ＣＮ及び第二塩基（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＹは、ハロゲンである）を組み合わせる方法により、前記式ＩＶの化合物を調製するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記式ＶＩＩもしくは式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＸは、Ｃｌ又はＯＨである）又はそれらの混合物を、酸、アルコール、水、アルコキシド又は脱水ハロゲン化試薬及びそれらの組み合わせから選択される反応物と組み合わせて、式ＩＸ
    Figure 2022516063000035
    （式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＹは、ハロゲン、ＯＨ又はＯＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）
    の化合物を形成するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
  4. 前記酸は、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ又はｐ－トルエンスルホン酸である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記アルコールは、Ｃ１～Ｃ６アルコールである、請求項３に記載の方法。
  6. 前記アルコキシドは、Ｃ１～Ｃ６ナトリウム又はカリウムアルコキシドである、請求項３に記載の方法。
  7. 前記脱水ハロゲン化試薬は、ＳＯＣｌ２、ＳＯＢｒ２、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３、ＰＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＣｌ５若しくはＰＢｒ５又はオキサリルクロリド及びそれらの組み合わせである、請求項３に記載の方法。
  8. 前記アルコールは、メタノールである、請求項３又は５に記載の方法。
  9. 前記アルコキシドは、ナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシドである、請求項３又は６に記載の方法。
  10. 前記ステップは、前記酸及び前記アルコールを前記式ＶＩＩ若しくは式ＶＩＩＩの化合物又はそれらの混合物と同時に組み合わせて、前記式ＩＸの化合物（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＹは、ＯＲ２であり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）を提供するステップを含む、請求項３～５又は８のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記ステップは、前記酸及び水を前記式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩの化合物及びそれらの混合物と同時に組み合わせて、前記式ＩＸの化合物（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＹは、ＯＨである）を提供するステップを含む、請求項３又は４に記載の方法。
  12. 前記ステップは、ＨＣｌ又はＨＢｒである酸及び次に前記アルコキシドを前記式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩの化合物及びそれらの混合物と逐次組み合わせて、前記式ＩＸの化合物（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＹは、ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）を提供するステップを含む、請求項３、４、６又は９のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ステップは、前記脱水ハロゲン化試薬及び次に前記アルコキシドを前記式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩの化合物及びそれらの混合物と逐次組み合わせて、前記式ＩＸの化合物（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＹは、ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）を提供するステップを含む、請求項３、６、７又は９のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記式ＩＸの化合物（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＹは、ＯＨである）を、塩化チオニルである脱水ハロゲン化試薬と組み合わせて、前記式ＩＸの化合物（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＹは、Ｃｌである）を形成するステップを更に含む、請求項３に記載の方法。
  15. 前記式ＩＸの化合物（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＹは、ハロゲンである）をナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシドと組み合わせて、前記式ＩＸの化合物（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＹは、ＯＣＨ３である）を形成するステップを更に含む、請求項３に記載の方法。
  16. 前記式ＩＸの化合物（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＹは、ＯＣＨ３である）を塩素及び水と組み合わせて、式ＩＩＩ
    Figure 2022516063000036
    の化合物を形成するステップを更に含む、請求項３に記載の方法。
  17. 前記第一塩基は、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（Ｎａ－ｔＢｕＯ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（Ｋ－ｔＢｕＯ）、ナトリウムｔｅｒｔ－アミルオキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ－アミルオキシド又はそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１に記載の方法。
  18. ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＥ（１，２－ジメトキシエタン）、２－メチル－ＴＨＦ、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン若しくはトルエン又はそれらの混合物を含む群から選択される溶媒を更に含む、請求項１又は１７に記載の方法。
  19. 前記ステップは、２５℃～約－８０℃で実施される、請求項１、１７又は１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. バッチプロセスとして実施される、請求項１又は１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 連続プロセスとして実施される、請求項１又は１７～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. Figure 2022516063000037
    （式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＸは、Ｃｌ又はＯＨである）
    を含む化合物。
  23. 前記式ＩＸの化合物（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＹは、ＯＣＨ３である）を塩化ナトリウムの溶液と組み合わせて、式ＩＩＩ
    Figure 2022516063000038
    の化合物を形成するステップを更に含む、請求項３に記載の方法。
  24. 前記塩化ナトリウムの溶液は、飽和されている、請求項２３に記載の方法。
  25. トリフルオロ酢酸を添加して反応を促進して、式ＩＩＩ
    Figure 2022516063000039
    の化合物を形成するステップを更に含む、請求項３に記載の方法。
  26. Figure 2022516063000040
    （式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＸは、Ｃｌ又はＯＨである）
    を含む化合物。
  27. Figure 2022516063000041
    （式中、Ｘは、Ｃｌ又はＯＨである）
    を含む合物。
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