BR112015001615B1

BR112015001615B1 - processo para a preparação de 4-amino-5-flúor-3-halo-6(substituído)picolinatos

Info

Publication number: BR112015001615B1
Application number: BR112015001615A
Authority: BR
Inventors: E Podhorez David; a roth Gary; T Whiteker Gregory; M Renga James; M Muhuhi Joseck; P West Scott; Cheng Yang; Zhu Yuanming
Original assignee: Dow Agrosciences Llc
Priority date: 2012-07-24
Filing date: 2013-07-23
Publication date: 2019-10-22
Also published as: ZA201500701B; TWI577663B; HK1210613A1; PL2877453T3; CA2879530A1; WO2014018502A1; KR101946681B1; TW201406726A; BR112015001615B8; CN104640844B; BR112015001615A2; UY34946A; AU2013293200B2; EP2877453A1; US20140031556A1; NZ704103A; CA2879530C; AU2013293200A1; RU2015106019A; IN2015DN00821A

Abstract

resumo patente de invenção: processo para a preparação de 4-amino-5-flúor-3-halo-6-(substituído)picolinatos. a presente invenção refere-se a processos para a preparação de 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituído)picolinatos compreendendo uma etapa de conversão de cloretos de cloropiconiloil em fluoretos de fluoropiconiloil.

Description

[001] Prioridade é aqui reivindicada ao Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 61/675.235, intitulado Processo para a Preparação de 4-Amino-5-Fluoro-3-Halo-6-(Substituído)Picolinatos, depositado em 24 de julho de 2012. O pedido acima referenciado é incorporado por referência aqui em sua totalidade.

CAMPO [002] A presente invenção refere- se a processes para a preparação de 4-amino-5-flúor-3-halo-6-(substituído)picolinatos. Mais particularmente, são aqui proporcionados processos para a preparação de 4amino-5-flúor-3-halo-6-(substituído)picolinatos compreendendo uma etapa de conversão de cloretos de cloropicolinoil em fluoretos de fluoropicolinoil.

ANTECEDENTES [003] A Patente dos Estados Unidos 6.297.197 BI descreve, inter alia, certos compostos de 6-(alcoxi ou ariloxi)-4-amino-3-cloro-5fluoropicolinato, e seu uso como herbicidas. As Patentes dos Estados Unidos 6.784.137 B2 e 7.314.849 B2 descrevem, inter alia, certos compostos de 6-(aril)-4-amino-3-cloro-5-fluoropicolinato, e seu uso como herbicidas. A Patente dos Estados Unidos 7.432.227 B2, descreve, inter alia, certos compostos de 6-(alquil)-4-amino-3-cloro-5fluoropicolinato, e seu uso como herbicidas. Cada uma destas patentes descreve a produção de materiais de partida de 4-amino-3-cloro-5fluoropicolinato por fluorinação das piridinas 5-não-substituídas correspondentes, com 1-(clorometil)-4-flúor-l,4diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato). Seria vantajoso produzir 4-amino-5-flúor-3-halo-6-(substituído)picolinatos sem ter de de

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2/100 pender da fluorinação direta da posição-5 do anel de piridina com um agente de fluorinação custoso similar a l-(clorometil)-4-flúor-l,4diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato).

[004] O Pedido dos Estados Unidos No. 13/356.691 descreve, inter alia, processos para a preparação de 4-amino-5-flúor-3-halo-6(substituído)picolinatos compreendendo a fluorinação de um 5-cloropicolinato éster com uma fonte de um íon de fluoreto. O Pedido dos Estados Unidos No. 13/356.686 descreve, inter alia, processos para a preparação de 4-amino-5-flúor-3-halo-6-(substituído)picolinatos compreendendo a fluorinação de um composto de 5-cloro-picolinonitrila com uma fonte de íon de fluoreto. Devido a capacidade de retirada de elétron relativamente fraca dos grupos funcionais de éster, a fonte de íon de fluoreto altamente reativa, tal como, CsF, é preferida para os processos de fluorinação revelados nos Pedidos dos Estados Unidos Nos. 13/356.691 e 13/356.686. Quando uma fonte de íon de fluoreto menos reativa, tal como KF, é usada, a fluorinação de compostos de cloropicolinato pode conduzir a rendimento baixo a moderado do produto desejado, devido a fluorinação e decomposição incompletas dos materiais de partida e produtos sob condições forçadas. Seria vantajoso proporcionar métodos aperfeiçoados e de custo mais eficiente para a preparação de 4-amino-5-flúor-3-halo-6-(substituído)picolinatos, sem ter que depender de reagentes químicos custosos, tal como CsF. SUMÁRIO [005] São aqui proporcionados processos para a preparação de 4-amino-5-flúor-3-halo-6-(substituído)picolinatos. Mais particularmente, são aqui proporcionados processos para a preparação de 4-amino-5flúor-3-halo-6-(substituído)picolinatos compreendendo uma etapa de conversão de cloretos de cloropicolinoil em fluoretos de fluoropicolinoil. [006] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

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[007] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, no qual:

[008] W representa Cl, Br ou I;

[009] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil, ou fenil substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1C4 haloalcoxi; e [0010] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil nãosubstituído ou substituído; compreendendo:

[0011] introduzir o flúor substituinte para a posiçã-5 da estrutura de piridina na Fórmula (I) por fluorinação de um composto de 5-CI-cloreto de picolinoil com uma fonte de íon de fluoreto, para formar um composto de 5-F-fluoreto de picolinoil;

[0012] introduzir o amino substituinte para a posução-4 da estrutura de piridina na Fórmula (I) por aminação de um composto de 4-halopiridina com uma fonte de amônia;

[0013] introduzir o substituinte W à posição-3 da estrutura de piridina na Fórmula (I) por halogenação de um composto de piridina 3não-substituída com uma fonte de halogênio; e [0014] introduzir o substituinte R à posição-6 da estrutura de piridina na Fórmula (I) por acoplamento de um composto de 6-halo-piridina com um composto de R-Met, no qual o composto de R-Met é definido aqui e em qualquer outro lugar.

[0015] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo

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4/100 para preparação de um composto de Fórmula (I):

(1)

W representa Cl, Br ou I;

R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil, ou fenil [0016] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, no qual:

[0017] [0018] substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi; e [0019] R¹ substituído ou substituído;

composto de Fórmula (II):

representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil nãocompreendendo: (a) fluorinação de um

[0020] [0021] no qual A⁶ é halogênio ou R;

com uma fonte de íon de fluoreto, para formar um composto de Fórmula (III):

(HI);

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5/100 [0022] no qual B⁶ é F ou R;

[0023] e transformar o composto de Fórmula (III) em um composto de Fórmula (IV):

(IV);

[0024] (b) halogenar um composto de Fórmula (IV) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (V):

(V);

[0025] (c) acoplar um composto de Fórmula (VI)

no qual [0026] XéCI, Br, oul;

[0027] A² é hidrogênio ou R¹;

[0028] A³ é hidrogênio ou W;

[0029] A⁴ é Cl, F, NH2, NHCOCH3, ou um grupo amino protegido;

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6/100 [0030] A⁵ é F ou Cl; com um composto de Fórmula (VII) [0031] R-Met (VII) [0032] no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-(C_rC4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno; na presença de um catalisador de metal de transição, para formar um composto de Fórmula (VIII):

[0033] no qual transformação (c) pode ocorrer antes de, entre, ou após transformações (a) e (b).

[0034] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparar um composto de Fórmula (I):

(I) ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, no qual:

[0035] W representa Cl, Br ou I;

[0036] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil, ou fenil substituído com de 0 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcoxi, ou C1Petição 870190009745, de 30/01/2019, pág. 9/123

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C4 haloalcóxi; e [0037] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil nãosubstituído ou substituído; compreendendo:

[0038] introduzir o flúor substituinte à posição-5 da estrutura de piridina na Fórmula (I) por fluorinação de um composto de 5-CI-cloreto de picolinoil com uma fonte de íon de fluoreto, para formar um composto de 5-F-fluoreto de picolinoil;

[0039] introduzir o amino substituinte à posição-4 da estrutura de piridina na Fórmula (I) por aminação de um composto de 4-halopiridina com uma fonte de amônia;

[0040] introduzir o substituinte W à posição-3 da estrutura de piridina na Fórmula (I) por halogenação de um composto de piridina 3não-substituída com uma fonte de halogênio; e introduzir o substituinte R à posição-6 da estrutura de piridina na Fórmula (I) por acoplamento de um composto de 6-halo-piridina com um composto R-Met, no qual o composto de R-Met é definido aqui e em qualquer lugar aqui.

[0041] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

(I) [0042] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, no qual:

[0043] W representaa Cl, Br ou I;

[0044] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil, ou fenil substituído com de 0 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1Petição 870190009745, de 30/01/2019, pág. 10/123

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C4 haloalcóxi; e [0045] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil nãosubstituído ou substituído; compreendendo:

(a) fluorinação de um composto de Fórmula (II):

[0046] A é halogênio ou R;

[0047] com a fonte de íon de fluoreto, para formar um composto de

Fórmula (III):

(HI);

[0048] no qual B⁶ é F ou R;

[0049] e transformar o composto de Fórmula (III) em um composto de Fórmula (IV):

(IV);

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9/100 [0050] (b) halogenar um composto de Fórmula (IV) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (V):

e [0051] (c) acoplar um composto de Fórmula (VI)

° (VI) [0052] no qual [0053] XéCI, Br, oul;

[0054] A² é hidrogênio ou R¹;

[0055] A³ é hidrogênio ou W;

[0056] A⁴ é Cl, F, NH2, NHCOCH3, ou um grupo amino protegido;

[0057] A⁵ é F ou Cl;

[0058] com um composto de Fórmula (VII) [0059] R-Met (VII) [0060] no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-(C_rC4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno;

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10/100 [0061] na presença de a catalisador de metal de transição para formar um composto de Fórmula (VIII):

(VIII);

[0062] no qual a transformação (c) pode ocorrer antes de, entre, ou após as transformações (a) e (b).

DESCRIÇÃO DETALHADA (a) Definição [0063] Conforme aqui usado e, a menos que de outro modo indicado, o termo processo(s) aqui proporcionado se refere aos métodos aqui revelados que são úteis para preparação de um composto aqui proporcionado. Modificações aos métodos aqui revelados (por exemplo, materiais de partida, reagentes, grupos de proteção, solventes, temperaturas, tempos de reação, purificação) são também envolvidos pela presente descrição.

[0064] Conforme aqui usado, e, a menos que de outro modo indicado, o termo adição, reação, tratamento, ou similares, significa contatar um reagente, solvente, catalisador, grupo reativo, ou similares, com outro reagente, solvente, catalisador, grupo reativo, ou similares. Os reagentes, solventes, catalisadores, grupos reativos, ou similares, podem ser adicionados individualmente, simultaneamente, ou separadamente, e podem ser adicionados em qualquer ordem. Eles podem ser adicionados na presença ou ausência de calor, e podem, opcionalmente, serem adicionados sob uma atmosfera inerte. “Reação

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11/100 pode se referir a formação in situ ou reação intramolecular onde os grupos reativos estão na mesma molécula.

[0065] Conforme aqui usado, e, a menos que de outro modo indicado, uma reação que é substancialmente completa, ou é acionada para substancial completação, significa que a reação contém mais do que cerca de 80% por cento de rendimento, em uma concretização, mais do que cerca de 90% por cento de rendimento, em outra concretização, mais do que cerca de 95% por cento de rendimento, e, em outra concretização, mais do que cerca de 97% por cento de rendimento do produto desejado.

[0066] Conforme aqui usado, e, a menos que de outro modo indicado, o termo sal inclui, mas não é limitado a, sais de grupos ácidos ou básicos que podem estar presentes nos compostos aqui revelados. Os compostos que são básicos na natureza são capazes de formarem uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de tais compostos básicos são aqueles que formam sais compreendendo ânions incluindo, mas não limitados a, acetato, benzenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, brometo, iodeto, citrato, dihidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietiodeto, e pamoato. Os compostos que incluem um grupo amino também podem formar sais com vários amino ácidos, em adição aos ácidos acima mencionados. Os compostos que são ácidos na natureza são capazes de formarem sais base com vários cátions. Exemplos não limitativos de tais sais incluem sais de metal alcalino ou sais de metal

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12/100 alcalino terroso e, em algumas concretizações, sais de cálcio, de magnésio, de sódio, de lítio, de zinco, e de ferro. Os compostos que são ácidos na natureza são também capazes de formarem sais bases com compostos que incluem um grupo amino.

[0067] Conforme aqui usado, e, a menos que de outro modo indicado, o termo hidrato significa um composto ou um sal deste, que inclui adicionalmente uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.

[0068] Conforme aqui usado, e, a menos que de outro modo indicado, o termo solvato significa um solvato formado a partir da associação de uma ou mais moléculas de solvente a um composto. O termo solvato inclui hidratos (por exemplo, mono-hidrato, di-hidrato, trihidrato, tetrahidrato, e similares).

[0069] Conforme aqui usado, e, a menos que de outro modo indicado, o termo polimorfo significa formas cristalinas sólidas de um composto, ou complexo deste. Os polimorfos diferentes do mesmo composto podem exibir propriedades físicas, químicas e espectroscópicas diferentes.

[0070] Os termos alquil, alquenil e alquinil, bem como termos derivados, tais como alcóxi, acil, alquiltio, e alquilsulfonil, conforme aqui usado, incluem, dentro de seu escopo de cadeia reta, frações de cadeia ramificada e cíclicas. A menos que especificamente citado de outro modo, cada um pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de, mas não limitados a, halogênio, hidroxi, alcóxi, alquiltio, Ci-Ce acil, formil, ciano, ariloxi ou aril, provido que os substituintes são estericamente compatíveis, e as regras de ligação química e energia de deformação são satisfeitas. Os termos alquenil e alquinil são pretendidos incluírem uma ou mais ligações insaturadas.

[0071] O termo arilalquil, conforme aqui usado, se refere a um

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13/100 grupo fenil substituído alquil tendo um total de 7 a 11 átomos de carbono, tais como benzil (-CH2C6H5), 2-metilnaftil (-CH2C10H7) e 1- ou 2fenetil (-CH2CH2C6H5 ou -CHÍCHaJCeHs). O grupo fenil pode, por si, ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, nitro, ciano, C-i-Ce alquil, C-i-Ce alcóxi, Ci-Ce alquil halogenado, C-i-Ce alcóxi halogenado, C-i-Ce alquiltio, C(O)OCi-Cealquil, ou onde dois substituintes adjacentes são tomados juntos como -O(CH₂)_nO- no qual n=l ou 2, provido que os substituintes são estericamente compatíveis, e as regras da ligação química e energia de deformação são satisfeitas.

[0072] A menos que especificamente limitado de outro modo, o termo halogênio, bem como termos derivados, tal como halo, se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.

[0073] Conforme aqui usado, e, a menos que de outro modo indicado, o termo amino ou grupo amino significa um grupo monovalente da Fórmula -NH₂, -NH(alquil), -NH(aril), -N(alquil)₂, -N(aril)₂ ou N(alquil)(aril).

[0074] Grupos de proteção de amino, tais como grupos amida (por exemplo, -C(=O)R^aa) incluem, mas não são limitados a, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de /V-benzoilfenilalanil, benzamida, p-fenilbenzamida, onitofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (Nditiobenziloxicarbonilamino)acetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida,

3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3nitrobutanamida, o-nitrocinamida, derivado de /V-acetilmetionina, onitrobenzamida, e o-(benzoiloximetil)benzamida.

[0075] Grupos de proteção amino, tais como grupos carbamato (por exemplo, -C(=0)OR^aa) incluem, mas não são limitados a, metil

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14/100 carbamato, etil carbamato, 9-fluorenilmetil carbamato (Fmoc), 9-(2sulfo)fluorenilmetil carbamato, 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetil carbamato, 2,7-d i-f-buti l-[9-( 10,10-dioxo-IO, 10,10,10-tetrahidrotioxanthul)]metil carbamato (DBD-Tmoc), 4-metoxifenacil carbamato (Phenoc), 2,2,2tricloroetil carbamato (Troe), 2-trimetilsililetil carbamato (Teoc), 2feniletil carbamato (hZ), l-(l-adamantil)-l-metiletil carbamato (Adpoc), l,ldimetil-2-haloetil carbamato, l,l-dimetil-2,2-dibromoetil carbamato (DBt-BOC), l,l-dimetil-2,2,2-tricloroetil carbamato (TCBOC), 1 -metil-l-(4bifenilil)etil carbamato (Bpoc), l-(3,5-di-t-butilfenil)-l-metiletil carbamato (Z-Bumeoc), 2-(2'- e 4'-piridil)etil carbamato (Pyoc), 2-(N,Ndiciclohexilcarboxamido)etil carbamato, Z-butil carbamato (BOC), 1adamantil carbamato (Adoc), vinil carbamato (Voc), alil carbamato (Alloc), 1-isopropilalil carbamato (Ipaoc), cinamil carbamato (Coc), 4nitrocinamil carbamato (Noc), 8-quinolil carbamato, A/-hidroxipiperidinil carbamato, alquilditio carbamato, benzil carbamato (Cbz), pmetoxibenzil carbamato (Moz), p-nitobenzil carbamato, p-bromobenzil carbamato, p-clorobenzil carbamato, 2,4-diclorobenzil carbamato, 4metilsulfinilbenzil carbamato (Msz), 9-antrilmetil carbamato, difenilmetil carbamato, 2-metiltioetil carbamato, 2-metilsulfoniletil carbamato, 2-(ptoluenosulfonil)etil carbamato, [2—(1,3— ditianil)]metil carbamato (Dmoc), 4-metiltiofenil carbamato (Mtpc), 2,4-dimetiltiofenil carbamato (Bmpc), 2-fosfonioetil carbamato (Peoc), 2-trifenilfosfonioisopropil carbamato (Ppoc), l,l-dimetil-2-cianoetil carbamato, m-cloro-p-aciloxibenzil carbamato, p-(dihidroxiboril)benzil carbamato, 5-benzisoxazolilmetil carbamato, 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetil carbamato (Tcroc), mnitrofenil carbamato, 3,5-dimetoxibenzil carbamato, o-nitrobenzil carbamato, 3,4-dimetoxi-6-nitrobenzil carbamato, fenil(o-nitrofenil)metil carbamato, Z-amil carbamato, 5-benzil tiocarbamato, p-cianobenzil carbamato, ciclobutil carbamato, ciclohexil carbamato, ciclopentil carbamato, ciclopropilmetil carbamato, p-deciloxibenzil carbamato, 2,2

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15/100 dimetoxicarbonilvinil carbamato, o-(/V,A/-dimetilcarboxamido)benzil carbamato, l,l-dimetil-3-(/V,A/-dimetilcarboxamido)propil carbamato, 1,1dimetilpropinil carbamato, di(2-piridil)metil carbamato, 2-furanilmetil carbamato, 2-iodoetil carbamato, isoborinil carbamato, isobutil carbamato, isonicotinil carbamato, p-(p -metoxifenilazo)benzil carbamato, 1metilciclobutil carbamato, 1-metilciclohexil carbamato, 1-metil-1ciclopropilmetil carbamato, l-metil-l-(3,5-dimetoxifenil)etil carbamato, 1metil-l-(p-fenilazofenil)etil carbamato, 1-metil-1-feniletil carbamato, 1metil-l-(4-piridil)etil carbamato, fenil carbamato, p-(fenilazo)benzil carbamato, 2,4,6-tri-Z-butilfenil carbamato, 4-(trimetilamônia)benzil carbamato, e 2,4,6-trimetilbenzil carbamato.

[0076] Os grupos de proteção amino, tais como grupos sulfonamida (por exemplo, -S(=0)2R^aa) incluem, mas não são limitados a, ptoluenosulfonamida (Ts), benzenosulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4metoxibenzenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibenzenosulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibenzenosulfonamida (Pme), 2,3,5,6tetrametil-4-metoxibenzenosulfonamida (Mte), 4metoxibenzenosulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbenzenosulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbenzenosulfonamida (IMds), 2,2,5,7,8pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanosulfonamida (Ms), Ptrimetilsililetanosulfonamida (SES), 9-antracenosulfonamida, 4-(4',8'dimetoxinaftilmetil)benzenosulfonamida (DNMBS), benzilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida, e fenacilsulfonamida.

[0077] Outros grupos de proteção amino incluem, mas não são limitados a, derivado de fenotiazinil-(IO)-carbonil, derivado de N’-ptoluenosulfonilaminocarbonil, derivado de Λ/’-fenilaminotiocarbonil, derivado de AZ-benzoilfenilalanil, derivado de AZ-acetilmetionina, 4,5-difenil-

3-oxazolin-2-ona, AZ-ftalimida, AZ-ditiasuccinimida (Dts), N-2,3difenilmaleimida, A/-2,5-dimetilpurrole, aduto de N-l, 1,4,4tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), l,3-dimetil-l,3,5

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16/100 triazaciclohexan-2-ona 5-substituída, l,3-dibenzil-l,3,5-triazaciclohexan-

2- ona 5-substituída, 3,5-dinitro-4-piridona 1-substituída, A/-metilamina,

A/-alilamina, A/-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3acetoxipropilamina, Λ/-(1 -isopropil-4-nitro-2-oxo-3-piroolin-3-il)amina, sais de amônia quaternária, A/-benzilamina, A/-di(4metoxifenil)metilamina, A/-5-dibenzosuberilamina, A/-trifenilmetilamina (Tr), A/-f(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), Λ/-9fenilfluorenilamina (PhF), A/-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenoamina, Nferrocenilmetilamino (Fcm), A/-2-picolilamino Λ/'-óxido, Λ/-Ι,Ιdimetiltiometilenoamina, A/-benzilidenoamina, N-p— metoxibenzilidenoamina, A/-difenilmetilenoamina, N-[(2piridil)mesitil]metilenoamina, A/-(A/,A/-dimetilaminometileno)amina, N,N'~ isopropilidenodiamina, A/-p-nitrobenzilidenoamina, AZ-salicilidenoamina, A/-5-clorosalicilidenoamina, A/-(5-cloro-2hidroxifenil)fenilmetilenoamina, A/-ciclohexilidenoamina, A/-(5,5-dimetil-

3- oxo-l-ciclohexenil)amina, derivado de A/-borano, derivado de ácido A/-difenilborínico, A/-[fenil(pentacarbonilcromo- ou tungstênio)carbonil]amina, A/-quelato de cobre, A/-quelato de zinco, Nnitroamina, A/-nitrosoamina, amina A/-óxido, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), dialquil fosforamidatos, dibenzil fosforamidato, difenil fosforamidato, benzenosulfenamida, o-nitrobenzenosulfenamida (Nps), 2,4dinitrobenzenosulfenamida, pentaclorobenzenosulfenamida, 2-nitro-4metoxibenzenosulfenamida, trifenilmetilsulfenamida e 3nitropiridinasulfenamida (Npys).

[0078] Conforme aqui usado, e, a menos que de outro modo indicado, o termo substituído ou substituição, quando usado para descrever uma estrutura química ou fração, se refere a um derivado daquela estrutura ou fração no qual um ou mais de seus átomos de hidrogênio é substituído com um substituinte, tais como, mas não limita

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17/100 dos a: alquil, alquenil, alquinil, e cicloalquil; alcoxialquil; aroil; deutério, halo; haloalquil (por exemplo, trifluorometil); heterocicloalquil; haloalcoxi (por exemplo, trifluorometoxi); hidroxi; alcoxi; cicloalquiloxi; heterocilooxi; oxo; alcanoil; aril; heteroaril (por exemplo, indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirrolidil, piridil, e pirimidil); arilalquil; alquilaril; heteroaril; heteroarilalquil; alquilheteroaril; heterociclo; heterocicloalquilalquil; ariloxi, alcanoiloxi; amino; alquilamino; arilamino; arilalquilamino; cicloalquilamino; heterocicloamino; amino mono- e di-substituído; alcanoilamino; aroilamino; aralcanoilamino; aminoalquil; carbamil (por exemplo, CONH2); carbamil substituído (por exemplo, CONH-alquil, CONH-aril, CONH-arilalquil, ou exemplos onde existem dois substituintes no nitrogênio); carbonil; alcoxicarbonil; carboxi; ciano; éster; éter; guanidino; nitro; sulfonil; alquilsulfonil; arilsulfonil; arilalquilsulfonil; sulfonamido (por exemplo, SO2NH2); sulfonamido substituído; tiol; alquiltio; ariltio; arilalquiltio; cicloalquiltio; heterociclotio; alquiltiono; ariltiono; e arilalquiltiono. Em algumas concretizações, um substituinte pode ser substituído com uma ou mais frações químicas, tais como, mas não limitadas a, aquelas aqui descritas.

[0079] Conforme aqui usado, e, a menos que de outro modo indicado, o termo cerca de é usado para especificar que os valores dados são aproximados. Por exemplo, o termo cerca de, onde ele é usado em conjunto com temperaturas de reação, denota que os desvios de temperatura dentro de 30%, 25%, 20%, 15%, 10%), ou 5% são envolvidos pela temperatura indicada. Similarmente, o termo cerca de, onde ele é usado em conjunto com tempo de reação, denota que os desvios de período de tempo dentro de 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, ou 5% são envolvidos pelo período de tempo indicado.

[0080] A descrição pode ser compreendida mais completamente por referência a seguinte descrição detalhada e exemplos ilustrativos, que são pretendidos para exemplificar concretizações não limitativas.

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18/100 (a) Processos [0081] São aqui proporcionados processos para a preparação de

4-amino-5-flúor-3-halo-6-(substituído)picolinatos. Mais particularmente, são aqui proporcionados processos para a preparação de 4-amino-5flúor-3-halo-6-(substituído)picolinatos compreendendo uma etapa de conversão de cloretos de cloropicolinoil em fluoretos de fluoropicolinoil. [0082] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

[0083] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, no qual:

[0084] W representa Cl, Br ou I;

[0085] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil, ou fenil substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1C4 haloalcóxi; e [0086] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil não substituído ou substituído; compreendendo:

[0087] introduzir o flúor substituinte à posição-5 da estrutura de piridina na Fórmula (I) por fluorinação de composto de 5-CI-cloreto de picolinoil com uma fonte de íon de fluoreto, para formar um composto de 5-F-fluoreto de picolinoil;

[0088] introduzir o amino substituinte à posição-4 da estrutura de

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19/100 piridina na Fórmula (I) por aminação de um composto de 4-halopiridina com uma fonte de amônia;

[0089] introduzir o substituinte W à posição-3 da estrutura de piridina na Fórmula (I) por halogenação de um composto de piridina 3não-substituída com uma fonte de halogênio; e [0090] introduzir o substituinte R à posição-6 da estrutura de piridina na Fórmula (I) por acoplamento de um composto de 6-halo-piridina com um composto de R-Met, no qual o composto de R-Met é aqui definido e em qualquer lugar aqui.

[0091] Em uma concretização, R é fenil substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcoxi, ou C1-C4 haloalcóxi. Em uma concretização, R é fenil 4-substituído, fenil 2,4-di-substituído, fenil 2,3,4-trisubstituído, fenil 2,4,5-tri-substituído, e fenil 2,3,4,6-tetra-substituído, no qual cada substituinte é independentemente selecionado de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcoxi, ou C1-C4 haloalcóxi.

[0092] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

[0093] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, no qual:

[0094] W representa Cl, Br ou I;

[0095] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil, ou fe

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20/100 nil substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1C4 haloalcóxi; e [0096] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil não substituído ou substituído; compreendendo:

[0097] fluorinar um composto de Fórmula (II):

Cl

⁰ (Π) [0098] no qual A⁶ é halogênio ou R;

[0099] com uma fonte de íon de fluoreto, para formar um composto de Fórmula (III):

⁰ (ΠΙ);

[00100] no qual B⁶ é F ou R;

[00101] e transformar o composto de Fórmula (III) em um composto de Fórmula (IV):

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21/100

(IV);

[00102] (b) halogenar um composto de Fórmula (IV) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (V):

[00103] acoplar um composto de Fórmula (VI)

[00104] no qual [00105] XéCI, Br, oul;

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22/100 [00106] A² é hidrogênio ou R¹;

[00107] A³ é hidrogênio ou W;

[00108] A⁴ é Cl, F, NH2, NHCOCH3, ou um grupo amino protegido;

[00109] A⁵ é F ou Cl; com um composto de Fórmula (VII) [00110] R-Met (VII) [00111] no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-(Ci-C4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno;

[00112] na presença de um catalisador de metal de transição, para formar um composto de Fórmula (VIII):

(VIII);

[00113] no qual a transformação (c) pode ocorrer antes de, entre, ou após as transformações (a) e (b).

[00114] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

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23/100 [00115] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, [00116] no qual:

[00117] W representa Cl, Br ou I;

[00118] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil, ou fenil substituído com de 0 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1C4 haloalcóxi; e [00119] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil nãosubstituído ou substituído; compreendendo:

[00120] introduzir o flúor substituinte à posição-5 da estrutura de piridina na Fórmula (I) por fluorinação de um composto de 5-CI-cloreto de picolinoil com uma fonte de íon de fluoreto, para formar um composto de 5-F-fluoreto de picolinoil;

[00121] introduzir o amino substituinte à posição-4 da estrutura de piridina na Fórmula (I) por [00122] aminação de um composto de 4-halo-piridina com uma fonte de amônia;

[00123] introduzir o substituinte W à posição-3 da estrutura de piridina na Fórmula (I) por [00124] halogenação de um composto de piridina 3-não-substituída com uma fonte de halogênio; e [00125] introduzir o substituinte R à posição-6 da estrutura de piridina na Fórmula (I) por [00126] acoplamento de um composto de 6-halo-piridina com um composto de R-Met, no qual o composto de R-Met é aqui definido e em qualquer lugar aqui.

[00127] Em uma concretização, R é fenil substituído com de 0 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi. Em uma con

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24/100 cretização, R é fenil 4-substituído, fenil 2,4-disubstituído, fenil 2,3,4-trisubstituído, fenil 2,4,5-tri-substituído, e fenil 2,3,4,6-tetra-substituído, no qual cada substituinte é independentemente selecionado de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi. [00128] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

[00129] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, no qual:

[00130] W representa Cl, Br ou I;

[00131] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil, ou fenil substituído com de 0 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1C4 haloalcóxi; e [00132] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil nãosubstituído ou substituído; compreendendo:

(a) fluorinar um composto de Fórmula (II):

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25/100 no qual A⁶ é halogênio ou R;

com uma fonte de íon de fluoreto para formar um composto [00133] [00134] de Fórmula (III):

[00135]

Ν no qual B⁶ é F ou R;

e transformar o composto de Fórmula (III) em um composto [00136] [00137] de Fórmula (IV):

[00138] halogenação um composto de Fórmula (IV) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (V):

(V);

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26/100 e

[00139] acoplar um composto de Fórmula (VI)

[00140] no qual [00141] XéCI, Br, oul;

[00142] A² é hidrogênio ou R¹;

[00143] A³ é hidrogênio ou W;

[00144] A⁴ é Cl, F, NH2, NHCOCH3, ou um grupo amino protegido;

[00145] A⁵ é F ou Cl; com um composto de Fórmula (VII) [00146] R-Met (VII) [00147] no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-(Ci-C4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno;

[00148] na presença de a catalisador de metal de transição para formar um composto de Fórmula (VIII):

(VIII);

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27/100 [00149] no qual a transformação (c) pode ocorrer antes de, entre, ou após as transformações (a) e (b).

[00150] A ordem na qual a transformação (c) é conduzida pode ser ajustada à base das condições de reação conhecidas na técnica. Por exemplo, em uma concretização, a transformação (c) pode ocorrer antes da transformação (a) e transformação (b). Em outra concretização, a transformação (c) pode ocorrer entre a transformação (a) e a transformação (b). Em ainda outra concretização, a etapa (c) pode ocorrer após a transformação (a) e transformação (b).

[00151] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

(I) [00152] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, no qual:

[00153] W representa Cl, Br ou I;

[00154] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil, ou fenil substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1C4 haloalcóxi; e [00155] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil não substituído ou substituído; compreendendo:

[00156] fluorinação de um composto de Fórmula (II):

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28/100

[00157] no qual A⁶ é halogênio ou R;

[00158] com uma fonte de íon de fluoreto, para formar um composto de Fórmula (III):

° (ΠΙ);

[00159] no qual B⁶ é F ou R;

[00160] e transformar o composto de Fórmula (III) em um composto de Fórmula (IV):

(IV);

[00161] halogenação de um composto de Fórmula (IV) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (V):

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29/100

(V);

e [00162] acoplar um composto de Fórmula (VI)

[00163] no qual [00164] XéCI, Br, oul;

[00165] A² é hidrogênio ou R¹;

[00166] A³ é hidrogênio ou W;

[00167] A⁴ é Cl, F, NH2, NHCOCH3, ou um grupo amino protegido;

[00168] A⁵ é F ou Cl; com um composto de Fórmula (VII) [00169] R-Met (VII) [00170] no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-(Ci-C4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno;

[00171] na presença de a catalisador de metal de transição para formar um composto de Fórmula (VIII):

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30/100

[00172] no qual as transformações ocorrem na seguinte ordem: [00173] a transformação (a) ocorre antes da transformação (b), que ocorre antes da transformação (c);

[00174] a transformação (a) ocorre antes da transformação (c), que ocorre antes da transformação (b); ou [00175] a transformação (c) ocorre antes da transformação (a), que ocorre antes da transformação (b).

[00176] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

[00177] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, no qual:

[00178] W representa Cl, Br ou I;

[00179] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil, ou fenil substituído com de 0 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcoxi, ou C1C4 haloalcóxi; e [00180] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil não substituído ou substituído; compreendendo:

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31/100 (a) fluorinação de um composto de Fórmula (II):

[00181] no qual A⁶ é halogênio ou R;

[00182] com uma fonte de íon de fluoreto para formar um composto de Fórmula (III)

⁰ (HI);

[00183] no qual B⁶ é F ou R;

[00184] e transformar o composto de Fórmula (III) em um composto de Fórmula (IV):

[00185] (b) halogenar um composto de Fórmula (IV) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (V):

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32/100 [00186]

(V);

(c) acoplar um composto de Fórmula (VI)

[00187] no qual [00188] XéCI, Br, oul;

[00189] A² é hidrogênio ou R¹;

[00190] A³ é hidrogênio ou W;

[00191] A⁴ é Cl, F, NH2, NHCOCH3, ou um grupo amino protegido;

[00192] A⁵éFouCI;

[00193] com um composto de Fórmula (VII) [00194] R-Met (VII) [00195] no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-(CiC4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno;

[00196] na presença de um catalisador de metal de transição, para formar um composto de Fórmula (VIII):

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33/100

[00197] no qual as transformações ocorrem na seguinte ordem: [00198] a transformação (a) ocorre antes da transformação (b), que ocorre antes da transformação (c);

[00199] a transformação (a) ocorre antes da transformação (c), que ocorre antes da transformação (b); ou [00200] a transformação (c) ocorre antes da transformação (a), que ocorre antes da transformação (b).

[00201] Os processos aqui proporcionados podem, adicionalmente, compreender etapas adicionais envolvendo a manipulação de grupos funcionais na estrutura de piridina das Fórmulas proporcionadas aqui (por exemplo, esterificação e/ou hidrólise do grupo de ácido carboxílico na posição-2 da estrutura de piridina, proteção e/ou desproteção do grupo amino na posição-4 da estrutura de piridina; e troca de halogênio na posição-6 da estrutura de piridina). Tal manipulação de grupos funcionais pode ocorrer sob quaisquer condições adequadas conhecidas na técnica. Ver, por exemplo, Pedidos dos Estados Unidos Nos. 13/356.691 e 13/356.686, as totalidades dos quais são aqui incorporadas por referência.

[00202] Em uma concretização de fluorinação de um composto de Fórmula (II), para formar um composto de Fórmula (III), A⁶ é halogênio e B⁶ é F. Em uma concretização de fluorinação de um composto de Fórmula (II) para formar um composto de Fórmula (III), A⁶ é Cl e B⁶ é F. Em outra concretização de fluorinação de um composto de Fórmula

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34/100 (II) para formar um composto de Fórmula (III), ambos A⁶ e B⁶ são R. [00203] A transformação de um composto de Fórmula (III) em um composto de Fórmula (IV) pode compreender etapas múltiplas, tais como, mas não limitadas a, esterificação na posição-2 da estrutura de piridina, aminação na posição-4 da estrutura de piridina, e troca do flúor substituinte na posição-6 da estrutura de piridina, com um substituinte iodo, bromo, ou cloro. A ordem na qual as referidas etapas são conduzidas não é crítica. As referidas etapas podem ocorrer sob condições conhecidas na técnica que são adequadas para a transformação.

[00204] Em uma concretização, transformação exemplar de um composto de Fórmula (III) em um composto de Fórmula (IV) é ilustrada no Esquema 1.

Esquema 1

[00205] Em uma concretização, a transformação de um composto de Fórmula (III) em um composto de Fórmula (IV) compreende: [00206] contatar o composto de Fórmula (III) com um álcool R1OH, para formar um composto de Fórmula (IX):

(ix);

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35/100 e

[00207] aminar o composto de Fórmula (IX) com uma fonte de amônia, para formar o composto de Fórmula (IV).

[00208] Em uma concretização, a transformação exemplar de um composto de Fórmula (III) em um composto de Fórmula (IV), é ilustrada no Esquema 2.

[00209] Esquema 2

O O o (III) (X) (IV) [00210] Em uma concretização, a transformação de um composto de Fórmula (III) em um composto de Fórmula (IV) compreende:

[00211] contatar o composto de Fórmula (III) com uma fonte de amônia, para formar um composto de Fórmula (X):

e [00212] contatar o composto de Fórmula (X) com um ácido HX e um álcool R1OH, para formar o composto de Fórmula (IV), no qual X é I, Br, ou Cl. Em uma concretização de halogenação de um composto de Fórmula (IV), para formar um composto de Fórmula (V), A é halogênio. Em uma concretização de halogenação de um composto de Fórmula

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36/100 (IV), para formar um composto de Fórmula (V), A⁶ é Cl, Br, ou I. Em outra concretização de halogenação de um composto de Fórmula (IV), para formar um composto de Fórmula (V), A⁶ é R.

[00213] Em uma concretização de acoplamento de um composto de Fórmula (VI) com R-Met para formar um composto de Fórmula (VIII), A² é hidrogênio. Em outra concretização de acoplamento de um composto de Fórmula (VI) com R-Met, para formar um composto de Fórmula (VIII), A² é R¹.

[00214] Em uma concretização de acoplamento de um composto de Fórmula (VI) com R-Met, para formar um composto de Fórmula (VIII), A⁴ é Cl. Em outra concretização de acoplamento de um composto de Fórmula (VI) com R-Met, para formar um composto de Fórmula (VIII), A⁴ é F. Em ainda outra concretização de acoplamento de um composto de Fórmula (VI) com R-Met, para formar um composto de Fórmula (VIII), A⁴ é NH2. Em ainda outra concretização de acoplamento de um composto de Fórmula (VI) com R-Met, para formar um composto de Fórmula (VIII), A⁴ é NHCOCH3. Em ainda outra concretização de acoplamento de um composto de Fórmula (VI) com R-Met, para formar um composto de Fórmula (VIII), A⁴ é NHCOPh, NHCOCH₂Ph, NHCOOMe, NHCOOEt, NHCOOCMe₃, NHCOOPh ou NHCOOCH₂Ph.

[00215] Em algumas concretizações, os processos aqui proporcionados podem compreender, adicionalmente, proteção e desproteção do amino substituinte na posição-4 da estrutura de piridina. Em algumas concretizações, os processos aqui proporcionados podem compreender, adicionalmente, proteção do substituinte NH₂ na posição-4 da estrutura de piridina antes da transformação (c); e compreendendo, adicionalmente, uma etapa de desproteção. Os grupos de proteção amino adequados são bem conhecidos àqueles técnicos no assunto. A escolha e uso de grupos de proteção, e as condições de reação para instalar e remover grupos de proteção, são descritos em T. W. Green,

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Protective Groups in Organic Synthesis (Third Ed., Wiley, New York, 1999), que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

[00216] Em uma concretização, os processos aqui proporcionados compreendem, adicionalmente, proteção do substituinte NH2 na posição-4 da estrutura de piridina nas Fórmulas aqui proporcionadas como NHCOCH3. Em uma concretização, a referida proteção compreende contatar um composto de 4-aminopiridina aqui proporcionado com AC2O.

[00217] Em uma concretização, a transformação exemplar de um composto de Fórmula (VI) em um composto de Fórmula (VIII), é ilustrada no Esquema 3.

[00218] Esquema 3

ACzO

Y=H or Cl

R-Met cat.

[00219] Em uma concretização, a proteção do amino substituinte na posição-4 da estrutura de piridina permite o uso de níveis mais baixos de catalisador nas reações de acoplamento aqui proporcionadas entre um composto de Fórmula (VI) e R-Met.

[00220] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo conforme ilustrado no Esquema 4.

Esquema 4

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38/100 [00221] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

[00222] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, no qual:

[00223] W representa Cl, Br ou I;

[00224] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil, ou fenil substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1C4 haloalcóxi; e [00225] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil nãosubstituído ou substituído; compreendendo:

[00226] transformação (a), que compreende:

(a-1) fluorinação de um composto de Fórmula (A):

Cl [00227] com uma fonte de íon de fluoreto, para formar um composto de Fórmula (B):

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(B);

(a-2) contatar o composto de Fórmula (B) com um álcool R¹OH, para formar um composto de Fórmula (C):

(Q;

(a-3) aminar o composto de Fórmula (C) com uma fonte de amônia, para formar um composto de Fórmula (D):

(D);

e (a-4) contar o composto de Fórmula (D) com uma fonte de iodeto, brometo ou cloreto, sob condições adequadas para troca de halogênio,

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40/100 para formar um composto de Fórmula (E):

[00228] no qual X é Cl, Br, ou I;

[00229] transformar (c), que compreende:

[00230] acoplar o composto de Fórmula (E) com um composto de Fórmula (F) [00231] R-Met (F) [00232] no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-(Ci-C4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno;

[00233] na presença de um catalisador de metal de transição, para formar um composto de Fórmula (G):

[00234] transformar (b), que compreende:

[00235] halogenar o composto de Fórmula (G) com uma fonte de

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41/100 halogênio, para formar um composto de Fórmula (I).

[00236] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

⁰ (I) [00237] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, no qual:

[00238] W representa Cl, Br ou I;

[00239] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil ou fenil substituído com de 0 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcoxi; e [00240] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil nãosubstituído ou substituído; compreendendo:

[00241] transformação (a), que compreende:

(a-1) fluorinar um composto de Fórmula (A):

Cl

[00242] com uma fonte de íon de fluoreto, para formar um composto

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42/100 de Fórmula (B):

e [00243] (a-4) contatar o composto de Fórmula (D) com uma fonte de iodeto, brometo ou cloreto, sob condições adequadas para troca de halogênio, para formar um composto de Fórmula (E):

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43/100

[00244] no qual X é Cl, Br, ou I;

[00245] transformar (c), que compreende:

[00246] acoplar o composto de Fórmula (E) com um composto de Fórmula (F) [00247] R-Met (F) [00248] no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-(Ci-C4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), [00249] onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos formam um grupo etileno ou propileno;

[00250] na presença de um catalisador de metal de transição para formar um composto de Fórmula (G):

(G);

e [00251] transformar (b), que compreende:

[00252] halogenar o composto de Fórmula (G) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (I).

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44/100 [00253] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo conforme ilustrado no Esquema 5.

[00254] Esquema 5

0 0

[00255] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

[00256] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, no qual:

[00257] W representa Cl, Br ou I;

[00258] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil ou fenil substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcoxi; e [00259] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil não substituído ou substituído; compreendendo:

[00260] transformação (a), que compreende:

(a-1) fluorinar um composto de Fórmula (A):

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45/100

[00261] com uma fonte de íon de fluoreto, para formar um composto de Fórmula (B):

(B);

(a-2) contatar o composto de Fórmula (B) com um álcool R¹-OH, para formar um composto de Fórmula (C):

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46/100

[00262] (a-4) contar o composto de Fórmula (D) com uma fonte de iodeto, brometo ou cloreto, sob condições adequadas para troca de halogênio, para formar um composto de Fórmula (E):

[00263] no qual X é Cl, Br, ou I;

[00264] transformação (b), que compreende:

[00265] halogenação do composto de Fórmula (E) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (H):

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47/100 e

[00266] transformação (c), que compreende:

[00267] acoplar o composto de Fórmula (H) com um composto de Fórmula (F) [00268] R-Met (F) [00269] no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-(Ci-C4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno;

[00270] na presença de um catalisador de metal de transição para formar um composto de Fórmula (I).

[00271] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

[00272] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, no qual:

[00273] W representa Cl, Br ou I;

[00274] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil ou fenil substituído com de 0 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcoxi, ou C1-C4 haloalcoxi; e [00275] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil não substituído ou substituído; compreendendo:

[00276] transformação de (a), que compreende:

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48/100 (a-1) fluorinar um composto de Fórmula (A):

[00277] com uma fonte de íon de fluoreto, para formar um composto de Fórmula (B):

(a-2) contar o composto de Fórmula (B) com um álcool R¹OH, para formar um composto de Fórmula (C):

⁰ (O;

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49/100

(D);

e [00278] (a-4) contatar o composto de Fórmula (D) com uma fonte de iodeto, brometo ou cloreto, sob condições adequadas para troca de halogênio, para formar um composto de Fórmula (E):

[00279] no qual X é Cl, Br, ou I;

[00280] transformação (b), que compreende:

[00281] halogenação do composto de Fórmula (E) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (H):

(H);

Petição 870190009745, de 30/01/2019, pág. 52/123

50/100 [00282] transformação (c), que compreende:

[00283] acoplar o composto de Fórmula (H) com um composto de Fórmula (F) [00284] R-Met (F) [00285] no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-(Ci-C4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno;

[00286] na presença de um catalisador de metal de transição para formar um composto de Fórmula (I).

[00287] Em uma concretização, os processos aqui proporcionados são ilustrados no Esquema 6.

Esquema 6

000 [00288] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

[00289] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou po limorfo deste, no qual:

Petição 870190009745, de 30/01/2019, pág. 53/123

51/100 [00290] W representa Cl, Br ou I;

[00291] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil ou fenil substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi; e [00292] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil não substituído ou substituído; compreendendo:

[00293] transformação (c), que compreende:

[00294] acoplar um composto de Fórmula (J):

Cl

[00295] com um composto de Fórmula (F) [00296] R-Met (F) [00297] no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-(Ci-C4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno;

[00298] na presença de um catalisador de metal de transição para formar um composto de Fórmula (K):

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52/100

(K);

[00299] transformação (a), que compreende:

(a-1) transformar o composto de Fórmula (K) em um composto de

Fórmula (L):

Cl

[00300] sob condições adequadas para a formação de cloreto ácido;

(a-2) fluorinar o composto de Fórmula (L) com uma fonte de íon de fluoreto, para formar um composto de Fórmula (M):

⁰ (M);

(a-3) contatar o composto de Fórmula (M) com um álcool R¹OH, para

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53/100 formar um composto de Fórmula (N):

e (a-4) aminar o composto de Fórmula (N) com uma fonte de amônia, para formar um composto de Fórmula (O):

(O);

e [00301] transformação (b), que compreende:

[00302] halogenação do composto de Fórmula (O) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (I).

[00303] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

[00304] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou poPetição 870190009745, de 30/01/2019, pág. 56/123

54/100 limorfo deste, no qual:

[00305] W representa Cl, Br ou I;

[00306] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil ou fenil substituído com de 0 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcoxi; e [00307] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil não substituído ou substituído; compreendendo:

[00308] transformação (c), que compreende:

[00309] acoplar um composto de Fórmula (J):

Cl

[00310] com um composto de Fórmula (F) [00311] R-Met (F) [00312] no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-(Ci-C4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno;

[00313] na presença de um catalisador de metal de transição para formar um composto de Fórmula (K):

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55/100

(K);

[00314] transformação (a), que compreende:

(a-1) transformar o composto de Fórmula (K) em um composto de

Fórmula (L):

[00315] sob condições adequadas para a formação de cloreto ácido;

(a-3) contatar o composto de Fórmula (M) com um álcool R¹OH, para formar um composto de Fórmula (N):

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56/100

OR¹ e

(a-4) aminar o composto de Fórmula (N) com uma fonte de amônia, para formar um composto de Fórmula (O):

e [00316] transformação (b), que compreende:

[00317] halogenação do composto de Fórmula (O) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (I).

[00318] Em uma concretização, os processos aqui proporcionados são ilustrados no Esquema 7.

[00319] Esquema 7

Cl _C] Cl Cl

() [00320] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo

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57/100 para preparação de um composto de Fórmula (I):

[00321] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, no qual:

[00322] W representa Cl, Br ou I;

[00323] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil, ou fenil substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1C4 haloalcóxi; e [00324] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil não substituído ou substituído; compreendendo:

[00325] transformação (c), que compreende:

(c-1) acoplar um composto de Fórmula (P):

[00326] com um composto de Fórmula (F) [00327] R-Met (F) [00328] no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-(C_rC4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno;

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58/100 [00329] na presença de um catalisador de metal de transição, para formar um composto de Fórmula (Q):

(Q);

(c-2) hidrolisar o composto de Fórmula (Q) em um composto de Fórmula (K):

(K);

[00330] transformação (a), que compreende:

(a-1) transformar o composto de Fórmula (K) em um composto de

Fórmula (L):

[00331] sob condições adequadas para a formação de cloreto ácido;

(a-2) fluorinar o composto de Fórmula (L) com uma fonte de íon de fluPetição 870190009745, de 30/01/2019, pág. 61/123

59/100 oreto, para formar um composto de Fórmula (M):

(N);

⁰ (O);

e [00332] transformação (b), que compreende:

[00333] halogenação do composto de Fórmula (O) com uma fonte de halogênio para formar um composto de Fórmula (I).

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60/100 [00334] Em uma concretização, é aqui proporcionado um processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

[00335] ou um sal, solvato incluindo um hidrato, isotopólogo, ou polimorfo deste, no qual:

[00336] W representa Cl, Br ou I;

[00337] R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil, ou fenil substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcoxi, ou C1C4 haloalcóxi; e [00338] R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil não substituído ou substituído; compreendendo:

[00339] transformação (c), que compreende (c-1) acoplar um composto de Fórmula (P):

[00340] com um composto de Fórmula (F) [00341] R-Met (F) [00342] no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-(Ci-C4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente,

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61/100 hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno;

[00343] na presença de um catalisador de metal de transição, para formar um composto de Fórmula (Q):

(Q);

(c-2) hidrolisar o composto de Fórmula (Q) a um composto de Fórmula (K):

[00344] transformação (a), que compreende:

(a-1) transformar o composto de Fórmula (K) em um composto de

Fórmula (L):

(L);

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62/100 [00345] sob condições adequadas para a formação de cloreto ácido;

(M);

(N);

(O);

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63/100 [00346] transformação (b), que compreende:

[00347] halogenação do composto de Fórmula (O) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (I).

[00348] Os compostos de clorocloreto de picolinoil (por exemplo, um composto de Fórmula (II)) são compostos conhecidos, e/ou podem ser preparados de cloropicolinatos conhecidos usando técnicas de rotina conhecidas na técnica. Ver, por exemplo, Patente dos Estados Unidos 6.784.137 B2. Dois esquemas exemplares para a preparação de um 6-aril-cloreto de picolinoil são mostrados abaixo:

[00349] Na reação de troca de flúor (por exemplo, transformação de um composto de Fórmula (II) em um composto de Fórmula (III)), o picolinato fluorinado é preparado por reação do picolinato clorinado correspondente com pelo menos um equivalente de fonte de íon de fluoreto para cada substituinte cloro a ser trocado.

F de metal alcalino

[00350] Fontes de íon de fluoreto típicas incluem fluoretos de metal alcalino (M-F), que incluem fluoreto de sódio (NaF), fluoreto de potássio (KF) e fluoreto de césio (CsF). Os sais de fluoreto, tal como fluoreto de tetrabutilamônia, (A/-BU4NF), podem também serem usados.

[00351] Em algumas concretizações, as reações de troca de flúor

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64/100 são efetuadas em um solvente ou meio de reação, tais como, acetonitrila, sulfolano, alquil nitrilas, poliéteres, ou alquil sulfonas, incluindo misturas destes. Em certas concretizações, o solvente usado é uma alquil nitrila, ou uma alquil sulfona. Em certas concretizações, o solvente usado é acetonitrila, ou sulfolana.

[00352] Os catalisadores, tais como éteres de coroa, ou agentes de transferência de fase, que são conhecidos por aumentar a taxa de troca de flúor, podem também serem usados. Em algumas concretizações, o catalisador é um éter de coroa, um haleto de fosfônio, um poliéter, um sal de fosfazênio, ou um haleto de amônia tetra-substituído. Em certas concretizações, o catalisador é um éter de coroa, por exemplo, 18-coroa-6.

[00353] A temperatura na qual a reação de troca de flúor é conduzida não é crítica, mas usualmente é de cerca de 50°C a cerca de 200°C, e, em algumas concretizações, de cerca de 80°C a cerca de 140°C. Dependendo de qual solvente é empregado em uma reação particular, a temperatura ótima variará. Geralmente falando, quanto mais baixa a temperatura, mais lenta a reação procederá. As presentes reações são tipicamente conduzidas na presença de agitação vigorosa suficiente para manter uma mistura essencialmente uniformemente dispersa dos reagentes.

[00354] Na condução da reação de troca de flúor, nem a taxa, nem a ordem, de adição dos reagentes, é tipicamente crítica. Usualmente, o solvente e fluoreto de metal alcalino, e, opcionalmente, o catalisador, são misturados antes do cloreto de picolinoil ser adicionado à mistura de reação. Uma reação típica geralmente requer de cerca de 2 a cerca de 100 horas, e é usualmente conduzida à pressão atmosférica ambiente. Em algumas concretizações, a reação é conduzida a uma pressão até e incluindo 500 psi (3447,379 KPa).

[00355] A quantidade exata de reagentes não é crítica. Em uma

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65/100 concretização, uma quantidade de fluoreto de metal alcalino que suprirá pelo menos cerca de uma quantidade equimolar de átomos de flúor à base do número de átomos de cloro será trocada no material de partida, isto é, pelo menos uma quantidade equimolar de fluoreto de metal alcalino, é empregada.

[00356] Na aminação, um 4-fluoropicolinato é permitido reagir com amônia para substituir o átomo de flúor com um grupo amino.

[00357] Enquanto que somente uma quantidade estequiométrica de amônia seja requerida, é frequentemente conveniente usar um grande excesso de amônia. A reação é efetuada em um solvente inerte, em algumas concretizações, em um solvente aprótico polar, ou em um meio de reação, tais como DMSO, NMP, DMF, HMPA, ou sulfolana. Alternativamente, hidróxido de amônia aquoso pode ser usado, com ou sem o uso de um solvente orgânico. A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica, mas usualmente é de cerca de 0°C a cerca de 45°C e, em algumas concretizações, de cerca de 10°C a cerca de 30 °C.

[00358] Na condução da reação de aminação, o 4-fluoropicolinato é dissolvido no solvente, e a amônia é adicionada à mistura de reação com resfriamento. Excesso de gás de amônia é tipicamente borbulhado na mistura de reação. Uma reação típica geralmente requer de cerca de 0,5 a cerca de 5 horas, e é usualmente conduzida à pressão atmosférica ambiente. A reação pode ser conduzida sob pressão de amônia até 30 psi (206,84 KPa). A reação pode também ser conduzida usando amônia aquosa.

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66/100 [00359] Os produtos contendo amina, ou intermediários obtidos por qualquer destes processos, podem ser recuperados por meios convencionais, tal como evaporação ou extração, e podem ser purificados por procedimentos padrões, tais como recristalização ou cromatografia. A purificação dos produtos contendo amina ou intermediários, pode também ser efetuada por protonação com um ácido para formar um sal que é isolado em pureza mais alta por cristalização, precipitação ou extração. Uma variedade de ácidos, tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido acético, ou ácido sulfúrico, pode ser usada. Em uma concretização, o ácido é ácido hidroclórico anidro. O sal purificado é, em seguida, neutralizado com uma base para formar o produto contendo amina neutro, ou intermediário. Bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, ou bicarbonato de sódio, podem ser usadas. Em uma concretização, a base é uma base orgânica, tal como trietilamina. A purificação do produto contendo amina, ou intermediário, pode ser realizada nesta maneira imediatamente após a etapa de aminação, ou após reações subsequentes, por exemplo, halogenação, acoplamento, foram realizadas.

[00360] Na reação de troca de halogênio (iodo, bromo ou cloro), o picolinato 6-iodinado, 6-brominado ou 6-clorinado, é preparado por reação do picolinato 6-fluorinado correspondente com pelo menos um equivalente de iodeto, brometo ou cloreto.

XX é Cl, Br ou I

[00361] Tipicamente, a reação de troca de halogênio é efetuada na presença de um grande excesso de iodeto de hidrogênio anidro (Hl),

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67/100 brometo de hidrogênio (HBr), ou cloreto de hidrogênio (HCI). A reação é tipicamente realizada na ausência de água para minimizar a formação de subprodutos. A troca de halogênio geralmente requer de cerca de 5 a cerca de 50 equivalentes de Hl, HBr ou HC1, em algumas concretizações, de 10 a 20 equivalentes. A reação é efetuada em um solvente inerte, em algumas concretizações, em um solvente polar, tais como dioxano ou ácido acético. A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica, mas usualmente é de cerca de 75°C a cerca de 150°C e, em algumas concretizações, de cerca de 100°C a cerca de 125°C. A reação é tipicamente realizada em um reator de pressão vedado que é capaz de conter gás de Hl, HBr ou HCI. Uma reação típica geralmente requer de cerca de 0,5 a cerca de 5 horas.

[00362] Na reação de halogenação, um átomo de cloro, bromo ou iodo, é introduzido na posição-3 do picolinato por reação de picolinato 3-não substituído com uma fonte de halogênio em um solvente inerte.

[00363] Quando o átomo de halogênio na posição-3 é Cl, a fonte de cloro pode ser o próprio cloro (CI2), ou reagentes, tais como cloreto de sulfuril, A/-clorosuccinimida, ou l,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína. Quando cloro ou cloreto de sulfuril são usados, um grande excesso de agente de clorinação é usado. Quando o gás cloro é usado, a reação é realizada em um solvente inerte, em algumas concretizações, um solvente, tal como diclorometano, diclorometano-água, ou ácido acético. Quando cloreto de sulfuril é usado, a reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como diclorometano, ou em cloreto de sulfuril puro.

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A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica, mas usualmente é de cerca de 0°C a cerca de 45°C e, em algumas concretizações, de cerca de 10°C a cerca de 30°C. Uma reação típica em geral requer de cerca de 0,5 a cerca de 5 horas. A reação de clorinação é usualmente conduzida a pressão atmosférica ambiente.

[00364] Quando o agente de clorinação usado é Nclorosuccinimida, ou l,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína, a reação é efetuada usando uma quantidade estequiométrica de reagente de clorinação. Para clorinações usando l,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína como o agente de clorinação, ambos os cloros na hidantoína são verificados reagirem. A reação é realizada em um solvente polar inerte, tal como DMF ou acetonitrila. A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica, mas usualmente é de cerca de 20°C a cerca de 85°C e, em algumas concretizações, de cerca de 50°C a cerca de 80°C. Quando acetonitrila é usada como solvente, é conveniente efetuar a reação na temperatura de refluxo. Uma reação típica, em geral, requer de cerca de 0,5 a cerca de 5 horas. A reação de clorinação é usualmente conduzida à pressão atmosférica ambiente.

[00365] Quando o átomo de halogênio na posição-3 é Br, a fonte de bromo fonte pode ser o próprio bromo (Br2), ou reagentes, tais como brometo de sulfuril, /V-bromosuccinimida, ou 1,3-dibromo-5,5dimetilhidantoína. Quando Br2 é usado como o agente de brominação, um grande excesso pode ser empregado, e a reação é realizada em um solvente inerte, em algumas concretizações, um solvente, tal como diclorometano, diclorometano-água, ou ácido acético. A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica, mas usualmente é de cerca deO °C a cerca de 45°C e, em algumas concretizações, de cerca de 10°C a cerca de 30°C. Uma reação típica, em geral, requer de cerca de 0,5 a cerca de 5 horas. A reação de brominação é usualmente conduzida à pressão atmosférica ambiente.

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69/100 [00366] Quando o agente de brominação usado é Nbromosuccinimida, ou l,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, a reação é efetuada usando uma quantidade estequiométrica de reagente de brominação. A reação é realizada em solvente polar inerte, tal como DMF ou acetonitrila. A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica, mas usualmente é de cerca de 20°C a cerca de 85°C e, em algumas concretizações, de cerca de 50°C a cerca de 80°C. Quando acetonitrila é usada como solvente, é conveniente efetuar a reação na temperatura de refluxo. Uma reação típica, em geral, requer de cerca de 0,5 a cerca de 5 horas. A reação de brominação é usualmente conduzida à pressão atmosférica ambiente.

[00367] Quando o átomo de halogênio na posição-3 é I, a fonte de iodo pode ser o próprio iodo (l₂), ou reagentes, tais como monocloreto de iodo, ou /V-iodosuccinimida. Ácido periódico pode ser usado em conjunto com l₂. Quando l₂ é usado como o agente de iodinação, um grande excesso de l₂ pode ser empregado, e a reação é realizada em um solvente inerte, em algumas concretizações, um solvente, tal como diclorometano, diclorometano-água, metil álcool, ou ácido acético. A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica, mas usualmente é de cerca de 0°C a cerca de 45°C e, em algumas concretizações, de cerca de 10°C a cerca de 30°C. Uma reação típica, em geral, requer de cerca de 0,5 a cerca de 5 horas. A reação de iodinação é usualmente conduzida à pressão atmosférica ambiente.

[00368] Na reação de acoplamento, um 6-iodo, bromo ou coropicolinato é reagido com um composto de metal aril, alquil ou alquenil, onde o metal é a Zn-haleto, Zn-R, tri-(Ci-C4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno, na presença de um catalisador de metal de transição.

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[00369] Catalisador, conforme usado na reação de acoplamento, é um catalisador de metal de transição, em particular, um catalisador de palácio, tal como diacetato de paládio, ou bis(trifenilfosfina)palácio(ll) dicloreto, ou um catalisador de níquel, tal como níquel(ll) acetilacetonato, ou bis(trifenilfosfina)níquel(ll) dicloreto. Em adição, os catalisadores podem ser preparados in situ de sais de metal e ligantes, tal como acetato de paládio e trifenilfosfina ou cloreto de níquel(ll), e trifenilfosfina. Estes catalisadores in situ podem ser preparados por reação anterior de sal de metal e ligante, seguido por adição à mistura de reação, ou por adição separada do sal de metal e ligante diretamente á mistura de reação.

[00370] Tipicamente, as reações de acoplamento são efetuadas na ausência de oxigênio usando um gás inerte, tal como nitrogênio ou argônio. As técnicas usadas para excluir oxigênio das misturas de reação de acoplamento, tal como aspergir com gás inerte, são bem conhecidas àqueles técnicos no assunto. Exemplos de tais técnicas são descritos em The Manipulation of Air-Sensitive Compounds, 2^nd ed.; Shriver, D. F., Drezdzon, Μ. A., Eds.; Wiley-lnterscience, 1986. Quantidades sub-estequiométricas de um catalisador são usadas, tipicamente de cerca de 0,0001 equivalentes a 0,1 equivalentes. Quantidades adicionais de ligante podem, opcionalmente, serem adicionadas para aumentar a estabilidade e atividade do catalisador. Em adição, aditivos, tais como Na2C03, K2CO3, KF, CsF, K2HPO4, K3PO4 e NaF, são tipicamente adicionados à reação de acoplamento. A reação de acoplamento, em geral, requer de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes de tais aditivos, em algumas concretizações, de 1 a 2 equivalentes. Água

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71/100 pode, opcionalmente, ser adicionada à reação de acoplamento para aumentar a solubilidade destes aditivos. A reação de acoplamento, em geral, requer de 1 a cerca de 3 equivalentes de um composto de metal aril, alquil ou alquenil, em algumas concretizações, de 1 a 1,5 equivalentes. A reação é efetuada em um solvente inerte, tais como tolueno, tetra-hidrofurano (THF), dioxano, ou acetonitrila. A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica, mas usualmente é de cerca de 25°C a cerca de 150°C e, em algumas concretizações, de cerca de 50°C a cerca de 125°C. Uma reação típica, em geral, requer de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas. Nenhuma ordem particular de adição de reagentes é tipicamente requerida. É frequentemente operacionalmente mais simples combinar todos os reagentes, exceto o catalisador, e, em seguida, desoxigenar a solução de reação. Em seguida à desoxigenação, o catalisador pode ser adicionado ao começo da reação de acoplamento.

[00371] Quando a porção Met do composto de metal aril, alquil ou alquenil é um Zn-haleto, Zn-R ou cobre, a proteção de grupos funcionais reativos pode ser necessária. Por exemplo, se um amino substituinte (-NHR ou -NH2) está presente, a proteção destes grupos reativos pode ser requerida. Uma variedade de grupos são conhecidos na técnica para proteção de grupos aminos de reação com reagentes organometálicos. Exemplos de tais grupos de proteção são descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed.; Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Eds.; Wiley-lnterscience, 1999. A escolha de qual metal usar no R-Met é influenciada por um número de fatores, tais como custo, estabilidade, reatividade, e a necessidade de proteger os grupos funcionais reativos.

[00372] Os produtos obtidos por qualquer destes processos podem ser recuperados por meios convencionais, tais como evaporação ou extração, e podem ser purificados por procedimentos padrões, tal co

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72/100 mo recristalização ou cromatografia.

[00373] Todas as combinações das concretizações acima são envolvidas por esta invenção.

EXEMPLOS [00374] Conforme aqui usado, os símbolos e convenções usados nestes processos, esquemas e exemplos, indiferente de se uma abreviação particular é especificamente definida, são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society, ou o Journal of Biological Chemistry. Especificamente, mas sem limitação, as seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e através de todo relatório descritivo: g (gramas); mg (miligramas); mL (mililitros); pL (microlitros); M (molar); mM (milimolar); μΜ (micromolar); eq. (equivalente); mmol (milimoles); Hz (Hertz); MHz (megahertz); hr ou hrs (hora ou horas); min. (minutos); e MS (espectrometria de massa).

[00375] Para todos dos seguintes exemplos, a menos que de outro modo especificado, métodos de operação e purificação padrões conhecidos àqueles técnicos no assunto podem ser utilizados. A menos que de outro modo especificado, todas as temperaturas são expressas em °C (graus Centígrados). Todas as reações foram conduzidas à temperatura ambiente, a menos que de outro modo notado. As metodologias sintéticas aqui ilustradas são pretendidas para exemplificar a química aplicável através do uso de exemplos específicos, e não são indicativas do escopo da descrição.

Exemplo 1. Cloreto de 4,5,6-tricloropicolinoil

CK	Cl	Cl — ^aÃ
. χ
Cl	^N Π	CI^N^rf
	0	II 0
[00376]	Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 500 mL

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73/100 com cápsula termométrica foi ajustado com um condensador que ventila para uma armadilha e, em seguida, um purificador de NaOH 10% aquoso, barra de agitar magnética, duas tampas, e um termômetro. Ao vaso foi adicionado ácido 4,5,6-tricloropicolínico (86 g que continha 8,6 g de água, 77,4 g de ativo, 0,32 mol), tolueno (160 mL), cloreto de tionila (85 mL, 1,12 mol) e DMF (0,3 mL). A pasta fluida foi aquecida a 70-80°C, mantida ali por 7 horas e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente, e permitida agitar durante a noite. Aproximadamente 0,2 mL da solução amarela pálida foi colocada em um frasco, e concentrada a um sólido sob uma corrente de N₂. O sólido foi tratado com uma mistura de trietilamina/metanol (0,3 mL/2 mL) e, em seguida, aquecido com um canhão de calor por cerca de 1 minutos. A análise de HPLC indicou que menos do que 1% do ácido carboxílico permaneceu, conforme comparado ao derivado de metil éster. A solução foi concentrada em um evaporador rotativo, deixando um sólido amarelo pálido. O sólido foi secado (40°C/20 mmHg) por cerca de I hora, proporcionando o composto título (92 g): ponto de fusão 68-70°C; ¹H NMR (CDCh, 400 MHz) δ 8,12 (s), o sólido continha cerca de 4 % por peso de tolueno conforme determinado por integração dos sinais de próton; ¹³C NMR(CDCI₃, 101 MHz) δ 167,3, 151,0, 145,82, 145,8, 135,7, 125,5.

Exemplo 2. Fluoreto de 4,5,6-Trifluoropicolinoil

Cl F

o o [00377] Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 1 litro foi purgado com N₂ e ajustado com um condensador/borbulhador de N₂, agitador mecânico, e uma tampa. Ao reator foi adicionado CsF (172 g, 1,13 mol), acetonitrila anidra (400 mL), 18-coroa-6 (6,0 g, 0,023 mol) e

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74/100 o cloreto de 4,5,6-tricloropicolinoil (55 g, 0,23 mol). A mistura foi aquecida a refluxo e mantida ali por 20 horas. A pasta fluida foi resfriada à temperatura ambiente, e os sais filtrados sob pressão de N2. A massa de sal foi enxaguada com acetonitrila seca (100 mL) para dar um líquido âmbar (372 g). Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 250 mL purgado de N2 com cápsula termométrica foi ajustado com duas tampas, uma barra de agitar magnética, e uma coluna de destilação Vigruex jaquetada à vácuo (15 cm x 1 cm) com coletor de fração ligado a um borbulhador de N2. Ao vaso foi adicionado 140 g da solução de acetonitrla de acima. O vaso de destilação foi aquecido à 82-85°C, enquanto que um destilado incolor claro (acetonitrila) foi coletado superiormente a 80-83°C. Quando a temperatura de pote de destilação começa a se elevar, e a temperatura superior começa a cair, a destilação foi terminada e permitida resfriar à temperatura ambiente sob N2. O resíduo de pote de destilação foi transferido para um frasco de fundo redondo de dois gargalos de 25 mL purgado de N2. O frasco foi ajustado com um termômetro, barra de agitar magnética, e a mesma composição de destilação descrita acima. Este sistema de destilação pode ventilar para vácuo ou N2. Vácuo (ca. 70 mmHg) foi estabelecido e, em seguida, o aquecimento do vaso de destilação começou. O produto foi coletado como um líquido incolor claro (6,7 g, bp 55-60°C @ 55-60 mmHg). A análise de percentagem de área GC mostrou o material ser 99,1% puro: ¹H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.08 (ddd, J=SA, 4,4, 0,4 Hz); MS (GC, 70 eV impacto de elétron) 179 (M⁺, 100 %), 160 (8%), 151 (100%), 132 (80%), 82 (63%); ¹³C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 157,71 (dt, J = 269,0, 6,5 Hz), 152,96 (dd, 7 = 246,1, 13,4 Hz), 152,49 (cf,J= 348,6 Hz), 138,69 (ddd, J = 275,3, 30,2, 12,9 Hz), 135,44 (dddd, J= 74,6, 15,1,7,8 Hz), 117,00 (dt, J = 18,2, 4,2 Hz).

[00378] Em outra concretização, após a filtração e lavagem da massa de sal, 366 g de solução âmbar foi obtida. A análise de GC de

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75/100 percentagem de área indicou que a mistura foi 86,4% de fluoreto de 4,5,6-trifluoropicolinoil e 13,6% de 18-C-6. Um método de análise GC de padrão interno foi desenvolvido usando dimetil ftalato como o padrão interno e o material preparado acima como o componente puro. O ensaio de GC da solução âmbar indicou que ela era 9,8% por peso do produto que se correlaciona a um rendimento de 89%.

Exemplo 3. Isopropil 4,5,6-trifluoropicolinato (via a rota de CsF)

Cl F F

[00379] Em um frasco de 3 gargalos de 250 mL, equipado com um agitador mecânico e um condensador, foi adicionado cloreto de 4,5,6tricloropicolinoil (23,3 g, 95 mmol), CsF (72,2 g, 475 mmol), 18-coroa 6 (2,5 g, 9,5 mmol), e acetonitrila anidra (150 mL). A reação foi coberta com nitrogênio, e a mistura foi aquecida a refluxo com agitação vigorosa por 22 horas. Uma amostra foi tomada e analisada por GC. Os resultados mostram que a reação não foi completa; portanto, CsF adicional (14,43 g, 95 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a refluxo por um adicional de 24 horas, em cujo tempo a reação foi considerada completa. Em seguida 6,28 g (104,5 mmol) de 2-propanol anidro e 9,61 g (95 mmol) de trietil amina anidra foram adicionados ao frasco gota a gota a 6°C. A mistura foi agitada por 5-6 horas à temperatura ambiente. A reação foi cessada quando GC mostrou nenhum fluoreto de 4,5,6-trifluoropicolinoil de partida foi deixado na mistura. Os sais foram removidos por filtração, e lavados com alguma acetonitrila. Após a remoção de acetonitrila com um evaporador rotativo, a pasta de produto úmida foi re-dissolvida em etil éter. A mistura foi lavada com água e secada sobre MgSO4. Muito do etil éter foi removido com um evaporador rotativo. A mistura de produto bruto concentrada em etil éter foi filtrada através de um leito de sílica gel, e eluída com algum

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76/100 etil éter. Após retirada do solvente em um evaporador rotativo, 17,52 g (84% de rendimento, pureza de HPLC de 94%) de isopropil 4,5,6trifluoropicolinato foi obtido. Ή NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,90 (ddd, 1 H, J = 9 Hz, 5 Hz, 1 Hz), 5,30 (m, 1 H, J = 6 Hz), 1,41 (d, 6 H, J = 6 Hz); ¹³C NMR (CDCI3, 75 MHz, ¹H desacoplado) S161,2(d,J = 4Hz), 157,2 (ddd, J = 265 Hz, 9 Hz, 6 Hz), 152,1 (ddd, J = 241 Hz, 12 Hz, 5 Hz), 140,9 (m), 136,8 (ddd, J = 269 Hz, 30 Hz, 13 Hz), 113,6 (m), 70,4 (s),

21,3 (s).

Exemplo 4. Isopropil 4,5,6-trifluoropicolinato (via a rota de KF)

[00380] Um reator Parr de 100 mL (HasteHoy C construction) foi limpo, secado e testado para vazamento sob nitrogênio. A este vaso foi adicionado 3,673 g (15 mmol) de cloreto de 4,5,6-tricloropicolinoil, 7,844 g (135 mmol) de KF, 0,396 g (1,5 mmol) de 18-coroa-6, e 40 mL de acetonitrila anidra. O sistema completo foi purgado com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 135°C por 22 horas, e, em seguida, foi permitida resfriar a abaixo de 45°C. O sistema foi vagarosamente ventilado. A amostra foi tomada e analisada por GC, GC-MS e NMR. GC indicou que a reação foi completa. El MS m/z =179 (M⁺, 96%), 160 (11%), 151 (100%), 132 (79%), 82 (73%); ¹⁹F NMR (376 MHz, CD3CN) δ 15,68 (t, J = 3,4 Hz), -82,55 (t, J = 23,3 Hz), -119,60 -119,82 (m), 154,95 (dd, J = 24,3, 17,3 Hz). 2-propanol anidro (1,517 g, 25 mmol) e EtsN (1,518, 15 mmol) foram vagarosamente adicionados à mistura de reação acima no reator Parr a 5-10°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e, em seguida, descarregada a partir do reator. Os sais foram removidos por filtração e lavados com alguma acetonitrila. O rendimento no pote foi 77% (GC), conforme determinado pelo uso de isopropil 4,5,6-trifluoropicolinato purificado (pureza = 97

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77/100 % de área LC e 98 % de área GC), como um padrão, e di-propil-ftalato como uma referência. EIMS m/z =178 (M⁺, 40%), 160 (100%), 132 (69%), 82 (22%), 43 (35%).

Exemplo 5. Isopropil 4-amino-5,6-difluoropicolinato

F NH₂

[00381] Isopropil 4,5,6-trifluoropicolinato (17,52 g, 80 mmol) foi dissolvido em NMP (175 g) em um frasco de 500 mL equipado com uma barra de agitação. A mistura foi coberta com nitrogênio e, em seguida, hidróxido de amônia (10,70 g 176 mmol, 28% em água) foi adicionado ao frasco gota à gota à temperatura ambiente, e a reação foi agitada durante a noite. À reação foi adicionada água (190 mL), e a pasta fluida resultante foi resfriada em um banho de gelo, e agitada por 5 horas. O sólido foi coletado por filtração e a massa lavada com água. A secagem à vácuo proporcionou o isopropil 4-amino-5,6-difluoropicolinato como um sólido não branco (11,7 g, 68% de rendimento, 96% de pureza de HPLC): ponto de fusão 167-168°C; ¹H NMR (THF-cfe, 300 MHz) δ 7,25 (d, 1 H,J = 6 Hz), 6,07 (s, 2 H), 5,01 (m, 1 H, J = 6 Hz), 1,20 (d, 6 H, J = 6,3 Hz); ¹³C NMR (THF-de, 75 MHz/H desacoplado) δ 162,9 (s), 151,5 (dd, J = 228 Hz, 12 Hz), 146,1 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz),

140.4 (dd, J = 17 Hz, 5 Hz), 134,5 (dd, J = 251 Hz, 32 Hz), 111,9 (m),

68.4 (s), 21,0 (s).

Exemplo 6. Isopropil 4-amino-6-cloro-5-fluoropicolinato

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78/100 [00382] Um reator Parr de 100 mL (HasteHoy C construction) foi limpo, secado, e testado para vazamento sob nitrogênio. Ao vaso foi carregado 1,081 g (5 mmol) de isopropil 4-amino-5,6-difluoropicolinato e 50 mL de HCI (1 M em ácido acético) (50 mmol). O sistema completo foi purgado com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 110°C por 3 horas, e, em seguida, foi permitida resfriar a abaixo de 50°C. O sistema foi vagarosamente ventilado e purgado com nitrogênio. A linha de ventilar foi imersa em uma solução de Na2CO3/água. A mistura de reação foi concentrada a quase secura sob um fluxo de nitrogênio durante a noite. A amostra foi tomada e submetida à análise de LC-MS. Os resultados indicaram que existem 4 componentes maiores nesta mistura de reação: isopropil 4-amino-6-cloro-5-fluoropicolinato (% de área 46), isopropil 4-acetamido-6-cloro-5-fluoropicolinato (% de área 33), ácido 4-acetamido-6-cloro-5-fluoropicolínico (% de área 10), e ácido 4-amino-6-cloro-5-fluoropicolínico (% de área 7%).

[00383] Em seguida, 50 mL de 2-propanol anidro junto com 6 gotas de H2SO4 concentrado foram adicionados ao reator. A mistura foi agitada a 100°C por 22 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi descarregada a partir do reator. O excesso de 2-propanol foi removido com um evaporador rotativo. A pasta sólida foi dissolvida em acetato de etila. A mistura de acetato de etila foi primeiro tratada com solução de Na₂CO3/água, em seguida, lavada com água e secada sobre MgSO4. O solvente foi removido com um evaporador rotativo proporcionando produto bruto (1,00 g, pureza de LC = 90%). Após recristalização de 2-propanol, produto sólido branco foi obtido (0,7 g, pureza de LC = 98%, rendimento = 60%). ¹H NMR (400 MHz, THF-J_S) δ 7,44 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 5,17 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 1,35 (d,J = 6,3 Hz, 6H); ¹³CNMR(101 MHz, THF-de) δ 162,97 (s), 145,46 (s), 144,47 (d,J = 11,8 Hz), 143,64 (d,J = 5,2 Hz), 142,93 (s), 137,06 (d,J =

16,4 Hz), 112,57 (d, J = 4,0 Hz), 68,51 (s), 21,02 (s); ¹⁹FNMR(376

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MHz, THF-de) δ-143,12 (s).

Exemplo 7. Metil 4-amino-6-bromo-5-fluoropicolinato

NH₂ nh₂ _BrX^Ç^OCH3 o o [00384] O reator Parr de 100 mL (Hastelloy C construction) foi limpo, secado, e testado para vazamento sob nitrogênio. 4-Amino-5,6difluoropicolinamida (5,196 g, 30 mmol), e HBr (54 mL, 300 mmol, 33% por peso em ácido acético), foram carregados ao reator Parr. O sistema completo foi purgado com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 115°C por 3 horas, e, em seguida, foi permitida resfriar a abaixo de 45°C. O sistema foi vagarosamente ventilado e purgado com nitrogênio. A linha de ventilar foi imersa em uma solução de Na2CO3/água. A mistura de reação foi evaporada à secura sob um fluxo de nitrogênio durante a noite. Em seguida, 55 mL de metanol anidro junto com 5 gotas de H2SO4 concentrado, foram adicionados ao reator. A mistura foi agitada a 95°C por 6 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, um sólido foi precipitado e foi filtrado. O produto bruto (3,26 g) (pureza de LC = 93%) foi obtido como a primeira porção de produto. O filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo para remover muito do solvente. A pasta sólida úmida foi, em seguida, extraída com acetato de etila. A mistura de acetato de etila foi lavada com água e secada sobre MgSCU. O solvente foi removido com um evaporador rotativo. O produto bruto adicional (2,56 g) (pureza de LC =81%) foi obtido nesta segunda porção. Ambas as porções de produto bruto foram combinadas e re-cristalizadas de metanol, dando 4,3 g (57% de rendimento, pureza de LC = 97%) de produto. O licor mãe de metanol foi posto no refrigerador por um final de semana. Um adicional de 0,14 g (96% de

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80/100 pureza de LC) de produto foi obtido: ponto de fusão 194-196 °C. ¹H NMR (THF-cfe, 300 MHz) δ 7,29 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,06 (s, 2H), 3,71 (s, 3 H); ¹³C NMR (THF-cfe, 75 MHz,¹H desacoplado) δ 164,0 (s), 147,2 (s), 144,0 (m), 127,9 (d,J = 20 Hz), 112,8 (d,J = 5 Hz), 51,5 (s). EIMS m/z = 250, 248 (M⁺, 1 Br, 9 %), 220 (14%), 218 (15%), 192 (95%), 191 (31%), 190 (100%), 189 (27%), 164 (10%), 162 (10%), 137 (7%), 111(12%), 110 (19%), 109 (10%), 84 (9%), 83 (14%), 82 (10%).

Exemplo 8. Metil 4-(acetilamino)-3,6-dicloro-5-flúor-picolinato o

[00385] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 50 mL foram carregados o metil 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato (12,1 mmol), tolueno (50 mL), e CHCh (15 mL). A esta suspensão foi adicionada gota à gota uma solução pré-misturada de ácido sulfúrico (0,05 mmol) e anidrido acético (24,2 mmol), em tolueno (5 mL). A mistura de reação foi, em seguida, aquecida, sob uma corrente de N2, a 55-60°C, e a reação foi monitorada por TLC. Uma vez que a reação foi considerada completa, a manta de aquecimento foi removida, e a solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi, em seguida, adicionada gota à gota a uma mistura de NaHCOs/tolueno/CHCh saturado aquoso (180 mL, 3/10/5), agitada por 20 minutos, e as camadas separadas usando um funil separador. À camada orgânica foi adicionado sílica gel (14,8 g), e o solvente foi removido usando um evaporador rotativo. O produto bruto em sílica foi, em seguida, purificado usando um sistema de purificação de sílica gel Combi-Flash usando acetato de etila e hexano como eluentes. A pureza do produto foi analisada por HPLC: ponto de fusão = 183-186°C; ¹H NMR (400 MHz,

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DMSO-de) δ 10,5 (s, 1 Η, NH), 3,93 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H); ¹³C NMR (100,6 MHz, DMSO-cfe) δ 167,9, 162,8, 151,7, 149,0, 142,8 (d,J_F-c = 24 Hz), 136,2 (d,J_F-c = 80 Hz), 134,7 (d,J_F-c = 56 Hz), 126,6, 53,2, 22,5; ¹⁹F NMR (376,5 MHz, DMSO-cfe) δ -114,5; MS Calculado para C9H7CI2FN2O3: 280,0. Encontrado: 281 (MH⁺), 245, 180.

Exemplo 9. Metil 4-(acetilamino)-6-bromo-3-cloro-5-flúor-picolinato

[00386] Metil 4-(acetilamino)-6-bromo-3-cloro-5-flúor-picolinato foi preparado em modo análogo a metil 4-(acetilamino)-3,6-dicloro-5-flúor picolinato no Exemplo 8, exceto que metil 4-amino-6-bromo-3-cloro-5 fluoropicolinato foi usado no lugar de metil 4-amino-3,6-dicloro-5fluoropicolinato: ponto de fusão = 190-192 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 10,5 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H); ¹³C NMR (100,6 MHz, DMSO-de) δ 168,0, 162,8, 153,1, 150,5, 143,7(d,J_F-c = 24 Hz), 134,1 (d, J_F-c = 56 Hz), 127,3 (d,J_F-c = 96 Hz), 53,2, 22,5; ¹⁹F NMR (376,5 MHz, DMSO-cfe) δ -108,3; MS Calculado para Cg^BrChF^Os: 323,93. Encontrado: 289, 226,

Exemplo 10. Isopropil 4-(amino)-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5flúor-picolinato

[00387] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 50 mL foram carregados fluoreto de potássio di-hidrato (12,0 mmol), 2-(4cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-l,3,2-dioxaborinano (5,40 mmol), isopropil 4

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82/100 amino-6-bromo-5-fluoropicolinato (4,0 mmol), MeCN (15 mL), e H2O (5 mL). A mistura resultante foi aspergida com N₂ por 15 minutos, em seguida, Pd(PPh3)2CI₂ (0,006-0,08 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi aspergida por 20 minutos, em seguida, aquecida a 6870°C.

[00388] Após 1 hora de agitação, uma alíquota (1-2 ali) foi tomada e diluída com MeCN (2 mL). A alíquota foi analisada por HPLC por monitoramento do consume de material de partida de 4-(acetilamido)-5fluoropicolinato éster. Após a reação ser considerada completa, a manta de aquecimento foi removida, e a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e foi diluída com MeCN/tolueno/H₂O (75 mL, 3/1/1); se necessário, volume extra da mistura de solvente foi adicionado para dissolver os sólidos. As camadas foram, em seguida, separadas usando um funil separador. O ensaio do produto foi, em seguida, determinado usando um padrão interno (hexanofenona): ponto de fusão = 177-179 °C; Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7,52 (d, Jf-H = 6,8 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1 H), 6,70 (s, 2 H), 5,12 (p, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ¹³C NMR (100,6 MHz, DMSO d₆) δ 163,6, 154,4, 151,2, 148,0, 145,5, 144,0 (dd, Jf-c = 38,3, 4,2 Hz), 143,7 (d,J_F-c = 2,9 Hz), 139,0 (d, Jf-c = 13,6 Hz), 128,2 (d, Jf-c = 3,1 Hz), 126,0 (d, Jf-c = 3,4 Hz), 125,4 (d, Jf-c = 3,5 Hz), 123,9 (dd, Jf-c = 14,2, 3,5 Hz), 112.5 (d, Jf-c = 5,1 Hz), 68,5, 61,5 (d, Jf-c = 4,0 Hz), 21,6; ¹⁹F{¹H} NMR (376,5 MHz, DMSO-de) δ -129,4 (d, Jf-f = 25,6 Hz), -142,8 (d, Jf-f = 25,6 Hz); MS Calculado para C16H15CIF2N2O3: 356,1. Encontrado: 356 (M⁺), 270.

Exemplo 11. Metil 4-(amino)-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5flúor-picolinato

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och₃ [00389] Metil 4-(amino)-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5flúor-picolinato foi preparado em modo análogo ao isopropil 4-(amino)6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5-flúor-picolinato no Exemplo 10, exceto que o metil 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato foi usado no lugar do isopropil 4-amino-6-bromo-5-fluoropicolinato: ponto de fusão = 169171°C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,46 (dd, J= 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1 H), 7,10 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H); ¹³C NMR (100,6 MHz, DMSO- d6) δ 164,8, 154,3, 151,8, 146,2, 144,5, 143,9-143,7 (m), 141,6 (d,J_F,c = 14,0 Hz), 136,3 (d, J_F,c = 13,4 Hz), 128,5 (d, Jf-C = 2,6 Hz), 125,5 (d, J_F-c = 3,6 Hz), 122,9 (d, J_F-c = 13,7, 4,0 Hz), 61,6 (d, J_F-c = 4,2 Hz), 52,7; ¹⁹F{¹H} NMR (376,5 MHz, DMSOd₆) δ -129,2 (d, J_F,_F = 27,5 Hz), -137,7 (d, Jf_ _F = 27,1 Hz); IR: 3482, 3381, 2950, 1741, 1612, 1466, 1423, 1366, 1228, 1202, 1045, 970, 905, 815; MS Calculado para C14H11CI2F2N2O3: 362,0, Encontrado: 362 (M⁺), 304.

Exemplo 12. Metil 4-(acetilamino)-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3metoxifenil)-5-flúor-picolinato o

och₃ [00390] Metil 4-(acetilamino)-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3metoxifenil)-5-flúor-picolinato foi preparado em modo análogo ao isopropil 4-(amino)-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5-flúor-picolinato no

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Exemplo 10, exceto que metil 4-acetamido-3,6-dicloro-5fluoropicolinato foi usado no lugar do isopropil 4-amino-6-bromo-5fluoropicolinato: ponto de fusão = 175-177°C; Ή NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,52 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,4, 7 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 0,8 Hz, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H); ¹³C NMR (100,6 MHz, DMSO- d₆) δ 168,0, 163,9, 154,4, 153,7, 151,9, 151,0, 144,9 (d,J_{F c} = 4,4 Hz), 143,9 (d,J_F-c = 13,3 Hz), 139,5 (d, Jf-c = 16,7 Hz), 133,7 (d, Jf-c = 14,4 Hz), 129,3 (d, J_F,c = 3,2 Hz), 126,7, 125,9 (dd, Jy-C = 14,6, 3,6 Hz), 121,9 (d, Jf-c = 13,2, 4,3 Hz), 61,7 (d, Jf-c = 4,4 Hz), 53,1, 22,5; ¹⁹F{¹H} NMR (376,5 MHz, DMSO-de) δ -119,0 (d, Jf,f = 28,6 Hz), -129,0 (d, Jf,f = 28,6 Hz); IR: 3182, 3008, 2952, 1736, 1674, 1512, 1464, 1422, 1401, 1372, 1263, 1238, 1213, 1173, 1049, 1026, 977, 904, 687; MS Calculado para C16H12CI2F2N2O4: 404,0, Encontrado: 404 (M⁺), 369.

Exemplo 13. Metil 4-(acetilamino)-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5flúor-picolinato

[00391 ] Metil 4-(acetilamino)-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5-flúorpicolinato foi preparado em modo análogo ao isopropil 4-(amino)-6-(4cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5-flúor-picolinato no Exemplo 10, exceto que metil 4-acetamido-6-bromo-5-fluoropicolinato foi usado no lugar do isopropil 4-amino-6-bromo-5-fluoropicolinato: ponto de fusão = 189191°C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,5 (s, 1 H), 9,04 (d, Jf,h = 5,6 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J= 8,4, 7,0 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H); ¹³C NMR (100,6 MHz, DMSOd₆) δ 170,3, 164,1, 154,4, 151,9, 149,4, 146,7, 144,1-143,8 (m), 140,5

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85/100 (d, JY-C = 15,3 Hz), 135,1 (d, J_F,c = 10,8 Hz), 128,9 (d, J_F,c = 3,4 Hz), 125,9 (dd, J_F,c = 35,0, 3,5 Hz), 122,9 (dd, J_F,c = 13,7, 3,5 Hz), 61,6, 52,6, 24,1; ¹⁹F{¹H} NMR (376,5 MHz, DMSO-cfe) δ -129,5 (d, J_F,_F = 27,5 Hz), -142,8 (d, J_F,_F = 27,5 Hz); IR: 3341, 2972, 2944, 1733, 1705, 1599, 1507, 1439, 1416, 1406, 1371, 1283, 1166, 1039, 974, 926, 890, 823, 678; MS Calculado para C16H13CI2F2N2O4: 370,1, Encontrado: 370 (M⁺), 312.

Exemplo 14. Ácido 4,5-Dicloro-6-(4-cloro-2-flúor-3metoxifenil)picolínico

Cl

och₃ [00392] À um frasco de três gargalos de 50 mL equipado com uma barra de agitação e um condensador, foram colocados ácido 4,5,6tricloropicolínico (0,503 g, % de pureza 90%, 2 mmol), trietilamina (0,607, 6 mmol), acetonitrila (5 g), e água (5 g). A mistura tornou-se uma solução homogênea que foi aspergida com nitrogênio por 15 minutos. Bis(trifenilfosfina)paládio(ll) dicloreto (0,042 g, 0,06 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 50°C. Em um frasco de um gargalo foram colocados ácido (4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-borônico (1,951 g, 22% por peso em metil isobutil cetona/dimetoxietano, 2,1 mmol), e acetonitrila (2.5 g). A solução foi aspergida com nitrogênio por 15 minutos, e, em seguida, vagarosamente adicionada a solução de ácido tricloropicolínico por uma bomba de seringa a 50 °C. O tempo adicional total foi cerca de duas horas. A mistura de reação foi agitada a 50°C por mais três horas. Uma amostra foi tomada e analisada por HPLC. Os resultados de LC indicaram que a reação foi completada. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente. Para acidificar a mistura de reação, ácido hidroclórico (6 g, HCI 1 N em

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86/100 água) foi adicionado ao frasco gota à gota. A pasta fluida resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada, e um sólido marrom claro foi obtido. Este produto bruto foi agitado em acetonitrila à temperatura ambiente por 2 horas. Após filtração e secagem à vácuo, o produto branco (0,44 g, pureza de LC 92%, 58% de rendimento) foi obtido. ¹H NMR (400 MHz, THF-de) δ 8,35 (s, IH), 7,40 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, IH), 7,23 (dd, J = 8,5, 6,9 Hz, IH), 4,00 (d, J = 1,3 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, THF-4) 8 163,62 (s), 154,81 (s), 153,03 (s), 152,31 (s), 147,36 (s), 144,64 (d, J = 13,4 Hz), 143,70 (s), 133,21 (s), 129,55 (d, J = 3,5 Hz), 126,34 (d, J = 14,4 Hz), 125,71 (s), 125,41 -125,01 (m), 60,91 (d, J= 4,8 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, THF-de) δ -128,96, ESI/LC/MS/PI (M+H)⁺ = 349,9559 (100%), 351,9531 (99,66%), 353,95 (33,59%).

Exemplo 15. 6-(4-Cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-4,5-dicloro-2piridinacarbonil cloreto

[00393] Uma mistura de 33,5 g (~95 mmol) de 6-(4-cloro-2-flúor-3metoxifenil)-4,5-dicloro-2-piridinaácido carboxílico, 10,2 mL (140 mmol) de cloreto de tionila, 0,1 mL de Ν,Ν-dimetilforamida (DMF), e 200 mL de tolueno, foi aquecida a 75°C por 5 horas. O progresso da reação foi monitorado por conversão do cloreto ácido a seu metil éster (uma gota de mistura de reação adicionada à 5 gotas de 10% por peso de solução de metanol contendo 4-(dimetilamino)piridina, aquecendo brevemente a refluxo, diluição com acetonitrila e injeção). A análise de LC indicou % de área de 8 permanecendo ácido carboxílico, e % de área de 3 de um produto proximamente não-identificado em seguida. Outros 5 mL de cloreto de tionila e 0,1 mL de DMF foram adicionados, e

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87/100 aquecimento continuado por um adicional de 2 horas. A análise de I_C indicou produto de metil éster, ácido carboxílico passado com somente o pico polar não identificado permanecendo. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi filtrada para remover uma pequena quantidade de um material insolúvel. O filtrado foi concentrado in vácuo, e tolueno adicionado duas vezes e reconcentrado in vácuo para evaporar cloreto de tionila residual. O sólido branco (38,6 g) foi secado em um forno à vácuo a 40°C para dar 33,3 g de composto título (ponto de fusão 134-136°C). A análise de padrão interno de LC (conversão a seu metil éster conforme descrito acima) indicou 98,1% por cento. EIMS m/e (intensidade relativa) 369 (4C1, 80), 332 (3C1, 38), 304 (3C1, 82), 269 (2C1, 100), 254 (2C1, 30), 226 (2C1, 73), 191 (30), 156 (46); ¹HNMR(400 MHz, CDCI₃) δ 8,23 (s, 1 H), 7,32 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8, 7 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 1 Hz, 3 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, ¹H desacoplado, CDCI3) δ -126,83.

Exemplo 16. Metil 6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-4,5-difluoro-2piridinacarboxilato ci och₃ och₃ [00394] Uma mistura de 1,74 g (30 mmol, 6 eq) de KF (secado a 115°C com purga de N2 durante a noite), 1,85 g (5 mmol) de 6-(4cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-4,5-dicloro-2-piridinacarbonil cloreto, e 10 mL de sulfolano (secado em peneiras moleculares 4 A) foi aquecida a 130°C por 10 horas e, em seguida, à temperatura ambiente durante a noite. A análise de área de LC indicou reação incompleta (63% de produto, 15% de intermediários de mono-flúor). A mistura foi aquecida a 130°C por outras 7 horas, quando a análise de área de LC indicou 74% de produto e 4% de intermediários de mono-flúor. Os dados para o fluoreto ácido intermediário: EIMS m/e (intensidade relativa) 319 (ICI,

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100), 304 (ICI, 20), 276 (ICI, 56), 241 (11), 228 (8), 213 (12), 194 (18), 174 (5). ¹⁹FNMR(376 MHz, sulfolano) δ 17,84 (s), -123,40 - -123,54 (m), -129,29 (dd, J= 29, 7 Hz), -137,70 (ddd, J = 29, 21, 5 Hz). ¹⁹F NMR (376 MHz, ¹H desacoplado, sulfolano) δ 17,84 (br s), -123,38 - 123,58 (m), -129,29 (d, J = 29 Hz), -137,70 (dd, J = 29, 21 Hz).

[00395] Após resfriamento a 50°C, 0,24 mL (6 mmol) de MeOH foi adicionado, e a mistura agitada à temperatura ambiente durante a noite. À mistura âmbar foi adicionada 10 mL de H2O gota à gota por 20 minutos. Inicialmente, os sólidos de consistência pastosa formados eventualmente se dissipam para deixar uma mistura cinza parda espessa. Após agitação à temperatura ambiente por 15 minutos, a mistura foi filtrada, enxaguada com 4 mL de sulfolano/H2O 1:1, e 2x com 4 mL de H2O para dar 5,44 g de um sólido marrom. O sólido foi secado com ar para dar 1,54 g de um pó de bronze. A análise de padrão interna de LC indicou uma pureza de 78,4% por peso, para um rendimento de 73,0%.

[00396] O material a partir do experimento de fluorinação acima (1,8 g, LC % de área de 67) foi aquecido e dissolvido em 15 mL de tolueno. Esta solução foi cromatografada por flash em sílica (500 g, malha 70230) eluindo com tolueno. Após 10 L de tolueno ter passado através da coluna, o produto foi visto e coletado sobre os próximos 2 L de eluente. As frações de tolueno contendo o produto foram concentradas in vácuo para dar 647 mg de um sólido branco, pureza de % de área de 94 por análise de LC. Este sólido foi dissolvido em 3 mL de acetonitrila, resfriado em um refrigerador, filtrado e enxaguada com 0,5 mL de acetonitrila fria para dar 529 mg de um sólido branco após secagem em um capuz durante a noite, ponto de fusão 134-134°C, pureza de % de área de 97 por análise de LC. EIMS m/e (intensidade relativa) 331 (ICI, 50), 273 (ICI, 100), 238 (46), 237 (28), 222 (14), 194 (48); ^JH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,05 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7,35-7,27 (m, 2 H),

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4,01 (s, 3 Η), 4,00 (d, J= 1 Hz, 3 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, ¹H desacoplado, CDCh) δ -123,64 (d, J = 20 Hz), -128,51 (d, J = 31 Hz), -139,59 (dd, J= 31, 20 Hz); ¹⁹FNMR(376 MHz, CDCh) δ -123,64 (dd, J = 19, 9 Hz), -128,51 (dd, J = 31, 6 Hz), -139,59 (ddd, J = 31, 19, 6 Hz).

Exemplo 17. Isopropil 4,5-dicloro-6-fenilpicolinato

[00397] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 125 mL foram carregados fluoreto de potássio di-hidrato (4,52 g, 38,0 mmol), ácido fenilborônico (4,88 g, 40 mmol), isopropil 4,5,6tricloropicolinato éster (4,28 g, 16,0 mmol), MeCN (60 mL), e H2O (20 mL). A suspensão resultante foi aspergida com N2 por 15 minutos, em seguida bis(trifenilfosfina)paládio (II) cloreto (0,45 g, 0,64 mmol) foi adicionado. A suspensão amarela resultante foi, em seguida, aspergida por 15 minutos, em seguida, aquecida a 65-68 °C. Após 1 hora de agitação, uma alíquota (1-2 pL) foi tomada e diluída com MeCN (2 mL). A alíquota foi analisada por HPLC por monitoramento do consume de material de partida de isopropil 4,5,6-tricloropicolinato éster. Após 3 horas, a reação foi considerada completa. A manta de aquecimento foi removida, e a mistura resfriada à temperatura ambiente, e diluída com MeCN/EtOAc/H2O (150 mL, 2/2/1). As camadas foram, em seguida, separadas usando um funil de separação e à camada orgânica foi adicionado sílica gel (22 g). O solvente foi removido in vácuo, e o sólido purificado por CombiFlash usando uma coluna de 220 g. A concentração das alíquotas deu um sólido branco pesando 4,07 g (82%). Ponto de fusão = 94-96°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,12 (s, 1 H), 7,74-7,71 (m, 2 H), 7,49-7,46 (m, 3 H), 5,31 (H, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ¹³C NMR (100,6 MHz, CDCh) δ 163,1, 158,6, 146,5, 144,3, 137,5, 132,1, 129,6, 129,4, 128,0, 125,0, 70,2, 21,8; MS

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Calculado Para C15H13CI2N2O2: 309,03, Encontrado: 309 (M⁺), 223, 188, 152, 125.

Exemplo 18. Isopropil 4,5-dicloro-6-(4-metoxifenil)picolinato

[00398] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 125 mL foram carregados fluoreto de potássio di-hidrato (5,65 g, 60,0 mmol), 4-metoxifenilborônico éster (3,42 g, 22,5 mmol), isopropil 4,5,6tricloropicolinato éster (4,00 g, 15,0 mmol), MeCN (72 mL), e H2O (24 mL). A suspensão resultante foi aspergida com N2 por 15 minutos, em seguida, bis(trifenilfosfina)paládio (II) cloreto (0,42 g, 0,60 mmol) foi adicionado. A suspensão amarela resultante foi, em seguida, aspergida por 15 minutos, em seguida, aquecida a 60-62°C. Após 1 hora de agitação, uma alíquota (1-2 pL) foi tomada e diluída com MeCN (2 mL). A alíquota foi analisada por HPLC por monitoramento do consume de material de partida de isopropil 4,5,6-tricloropicolinato éster. Após 3 horas, a reação foi considerada completa. A manta de aquecimento foi removida, e a mistura resfriada à temperatura ambiente e diluída com MeCN/PhMe/H2O (100 mL, 4/3/3). As camadas foram separadas usando um funil de separação, e à camada orgânica foi adicionado sílica gel (22 g). O solvente foi removido in vácuo, e o sólido purificado por CombiFlash, para dar um sólido branco pesando 2,90 g (57%). Ponto de fusão = 113-116°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) μ 8,07 (s, 1 H), 7,74 (dt, J = 9,2, 2,8 Hz, 2 H), 6,99 (dt, J = 8,8, 2,8 Hz, 2 H), 5,30 (H, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); ¹³C NMR (100,6 MHz, CDCI3) δ 163,2, 160,6, 158,1, 146,4, 144,2, 131,7, 131,2, 129,9, 124,4, 113,4, 70,1, 55,3, 21,8; MS Calculado Para C16H15CI2NO3: 339,04, Encontrado: 339 (M⁺), 253, 218, 203, 182. Exemplo 19. Isopropil 4,5-dicloro-6-(4-clorofenil)picolinato

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[00399] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 125 mL foram carregados fluoreto de potássio di-hidrato (4,52 g, 38,0 mmol), 4-clorofenilboronic éster (5,00 g, 32,0 mmol), isopropil 4,5,6tricloropicolinato éster (4,28 g, 16,0 mmol), MeCN (70 mL), e H2O (23 mL). A suspensão resultante foi aspergida com N2 por 15 minutos, em seguida bis(trifenilfosfina)paládio (II) cloreto (0,45 g, 0,64 mmol) foi adicionado. A suspensão amarela resultante foi, em seguida, aspergida por 15 minutos, em seguida aquecida a 65-68°C. Após 1 hora de agitação, uma alíquota (1-2 pL) foi tomada e diluída com MeCN (2 mL). A alíquota foi analisada por HPLC por monitoramento do consumo de material de partida de isopropil 4,5,6-tricloropicolinato éster. Após 3 horas, a reação foi considerada completa. A manta de aquecimento foi removida, e a mistura resfriada à temperatura ambiente, e diluída com MeCN/PhMe/H2O (80 mL, 2/3/2). As camadas foram, em seguida, separadas usando um funil de separação, e à camada orgânica foi adicionado sílica gel (22,5 g). O solvente foi removido in vácuo, e o sólido foi purificado por CombiFlash para proporcionar após concentração de solvente, sólido branco pesando 3,44 g (62%). Ponto de fusão = 133-135°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,13 (s, 1 H), 7,69 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2 H), 7,29 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 2 H), 5,31 (h, J = 6,0 Hz, 1 H), 1,41 (d,J= 6,0 Hz, 6 H); ¹³C NMR (100,6 MHz, CDCI3) δ 162,9, 157,4, 146,6, 144,5, 135,8, 135,7, 132,0, 131,0, 128,3, 125,2, 70,3, 21,8; MS Calculado Para C15H12CI3NO2: 342,99, Encontrado: 343 (M⁺), 257, 222, 186, 151.

Exemplo 20. Ácido 4,5-Dicloro-6-(4-metoxifenil)picolínico

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Cl	Cl
	Cl_x
''XlOji Pr		Td-^COjH
MeO'^^Xí^	MeO*^^
[00400] À uma mistura	de isopropil	4,5-dicloro-6-(4-

metoxifenil)picolinato (5,25 g, 15,4 mmol) em tetrahidrofurano (40 mL) e água (10 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (1,26 g, 22,4 mmol). A mistura de reação foi permitida agitar à temperatura ambiente por 12 horas. Após 1 hora de agitação, os sólidos são precipitados a partir da mistura. HCI (aq) (2N, 25 mL) foi adicionado à mistura de reação, e ela formou uma mistura bifásica clara. A mistura foi adicionado à água (75 mL) em um funil separador e extraída com EtOAc (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 mL) e NaCI saturado (50 mL) e, em seguida, concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 4,57 g (99% de rendimento) de ácido

4,5-dicloro-6-(4-metoxifenil)picolínico como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,23 (s, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,07 -6,99 (m, 2H), 3,89 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCh) δ 162,78, 161,05, 157,26, 146,30, 143,76, 133,54, 130,98, 128,72, 123,45, 113,77, 55,48; ponto de fusão = 164-181 °C.

Exemplo 21. Ácido 4,5-Dicloro-6-(4-clorofenil)picolínico ci ci

[00401] À um frasco de fundo redondo de três gargalos de 125 mL, ajustado com um condensador, admissão de nitrogênio, agitador superior, termômetro e manta de aquecimento, foram carregados isopropil

4,5-dicloro-6-(4-clorofenil)picolinato (7,6 g, 22,1 mmol) e isopropil álcool (70 mL). A mistura de reação foi aquecida a 40°C, e hidróxido de

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93/100 potássio (85%, 5,1 g, 77.4 mmol) e água (5 mL), foram adicionados. Os sólidos foram precipitados a partir da mistura, e tornou-se difícil de agitar. A mistura foi diluída com água (250 mL) para dissolver muito dos sólidos, e permitida agitar à temperatura ambiente. HCI concentrado (12 N, 5,6 mL) foi adicionado gota à gota à mistura de reação para alcançar um pH de ~2 e os sólidos precipitados a partir da mistura. Os sólidos foram isolados por filtração à vácuo e lavados com água (2 x 100 mL), em seguida permitido secar para dar 7,3 g (108% de rendimento por peso) de ácido 4,5-dicloro-6-(4-clorofenil)picolínico como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, THF-de/D₂O) δ 8,19 (d, J =

11,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,50 (dd, J= 10,3, 3,5 Hz, 2H); CNMR (101 MHz, THF-d₆/D₂O) δ 167,70, 156,03, 152,40, 143,60, 136,49, 134,76, 131,22, 129,24, 128,04, 124,71; ponto de fusão = 229°C.

Exemplo 22. Ácido 4,5-Dicloro-6-(fenjl)pjcolínjco

[00402] À um frasco de fundo redondo de três gargalos de 125 mL ajustado com um condensador, admissão de nitrogênio, agitador superior, termômetro, e manta de aquecimento, foram carregados isopropil

4,5-dicloro-6-fenil picolinato (7,0 g, 22,5 mmol) e isopropil álcool (65 mL). A mistura de reação foi aquecida a 40°C, e hidróxido de potássio (85%, 5,1 g, 77,4 mmol) e água (5 mL), foram adicionados. Os sólidos são precipitados a partir da mistura e tornaram-se difíceis de agitar. A mistura foi diluída com água (250 mL) para dissolve muito dos sólidos, e permitida agitar à temperatura ambiente. Ácido sulfúrico concentrado (5 mL) foi adicionado gota à gota à mistura de reação para alcançar um pH de ~2, e os sólidos são precipitados a partir da mistura. Os só

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94/100 lidos foram isolados por filtração a vácuo e lavados com água (2 x 100 mL), em seguida, permitidos secarem para dar 5,8 g (96% de rendimento) de ácido 4,5-dicloro-6-fenilpicolínico como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 8,28 (s, 1H), 7,74 - 7,60 (m, 2H), 7,59 - 7,45 (m, 3H), 5,98 (br s, 1H); ¹³CNMR(101 MHz, CDCh) δ 162,97, 157,76, 146,26, 144,00, 136,51, 133,84, 130,02, 129,26, 128,38, 124,16; ponto de fusão = 159-160°C.

Exemplo 23. 4,5-Dicloro-6-(4-clorofenil)cloreto de picolinoil

[00403] À uma mistura de ácido 4,5-dicloro-6-(4-clorofenil)picolínico (3,00 g, 9,9 mmol) em tolueno (25 mL), foi adicionado cloreto de tionila (1,08 mL, 14,9 mmol) e dimetilformamida (0,04 mL, 0,5 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 2,5 horas. A análise de HPLC de uma alíquota da mistura de reação tratada com metanol e dimetilaminopiridina indicou material de partida remanescente. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e cloreto de tionila adicional (0,5 mL, 6,9 mmol) e dimetilformamida (0,04 mL, 0,5 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida a 80°C por 2 horas. A reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido branco. Tolueno (40 mL) foi adicionado para dissolver o sólido e concentrado sob pressão reduzida e, em seguida, este processo foi realizado uma segunda vez.

4,5-Dicloro-6-(4-clorofenil)cloreto de picolinoil foi isolado como um sólido branco (3,05 g, 96% de rendimento). ¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,15 (s, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 2H), 7,53 -7,46 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDC1₃) δ 168,66, 157,63, 146,48, 145,44, 136,35, 135,10, 134,28, 131,04, 128,63, 124,90, MS Calculado para C12H5CI4NO:

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320,91, Encontrado: 257, 222, 207, 186, 151.

Exemplo 24. 4,5-DÍcloro-6-(fenil)cloreto de picolinoil ci

n co₂h ci

ci [00404] À uma mistura de ácido 4,5-dicloro-6-fenilpicolínico (3,00 g,

11,2 mmol) em tolueno (40 mL), foram adicionados cloreto de tionila (1,22 mL, 16,8 mmol) e dimetilformamida (0,04 mL, 0,6 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 3 horas. A análise de HPLC de uma alíquota da mistura de reação tratada com metanol e dimetilaminopiridina indicou conversão completa do material de partida. A reação foi permitida resfriar a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido branco. Tolueno (40 mL) foi adicionado para dissolver o sólido e concentrado sob pressão reduzida e, em seguida, este processo foi realizado uma segunda vez. 4,5Dicloro-6-fenilcloreto de picolinoil foi isolado como um sólido branco (2,84 g, 89% de rendimento). ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,14 (s, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,55 - 7,47 (m, 3H); ¹³CNMR(101 MHz, CDCI3) δ 168,80, 158,88, 146,42, 145,21, 136,79, 134,40, 129,98, 129,61, 128,31, 124,74; MS: Calculado para C12H6CI3NO: 284,95, Encontrado: 285 (M⁺), 250, 222, 187, 152; ponto de fusão = 106-111°C. Exemplo 25. 4,5-Dicloro-6-(4-meoxifenil)cloreto de picolinoil

Cl

MeO'

Cl

MeO' [00405] À uma mistura de ácido 4,5-dicloro-6-(4-metoxifenil)picolínico (4,50 g, 15,1 mmol) em tolueno (40 mL), foram adicionados

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96/100 cloreto de tionila (1,65 mL, 22,6 mmol) e dimetilformamida (0,06 mL, 0,8 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 12 horas. A análise de HPLC de uma alíquota da mistura de reação tratada com metanol e dimetilaminopiridina indicou conversão complete do material de partida. A mistura de reação foi permitida resfriar a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amarelo. Tolueno (40 mL) foi adicionado para dissolver o sólido e concentrado sob pressão reduzida e, em seguida, este processo foi realizado uma segunda vez. 4,5-Dicloro-6-(4-metoxifenil)-cloreto de picolinoil foi isolado como um sólido amarelo (4,64 g, 97% de rendimento). ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 8,09 (s, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 2H), 7,06 - 6,98 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 168,91, 161,06, 158,35, 146,26, 145,13, 133,92, 131,35, 129,16, 124,13, 113,70; MS Calculado para C133H8CI3NO2: 314,96. Encontrado: 253, 218. Exemplo 26. Isopropil 4,5-difluoro-6-(4-clorofenil)picolinato ci f f

[00406] À uma solução de 4,5-dicloro-6-(4-clorofenil)cloreto de picolinoil (2,0 g, 6,23 mmol) em sulfolano (40 mL, secado sobre peneiras moleculares de 4 A, 100 ppm H2O) foi adicionado fluoreto de potássio (2,2 g, 37,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 130°C por 24 horas. A mistura de reação foi analisada por GC-MS e ¹⁹FNMR. Os dados para 6-(4-clorofenil)-4,5-difluorofluoreto de picolinoil, GC-MS: m/z = 271, 223; ¹⁹F NMR (376 MHz, Tolueno-c/₆) δ 17,05 (s), -123,81 (d,J = 19,1 Hz), -140,17 (d, J = 19,1 Hz). A reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, e trietilamina (1,1 mL, 7,8 mmol) e isopropanol (0,7 mL, 9,4 mmol) foram adicionados. Após agitação por 1,5 horas, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL), e transferida a um funil separador. A mistura de reação foi extraída com metil tercbutil éter (MTBE, 2x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram

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97/100 lavados com água (3x50 mL) e NaCI saturado (50 mL), e concentrados sob pressão reduzida, para proporcionar um óleo marrom. O óleo do produto bruto foi purificado por cromatografia de flash de sílica gel (gradiente de hexano/acetato de etila, 100% de hexano -> 20% hexano/acetato de etila), para proporcionar 0,93 g (48% de rendimento) de isopropil 6-(4-clorofenil)-4,5-difluoropicolinato como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,04 -7,98 (m, 2H), 7,90 (dd, J= 9,4, 5,3 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 5,31 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,3 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCh) 8 162,72 (d, J= 3,5 Hz), 158,12 (d, J = 12,6 Hz), 155,49 (d,J = 12,4 Hz), 149,41 (d,J = 11,0 Hz), 147,16 (dd,J = 7,9, 1,0 Hz), 146,73 (d,J = 10,9 Hz), 136,51 (d,7 =0,9 Hz), 130,34 (d,J = 6,6 Hz), 128,93 (s), 113,80 (d,J = 16,1 Hz), 70,25 (s), 21,85 (s);¹⁹F NMR (376 MHz, CDC13) 8 -124,73 (dd, J = 17,7, 9,5 Hz), 144,38 (dd, J= 17,7, 5,4 Hz); MS Calculado para C16H15F2NO3: 307,10. Encontrado: 307 (M⁺), 221, 206; ponto de fusão = 73-74°C.

Exemplo 27. Isopropil 4,5-difluor-6-(fenil)picolinato ci f f

[00407] À uma solução de 4,5-dicloro-6-fenilcloreto de picolinoil (1,76 g, 6,14 mmol) em sulfolano (40 mL, secado sobre peneiras moleculares de 4 A, -100 ppm H₂O), foi adicionado fluoreto de potássio (2,14 g, 36,9 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 130°C por 24 horas. A mistura de reação foi analisada por GC-MS e ¹⁹FNMR. Os dados para 4,5-difluoro-6-fenilfluoreto de picolinoil, GC-MS: m/z = 237, 189; ¹⁹F NMR (376 MHz, Tolueno-d₆) δ 17,03 (s), -124,14 (d, J = 19,1 Hz), -140,76 (d,J = 19,1 Hz). A reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, e trietilamina (1,1 mL, 7,7 mmol) e isopropanol (0,7 mL,

9,2 mmol), foram adicionados. Após agitação por 1,5 horas, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL), e transferida a um funil sepa

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98/100 rador. A mistura de reação foi extraída com metil terc-butil éter (MTBE, 2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 50 mL) e NaCI saturado (50 mL), e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar um óleo marrom. O óleo de produto bruto foi purificado por cromatografia de flash de sílica gel (gradiente de hexano/acetato de etila, 100% de hexano -> 20% de hexano/acetato de etila), para proporcionar 1,2 g (70% de rendimento) de isopropil 4,5-difluoro-6-fenil-picolinato como um óleo marrom. ¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,07 - 7,99 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 9,4, 5,3 Hz, IH), 7,56-7,42 (m,3H), 5,31 (hept, J = 6,3 Hz, IH), 1,43 (d, J = 6,3 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCI₃) 8 162,89 (d, J = 3,4 Hz), 156,74 (dd, J= 264,2, 12,5 Hz), 148,07 (dd, J = 268,9, 10,8 Hz), 146,99 (dd, J = 309,2, 10,8 Hz), 145,45 (s), 134,12-133,60 (m), 130,20 (s), 129,05 (d, J = 5,9 Hz), 128,64 (s), 113,56 (d, J = 16,0 Hz), 70,14 (s), 21,86 (s); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh) δ -125,22 (dd, J = 17,7, 9,5 Hz), -144,74 (dd, J = 17,7, 5,4 Hz); MS Calculado para C15H13F2NO2: 277,09. Encontrado: 277 (M⁺), 218, 191.

Exemplo 28. Isopropil 4,5-difluoro-6-(4-metoxifenil)picolinato

Cl F F

[00408] À uma solução de 4,5-dicloro-6-(4-metoxifenil)cloreto de picolinoil (2,5 g, 7,9 mmol) em sulfolano (40 mL, secado sobre peneiras moleculares de 4 A, 100 ppm de água), foi adicionado fluoreto de potássio (2,75 g, 47,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 150°C por 24 horas. Fluoreto de potássio adicional (1,4 g, 24 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida a 150°C por um adicional de 24 horas. A mistura de reação foi analisada por GC-MS e 19F NMR. Os dados para 4,5-difluoro-6-(4-metoxifenil)fluoreto de picolinoil, GC-MS: m/z = 267, 224, 176; ¹⁹F NMR (376 MHz, Tol) δ 16,94 (s),

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124,65 (d,J= 19,1 Hz), -141,23 (d,J = 19,1 Hz). A reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, e trietilamina (1,4 mL, 9,9 mmol) e isopropanol (0,9 mL, 11,9 mmol), foram adicionados. Após agitação por 1,5 horas, a mistura de reação foi diluída com água (125 mL), e transferida a um funil separador. A mistura de reação foi extraída com metil terc-butil éter (MTBE, 2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 75 mL) e NaCI saturado (75 mL), e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar um óleo marrom. O óleo de produto bruto foi purificado por cromatografia de flash de sílica gel (gradiente de hexano/acetato de etila, 100% de hexano -> 20% de hexano/acetato de etila), para proporcionar 0,60 g (25% de rendimento) de isopropil 4,5-difluoro-6-(4-metoxifenil)picolinato como um sólido amarelo pálido. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,08 - 8,01 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 9,5, 5,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 5,30 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,42 (d,J = 6,3 Hz, 6H); ¹³CNMR(101 MHz, CDC13) 8 162,93 (s), 161,22 (s), 156,68 (dd,J = 263,5, 12,7 Hz), 147,70 (dd,J = 2Q7,9, 10,9 Hz), 146,61 (dd,J= 286,4, 10,5 Hz), 145,18 (s), 130,53 (d,J = 6,6 Hz), 126,43, 114,02 (s), 112,77 (d, J = 16,1 Hz), 69,99 (s), 55,32 (s), 21,82 (s); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCI3) δ -125,81 (d, J = 17,7 Hz), -145,30 (d, J = 19,1 Hz); MS Calculado para C16H15F2NO3: 307,10, Encontrado: 307 (M⁺), 221,206.

Exemplo 29. Isopropil 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3metoxifenil)-5-fluoropicolinato

[00409] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 50 mL foram carregados iso-propil 4-(amino)-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-

5-fluoropicolinato (450 mg, 1,26 mmol), acetonitrila (25 mL), e l,3-

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100/100 dicloro-5,5-dimetilhindantoína (137 mg, 0,69 mmol). A mistura resultante foi aspergida com N2 por 5 minutos, em seguida aquecida a 68-70 °C. Após 2 horas de agitação, uma alíquota (1-2 pL) foi tomada e diluída com MeCN (2 mL). A alíquota foi analisada por HPLC por monitoramento do consumo de material de partida piridil éster. Após a reação ser considerada completa, a manta de aquecimento foi removida, e a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e foi diluída com EtOAc (50 mL) e NaHSCh (20 mg) em H2O (20 mL). As camadas foram, em seguida, separadas usando um funil separador. À camada orgânica foi adicionado sílica gel (10,1 g), e o solvente foi removido usando um evaporador rotativo. O produto bruto em sílica foi, em seguida, purificado usando um sistema de gradiente de purificação de sílica gel Combi-Flash EtOAc/Hex (5/100 a 70/30). Após concentração, um sólido amarelo pesando 466 mg (95%) foi obtido, ponto de fusão = 11ΟΙ 15°C; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7,47 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1 H), 7,07 (s, 2 H), 5,17 (hept, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); ¹³C NMR (100,6 MHz, DMSO- d6) δ 164,1, 154,3, 151,8 (d,JF,c = 3,7 Hz), 146,1, 145,5 (d,JF,c = 4,3 Hz), 143,8 (d,JF-c = 13,7 Hz), 143,5, 141,4 (d,JF-c = 14,2 Hz), 136,3 (d,JF,c = 13,4 Hz), 128,5 (d,JF,c = 3,1 Hz), 125,8 (d, Jf-C = 2,6 Hz), 125,5 (d, JF-c = 3,4 Hz), 122,9 (dd, JF,c = 13,9, 3,8 Hz), 69,6, 61,6, 21,4; ¹⁹F{^JH} NMR (376,5 MHz, DMSO- de) δ8 -129,1 (d, JF,_F = 27,9 Hz), -

138,2 (d, J_F,_F = 27,9 Hz).

[00410] As concretizações acima descritas são pretendidas meramente para serem exemplares, e aqueles técnicos no assunto reconhecerão, ou serão capazes de assegurar usar não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes de compostos, materiais, e procedimentos específicos. Todos tais equivalentes são considerados estarem dentro do escopo da invenção, e são envolvidos pelas reivindicações em anexo.

Claims

1. Processo para preparação de um composto de Fórmula (I):

ou um saldeste, na qual

W representa Cl, Br ou I;

R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil ou fenil, substituído com de 0 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcoxi, ou C1-C4 haloalcóxi; e

R¹ representa C1-C12 alquil, ou um C7-C11 arilalquil não substituído ou substituído, em que o grupo fenil pode, por si, ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, nitro, ciano, C-i-Ce alquil, Ci-Ce alcoxi, Ci-Ce alquil halogenado, C-i-Ce alcoxi halogenado, C-i-Ce alquiltio, C(O)OCi-C6alquil, ou onde dois substituintes adjacentes são tomados juntos como -O(CH2)nO-, na qual n= 1 ou 2;

o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) fluorinação de um composto de Fórmula (II):

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2/15 na qual

A⁶ é halogênio ou R;

com uma fonte de íon de fluoreto, para formar um composto de Fórmula (III):

(in);

na qual

B⁶ é F ou R;

e transformação do composto de Fórmula (IV):

composto de Fórmula (III) em um

(IV);

compreendendo contatar o composto de Fórmula (III) com um álcool R¹OH, para formar um composto de Fórmula (IX):

(ix);

e aminar o composto de Fórmula (IX) com uma fonte de amônia, para formar o composto de Fórmula (IV); ou que compreende contatar o composto de Fórmula (III) com

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3/15 uma fonte de amônia, para formar um composto de Fórmula (X):

(X);

e contatar o composto de Fórmula (X) com um ácido HX e um álcool R¹OH, para formar o composto de Fórmula (IV), na qual X é I, Br, ou Cl;

(b) halogenação de um composto de Fórmula (IV) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (V):

(V);

e (c) acoplamento de um composto de Fórmula (VI)

na qual

X é Cl, Br, ou I;

A² é hidrogênio ou R¹;

A³ é hidrogênio ou W;

A⁴ é Cl, F, NH2, NHCOCH3, ou um grupo amino protegido;

A⁵ é F ou Cl; com um composto de Fórmula (VII)

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4/15

R-Met (VII), no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-( C1-C4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno; na presença de um catalisador de metal de transição, para formar um composto de Fórmula (VIII):

na qual a transformação (c) pode ocorrer nas, entre, ou após transformações (a) e (b).

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R representa C1-C4 alquil, ciclopropil, C2-C4 alquenil, ou fenil substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende transformar (a), que compreende:

(a-1) fluorinação de um composto de Fórmula (A):

com uma fonte de íon de fluoreto, para formar um composto de Fórmula (B):

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5/15

(B);

e (a-4) contatar o composto de Fórmula (D) com uma fonte de iodeto, brometo ou cloreto, sob condições adequadas para troca de halogênio, para formar um composto de Fórmula (E):

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6/15

na qual

X é Cl, Br, ou I;

transformar (c), que compreende:

acoplar o composto de Fórmula (E) com um composto de Fórmula (F)

R-Met (F), no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-(Ci-C4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno;

na presença de um catalisador de metal de transição, para formar um composto de Fórmula (G):

(G);

e transformar (b), que compreende:

halogenação do composto de Fórmula (G) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (I).

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de compreender: transformar (a), que compreende:

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7/15 (a-1) fluorinar um composto de Fórmula (A):

com uma fonte de íon de fluoreto, para formar um composto de Fórmula (B):

(B);

(C);

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8/15

(D);

na qual

X é Cl, Br, ou I;

transformar (b), que compreende:

halogenação do composto de Fórmula (E) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (H):

(H);

e transformar (c), que compreende:

acoplar o composto de Fórmula (H) com um composto de

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9/15

Fórmula (F)

R-Met (F), no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-( C1-C4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), sendo que R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno;

na presença de um catalisador de metal de transição, para formar um composto de Fórmula (I).

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende:

transformar (c), que compreende:

acoplar um composto de Fórmula (J):

com um composto de Fórmula (F)

R-Met (F), no qual Met é Zn-haleto, Zn-R, tri-( C1-C4 alquil)estanho, cobre, ou B(OR²)(OR³), onde R² e R³ são cada um independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquil, ou quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno;

na presença de um catalisador de metal de transição para formar um composto de Fórmula (K):

transformar (a), que compreende:

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10/15 (a-1) transformar o composto de Fórmula (K) em um composto de Fórmula (L):

(L);

sob condições adequadas para a formação de cloreto ácido;

(M);

(N);

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11/15

(O);

e transformar (b), que compreende:

halogenar o composto de Fórmula (O) com uma fonte de halogênio, para formar um composto de Fórmula (I).

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende:

transformar (c), que compreende (c-1) acoplar um composto de Fórmula (P):

com um composto de Fórmula (F)

na presença de um catalisador de metal de transição, para formar um composto de Fórmula (Q):

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12/15

e (c-2) hidrolisar o composto de Fórmula (Q) a um composto de

Fórmula (K):

transformar (a), que compreende:

(a-1) transformar o composto de Fórmula (K) em um composto de Fórmula (L):

sob condições adequadas para a formação de cloreto ácido;

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13/15

(a-3) contatar o composto de Fórmula (M) com um composto R¹OH, para formar um composto de Fórmula (N):

e transformar (b), que compreende:

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a

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14/15 proteção do substituinte NH2 na posição-4 da estrutura de piridina antes da transformação (c); e compreendendo adicionalmente uma etapa de desproteção.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R é fenil substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que um composto contendo amina de Fórmulas (I), (IV), (V), (VI), ou (VIII) é purificado por:

(a) protonação com um ácido para formar um sal, (b) isolamento do sal em pureza mais alta por cristalização, precipitação ou extração, e (c) neutralização do sal purificado com uma base, para formar o produto contendo amina neutro purificado, ou intermediário.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a fonte de íon de fluoreto é um fluoreto de metal.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o fluoreto de metal é selecionado de fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, e fluoreto de césio.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o fluoreto de metal é fluoreto de potássio.

13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a etapa de fluorinação na transformação (a) ocorre na presença de um catalisador selecionado de um éter de coroa, um haleto de fosfônio, um poliéter, um sal de fosfazênio, e um haleto de amônia tetra-substituído.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o catalisador é um éter de coroa.

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15/15

15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o éter de coroa é 18-coroa-6.

16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a etapa de fluorinação na transformação (a) ocorre na presença de um solvente selecionado de uma alquil nitrila, ou uma alquil sulfona.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o solvente é acetonitrila, ou sulfolano.