JP2016527238A - 置換キナゾリン−４−オン誘導体 - Google Patents

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Abstract

提供するのは、式（Ｉ）【化１】の置換キナゾリン−４−オン化合物ならびに／またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＬは、本明細書おいて記載する通りである。このような化合物は、クラスＩ ＰＩ３Ｋキナーゼの活性によって媒介される障害または疾患の治療に適している。

Description

本発明は、遊離形態での、または貴重な薬様特性、例えば、代謝安定性および適切な薬物動態を有する薬学的に許容される塩の形態での、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼファミリー（本明細書の下記でＰＩ３Ｋ）の活性または機能のモジュレーション、特に、阻害のための形態での、薬物候補としての新規な置換キナゾリン−４−オン誘導体の調製および使用に関する。
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーのメンバーは、多くの異なるタイプの細胞における細胞増殖、分化、生存、細胞骨格リモデリングおよび細胞内小器官の輸送に関与している（Okkenhaug and Wymann, Nature Rev. Immunol. 3:317 (2003)）。
現在まで、これらの遺伝子配列、構造、アダプター分子、発現、活性化のモード、および選好する基質に基づいて３つの主要なクラス（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）に分割される、８種の哺乳動物のＰＩ３Ｋが同定されてきた。
最も広範に理解されているクラスＩファミリー（イソ型ＰＩ３Ｋα、β、γおよびδを含む）は、サブクラスＩＡおよびＩＢにさらに細分割される。クラスＩＡ ＰＩ３キナーゼ（イソ型であるＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδ）は、チロシンキナーゼ系において活性化される８５ｋＤａの調節／アダプタータンパク質ならびに３つの１１０ｋＤａの触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）からなり、一方、クラスＩＢは、Ｇタンパク質共役受容体によって活性化される単一のｐ１１０γイソ型（ＰＩ３Ｋγ）からなる。
ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγは両方とも、クラスＩ ＰＩ３Ｋファミリー（ＰＩ３Ｋα、β、γおよびδ）に属する脂質キナーゼである。ＰＩ３Ｋδは、チロシンキナーゼ結合受容体の下流のセカンドメッセンジャーシグナルを生成し、一方、ＰＩ３Ｋγは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）によって主に活性化される。
ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγは、アダプタータンパク質、およびそれぞれ、ｐ１１０δまたはｐ１１０γ触媒サブユニットから構成されるヘテロ二量体であり、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビス−ホスフェート（ＰｔｄＩｎｓＰ２）をホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリ−ホスフェート（ＰｔｄＩｎｓＰ３）に変換する。エフェクタータンパク質はＰｔｄＩｎｓＰ３と相互作用し、細胞活性化、分化、遊走、および細胞生存に関与する特異的シグナル伝達経路のトリガーとなる。
ｐ１１０δおよびｐ１１０γ触媒サブユニットの発現は、白血球に対して優先的である。発現はまた、平滑筋細胞、筋細胞および内皮細胞において観察される。対照的に、ｐ１１０αおよびｐ１１０βは、全ての細胞型において発現している（Marone et al. Biochimica et Biophysica Acta 1784:159 (2008)）。
ＰＩ３Ｋδは、Ｂ細胞の発生および機能と関連している（Okkenhaug et al. Science 297:1031 (2002)）。
Ｂ細胞はまた、いくつかの自己免疫およびアレルギー性疾患の病態形成、ならびに移植片拒絶の過程において決定的役割を果たしている（Martin and Chan, Annu. Rev. Immunol. 24:467 (2006)）。
ＰＩ３Ｋγならびに過程、例えば、白血球走化性および肥満細胞脱顆粒の間の関連が示されてきており、それによって自己免疫および炎症性障害の治療のためのこの標的への関心を生じさせている（Ghigo et al., Bioessays, 2010, 32, 185-196; Reif et al., J. Immunol., 2004, 173, 2236-2240；Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, 441-451）。ＰＩ３Ｋγをがん、糖尿病、心血管疾患、およびアルツハイマー病に関連している報告もまた存在する。
走化性は、多くの自己免疫または炎症性疾患、血管形成、浸潤／転移、神経変性または創傷治癒に関与している（Gerard et al. Nat. Immunol. 2:108 (2001)）。ケモカインに反応した白血球遊走における一時的に明確な事象は、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγに完全に依存している（Liu et al. Blood 110:1191 (2007)）。
ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは、恒常性の維持において重要な役割を果たしており、これらの分子標的の薬理学的阻害はがん療法と関連付けられてきた（Maira et al. Expert Opin. Ther. Targets 12:223 (2008)）。
ＰＩ３Ｋαは、インスリンシグナル伝達および細胞増殖経路に関与している（Foukas et al. Nature 441:366 (2006)）。ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋγイソ型選択的阻害は、潜在的な副作用、例えば、高血糖症、および代謝性または成長の調節不全を回避すると予想されている。
寄生虫感染症は、世界中の罹患および致死の最も重要な原因の１つをいまだに代表している。ヒトおよび動物の病態をもたらす寄生虫の中で、アピコンプレクサ門（phylum apicomplexa）は、限定はされないが、マラリア、リーシュマニア症およびトリパノソーマ症を含めた多種多様の重度の疾病に関与しているベクター媒介寄生虫の群を含む。マラリア単独で人類の５〜１０％に感染し、毎年概ね２百万件の死亡がもたらされている。［Schofield et al, "Immunological processes in malaria pathogenesis", Nat Rev Imm 2005］、［Schofiled L, "Intravascular infiltrates and organ-specific inflammation in malaria pathogenesis］、［Mishra et al, "TLRs in CNS Parasitic infections", Curr Top Micro Imm 2009］、［Bottieau et al, "Therapy of vector-borne protozoan infections in nonendemic settings", Expert Rev. Anti infect. Ther., 2011］。
トール様受容体（ＴＬＲ）は、病原性微生物内の進化上で保存された構造的に関連性のある分子（病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）として公知である）を認識する生殖系列コード化系統学的古代分子である。免疫系の細胞を含めた様々な異なる細胞型はＴＬＲを発現しており、それによってＰＡＭＰの存在を検出することができる。今までに、１０種の機能的ＴＬＲファミリーメンバー（ＴＬＲ１〜１０）がヒトにおいて説明されてきているが、これらの全ては特定のＰＡＭＰ分子を認識する。これらの特定のＰＡＭＰの認識に続いて、ＴＬＲは、細菌、ウイルス、真菌および寄生虫による感染に対する宿主の免疫応答を誘発および統合する。［Hedayat et al, "Targeting of TLRs: a decade of progress in combating infectious disease", review, Lancet Infectious disease 2011］、［Kwai et al, "TLRs and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity", review, Immunity May-2011］。
感染した宿主の免疫系は、ＴＬＲによって誘発される、主に１型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１）の炎症誘発性サイトカインの産生によって感染に応答する。適切な量のこれらのサイトカインは有益であり、感染を一掃するために必要とされる一方、これらのメディエーターの過剰産生は、宿主に対して有害であり、重度およびしばしば致死的な帰結を伴う神経病理および組織の損傷を含めた免疫介在性の病態と関連する。このような免疫介在性の病態の１つの顕著で高度に関連性のある例は、重度の臨床症状をもたらし、致死的であることが多い急性および脳マラリア（ＣＭ）である。［Schofield et al, "Immunological processes in malaria pathogenesis", Nat Rev Imm 2005］、［Schofiled L, "Intravascular infiltrates and organ-specific inflammation in malaria pathogenesis］、［Mishra et al, "TLRs in CNS Parasitic infections", Curr Top Micro Imm 2009］、［Bottieau et al, "Therapy of vector-borne protozoan infections in nonendemic settings", Expert Rev. Anti infect. Ther., 2011］、［Hedayat et al, "Targeting of TLRs: a decade of progress in combating infectious disease", review, Lancet Infectious disease 2011］。マラリアの治療および根絶においてなされている進展にも関わらず、ＣＭを含めた重度マラリアと関連する死亡率は、許容しがたく高く留まっている。したがって、宿主における寄生虫の根絶をもっぱらターゲットにする戦略は、ＣＭの全ての場合において、神経学的合併症および死亡を予防するのに十分でない恐れがある。宿主が媒介する免疫病理によって部分的にもたらされるＣＭが関連する死亡率および罹患率を効率的に低減させる新規な革新的な補助治療方針の開発は、したがって医学的に緊急に求められ続けている。［Higgins et al, "Immunopathogenesis of falciparum malaria: implications for adjunctive therapy in the management of severe and cerebral malaria", Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2011］
最近、ＴＬＲ９が、限定はされないが、プラスモジウム属（Plasmodium）、リーシュマニア属（Leishmania）、トリパノソーマ属（Trypanosoma）およびトキソプラズマ属（Toxoplasma）を含めた寄生虫に対する認識および応答において重要な役割を果たしており［Gowda et al, "The Nucleosome is the TLR9-specific Immunostimulatory component of plasmodium falciparum that activates DCs", PLoS ONE, June 2011］、［Peixoto-Rangel et al, "Candidate gene analysis of ocular toxoplasmosis in Brazil: evidence for a role for TLR9", Mem Inst Oswaldo Cruz 2009］、［Pellegrini et al, "The role of TLRs and adoptive immunity in the development of protective or pathological immune response triggered by the Trypanosoma cruzi protozoan", Future Microbiol 2011］、ＴＬＲ９を含めたＴＬＲの活性化による干渉が、重症および脳マラリアにおける有害な炎症反応を予防する有望な戦略を表す［Franklin et al, "Therapeutical targeting of nucleic acid-sensing TLRs prevents experimental cerebral malaria", PNAS 2011］というさらなる証拠が提供されてきた。
マラリアは、４種の寄生性原虫：熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）；三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）；卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）；および四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）に起因する感染症である。これらの４種の寄生虫は典型的には、感染したメスのハマダラカ属（Anopheles）の蚊の咬傷によって伝染する。マラリアは、世界の多くの地域において問題となっており、過去２０〜３０年間にわたり、マラリアによる負担は絶え間なく増加してきた。推定で１〜３百万人の人々が毎年マラリアで死亡しており、大部分が５歳未満の小児である。マラリアによる死亡率のこの増加は、最も致命的マラリア寄生虫である熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）が、アルテミシニン誘導体を例外としてほとんど全ての利用可能な抗マラリア薬に対して耐性を獲得してきたという事実に部分的による。
リーシュマニア症は、リーシュマニア属（Leishmania）に属する１種または２０種超の寄生原虫によってもたらされ、メスのスナバエの咬傷によって伝染する。リーシュマニア症は、多くの熱帯および亜熱帯地域を含めた約８８の国における風土病である。４つの主要な形態のリーシュマニア症が存在する。カラアザールとも称される内臓リーシュマニア症は最も重度の形態であり、寄生虫ドノバンリーシュマニア（Leishmania donovani）に起因する。内臓リーシュマニア症を発症した患者は、治療を受けなければ数カ月以内に死亡する可能性がある。内臓リーシュマニア症のための２つの主要な治療は、アンチモン誘導体スチボグルコン酸ナトリウム（Ｐｅｎｔｏｓｔａｍ（登録商標））およびアンチモン酸メグルミン（Ｇｌｕｃａｎｔｉｍ（登録商標））である。スチボグルコン酸ナトリウムは約７０年間使用されてきており、この薬物に対する耐性は深刻さを増している問題である。さらに、治療は比較的長期間および有痛性であり、望ましくない副作用をもたらし得る。
睡眠病としてもまた公知であるヒトアフリカトリパノソーマ症は、ベクター媒介寄生虫疾患である。関係している寄生虫は、トリパノソーマ（Trypanosoma）属に属する原虫である。これらは、ヒト病原寄生虫を保有する人間または動物からこれらの感染を獲得したツェツェバエ（グロシナ（Glossina）属）の咬傷によってヒトに伝染する。
シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症とも称される）は、アメリカ大陸の貧しい集団の間の風土病である別のヒト寄生虫疾患である。この疾患は、寄生性原虫トリパノソーマクルージ（Trypanosoma cruzi）によってもたらされ、吸血昆虫によってヒトに伝染する。ヒト疾患は、２つの期：感染の直後に起こる急性期、および長年にわたり発現し得る慢性期において起こる。慢性感染症は、認知症、心筋へのダメージ、および場合によって消化管の拡張を含めた様々な神経障害、ならびに体重減少をもたらす。未治療であると、この慢性疾患は致死的であることが多い。シャーガス病を治療するために現在利用可能である薬物は、ニフルチモクスおよびベンズニダゾールである。しかし、これらの現在の治療による問題には、これらの多様な副作用、治療の長さ、および治療の間の医学的管理に対する必要性が含まれる。さらに、治療は疾患の急性期の間に与えられたときのみ実際に有効である。２つのフロントライン薬物に対する耐性は既に起こっている。抗真菌剤であるアンホテリシンｂは、セカンドライン薬物として提案されてきたが、この薬物は高価で比較的有毒である。
トキソプラズマ症は、世界的に多くの地域における風土病であり、成人集団の大きな割合に感染し得る。しかし、その有病率は異なる国において異なる。北部の温帯の国において成人の少なくとも１０％に、ならびに地中海および熱帯の国において成人の半分超に感染すると推定される。トキソプラズマ症の原因となる病原体であるトキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）は広範に分布する偏性細胞内原虫であり、気候、衛生、および食習慣を含めた種々の要因によって、ヒトにおける感染性網膜炎の最も一般の原因であると考えられる。免疫が保たれている成人における疾患の経過は通常、無症候性および自己限定的である。感染が起こるとすぐに、寄生虫は網膜および体の他の器官において潜伏しているシストを形成し、これは最初の感染の何年も後に再活性化し、急性脈絡網膜炎および新規な網脈絡膜病変の形成を生じさせ得る。［Arevalo et al, "Ocular Toxoplasmosis in the developing world", Internat. Ophthal. Clin 2010］
神経嚢虫症は、有鉤条虫（Taenia solium）の幼虫に起因するＣＮＳの最も一般の寄生虫疾患である（世界的発生率、約２５０万）。この疾患は、寄生虫周囲に検出可能な炎症反応が存在しないことに特徴付けられる、ヒトにおいて長期の無症候性相を有する。無症候性相の間の全体的な免疫応答は、Ｔｈ２表現型のものである。しかし、治療的治療または通常の寄生虫減少による幼虫の破壊は、慢性肉芽腫性反応および疾患の典型的な症状の顕在化からなることが多い強い炎症反応をもたらす。症候性患者のＣＮＳにおける免疫応答は、肉芽腫の非存在または存在によって、顕性Ｔｈ１表現型または混合Ｔｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ３応答からなる。ＣＮＳにおいて症候性相の間に広がる過剰炎症反応は、神経嚢虫症と関連する重度の神経病理および死亡率の原因である。［Mishra et al, "TLRs in CNS Parasitic infections", Curr Top Micro Imm 2009］
良好な薬物候補である新規なクラスＩ ＰＩ３キナーゼ阻害剤を提供することが必要とされている。特に、本発明の化合物は、他の受容体への親和性をほとんど示さない一方で、クラスＩ ＰＩ３キナーゼに強力に結合し、阻害剤として機能活性を示すはずである。これらは、胃腸管から良好に吸収され、代謝的に安定的であり、都合のよい薬物動態特性を有するはずである。中枢神経系における受容体を標的とするとき、これらは血液脳関門を自由に通過するはずであり、末梢神経系における受容体を選択的に標的とするとき、これらは血液脳関門を通過しないはずである。これらは無毒性であり、僅かな副作用を示すはずである。さらに、理想的な薬物候補は、安定的、非吸湿性、および容易に製剤化される物理的形態で存在する。
本発明の化合物は、異なるパラログであるＰＩ３Ｋα、β、γおよびδに対して特定のレベルの選択性を示す。特に、ＰＩ３Ｋαイソ型より、イソ型ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγに対して特定のレベルの選択性を示す。
したがって、本発明の化合物は、広範囲の障害、特に、限定はされないが、自己免疫障害、自己炎症性および炎症性疾患、アレルギー性疾患、疾患または感染症が関連する免疫病理、気道疾患、例えば、喘息およびＣＯＰＤ、移植片拒絶、がん、例えば、造血性由来のがんまたは固形腫瘍を含めた障害の治療において潜在的に有用である。
本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載されている。
ある特定の態様において、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはそのサブ式、および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはそのサブ式、および１種もしくは複数の治療活性剤を含む組合せ医薬、特に、医薬品の組合せを提供する。
別の実施形態において、本発明はまた、関節リウマチおよび関連する疾患（例えば、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎）、尋常性天疱瘡および関連する疾患、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群（例えば、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ））、移植片対宿主病、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡが関連する血管炎（例えば、ヴェゲナー病、顕微鏡的多発性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群）、寒冷グロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、虚血再灌流傷害、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎と関連する喘息）、喘息、グッドパスチャー症候群、異なるタイプの糸球体腎炎、ＡＭＲ（抗体が媒介する移植片拒絶）、Ｂ細胞が媒介する超急性、急性および慢性の移植片拒絶、ならびに限定はされないが、多発性骨髄腫；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；非ホジキンリンパ腫；リンパ腫；真性赤血球増加症；本態性血小板血症；骨髄様化生を伴う骨髄線維症；およびワルデンシュトレーム病を含む造血起源のがんを含めた、Ｂ細胞の機能の１つまたは複数、例えば、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ組織形成が異常または望ましくない状態、疾患または障害、ならびに疾患または感染症が関連する免疫病理を治療する方法を含めた、単独で、または１種または複数の他の薬理学的活性化合物と組み合わせた治療に関する。
実施例７の結晶形態のＸ線粉末回折パターンである。 実施例７の結晶形態の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
本発明は、式（Ｉ）の置換キナゾリン−４−オン化合物ならびに／またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を提供し、

式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
１−メチルピラゾール−５−イル；
２−メチルチオフェン−５−イル；
非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
テトラヒドロピラン−４−イル；
ピペリジン−１−イル；
モルホリン−４−イル；
非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
ジメチルアミンから選択され、
Ｒ２は、
１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール（Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
あるいは
非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシル、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキニル
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロまたはメチルスルホニルアミンから選択され、
Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ４は、水素またはアミノから選択され、
Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリジュウテロメチルまたはアミノから選択され、
Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳから選択される。
他に特定しない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物およびそのサブ式、化合物の塩、ならびに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含めた）、回転異性体、互変異性体および同位体標識化合物（重水素置換、および固有に形成される部分を含めた）を指す。式（Ｉ）の化合物が言及される場合、これは式（Ｉ）の化合物の互変異性体およびＮ−オキシドも含むことを意味する。
本発明は、下記の用語の用語集および結びの実施例を含めた以下の説明を参照することによってより完全に認識し得る。本明細書で使用される場合、用語「含めた」、「含有する」および「含む」は、本明細書においてこれらのオープンで非限定的な意味で使用される。
互変異性体、例えば、プリン形態の間の互変異性体は、例えば、式（Ｉ）の化合物のＲ３部分中に存在することができる。窒素含有ヘテロシクリルおよびヘテロアリール残基は、例えば、式（Ｉ）の化合物のＲ２部分において、Ｎ−オキシドを形成し得る。
複数形が化合物、塩などについて使用される場合、これは単一の化合物、塩なども意味する。
本明細書の上および下で使用する一般用語は好ましくは、他に示さない限り本開示との関連において下記の意味を有する。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル」は、３〜６員の単環式飽和環を指す。
Ｒ１との関連において、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルの例には、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。Ｒ１との関連において、１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルの例には、１−メチルシクロプロピル；１−メチルシクロブチル；１−メチルシクロペンチルおよび１−メチルシクロヘキシルが含まれる。Ｒ２との関連において、ヘテロアリールまたはアルキニル上の置換基としてのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルの例には、シクロプロピルおよびシクロブチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式飽和環を指す。
Ｒ２との関連において、ヘテロアリールまたはアルキニル上の置換基としてのＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルの例には、オキセタン、アジリジンおよびモルホリンが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリール」は、１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する最大飽和を伴う４〜７員の単環式環を指す。
Ｒ２との関連において、Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールの例には、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、オキサゾール、イソチアゾール、チオフェン、フラン、トリアゾール、テトラゾールが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ」は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから独立に選択される２個のアルキル基で置換されているアミノである。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル」は、部分的または完全にフッ素化されているＣ１〜Ｃ４−アルキルを指す。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ」は、部分的または完全にフッ素化されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシを指す。
本明細書で使用される場合、全ての置換基は、これらが構成されている官能基（基）の順序を示す方法で記載される。官能基は、本明細書において上記で定義する。
本発明の様々な実施形態が本明細書に記載されている。各実施形態において特定した特色を、他の特定の特色と合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、

式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
１−メチルピラゾール−５−イル；
２−メチルチオフェン−５−イル；
非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
テトラヒドロピラン−４−イル；
ピペリジン−１−イル；
モルホリン−４−イル；
非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
ジメチルアミンから選択され、
Ｒ２は、
１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール（Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
であり、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロまたはメチルスルホニルアミンから選択され、
Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ４は、水素またはアミノから選択され、
Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリジュウテロメチルまたはアミノから選択され、
Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳから選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’’）の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、

式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
１−メチルピラゾール−５−イル；
２−メチルチオフェン−５−イル；
非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
テトラヒドロピラン−４−イル；
ピペリジン−１−イル；
モルホリン−４−イル；
非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
ジメチルアミンから選択され、
Ｒ２は、
非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシ、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロまたはメチルスルホニルアミンから選択され、
Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ４は、水素またはアミノから選択され、
Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリジュウテロメチルまたはアミノから選択され、
Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳから選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、

式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
１−メチルピラゾール−５−イル；
２−メチルチオフェン−５−イル；
非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
テトラヒドロピラン−４−イル；
ピペリジン−１−イル；
モルホリン−４−イル；
非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
ジメチルアミンから選択され、
Ｒ２は、
１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール（Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
あるいは
非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシ、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキニル
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ４は、水素またはアミノから選択され、
Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリジュウテロメチルまたはアミノから選択され、
Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳから選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、

式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
１−メチルピラゾール−５−イル；
２−メチルチオフェン−５−イル；
非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
テトラヒドロピラン−４−イル；
ピペリジン−１−イル；
モルホリン−４−イル；
非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
ジメチルアミンから選択され、
Ｒ２は、
１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール（Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
あるいは
非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシ、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキニル
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
Ｒ７は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロまたはメチルスルホニルアミンから選択され、
Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ４は、水素またはアミノから選択され、
Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリジュウテロメチルまたはアミノから選択され、
Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳから選択される。
一実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、

式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
１−メチルピラゾール−５−イル；
２−メチルチオフェン−５−イル；
非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
テトラヒドロピラン−４−イル；
ピペリジン−１−イル；
モルホリン−４−イル；
非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
ジメチルアミンから選択され、
Ｒ２は、
１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール（Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
あるいは
非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシ、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキニル
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロまたはメチルスルホニルアミンから選択され、
Ｒ３は、三価の窒素原子を介してＬに付着している。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＢ）の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、

式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
１−メチルピラゾール−５−イル；
２−メチルチオフェン−５−イル；
非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
テトラヒドロピラン−４−イル；
ピペリジン−１−イル；
モルホリン−４−イル；
非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
ジメチルアミンから選択され、
Ｒ２は、
１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール（Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
あるいは
非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシ、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキニル
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリジュウテロメチルまたはアミノから選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロまたはメチルスルホニルアミンから選択され、
Ｒ３は、三価の窒素原子を介してＬに付着している。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＣ）の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、

式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
１−メチルピラゾール−５−イル；
２−メチルチオフェン−５−イル；
非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
テトラヒドロピラン−４−イル；
ピペリジン−１−イル；
モルホリン−４−イル；
非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
ジメチルアミンから選択され、
Ｒ２は、
１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール（Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
あるいは
非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシ、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキニル
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
Ｒ４は、水素またはアミノから選択され、
Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳから選択され、
−Ｌ−は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロまたはメチルスルホニルアミンから選択され、
Ｒ３は、三価の窒素原子を介してＬに付着している。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロまたはメチルスルホニルアミンから選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ２が、１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ５〜Ｃ６−ヘテロアリールであり、Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールが、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、オキサゾール、イソチアゾール、チオフェン、フラン、トリアゾールまたはテトラゾールから選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、オキサゾールまたはイソチアゾールから選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ２は、非置換であるか、または
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、もしくは
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ
から独立に選択される１個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾールまたはチアゾールから選択される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシ、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキ−１−イニルである。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ２は、ヒドロキシから選択される１個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキ−１−イニルである。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ２は、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１が、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルである。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルである。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、フェニルまたはｏ−トリルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ４は、アミノであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｘは、ＮＨから選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ８は、メチルから選択される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルであり、
Ｒ２は、１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ５〜Ｃ６−ヘテロアリールであり、Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、オキサゾール、イソチアゾール、チオフェン、フラン、トリアゾールまたはテトラゾールから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、オキサゾールまたはイソチアゾールから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、または
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、もしくは
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ
から独立に選択される１個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾールまたはチアゾールから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシ、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキ−１−イニルであり、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルであり、
Ｒ２は、ヒドロキシから選択される１個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキ−１−イニルであり、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルであり、
Ｒ２は、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イルであり、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ５〜Ｃ６−ヘテロアリールであり、Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、オキサゾール、イソチアゾール、チオフェン、フラン、トリアゾールまたはテトラゾールから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、オキサゾールまたはイソチアゾールから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、または
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、もしくは
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ
から独立に選択される１個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾールまたはチアゾールから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシ、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキ−１−イニルであり、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、ヒドロキシから選択される１個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキ−１−イニルであり、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イルであり、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、フェニルまたはｏ−トリルであり、
Ｒ２は、１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ５〜Ｃ６−ヘテロアリールであり、Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、フェニルまたはｏ−トリルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、オキサゾール、イソチアゾール、チオフェン、フラン、トリアゾールまたはテトラゾールから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、フェニルまたはｏ−トリルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、オキサゾールまたはイソチアゾールから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、フェニルまたはｏ−トリルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、または
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、もしくは
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ
から独立に選択される１個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾールまたはチアゾールから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、フェニルまたはｏ−トリルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシ、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキ−１−イニルであり、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、フェニルまたはｏ−トリルであり、
Ｒ２は、ヒドロキシから選択される１個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキ−１−イニルであり、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、フェニルまたはｏ−トリルであり、
Ｒ２は、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イルであり、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルであり、
Ｒ２は、１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ５〜Ｃ６−ヘテロアリールであり、Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、オキサゾール、イソチアゾール、チオフェン、フラン、トリアゾールまたはテトラゾールから選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、オキサゾールまたはイソチアゾールから選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、または
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、もしくは
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ
から独立に選択される１個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾールまたはチアゾールから選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシ、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキ−１−イニルであり、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルであり、
Ｒ２は、ヒドロキシから選択される１個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキ−１−イニルであり、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルであり、
Ｒ２は、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イルであり、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉａ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ５〜Ｃ６−ヘテロアリールであり、Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、オキサゾール、イソチアゾール、チオフェン、フラン、トリアゾールまたはテトラゾールから選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、オキサゾールまたはイソチアゾールから選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、または
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、もしくは
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ
から独立に選択される１個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾールまたはチアゾールから選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシ、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキ−１−イニルであり、
−Ｌ−Ｒ３は、

式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、ヒドロキシから選択される１個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキ−１−イニルであり、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イルであり、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、フェニルまたはｏ−トリルであり、
Ｒ２は、１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ５〜Ｃ６−ヘテロアリールであり、Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、フェニルまたはｏ−トリルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、オキサゾール、イソチアゾール、チオフェン、フラン、トリアゾールまたはテトラゾールから選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、フェニルまたはｏ−トリルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、オキサゾールまたはイソチアゾールから選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、フェニルまたはｏ−トリルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、または
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、もしくは
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ
から独立に選択される１個の置換基で置換されているピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾールまたはチアゾールから選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、フェニルまたはｏ−トリルであり、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシ、あるいは
フルオロ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキ−１−イニルであり、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、フェニルまたはｏ−トリルであり、
Ｒ２は、ヒドロキシから選択される１個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキ−１−イニルであり、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、フェニルまたはｏ−トリルであり、
Ｒ２は、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イルであり、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ヒドロキシルまたはフルオロから選択され、
Ｒ５は、水素またはフルオロから選択され、
Ｒ６は、水素から選択される。
一実施形態において、本発明は、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（２−メトキシチアゾール−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、または
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
から選択される式（Ｉ）の化合物、および／または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態において、本発明による個々の化合物は、下記の実施例セクションにおいて一覧表示するものである。
下記で列挙した実施形態はまた、本発明の実施形態である。
実施形態１：
式（Ｉ）の化合物

または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
１−メチルピラゾール−５−イル；
２−メチルチオフェン−５−イル；
非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
テトラヒドロピラン−４−イル；
ピペリジン−１−イル；
モルホリン−４−イル；
非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
ジメチルアミンから選択され、
Ｒ２は、
１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール（Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
あるいは
非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシル、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキニル
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロまたはメチルスルホニルアミンから選択され、
Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ４は、水素またはアミノから選択され、
Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリジュウテロメチルまたはアミノから選択され、
Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳから選択される］。
実施形態２：
式（Ｉ’）の実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩

［式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
１−メチルピラゾール−５−イル；
２−メチルチオフェン−５−イル；
非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
テトラヒドロピラン−４−イル；
ピペリジン−１−イル；
モルホリン−４−イル；
非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
ジメチルアミンから選択され、
Ｒ２は、
１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール（Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
であり、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
−Ｌ−Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ７は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロまたはメチルスルホニルアミンから選択され、
Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ４は、水素またはアミノから選択され、
Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリジュウテロメチルまたはアミノから選択され、
Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳから選択される］。
実施形態３：
式（Ｉａ）の実施形態１もしくは２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩

［式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
１−メチルピラゾール−５−イル；
２−メチルチオフェン−５−イル；
非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
テトラヒドロピラン−４−イル；
ピペリジン−１−イル；
モルホリン−４−イル；
非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
ジメチルアミンから選択され、
Ｒ２は、
１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール（Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
あるいは
非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシ、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキニル
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ４は、水素またはアミノから選択され、
Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリジュウテロメチルまたはアミノから選択され、
Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳから選択される］。
実施形態４：
式（Ｉｂ）の実施形態１もしくは２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩

［式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
１−メチルピラゾール−５−イル；
２−メチルチオフェン−５−イル；
非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
テトラヒドロピラン−４−イル；
ピペリジン−１−イル；
モルホリン−４−イル；
非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
ジメチルアミンから選択され、
Ｒ２は、
１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール（Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
あるいは
非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
ヒドロキシ、
シアノ、
フルオロ、
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキニル
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
Ｒ７は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロまたはメチルスルホニルアミンから選択され、
Ｒ３は、

から選択され、
式中、
Ｒ４は、水素またはアミノから選択され、
Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリジュウテロメチルまたはアミノから選択され、
Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳから選択される］。
実施形態５：
式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物である、実施形態１から４のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態６：
実施形態１から５のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ２は、１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ５〜Ｃ６−ヘテロアリールであり、Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
フルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている］。
実施形態７：
実施形態１から６のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；あるいは
非置換であるか、またはメチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルである］。
実施形態８：
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（２−メトキシチアゾール−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、または
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
から選択される実施形態１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
実施形態９：
治療有効量の実施形態１から８のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
実施形態１０：
治療有効量の実施形態１から８のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および１種または複数の治療活性共薬剤を含む、組合せ医薬。
実施形態１１：
対象に治療有効量の実施形態１から８のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、対象においてクラスＩ ＰＩ３キナーゼの活性をモジュレートする方法。
実施形態１２：
対象に治療有効量の実施形態１から８のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、関節リウマチ（ＲＡ）、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、ブラジルの天疱瘡の固有の形態（ブラジル天疱瘡）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、後天性血友病Ａ型（ＡＨＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、ＡＮＣＡが関連する血管炎、寒冷グロブリン血症、慢性自己免疫性じんま疹（ＣＡＵ）、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶、造血起源のがん、重症および脳マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される障害または疾患を治療する方法。
実施形態１３：
医薬として使用するための、実施形態１から８のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１４：
関節リウマチ（ＲＡ）、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、ブラジルの天疱瘡の固有の形態（ブラジル天疱瘡）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、後天性血友病Ａ型（ＡＨＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、ＡＮＣＡが関連する血管炎、寒冷グロブリン血症、慢性自己免疫性じんま疹（ＣＡＵ）、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶、造血起源のがん、重症および脳マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される障害または疾患の治療における使用のための、実施形態１から８のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１５：
関節リウマチ（ＲＡ）、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、ブラジルの天疱瘡の固有の形態（ブラジル天疱瘡）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、後天性血友病Ａ型（ＡＨＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、ＡＮＣＡが関連する血管炎、寒冷グロブリン血症、慢性自己免疫性じんま疹（ＣＡＵ）、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶、造血起源のがん、重症および脳マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される障害または疾患の治療のための医薬の製造における、実施形態１から８のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
出発材料の選択および手順によって、化合物は、不斉炭素原子の数によって、可能な異性体の１つの形態で、またはこれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、もしくは異性体混合物、例えば、ラセミ化合物およびジアステレオ異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含めた、全てのこのような可能な異性体を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製し、または従来の技術を使用して分解し得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性形態も含まれることを意図する。
本明細書で使用される場合、用語「塩（複数可）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、典型的には生物学的にまたはその他の点で望ましくないことはない本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。多くの場合において、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれと同様の基の存在に基づいて、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができる。
そこから塩が由来することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
そこから塩が由来することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機の塩基と共に形成することができる。
そこから塩が由来することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期律表の縦列Ｉ〜ＸＩＩの金属が含まれる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅に由来する。特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。
そこから塩が由来することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
別の態様において、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩（trifenatate）、トリフルオロ酢酸塩またはキシナホ酸塩の形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。
本明細書において示す任意の式はまた、化合物の非標識形態および同位体で標識された形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書において示す式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが含まれる。本発明は、本明細書に定義されているような様々な同位体標識化合物、例えば、その中に放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ、または非放射性同位体、例えば、２Ｈおよび１３Ｃが存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈもしくは３Ｈによる）、検出もしくはイメージング技術、例えば、薬物または基質組織分布アッセイを含めたポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために特に望ましくてもよい。式（Ｉ）の同位体的標識化合物は一般に、当業者には公知の従来の技術によって、または従前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して添付の実施例および調製に記載されているものと類似したプロセスによって調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加または投与必要量の低減または治療係数の改善からもたらされる特定の治療上の利点をもたらし得る。この状況における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基としてみなされることが理解される。このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用される場合、特定の同位体の同位体存在度および天然存在度の間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を表す場合、このような化合物は、それぞれの指定された重水素原子について、少なくとも３５００（それぞれの指定された重水素原子において５２．５％の重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組込み）の同位体濃縮係数を有する。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換し得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ＤＭＳＯ−ｄ６を含む。
本発明の化合物、すなわち、水素結合のためのドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができてもよい。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製し得る。このような手順は、粉砕、加熱、共昇華、共溶融、または結晶化条件下にて溶液中で式（Ｉ）の化合物と共結晶形成剤とを接触させ、それによって形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されているものを含む。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」には、当業者に知られている、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料などおよびこれらの組合せが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版 Mack Printing Company, 1990, 1289-1329ページを参照されたい）。任意の通常の担体が、活性成分と相溶性がない場合を除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が考えられる。本発明の化合物の用語「治療有効量」は、対象の生物学的または医学的反応、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を誘発し、または症状を寛解し、状態を軽減し、疾患の進行を遅くしもしくは遅延させ、または疾患などを予防する本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与したとき、（１）（ｉ）クラスＩ ＰＩ３キナーゼが媒介し、または（ｉｉ）クラスＩ ＰＩ３キナーゼ活性と関連し、または（ｉｉｉ）クラスＩ ＰＩ３キナーゼの活性（正常もしくは異常）によって特徴付けられる、状態、または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防しかつ／または寛解させ、あるいは（２）クラスＩ ＰＩ３キナーゼの活性を低減または阻害し、あるいは（３）クラスＩ ＰＩ３キナーゼの発現を低減または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、または組織、または細胞ではない生物学的材料、または培地に投与されたとき、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの活性を少なくとも部分的に低減もしくは阻害する；またはクラスＩ ＰＩ３キナーゼの発現を少なくとも部分的に低減もしくは阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。クラスＩ ＰＩ３キナーゼについての上記の実施形態において例示したような用語「治療有効量」の意味はまた、任意の他の関連性のあるタンパク質／ペプチド／酵素に同じ意味で適用される。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、
所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活動もしくは過程の基本的活動における著しい減少を指す。
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害の用語「治療する」、「治療すること」または「治療」は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患の進行またはその臨床症状の少なくとも一つを遅らせることまたは阻むことまたは減少させること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、患者によって認識され得ない場合もあるものを含む、少なくとも一つの身体的パラメーターを軽減することまたは改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、身体的（例えば、認識できる症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれかで、または両方で、疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の発症または発現または進行を防止することまたは遅らせることを指す。
本明細書で使用される場合、対象が、生物学的、医学的または生活の質において、治療から利益を得る場合、このような対象は、このような治療を「必要とする」。
本明細書で使用される場合、本発明の文脈で、特に特許請求の範囲の文脈で使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の用語は、本明細書で他に指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むものと解釈されるべきである。
本明細書に記載された全ての方法は、本明細書で他に指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供される任意の全ての例、または例示的な言葉、例えば「〜などの」の使用は、単に本発明をより明らかにするよう意図されており、別に特許請求の範囲に記載された本発明の範囲に制限を課すものではない。
本発明の化合物（複数可）の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮されて、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を伴う原子における置換基は、可能な場合、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−形態で存在し得る。
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはこれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物またはこれらの混合物として存在してもよい。ジアステレオマーのアトロプ異性体は、例えば、結合Ｎ−Ｒ１の周りの束縛回転に関して、特定の式（Ｉ）の化合物中に存在し得る。
異性体の任意の結果として得られる混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、構成要素の物理化学的な差異に基づいて、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。
最終生成物または中間体の任意の結果として得られるラセミ化合物は、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基によって得たそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分解することができる。特に、塩基性部分を用いて、このように本発明の化合物を、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸によって形成される塩の分別結晶によって、これらの光学対掌体に分解し得る。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分解することができる。
さらに、これらの塩を含めた本発明の化合物はまた、それらの水和物の形態で得ることができるか、またはそれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含む。本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に、薬学的に許容される溶媒（水を含めた）と共に溶媒和物を形成し得る。したがって、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、１個または複数の溶媒分子を有する本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含めた）の分子錯体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに対して無害であると公知である製薬技術において一般に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
その塩、水和物および溶媒和物を含めた本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に、多形を形成し得る。
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、下記で提供する方法によって調製することができる。
一実施形態において、本発明は、ステップａ、ａ’、ｂ１、ｂ１’、ｃ１、ｃ１’、ｄ１およびｄ１’（スキームＡ）による式（Ｉ）の化合物の製造のためのプロセスに関し、ａ’、ｂ１’、ｃ１’およびｄ１’は、必要に応じた任意選択の官能化ステップまたは官能基調整ステップを表す。
別の実施形態において、本発明は、ステップａ、ａ’、ｂ２、ｂ２’、ｃ２、ｃ２’、ｄ１およびｄ１’（スキームＡ）による式（Ｉ）の化合物の製造のためのプロセスに関し、ａ’、ｂ２’、ｃ２’およびｄ１’は、必要に応じた任意選択の官能化ステップまたは官能基調整ステップを表す。
別の実施形態において、本発明は、ステップａ、ａ’、ｂ２、ｂ２’、ｃ３、ｃ３’、ｄ２およびｄ２’（スキームＡ）による式（Ｉ）の化合物の製造のためのプロセスに関し、ａ’、ｂ２’、ｃ３’およびｄ２’は、必要に応じた任意選択の官能化ステップまたは官能基調整ステップを表す。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｅ）の化合物

（式中、
Ｒ１’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ１、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ１に移動することができる置換基であり、
Ｒ２’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ２、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ２に移動することができる置換基であり、
Ｒ５’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ５、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ５に移動することができる置換基であり、
Ｒ６’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ６、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ６に移動することができる置換基であり、
Ｌ’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＬ、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＬに移動することができる置換基である）
と；
Ｒ３’−Ｈａｌ
（式中、
Ｒ３’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ３、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ３に移動することができる置換基であり、
Ｈａｌは、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードを表す）
とのカップリング反応ステップｄ１によって得られ、
一実施形態において、カップリング反応は、アミン塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。反応は、有機溶媒、例えば、アルコールの存在下で、３０分から８時間のマイクロ波加熱下で、または１２０〜１６０℃の温度範囲にて油浴における３０分から６日間の通常の加熱下で行われる。
代わりに、反応は、通例のブッフバルト−ハートウィッグ条件下で、適切なＰｄ触媒／リガンドの組合せ、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルまたはＰｄ２（ｄｂａ）３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰまたはビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムおよび適切な塩基、例えば、ＮａＯｔＢｕ、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４および有機溶媒、例えば、トルエン、ジオキサンまたはＴＨＦを使用して行われる。反応物を、概ね６０〜１４０℃、例えば、１００℃〜１１０℃の温度にて撹拌し、任意選択でマイクロ波反応器において行われる。反応は好ましくは、不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で行われ、
任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップｄ１’が行われる。
式（Ｅ）の化合物は、式（Ｄ）の化合物

（式中、ＰＧは、適切な保護基、例えば、Ｂｏｃ基を表し、他の置換基は、上記に定義されている通りである）
からＰＧを脱保護するステップｃ１によって得られ、
一実施形態において、ＰＧがＢｏｃ基である場合、脱保護反応は、有機溶媒、例えば、ＴＨＦもしくはＤＣＭ中で、有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で、室温にて１〜１８時間；または無機酸、例えば、ＨＣｌもしくはＨ３ＰＯ４の存在下で、任意選択で水の存在下で室温にて２４時間から６日間行われ、
任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップｃ１’が行われる。
式（Ｄ）の化合物は、鈴木反応（Ｙは、ボロン酸残基または環状もしくは非環状ボロネートエステルである）、スティル反応（Ｙは、アルキルスタンニルである）あるいは薗頭カップリング（Ｙは、末端アルキンのＨである）の通例の反応条件下での、式（Ｃ）の化合物

（式中、ＰＧは、適切な保護基、例えば、Ｂｏｃ基を表し、Ｈａｌ１は、ハロゲン、例えば、ブロミドもしくはクロリドまたは擬ハロゲン、例えば、トリフレートを表し、他の置換基は、上記に定義されている通りである）
と、
Ｒ２’−Ｙ
（− 式中、Ｒ２’が、式（Ｉ）の化合物についてＲ２として上記に定義されているようなＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリールに移動することができる置換基であるとき、
Ｙは、ボロン酸残基または環状もしくは非環状ボロラニル、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２もしくはピナコラト−ボロン；またはアルキルスタンニル、例えば、トリブチルスタンニルを表し、
− 式中、Ｒ２’が、式（Ｉ）の化合物についてＲ２として上記に定義されているようなＣ２〜Ｃ５−アルキニル、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＣ２〜Ｃ５−アルキニルに移動することができる置換基であるとき、
Ｙは、Ｈ（末端アルキンについて）であるか、またはＹは、アルキルスタンニル（非末端アルキン）を表す）
とのカップリングステップｂ１によって得られ、典型的な反応条件は、当技術分野において公知であり、本プロセスに適用し得る。
鈴木反応のための典型的な条件は、任意選択でホスフィンリガンド、例えば、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ；またはＢｒｅｔｔｐｈｏｓ ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅの存在下で、任意選択で１種または複数の反応助剤、例えば、塩基、例えば、ＮａＯＥｔ、Ｎａ２ＣＯ３固体の存在下で、または水溶液中、任意選択で１種または複数の希釈剤、特に、極性溶媒、例えば、ベンゼンまたはトルエン、あるいは極性溶媒、例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチル−２−ピロリドンの存在下での、例えば、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（０）触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、またはＰｄ（ＩＩ）触媒、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２；Ｐｄ（ＯＡｃ）２の存在が関与する。反応物を、例えば、マイクロ波オーブンにおいて概ね１００〜１８０℃の温度にて撹拌する。反応は、不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で行い得る。
スティル反応のための典型的な条件は、任意選択で１種または複数の反応助剤、例えば、塩化リチウムの存在下で、溶媒、例えば、ジオキサンまたはＤＭＦの存在下での、例えば、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（０）触媒、例えば、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムまたはＰｄ２（ｄｂａ）３の存在が関与する。反応物を、概ね８０〜１６０℃、典型的には８０〜１００℃の温度にて撹拌する。反応は、不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で行われる。
薗頭カップリングのための典型的な条件は、任意選択で１種または複数の反応助剤、例えば、塩基、典型的には、アミン塩基、例えば、ジエチルアミンまたはトリエチルアミンまたは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、任意選択で溶媒、例えば、ＤＭＦまたはエーテル溶媒の存在下での、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（０）触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ２（ｄｂａ）３および銅（Ｉ）塩、例えば、ハロゲン化銅、例えば、ＣｕＩの存在が関与する。反応物を、概ね室温〜１３０℃、典型的には８０℃の温度にて撹拌する。反応は、不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で行い得る。
ステップｂ１に続いて、任意選択で官能化ステップまたは官能基調整ステップｂ１’が続く。
式（Ｃ）の化合物は、式（Ａ）の化合物

（式中、置換基は、上記に定義されている通りである）
と、
式（Ｂ）の化合物

（式中、置換基は、上記に定義されている通りである）
とを反応させるステップａ、
それに続くＲ１’−ＮＨ２との反応
（式中、Ｒ１’は上記で定義されている通りである）
によって得られ、
一実施形態において、ステップａは、ピリジンおよびトリフェニルホスフィットの存在下で、高温、例えば、５０〜１００℃、典型的には７０℃にて、０．５〜３０時間、例えば、２〜１８時間行われ、
任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップａ’が行われる。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｅ）の化合物

（式中、
Ｒ１’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ１、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ１に移動することができる置換基であり、
Ｒ２’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ２、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ２に移動することができる置換基であり、
Ｒ５’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ５、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ５に移動することができる置換基であり、
Ｒ６’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ６、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ６に移動することができる置換基であり、
Ｌ’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＬ、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＬに移動することができる置換基である）
と；
Ｒ３’−Ｈａｌ
（式中、
Ｒ３’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ３、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ３に移動することができる置換基であり、
Ｈａｌは、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードを表す）
とのカップリング反応ステップｄ１によって得られ、
一実施形態において、カップリング反応は、アミン塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。反応は、有機溶媒、例えば、アルコールの存在下で、マイクロ波加熱下で、または１２０〜１６０℃の温度範囲にて油浴における３０分から６日間の通常の加熱下で行われる。
代わりに、反応は、通例のブッフバルト−ハートウィッグ条件下で、適切なＰｄ触媒／リガンドの組合せ、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルまたはＰｄ２（ｄｂａ）３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰまたはビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムおよび適切な塩基、例えば、ＮａＯｔＢｕ、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４および有機溶媒、例えば、トルエン、ジオキサンまたはＴＨＦを使用して行われる。反応物を、概ね６０〜１４０℃、例えば、１００℃〜１１０℃の温度にて撹拌し、任意選択でマイクロ波反応器において行われる。反応は好ましくは、不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で行われ、
任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップｄ１’が行われる。
式（Ｅ）の化合物は、鈴木反応（Ｙは、ボロン酸残基または環状もしくは非環状ボロラニルである）、スティル反応（Ｙは、アルキルスタンニルである）あるいは薗頭カップリング（Ｙは、末端アルキンのＨである）の通例の反応条件下で、式（Ｆ）の化合物

（式中、Ｈａｌ１は、ハロゲン、例えば、ブロミドもしくはクロリドまたは擬ハロゲン、例えば、トリフレートを表し、他の置換基は、上記に定義されている通りである）
と、
Ｒ２’−Ｙ
（− 式中、Ｒ２’が、式（Ｉ）の化合物についてＲ２として上記に定義されているようなＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリールに移動することができる置換基であるとき、
Ｙは、ボロン酸残基または環状もしくは非環状ボロラニル、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２もしくはピナコラト−ボロン；またはアルキルスタンニル、例えば、トリブチルスタンニルを表し、
− 式中、Ｒ２’が、式（Ｉ）の化合物についてＲ２として上記に定義されているようなＣ２〜Ｃ５−アルキニル、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＣ２〜Ｃ５−アルキニルに移動することができる置換基であるとき、
Ｙは、Ｈ（末端アルキンについて）であるか、またはＹは、アルキルスタンニル（非末端アルキン）を表す）
とのカップリングステップｃ２によって得られ、典型的な反応条件は、当技術分野で公知であり、本プロセスに適用し得る。鈴木反応についての典型的な条件は、任意選択でホスフィンリガンド、例えば、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ；またはＢｒｅｔｔｐｈｏｓ ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅの存在下で、任意選択で１種または複数の反応助剤、例えば、塩基、例えば、ＮａＯＥｔ、Ｎａ２ＣＯ３固体の存在下で、または水溶液中、任意選択で１種または複数の希釈剤、特に、極性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルまたはＮ−メチル−２−ピロリドンの存在下での、例えば、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（０）触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、またはＰｄ（ＩＩ）触媒、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２；Ｐｄ（ＯＡｃ）２の存在が関与する。反応物を、例えば、マイクロ波オーブンにおいて概ね１００〜１８０℃の温度にて撹拌する。反応は、不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で行い得る。スティル反応のための典型的な条件は、任意選択で１種または複数の反応助剤、例えば、塩化リチウムの存在下で、溶媒、例えば、ＤＭＦの存在下での、例えば、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（０）触媒、例えば、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムまたはＰｄ２（ｄｂａ）３の存在が関与する。反応物を、概ね１００〜１６０℃の温度にて撹拌する。反応は、不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で行われる。薗頭カップリングのための典型的な条件は、任意選択で１種または複数の反応助剤、例えば、塩基、典型的には、アミン塩基、例えば、ジエチルアミンまたはトリエチルアミンまたは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、任意選択で溶媒、例えば、ＤＭＦまたはエーテル溶媒の存在下での、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（０）触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ２（ｄｂａ）３および銅（Ｉ）塩、例えば、ハロゲン化銅、例えば、ＣｕＩの存在が関与する。反応物を、概ね６０〜１３０℃の温度にて撹拌する。反応は、不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で行い得る。
ステップｃ２に続いて、任意選択で官能化ステップまたは官能基調整ステップｃ２’が続く。
式（Ｆ）の化合物は、式（Ｃ）の化合物

（式中、ＰＧは、適切な保護基、例えば、Ｂｏｃ基を表し、他の置換基は、上記に定義されている通りである）
からＰＧを脱保護するステップｂ２によって得られ、
一実施形態において、ＰＧがＢｏｃ基である場合、脱保護反応は、有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭ中で、有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で、または無機酸、例えば、ＨＣｌもしくはＨ３ＰＯ４の存在下で、任意選択で水の存在下で行われる。反応物を、室温にて概ね６０〜１４０℃、例えば、１００℃〜１１０℃にて撹拌し、
任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップｂ２’を行う。
式（Ｃ）の化合物は、式（Ａ）の化合物

（式中、置換基は、上記に定義されている通りである）
と、
式（Ｂ）の化合物、

（式中、置換基は、上記に定義されている通りである）
とを反応させるステップａ、
それに続くＲ１’−ＮＨ２との反応
（式中、Ｒ１’は上記で定義されている通りである）
によって得られ、
一実施形態において、ステップａは、ピリジンおよびトリフェニルホスフィットの存在下で高温、例えば、５０〜１００℃にて０．５〜３０時間、例えば、２〜１８時間行われ、
任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップａ’が行われる。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、鈴木反応（Ｙは、ボロン酸残基または環状もしくは非環状ボロラニルである）、スティル反応（Ｙは、アルキルスタンニルである）あるいは薗頭カップリング（Ｙは、末端アルキンのＨである）の通例の反応条件下での、式（Ｇ）の化合物

（式中、
Ｈａｌ１は、ハロゲン、例えば、ブロミドもしくはクロリドまたは擬ハロゲン、例えば、トリフレートを表し、
Ｒ１’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ１、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ１に移動することができる置換基であり、
Ｒ５’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ５、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ５に移動することができる置換基であり、
Ｒ６’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ６、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ６に移動することができる置換基であり、
Ｌ’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＬ、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＬに移動することができる置換基である）；
と、
Ｒ２’−Ｙ
（− 式中、Ｒ２’が、式（Ｉ）の化合物についてＲ２として上記に定義されているようなＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリールに移動することができる置換基であるとき、
Ｙは、ボロン酸残基または環状もしくは非環状ボロラニル、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２もしくはピナコラト−ボロン；またはアルキルスタンニル、例えば、トリブチルスタンニルを表し、
− 式中、Ｒ２’が、式（Ｉ）の化合物についてＲ２として上記に定義されているようなＣ２〜Ｃ５−アルキニル、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＣ２〜Ｃ５−アルキニルに移動することができる置換基であるとき、
Ｙは、Ｈ（末端アルキンについて）であるか、またはＹは、アルキルスタンニル（非末端アルキン）を表す）
とのカップリング反応ステップｄ２によって得られ、典型的な反応条件は、当技術分野において公知であり、本プロセスに適用し得る。鈴木反応についての典型的な条件は、任意選択でホスフィンリガンド、例えば、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ；またはＢｒｅｔｔｐｈｏｓ ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅの存在下で、任意選択で１種または複数の反応助剤、例えば、塩基、例えば、ＮａＯＥｔ、Ｎａ２ＣＯ３固体の存在下で、または水溶液中、任意選択で１種または複数の希釈剤、特に、極性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルまたはＮ−メチル−２−ピロリドンの存在下での、例えば、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（０）触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、またはＰｄ（ＩＩ）触媒、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２；Ｐｄ（ＯＡｃ）２の存在が関与する。反応物を、例えば、マイクロ波オーブンにおいて概ね１００〜１８０℃の温度にて撹拌する。反応は、不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で行い得る。スティル反応のための典型的な条件は、任意選択で１種または複数の反応助剤、例えば、塩化リチウムの存在下で、溶媒、例えば、ＤＭＦの存在下での、例えば、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（０）触媒、例えば、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムまたはＰｄ２（ｄｂａ）３の存在が関与する。反応物を、概ね１００〜１６０℃の温度にて撹拌する。反応は、不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で行われる。薗頭カップリングのための典型的な条件は、任意選択で１種または複数の反応助剤、例えば、塩基、典型的には、アミン塩基、例えば、ジエチルアミンまたはトリエチルアミンまたは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、任意選択で溶媒、例えば、ＤＭＦまたはエーテル溶媒の存在下での、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（０）触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ２（ｄｂａ）３および銅（Ｉ）塩、例えば、ハロゲン化銅、例えば、ＣｕＩの存在が関与する。反応物を、概ね６０〜１３０℃の温度にて撹拌する。反応は、不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で行い得る。
ステップｃ２に続いて、任意選択で官能化ステップまたは官能基調整ステップｄ２’が続く。
式（Ｇ）の化合物は、式（Ｆ）の化合物

（式中、置換基は、上記に定義されている通りである）
と、
Ｒ３’−Ｈａｌ
（式中、
Ｒ３’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ３、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ３に移動することができる置換基であり、
Ｈａｌは、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードを表す）
とのカップリングステップｃ３によって得られ、
一実施形態において、カップリング反応は、アミン塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。反応は、有機溶媒、例えば、アルコールの存在下で、マイクロ波加熱または通常の加熱下で、油浴において１２０〜１６０℃の温度範囲にて３０分から６日間行われる。
代わりに、反応は、通例のブッフバルト−ハートウィッグ条件下で、適切なＰｄ触媒／リガンドの組合せ、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルまたはＰｄ２（ｄｂａ）３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰまたはビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムおよび適切な塩基、例えば、ＮａＯｔＢｕ、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４および有機溶媒、例えば、トルエン、ジオキサンまたはＴＨＦを使用して行われる。反応物を、概ね６０〜１４０℃、例えば、１００℃〜１１０℃の温度にて撹拌し、任意選択でマイクロ波反応器において行われる。反応は好ましくは、不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で行われ、
任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップｃ３’が行われる。
式（Ｆ）の化合物は、式（Ｃ）の化合物

（式中、ＰＧは、適切な保護基、例えば、Ｂｏｃ基を表し、他の置換基は、上記に定義されている通りである）
からＰＧを脱保護するステップｂ２によって得られ、
一実施形態において、ＰＧがＢｏｃ基である場合、脱保護反応は、有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭ中で、有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で、または無機酸、例えば、ＨＣｌもしくはＨ３ＰＯ４の存在下で、任意選択で水の存在下で行われる。反応物を、室温にて概ね６０〜１４０℃、例えば、１００℃〜１１０℃にて撹拌し、
任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップｂ２’を行う。
式（Ｃ）の化合物は、式（Ａ）の化合物

（式中、置換基は、上記に定義されている通りである）
と、
式（Ｂ）の化合物

（式中、置換基は、上記に定義されている通りである）
とを反応させるステップａ、
それに続くＲ１’−ＮＨ２との反応
（式中、Ｒ１’は上記で定義されている通りである）
によって得られ、
一実施形態において、ステップａは、ピリジンおよびトリフェニルホスフィットの存在下で、高温、例えば、５０〜１００℃にて、０．５〜３０時間、例えば、２〜１８時間行われ、
任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップａ’が行われる。
用語「保護基」は、本明細書で使用される場合、出発材料中に存在する官能基を保護し、かつ反応に加わることを意図しない基に関する。所望の通り行われるさらなる工程ステップにおいて、反応に加わるべきではない出発化合物の官能基は、保護されていない形態で存在してもよく、または例えば、１個もしくは複数の保護基によって保護してもよい。次いで、公知の方法の１つによって、保護基を全体的または部分的に除去する。保護基、ならびにこれらを導入および除去する様式は、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973、および"Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974およびTheodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981に記載されている。保護基の特徴は、これらが容易に、すなわち、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によって、または代わりに生理学的条件下で望ましくない二次反応が起こることなく除去することができることである。
中間体および最終生成物は、標準的方法によって、例えば、クロマトグラフ法、分配方法、（再）結晶化などを使用して後処理および／または精製することができる。
下記は一般に、本明細書の上記および下記で記述した全てのプロセスに適用される。
全ての上記の工程ステップは、反応および／または反応物の性質によって、低温、標準温度または高温にて、例えば、概ね−８０℃〜概ね１５０℃を含めた約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲において、例えば、−８０〜−６０℃にて、室温にて、−２０〜４０℃にて、または還流温度にて、大気圧下にて、または密閉した容器において、適切な場合、加圧下で、および／または不活性雰囲気中、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、カチオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の非存在下でまたは存在下で、具体的には、例えば、使用される試薬に対して不活性であり、かつ試薬を溶解する溶媒または希釈剤を含めた溶媒または希釈剤の非存在下で、または、通例では、これらの存在下で、言及したものを含めて当業者には公知の反応条件下で行うことができる。
反応の全ての段階において、例えば、本明細書の上記に記載の方法と類似して、形成される異性体の混合物は、個々の異性体、例えば、ジアステレオ異性体もしくはエナンチオマーに、または異性体の任意の所望の混合物、例えば、ラセミ化合物もしくはジアステレオ異性体の混合物に分離することができる。
そこから任意の特定の反応に適したこれらの溶媒を選択し得る溶媒には、特に記述したもの、あるいは例えば、水、エステル、例えば、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ１〜Ｃ８−アルカノエート、例えば、酢酸エチル、エーテル、例えば、脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、液体芳香族炭化水素、例えば、ベンゼンもしくはトルエン、アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えば、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンもしくはクロロホルム、酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド、塩基、例えば、複素環窒素塩基、例えば、ピリジンもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば、Ｃ１〜Ｃ８−アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環状、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタン、メチルシクロヘキサン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば、プロセスの記述において他に示さない限り水溶液が含まれる。このような溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分別によって後処理において使用し得る。
これらの塩を含めた化合物はまた、水和物の形態で得てもよく、またはこれらの結晶は、例えば、結晶化のために使用される溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
別の態様において、本発明は、式（Ｅ）

の中間体を提供し、
式中、
Ｒ１’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ１、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ１に移動することができる置換基であり、
Ｒ２’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ２、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ２に移動することができる置換基であり、
Ｒ５’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ５、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ５に移動することができる置換基であり、
Ｒ６’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ６、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ６に移動することができる置換基であり、
Ｌ’は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＬ、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＬに移動することができる置換基である。
別の態様において、本発明は、式（Ｄ）

の中間体を提供し、
式中、ＰＧは、適切な保護基、例えば、Ｂｏｃ基を表し、他の置換基は、上記に定義されている通りである。
別の態様において、本発明は、式（Ｃ）

の中間体を提供し、
式中、Ｈａｌ１は、ハロゲン、例えば、ブロミドもしくはクロリドまたは擬ハロゲン、例えば、トリフレートを表し、他の置換基は、上記に定義されている通りである。
別の態様において、本発明は、式（Ｆ）

の中間体を提供し、
式中、置換基は、上記に定義されている通りである。
別の態様において、本発明は、式（Ｇ）

の中間体を提供し、
式中、置換基は、上記に定義されている通りである。
本発明はさらに、その任意の段階において得られる中間体生成物が出発材料として使用され、かつ残りのステップが行われ、または出発材料が反応条件下でｉｎ ｓｉｔｕで形成され、または反応成分がこれらの塩もしくは光学的に純粋な材料の形態で使用される、本プロセスの任意のバリアントを含む。
本発明の化合物および中間体はまた、当業者には一般に公知の方法によって互いに変換することができる。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成物は、少なくとも２種の薬学的に許容される担体、例えば、本明細書に記載されているものを含む。本発明の目的のために、他に指定されない限り、溶媒和物および水和物は一般に、組成物であると考えられる。好ましくは、薬学的に許容される担体は、無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（無制限に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤もしくは坐剤を含む）に、または液体形態（無制限に、溶液剤、懸濁液剤もしくは乳濁液剤を含む）に作ることができる。医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬工程にかけることができ、かつ／または通常の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含有することができる。
典型的に、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／もしくはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／もしくはポリエチレングリコール；同様に錠剤については
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／もしくはポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物；ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
の１種または複数と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当技術分野で知られている方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングすることができる。
経口投与に好適な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤、もしくは顆粒剤、乳濁液剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で知られている任意の方法に従って調製し、このような組成物は、薬学的に上質で味のよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物として活性成分を含有することができる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または崩壊および消化管中での吸収を遅らせ、それにより長期にわたって持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が使用され得る。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
特定の注射用組成物は、水性等張液または懸濁液であり、坐剤は、脂肪乳濁液または懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌することができ、かつ／またはアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤（solution promoter）、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液を含有することができる。加えて、それらは、他の治療上有益な物質を含有することもできる。前記組成物は、それぞれ、通常の混合、造粒またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
経皮投与に適する組成物は、好適な担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適する担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、基材、場合によって担体と共に、場合によって、長期間にわたって制御された所定の速度で、宿主の皮膚の化合物を送達するための速度調節バリアと共に、化合物を含有する貯留層、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む包帯の形態をしている。
局所適用、例えば、皮膚および眼に適した組成物には、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または、例えばエアゾールによる送達用のスプレー可能な製剤などが含まれる。このような局所送達系は、例えば、皮膚癌の治療のための、例えば、日焼け止めクリーム剤、ローション剤、スプレー剤などにおける予防的使用のための皮膚適用に特に適する。したがって、それらは、当技術分野で周知の、化粧品を含む局所製剤における使用に特に適している。このような組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤および保存剤を含有することができる。
本明細書で使用される局所適用は、吸入または鼻腔内適用に属してもよい。それらは、好適な噴射剤の使用を用いるまたは用いない、乾燥粉末吸入器または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーもしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示からの、乾燥粉末（混合物、例えば乳糖とのドライブレンドとして単独で、または、例えばリン脂質との混合成分粒子）の形態で好都合に送達することができる。
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物は、例えば、次のセクションにおいて提供するように、インビトロおよびインビボの試験において示されるように、貴重な薬理学的特性、例えば、クラスＩ ＰＩ３キナーゼをモジュレートする特性を示し、したがって治療のために、または研究化学物質として、例えば、ツール化合物としての使用のために必要であることが示される。
本発明の化合物は、関節リウマチおよび関連する疾患（例えば、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎）、尋常性天疱瘡および関連する疾患、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群（例えば、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ））、移植片対宿主病、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡが関連する血管炎（例えば、ヴェゲナー病、顕微鏡的多発性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群）、寒冷グロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、虚血再灌流傷害、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎と関連する喘息）、グッドパスチャー症候群、異なるタイプの糸球体腎炎、ＡＭＲ（抗体が媒介する移植片拒絶）、Ｂ細胞が媒介する超急性、急性および慢性の移植片拒絶、ならびに限定はされないが、多発性骨髄腫；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；非ホジキンリンパ腫；リンパ腫；真性赤血球増加症；本態性血小板血症；骨髄様化生を伴う骨髄線維症；およびワルデンシュトレーム病を含む造血起源のがんを含めた、Ｂ細胞の機能の１つまたは複数、例えば、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ組織形成が異常または望ましくない疾患または感染症が関連する免疫病理を含めた状態、疾患または障害の治療において有用であり得る。
本発明は、関節リウマチ、肺または呼吸器障害、例えば、喘息、炎症性皮膚病、例えば、乾癬を含む、好中球の機能の１つまたは複数、例えば、スーパーオキシド放出、刺激された開口分泌、または走化性移動が異常であるか、または望ましくない状態、疾患または障害、ならびに疾患または感染症が関連する免疫病理などを治療する方法を含む。
本発明は、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎と関連する喘息、慢性アレルギー性じんま疹）を含めた、好塩基球および肥満細胞の機能の１つまたは複数、例えば、走化性遊走またはアレルゲン−ＩｇＥが媒介する脱顆粒が異常または望ましくない状態、疾患または障害、ならびに他の障害、例えば、ＣＯＰＤ、喘息または気腫を治療する方法を含む。
本発明は、関節リウマチ、多発性硬化症、細胞組織もしくは臓器移植の急性もしくは慢性拒絶、または造血起源の癌を含む、Ｔ細胞の機能の１つまたは複数、例えば、サイトカイン産生または細胞が媒介する細胞毒性が異常であるか、または望ましくない状態、疾患または障害、ならびに疾患または感染症が関連する免疫病理を治療する方法を含む。
さらに、本発明は、神経変性疾患、心血管疾患および血小板凝集を治療する方法を含む。さらに、本発明は、皮膚疾患、例えば、晩発性皮膚ポルフィリン症、多形日光疹、皮膚筋炎、日光じんま疹、口腔扁平苔癬、脂肪織炎、強皮症、じんま疹様血管炎を治療する方法を含む。
さらに、本発明は、慢性炎症性疾患、例えば、サルコイドーシス、環状肉芽腫を治療する方法を含む。
他の実施形態において、（例えば、クラスＩ ＰＩ３キナーゼが媒介する）状態または障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄様化生を伴う骨髄線維症、喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫（特に、後生動物）の寄生（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、薬物反応によって引き起こされる気道に影響を与える好酸球が関連する障害、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性脈管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンスジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解症、急性動脈虚血、末梢の血栓性閉塞、および冠動脈疾患、再灌流傷害、網膜症、例えば、糖尿病性網膜症または高圧酸素によって誘発される網膜症からなる群から選択される。
別の実施形態において、本発明の化合物は、自己免疫疾患、および炎症状態、特に、自己免疫性成分を含む病因を伴う炎症状態、例えば、関節炎（例えば、関節リウマチ、慢性進行性関節炎および変形性関節炎）、ならびに炎症状態を含むリウマチ性疾患、および骨喪失が関与するリウマチ性疾患、炎症性疼痛、強直性脊椎炎を含む脊椎関節症、ライター症候群、反応性関節炎、乾癬性関節炎、および腸炎性関節炎、過敏症（気道過敏症および皮膚過敏症の両方を含む）、ならびにアレルギーの治療、予防、または寛解において有用である。それに対して本発明の化合物を用い得る特定の自己免疫疾患には、自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症を含む）、後天性血友病Ａ、寒冷凝集素症、寒冷グロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、炎症性筋障害、多発性軟骨炎、強皮症、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、ＩｇＭ媒介ニューロパシー、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブンスジョンソン症候群、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群を含む）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、視神経脊髄炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（真性糖尿病Ｉ型）、ブドウ膜炎（前部、中間部および後部、ならびに汎ぶどう膜炎）、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフロパシーを含むネフローゼ症候群を伴う、および伴わない）、腫瘍、皮膚および角膜の炎症性疾患、筋炎、骨移植片のゆるみ、代謝性障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、ならびに異脂肪血症が含まれる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、ブラジルの天疱瘡の固有の形態（ブラジル天疱瘡）、腫瘍随伴性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、後天性表皮水疱症、慢性移植片対宿主病、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、血管炎、小血管炎、低補体血症性じんま疹様血管炎、抗好中球細胞質抗体−血管炎、寒冷グロブリン血症、シュニッツラー症候群、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、血管性浮腫、白斑、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、寒冷凝集素症、自己免疫性溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、移植片対宿主病、寒冷グロブリン血症および血栓性血小板減少性からなる群から選択される状態または障害の治療において有用である。
このように、さらなる実施形態として、本発明は、治療における式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療は、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの阻害によって治療し得る疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上述の一覧から、適切には自己免疫障害、自己炎症性および炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば、喘息およびＣＯＰＤ、移植片拒絶；関節リウマチおよび関連する疾患（例えば、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎）、尋常性天疱瘡および関連する疾患、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群（例えば、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ））、移植片対宿主病、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡが関連する血管炎（例えば、ヴェゲナー病、顕微鏡的多発性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群）、寒冷グロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、虚血再灌流傷害、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎と関連する喘息）、グッドパスチャー症候群、異なるタイプの糸球体腎炎、ＡＭＲ（抗体が媒介する移植片拒絶）、Ｂ細胞が媒介する超急性、急性および慢性の移植片拒絶を含めた抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ組織形成が異常または望ましくないもの、ならびに限定はされないが、多発性骨髄腫；白血病；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；非ホジキンリンパ腫；リンパ腫；真性赤血球増加症；本態性血小板血症；骨髄様化生を伴う骨髄線維症；およびワルデンシュトレーム病を含む造血起源のがんから；より適切には関節リウマチ（ＲＡ）、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、後天性血友病Ａ型（ＡＨＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）（例えば、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ））、ＡＮＣＡが関連する血管炎（例えば、ヴェゲナー病、顕微鏡的多発性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群）、寒冷グロブリン血症、虚血再灌流傷害、慢性自己免疫性じんま疹（ＣＡＵ）、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎と関連する喘息）、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶および造血起源のがん、ならびに疾患または感染症が関連する免疫病理、例えば、重症および脳マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される。
このように、さらなる実施形態として、本発明は、治療において使用するための式（Ｉ）または（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物を提供する。さらなる実施形態において、治療は、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの阻害によって治療し得る疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上述の一覧から、適切には自己免疫障害、自己炎症性および炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば、喘息およびＣＯＰＤ、移植片拒絶；関節リウマチおよび関連する疾患（例えば、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎）、尋常性天疱瘡および関連する疾患、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群（例えば、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ））、移植片対宿主病、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡが関連する血管炎（例えば、ヴェゲナー病、顕微鏡的多発性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群）、寒冷グロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、虚血再灌流傷害、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎と関連する喘息）、グッドパスチャー症候群、異なるタイプの糸球体腎炎、ＡＭＲ（抗体が媒介する移植片拒絶）、Ｂ細胞が媒介する超急性、急性および慢性の移植片拒絶を含めた抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ組織形成が異常または望ましくないもの、ならびに限定はされないが、多発性骨髄腫；白血病；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；非ホジキンリンパ腫；リンパ腫；真性赤血球増加症；本態性血小板血症；骨髄様化生を伴う骨髄線維症；およびワルデンシュトレーム病を含む造血起源のがんから；より適切には関節リウマチ（ＲＡ）、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、後天性血友病Ａ型（ＡＨＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）（例えば、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ））、ＡＮＣＡが関連する血管炎（例えば、ヴェゲナー病、顕微鏡的多発性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群）、寒冷グロブリン血症、虚血再灌流傷害、慢性自己免疫性じんま疹（ＣＡＵ）、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎と関連する喘息）、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶および造血起源のがん、ならびに疾患または感染症が関連する免疫病理、例えば、重症および脳マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される。
別の実施形態において、本発明は、治療的に許容される量の式（Ｉ）または（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の投与を含む、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの阻害によって治療される疾患を治療する方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、上述の一覧から、適切には自己免疫障害、自己炎症性および炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば、喘息およびＣＯＰＤ、移植片拒絶；関節リウマチおよび関連する疾患（例えば、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎）、尋常性天疱瘡および関連する疾患、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群（例えば、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ））、移植片対宿主病、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡが関連する血管炎（例えば、ヴェゲナー病、顕微鏡的多発性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群）、寒冷グロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、虚血再灌流傷害、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎と関連する喘息）、グッドパスチャー症候群、異なるタイプの糸球体腎炎、ＡＭＲ（抗体が媒介する移植片拒絶）、Ｂ細胞が媒介する超急性、急性および慢性の移植片拒絶を含めた抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ組織形成が異常または望ましくないもの、ならびに限定はされないが、多発性骨髄腫；白血病；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；非ホジキンリンパ腫；リンパ腫；真性赤血球増加症；本態性血小板血症；骨髄様化生を伴う骨髄線維症；およびワルデンシュトレーム病を含む造血起源のがんから；より適切には関節リウマチ（ＲＡ）、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、後天性血友病Ａ型（ＡＨＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）（例えば、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ））、ＡＮＣＡが関連する血管炎（例えば、ヴェゲナー病、顕微鏡的多発性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群）、寒冷グロブリン血症、虚血再灌流傷害、慢性自己免疫性じんま疹（ＣＡＵ）、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎と関連する喘息）、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶および造血起源のがん、ならびに疾患または感染症が関連する免疫病理、例えば、重症および脳マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される。
このように、さらなる実施形態として、本発明は、医薬の製造のための式（Ｉ）または（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、医薬は、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの阻害によって治療し得る疾患の治療のためである。別の実施形態において、疾患は、上述の一覧から、適切には自己免疫障害、自己炎症性および炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば、喘息およびＣＯＰＤ、移植片拒絶；関節リウマチおよび関連する疾患（例えば、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎）、尋常性天疱瘡および関連する疾患、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群（例えば、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ））、移植片対宿主病、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡが関連する血管炎（例えば、ヴェゲナー病、顕微鏡的多発性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群）、寒冷グロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、虚血再灌流傷害、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎と関連する喘息）、グッドパスチャー症候群、異なるタイプの糸球体腎炎、ＡＭＲ（抗体が媒介する移植片拒絶）、Ｂ細胞が媒介する超急性、急性および慢性の移植片拒絶を含めた抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ組織形成が異常または望ましくないもの、ならびに限定はされないが、多発性骨髄腫；白血病；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；非ホジキンリンパ腫；リンパ腫；真性赤血球増加症；本態性血小板血症；骨髄様化生を伴う骨髄線維症；およびワルデンシュトレーム病を含む造血起源のがんから；より適切には関節リウマチ（ＲＡ）、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、後天性血友病Ａ型（ＡＨＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）（例えば、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ））、ＡＮＣＡが関連する血管炎（例えば、ヴェゲナー病、顕微鏡的多発性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群）、寒冷グロブリン血症、虚血再灌流傷害、慢性自己免疫性じんま疹（ＣＡＵ）、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎と関連する喘息）、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶および造血起源のがん、ならびに疾患または感染症が関連する免疫病理、例えば、重症および脳マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される。
本発明の医薬組成物または組合せ医薬は、約５０〜７０ｋｇの対象に、約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇの活性成分の単位用量であり得る。化合物、その医薬組成物、またはこれらの組合せ医薬の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個別状態、障害または疾患または治療する疾患の重症度に依存する。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患を予防する、治療するまたは進行を阻害するために必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定できる。
上記の投与特性は、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物などの有利な哺乳動物を使用したインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態で、インビトロにて、および例えば、懸濁液として、または水溶液において、インビボにて経腸的に、非経口的に、有利には静脈内で適用することができる。インビトロでの用量は、約１０−３モル濃度と１０−９モル濃度との間の範囲で変わり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路に依存し、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
本発明の化合物は、１種または複数の他の治療剤と同時に、または１種もしくは複数の他の治療剤の前もしくは後に投与し得る。本発明の化合物は、別々に、同じもしくは異なる投与経路によって、または他の薬剤として同じ医薬組成物において一緒に投与し得る。治療剤は、例えば、本発明の化学化合物と組み合わせて患者に投与したとき、治療活性であるか、または治療活性を増強する化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメントまたは核酸である。
一実施形態において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは逐次の使用のための合わせた調製物として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む生成物を提供する。一実施形態において、治療は、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの活性によって媒介される疾患または状態の治療である。合わせた調製物として提供される生成物は、同じ医薬組成物中で一緒の式（Ｉ）の化合物および他の治療剤（複数可）、または別々の形態の、例えば、キットの形態の式（Ｉ）の化合物および他の治療剤（複数可）を含む組成物を含む。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤（複数可）を含む医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上記のような薬学的に許容される担体を含み得る。
一実施形態において、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供し、これらの少なくとも１つは、式（Ｉ）の化合物を含有する。一実施形態において、キットは、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば、容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの一例は、典型的には錠剤、カプセル剤などのパッケージングのために使用されるようなブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口を投与するために、異なる投与間隔での別々の組成物を投与するために、または別々の組成物を互いに滴定するために使用し得る。服薬遵守を支援するために、本発明のキットは典型的には、投与のための指示を含む。
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者が製造および／または製剤し得る。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師への組合せ生成物のリリースの前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に、医師自身によって（または医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に、患者自身において、併用療法にまとめ得る。
したがって、本発明は、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの活性が媒介する疾患または状態を治療するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、医薬は、別の治療剤との投与のために調製される。本発明はまた、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの活性が媒介する疾患または状態の治療のための別の治療剤の使用を提供し、医薬は、式（Ｉ）の化合物と共に投与される。
本発明はまた、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ酵素の活性によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤との投与のために調製される。本発明はまた、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの活性によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤を提供し、他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物との投与のために調製される。本発明はまた、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの活性によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤と共に投与される。本発明はまた、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの活性によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤を提供し、他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物と共に投与される。
本発明はまた、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの活性によって媒介される疾患または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、患者は、従前（例えば、２４時間以内）に別の治療剤で治療をされている。本発明はまた、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの活性によって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用を提供し、患者は従前（例えば、２４時間以内）に式（Ｉ）の化合物で治療をされている。
式（Ｉ）の化合物は、唯一の活性成分として、あるいは例えば、アジュバントとして、例えば、同種異系移植片もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶、または炎症性もしくは自己免疫障害の治療もしくは予防のための、他の薬物、例えば、免疫抑制剤または免疫調節剤または他の抗炎症剤、あるいは化学療法剤、例えば、悪性細胞抗増殖剤と併せて投与し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス−７またはバイオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたは免疫抑制同族体、類似体もしくはその誘導体；例えばＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／８２８５９に開示されたＰＫＣ阻害剤、例えば実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形態または薬学的に許容される塩形態、例えばモノクエン酸塩の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ０４／０５２３５９もしくはＷＯ０５／０６６１５６に開示されている化合物；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンド；他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部分を有する組換え結合分子または変異体、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４の少なくとも一つの細胞外部分またはその変異体、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ ６８６２９と命名）またはその変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または抗ヒスタミン剤；または鎮咳薬、もしくは気管支拡張剤；またはアンジオテンシン受容体遮断薬；または抗感染性因子（anti-infectious agent）と共に使用することができる。
式（Ｉ）の化合物が、他の免疫抑制性／免疫調節性、抗炎症性、化学療法的または抗感染性治療と併せて投与される場合、同時投与される免疫抑制剤、免疫調節性、抗炎症性、化学療法的または抗感染性化合物の用量は、用いられる共薬物のタイプ、例えば、これがステロイドまたはカルシニューリン阻害剤であるかどうかによって、用いられる特定の薬物によって、治療される状態などによって当然ながら変化する。
式（Ｉ）の化合物はまた、互いに組み合わせて、または他の治療剤、特に、他の抗増殖剤と組み合わせて有利に使用し得る。このような抗増殖剤には、限定はされないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物性代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物、およびさらなる抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の治療において使用される薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；ならびにロイコボリンが含まれる。
用語「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、エストロゲン産生、すなわち、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、限定はされないが、ステロイド、特に、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン；ならびに特に、非ステロイド、特に、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、例えば、商標ＡＲＯＭＡＳＩＮで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。フォルメスタンは、例えば、商標ＬＥＮＴＡＲＯＮで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。ファドロゾールは、例えば、商標ＡＦＥＭＡで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。アナストロゾールは、例えば、商標ＡＲＩＭＩＤＥＸで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。レトロゾールは、例えば、商標ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば、商標ＯＲＩＭＥＴＥＮで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せ医薬は、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の治療のために特に有用である。
用語「抗エストロゲン剤」は、本明細書で使用される場合、エストロゲン受容体レベルでのエストロゲンの効果をアンタゴナイズする化合物に関する。この用語には、限定はされないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、例えば、商標ＮＯＬＶＡＤＥＸで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば、商標ＥＶＩＳＴＡで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。フルベストラントは、米国特許第４，６５９，５１６号に開示されているように製剤することができ、またはこれは、例えば、商標ＦＡＳＬＯＤＥＸで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。抗エストロゲン剤である化学療法剤を含む本発明の組合せ医薬は、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の治療のために特に有用である。
用語「抗アンドロゲン剤」は、本明細書で使用される場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害することができる任意の物質に関し、限定はされないが、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）が含まれ、これは、例えば、米国特許第４，６３６，５０５号に開示されているように製剤することができる。
用語「ゴナドレリンアゴニスト」は、本明細書で使用される場合、限定はされないが、アバレリックス、ゴセレリンおよびゴセレリン酢酸塩が含まれる。ゴセレリンは、米国特許第４，１００，２７４号に開示されており、例えば、商標ＺＯＬＡＤＥＸで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。アバレリックスは、例えば、米国特許第５，８４３，９０１号に開示されているように製剤することができる。
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」には、本明細書で使用される場合、限定はされないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４における化合物Ａ１）が含まれる。イリノテカンは、例えば、商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。トポテカンは、例えば、商標ＨＹＣＡＭＴＩＮで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」には、本明細書で使用される場合、限定はされないが、アントラサイクリン、例えば、リポソーム製剤、例えば、ＣＡＥＬＹＸを含むドキソルビシン；ダウノルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ネモルビシン；アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン；ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、例えば、商標ＥＴＯＰＯＰＨＯＳで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。テニポシドは、例えば、商標ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。ドキソルビシンは、例えば、商標ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。エピルビシンは、例えば、商標ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。イダルビシンは、例えば、商標ＺＡＶＥＤＯＳで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。ミトキサントロンは、例えば、商標ＮＯＶＡＮＴＲＯＮで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。
用語「微小管活性剤」は、限定はされないが、タキサン、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に、ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン、特に、硫酸ビンクリスチンおよびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン；ならびにエポチロンおよびその誘導体、例えば、エポチロンＢもしくはＤまたはその誘導体を含む、微小管安定化剤、微小管不安定化剤および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、市販されているような形態、例えば、ＴＡＸＯＬで投与し得る。ドセタキセルは、例えば、商標ＴＡＸＯＴＥＲＥで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば、商標ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商標ＦＡＲＭＩＳＴＩＮで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。ディスコデルモリドは、例えば、米国特許第５，０１０，０９９号に開示されているように得ることができる。また含まれるのは、ＷＯ９８／１０１２１、米国特許第６，１９４，１８１号、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体である。特に好ましいのは、エポチロンＡおよび／またはＢである。
用語「アルキル化剤」には、本明細書で使用される場合、限定はされないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵもしくはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、例えば、商標ＣＹＣＬＯＳＴＩＮで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。イホスファミドは、例えば、商標ＨＯＬＯＸＡＮで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ増殖抑制作用を有する化合物に関する。これは、ＷＯ０２／２２５７７に開示されている化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるその塩を含む。これはさらに、特に、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。
用語「抗新生物性代謝拮抗剤」には、限定はされないが、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン；メソトレキセートおよびエダトレキサート；ならびに葉酸アンタゴニスト、例えば、ペメトレキセドが含まれる。カペシタビンは、例えば、商標ＸＥＬＯＤＡで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。ゲムシタビンは、例えば、商標ＧＥＭＺＡＲで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。また含まれるのは、例えば、商標ＨＥＲＣＥＰＴＩＮで、例えば、市販されているような形態で投与することができるモノクローナル抗体トラスツズマブである。
用語「プラチン化合物」には、本明細書で使用される場合、限定はされないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、商標ＣＡＲＢＯＰＬＡＴで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、商標ＥＬＯＸＡＴＩＮで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。
用語「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少させる化合物；あるいはさらなる抗血管新生化合物」には、本明細書で使用される場合、限定はされないが、タンパク質チロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；
ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ−ＩＲ受容体を阻害する化合物、例えば、ＷＯ０２／０９２５９９において開示されているこれらの化合物；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；
ｆ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；
ｈ）Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの部分）の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、特に、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物、例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０またはＰａｒｋｅＤａｖｉからのＰＤ１７３９５５；
ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／トレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫのメンバーおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、またはＰＩ（３）キナーゼファミリー、またはＰＩ（３）−キナーゼ−関連キナーゼファミリー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、ならびに特に、米国特許第５，０９３，３３０号に開示されているこれらのスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えば、ＵＣＮ−０１；サフィンゴール；ＢＡＹ４３−９００６；ブリオスタチン１；ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物、例えば、ＷＯ００／０９４９５において開示されているもの；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２；またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）を含む；
ｋ）タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチンを含む、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物。チルホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物、または薬学的に許容されるその塩、特に、化合物のベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスから選択される化合物、より特に、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ９９、チルホスチンＡＧ２１３、チルホスチンＡＧ１７４８、チルホスチンＡＧ４９０、チルホスチンＢ４４、チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー、チルホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダフォスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダフォスチンからなる群から選択される任意の化合物である；ならびに
ｌ）受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害し、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に、ＷＯ９７／０２２６６において一般的におよび特に開示されているそれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、実施例３９の、またはＥＰ０５６４４０９；ＷＯ９９／０３８５４；ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＥＰ０７８７７２２；ＥＰ０８３７０６３；米国特許第５，７４７，４９８号；ＷＯ９８／１０７６７；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／４９６８８；ＷＯ９７／３８９８３、および特に、ＷＯ９６／３０３４７における化合物、例えば、ＣＰ３５８７７４として公知の化合物；ＷＯ９６／３３９８０、例えば、化合物ＺＤ１８３９；およびＷＯ９５／０３２８３、例えば、化合物ＺＭ１０５１８０、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、セツキシマブ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３；ならびにＷＯ０３／０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
が含まれる。
さらなる抗血管新生化合物は、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係のこれらの活性のための別の機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０を含む。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えば、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、本明細書で使用される場合、限定はされないが、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはルミラコキシブを含む。
用語「ビスホスホネート」は、本明細書で使用される場合、限定はされないが、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。「エチドロン酸」は、例えば、商標ＤＩＤＲＯＮＥＬで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。「クロドロン酸」は、例えば、商標ＢＯＮＥＦＯＳで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。「チルドロン酸」は、例えば、商標ＳＫＥＬＩＤで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。「パミドロン酸」は、例えば、商標ＡＲＥＤＩＡ（商標）で、例えば、市販されているような形態で投与することができる。「アレンドロン酸」は、例えば、商標ＦＯＳＡＭＡＸで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。「イバンドロン酸」は、例えば、商標ＢＯＮＤＲＡＮＡＴで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。「リセドロン酸」は、例えば、商標ＡＣＴＯＮＥＬで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。「ゾレドロン酸」は、例えば、商標ＺＯＭＥＴＡで、例えば、市販されているような形態で投与することができる。
用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ増殖抑制作用を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、ヘパラン硫酸の分解を標的とし、減少させまたは阻害する化合物を指す。この用語には、限定はされないが、ＰＩ−８８が含まれる。
用語「生物学的応答調節剤」は、本明細書で使用される場合、リンフォカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγを指す。
用語「Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤」、例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓは、本明細書で使用される場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）を指す。
用語「テロメラーゼ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
用語「プロテアソーム阻害剤」は、本明細書で使用される場合、プロテアソームの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、例えば、ＰＳ−３４１およびＭＬＮ３４１を含む。
用語「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」または「ＭＭＰ阻害剤」には、本明細書で使用される場合、限定はされないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生物が利用可能な類似体マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。
用語「血液悪性腫瘍の治療において使用される薬剤」は、本明細書で使用される場合、限定はされないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；ならびにＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物が含まれる。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」には、本明細書で使用される場合、限定はされないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、減少させまたは阻害し、ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、減少させまたは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシンが関連する化合物、ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
用語「抗増殖性抗体」には、本明細書で使用される場合、限定はされないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体とは、例えば、損なわれていないモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の損なわれていない抗体から形成される多特異的抗体、および所望の生物活性を示す限りにおいて抗体フラグメントを意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、式（Ｉ）の化合物は、標準的な白血病の治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの治療のために使用される治療と組み合わせて使用することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはＡＭＬの治療に有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、互いに組み合わせて、または他の治療剤、特に、他の抗マラリア剤と組み合わせて有利に使用し得る。このような抗マラリア剤には、限定はされないが、プログアニル、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトバコン、ピリメタミン−スルファドキシン、ピリメタミン−ダプソン、ハロファントリン、キニーネ、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテメテル、アルテスナート、プリマキン、吸入ＮＯ、Ｌ−アルギニン、ジプロピレントリ−アミンＮＯＮＯエート（ＮＯドナー）、ロシグリタゾン（ＰＰＡＲγアゴニスト）、活性炭、エリスロポエチン、レバミソール、およびピロナリジンが含まれる。
式（Ｉ）の化合物はまた、互いに組み合わせて、または、例えば、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症の治療のために使用される他の治療剤と組み合わせて有利に使用し得る。このような薬剤には、限定はされないが、硫酸クロロキン、アトバコン−プログアニル、アルテメテル−ルメファントリン、硫酸キニン、アルテスネート、キニン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メグルミンアンチモニエート、ナトリウムスチボグルコネート、ミルテフォシン、ケトコナゾール、ペンタミジン、アムホテリシンＢ（ＡｍＢ）、リポソーマル−ＡｍＢ、パロモマイシン、エフロルニチン、ニフルチモックス、スラミン、メラルソプロール、プレドニゾロン、ベンズニダゾール、スルファジアジン、ピリメタミン、クリンダマイシン、トリメトロピン、スルファメトキサゾール、アジトロマイシン、アトバコン、デキサメタゾン、プラジクアンテル、アルベンダゾール、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、マクロライド、アミノグリコシド、スルファジアジンおよびピリメタミンが含まれる。
コード番号、一般名または商品名によって同定された活性剤の構造は、標準の概論「The Merck Index」の現行版またはデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publicationsから得ることができる。
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる上記の化合物は、例えば、上記で引用した文献において当技術分野で記載されているように調製および投与することができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、公知の治療方法、例えば、ホルモン、または特に、放射線の投与と組み合わせて有利に使用し得る。
式（Ｉ）の化合物は特に、放射線療法に対して乏しい感受性を示す腫瘍の治療のために、特に、放射線増感剤として使用し得る。
実験の詳細：
下記の実施例は本発明を例示することを意図し、それに対する限定として解釈されない。温度は、摂氏温度で示す。他に記述しない限り、全ての蒸発は、減圧下、典型的には、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ミリバール）で行う。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使用する略語は、当技術分野で通常のものである。
本発明の化合物を合成するために利用する全ての出発材料、構造ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販であるか、または当業者に公知の有機合成法によって生成することができる（Houben-Weyl 第4版1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, 21巻）。さらに、本発明の化合物は、下記の実施例において示すように、当業者に公知の有機合成法によって生成することができる。
略語
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｑ． 水溶液
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ． 広幅化
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１、１’−ビフェニル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）
ＣｕＩ ヨウ化銅（Ｉ）
ＣｕＳＯ４ 硫酸銅（ＩＩ）
ｄ 日、二重項
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑ． 当量
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＮＯ３ 硝酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈ３ＰＯ４ リン酸
Ｈ２ＳＯ４ 硫酸
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭｅＯＨ メタノール
ｍ 多重項
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析法
ｍｗ マイクロ波
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ｎＢｕＯＨ ｎ−ブタノール
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴分析法
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 二酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＲＰ 逆相
ｒｐｍ 毎分回転数
Ｒｔ 保持時間
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｓｏｌｎ． 溶液
ｔ−ｂｕｔｙｌ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
使用するマイクロ波装置は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）である。
全ての化合物はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａソフトウェアを使用して命名するか、または商品名を使用した。
一般的クロマトグラフィー情報
全ての実施例で使用されるＬＣＭＳ方法
ＨＰＬＣ−カラムの寸法：２．１×５０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ
ＨＰＬＣ−溶離液：Ａ）水＋０．０５容量％ギ酸＋３．７５ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ）ＡＣＮ＋０．０４容量％ギ酸
ＨＰＬＣ−勾配：１．４分で５〜９８％Ｂ、９８％Ｂ、０．４分、流量＝１．０ｍｌ／分
ＨＰＬＣ−カラム温度：６０℃
Ｘ線粉末回折
計器類および方法
機器 Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｔａｇｅ
幾可学的形状 反射
検出器 Ｖａｎｔｅｃ
スキャン範囲 ２°〜４０°（２シータ）
照射 ＣｕＫα（４０ｋＶ、４０ｍＡ）
室温にて測定
示差走査熱量計
計器類および方法
機器 Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ Ｓｔａｒシステム
温度範囲 ３０〜３００℃
スキャン範囲 １０℃／分
窒素流 ４５ｍｌ／分
実施例の調製
化合物を従前の実施例について記載した様式で調製したと記述されている場合、反応時間、試薬の同等物の数および反応温度はそれぞれの特定の反応について修正してもよく、異なる後処理または精製条件を用いることがそれにも関わらず必要であるかまたは望ましくあり得ることを当業者は認識する。結合Ｎ−Ｒ１の周りのアトロプ異性を示す化合物は、クロマトグラフィー条件によって分離し得るジアステレオマーのアトロプ異性体の混合物として得てもよい。これらの化合物を、混合物として、および該当する場合、さらにその都度、分離条件を詳述する分離されたジアステレオマーのアトロプ異性体として例示する。
実施例１
２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル

ａ）２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ安息香酸
２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（ＣＡＳ登録１３２７１５−６９−６）（５ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１５．８２ｍｌ、２９７ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、発煙ＨＮＯ３（１．３６ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）で滴下にて処置した。白色の沈殿物が形成された。このように得られた懸濁液を０℃にて１．５時間撹拌した。混合物を氷冷水上に注ぎ、３０分間撹拌した。このように得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これによって、約２：１の比の２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ安息香酸（位置異性体１）および２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（位置異性体２）の混合物のオフホワイトの固体（５．６７ｇ、９４％）を得て、これを分離せずに次のステップのために使用した。
ＨＰＬＣ、第１の位置異性体（６９％）Ｒｔ＝０．３３分；ＨＰＬＣ、第２の位置異性体（３０％）Ｒｔ＝０．５２分。
ｂ）６−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸
２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ安息香酸および２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸の混合物（５．６０ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ、約２：１の比）をＴＨＦ（１４０ｍｌ）に溶解し、連続的に脱気し、窒素（５×）でパージした。次いで、黄色の溶液を１０％パラジウム担持カーボン（１．１３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処置した。黒色の混合物をパージし、次いで、水素ガスで充填し、水素雰囲気下にて室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をｈｙｆｌｏに通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２×）ですすいだ。集めた濾液を真空中で蒸発させ、薄茶色の固体（５．４ｇ、９０％）を６−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（位置異性体１）および５−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（位置異性体２）の約２：１混合物として得た。粗混合物を次のステップのためにそれ以上精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ、第１の位置異性体（６７％）Ｒｔ＝０．５０分；ＥＳＩＭＳ：２３４、２３６［（Ｍ＋Ｈ）＋］
ＨＰＬＣ、第２の位置異性体（３３％）Ｒｔ＝０．５１分；ＥＳＩＭＳ：２３４、２３６［（Ｍ＋Ｈ）＋］
ｃ）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
乾燥した６−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸および５−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（５．４ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、比約２：１）および（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ登録４０１５６４−１７−８）（７．９７ｇ、６０％含量、１３．８４ｍｍｏｌ）の混合物のピリジン（２５ｍｌ）溶液を、トリフェニルホスフィット（ＣＡＳ登録１０１−０２−０）（９．１ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ）で処置した。薄茶色の溶液を７０℃にて１８時間撹拌し、次いで、アニリン（ＣＡＳ登録６２−５３−３）（１．６９ｍｌ、１８．５５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を７０℃にてさらに３時間撹拌した後、ピリジンを減圧下で除去し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、表題化合物をオレンジ油（１．７０ｇ、１７％収率、８５％純度）として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．６０分；ＥＳＩＭＳ：６１８、６２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、８５％含量）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、１−メチル−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ登録１７９０５５−２１−１）（９３μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）で処置した。次いで、反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ登録５３１９９−３１−８）（１１．２４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）で処置した。反応混合物を密封容器中でアルゴン雰囲気下にて８０℃にて１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ相分離器カートリッジを通して濾過し、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、表題化合物を黄色のガム（１２７ｍｇ、７５％収率、８０％純度）として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．５１分；ＥＳＩＭＳ：６２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｅ）６−フルオロ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
室温にて、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８０％純度）のＴＨＦ（０．７ｍｌ）溶液を、Ｈ３ＰＯ４水溶液（０．８ｍｌ、８５重量％）で処置した。混合物を室温にて１８時間撹拌した。水を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約９まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）およびＤＣＭ（２×）で抽出し、次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色のガム（８０ｍｇ、９６％収率、８０％純度）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した）。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．４９分；ＥＳＩＭＳ：４０６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｆ）２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル
６−フルオロ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（ＣＡＳ登録９９５８６−６６−０）（１０．４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍｌ）溶液をＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）で処置し、ｍｗにおいて１２０℃にて４５分間照射した。
反応混合物を減圧下で蒸発させた。油をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラムＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ、３０ｍｌ／分の流量；Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ中のＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡの勾配／１６分で１２％から３２％、総実行時間：２０分）上で精製し、表題化合物を、Ｖａｒｉａｎ ｉｐｅ ＰＬ−ＨＣＯ３ＭＰカートリッジ（２２．２ｍｇ、６７％収率）による溶出およびそれに続く蒸発によって得た遊離塩基として得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．８１分；ＥＳＩＭＳ：５３８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 - 7.83 (m, 1 H) 7.62 - 7.74 (m, 2 H) 7.46 - 7.60 (m, 4 H) 7.34 - 7.45 (m, 2 H) 6.33 - 7.18 (br. m, 2 H) 5.09 - 5.40 (m,1 H) 4.47 - 4.76 (m, 1 H) 4.15 (d, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.61 - 3.75 (m, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 1.94 - 2.09 (m, 1 H) 1.80 - 1.93 (m, 1 H).
実施例２〜３３
表１〜３に一覧表示する化合物は、実施例１において使用したのと類似の手順によって調製した。Ｒ２部分のクロスカップリングは、シークエンスの第２、第３または第４のステップとして行うことができる（それぞれ、スキーム１、２および３を参照されたい）
実施例７についての代替：２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ安息香酸
２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（ＣＡＳ登録１３２７１５−６９−６）（１５５ｇ、０．６７２ｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（７５０ｍｌ、１４ｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、発煙ＨＮＯ３（３９ｍｌ、０．８６４ｍｏｌ）を１時間の期間にわたり滴下添加し、温度を０〜５℃に保持した。白色の沈殿物が形成された。このように得られた懸濁液を周囲温度に温め、３時間撹拌した。混合物を氷冷水（３Ｌ）上に注ぎ、３０分間撹拌し、３×１ＬのＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、１６０ｇのオフホワイトの固体を、約２：１の比の２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ安息香酸（位置異性体１）および２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（位置異性体２）の混合物として得た。粗生成物を２ＮのＮａＯＨ（２Ｌ）に溶解し、濃ＨＣｌを加えることによってｐＨを２に調整した。４×２Ｌの酢酸エチルによる抽出によって、有機相において位置異性体２の分離がもたらされ、一方、位置異性体１は主に水相中に残った。位置異性体２の除去の後、さらなる濃ＨＣｌを加えることによって水相をｐＨ１に設定し、２×１Ｌの酢酸エチルで２度目に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、ベージュ色の固体（９２ｇ、４７％）を得たが、これは９１％の位置異性体１および６％の位置異性体２を含有した。
ＨＰＬＣ、第１の位置異性体（９１％）Ｒｔ＝０．３３分；ＨＰＬＣ、第２の位置異性体（６％）Ｒｔ＝０．５２分。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 - 8.37 (dd, 1 H) 7.73 - 7.76 (t, 1 H)
ｂ）６−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸
２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ安息香酸（８７ｇ、０．３ｍｏｌ、９１％位置異性体１）をＴＨＦ（８７０ｍｌ）に溶解し、連続的に脱気し、窒素（５×）でパージした。次いで、黄色の溶液を１０％パラジウム担持カーボン（２６ｇ）で処置した。黒色の混合物をパージし、次いで、水素ガスで充填し、水素雰囲気下にて室温にて１６時間撹拌した。反応混合物をｈｙｆｌｏに通して濾過し、パッドをＴＨＦ（２×）ですすいだ。集めた濾液を真空中で蒸発させ、ベージュ色の固体（７６ｇ）を得て、これをジエチルエーテル（３００ｍｌ）に懸濁し、０℃にて１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を真空中で乾燥し、６０ｇ（８５％）の６−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸を単一の異性体として得た。
ＨＰＬＣ（１００％）Ｒｔ＝０．４７分；ＥＳＩＭＳ：２３４、２３６［（Ｍ＋Ｈ）＋］
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.14 - 7.17 (t, 1 H) 6.74 - 6.77 (dd, 1 H)
ｃ）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
乾燥した６−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（６３ｇ、２４２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ登録４０１５６４−１７−８）（１２０ｇ、７０％含量、２４３ｍｍｏｌ）の混合物のピリジン（３７０ｍｌ）溶液を、トリフェニルホスフィット（ＣＡＳ登録１０１−０２−０）（１５９ｍｌ、６０６ｍｍｏｌ）で処置した。薄茶色の溶液を８０℃にて４時間撹拌し、次いで、アニリン（ＣＡＳ登録６２−５３−３）（２６．５ｍｌ、２９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を８０℃にてさらに１時間撹拌した後、ピリジンを減圧下で除去し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨ（２×１Ｌ）およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、表題化合物を黄色の泡（５３ｇ、３５％収率、＞９０％純度）として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．５７分；ＥＳＩＭＳ：６１８、６２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（６−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５３ｇ、８６ｍｍｏｌ、＞９０％含量）のＮＭＰ（６００ｍｌ）溶液に、（２−メトキシピリジン−５−イル）ボロン酸（ＣＡＳ登録６２８６９２−１５−９）（１９．８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）−アセテート（ＣＡＳ登録３３７５−３１−３）（１．９２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２７．２ｇ、２５７ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（ＣＡＳ登録５６４４８３−１８−７）（８．１７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃に加熱し、１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１Ｌ）および水（１Ｌ）に分配した。水相を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、黄色の泡（３７ｇ）を得て、これをＤＣＭ（３００ｍｌ）に再び溶解し、ＰＬ−ＴＭＴ ＭＰ樹脂（０．６６ｍｍｏｌ／ｇ）で１８時間処置した。真空中での濾過および蒸発後、表題化合物を白色の泡（３５ｇ、６３％収率）として得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．５２分；ＥＳＩＭＳ：６４８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｅ）６−フルオロ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
室温にて、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（６−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３５ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液を、Ｈ３ＰＯ４水溶液（６００ｍｌ、８５重量％）で処置した。混合物を室温にて３時間撹拌した。水を加え、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ約１０まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５Ｌ）およびＤＣＭ（２×５Ｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、淡黄色の固体（２２．３ｇ、９０％収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．６０分；ＥＳＩＭＳ：４３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｆ）２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル
６−フルオロ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（ＣＡＳ登録９９５８６−６６−０）（９ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６００ｍｌ）溶液をＤＩＰＥＡ（１７．７ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）で処置し、ｍｗにおいて１２０℃にて６０分間照射した。
反応混合物を減圧下で蒸発させた。油をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、１８ｇ（６３％収率）の表題化合物を無色の固体として得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．８５分；ＥＳＩＭＳ：５６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (br. s, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.48 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.05 (br. s, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 5.32 (br. s., 1H), 4.61 (br. s., 1H), 4.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (br. s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.04 (br. s, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H).
実施例７の結晶化
２１ｇのアモルファスの実施例７を丸底フラスコ中へと秤量し、３００ｒｐｍで４００ｍＬの精製水中で７日間撹拌した。水を濾別し、集めた固体を真空下で６０℃にて恒量まで乾燥させた。このように得られた材料は、Ｘ線粉末回折分析によって、１０℃／分での示差走査熱量測定によって測定して、１７８．１℃の溶融開始温度を有する結晶性であることが見られた（試料サイズ２．２ｍｇ）。実施例７の結晶形態は、元素分析によって決定すると１０．７％（Ｗ／Ｗ）の水を含有することが見出されたが、恐らく三水和物である。
実施例７の結晶形態の許容範囲±０．１を伴うＸ線粉末回折パターンからの最上位２シータピークの一覧
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されている通りであり、Ｈａｌ１は、ハロゲン、例えば、ブロミドまたはクロリドであり、Ｒは、Ｈまたは式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ７であり、Ｒ’は、Ｒ、または１つもしくは複数の官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲに移動することができる置換基である。
ａ）室温にて、乾燥したアントラニル酸誘導体ＩＩ（１当量）および鏡像異性的に純粋な環状アミノ酸誘導体ＩＩＩ（１当量）のピリジン（０．８３Ｍ）溶液をトリフェニルホスフィット（２．５当量）で処置し、反応混合物を７０℃にて２〜１８時間撹拌し、次いで、アミノ化合物ＩＶで処置した。反応混合物を７０〜８０℃にて２〜１８時間撹拌した。
ｂ１）スティルカップリング
アルゴン雰囲気下にて、クロロまたはブロモ中間体Ｖ（１当量）のＤＭＦ（０．０７〜０．１Ｍ）溶液を、ヘテロアリールトリブチルスタンナンＶＩ（１．１〜１．５当量）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）で処置した。チューブを密封し、反応混合物を８０℃〜１００℃にて３時間から４日間撹拌した。
またはｂ２）鈴木カップリング
クロロまたはブロモ中間体Ｖ（１当量）、ヘテロアリールボロン酸ＶＩ（２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２当量）／ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．６当量）またはＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（ＣＡＳ登録１１４８１４８−０１−９）（０．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（３当量）のＮＭＰ（０．０９４Ｍ）溶液を、脱気し、アルゴン（３×）で充填した。反応混合物を、通常の吸収下で必要に応じて触媒およびリガンドの再添加を伴ってｍｗにおいて１５０℃〜１６０℃にて１〜３時間照射した。
ｃ）室温にて、乾燥した保護された中間体ＶＩＩ（１当量）のＴＨＦまたはＤＣＭ（０．１〜０．６Ｍ）溶液を、ＴＦＡ（１０当量）、Ｈ３ＰＯ４水溶液（８５重量％）で、またはＨ３ＰＯ４水溶液、それに続いてＴＦＡで処置し、反応混合物を室温にて１時間から５日間撹拌した。
ｄ）室温にて、脱保護された中間体（１当量）およびアリールハロゲン化物ＶＩＩＩ（１〜２．５当量）のアルコール（ｎＢｕＯＨまたはＥｔＯＨ、０．０８Ｍ〜０．１Ｍ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（２〜５当量）で処置し、マイクロ波反応器において照射するか、または油浴において１２０〜１６０℃にて０．５時間から６日間加熱した。
中間体および最終生成物ＩＸの精製を、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたはＳＦＣによって行った。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されている通りであり、Ｈａｌ１は、ハロゲン、例えば、ブロミドまたはクロリドであり、Ｒは、Ｈまたは式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ７であり、Ｒ’は、Ｒ、または１つもしくは複数の官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲに移動することができる置換基である。
ａ）室温にて、乾燥したアントラニル酸誘導体ＩＩ（１当量）および鏡像異性的に純粋な環状アミノ酸誘導体ＩＩＩ（１当量）のピリジン（０．８３Ｍ）溶液を、トリフェニルホスフィット（２．５当量）で処置し、反応混合物を７０℃にて２〜１８時間撹拌し、次いで、アミノ化合物ＩＶで処置した。反応混合物を７０〜８０℃にて２〜１８時間撹拌した。
ｂ）室温にて、乾燥した保護された中間体（１当量）のＴＨＦまたはＤＣＭ（０．１〜０．６Ｍ）溶液を、ＴＦＡ（１０当量）、Ｈ３ＰＯ４水溶液（８５重量％）で、またはＨ３ＰＯ４水溶液、それに続いてＴＦＡで処置し、反応混合物を室温にて１時間から５日間撹拌した。
ｃ）スティルカップリング
アルゴン雰囲気下にて、クロロまたはブロモ中間体Ｘ（１当量）のＤＭＦ（０．０７〜０．１Ｍ）溶液を、ヘテロアリールトリブチルスタンナンＶＩ（１．１〜１．５当量）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）で処置した。チューブを密封し、反応混合物を８０℃〜１００℃にて３時間から４日間撹拌した。
ｄ）室温にて、中間体ＸＩ（１当量）およびアリールハロゲン化物ＶＩＩＩ（１〜２．５当量）のアルコール（ｎＢｕＯＨまたはＥｔＯＨ、０．０８Ｍ〜０．１Ｍ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（２〜５当量）で処置し、マイクロ波反応器において照射するか、または油浴において１２０〜１６０℃にて０．５時間から６日間加熱した。
中間体および最終生成物ＩＸの精製を、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたはＳＦＣによって行った。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されている通りであり、Ｈａｌ１は、ハロゲン、例えば、ブロミドまたはクロリドであり、Ｒは、Ｈまたは式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているようなＲ７であり、Ｒ’は、Ｒ、または１つもしくは複数の官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲに移動することができる置換基である。
ａ）室温にて、乾燥したアントラニル酸誘導体ＩＩ（１当量）および鏡像異性的に純粋な環状アミノ酸誘導体ＩＩＩ（１当量）のピリジン（０．８３Ｍ）溶液を、トリフェニルホスフィット（２．５当量）で処置し、反応混合物を７０℃にて２〜１８時間撹拌し、次いで、アミノ化合物ＩＶで処置した。反応混合物を７０〜８０℃にて２〜１８時間撹拌した。
ｂ）室温にて、乾燥した保護された中間体（１当量）のＴＨＦまたはＤＣＭ（０．１〜０．６Ｍ）溶液を、ＴＦＡ（１０当量）、Ｈ３ＰＯ４水溶液（８５重量％）で、またはＨ３ＰＯ４水溶液、それに続いてＴＦＡで処置し、反応混合物を室温にて１時間から５日間撹拌した。
ｃ）室温にて、脱保護された中間体Ｘ（１当量）およびアリールハロゲン化物ＶＩＩＩ（１〜２．５当量）のアルコール（ｎＢｕＯＨまたはＥｔＯＨ、０．０８Ｍ〜０．１Ｍ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（２〜５当量）で処置し、マイクロ波反応器において照射し、または油浴において１２０〜１６０℃にて０．５時間から６日間加熱した。
ｄ１）スティルカップリング
アルゴン雰囲気下にて、クロロまたはブロモ中間体ＸＩＩ（１当量）のＤＭＦ（０．０７〜０．１Ｍ）溶液を、ヘテロアリールトリブチルスタンナンＶＩ（１．１〜１．５当量）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）で処置した。チューブを密封し、反応混合物を８０℃〜１００℃にて３時間から４日間撹拌した。
またはｄ２）鈴木カップリング
クロロまたはブロモ中間体ＸＩＩ（１当量）、ヘテロアリールボロン酸またはヘテロアリールボロネートエステルＶＩ（１．２〜２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２当量）／ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．６当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（ＣＡＳ登録１１４８１４８−０１−９）（０．２当量）またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７当量）およびＮａ２ＣＯ３（２．４〜３当量）のＮＭＰ（０．０９４Ｍ）またはアセトニトリル（０．１２５Ｍ）溶液を脱気し、アルゴン（３×）で充填した。反応混合物を、必要に応じて触媒およびリガンドの再添加を伴ってｍｗにおいて１５０℃〜１６０℃にて５分から３時間照射した。
またはｄ３）薗頭カップリング
密閉したバイアル中のブロモ中間体ＸＩＩ（１当量）、アルキンＶＩ（３当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０５当量）、ＣｕＩ（０．１当量）およびＥｔ３Ｎ（３当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液を、１００℃にて１８時間加熱した。同じ量のＰｄ（Ｐｈ３）４、ＣｕＩおよびアルキンを再添加して変換を完了させ、反応混合物を１００℃にてさらに４日間撹拌した。
Ｒ２’中に存在する任意の官能基は、下記で示す個々の実施例において記載するようにさらなるステップにおいてさらに官能化し得る。
中間体および最終生成物ＩＸの精製を、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたはＳＦＣによって行った。
表の実施例の調製のために使用した一般手順：
ＣＡ）環化、ＰＯＰｈ３を使用
室温にて、乾燥したアミノ酸誘導体（１当量）およびアントラニル酸誘導体（１当量）のピリジン（０．８３Ｍ）溶液をトリフェニルホスフィット（２．５当量）で処置し、反応混合物を７０℃にて２〜１８時間撹拌し、次いで、アミノまたはヒドラジン誘導体で処置した。反応混合物を７０℃にて２〜１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）または飽和ＣｕＳＯ４水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
ＣＢ）脱保護条件
ＣＢ１）ＴＦＡを使用
室温にて、乾燥したＢｏｃ中間体（１当量）のＤＣＭ（０．１〜０．２５Ｍ）溶液をＴＦＡ（１０当量）で処置し、反応混合物を室温にて１〜１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約９まで塩基性化した。混合物をＤＣＭ（２×）で抽出し、次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
ＣＢ２）Ｈ３ＰＯ４を使用
室温にて、乾燥したアミノ酸誘導体（１当量）のＴＨＦ（０．２〜０．６Ｍ）溶液を、Ｈ３ＰＯ４水溶液（８５重量％、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）（溶媒と同じ容量）で処置した。反応混合物を室温にて２４時間から６日間撹拌した。水を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約９まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）およびＤＣＭ（２×）で抽出し、次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
ＣＢ３）Ｈ３ＰＯ４およびＴＦＡを使用
室温にて、乾燥したアミノ酸誘導体（１当量）のＴＨＦ（０．０８５Ｍ）溶液を、Ｈ３ＰＯ４水溶液（８５重量％、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）（１０当量）で処置した。反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、次いで、ＴＦＡ（１３当量）およびＤＣＭ（０．０４２Ｍ）を加え、反応混合物を室温にて３日間撹拌した。基本的な後処理を行い、有機層の濃縮後、残渣をＤＣＭ（０．１４Ｍ）で希釈し、ＴＦＡ（１３当量）で再び処置し、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約９まで塩基性化した。混合物をＤＣＭ（２×）で抽出し、次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
ＣＣ）Ｒ３部分のカップリング
室温にて、脱保護された中間体（１当量）およびアリールハロゲン化物（１〜２．５当量）のアルコール（ｎＢｕＯＨまたはＥｔＯＨ、０．０８Ｍ〜０．１Ｍ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（２〜５当量）で処置し、マイクロ波反応器または油浴において１２０〜１６０℃にて０．５時間から６日間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー、ＳＦＣまたは分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。
ＣＤ）Ｒ２部分のカップリング
ＣＤ１）中間体ＩＥ１）〜ＩＥ４）を使用
アルゴン雰囲気下にて、クロロまたはブロモ中間体（１当量）のＤＭＦ（０．０７〜０．１Ｍ）溶液を、ＩＥ（１．１〜１．５当量）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）で処置した。チューブを密封し、反応混合物を８０℃〜１００℃にて３時間から４日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー、ＳＦＣまたは分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。
ＣＤ２）中間体ＩＥ５）〜ＩＥ１１）を使用
ＩＥ５）について：クロロまたはブロモ中間体（１当量）のアセトニトリル（０．１２５Ｍ）溶液を、ＩＥ５）（１．２当量）、それに続いて１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．４当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７当量）で処置した。反応混合物を、ｍｗオーブンにおいて１５０℃にて５分間通常の吸収下で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー、ＳＦＣまたは分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。
ＩＥ６）〜ＩＥ１１）について：クロロまたはブロモ中間体（１当量）、ＩＥ（２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２当量）／ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．６当量）またはＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（ＣＡＳ登録１１４８１４８−０１−９）（０．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３当量）のＮＭＰ（０．０９４Ｍ）溶液を脱気し、アルゴン（３×）で充填した。反応混合物を、必要に応じて触媒およびリガンドの再添加を伴って通常の吸収下でｍｗにおいて１５０℃〜１６０℃にて１〜３時間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー、ＳＦＣまたは分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。
ＣＤ３）中間体ＩＥ１２）を使用
密閉したバイアル中のブロモ中間体（１当量）、ＩＥ１２（３当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０５当量）、ＣｕＩ（０．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（３当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液を、１００℃にて１８時間加熱した。同じ量のＰｄ（Ｐｈ３）４、ＣｕＩおよびＩＥ１２を再添加し、変換を完了させ、反応混合物を１００℃にてさらに４日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー、ＳＦＣまたは分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。
ＣＥ）実施例２８のための脱アシル化
対応するアセチル誘導体（１当量）の乾燥ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（３当量）で処置した。懸濁液を室温にて２時間撹拌した。これを減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をＳＦＣによって精製した。
表の実施例のための中間体
生物学的評価
本発明による化合物の活性は、次のインビトロおよびインビボ法によって評価することができる。
生物学的アッセイ
１ 酵素ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３ＫガンマおよびＰＩ３Ｋデルタイソ型阻害の決定
１．１ 遺伝子構築物の生成、タンパク質発現および精製
酵素アッセイについて、ＰＩ３Ｋ遺伝子構築物の調製、ＨＴＳのためのタンパク質発現および精製は、ＷＯ２０１２／００４２９９に記載されている。
１．２ ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータについての生化学的アッセイ（キナーゼ−Ｇｌｏフォーマット）
ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての実施例１〜１１７の化合物の効能は、以下の通り実証することができる。
キナーゼ反応を、ハーフエリアＣＯＳＴＡＲ、９６ウェルプレートのウェル当たり５０μｌの最終体積で実施する。アッセイにおけるＡＴＰおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度は、それぞれ、５μＭおよび６μｇ／ｍＬである。ＰＩ３キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼαの添加によって、反応を開始する。
ｐ１１０δ。アッセイの成分を、次の通りウェル当たり添加する。
− カラム２−１におけるウェル当たり５％ ＤＭＳＯ中１０μｌ試験化合物。
− カラム１の最初の４ウェルおよびカラム１２の最後の４ウェルにおける１０μｌの５％体積／体積ＤＭＳＯの添加によって、合計活性を測定する。
− カラム１の最後の４ウェルおよびカラム１２の最初の４ウェルへの１０μＭ対照化合物の添加によって、バックグラウンドを測定する。
− ２ｍＬ「アッセイミックス」をプレート当たり調製する。
１．９１２ｍＬのＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液
ウェル当たり５μＭの最終濃度をもたらすＡＴＰの３ｍＭストックの８．３３μｌ
ウェル当たり０．０５μＣｉをもたらす活性日における１μｌの［３３Ｐ］ＡＴＰ
ウェル当たり６μｇ／ｍＬの最終濃度をもたらす１ｍｇ／ｍＬ ＰＩストックの３０μｌ
ウェル当たり１ｍＭの最終濃度をもたらす１ＭストックＭｇＣｌ２の５μｌ
− ２０μｌのアッセイミックスをウェル当たり添加する。
− ２ｍＬ「酵素ミックス」をプレート当たり調製する（２ｍＬのキナーゼ緩衝液中ｘμｌのＰＩ３キナーゼｐ１１０α）。アッセイプレートへの添加の間、「酵素ミックス」を、氷上に維持する。
− ２０μｌ「酵素ミックス」を、ウェル当たり添加して反応を開始する。
− 次いで、プレートを、室温で９０分間インキュベートする。
− ウェル当たり５０μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（コムギ胚芽凝集素をコーティングしたシンチレーション近接アッセイビーズ）懸濁液の添加によって、反応を停止する。
− ＴｏｐＳｅａｌ−Ｓ（ポリスチレンマイクロプレート用ヒートシール、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＬＡＳ［Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ］ＧｍｂＨ、Ｒｏｄｇａｕ、ドイツ）を使用して、アッセイプレートを密閉し、室温で少なくとも６０分間インキュベートする。
− 次いで、Ｊｏｕａｎ卓上遠心分離機（Ｊｏｕａｎ Ｉｎｃ．、Ｎａｎｔｅｓ、フランス）を使用して、１５００ｒｐｍで２分間、アッセイプレートを遠心分離する。
− Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して、アッセイプレートをカウントし、各ウェルを２０秒間カウントする。
＊酵素の量は、使用するバッチの酵素活性によって決まる。
一つのより好ましいアッセイにおいて、少量ノンバインディングＣＯＲＮＩＮＧ、３８４ウェルブラックプレート（カタログ番号３６７６）のウェル当たり１０μｌの最終体積で、キナーゼ反応を実施する。アッセイにおけるＡＴＰおよびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）の最終濃度は、それぞれ１μＭおよび１０μｇ／ｍＬである。ＡＴＰの添加によって、反応を開始する。
アッセイの成分を次の通りウェル当たり添加する。
一つずつ８種の濃度（１／３および１／３．３３連続希釈ステップ）でのカラム１〜２０における、ウェル当たり９０％ ＤＭＳＯ中の５０ｎｌ試験化合物。
− 低対照：カラム２３〜２４の半分のウェルに５０ｎｌの９０％ ＤＭＳＯ（最終０．４５％）。
− 高対照：カラム２３〜２４の別の半分に参照化合物（例えば、ＷＯ２００６／１２２８０６における実施例７の化合物）の５０ｎｌ（最終２．５μＭ）。
− 標準：カラム２１〜２２における試験化合物として希釈した、ちょうど言及した５０ｎｌの参照化合物。
− ２０ｍＬ「緩衝液」をアッセイ当たり調製する。
２００μｌの１Ｍ ＴＲＩＳ ＨＣｌ ｐＨ７．５（最終１０ｍＭ）
６０μｌの１Ｍ ＭｇＣｌ２（最終３ｍＭ）
５００μｌの２Ｍ ＮａＣｌ（最終５０ｍＭ）
１００μｌの１０％ ＣＨＡＰＳ（最終０．０５％）
２００μｌの１００ｍＭ ＤＴＴ（最終１ｍＭ）
１８．９４ｍＬのナノ純水
− １０ｍＬ「ＰＩ」をアッセイ当たり調製する。
３％オクチルグルコシド中に調製された２００μｌの１ｍｇ／ｍＬの１−アルファ−ホスファチジルイノシトール（Ｌｉｖｅｒ Ｂｏｖｉｎｅ、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ カタログ番号８４００４２Ｃ ＭＷ＝９０９．１２）（最終１０μｇ／ｍＬ）
９．８ｍＬの「緩衝液」
− アッセイ当たり１０ｍＬ「ＡＴＰ」を調製する。
ウェル当たり１μＭの最終濃度をもたらす６．７μｌのＡＴＰの３ｍＭストック
１０ｍＬの「緩衝液」
− 次の最終濃度で「ＰＩ」中にアッセイ当たり２．５ｍＬの各ＰＩ３Ｋ構築物を調製する。
１０ｎＭ ＰＩ３ＫアルファＥＭＶ Ｂ１０７５
２５ｎＭ ベータＥＭＶ ＢＶ９４９
− ウェル当たり５μｌの「ＰＩ／ＰＩ３Ｋ」を添加する。
− ウェル当たり５μｌの「ＡＴＰ」を添加して反応を開始する。
− 次いで、室温で６０分間（アルファ、ベータ、デルタ）または１２０分間（ガンマ）、プレートをインキュベートする。
− １０μｌキナーゼ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ カタログ番号６７１４）の添加によって、反応を停止する。
− １００ミリ秒の積分時間および１９１に設定された感度で、Ｓｙｎｅｒｇｙ ２ ｒｅａｄｅｒ（ＢｉｏＴｅｋ、Ｖｅｒｍｏｎｔ 米国）で、１０分後に、アッセイプレートを読む。
− アウトプット：高対照は、約６０’０００カウントであり、低対照は、３０’０００以下である
− このルミネセンスアッセイは、０．４から０．７の間の有用なＺ’比を与える
Ｚ’値は、アッセイのロバストネスの万能尺度である。０．５から１．０の間のＺ’は、優れたアッセイと認められる。
１．３ ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマについての生化学的アッセイ（Ａｄａｐｔａフォーマット）
ＴＲ−ＦＲＥＴ Ａｄａｐｔａ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌキナーゼアッセイキットは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した（Ｃａｒｌｓｂａｄ／ＣＡ、ＵＳＡ）（カタログ番号ＰＶ５０９９）。キットは、下記の試薬を含有する。Ａｄａｐｔａ Ｅｕ−抗ＡＤＰ抗体（ＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中のユウロピウム標識された抗ＡＤＰ抗体、カタログ番号ＰＶ５０９７）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識されたＡＤＰトレーサー（ＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識されたＡＤＰトレーサー、カタログ番号ＰＶ５０９８）、専売のＴＲ−ＦＲＥＴ希釈用緩衝液、ｐＨ７．５（カタログ番号ＰＶ３５７４）。
ＰＩＫ３ＣＤ基質ホスファチジルイノシトールは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中の２ｍＭのＰＩからなる小胞；カタログ番号ＰＶ５３７１）。ＰＩＫ３ＣＧ基質ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ（４，５）２は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した（ＰＩＰ２：ＰＳ、１ｍＭのＰＩＰ２：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中の１９ｍＭのＰＳ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡからなる大きな単膜小胞；カタログ番号ＰＶ５１００）。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）は、共鳴による２つの近接する色素の間の、１つの色素中の励起電子（ドナー）から近接する色素の電子（アクセプター）へのエネルギー移動、次いで、光子としての放出に基づいた技術である。このエネルギー移動は、アクセプターの蛍光発光の増加、およびドナーの蛍光発光の減少によって検出される。タンパク質キナーゼについてのＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは、長寿命のランタニドであるテルビウムまたはユウロピウムキレートをドナー種として使用し、これは、フラッシュランプ励起光源による励起の後に遅延を導入することによって、化合物自己蛍光からの干渉または沈殿した化合物からの光散乱を克服する。結果はアクセプターおよびドナーのフルオロフォアの強度の比として表されることが多い。このような値のレシオメトリックな性質は、ウェルの間のアッセイ容量の差異を補正し、かつ有色の化合物によるクエンチング効果を補正する。Ａｄａｐｔａ（商標）アッセイは、２つの相：キナーゼ反応相およびＡＤＰ検出相に分割することができる。キナーゼ反応相において、全てのキナーゼ反応成分をウェルに加え、反応物を各キナーゼに対して特異的な所定の期間インキュベートする。反応後、Ｅｕ標識された抗ＡＤＰ抗体の検出溶液、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識されたＡＤＰトレーサー、およびＥＤＴＡ（キナーゼ反応を停止させる）を、アッセイウェルに加える。キナーゼ反応によって形成されるＡＤＰは、抗体からのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識されたＡＤＰトレーサーを置き換え、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの減少をもたらす。阻害剤の存在下で、キナーゼ反応によって形成されるＡＤＰの量は低減し、このように得られた損なわれていない抗体−トレーサー相互作用は、高いＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを維持する。Ａｄａｐｔａ（商標）アッセイにおいて、ドナー（ユウロピウム−抗ＡＤＰ抗体）は３４０ｎｍにて励起し、そのエネルギーをアクセプター（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識されたＡＤＰトレーサー）に移動させる。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７からの発光は、６１５／６２０ｎｍにて測定されるドナーの発光ピークの間に位置しているため、６６５ｎｍに中心があるフィルターでモニターすることができる。
５０ｎＬの化合物の希釈物を、セクション２．２に記載したようにホワイト３８４ウェル少容量ポリスチレンプレート上へと分注した。次いで、５μＬのＰＩ３ＫガンマおよびＰＩ３Ｋデルタおよび脂質基質（ＰＩまたはＰＩＰ２：ＰＳ）、それに続いて５μＬのＡＴＰ（最終アッセイ容量１０μＬ）を、室温にてインキュベートする。Ａｄａｐｔａ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのための標準的反応緩衝液は、１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０５％ＣＨＡＰＳを含有した。ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈用緩衝液（ＩＶＧの専売）中のＥｕ標識された抗ＡＤＰ抗体およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識されたＡＤＰトレーサーを含有するＥＤＴＡの５μＬの混合物で反応を停止させた。０．４秒の統合時間および０．０５秒の遅延を使用して、プレートをＳｙｎｅｒｇｙ２リーダーで１５〜６０分後に読み取る。キナーゼ反応の１００％阻害についての対照を、ＰＩ３Ｋを標準的反応緩衝液で置き換えることによって行った。０％阻害についての対照は、化合物の溶媒ビヒクルによって得た（Ｈ２Ｏ中の９０％ＤＭＳＯ）。
ＥｘｃｅｌフィットソフトウェアまたはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してデータを分析する。ＥＣ５０値は、阻害剤濃度にわたってアッセイ読み出し情報のプロットにシグモイド用量反応曲線をフィットさせることによって得た。全てのフィットを、プログラムＸＬｆｉｔ４（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、ＵＫ）で行った。８つの濃度（通常、１０μＭ、３．０μＭ、１．０μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３０μＭ、０．０１０μＭおよび０．００３μＭ）ｎ＝２での各化合物の阻害百分率のＥＣ５０値の決定を、阻害剤濃度にわたってシグモイド用量反応曲線をアッセイ読み出し情報のプロットにフィットさせることによって得た。全てのフィットは、プログラムＸＬｆｉｔ４（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、ＵＫ）で行った。
本発明の一実施形態において、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ阻害剤であって、前記阻害剤は、ＰＩ３Ｋイソ型デルタに対して阻害作用を有し、酵素ＰＩ３ＫデルタアッセイにおいてＩＣ５０として表された活性の範囲は、１ｎＭ〜５００ｎＭである。
本発明の別の実施形態において、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ阻害剤であって、前記阻害剤は、ＰＩ３Ｋイソ型デルタに対して阻害作用を有し、酵素ＰＩ３ＫデルタアッセイにおいてＩＣ５０として表された活性の範囲は、１ｎＭ〜１００ｎＭである。
本発明の別の実施形態において、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ阻害剤であって、前記阻害剤は、ＰＩ３Ｋイソ型デルタに対して阻害作用を有し、酵素ＰＩ３ＫデルタアッセイにおいてＩＣ５０として表された活性の範囲は、０．５ｎＭ〜１０ｎＭである。
本発明の一実施形態において、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ阻害剤であって、前記阻害剤は、ＰＩ３Ｋイソ型ガンマに対して阻害作用を有し、酵素ＰＩ３ＫガンマアッセイにおいてＩＣ５０として表された活性の範囲は、１ｎＭ〜５００ｎＭである。
本発明の別の実施形態において、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ阻害剤であって、前記阻害剤は、ＰＩ３Ｋイソ型ガンマに対して阻害作用を有し、酵素ＰＩ３ＫガンマアッセイにおいてＩＣ５０として表された活性の範囲は、１ｎＭ〜１００ｎＭである。
本発明の一実施形態において、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ阻害剤であって、前記阻害剤は、ＰＩ３Ｋイソ型デルタに対して阻害作用を有し、細胞のＰＩ３ＫデルタアッセイにおいてＩＣ５０として表された活性の範囲は、１ｎＭ〜１０００ｎＭである。
本発明の別の実施形態において、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ阻害剤であって、前記阻害剤は、ＰＩ３Ｋイソ型デルタに対して阻害作用を有し、細胞のＰＩ３ＫデルタアッセイにおいてＩＣ５０として表された活性の範囲は、１ｎＭ〜５００ｎＭである。
本発明の一実施形態において、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ阻害剤であって、前記阻害剤は、ＰＩ３Ｋイソ型ガンマに対して阻害作用を有し、細胞のＰＩ３ＫガンマアッセイにおいてＩＣ５０として表された活性の範囲は、１ｎＭ〜１０００ｎＭである。
本発明の別の実施形態において、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ阻害剤であって、前記阻害剤は、ＰＩ３Ｋイソ型ガンマに対して阻害作用を有し、細胞のＰＩ３ＫデルタガンマにおいてＩＣ５０として表された活性の範囲は、１ｎＭ〜５００ｎＭである。
２．細胞アッセイ
本発明の別の実施形態において、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ阻害剤は、細胞アッセイにおいてＰＩ３Ｋイソ型アルファより少なくとも１０倍の選択性を示す。
本発明の別の実施形態において、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ阻害剤は、細胞アッセイにおいてＰＩ３Ｋイソ型アルファより少なくとも２０倍の選択性を示す。
２．１、Ｒａｔ−１細胞におけるホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が媒介するＡｋｔ１／２（Ｓ４７３）リン酸化
ヒトホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の触媒サブユニットであるアルファ、ベータまたはデルタのミリストイル化形態を安定的に過剰発現しているＲａｔ−１細胞を、３０ｕｌの完全増殖培地（１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、１％（ｖ／ｖ）ＭＥＭ非必須アミノ酸、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０μｇ／ｍＬのピューロマイシンおよび１％（ｖ／ｖ）のペニシリン／ストレプトマイシンを補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ高グルコース））中で、７５００個（ＰＩ３Ｋアルファ）、６２００個（ＰＩ３Ｋベータ）、または４０００個（ＰＩ３Ｋデルタ）の細胞の密度で３８４ウェルプレートに蒔き、３７％Ｃ／５％ＣＯ２／９５％湿度にて２４時間インキュベートした。９０％ ＤＭＳＯ中の４０試験化合物用の８点連続希釈、ならびに４参照化合物プラス１６高対照および１６低（阻害された）対照を得るために、３８４ウェル化合物プレート（化合物マスタープレート）中で化合物を希釈した。Ｈｕｍｍｉｎｇｗｅｌｌナノリットルディスペンサーを使用して３８４ウェルポリプロピレンプレート（娘プレート）に２５０ｎｌの化合物溶液をピペット分注することによって、予備希釈プレートを調製した。４９．７５ｕｌの完全成長培地の添加によって、化合物を予備希釈した。１０ｕｌの予備希釈した化合物溶液を、３８４ウェルピペッターを使用して細胞プレートに移し、０．１１％の最終ＤＭＳＯ濃度をもたらした。細胞を３７％Ｃ／５％ＣＯ２／９５％湿度にて１時間インキュベートした。上清を除去し、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）検出のために細胞を２０ｕｌの溶解緩衝液中で溶解した。
ｐ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）の検出のために、ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）ｐ−Ａｋｔ １／２（Ｓｅｒ４７３）アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国）を使用した。５ｕｌの細胞溶解物を、３８４ウェルピペッターを使用して検出のために３８４ウェル少量Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅに移した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）試薬の添加は、製造者のプロトコルに従って行った。第一に、５ｕｌの反応緩衝液プラスＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）アクセプタービーズを含有する活性化緩衝液ミックスを添加し、プレートを密閉し、室温において２時間プレートシェーカー上でインキュベートした。第二に、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ドナービーズを含有する２ｕｌの希釈緩衝液を添加し、プレートを、さらに２時間、上記の通りプレートシェーカー上でインキュベートした。プレートを、標準的ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）設定を使用して、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）互換性プレートリーダーで読み取った。
代わりに、ｐ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）は、ＣｉｓＢｉｏ ＨＴＲＦアッセイキットで検出した。陽性対照として、９０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中の０．９ｍＭの１−（３−（トリフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オンマレイン酸塩を、化合物マスタープレートに加えた。化合物試験のために、細胞を４０００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋデルタ）、８０００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋアルファ）、または６５００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋベータ）細胞の密度で、細胞の接着およびこれらの増殖を促進するプラスチック表面（アッセイプレート）を有する３８４ウェルプレートへと３０ｕｌの完全増殖培地中に播種し、３７℃／５％ＣＯ２／９０％湿度にて２４時間増殖させた。次いで、娘プレートからの約１０ｕｌの化合物の事前希釈物を細胞に転移した。１時間の化合物による処置の後、培地を除去し、ブロッキング緩衝液を補充した２０ｕｌの溶解緩衝液を加えることによって細胞を溶解した。ｐ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）の検出を、１６ｕｌの細胞ライセートを使用して２０ｕｌの総検出容量でメーカーの指示によってＨＴＲＦ ｐＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）アッセイキットで行った。
２．２、マウスのＢ細胞活性化の決定
細胞がＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を介して刺激されるとき、ＰＩ３ＫδはＢ細胞機能をモジュレートすると認識されてきた（Okkenhaug et al. Science 297:1031 (2002)）。Ｂ細胞活性化に対する化合物の阻害特性を評価するために、マウス脾臓抗体に由来するマウスのＢ細胞上の活性化マーカーＣＤ８６およびＣＤ６９のアップレギュレーションを、抗ＩｇＭによる刺激の後に測定する。ＣＤ６９は、Ｂ細胞およびＴ細胞のための周知の活性化マーカーである（Sancho et al. Trends Immunol. 26:136 (2005)）。ＣＤ８６（Ｂ７−２としてもまた公知である）は、Ｂ細胞を含む抗原提示細胞上に主に発現する。休止Ｂ細胞は、ＣＤ８６を低レベルで発現するが、例えば、ＢＣＲまたはＩＬ−４受容体の刺激に続いてＣＤ８６をアップレギュレートする。Ｂ細胞上のＣＤ８６は、Ｔ細胞上のＣＤ２８と相互作用する。この相互作用は、最適なＴ細胞活性化のために、および最適なＩｇＧ１反応を生じさせるために必要とされる（Carreno et al. Annu Rev Immunol. 20:29 (2002)）。
Ｂａｌｂ／ｃマウスからの脾臓を集め、脾細胞を単離し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００単位／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩで２回洗浄する。このように補充されるＲＰＭＩは、その後培地と称される。細胞を、培地中で２．５×１０６個の細胞／ｍＬに調節し、２００μｌの細胞懸濁液（５×１０６個の細胞）を９６ウェルプレートの適当なウェルに加える。
次いで、培地中の５０μｌの抗ＩｇＭ ｍＡｂ（最終濃度：３０μｇ／ｍＬ）を加えることによって細胞を刺激する。３７℃での２４時間のインキュベーション後、細胞を下記の抗体カクテルで染色する。抗マウスＣＤ８６−ＦＩＴＣ、抗マウスＣＤ６９−ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５、Ｂ細胞のアセスメントのための抗マウスＣＤ１９−ＰｅｒＣＰ、および抗マウスＣＤ３−ＦＩＴＣ、Ｔ細胞のアセスメントのための抗マウスＣＤ６９−ＰＥ（２μｌの各抗体／ウェル）。暗中で室温（ｒｔ）にて１時間後、細胞を９６ディープウェルプレートに移す。２％ＦＢＳを含有する１ｍＬのＰＢＳで細胞を１回洗浄し、２００μｌ中での再懸濁の後、試料をＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーターで分析する。リンパ球を、サイズおよび粒度によってＦＳＣ／ＳＳＣドットプロットにおいてゲーティングし、ＣＤ１９、ＣＤ３および活性化マーカー（ＣＤ８６、ＣＤ６９）の発現についてさらに分析する。データを、ＢＤ ＣｅｌｌＱｅｓｔソフトウェアを使用して、ＣＤ１９＋またはＣＤ３＋集団内で活性化マーカーについて陽染された細胞の百分率としてドットブロットから計算する。
化合物の阻害特性を評価するために、化合物を最初に溶解し、ＤＭＳＯに希釈し、それに続いて培地に１：５０希釈する。Ｂａｌｂ／ｃマウスからの脾細胞を単離し、再懸濁し、上記のような９６ウェルプレートに移す（２００μｌ／ウェル）。希釈した化合物または溶媒をプレート（２５μｌ）に加え、３７℃で１時間インキュベートする。次いで、培養物を２５μｌの抗ＩｇＭ ｍＡｂ／ウェル（最終濃度３０μｇ／ｍＬ）で３７℃にて２４時間刺激し、抗マウスＣＤ８６−ＦＩＴＣおよび抗マウスＣＤ１９−ＰｅｒＣＰ（２μｌの各抗体／ウェル）で染色する。ＣＤ１９陽性Ｂ細胞上のＣＤ８６発現は、上記のようなフローサイトメトリーによって定量化する。
２．３、ラットＢ細胞活性化の決定
細胞がＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を介して刺激されるとき、ＰＩ３ＫδはＢ細胞機能をモジュレートすることが認識されてきた（Okkenhaug et al. Science 297:1031 (2002)）。Ｂ細胞活性化に対する化合物の阻害特性を評価するために、全血に由来するラットＢ細胞に対する活性化マーカーＣＤ８６のアップレギュレーションを、抗ＩｇＭおよび組換えＩＬ−４による刺激の後で測定する。ＣＤ８６分子（Ｂ７−２としてもまた公知である）は、Ｂ細胞を含む抗原提示細胞上に主に発現している。休止Ｂ細胞は、ＣＤ８６を低レベルで発現するが、例えば、ＢＣＲまたはＩＬ−４受容体の刺激に続いてＣＤ８６をアップレギュレートする。Ｂ細胞上のＣＤ８６は、Ｔ細胞上のＣＤ２８と相互作用する。この相互作用は、最適なＴ細胞活性化のために、および最適なＩｇＧ１反応を生じさせるために必要とされる（Carreno et al. Annu Rev Immunol. 20:29 (2002)）。
ラット血液の収集
ヘパリンナトリウムで事前コーティングした皮下針を有する１０ｍｌのシリンジを使用して、全血を、成体雄Ｌｅｗｉｓラット（ＬＥＷ／ＨａｎＨｓｄ）ｏｂｙの腹部大動脈から集めた。血液を５０ｍｌのＦａｌｃｏｎチューブ中に移し、抗凝血剤濃度を１００Ｕ／ｍｌに調節した。
ラットＢ細胞の刺激、および特定の阻害剤による処置
免疫抑制薬のインビトロの効果のアセスメントのために、ヘパリン添加血液を、培地で５０％に事前希釈した。培地として務めたのは１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、５０ｍｇ／ｍｌのデキストラン４０および５％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Ｆｅｔａｃｌｏｎｅ Ｉ、Ｇｉｂｃｏ＃１０２７０−１０６）を補充したＤＭＥＭ高グルコース（Ａｎｉｍｅｄカタログ＃１−２６Ｆ０１−Ｉ）。次いで、１９０μｌの事前希釈した血液を、９６ウェルＵ底マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ）において１０μｌの事前希釈した試験化合物でスパイクし、２０〜０．０００３μＭの濃度範囲を伴う３倍段階希釈をもたらした。対照ウェルをＤＭＳＯで事前処置し、０．５％ＤＭＳＯの最終濃度を得た。培養物を２連で設け、プレート振盪機（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ Ｔｉｔｒａｍａｘ１０１；３０秒、スピード９００）上で撹拌によってよく混合し、ピペットに吸い上げて吐き出し、再びプレート振盪機上で撹拌した。培養物を３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。次いで、２０μｌのポリクローナルヤギ抗ラットＩｇＭ Ａｂ（Ｓｅｒｏｔｅｃ、カタログ＃３０２００１）および１０μｌの希釈した組換えｒＩＬ−４（Ｉｍｍｕｎｏｔｏｏｌｓ＃３４００８５）を加え、それぞれ、３０μｇ／ｍｌおよび５ｎｇ／ｍｌの最終濃度を得た。上記のようにプレート振盪機上での撹拌によってプレートを混合し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
フローサイトメトリーによるＢ細胞活性化の決定
インキュベーションの後、１５μｌの２５ｍＭのＥＤＴＡ溶液を、ウェル毎に加え、１５分間振盪し、接着細胞を剥離した。次いで、表面活性化マーカーの分析のために、試料をＰＥ−Ｃｙ５−標識した抗ラットＣＤ４５ＲＡ（ＢＤカタログ＃５５７０１５）で染色し、ＦＡＣＳ分析においてＢ細胞上のゲーティングを可能とした。さらに、試料をＰＥ−標識した抗ラットＣＤ８６（ＢＤカタログ＃５５１３９６）で染色した。全ての染色手順は、暗中室温で３０分間行った。インキュベーション後、試料を２ｍｌ／ウェルのＢＤ Ｌｙｓｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＢＤ＃３４９２０２）を含有する９６ディープウェルＶ底マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９６０９６）に移した。赤血球の溶解後、試料を２ｍｌのＣｅｌｌＷＡＳＨ（ＢＤ＃３４９５２４）で洗浄した。データは、それぞれ、Ｃｅｌｌｑｕｅｓｔ ＰｌｕｓまたはＤＩＶＡ（バージョン６．１．１）ソフトウェアを使用して、ＬＳＲＩＩまたはＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で取得した。リンパ球を、サイズおよび粒度によってＦＳＣ／ＳＳＣドットプロットにおいてゲーティングし、ＣＤ４５ＲＡおよび活性化マーカーの発現についてさらに分析した。データは、ＣＤ４５ＲＡ＋集団内で活性化マーカーについて陽染された細胞の百分率としてドットブロットまたはヒストグラムから計算した。
統計的評価
薬物への曝露の後のＢ細胞活性化の阻害百分率を、下記の式によって計算した。

ＯＲＩＧＩＮ７ソフトウェア（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ、ＭＡ）を、非線形回帰曲線の当てはめのために使用した。５０％阻害をもたらす薬物濃度（ＩＣ５０）を、阻害データにヒルの式をフィットさせることによって得た。
２．４ ＰＩ３−キナーゼガンマについての細胞のＵ９３７ＡＫＴアッセイ
Ｕ９３７単球細胞系を、１０％熱失活ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＲＰＭＩ１６４０の基本培地中で維持する。Ｕ９３７懸濁培養液を、３日または４日毎に１ｍｌ毎に０．１２５×１０６個の細胞の密度で新鮮な培地に細胞を播種することによって維持する。細胞を３７℃、５％ＣＯ２にてインキュベートする。アッセイの３日または４日前に、細胞をＴ１７５培養フラスコにおいて４０ｍｌの総容量で１ｍｌ毎に０．２５×１０６個の細胞の密度で播種する。
下記の細胞の操作を開始する前に、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）アッセイプレートを、供給された１５０ｕｌ／ウェルのブロッキング緩衝液を加えることによって遮断し、室温にて最低で１時間振盪しながらインキュベートする。アッセイの全てのステップは、示される場合、正確に時間を測ったインキュベーション期間および観察温度の制御を伴ってすばやく行わなければならない。
アッセイの３日または４日前に０．２５×１０６／ｍｌで播種した細胞を吸引し、５０ｍｌのＦａｌｃｏｎチューブに移動し、計数し、３００ｇで室温にて８分間遠心分離する。上清を吸引し、細胞ペレットを再懸濁し、室温にて３００ｇで８分間遠心分離することによってＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）中で１度洗浄する。細胞ペレットを、１ｍｌ毎に４×１０６の濃度までＨＢＳＳに再懸濁し、１００μＬの細胞懸濁液をフラットボトム９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに加える。アッセイプレートを３７℃、５％ＣＯ２にて１．５時間インキュベートし、化合物刺激ステップの前にバックグラウンドのＡＫＴリン酸化を低減させる。
５ｍＭのストック濃度の化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で調製する。これから、１２５倍希釈をＨＢＳＳ中で行い、４０μＭ、０．８％ＤＭＳＯのトップ化合物濃度を得る。化合物滴定を、ＨＢＳＳ０．８％ＤＭＳＯ中への４０ｕＭの１０倍段階希釈によって新鮮なフラットボトム９６ウェルプレートにおいて調製する。それぞれの希釈が行われた後、ピペットのチップを置き換える。この段階における化合物濃度は、アッセイプレートにおいて必要とされる最終濃度の４倍である。細胞を、化合物希釈プレートからの５０ｕｌ／ウェルの直接の移動によって化合物またはＨＢＳＳ０．８％ＤＭＳＯで刺激する。次いで、化合物処置した細胞を含有するアッセイプレートを、３７℃にて３０分間インキュベートする。標準的プレートのレイアウトは、全ての実験のために使用する。
陽性対照ウェル（「最大ＭＩＰ１α」）に加えて、化合物処置した細胞を、ウェル毎に５０μＬの４０ｎｇ／ｍｌのＭＩＰ１α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２７０−ＬＤ、ＰＢＳ０．１％ＢＳＡで５０μｇ／ｍｌに再構成した凍結乾燥したストック）で刺激する。陰性対照ウェル（「最小ＨＢＳＳ」）を、ＭＩＰ１αの非存在下で５０μｌ／ウェルのＨＢＳＳで刺激する。最終化合物濃度を４倍に希釈し、１０μＭのトップ濃度を得る。加えられる場合、ＭＩＰ１αの最終濃度は、１０ｎｇ／ｍｌである。細胞をＭＩＰ１αと共に３７℃、５％ＣＯ２にて３分間インキュベートする。３分の刺激期間の後、アッセイプレートを氷冷に常に保持する。アッセイプレートを２分間４℃にて３００ｇで遠心分離し、上清は、穏やかに反転させ、次いで、プレートを組織上にブロットすることによって除去する。次いで、１５０μＬ／ウェルの氷冷のＨＢＳＳを穏やかに加えることによって細胞を洗浄し、３００ｇで４℃にて５分間遠心分離する。上清を吸引し、プレートを上記のようにブロットする。プレートを氷上に置き、細胞を、キットの説明書によって調製したウェル毎に３５μＬの氷冷の溶解緩衝液で直ちに処置する（アッセイプレート毎に、５ｍｌのトリス溶解緩衝液に、１００μｌの５０×プロテアーゼ阻害剤溶液ならびに５０μｌのそれぞれ１００×ホスファターゼ阻害剤溶液ＩおよびＩＩを加える）。プレートを氷上で２０分間インキュベートし、その後、４℃で５分間８４１ｇにて遠心分離する。
遮断緩衝液をＭＳＤプレートから吸引し、プレートを３００μｌ／ウェルのトリス洗浄緩衝液で４回洗浄する。次いで、２５μＬの細胞ライセートをアッセイプレートから洗浄したＭＳＤプレートに転移し、これを密封し、振盪しながら室温にて１時間インキュベートする。プレートをウェル毎に３００μＬのトリス洗浄緩衝液で４回洗浄し、その後ウェル毎に２５μＬのスルホ−タグ抗総ＡＫＴ／ｐＡＫＴ検出抗体（６０μｌの５０倍抗体ストックを、２ｍｌの洗浄緩衝液と混合した１ｍｌの遮断緩衝液に希釈する）を加え、振盪しながら室温にて１時間インキュベートする。プレートをウェル毎に３００μｌのトリス洗浄緩衝液で４回洗浄し、ウェル毎に１５０μｌの読取り緩衝液を加え、気泡が導入されるのを注意深く回避する。ＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ６０００を使用してプレートを直ちに読み取る。
結果をＥｘｃｅｌにエクスポートし、リン酸化ＡＫＴの百分率を、等式：リンタンパク質％＝（（２＊ホスホシグナル）／（ホスホシグナル＋総シグナル））＊１００を使用して計算する。ＡＫＴリン酸化の化合物が媒介する阻害を、Ｐｒｉｚｍ Ｖ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して分析する。
２．５ マウス脾細胞におけるＴＬＲ９誘発ＩＬ−６の測定
マウス脾臓からの単一細胞懸濁液の調製
安楽死後即座に、脾臓をＣ５７ＢＬ／６マウスから切り取った。５ｍｌシリンジからのプランジャーを使用して０．４μＭセルストレーナーを通して脾臓をすりつぶす前に、過剰な脂肪を脾臓から切り取った。単一細胞懸濁液を調製し、冷ＰＢＳを使用して５０ｍｌのＦａｌｃｏｎ管中で、体積を１５ｍｌに調節した。上清の除去および脾臓当たり５ｍｌの赤血球溶解緩衝液中の再懸濁および５分間の室温インキュベーションの前に、４℃において５分間１５００ｒｐｍで細胞を遠心分離した。４℃での５分間１５００ｒｐｍの遠心分離の前に、氷冷したＰＢＳ（３０ｍｌ）を細胞に添加した。上清を除去し、４０ｍｌのマウス脾細胞培養培地（ＭＳＣＭ）で２度、細胞を洗浄した。ＭＳＣＭは、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１×非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．０５ｍＭ β−メルカプトエタノール、および１０％加熱不活性化したウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充したＲＰＭＩからなった。細胞を１０〜２０ｍｌのＭＳＣＭに再懸濁し、Ｃｏｕｎｔｅｓｓセルカウンターを使用してカウントした。およそ６０×１０６個の脾細胞が、単一のＣ５７ＢＬ／６マウス脾臓から得られた。
マウス脾細胞の刺激および特定の阻害剤による処理
脾細胞を、９６ウェル平底プレートに１００μｌの量で２×１０５細胞／ウェルの最終密度でプレートし、加湿した３７℃のインキュベーター中で２〜４時間インキュベートした。その後、試験すべき化合物を、先に調製した化合物ストックプレートを使用し、自動液体操作機械を使用して分注した。ストックプレートは、２倍または３倍希釈を使用して８〜１０点に配列した化合物（９０％／１０％ ＤＭＳＯ／ｄｄＨ２Ｏ中）からなった。液体操作機械は、先に調製された化合物ソースプレートからの１μｌの各希釈を、９６ウェルプレート中の適切な目的ウェル中に分注した。細胞培養物中の化合物の最終出発濃度は、１０μＭであった。細胞培養物中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であった。細胞を、ＴＬＲリガンドの添加前に、１時間、化合物と共にインキュベートした。次いで、１０×ＥＣ８０濃度のＣｐＧ１８２６を、２０μｌの量で（２００μｌの最終培養物体積のために）添加し、その後、加湿した３７℃のインキュベーター中で終夜、培養物をインキュベートした。
ＥＬＩＳＡによるインターロイキン６の測定
終夜の培養の後、細胞を９６ウェルＶ底プレートに移し、プレートを室温で５分間、２０００ｒｐｍで遠心分離した。続いて１５０μｌの各培養物を、９６ウェルＶ底プレートに移し、市販のマウスＩＬ−６サンドイッチＥＬＩＳＡキットを使用して、ＩＬ−６レベルを測定した。一時的に、ＰＢＳ／０．１％ ＢＳＡで１時間、遮断する前に、プレートを捕捉抗体で終夜コーティングした。試料および標準を５０μｌの量で添加し、プレートを室温で２時間インキュベートした。標準／試料の除去後、５０μｌのビオチン化検出抗体の添加の前に、ＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎを使用してプレートを洗浄し、その後、撹拌しながら、プレートを室温で２時間インキュベートした。ウェル当たり５０μｌストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼの添加の前に、プレートを、２０分間、再び洗浄した。追加のプレート洗浄に続いて、５０μｌ ＴＭＢ基質を各ウェルに添加し、２５μｌ／ウェルの停止液の添加の前に、プレートを２０分間インキュベートした。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ １９０ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（４５０ｎｍ）を使用して、ＩＬ−６レベルを測定し、ＳｏｆｔＭａｘ ＰｒｏおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して分析した。
２．６ ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＴＬＲ９誘発ＩＦＮアルファの測定
ヒト新鮮血からのＰＢＭＣの調製
ヒト血液（約７５ｍｌ）を、Ｈｅｐａｒｉｎ（Ｓ−Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅ ７．５ｍＬ ＮＨ Ｈｅｐａｒｉｎ １６ ＩＵ／ｍＬ血液；Ｓｔａｒｓｔｅｄｔ）を入れた１０Ｓ−Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅ管に集めた。Ｌｅｕｃｏｓｅｐ（商標）管（３０ｍＬ ＃２２７２９０；Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ）を、管当たり１５ｍｌリンパ球分離培地ＬＳＭ１０７７（商標）（＃Ｊ１５−００４；ＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の添加および１０００ｇにおける３０秒間の遠心分離によって調製した。等量のＰＢＳ（Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋を含まない；＃１４１９０−０９４）による希釈に続いて、約２５ｍｌの血液をＬｅｕｃｏｓｅｐ（商標）管に移した。ブレーキをかけずにＥｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８１０Ｒ遠心分離機を使用して、２２℃で２０分間、８００ｇで、試料を遠心分離した。ＰＢＭＣ層を、血漿：分離媒体界面から注意深く取り出し、清潔な５０ｍｌ管に移した。細胞を、ＰＢＳ（最大で４５ｍｌまで）の添加によって一度洗浄し、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８１０Ｒを使用してブレーキ（速度９に設定）をかけながら遠心分離（２２℃で１４００ｒｐｍ、１０分）した。ペレット細胞を、培地（ＲＰＭＩ １６４０＋ＧｌｕｔａＭＡＸ−Ｉ、０．０５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび５％ｖ／ｖ ＦＣＳ）に注意深く再懸濁化し、試料をプールした。培地成分の２−メルカプトエタノール（＃３１３５０−０１０；５０ｍＭ）、Ｈｅｐｅｓ（＃１５６３０−０５６、１Ｍ）およびＲＰＭＩ １６４０（１×）＋ＧｌｕｔａＭＡＸ−Ｉ（＃６１８７０−０１０）はＧｉｂｃｏから得た。ＦＣＳ（＃２−０１Ｆ３６−１）は、Ａｍｉｍｅｄから得た。ＰＢＭＣを、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ（登録商標）自動セルカウンターを使用してカウントした（等量（１０μｌ）のＴｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅの添加の前に、試料を培地に１：１０で予備希釈した）。細胞を、４×１０６細胞／ｍｌに希釈し、３８４ウェルプレート（＃３５３９６２； Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＡＧ）に播種して２５μｌの最終量を得た（すなわち、１×１０５細胞／ウェル）。
ＰＢＭＣの刺激および特定の阻害剤による処理
化合物を、１００％ｖ／ｖ ＤＭＳＯ（＃４１６４０−１００ｍＬ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中に予備希釈し、次いで培地に移した（０．２５％の最終ＤＭＳＯ濃度を達成するため）。適切な化合物希釈（５μｌ）またはビヒクル対照（５μｌ）で、細胞を処理し、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２を含む空気中で、加湿したインキュベーター中で３０分間、３７℃でインキュベートした。細胞を、ＣｐＧ２２１６（０．３μＭ；＃ｔｌｒｌ−ｈｏｄｎａ；Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）またはビヒクル対照（１０μｌ／ウェル）で刺激し、２０時間インキュベートした。プレートを、短時間遠心分離（２２℃で２００×ｇ、２分間）し、ＩＦＮαレベルの定量のために、上清試料（３０μｌ）を取り出した。
ＡｌｐｈａＬｉｓａ技術を使用したＩＦＮαの定量化
ＩＦＮアルファの定量化のために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のヒトインターフェロンＡｌｐｈａＬＩＳＡキット（＃ＡＬ２６４Ｆ）を使用した。抗ＩＦＮαアクセプタービーズ（最終５μｇ／ｍｌ）およびビオチン化抗体抗ＩＦＮα（最終０．５ｎＭ）を含有する抗体ミックスを、新しく調製し、３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（商標）（＃６００７２９９；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中に分注（５μｌ）する。既知のＩＦＮα標準（ヒトＩＦＮα Ｂ（２ｂ））の希釈を調製し、細胞上清（５μｌ）と一緒に上記プレートに添加した。プレートを短時間遠心分離（２００ｇにおけるパルス）し、接着性シーリングフィルムで覆い、ボルテックスし、暗所で、室温で１時間インキュベートした。ストレプトアビジン-コーティングしたドナービーズ（最終２０μｇ／ｍｌ）を調製し、薄暗い場所（光に敏感なミックス）において各ウェル（５μｌ）に添加した。プレートを室温で３０分インキュベートした（プレートを遠心分離または覆ってはならない）。インキュベーション後、装置自体の「ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ標準設定」（例えば、合計測定時間：５５０ｍｓ、レーザー ６８０ｎｍ励起時間：１８０ｍｓ、ミラー：Ｄ６４０ ａｓ、発光フィルター：Ｍ５７０ｗ、中心波長５７０ｎｍ、帯域幅１００ｎｍ、透過率７５％）を使用するＡＬＰＨＡオプションを備えたＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）マルチプレートリーダーで、プレートを読んだ。分析およびＩＦＮαレベルの定量化のためにデータを集めた。
データ評価および分析
ＸＬｆｉｔアドイン（ＩＤＢＳ；バージョン４．３．２）を備えたＥｘｃｅｌ ＸＬ ｆｉｔ ４．０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用してデータを分析した。特定のＩＦＮα濃度を、ヒトＩＦＮα Ｂ（２ｂ）を使用する標準曲線への外挿に従って求めた。化合物の個別のＩＣ５０値は、実験データへの曲線の適合後の非線形回帰によって求めた。
３、ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）に対する抗体産生の決定
手短に言えば、ＯＦＡラットに、ｄ０にヒツジ赤血球をｉ．ｖ．注射し、研究中の化合物で経口的に連続４日（ｄ０からｄ３）処置した。ｄ４に脾臓細胞懸濁液を調製し、指標細胞（ＳＲＢＣ）および補体の存在下でリンパ球を軟寒天上に蒔いた。ＳＲＢＣ特異抗体（主に、ＩｇＭサブクラス）の分泌による指標細胞の溶解、および補体の存在によって、プラークが生じた。プレート毎のプラークの数を計数し、脾臓毎のプラークの数として表した。
免疫化：５匹の雌性ＯＦＡラットの群を、ラット毎に０．５ｍｌの容量でｉ．ｖ．注射によって２×１０８個／ｍｌのＳＲＢＣ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ＬＡＳ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧから得た）で０日目に免疫化した。
化合物処置：動物を、０．５％ＣＭＣ、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０に懸濁した化合物で、免疫化の日に開始して連続４日間（０日目、１日目、２日目および３日目）処置した。化合物を、投与の間に１２時間の間隔を伴って、５ｍｌ／ｋｇ体重の適用容量で経口的に１日２回投与した。
脾臓細胞懸濁液の調製：
４日目に、ＣＯ２で動物を安楽死させた。脾臓を取り出し、秤量し、各ラットの脾臓について１０ｍｌの冷たい（４℃）ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ；Ｇｉｂｃｏ、ｐＨ７．３、１ｍｇのフェノールレッド／１００ｍｌを含有）を含有するプラスチックチューブ中に入れた。ガラス製ポッターで脾臓をホモジナイズし、氷上で５分間静置し、１ｍｌの上清を、新しいチューブ中に移した。細胞を４ｍｌのＨＢＳＳ中で１回洗浄し、次いで、上清を廃棄し、ペレットを１ｍｌのＨＢＳＳに再懸濁した。脾臓毎のリンパ球数を自動化細胞計数器によって決定し、脾臓細胞懸濁液を３０×１０６個／ｍｌの細胞濃度に調節した。
プラーク形成アッセイ：
軟寒天ペトリ皿は、ＨＢＳＳ中の０．７％アガロース（ＳＥＲＶＡ）と共に調製した。
さらに、１ｍｌの０．７％アガロースを、プラスチックチューブ中で調製し、水浴において４８℃で保持した。５０μｌの３０×１０６個／ｍｌでの脾臓細胞懸濁液および５０μｌの４０×１０８個／ｍｌでのＳＲＢＣを加え、急速に混合し（ボルテックス）、調製したアガロース皿中に注いだ。ペトリ皿を僅かに傾け、アガロース層上の細胞混合物の均一な分布を達成した。皿を室温で１５分間静置し、次いで、３７℃にて６０分間インキュベートした。次いで、１．４ｍｌのモルモット補体（Ｈａｒｌａｎ；１０％）を加え、３７℃にてさらに６０分間インキュベーションを続けた。ＳＲＢＣ特異的抗体は、これらの近傍において抗原（ＳＲＢＣ）に結合したプレートアウトしたＢ細胞によって放出された。これらの抗原−抗体複合体は補体を活性化し、ＳＲＢＣの溶解をもたらし、赤血球層内に明るいスポット（プラーク）を残した。プラークを、顕微鏡で計数した。
プラーク形成の阻害の決定のための下記の式を使用した。
阻害％＝Ｃ＊１００／Ｖ−１００
式中、Ｖ＝ビヒクル群についてのプラークの平均数／脾臓；Ｃ＝化合物処置群についてのプラークの平均数／脾臓
参考文献：
N.K. Jerne & A.A. Nordin (1963) Plaque formation in agar by single antibody-producing cells. Science 140:405.
N.K. Jerne, A.A. Nordin & C. Henry (1963) The agar plaque technique for recognizing antibody-producing cells. In: "Cell Bound Antibodies", B. Amos & H. Koprowski, Eds., Wistar Inst. Press, Philadelphia pp.109-125.
生物学的データ

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）の化合物

    または薬学的に許容されるその塩
    ［式中、
    Ｒ１は、
    非置換であるか、または
    メチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロ
    から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
    非置換であるか、または
    メチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロ
    から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
    １−メチルピラゾール−５−イル；
    ２−メチルチオフェン−５−イル；
    非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
    テトラヒドロピラン−４−イル；
    ピペリジン−１−イル；
    モルホリン−４−イル；
    非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
    ジメチルアミン
    から選択され、
    Ｒ２は、
    １個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール（Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
    シアノ、
    フルオロ、
    アミノ、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
    Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
    から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
    あるいは
    非置換であるか、あるいは
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
    ヒドロキシル、
    シアノ、
    フルオロ、
    アミノ、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
    Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
    から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキニル
    から選択され、
    Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
    −Ｌ−Ｒ３は、

    から選択され、
    式中、
    Ｒ７は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロまたはメチルスルホニルアミンから選択され、
    Ｒ３は、

    から選択され、
    式中、
    Ｒ４は、水素またはアミノから選択され、
    Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリジュウテロメチルまたはアミノから選択され、
    Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳから選択される］。
  2. 式（Ｉ’）の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩

    ［式中、
    Ｒ１は、
    非置換であるか、または
    メチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロ
    から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
    非置換であるか、または
    メチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロ
    から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
    １−メチルピラゾール−５−イル；
    ２−メチルチオフェン−５−イル；
    非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
    テトラヒドロピラン−４−イル；
    ピペリジン−１−イル；
    モルホリン−４−イル；
    非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
    ジメチルアミン
    から選択され、
    Ｒ２は、
    １個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール（Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
    シアノ、
    フルオロ、
    アミノ、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
    Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
    から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
    であり、
    Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
    −Ｌ−Ｒ３は、

    から選択され、
    式中、
    Ｒ７は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロまたはメチルスルホニルアミンから選択され、
    Ｒ３は、

    から選択され、
    式中、
    Ｒ４は、水素またはアミノから選択され、
    Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリジュウテロメチルまたはアミノから選択され、
    Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳから選択される］。
  3. 式（Ｉａ）の請求項１もしくは２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩

    ［式中、
    Ｒ１は、
    非置換であるか、または
    メチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロ
    から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
    非置換であるか、または
    メチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロ
    から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
    １−メチルピラゾール−５−イル；
    ２−メチルチオフェン−５−イル；
    非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
    テトラヒドロピラン−４−イル；
    ピペリジン−１−イル；
    モルホリン−４−イル；
    非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
    ジメチルアミン
    から選択され、
    Ｒ２は、
    １個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール（Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
    シアノ、
    フルオロ、
    アミノ、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
    Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
    から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
    あるいは
    非置換であるか、あるいは
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
    ヒドロキシ、
    シアノ、
    フルオロ、
    アミノ、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
    Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
    から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキニル
    から選択され、
    Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
    Ｒ３は、

    から選択され、
    式中、
    Ｒ４は、水素またはアミノから選択され、
    Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリジュウテロメチルまたはアミノから選択され、
    Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳから選択される］。
  4. 式（Ｉｂ）の請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩

    ［式中、
    Ｒ１は、
    非置換であるか、または
    メチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロ
    から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；
    非置換であるか、または
    メチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロ
    から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジル；
    １−メチルピラゾール−５−イル；
    ２−メチルチオフェン−５−イル；
    非置換であるか、または１位においてメチルで置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；
    テトラヒドロピラン−４−イル；
    ピペリジン−１−イル；
    モルホリン−４−イル；
    非置換であるか、または１位においてメトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルもしくはメチルカルボニルから選択される置換基で置換されているピロリジン−３−イル；あるいは
    ジメチルアミン
    から選択され、
    Ｒ２は、
    １個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール（Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
    シアノ、
    フルオロ、
    アミノ、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
    Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
    から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
    あるいは
    非置換であるか、あるいは
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
    ヒドロキシ、
    シアノ、
    フルオロ、
    アミノ、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、あるいは
    Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ
    から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ５−アルキニル
    から選択され、
    Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素またはフルオロから独立に選択され、
    Ｒ７は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロまたはメチルスルホニルアミンから選択され、
    Ｒ３は、

    から選択され、
    式中、
    Ｒ４は、水素またはアミノから選択され、
    Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリジュウテロメチルまたはアミノから選択され、
    Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳから選択される］。
  5. 式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ３が、

    から選択され、
    式中、
    Ｒ８は、メチルから選択される、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、１個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるさらなる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ５〜Ｃ６−ヘテロアリールであり、Ｃ４〜Ｃ７−ヘテロアリールが、非置換であるか、あるいは
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
    非置換であるか、またはメチル、もしくはフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、あるいは
    フルオロ
    から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ１が、非置換であるか、または
    メチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロ
    から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；あるいは
    非置換であるか、または
    メチル、エチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、クロロもしくはフルオロ
    から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているピリジルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    （Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
    （Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    （Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（２−メトキシチアゾール−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
    （Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
    （Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    （Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、または
    ２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル、
    から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  10. 結晶形態の、請求項１に記載の化合物。
  11. 治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  12. 治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および１種または複数の治療活性共薬剤を含む、組合せ医薬。
  13. 対象に治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記対象においてクラスＩ ＰＩ３キナーゼの活性をモジュレートする方法。
  14. 対象に治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、関節リウマチ（ＲＡ）、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、ブラジルの天疱瘡の固有の形態（ブラジル天疱瘡）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、後天性血友病Ａ型（ＡＨＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）（例えば、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ））、ＡＮＣＡが関連する血管炎（例えば、ヴェゲナー病、顕微鏡的多発性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群）、寒冷グロブリン血症、虚血再灌流傷害、慢性自己免疫性じんま疹（ＣＡＵ）、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶、造血起源のがん、重症および脳マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される障害または疾患を治療する方法。
  15. 医薬として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  16. 関節リウマチ（ＲＡ）、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、ブラジルの天疱瘡の固有の形態（ブラジル天疱瘡）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、後天性血友病Ａ型（ＡＨＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）（例えば、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ））、ＡＮＣＡが関連する血管炎（例えば、ヴェゲナー病、顕微鏡的多発性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群）、寒冷グロブリン血症、虚血再灌流傷害、慢性自己免疫性じんま疹（ＣＡＵ）、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎と関連する喘息）、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶、造血起源のがん、重症および脳マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される障害または疾患の治療における使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  17. 関節リウマチ（ＲＡ）、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、ブラジルの天疱瘡の固有の形態（ブラジル天疱瘡）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、後天性血友病Ａ型（ＡＨＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）（例えば、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ））、ＡＮＣＡが関連する血管炎（例えば、ヴェゲナー病、顕微鏡的多発性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群）、寒冷グロブリン血症、虚血再灌流傷害、慢性自己免疫性じんま疹（ＣＡＵ）、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎と関連する喘息）、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶、造血起源のがん、重症および脳マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される障害または疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
  18. 式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造のためのプロセスまたは方法であって、
    方法Ａのステップ
    ［ｄ１）加熱しながらアミン塩基の存在下で、または適切なＰｄ触媒／リガンドの組合せならびに適切な塩基および有機溶媒を使用した通例のブッフバルト−ハートウィッグ条件下で、
    式（Ｅ）の化合物

    （式中、
    Ｒ１’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ１、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ１に移動することができる置換基であり、
    Ｒ２’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ２、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ２に移動することができる置換基であり、
    Ｒ５’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ５、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ５に移動することができる置換基であり、
    Ｒ６’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ６、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ６に移動することができる置換基であり、
    Ｌ’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＬ、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＬに移動することができる置換基である）
    と、
    Ｒ３’−Ｈａｌ
    （式中、Ｒ３’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ３、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ３に移動することができる置換基であり、Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
    とをカップリングさせるステップ、
    任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップｄ１）を行い、
    前記式（Ｅ）の化合物は、
    ｃ１）式（Ｄ）の化合物

    （式中、ＰＧは、適切な保護基を表し、他の置換基は、式（Ｅ）の化合物について定義した通りである）
    からＰＧを脱保護するステップ、
    任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップｃ１’）
    を含んで調製され、
    前記式（Ｄ）の化合物は、
    ｂ１）鈴木反応（Ｙは、ボロン酸残基または環状もしくは非環状ボロネートエステルである）、スティル反応（Ｙは、アルキルスタンニルである）あるいは薗頭カップリング（Ｙは、末端アルキンのＨである）の通例の反応条件下で、
    式（Ｃ）の化合物

    （式中、Ｈａｌ１は、ハロゲンまたは擬ハロゲンを表し、他の置換基は、前記式（Ｄ）の化合物について定義した通りである）
    と、
    Ｒ２’−Ｙ
    （− 式中、Ｒ２’が、請求項１において式（Ｉ）の化合物についてＲ２について定義されているようなＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリールに移動することができる置換基であるとき、
    Ｙは、ボロン酸残基または環状もしくは非環状ボロラニル；またはアルキルスタンニルを表し、
    あるいは
    − 式中、Ｒ２’が、請求項１において式（Ｉ）の化合物についてＲ２について定義されているようなＣ２〜Ｃ５−アルキニル、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＣ２〜Ｃ５−アルキニルに移動することができる置換基であるとき、
    Ｙは、Ｈ（末端アルキンについて）であるか、またはＹは、アルキルスタンニル（非末端アルキン）を表す）
    とをカップリングさせるステップ、
    任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップｂ１’）
    を含んで調製され、
    前記式（Ｃ）の化合物は、
    ａ）式（Ａ）の化合物

    （式中、置換基は、前記式（Ｃ）の化合物について定義した通りである）
    と、
    式（Ｂ）の化合物

    （式中、置換基は、前記式（Ｃ）の化合物について定義した通りである）
    とを反応させるステップ、
    それに続くＲ１’−ＮＨ２との反応
    （式中、Ｒ１’は、式（Ｅ）の化合物について定義した通りである）；
    任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップａ’）
    を含んで調製される］を含み、
    あるいは代わりに、方法Ｂのステップ
    ［ｄ１）加熱しながらアミン塩基の存在下で、または適切なＰｄ触媒／リガンドの組合せならびに適切な塩基および有機溶媒を使用した通例のブッフバルト−ハートウィッグ条件下で、
    式（Ｅ）の化合物

    （式中、
    Ｒ１’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ１、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ１に移動することができる置換基；
    Ｒ２’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ２、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ２に移動することができる置換基であり、
    Ｒ５’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ５、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ５に移動することができる置換基であり、
    Ｒ６’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ６、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ６に移動することができる置換基であり、
    Ｌ’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＬ、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＬに移動することができる置換基である）
    と、
    Ｒ３’−Ｈａｌ
    （式中、Ｒ３’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ３、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ３に移動することができる置換基であり、Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
    とをカップリングさせるステップ、
    任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップｄ１）を行い、
    前記式（Ｅ）の化合物は、
    ｃ２）鈴木反応（Ｙは、ボロン酸残基または環状もしくは非環状ボロラニルである）、スティル反応（Ｙは、アルキルスタンニルである）あるいは薗頭カップリング（Ｙは、末端アルキンのＨである）の通例の反応条件下で、
    式（Ｆ）の化合物

    （式中、Ｈａｌ１は、ハロゲン、または擬ハロゲンを表し、他の置換基は、前記式（Ｅ）の化合物について定義した通りである）
    と、
    Ｒ２’−Ｙ
    （− 式中、Ｒ２’が、請求項１において式（Ｉ）の化合物についてＲ２について定義されているようなＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリールに移動することができる置換基であるとき、
    Ｙは、ボロン酸残基または環状もしくは非環状ボロラニル；またはアルキルスタンニルを表し、
    − 式中、Ｒ２’が、請求項１において式（Ｉ）の化合物についてＲ２について定義されているようなＣ２〜Ｃ５−アルキニル、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＣ２〜Ｃ５−アルキニルに移動することができる置換基であるとき、
    Ｙは、Ｈ（末端アルキンについて）であるか、またはＹは、アルキルスタンニル（非末端アルキン）を表す）
    とをカップリングさせるステップ、
    任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップｃ２’）
    を含んで調製され、
    前記式（Ｆ）の化合物は、
    ｂ２）式（Ｃ）の化合物

    （式中、ＰＧは、適切な保護基を表し、他の置換基は、前記式（Ｆ）の化合物について定義した通りである）
    からＰＧを脱保護するステップ、
    任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップｂ２’）
    を含んで調製され、
    前記式（Ｃ）の化合物は、
    ａ）式（Ａ）の化合物

    （式中、置換基は、前記式（Ｃ）の化合物について定義した通りである）
    と、
    式（Ｂ）の化合物

    （式中、置換基は、前記式（Ｃ）の化合物について定義した通りである）
    とを反応させるステップ、
    それに続くＲ１’−ＮＨ２との反応
    （式中、Ｒ１’は、式（Ｅ）の化合物について定義した通りである）；
    任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップａ’）
    を含んで調製される］を含み、
    あるいは代わりに、方法Ｃのステップ
    ［ｄ２）鈴木反応（Ｙは、ボロン酸残基または環状もしくは非環状ボロラニルである）、スティル反応（Ｙは、アルキルスタンニルである）あるいは薗頭カップリング（Ｙは、末端アルキンのＨである）の通例の反応条件下で、
    式（Ｇ）の化合物

    （式中、
    Ｈａｌ１は、ハロゲンまたは擬ハロゲンを表し、
    Ｒ１’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ１、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ１に移動することができる置換基であり、
    Ｒ５’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ５、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ５に移動することができる置換基であり、
    Ｒ６’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ６、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ６に移動することができる置換基であり、
    Ｌ’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＬ、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＬに移動することができる置換基である）
    と、
    Ｒ２’−Ｙ
    （− 式中、Ｒ２’が、請求項１において式（Ｉ）の化合物についてＲ２について定義されているようなＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリール、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＣ４〜Ｃ７−ヘテロアリールに移動することができる置換基であるとき、
    Ｙは、ボロン酸残基または環状もしくは非環状ボロラニル；またはアルキルスタンニルを表し、
    − 式中、Ｒ２’が、請求項１において式（Ｉ）の化合物についてＲ２について定義されているようなＣ２〜Ｃ５−アルキニル、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＣ２〜Ｃ５−アルキニルに移動することができる置換基であるとき、
    Ｙは、Ｈ（末端アルキンについて）であるか、またはＹは、アルキルスタンニル（非末端アルキン）を表す）
    とをカップリングさせるステップ、
    任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップｄ２’）を行い、
    前記式（Ｇ）の化合物は、
    ｃ３）加熱しながらアミン塩基の存在下で、または適切なＰｄ触媒／リガンドの組合せならびに適切な塩基および有機溶媒を使用した通例のブッフバルト−ハートウィッグ条件下で、
    式（Ｆ）の化合物

    （式中、置換基は、式（Ｇ）の化合物について定義した通りである）
    と、
    Ｒ３’−Ｈａｌ
    （式中、
    Ｒ３’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ３、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ３に移動することができる置換基であり、Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
    とをカップリングさせるステップ；
    任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップｃ３’）
    を含んで調製され、
    前記式（Ｆ）の化合物は、
    ｂ２）式（Ｃ）の化合物

    （式中、ＰＧは、適切な保護基を表し、他の置換基は、式（Ｆ）の化合物について定義した通りである）
    からＰＧを脱保護するステップ；
    任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップｂ２’）
    を含んで調製され、
    前記式（Ｃ）の化合物は、
    ａ）式（Ａ）の化合物

    （式中、置換基は、式（Ｃ）の化合物について定義した通りである）
    と、
    式（Ｂ）の化合物

    （式中、置換基は、式（Ｃ）の化合物について定義した通りである）
    とを反応させるステップ、
    それに続くＲ１’−ＮＨ２との反応
    （式中、Ｒ１’は、式（Ｃ）の化合物について定義した通りである）；
    任意選択でそれに続く官能化ステップまたは官能基調整ステップａ’）
    を含んで調製される］を含む、プロセスまたは方法。
  19. 式の化合物から選択される中間体

    （式中、
    Ｒ１’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ１、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ１に移動することができる置換基であり、
    Ｒ２’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ２、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ２に移動することができる置換基であり、
    Ｒ５’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ５、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ５に移動することができる置換基であり、
    Ｒ６’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＲ６、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＲ６に移動することができる置換基であり、
    Ｌ’は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義されているようなＬ、または官能化ステップもしくは官能基調整ステップによってＬに移動することができる置換基であり、
    ＰＧは、適切な保護基を表し、
    Ｈａｌ１は、ハロゲンを表す）。
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