KR20120053030A - Ｃ-ｍｅｔ 티로신 키나제 조절제로서의 3-헤테로아릴메틸-이미다조〔1,2-ｂ〕피리다진-6-일 유도체 - Google Patents

Ｃ-ｍｅｔ 티로신 키나제 조절제로서의 3-헤테로아릴메틸-이미다조〔1,2-ｂ〕피리다진-6-일 유도체 Download PDF

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파스칼 퓌레
클라이브 메카시
요셉 쉐퍼
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 특히 c-Met 티로신 키나제 매개 질환과 관련이 있는 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에의 화학식 I의 화합물의 적용, 이러한 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 화학식 I의 화합물을 임의로는 조합 파트너의 존재 하에 포함하는 제약 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00191

상기 식에서, 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

Ｃ-ＭＥＴ 티로신 키나제 조절제로서의 3-헤테로아릴메틸-이미다조〔1,2-Ｂ〕피리다진-6-일 유도체 {3-HETEROARYLMETHYL-IMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZIN-6-YL DERIVATIVES AS C-MET TYROSINE KINASE MODULATORS}
본 발명은 하기 주어지는 화학식 I의 3-헤테로아릴메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일 유도체 및 또한 그의 염, 특히 증식성 질환과 관련이 있는 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에의 화학식 I의 화합물의 적용, 이러한 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 화학식 I의 화합물을 임의로는 조합 파트너의 존재 하에 포함하는 제약 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 c-Met로도 지칭되는 간세포 성장 인자 수용체는 다양한 악성종양에서 과다발현되고/되거나 유전자적으로 변경되는, 구체적으로는 유전자 증폭되는 것으로 나타난 바 있는 수용체 티로신 키나제이고, 수많은 c-Met 돌연변이가 다양한 고형 종양에서 발견되었으며, 예를 들어 WO 2007/126799를 참조한다. 추가로, 수용체 티로신 키나제 c-Met는 이동, 침윤 및 형태발생 (배아형성 (embryogenesis) 및 조직 재생을 수반함)의 과정에 관여한다. c-Met는 또한 전이의 과정에도 관여한다. 여러 증거가, c-Met가 종양 발병에서 소정의 역할을 한다는 것을 나타낸 바 있다. c-Met에서 기능적 생식세포 계열 (germ line) 돌연변이의 발생은 유전성 유두상 신세포 암종 (PRCC)의 발병과 관련이 있다. c-Met에서의 증폭 또는 돌연변이는 또한 산발적 형태의 PRCC, 두경부 편평 세포 암종, 위 암종, 췌장 암종 및 폐암에서도 보고된 바 있다. 이러한 변경은 c-Met에 대한 종양의 의존성 및/또는 다른 표적화된 요법에 대한 내성의 부여에 대한 선택된 예에서 나타난 바 있다. c-Met 및 그의 고유 리간드 HGF/SF의 수준 증가는 여러가지 임상 관련 종양에서 높은 빈도로 관찰된다. 발현 증가 및 질환 진행, 전이 및 환자 사망률 사이의 상관관계가 여러 암, 예컨대 방광암, 유방암, 편평 세포 암종, 및 위 암종 및 또한 평활근육종 및 교아세포종에서 보고된 바 있다.
WO 2008/008539는 HGF 매개 질환의 치료에 유용한 소정의 융합된 헤테로시클릭 유도체를 개시한다. WO 2007/013673은 면역억제제로서 유용한 Lck 억제제로서의 융합된 헤테로시클릭 유도체를 개시한다. EP 0490587은 안지오텐신 II 길항제로서 유용한 소정의 피라졸로피리미딘을 개시한다.
따라서, 본 발명의 목적은 c-Met를 조절 (특히 억제)하는 추가의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에 이르러, 하기 주어지는 화학식 I의 화합물이 유리한 약리학적 특성을 가지며, 예를 들어 c-Met를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 하기 주어지는 화학식 I의 화합물은 개선된 용해도 및/또는 감소된 시토크롬 P450 억제를 나타내며, 따라서 약물-약물 상호작용을 유발할 가능성이 감소되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 c-Met 활성에 의존적인 질환, 특히 고형 종양 또는 그로부터 유래된 전이의 치료에 사용하기에 적합하다. c-Met의 억제를 통해, 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 감염으로 인한 염증성 병태를 치료하기 위한 소염제로서의 유용성 또한 가질 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께, R1 및 R2가 부착된 1개의 고리 N 원자 및 임의로 1개의 추가 고리 N 원자를 포함하는 6원 또는 7원 포화 모노시클릭기를 형성하며, 여기서 상기 모노시클릭기는 비치환되거나, 또는 C1-C7-알킬, C3-C12-시클로알킬, 할로-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노-카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 할로-C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜, 옥소로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1회 이상 치환되고;
R3은 수소, 히드록시, 할로겐 또는 C1-C7-알킬이고;
R4는 수소, 할로겐 또는 C1-C7-알킬이고;
R5는 인다졸릴 또는 퀴놀리닐이며, 각각은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된다.
달리 명시되지 않는다면 하기 일반 정의를 본 명세서에 적용한다.
"발명의 화합물" 또는 "발명의 화합물들" 또는 "본 발명의 화합물"은 본원에 기재된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 화합물들을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "비롯한", "함유하는" 및 "포함하는"은 본원에서 이들 용어의 개방적이고 비-제한적인 의미로 사용된다.
복수 형태 (예를 들어, 화합물들, 염들)가 사용되는 경우에, 이는 단수형 (예를 들어, 단일 화합물, 단일 염)을 포함한다. "화합물"은 (예를 들어, 제약 제제에서) 하나 초과의 화학식 I의 화합물 (또는 그의 염)이 존재한다는 것을 배제하지 않는다.
"치료"는 질환, 장애 또는 병태의 예방적 (방지적) 및 치료적 처치, 및 또한 진행의 지연을 포함한다.
할로겐 (또는 할로)은 플루오린, 브로민, 염소 또는 아이오딘, 특히 플루오린 또는 염소, 특별히 플루오린을 나타낸다. 할로겐-치환된 기 및 잔기, 예컨대 할로겐에 의해 치환된 알킬 (할로겐알킬 또는 할로알킬)은 할로겐으로 일치환, 다치환 또는 과치환된 것일 수 있다.
1개 초과의 탄소 원자를 갖는 임의의 비-시클릭 탄소 함유 기 또는 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 예를 들어, C1-C7알킬은 1개 이상 내지 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬이며, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸이 포함되며, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸 및 이소-부틸이 바람직하다. C1-C4알킬이 바람직하다. 알킬은 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 예시적인 치환기에는 히드록실, 알콕시, 할로겐 및 아미노가 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 치환된 알킬의 예는 트리플루오로-메틸이다.
"할로-C1-C7-알킬", "아미노-C1-C7-알킬", "C1-C7-알킬카르보닐", "C1-C7-알콕시카르보닐", "아미노-카르보닐", "아미노-C1-C7-알킬-카르보닐", "할로-C1-C7-알킬카르보닐", "할로-C1-C7-알콕시카르보닐"과 같은 다른 기의 각 알킬 부분은 상기 언급된 "알킬"의 정의에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
"C3-C12-시클로알킬"은 카르보사이클 당 3개 내지 12개 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 모노시클릭, 융합된 폴리시클릭 또는 스피로 폴리시클릭의 카르보사이클을 의미한다. 시클로알킬기의 예시적인 예에는 하기 잔기가 포함된다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실. 시클로알킬은 비치환되거나 또는 치환될 수 있으며; 예시적인 치환기는 알킬에 대한 정의에서 제공된다. C3-C5-시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필이 바람직하다.
본 발명은 하기하는 용어의 정의 및 그 아래 제공되는 예를 비롯한 하기 기재를 참조하여 보다 완전하게 이해될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비롯한", "함유하는" 및 "포함하는"은 본원에서 이들 용어의 개방적이고 비-제한적인 의미로 사용된다.
바람직하게는, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께, R1 및 R2가 부착된 1개의 고리 N 원자, 및 1개의 추가 고리 N 원자를 포함하는 6원 또는 7원 포화 모노시클릭기를 형성한다.
이들이 부착된 질소와 함께 R1 및 R2로부터 형성되며 1개의 추가 고리 N을 포함하는 기의 예에는 피페라진 (특히, 피페라진-4-일) 및 디아제판 (특히, 1,4-디아제판, 예컨대 1,4-디아제판-4-일)이 포함된다 (이들로 제한되지는 않음).
치환되는 경우에, R1 및 R2로부터 형성되는 모노시클릭기는 바람직하게는 C1-C7-알킬, C3-C12-시클로-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 페닐, 피리딜, 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개 치환기에 의해 치환된다. 바람직하게는, 상기 치환기는 C1-C4-알킬, C3-C5-시클로-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노-카르보닐, 할로-C1-C4-알킬카르보닐, 페닐, 피리딜, 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 메틸, 시클로프로필, 메틸카르보닐, 포르밀, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 트리플루오로메틸카르보닐, 페닐, 피리딜 및 옥소로부터 선택되는 치환기가 특히 바람직하다.
R1 및 R2로부터 형성되는 모노시클릭기가 그의 고리 탄소 원자에서 치환되는 경우에, 바람직한 치환기에는 C1-C7-알킬 (보다 바람직하게는 C1-C4-알킬, 가장 바람직하게는 메틸) 및/또는 옥소 (=O)가 포함된다. 이와 관련하여, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개 고리 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2개 고리 탄소 원자가 치환된다.
바람직하게는, 상기 1개의 추가 고리 N이 치환되는 경우에, 바람직한 치환기는 C1-C7-알킬, C3-C12-시클로-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 페닐, 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 치환기는 C1-C4-알킬, C3-C5-시클로-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노-카르보닐, 할로-C1-C4-알킬카르보닐, 페닐, 피리딜로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 메틸, 시클로프로필, 메틸카르보닐, 포르밀, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 트리플루오로메틸카르보닐, 페닐, 피리딜로부터 선택되는 치환기가 특히 바람직하다.
본 발명의 소정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 기를 형성한다.
Figure pct00002
식 중,
점선은 존재하지 않거나 (즉, 피페라진 고리를 형성함) 또는 단일 결합이고 (즉, 디아제판 고리를 형성함);
n은 0 또는 1이고 (즉, 옥소기는 존재하거나 존재하지 않음);
R6은 수소, 또는 C1-C7-알킬, C3-C12-시클로알킬, 할로-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노-카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 할로-C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜로부터 선택되는 기이고;
각 R7은 수소, 비치환된 C1-C7-알킬 또는 치환된 C1-C7-알킬 (예를 들어, 할로-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
매우 바람직하게는, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 1-메틸-피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 1-(4-피페라진-1-일)-에탄온, 피페라진-4-일-1-카르브알데히드, 피페라진-4-일-1-카르복실산 메틸 에스테르, 피페라진-4-일-1-카르복실산 아미드, 1-(4-피페라진-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온, 3-메틸-피페라진-4-일-2-온, [1,4]디아제판-1-일-5-온, 1-시클로펜틸피페라진-4-일-2-온, 1,3-디메틸피페라진-4-일-2-온, 1-페닐피페라진-4-일-2-온, 5-메틸피페라진-4-일-2-온, 6-메틸피페라진-4-일-2-온 또는 1-(피리딘-2-일)피페라진-4-일-2-온이다.
R3은 바람직하게는 수소 또는 C1-C7-알킬이고, 보다 바람직하게는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
R4는 바람직하게는 수소 또는 C1-C7-알킬이고, 보다 바람직하게는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
바람직하게는, R3 및 R4 중 하나 이상은 수소이다.
가장 바람직하게는, R3 및 R4 중 하나는 수소이며, 다른 하나는 C1-C4-알킬, 특히 메틸이고, 이들이 부착된 탄소 원자의 바람직한 입체화학은 S-이며, 따라서 화학식 I의 화합물의 S-거울상이성질체가 바람직하다.
바람직하게는, R5는 하나 이상의 할로 치환기, 바람직하게는 하나 이상의 플루오로 치환기에 의해 치환된 인다졸릴 또는 퀴놀리닐이다.
바람직하게는, R5는 1개 또는 2개 플루오로 치환기, 가장 바람직하게는 2개 플루오로 치환기에 의해 치환된 인다졸릴 또는 퀴놀리닐이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 위치 6에서 1개 플루오로 치환기에 의해 치환되며, 임의로 위치 4에서 플루오로 치환기에 의해 치환된 1-메틸-인다졸-5-일, 즉 1-메틸-6-플루오로-인다졸-5-일 또는 1-메틸-4-플루오로-6-플루오로-인다졸-5-일이거나; 또는
R5는 위치 7에서 1개 플루오로 치환기에 의해 치환되며, 임의로 위치 5에서 플루오로 치환기에 의해 치환된 퀴놀린-6-일, 즉 7-플루오로-퀴놀린-6-일 또는 7-플루오로-5-플루오로-퀴놀린-6-일이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 하기 기 A 또는 기 B로 표시된다.
Figure pct00003
식 중, R8은 수소 또는 할로겐이고, R9는 할로겐이다. 바람직하게는, R8은 수소 또는 플루오로이고, R9는 플루오로이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드가 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00004
식 중,
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께, R1 및 R2가 부착된 1개의 고리 N 원자, 및 임의로 1개의 추가 고리 N 원자를 포함하는 6원 또는 7원 포화 모노시클릭기를 형성하며, 여기서 상기 모노시클릭기는 비치환되거나, 또는 C1-C7-알킬, C3-C12-시클로알킬, 할로-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노-카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 할로-C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜, 옥소로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1회 이상 치환되고;
R3 및 R4는 둘 다 수소이거나; 또는
R3은 수소이며 R4는 메틸이고;
R5는 1-메틸-6-플루오로-인다졸-5-일, 1-메틸-4-플루오로-6-플루오로-인다졸-5-일, 7-플루오로-퀴놀린-6-일 또는 7-플루오로-5-플루오로-퀴놀린-6-일이다.
이 실시양태에서, R5는 바람직하게는 7-플루오로-퀴놀린-6-일 또는 7-플루오로-5-플루오로-퀴놀린-6-일이다.
이 실시양태에서, R3이 수소이며 R4가 메틸인 경우에, 이들이 부착된 탄소 원자의 바람직한 입체화학은 S-이며, 따라서 화학식 I의 화합물의 S-거울상이성질체가 바람직하다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드가 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00005
식 중,
점선은 존재하지 않거나 또는 단일 결합이고;
n은 0 또는 1이고;
R3은 수소, 히드록시, 할로겐 또는 C1-C7-알킬이고;
R4는 수소, 할로겐 또는 C1-C7-알킬이고;
R5는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 인다졸릴 또는 퀴놀리닐이고;
R6은 수소, 또는 C1-C7-알킬, C3-C12-시클로알킬, 할로-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노-카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 할로-C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜로부터 선택되는 기이고;
각 R7은 각 경우에서 수소, C1-C7-알킬 또는 치환된 C1-C7-알킬 (예를 들어, 할로-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
이 실시양태에서, 바람직하게는 화학식 II의 화합물에서, 점선은 존재하지 않으며, 따라서 피페라진 잔기, 즉
Figure pct00006
를 제공한다.
바람직하게는, 이 실시양태에서, n = 1이며, 즉 옥소기가 존재한다.
추가적으로, 이 실시양태에서, 화학식 I에 대한 다른 실시양태에서 정의된 것과 같은 바람직한 치환기가 또한 본원에서 화학식 II에도 적용되며, 특히 바람직하게는
R3 및 R4는 둘 다 수소이거나; 또는
R3은 수소이며 R4는 메틸이고;
R5는 1-메틸-6-플루오로-인다졸-5-일, 1-메틸-4-플루오로-6-플루오로-인다졸-5-일, 7-플루오로-퀴놀린-6-일 또는 7-플루오로-5-플루오로-퀴놀린-6-일이다.
본 발명의 추가의 실시양태에는 하기 화학식 I'의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드가 포함된다.
<화학식 I'>
Figure pct00007
식 중,
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께, R1 및 R2가 부착된 1개의 고리 N 원자, 및 임의로 1개의 추가 고리 N 원자를 포함하는 6원 또는 7원 포화 모노시클릭기를 형성하며, 여기서 상기 모노시클릭기는 비치환되거나, 또는 C1-C7-알킬, C3-C12-시클로알킬, 할로-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노-카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 할로-C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜, 옥소로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1회 이상 치환되고;
R8은 수소 또는 할로겐이고;
R9는 할로겐이다.
바람직하게는, 이 실시양태에서, R8은 수소 또는 플루오로이고, R9는 플루오로이다.
보다 바람직하게는, 이 실시양태에서, R8은 플루오로이고, R9는 플루오로이다.
추가적으로, 이 실시양태에서, R1 및 R2기는 또한 이들이 부착된 질소와 함께 다른 실시양태에 대하여 본원에서 주어진 값을 취할 수도 있다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에서 명시된 특징을 다른 명시된 특징과 조합하여 추가의 실시양태를 제공할 수 있다는 점을 인지해야 할 것이다.
본원에서 화학식 I의 화합물의 언급은 또한 화학식 I' 및 II의 화합물의 언급을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 실시예 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
본원에서 주어지는 임의의 화학식은 해당 구조식으로 도시된 구조를 갖는 화합물 및 또한 소정의 변형물 또는 형태를 나타내기 위한 것이다. 특히, 본원에서 주어지는 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있기 때문에 여러가지 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, 이러한 화합물은 광학 활성 형태 또는 광학이성질체들의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이것들의 혼합물은 본 발명의 일부를 구성한다. 따라서, 본원에서 주어지는 임의의 화학식은 라세미체, 1종 이상의 거울상이성질체 형태, 1종 이상의 부분입체이성질체 형태, 1종 이상의 회전장애이성질체 형태 및 이것들의 혼합물을 나타내기 위한 것이다. 추가로, 소정의 구조는 기하이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변이성질체 또는 회전장애이성질체로서 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 형태가 상이한 다양한 화합물을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "광학이상질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 소정 화합물에 대하여 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 형태 중 어느 하나를 의미하며, 기하이성질체가 포함된다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있다는 것이 이해된다. 따라서, 본 발명에는 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체가 포함된다. "거울상이성질체"는 서로 포개지지 않는 거울상인 입체이성질체 쌍이다. 거울상이성질체 쌍의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 나타내기 위해 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상은 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프레로그 (Cahn-lngold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 중 하나로 명시될 수 있다. 절대 형태가 알려지지 않은 분할된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우회전성 또는 좌회전성)에 따라 (+) 또는 (-)로 표시할 수 있다. 본원에 기재된 소정의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 측면에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 유도할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯하여 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하려고 한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 또는 통상적인 기법을 사용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 형태일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-형태를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 또한 포함하려고 한다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는, 예컨대 본원에서 R2, R3 및 R4 치환기가 부착되는 탄소 원자가 비대칭 탄소 원자인 경우에, 라세미 또는 거울상이성질체 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 형태로 존재할 수 있다. 소정의 실시양태에서, 각 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-형태에서 50％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 또는 99％ 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 바람직하게는, R2, R3 및 R4 치환기가 부착되는 탄소 원자가 비대칭 탄소 원자인 경우에, (S) 거울상이성질체가 상기 기재된 것과 같은 양으로 과잉하다.
따라서, 본원에서 사용되는 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체 (경상체), 라세미체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
임의의 얻어진 이성질체의 혼합물은 구성요소의 물리화학적 차이를 기초로 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리할 수 있다.
임의의 얻어진 최종 생성물 또는 중간체의 라세미체는 알려진 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 얻어진 그의 부분입체이성질체 염의 분리, 및 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물의 단리에 의해 광학 경상체로 분할될 수 있다. 특히, 염기성 잔기를 이에 따라 이용하여, 본 발명의 화합물을 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 경상체로 분할할 수 있다. 또한, 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)하여 라세미 생성물을 분할할 수 있다.
추가로, 본원에서 주어지는 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이것들의 혼합물을 나타내기 위한 것이다.
본원에서 주어지는 임의의 화학식은 또한 화합물의 표지되지 않은 형태 및 또한 동위원소 표지된 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 점을 제외하고는 본원에서 주어지는 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I가 포함된다. 본 발명의 다양한 동위원소 표지된 화합물은 예를 들어 방사능 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 화합물이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 갖는 화합물), 반응 역학 연구 (예를 들어 2H 또는 3H을 갖는 화합물), 검출 또는 영상화 기술 [예컨대, 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영술 (SPECT)], 예를 들어 약물 또는 기질 조직 분포 검정, 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 대사 안정성의 증가, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요구치의 감소로 인한 소정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은, 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 동위원소 표지되지 않은 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 수행함으로써 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 대사 안정성의 증가, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요구치의 감소 또는 치료 지수에서의 개선으로 인한 소정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주된다는 것을 이해해야 한다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자로 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 인자"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재량과 그의 천연적인 존재량 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 중수소로 표시된 경우, 이러한 화합물은 3500 (각각의 표시된 중수소 원자에서 52.5％의 중수소 혼입) 이상, 4000 (60％의 중수소 혼입) 이상, 4500 (67.5％의 중수소 혼입) 이상, 5000 (75％의 중수소 혼입) 이상, 5500 (82.5％의 중수소 혼입) 이상, 6000 (90％의 중수소 혼입) 이상, 6333.3 (95％의 중수소 혼입) 이상, 6466.7 (97％의 중수소 혼입) 이상, 6600 (99％의 중수소 혼입) 이상 또는 6633.3 (99.5％의 중수소 혼입) 이상의 각각의 표시된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 인자를 갖는다. 본 발명의 화합물에서 임의의 원자가 특별한 동위원소로 구체적으로 표시되지 않은 것은 그 원자의 임의의 안정적인 동위원소를 나타내기 위함이다. 달리 언급하지 않는다면, 소정의 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 표시된 경우에는 그 위치가 그의 천연 존재량의 동위원소 조성의 수소를 갖는다는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서 중수소 (D)로 구체적으로 표시된 임의의 원자는 중수소, 예를 들어 상기 범위 내의 중수소를 나타내기 위함이다.
동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 당업자들에게 알려진 통상적인 기법 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
복수 형태 (예를 들어, 화합물들, 염들)가 사용되는 경우에, 이는 단수형 (예를 들어, 단일 화합물, 단일 염)을 포함한다. "화합물"은 (예를 들어, 제약 제제에서) 하나 초과의 화학식 I의 화합물 (또는 그의 염)이 존재한다는 것을 배제하지 않는다.
"염" ("또는 그의 염들" 또는 "또는 그의 염"이라 기재된 것은 단독으로 존재할 수도 있고, 또는 화학식 I의 유리 화합물과의 혼합물로 존재할 수도 있음)은 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 이러한 염은 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로 형성된다. 적합한 무기산은 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은 예를 들어 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 푸마르산 또는 메탄술폰산이다. 단리 또는 정제하기 위해서는 제약상 허용되지 않은 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 치료 용도에는 오직 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우)되기 때문에 이것들이 바람직하다. 유리 형태의 신규 화합물과 그의 염 (예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서의 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함함) 형태의 이들 화합물 사이의 밀접한 관련성에 비추어, 상기 또는 하기에서 유리 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 유리하다면 또한 상응하는 염까지도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 의미하며, 이는 통상적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하다. 염은 단독으로 또는 화학식 I의 유리 화합물과의 혼합물에 존재할 수 있다. 많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노기 또는 그의 유사한 기의 존재로 인해 산 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기산 및 유기산과, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염을 형성할 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산에는 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 염이 유도될 수 있는 유기산에는 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등이 포함된다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적인 양의 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실시가능하다면, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)] 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다. "염들" 또는 "그의 염들" 또는 "그의 염"은 단독으로 또는 화학식 I의 유리 화합물과의 혼합물로 존재할 수 있다.
수소 결합에 대한 공여체 및/또는 수용체로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제로 공-결정을 형성할 수 있다. 이러한 공-결정은 알려진 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차에는 분쇄, 가열, 공-승화 (co-subliming), 공-용융 또는 용액 중 화학식 I의 화합물과 공-결정 형성제와의 결정화 조건 하에서의 접촉, 및 이에 의해 형성된 공-결정의 단리가 포함된다. 적합한 공-결정 형성제에는 WO 2004/078163에 기재된 것들이 포함된다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 본원에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 그의 다형체 및 이성질체 (광학이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체 포함), 및 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 독립적으로, 집합적으로, 또는 임의의 조합 또는 하위 조합으로서 바람직한 것인 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 치환기는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 소정의 유도체 (이는 그 자체로는 약리학적 활성이 거의 없거나 또는 전혀 없을 수 있음)는 체내에 투여되는 경우에, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 원하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 '전구약물'로 지칭한다 (전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 ['Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 살펴볼 수 있음).
전구약물은 예를 들어 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 것과 같이 당업자들에게 '전구-잔기 (pro-moiety)'로 알려진 소정의 잔기로 대체하여 제조할 수 있다.
이러한 전구약물의 몇몇 예에는 하기가 포함된다:
(i) 화학식 I의 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH), 그의 에스테르를 함유하는 경우, 예를 들어 수소의 (C1-C8)알킬로의 대체;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콜 관능기 (-OH), 그의 에테르를 함유하는 경우, 예를 들어 수소의 (C1-C6)알카노일옥시메틸로의 대체; 및
(iii) 화학식 I의 화합물이 1차 또는 2차 아미노 관능기 (-NH2 또는 -NHR, 여기서 R≠H), 그의 아미드를 함유하는 경우, 예를 들어 수소 하나 또는 둘 다의 (C1-C10)알카노일로의 대체.
화학식 I의 소정의 화합물은 또한 그 자체로서 다른 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
추가적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 대사물질 (특히, 제약상 활성 대사물질)에 관한 것이다.
특히, "c-Met 티로신 키나제 매개 질환"은 단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 c-Met 키나제의 억제에 유익한 방식 (예를 들어, 하나 이상의 증상의 완화, 질환 발병의 지연, 질환의 적어도 일시적인 치유 또는 질환의 완전한 치유)으로 반응하는 장애이다. 이러한 장애는 증식성 질환, 예컨대 종양 질환, 특히 고형 종양 및 그로부터 유래된 전이물, 예를 들어 유전성 유두상 신세포 암종 (PRCC), 산발적 형태의 PRCC, 두경부암, 편평 세포 암종, 위 암종, 췌장 암종, 폐암, 방광암, 유방암, 평활근육종, 교아세포종, 흑색종, 포상 연부 육종을 포함한다. 이러한 장애는 염증성 병태, 예컨대 감염으로 인한 염증성 병태를 추가로 포함한다.
"치료"는 질환, 장애 또는 병태의 예방적 (방지적) 및 치료적 처치, 및 또한 진행의 지연을 포함한다.
"조합물"은 1개의 투여량 단위 형태 중의 고정 조합물을 지칭하거나, 또는 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 (예를 들어, "치료제" 또는 "공동-작용제"라 지칭되기도 하는 하기 설명된 바와 같은 다른 약물)가 독립적으로 동일 시간에 또는 시간 간격을 두고 별개로 (특히, 이러한 시간 간격은 조합 파트너가 협력적인 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내게 함) 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 조합 파트너를 이것을 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어, 환자)에게 투여하는 것을 포함하기 위함이고, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로 또는 동일 시간에 투여될 필요는 없는 처치 방식을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분들을 혼합하거나 배합한 생성물을 의미하고, 활성 성분들의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 둘 다가 단일 물질 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 둘 다가 환자에게 별개의 물질로서 동시에, 공동으로 또는 특별한 시간 제한 없이 순차적으로 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 상기 2종의 화합물을 치료 유효 수준으로 제공한다. 후자의 경우는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
독립적으로, 집합적으로, 또는 임의의 조합 또는 하위 조합으로서 바람직한 것인 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 치환기는 본원에서 정의된 것과 같다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 대사물질에 관한 것이다.
본 발명은 특히 실시예에서 제공되는 것과 같은 화학식 I의 화합물, 및 또한 그에 기재된 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 상기 또는 하기 기재한 바와 같은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, c-Met 관련 장애 또는 병태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 치료되는 장애 또는 병태는 바람직하게는 증식성 질환, 예컨대 암 또는 염증성 병태이다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 c-Met-관련 병태와 관련된 질환을 치료하는데 유용하다.
A: 증식성 질환: 화학식 I의 화합물은 하기하는 증식성 질환 중 하나 이상의 치료에 특히 유용하다:
화학식 I의 화합물은 뇌암, 위암, 생식기암, 비뇨기암, 전립선암, 방광암 (표재성 및 근침윤성), 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 신경교종 (교아세포종, 미분화 성상세포종, 희돌기성상세포종, 희돌기교종을 포함함), 식도암, 위암, 위장암, 간암, 간세포 암종 (HCC), 예를 들어 소아기 HCC, 두경부암 (두경부 편평-세포 암종, 비인두 암종을 포함함), 휘르틀레 (Hurthle) 세포 암종, 상피암, 피부암, 흑색종 (악성 흑색종을 포함함), 중피종, 림프종, 골수종 (다발성 골수종을 포함함), 백혈병, 폐암 (비-소세포 폐암 (모든 조직학적 아형: 선암종, 편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 거대 세포 암종 및 선편평 혼합형을 포함함), 소세포 폐암을 포함함), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암 (유두상 신세포 암종을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 장암, 신세포암 (유전성 및 산발성 유두상 신세포암, 제I형 및 제II형 및 투명 세포 신세포암을 포함함), 육종, 특히 골육종, 투명 세포 육종 및 연질 조직 육종 (폐포성 및 배아성 횡문근육종, 포상 연부 육종을 포함함), 갑상선 암종 (유두상 및 기타 아형)으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하는데 유용하다.
화학식 I의 화합물은 위암, 결장암, 간암, 생식기암, 비뇨기암, 흑색종 또는 전립선암을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 간암 또는 식도암이다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어 간에서의 전이를 포함하는 결장암 및 비-소세포 폐 암종을 치료하는데 유용하다.
화학식 I의 화합물은 또한 유전성 유두상 신장 암종 (문헌 [Schmidt, L. et al. Nat. Genet. 16, 68-73, 1997]) 및 c-Met가 과다발현되거나 돌연변이에 의해 (문헌 [Jeffers and Vande Woude. Oncogene 18, 5120-5125, 1999] 및 상기 문헌에서 언급된 참조문헌) 또는 염색체 재배열에 의해 (예를 들어 TPR-MET; 문헌 [Cooper et al. Nature 311, 29-33, 1984], [Park. et al. Cell 45, 895-904, 1986]) 구성적으로 활성화된 기타 증식성 질환을 치료하는데 사용될 수도 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 본원에서 제공된 바와 같거나 당업계에 알려져 있는 추가의 암 및 병태를 치료하는데 유용하다.
B: 염증성 병태: 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 염증성 병태의 치료에 특히 적합하다.
추가의 실시양태에서, 염증성 병태는 감염으로 인한 것이다. 한 실시양태에서, 치료 방법은 병원체 감염의 차단이다. 특정 실시양태에서, 감염은 박테리아 감염, 예를 들어 리스테리아 (Listeria) 감염이다. 예를 들어, 문헌 [Shen et al. Cell 103:501-10, (2000)]을 참고하며, 이 경우에는 박테리아 표면 단백질이 수용체의 세포외 도메인에의 결합을 통해 c-Met 키나제를 활성화시켜서 동족 리간드 HGF/SF의 효과를 모방한다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 본원에서 제공된 바와 같거나 당업계에 알려져 있는 추가의 염증성 장애 및 병태를 치료하는데 유용하다.
C: 조합 요법: 소정의 실시양태에서, 임의의 상기 방법은 화학요법제의 투여를 추가로 포함한다.
관련 실시양태에서, 화학요법제는 항암제이다. 구체적인 조합은 본 출원서 전반에서 제공된다.
추가의 관련 실시양태에서, 임의의 상기 방법은 경로 특이적 억제제의 투여를 추가로 포함한다. 경로 특이적 억제제는 화학요법제일 수도 있고, 또는 생물학적 작용제, 예를 들어 항체일 수도 있다. 경로 특이적 억제제에는 EGFR, Her-2, Her-3, VEGFR, Ron, IGF-IR, PI-3K, mTOR, Raf의 억제제가 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다.
상기한 여러 방법에 관한 추가의 관련 실시양태에서, 이러한 방법은 대상체로의 투여 또는 세포와의 접촉 후에 암의 발생 또는 암의 전이의 완화 또는 지연을 관찰하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 c-Met 관련 장애 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 임의의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, c-Met 관련 장애 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서의/특히 1종 이상의 c-Met 티로신 키나제 매개 질환의 치료용 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 의약 중의 활성 성분으로서, 특히 1종 이상의 c-Met 티로신 키나제 매개 질환의 치료용 의약 중의 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서, 특히 1종 이상의 c-Met 티로신 키나제 매개 질환의 치료용 의약으로서 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 c-Met 티로신 키나제 매개 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 특히 c-Met 티로신 키나제 매개 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 가장 특히 c-Met 티로신 키나제 매개 질환의 치료가 필요한 환자에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, 라디칼 및 기호는 상기 정의된 의미를 가짐)을 특히 c-Met 티로신 키나제의 억제에 반응하는 질환 또는 장애에 대한 유효량으로 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, c-Met 티로신 키나제의 억제에 반응하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 c-Met 티로신 키나제 매개 질환의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 1종 이상의 c-Met 티로신 키나제 매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 (a) 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 전구약물 및 제약 활성 대사물질, 및 (b) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 인간을 포함하는 온혈동물에서 질환, 예를 들어 고형 또는 액형 종양의 질환 치료에 유효한 용량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체 (= 담체 물질)와 함께 포함하는, 상기 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제, 및 임의로는 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 제제 (조성물)를 제공한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로로 투여될 수 있고, 특히 예를 들어 주사가능한 용액제 또는 현탁액제 형태로의 비경구 투여, 예를 들어 정제 또는 캡슐제 형태로의 소화기내 투여, 예를 들어 경구 투여, 예를 들어 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제 형태 또는 비측 (鼻側) 또는 좌제 형태로의 국소 투여가 가능하다. 국소 투여는 예를 들어 피부로의 투여이다. 국소 투여의 추가의 형태는 눈으로의 투여이다. 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합을 통해 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량, 특히 상기 언급한 질환 (= 장애) 중 하나의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 국소, 소화기내, 예를 들어 경구 또는 직장, 또는 비경구 투여에 적합하고 무기 또는 유기의 고체 또는 액체일 수 있는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이것들은 활성 성분을 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤, 및/또는 윤활제, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하는, 경구 투여, 특히 정제 또는 젤라틴 캡슐제에 사용될 수 있다. 정제는 또한 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 원하는 경우에는 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨, 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수도 있다. 또한, 비경구 투여가능한 조성물 형태 또는 주입액 형태의 본 발명의 약리학적 활성 화합물을 사용하는 것도 가능하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/있거나, 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤 화합물, 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 원하는 경우에는 다른 약리학적 활성 물질을 포함할 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 공지된 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당제처리, 용해 또는 동결건조 공정을 통해 제조되며 대략 1％ 내지 99％, 특히 대략 1％ 내지 대략 20％의 활성 성분(들)을 포함한다.
온혈동물에게 적용되는 활성 성분의 투여량은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 병태, 치료할 병태의 중증도, 투여 경로, 환자의 신장 및 간의 기능, 및 특히 사용되는 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 통상의 기술을 가진 전문의, 임상의 또는 수의사는 상기 병태를 예방하거나 호전시키거나 그의 진행을 정지시키는데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능이 나타나도록 하는 범위 내에서 약물의 농도가 달성되도록 하는데 최적인 정확한 양을 위해서는, 표적 부위에 대한 약물의 이용률의 역학을 기초로 하는 처방이 필요하다. 이것은 약물의 분포, 평형 및 제거에 대한 고려를 포함한다. 온혈동물, 예를 들어 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 1일 당 1명에게 바람직하게는 대략 3 mg 내지 대략 5 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g이며, 이것을 예를 들어 동일한 크기일 수 있는 1회 내지 3회의 단일 용량으로 나누는 것이 바람직하다. 일반적으로, 어린이는 성인 용량의 절반을 복용한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물과 1종 이상의 다른 치료 활성제와의 조합물에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 단독으로 투여될 수도 있고, 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 투여될 수도 있으며, 가능한 조합 요법은 고정 조합물의 형태를 취하거나, 또는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 교체적으로 또는 서로 독립적으로 투여하거나, 또는 고정 조합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 조합 투여한다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 특히 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술적 개입, 또는 이것들의 조합과 조합되어 종양 요법을 위해 투여될 수도 있다. 장기 요법은 상기한 바와 같이 다른 치료 전략에 비추어 보조 요법으로서 동등하게 가능하다. 다른 가능한 치료법은 예를 들어 위험한 환자에서 종양 퇴행 또는 심지어는 화학예방 요법 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 요법이다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 다른 항-증식 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 항-증식 화합물에는 아로마타제 억제제, 항-에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성 화합물, 알킬화 화합물, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 세포 분화 과정을 유도하는 화합물, 시클로옥시게나제 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항-신생물 항-대사물질, 플라틴 화합물, 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 항-맥관형성 화합물, 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 고나도렐린 효능제, 항-안드로겐, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제, 비스포스포네이트, 생물학적 반응 개질제, 항-증식성 항체, 헤파라나제 억제제, Ras 종양원성 이소형의 억제제, 텔로머라제 억제제, 프로테아솜 억제제, 혈액계 악성종양의 치료에 사용되는 화합물, Flt-3의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, Hsp90 억제제, 키네신 스핀들 단백질 억제제, MEK 억제제, 류코보린, EDG 결합제, 항-백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 맥관형성 억제 스테로이드, 코르티코스테로이드, 다른 화학요법 화합물 (하기 정의하는 바와 같음), 광감작 화합물이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다.
추가로, 별법으로, 또는 또한, 이것들은 다른 종양 치료 접근법, 예컨대 수술, 이온화 방사선, 광역학 요법, 이식, 예를 들어 코르티코스테로이드, 호르몬과 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 이것들이 방사선감작물질로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성을 억제하는 화합물, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론을 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환시키는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어에는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 엑세메스탄은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 아로마신 (AROMASIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 렌타론 (LENTARON)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 아페마 (AFEMA)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 아리미덱스 (ARIMIDEX)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 페마라 (FEMARA) 또는 페마르 (FEMAR)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 오리메텐 (ORIMETEN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "항-에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어에는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드가 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 타목시펜은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 놀바덱스 (NOLVADEX)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 에비스타 (EVISTA)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 파슬로덱스 (FASLODEX)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 항-에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이고, 이것에는 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스 (CASODEX))가 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "고나도렐린 효능제"에는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트가 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있고, 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 졸라덱스 (ZOLADEX)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "토포이소머라제 I 억제제"에는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804에서의 화합물 A1)이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 이리노테칸은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 캄프토사르 (CAMPTOSAR)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 하이캄틴 (HYCAMTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "토포이소머라제 II 억제제"에는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신 (예를 들어, 리포좀성 제제, 예를 들어 카엘릭스 (CAELYX)), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논, 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신, 에토포시드 및 테니포시드가 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 에토포시드는 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 에토포포스 (ETOPOPHOS)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 VM 26-브리스톨 (VM 26-BRISTOL)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 아드리블라스틴 (ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신 (ADRIAMYCIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 파르모루비신 (FARMORUBICIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 자베도스 (ZAVEDOS)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 노반트론 (NOVANTRON)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성 화합물"은 미세소관 안정화 화합물, 미세소관 탈안정화 화합물 및 마이크로튜블린 (microtublin) 중합 억제제에 관한 것이고, 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알카로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 코키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 이것들의 유도체가 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 파클리탁셀은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 탁솔 (TAXOL)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 탁소테레 (TAXOTERE)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 빈블라스틴 알.피. (VINBLASTIN R.P.)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 파르미스틴 (FARMISTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득될 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체도 포함된다. 특히 바람직한 것은 에포틸론 A 및/또는 B이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬화 화합물"에는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델 (Gliadel))이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드는 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 시클로스틴 (CYCLOSTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 홀록산 (HOLOXAN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항-증식 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 이것은 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이것들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가로, 이것은 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)을 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 부티르산나트륨 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 알려진 효소의 활성을 억제한다. 구체적인 HDAC 억제제에는 MS275, SAHA, FK228 (이전에는 FR901228), 트리코스타틴 A, 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염이 포함된다.
용어 "항-신생물 항-대사물질"에는 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉세드가 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 카페시타빈은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 크셀로다 (XELODA)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 겜시타빈은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 겜자르 (GEMZAR)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "플라틴 화합물"에는 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티넘 및 옥살리플라틴이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 카르보플라틴은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 카르보플라트 (CARBOPLAT)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 엘록사틴 (ELOXATIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물" 또는 "단백질 또는 지질 포스파타제 활성" 또는 "추가의 항-맥관형성 화합물"은 c-Met 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 다음을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다:
a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티니브, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 이러한 화합물, 또는 IGF-I 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 성장 인자를 표적으로 하는 항체;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 또는 에프린 키나제 부류 억제제;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물;
f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티니브;
h) c-Kit 수용체 티로신 키나제 (PDGFR 부류의 일부)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티니브;
i) c-Abl 부류 구성원 및 그의 유전자-융합 생성물 (예를 들어 BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 부류 구성원 및 그들의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티니브 또는 닐로티니브 (AMN107), PD180970, AG957, NSC 680410, PD173955 (파르케데이비스 (ParkeDavis)) 또는 다사티니브 (BMS-354825);
j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 Raf 부류의 세린/트레오닌 키나제의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt 및 Ras/MAPK 부류 구성원, 및/또는 사이클린-의존적 키나제 부류 (CDK) 구성원의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린 (추가의 화합물의 예에는 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 (Bryostatin) 1, 페리포신 (Perifosine), 일모포신 (Ilmofosine), RO 318220 및 RO 320432, GO 6976, 이시스 (Isis) 3521, LY333531/LY379196, 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 화합물, FTI, PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)가 포함됨);
k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물에는 이마티니브 메실레이트 (글리벡 (GLEEVEC)) 또는 티르포스틴이 포함됨. 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류의 화합물로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810, AG 99, 티르포스틴 AG 213, 티르포스틴 AG 1748, 티르포스틴 AG 490, 티르포스틴 B44, 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체, 티르포스틴 AG 555, AG 494, 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르, NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임;
l) 수용체 티로신 키나제 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 표피 성장 인자 부류 및 이것들의 돌연변이체의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 부류의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 부류 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나, EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 특히 WO 97/02266에 일반적이고 구체적으로 개시된 이러한 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 실시예 39의 화합물, 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 알려진 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM105180)에서의 화합물, 예를 들어 트라스투주마브 (헤르셉틴 (Herceptin)™), 세툭시마브 (에르비툭스 (Erbitux)™), 이레사 (Iressa), 타르세바 (Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 WO 03/013541에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체임;
m) c-Met 수용체의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 HGF에 결합하는 항체; 및
n) Ron 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물.
추가의 항-맥관형성 화합물에는 그의 활성을 위한 또 다른 메카니즘, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 무관한 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드 (THALOMID)) 및 TNP-470이 포함된다.
용어 "단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물"에는 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체가 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "세포 분화 과정을 유도하는 화합물"에는 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로옥시게나제 억제제"에는 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스 (CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스 (VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브가 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. "에트리돈산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 디드로넬 (DIDRONEL)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 본포스 (BONEFOS)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 스켈리드 (SKELID)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "파미드론산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 아레디아 (AREDIA)™로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 포사막스 (FOSAMAX)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 본드라나트 (BONDRANAT)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 아크토넬 (ACTONEL)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 조메타 (ZOMETA)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)을 억제하고 항-증식 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨 (Rapamune)®), 에베롤리무스 (세르티칸 (Certican)™), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어에는 PI 88이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적 반응 개질제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "Ras 종양원성 이소형의 억제제", 예를 들어 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras는 Ras의 종양원성 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라 (Zarnestra))을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본원에서 사용되는 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 예를 들어 벵가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에서 사용되는 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아솜의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아솜의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물에는 예를 들어 보르테조미드 (Bortezomid) (벨카데 (Velcade)™) 및 MLN 341이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" (또는 "MMP" 억제제)에는 콜라겐 펩티드모방체 및 비-펩티드모방체 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제 바티마스타트, 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "혈액계 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"에는 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 바이술판, 및 ALK 억제제, 예를 들어 미분화 림프종 키나제를 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물"은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 부류의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에서 사용되는 용어 "HSP90 억제제"에는 HSP90의 내재적 ATPase 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 유비퀴틴 프로테아솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. HSP90의 내재적 ATPase 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG, 17-DMAG), 겔다나마이신 유도체, 기타 겔다나마이신 관련 화합물, 라디시콜 및 HDAC 억제제, IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (콘포르마 쎄라퓨틱스 (Conforma Therapeutics)), 테모졸로미드 (테모달 (TEMODAL)®), AUY922 (노파르티스 (Novartis))이다.
본원에서 사용되는 용어 "항-증식성 항체"에는 트라스투주마브 (헤르셉틴™), 트라스투주마브-DM1, 에르비툭스, 베바시주마브 (아바스틴 (Avastin)™), 리툭시마브 (리툭산 (Rituxan)®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체가 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 항체는, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한은 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2개 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체 및 항체 단편을 의미한다.
용어 "항-백혈병 화합물"에는 예를 들어 Ara-C, 피리미딘 유사체 (이는 데옥시시티딘의 2'-알파-히드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체임)가 포함된다. 또한, 히포크산틴의 퓨린 유사체, 6-메르캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트도 포함된다. 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해서, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 요법과 조합되어, 특히 AML의 치료에 사용되는 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티넘 및 PKC412와 조합되어 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 "소마토스타틴 수용체 길항제"는 소마토스타틴 수용체를 표적화하거나 치료하거나 억제하는 화합물, 예컨대 옥트레오티드 및 SOM230을 지칭한다.
"종양 세포에 손상을 입히는 접근법"은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 또는 하기에서 지칭되는 용어 "이온화 방사선"은 전자기선 (예컨대 X선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대 알파 및 베타 입자)로서 발생되는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 요법 (이들로 제한되지는 않음)에 제공되며, 당업계에 알려져 있다. 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 부류의 면역억제제, 예컨대 FTY720을 지칭한다.
용어 "키네신 스핀들 단백질 억제제"는 당업계에 알려져 있고, SB715992 또는 SB743921 (글락소스미쓰클라인 (GlaxoSmithKline)), 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비네이토알엑스 (CombinatoRx))이 포함된다.
용어 "MEK 억제제"는 당업계에 알려져 있고, ARRY142886 (어레이 피오파르마 (Array PioPharma)), AZD6244 (아스트라제네카 (AstraZeneca)), PD181461 (화이자 (Pfizer)), 류코보린이 포함된다.
용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"에는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 (이로 제한되지는 않음) 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린 (특히, ALL에 대한 ara-C와의 조합물) 및/또는 펜토스타틴이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8 (문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에서 언급됨)이다.
본원에서 사용되는 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"에는 US 5,461,076에 개시된 화합물이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다.
또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 VEGF/VEGFR의 이러한 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것, 문헌 [Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)], [Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)], [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)] 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]에 기재된 것, WO 00/37502 및 WO 94/10202에 개시된 것, 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재된 안지오스타틴 (ANGIOSTATIN), 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재된 엔도스타틴 (ENDOSTATIN), 안트라닐산 아미드, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, 베바시주마브, 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 아프타머 (aptamer), 예를 들어 마쿠곤 (Macugon), FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임 (Angiozyme) (RPI 4610) 및 베바시주마브 (아바스틴™)가 포함된다.
본원에서 사용되는 "광역학 요법"은 암을 치료하거나 예방하기 위한 광감작 화합물로서 알려진 소정의 화학물질을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 요법의 예에는, 예를 들어 비수다인 (VISUDYNE) 및 포르피머 (porfimer) 나트륨과 같은 화합물을 사용한 처치가 포함된다.
본원에서 사용되는 "맥관형성 억제 스테로이드"는 맥관형성을 차단 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데속시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "코르티코스테로이드"에는 예를 들어 특히 이식물 형태의 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 화합물이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다.
"다른 화학요법 화합물"에는 식물 알칼로이드, 호르몬계 화합물 및 길항제, 생물학적 반응 개질제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체, shRNA 또는 siRNA, 또는 기타 화합물 또는 다른 또는 미지의 작용 메카니즘을 갖는 화합물이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물은 또한 소염 약물 물질, 항-히스타민 약물 물질, 기관지확장 약물 물질, NSAID, 케모카인 수용체의 길항제의 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 약물 물질과 조합되어 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 특히 염증성 질환, 예컨대 앞서 언급한 것들의 치료에 있어서, 예를 들어 이러한 약물의 치료 활성의 증진제로서 또는 이러한 약물의 투여 요구량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 추가의 약물 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동-치료 화합물로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정 제약 조성물 중에서 이러한 다른 약물 물질과 혼합될 수도 있거나, 또는 이것이 별개로 투여될 수도 있다 (즉, 다른 약물 물질의 투여 이전에 투여되거나 그와 동시에 투여되거나 그 후에 투여됨). 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 소염 약물 물질, 항-히스타민 약물 물질, 기관지확장 약물 물질, 케모카인 수용체의 NSAID 길항제의 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 약물 물질의 조합물을 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재한다.
적합한 소염 약물에는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592에 기재된 스테로이드, 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229에 기재된 것, LTB4 길항제, 예컨대 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 및 US 5451700에 기재된 것, LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트 및 자피를루카스트, PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로 (Ariflo)® (글락소스미쓰클라인)), 로플루밀라스트 (Roflumilast) (빅 굴덴 (Byk Gulden)), V-11294A (나프 (Napp)), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플로 (Schering-Plough)), 아로필린 (Arofylline) (알미랄 프로데스파르마 (Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파르케-데이비스), AWD-12-281 (아스타 메디카 (Asta Medica)), CDC-801 (셀진 (Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스 (Vernalis)), T-440 (다나베 (Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교 (Kyowa Hakko Kogyo)), 및
Figure pct00008
에 개시된 것들, A2a 효능제, 예컨대
Figure pct00009
에 개시된 것들, A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것들, 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살미테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태) (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨), 바람직하게는 상기 문헌의 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure pct00010
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 또한 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태), 및 또한 WO 04/033412의 화합물이 포함된다.
적합한 기관지확장 약물에는 항-콜린작용성 또는 항-무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (치에시 (Chiesi)), 및 글리코피롤레이트, 뿐만 아니라 WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 및 WO 04/018422에 기재된 것들도 포함된다.
적합한 케모카인 수용체에는 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플로 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다 (Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제가 포함된다.
적합한 항-히스타민 약물 물질에는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 및 또한 WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299에 개시된 것들이 포함된다.
가능한 조합을 위한 치료제는 특히 1종 이상의 항-증식성, 세포증식억제성 또는 세포독성 화합물이고, 예를 들어 폴리아민 생합성 억제제, 단백질 키나제 억제제, 특히 세린/트레오닌 단백질 키나제 억제제, 예컨대 단백질 키나제 C 억제제, 또는 티로신 단백질 키나제 억제제, 예컨대 EGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 이레사®, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 PTK787 또는 아바스틴®, 리간드 VEGF에 대한 항체, 또는 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 STI571 (글리벡 (Glivec)®), PI3K 억제제 (예컨대 BEZ235 (노파르티스)) 및 mToR 억제제, 예컨대 라파마이신, RAD001, 사이토킨, 음성 성장 조절자, 예컨대 TGF-β 또는 IFN-β, 아로마타제 억제제, 예를 들어 레트로졸 (페마라 (Femara)®) 또는 아나스트로졸, SH2 도메인과 인산화된 단백질과의 상호작용의 억제제, 항-에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 이리노테칸, 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성제, 예를 들어 파클리탁셀 또는 에포틸론, 알킬화제, 항-증식성 항-대사물질, 예컨대 겜시타빈 또는 카페시타빈, 플라틴 화합물, 예컨대 카르보플라틴 또는 시스-플라틴, 비스포스포네이트, 예를 들어 아레디아® 또는 조메타®, 및 예를 들어 HER2에 대한 모노클로날 항체, 예컨대 트라스투주마브 (이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 군으로부터 선택된 1종 또는 여러종의 작용제이다.
코드명, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 개요서 ["The Merck Index"]의 현행판 또는 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널 (Patents International) (예를 들어 아이엠에스 월드 퍼블리케이션즈 (IMS World Publications))의 데이타베이스로부터 알 수 있다. 이에 상응하는 내용은 본원에 참고로 포함된다.
상기 언급한 화합물은 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용될 수 있으며, 이것은 당업계에 기재된 바와 같이, 예를 들어 상기 언급한 문헌에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.
따라서, 추가의 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물 및 제2 치료 활성제를 포함하는, 동시 또는 순차적 투여를 위한 조합물, 특히 제약 조성물에 관한 것이다. 추가의 치료제는 바람직하게는 항암제 및 소염제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가로, 본 발명은 c-Met 티로신 키나제에 반응하는 질환 또는 장애, 특히 증식성 장애 또는 질환, 특히 암을 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 1종 이상의 제약 활성제를 포함하는 유효량의 약제 조합물을 이러한 치료가 필요한 대상체, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
추가로, 본 발명은 c-Met 티로신 키나제에 반응하는 질환 또는 장애, 특히 증식성 장애 또는 질환, 특히 암의 치료를 위한 (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 1종 이상의 제약 활성제를 포함하는 약제 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 c-Met 티로신 키나제에 반응하는 질환 또는 장애, 특히 증식성 장애 또는 질환, 특히 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 1종 이상의 제약 활성제를 포함하는 약제 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물 및 (b) 제약 활성제, 및 (c) 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 여기서 1종 이상의 제약 활성제가 항암 치료제인 제약 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 제약 활성제의 제약 제제를 포함하고, 여기서 1종 이상의 제약 활성제가 항암 치료제인, 동시, 공동, 별개 또는 순차적 사용을 위한 상업용 패키지 또는 제품에 관한 것이다.
또한, 순차적, 별개 및 동시 투여 2가지 이상의 조합도 가능하며, 바람직하게는 조합 성분-약물이 이것들의 치료 효율에 대한 상호 효과가 발견될 수 없을 만큼 긴 시간 간격을 두고 독립적으로 사용되는 경우에 발견되는 효과를 능가하는 연합 치료 효과를 나타내도록 하며, 상승작용 효과가 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "진행의 지연"은 최초 징후발현의 전단계 또는 초기 단계의 환자, 또는 치료할 질환이 재발된 환자에게 조합물을 투여하는 것을 의미하며, 여기서의 환자는 예를 들어 상응하는 질환의 예비 형태가 진단된 환자이거나, 또는 예를 들어 의학적 처치를 받고 있는 상태의 환자이거나, 또는 상응하는 질환이 발병할 것으로 예상되는 상황으로 인한 상태의 환자이다.
용어 "연합 치료 활성" 또는 "연합 치료 효과"는 화합물이 바람직하게는 치료할 온혈 동물, 특히 인간에서 여전히 (바람직하게는 상승작용) 상호작용 (연합 치료 효과)을 나타내도록 하는 시간 간격으로 별개로 (장기적인 교체적 방식, 특히 순서-특이적 방식으로) 제공될 수 있다는 것을 의미한다. 특히, 연합 치료 효과는 2가지 화합물 모두가 적어도 소정의 시간 간격 동안에 치료되는 인간의 혈액 중에 존재한다는 것을 보여주는 혈액 수준에 따라 측정할 수 있다.
용어 "제약상 유효한"은 바람직하게는 치료량에 관한 것이거나, 또는 보다 광범위한 의미에서는 본원에 개시된 바와 같은 질환 또는 장애의 진행에 대해 예방적으로도 유효한 양에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "상업용 패키지" 또는 "제품"은 특히 상기 정의된 바와 같은 성분 (a)와 (b)가 독립적으로 투여될 수 있거나, 또는 상이한 양의 성분 (a)와 (b)와의 상이한 고정 조합물의 사용에 의해, 즉 동시에 또는 상이한 시점에서 투여될 수 있다는 점에서 "부분들의 키트"로 규정된다. 추가로, 이러한 용어는 활성 성분으로서 성분 (a)와 (b)를 증식성 질환의 진행의 지연 또는 치료에서 동시, 순차적 (우선적으로는, 장기적으로 교체적인 시간-특이적 순서로) 또는 (덜 바람직하게는) 별개로 사용하는 것에 관한 지침서와 함께 포함하는 (특히, 조합한) 상업용 패키지를 포함한다. 이후, 부분들의 키트의 일부를 예를 들어 동시에 투여할 수도 있고, 또는 부분들의 키트의 임의의 일부에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 상이한 시점에 순서대로 교체적으로 투여할 수도 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은, 부분들의 조합 사용시에 치료되는 질환에 대한 효과가 조합 파트너 (a)와 (b) 중의 어느 하나만을 사용할 때 달성되는 효과를 능가하도록 선택된다 (표준 방법에 따라서 결정될 수 있음). 조합 제제 중 투여될 조합 파트너 (b)에 대한 조합 파트너 (a)의 총량의 비율은, 예를 들어 치료되는 환자 하위집단의 요구치에 부합되거나 또는 단일 환자의 요구치에 부합되도록 달라질 수 있다 (상이한 요구치는 특정 질환, 환자의 연령, 성별, 체중 등으로 인할 수 있음). 바람직하게는, 하나 이상의 유익한 효과, 예를 들어 조합 파트너 (a)와 (b)의 효과를 상호 증진시키는, 특히 부가적인 효과를 능가하는 효과가 있어서, 이러한 효과가 조합 없이 개개의 약물만으로 처치하는 경우에 허용될 수 있는 것보다 조합된 약물 각각을 더 낮은 용량으로 달성될 수 있으며, 이로 인해 추가의 유리한 효과, 예를 들어 부작용 감소 또는 조합 파트너 (성분) (a) 및 (b) 중 1종 또는 둘 다의 비-유효 투여량 사용시에도 조합된 치료 효과가 나타나고, 매우 바람직하게는 조합 파트너 (a) 및 (b)의 강력한 상승작용이 일어난다.
성분 (a) 및 (b)의 조합물 및 상업적 패키지를 사용하는 경우 둘 다에서, 동시, 순차적 및 별개 사용의 임의의 조합이 또한 가능하며, 이는 성분 (a) 및 (b)를 1개의 시점에서 동시 투여한 후에 이후의 시점에서는 더 낮은 숙주 독성을 갖는 1종 성분만을 장기적으로, 예를 들어 3주 내지 4주 넘게 매일 투여한 후, 더 이후의 시점에는 (최적의 효과를 위한 후속적인 약물 조합 처치 경로에서) 다른 성분 또는 2개 성분의 조합물을 투여할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 공지의 방법 (본 발명의 신규 화합물에는 아직까지 적용된 바 없으므로, 신규 방법을 구성함)으로 제조될 수 있다. 하기하는 반응식은 이러한 제조 방법을 예시한다. 하기 반응식 1은 화학식 I의 화합물을 얻기 위한 합성 전략의 일반적인 개요를 제공한다.
<반응식 1>
Figure pct00011
화학식 (I#a)의 화합물의 제조
Figure pct00012
단계 a: 하기 화학식 (III)의 화합물을 먼저 그리나르 (Gringnard) 유형의 Mg-화합물, 특히 EtMgBr과 반응시키고, 이어서 하기 화학식 (IV)의 알데히드와 반응시켜 하기 화학식 (II#d)의 화합물을 얻는 단계; 및
단계 b: 하기 화학식 (II#d)의 화합물을 환원제, 예컨대 차인산 및 아이오딘의 조합물과 반응시켜 하기 화학식 (II#a)의 화합물을 얻는 단계; 및
단계 c: 유기 용매, 바람직하게는 N-메틸피롤리돈 중 KF 또는 KF 및 N-에틸디이소프로필아민의 존재 하에 하기 화학식 (II#a)의 화합물을 화학식 R1R2NH2의 아민, 바람직하게는 피페라진 또는 피페라지논 유도체와 반응시켜 화학식 (I#a)의 화합물을 얻는 단계.
Figure pct00013
(식 중, X1은 할로겐, 특히 클로로를 나타내며, X1 *은 할로겐, 특히 브로모를 나타냄)
Figure pct00014
(식 중, R5는 본원에서 정의된 것과 같음)
Figure pct00015
(식 중, 치환기는 본원에서 정의된 것과 같음)
Figure pct00016
(식 중, 치환기는 본원에서 정의된 것과 같음)
화학식 (I#c)의 화합물의 제조
Figure pct00017
단계 d: 하기 화학식 (II#d)의 화합물을 산화제, 예컨대 데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼아이오디난 또는 2-아이오독시벤조산과 반응시켜 하기 화학식 (II#e)의 화합물을 얻는 단계; 및
단계 e: 하기 화학식 (II#e)의 화합물을 메틸 마그네슘과 반응시켜 하기 화학식 (II#f)의 화합물을 얻는 단계; 또는 다르게는
단계 f: 하기 화학식 (II#g)의 화합물을 X2-R5 (V) (여기서, X2는 H이거나, 또는 다르게는 할로, 예컨대 Br 또는 I일 수 있음) 및 리튬 디이소프로필아미드 또는 부틸 리튬으로부터 얻어진 유기리튬 종과 반응시켜 하기 화학식 (II#f)의 화합물을 얻고; 하기 화학식 (II#f)의 화합물을 단계 b와 유사한 방식으로 반응시켜 하기 화학식 (II#c)의 화합물을 얻고; 하기 화학식 (II#c)의 화합물을 단계 c와 유사한 방식으로 반응시켜 화학식 (I#c)의 화합물을 얻는 단계.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
(식들 중, 치환기는 본원에서 정의된 것과 같음)
화학식 (I#b)의 화합물의 제조
단계 g: 하기 화학식 (II#c)의 화합물의 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분리시켜 하기 화학식 (II#b)의 순수한 거울상이성질체를 얻고; 하기 화학식 (II#b)의 화합물을 단계 c와 유사한 방식으로 반응시켜 화학식 (I#b)의 화합물을 얻는 단계; 또는 다르게는
하기 화학식 (II#c)의 화합물을 단계 c와 유사한 방식으로 반응시켜 하기 화학식 (I#c)의 화합물을 얻고; 하기 화학식 (I#c)의 화합물의 거울상이성질체를 단계 g와 유사한 방식으로 분리하여 화학식 (I#b)의 화합물을 얻는 단계.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
(식들 중, 치환기는 본원에서 정의된 것과 같음)
<반응식 2>
Figure pct00026
화학식 (I#e)의 화합물의 또 다른 제조
단계 h: 하기 화학식 (I#d)의 화합물을 유기 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 알킬화제 또는 아실화제 (바람직하게는, 아실화제), 예컨대 아세틸 클로라이드 또는 4-니트로페닐 포르메이트 또는 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 (I#e)의 화합물을 얻는 단계.
Figure pct00027
반응 조건
상기 또는 하기 기재에서 온도가 기재된 경우에는 "약"이 추가되어야 하고, 주어진 수치로부터의 약간의 변동, 예를 들어 ±10％의 변동은 허용가능하다. 모든 반응은 1종 이상의 희석제 및/또는 용매의 존재 하에 일어날 수 있다. 출발 물질은 동몰량으로 사용될 수 있거나, 다르게는 화합물은 과량으로, 예를 들어 용매로서 기능하거나 평형을 이동시키거나 일반적으로는 반응 속도를 가속화할 만큼의 과량으로 사용될 수 있다. 반응 보조제, 예컨대 산, 염기 또는 촉매는 당업계에 알려진 바와 같이 반응에 필요한 적합한 양으로 일반적으로 알려진 절차에 따라 첨가할 수 있다.
보호기
1개 이상의 다른 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시, 아미노, 술피드릴 등은 반응에 참여하지 않아야 하거나 반응을 교란시키지 않아야 하는 이유로 본원에 기재된 바와 같은 출발 물질 또는 임의의 다른 전구체에서 보호되거나 보호될 필요가 있으며, 이것들은 일반적으로 펩티드 화합물, 및 또한 세팔로스포린 및 페니실린, 및 또한 핵산 유도체 및 당의 합성에 사용되는 기이다. 보호기는 이것들이 일단 제거된 후에는 최종 화합물에 더 이상 존재하지 않는 기이며, 보호기가 출발 물질 또는 중간체 단계에서 부가되고 이것을 제거하여 최종 화합물이 수득되는 기라는 이러한 의미에 비추어 치환기로서 남아있는 기는 보호기가 아니다. 또한, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키는 경우에도, 유용하거나 필요하다면 보호기를 도입하고 제거할 수 있다.
보호기는 전구체에 이미 존재할 수 있고, 원치 않는 2차 반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응에 대하여 관련된 관능기를 보호해야 한다. 보호기의 특징은, 이것 자체가 전형적으로는 아세트산분해, 가양성자분해, 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 또한 예를 들어 생리 조건과 유사한 조건하에서의 효소 활성에 의해 쉽게, 즉 원치않는 2차 반응 없이 제거되며, 최종 생성물에는 존재하는 않는다는 것이다. 전문가는 상기 또는 하기에서 언급된 반응에서 어떠한 보호기가 적합한지를 알고 있거나 쉽게 알아낼 수 있다.
이러한 관능기를 이와 같은 보호기로 보호하는 방법, 보호기 자체, 및 이것들의 제거 반응은 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.
염-형성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득될 수 있다. 또한, 2개의 산 분자를 갖는 염 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 디할로게나이드)은 화합물 1개 당 1개의 산 분자를 갖는 염 (예를 들어 모노할로게나이드)으로 전환시킬 수 있고, 이것은 용융될 때까지 가열하여 수행되거나, 또는 예를 들어 고체로서 고 진공하에 승온, 예를 들어 130℃ 내지 170℃에서 가열하여 화학식 I의 화합물 분자 1개 당 산 1개 분자가 빠지도록 하여 수행될 수 있다. 일반적으로, 염은 예를 들어 적합한 염기성 화합물, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염 또는 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로는 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리하여 유리 화합물로 전환될 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물은 적합한 분리 방법을 이용하여 공지된 방식에 따라 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배, 및 유사한 절차를 이용하여 이것들의 개개의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물의 수준에서 수행될 수도 있고, 또는 화학식 I의 화합물 그 자체에서 수행될 수도 있다. 거울상이성질체는 예를 들어 거울상이성질체-순수한 키랄 산을 사용한 염 형성에 의한 부분입체이성질체 염의 형성을 통해 분리될 수 있거나, 또는 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 사용한 HPLC에 의해 분리될 수도 있다.
본 단원에서 언급된 전환과 유사한 반응은 적절한 중간체의 수준에서 일어날 수도 있다 (따라서, 상응하는 출발 물질의 제조에 유용함)는 것이 강조되어야 한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 하기 실시예에서, 온도는 섭씨 온도로 측정하였다. 달리 언급하지 않는 한, 반응은 실온에서 수행되었다. 추가로, 달리 언급하지 않는 한, 분석용 HPLC 조건은 다음과 같았다:
조건 1:
유속: 아세토니트릴 및 물 (둘 모두 + 0.1％ TFA) 2 mL/분
0 - 8.0분: 2％ -> 100％ 아세토니트릴
8.0 - 10.0분: 100％ 아세토니트릴
컬럼: 크로모리스 퍼포먼스 (Chromolith Performance), RP-18e 4.6 x 100 mm, 머크 (Merck)
조건 2:
유속: 20％ n-헥산 및 80％ 에탄올 0.7 mL/분
컬럼: 키랄팩 (Chiralpak) AD, 4.6 x 250 mm, 다이셀 (Daicel)
조건 3:
유속: 20％ n-헥산 및 80％ 에탄올 0.7 mL/분
컬럼: 키라셀 (Chiralcel) OJ, 4.6 x 250 mm, 다이셀
조건 4:
유속: 아세토니트릴 및 물 (둘 모두 + 0.1％ TFA) 2 mL/분
0 - 2.2분: 5％ -> 95％ 아세토니트릴
2.2 - 2.7분: 95％ 아세토니트릴
2.7 - 2.9분: 95％ -> 5％ 아세토니트릴
2.9 - 3.5분: 5％ 아세토니트릴
컬럼: 선파이어 (Sunfire) C18 3.5 μm, 2.1 x 20 mm, 워터스 (Waters)
조건 5:
유속: 아세토니트릴 및 물 (둘 모두 + 0.1％ 포름산) 2 mL/분
0 - 8.0분: 2％ -> 100％ 아세토니트릴
8.0 - 10.0분: 100％ 아세토니트릴
컬럼: 크로모리스 퍼포먼스, RP-18e 4.6 x 100 mm, 머크
프리컬럼 (Precolumn): 크로모리스 퍼포먼스, RP-18e 4.6 x 5 mm, 머크
조건 6:
유속: 아세토니트릴 및 물 (둘 모두 + 0.1％ TFA) 2 mL/분
0 - 2.2분: 5％ -> 95％ 아세토니트릴
2.2 - 2.7분: 95％ 아세토니트릴
컬럼: 아틀란티스 (Atlantis) T3 3 μm 4.6 x 30 mm, 워터스.
하기 실시예에서, 하기 주어지는 약어를 사용하였다:
atm. 대기압
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
eq. 당량
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 고진공
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MeOH 메탄올
Min 분
mL 밀리리터
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
MS 질량 분광법
MW 마이크로웨이브
n-BuLi n-부틸리튬
NMP N-메틸피롤리디논
RM 반응 혼합물
RT 실온
SPE 고체 상 추출
TBME 메틸 tert-부틸 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
tR 체류 시간
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
UV 자외선
중간체의 합성:
중간체 A, B, C 및 D의 합성:
Figure pct00028
중간체 A
6-[(R)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린
Figure pct00029
및
중간체 B
6-[(S)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린
Figure pct00030
정제용 HPLC (컬럼: AD-H; 온도: 40℃; 이동상: 메탄올/CO2 = 40/60; 유속: 3 mL/min; 배압: 150 bar)을 사용하여 (rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 C, 10.0 g, 28.5 mmol)의 키랄 분리로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00031
중간체 C
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린
Figure pct00032
(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올 (중간체 D, 23.2 g, 63.7 mmol)을 아세트산 (317 mL)에 용해시키고, 23개 마이크로웨이브 반응기-바이알에 도입하였다. 이후, 아이오다이드 (2.11 g x 23, 191 mmol), 이어서 H3PO2 50％ (2.28 mL x 23, 464 mmol)를 각 바이알에 첨가하였다. 이후, 이들을 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 합쳐진 RM을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 4 M NaOH 용액에 의해 염기성화시키고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 베이지색 고체를 얻었다.
Figure pct00033
중간체 D
(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올
Figure pct00034
무수 THF (120 mL) 중 5,7-디플루오로-퀴놀린 (CAS 34522-72-0, 18.57 g, 112 mmol)의 용액을 -78℃에서 새로 제조된 LDA 용액 (n-BuLi 77 mL 및 디이소프로필아민 18.94 mL, 123 mmol, THF 500 mL 중)에 적가하였다. 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후 THF 400 mL 중 1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에탄온 (CAS 90734-71-7, 20.0 g, 102 mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. -70 내지 -30℃에서 추가로 45분 교반한 후, RM을 1 M NH4Cl로 켄칭시키고, 물로 희석시키고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이후 DCM 중에서 결정화시켜, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00035
중간체 E, F 및 G의 합성:
Figure pct00036
중간체 E
6-클로로-3-[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00037
및
중간체 F
6-클로로-3-[(R)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00038
정제용 HPLC (컬럼: OD 세팍셀 (Sepaxcel); 온도: 39℃; 이동상: 메탄올/CO2 = 30/70; 유속: 3 mL/min; 배압: 151 bar)를 사용하여 (rac)-6-클로로-3-[1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 G, 10.0 g, 30.3 mmol)의 키랄 분리로부터 약간 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00039
중간체 G
(rac)-6-클로로-3-[1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00040
(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에탄올 ((i), 21.4 g, 61.9 mmol)을 아세트산 (310 mL)에 용해시키고, 20개 마이크로웨이브 반응기-바이알에 도입하였다. 이후, 아이오다이드 (2.36 g x 20, 186 mmol), 이어서 H3PO2 50％ (2.56 mL x 20, 464 mmol)를 각 바이알에 첨가하였다. 이후, 이를 150℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 합쳐진 RM을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 4 M NaOH 용액에 의해 염기성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄시켰다. 형성된 침전물을 여과하여, 베이지색 고체를 얻었다.
Figure pct00041
(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에탄올 (i)
(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄온 ((ii), 25.45 g, 74 mmol) 및 THF (4 L)의 교반된 현탁액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (3 M, 43 mL)를 38℃에서 15분 동안 첨가하였다. 혼합물을 38℃에서 20분 동안 교반하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 1 M NaHCO3으로 켄칭시키고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. DCM-TBME (1:2) 중에서의 결정화 후 베이지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. (tR 3.30 min (조건 1); MH+ = 346).
(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄온 (ii)
(rac)-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올 ((iii), 25.5 g, 77 mmol) 및 아세톤 (2 L)의 교반된 현탁액에 2-아이오독시벤조산 (CAS 61717-82-6, 44.4 g, 154 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 7시간 동안 교반하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 물 (1 L) 및 1 M NaOH (1 L)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. 결정을 여과하고, 물 (3 x)로 세척하고, 건조시켜, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. (tR 4.06 min (조건 1); MH+ = 330.0).
(rac)-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올 (iii)
3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (CAS 13526-66-4, 19.69 g, 85 mmol)을 THF (303 mL)에 현탁시키고, 에틸마그네슘 용액 (1 M, 102 mL)을 아르곤 조건 하에서 0 내지 5℃에서 천천히 첨가하였다. RM을 RT에서 30분 동안 교반하였다. RM을 0℃로 냉각시키고, THF (303 mL) 중 6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드 ((iv), 15.4 g, 85 mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 천천히 첨가하였다. RM을 RT에서 추가 2시간 교반하였다. RM을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 물 (0.5 L)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. 결정을 여과하고, 물 (1 x)로 세척하고, 건조시켰다. 조생성물에 EtOAc (0.5 L)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. 결정을 여과하고, EtOAc (1 x)로 세척하고, 건조시켜, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00042
6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드 (iv)
THF 중 n-부틸 마그네슘 클로라이드의 2 M 용액 (22.4 mL, 44.8 mmol)을 질소 하에 톨루엔 (160 mL)에 첨가하고, -10℃로 냉각시켰다. 이에 헥산 중 n-부틸 리튬의 1.6 M 용액 (57 mL, 91 mmol)을 첨가하고, 1시간 후, RM을 -30℃로 냉각시켰다. 이후, RM에 THF (160 mL) 중 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸 ((v), 19.0 g, 83 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 -10℃로 가온시켰다. 1시간 후, DMF (8.23 mL, 106 mmol)를 첨가하고, RM을 또 다른 1시간 동안 -10℃에서 교반하였다. 2 N HCl을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 30분 후, RM을 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성화시키고, 이후 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 분쇄시켰다. 형성된 침전물을 여과하여, 목적 알데히드로서 확인되는 베이지색 고체를 얻었다.
Figure pct00043
5-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸 (v)
THF (50 mL) 중 NaH (8.84 g, 221 mmol)의 현탁액에 THF (200 mL) 중 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸 (CAS 105391-70-6, 44.1 g, 201 mmol)의 용액을 5℃에서 적가하였다. 5℃에서 15분 후, MeI (31.7 mL, 221 mmol)를 5℃에서 첨가하고, RM을 0℃ 내지 5℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.5 M HCl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 형성된 2개 이성질체를 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 MPLC에 의해 분리하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00044
중간체 H 및 I의 합성:
Figure pct00045
중간체 H
6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5,7-디플루오로-퀴놀린
Figure pct00046
(rac)-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 ((vi), 21.0 g, 60.6 mmol) 및 아세트산 (303 mL)의 교반된 용액에 H3PO2 50％ (33.3 mL, 303 mmol), 이어서 아이오다이드 (30.7 g, 121 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 2시간 교반하였다 (오일조 온도 = 130℃). RM을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 2 M NaOH 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 Et2O로 분쇄시켰다. 형성된 침전물을 여과하여, 베이지색 고체를 얻었다.
Figure pct00047
(rac)-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (vi)
3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (CAS 13526-66-4, 15.0 g, 63.9 mmol)을 THF (235 mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 에틸마그네슘 용액 (1 M, 77 mL)을 아르곤 조건 하에서 0 내지 5℃에서 천천히 첨가하였다. RM을 RT에서 30분 동안 교반하였다. RM을 0℃로 냉각시키고, THF (235 mL) 중 5,7-디플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 I, 12.46 g, 63.9 mmol)의 용액을 적가하였다. RM을 RT에서 추가 시간 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 물 (0.4 L)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. 결정을 여과하고, 물 (1 x)로 세척하고, 건조시켰다. 조생성물에 EtOAc (0.5 L)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 RT에서 2시간 교반하였다. 결정을 여과하고, EtOAc (1 x)로 세척하고, 건조시켜, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. (tR 2.94 min (조건 1), MH+ = 347).
중간체 I
5,7-디플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드
Figure pct00048
5,7-디플루오로-6-비닐-퀴놀린 ((vii), 614 mg, 3.21 mmol)을 디옥산 (1.7 mL) 및 물 (0.6 mL)에 용해시켰다. 2,6-루티딘 (0.761 mL, 6.42 mmol), 나트륨 퍼아이오데이트 (2.75 g, 12.85 mmol) 및 사산화오스뮴 (653 mg, 0.064 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. RM을 RT에서 15분 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었다. 물을 RM에 첨가하고, 이를 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 EtOAc를 사용하여 MPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
5,7-디플루오로-6-비닐-퀴놀린 (vii)
6-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린 ((viii), 1 g, 4.10 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (47 mg, 0.041 mmol) 및 트리부틸(비닐)주석 (1.34 g, 4.10 mmol)을 디옥산 (3.7 mL)과 함께 마이크로웨이브 반응기 중에 놓고, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 25분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산 및 EtOAc를 사용하여 MPLC에 의해 정제하였다. 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. (tR 1.1 min (조건 4), MH+ = 192).
중간체 J, K 및 L의 합성:
Figure pct00050
중간체 J
6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린
Figure pct00051
중간체 H에서 기재된 조건 하에서 아이오딘 및 H3PO2로 처리하여 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (ix)로부터 표제 화합물을 얻었다. (tR 4.41 min (조건 5), MH+ = 313).
(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (ix)
3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (CAS 13526-66-4, 1.327 g, 5.71 mmol)을 THF (40 mL)에 용해시키고, 질소 조건 하에서, 이를 0℃로 냉각시키고, 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (1 M, 6.85 mL)을 첨가하였다. RM을 RT에서 30분 동안 교반하고, 이후 THF (20 mL) 중 7-플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 K, 1.0 g, 5.71 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 일부 제거하고, 물 (40 mL)을 잔류 매시 (mash)에 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 결정화된 생성물을 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜, 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00052
중간체 K
7-플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드
Figure pct00053
및
중간체 L
5-플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드
Figure pct00054
DCM에 용해된 상응하는 위치이성질체 (x) 및 (xi) 각각을 RT에서 10 eq. MnO2로 처리함으로써 표제 화합물을 각각 얻었다. 16시간 교반한 후, 검은색 고체를 셀라이트에서 여과하고, 용매를 제거하여, 백색 고체를 얻었다.
Figure pct00055
(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (x) 및 (5-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (xi)
위치이성질체 ((xii), 792 mg, 3.6 mmol)의 혼합물을 질소 하에 THF (7.5 mL)에 용해시키고, 빙수조로 0℃로 냉각시켰다. 이후 LiAlH4 용액 (THF 중 1 M, 4.3 mL)을 천천히 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 구배로 용리시켜 MPLC에 의해 정제하여, 하기 화합물을 수득하였다:
백색 고체로서 (7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (x) (tR 0.3 min (조건 6), MH+ = 178).
1H-NMR에 의해 79％ 순수한 황색 고체로서 (5-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (xi) (tR 0.3 min (조건 6), MH+ = 178).
5-플루오로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 및 7-플루오로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 혼합물 (xii)
황산 75％ (15 mL) 중 4-아미노-2-플루오로-벤조산 (1 g, 6.38 mmol)의 현탁액에 글리세롤 무수물 (2.108 mL, 28.72 mmol) 및 나트륨 3-니트로술포네이트 (2.93 g, 12.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 60℃로 냉각시키고, EtOH를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 60℃에서 45시간 동안 교반하였다. 용액을 빙수 혼합물에 붓고, 이후 포화 수성 수산화암모늄으로 염기성화시켰다. 이를 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 구배로 용리시켜 MPLC에 의해 정제하여, 5-플루오로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 및 7-플루오로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 혼합물 (1:1)로서 황색 오일을 수득하였다. (tR 1.3 min 및 tR 1.1 min (조건 6), MH+ = 220).
중간체 M의 합성:
Figure pct00056
중간체 M
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-7-플루오로-퀴놀린
Figure pct00057
아세트산 (3.2 mL) 중 (rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올 ((xiii), 200 mg, 0.584 mmol)의 용액에 아이오딘 (296 mg, 1.167 mmol) 및 H3PO2 (50％ 수용액 0.642 mL, 5.84 mmol)를 첨가하였다. RM을 150℃에서 30분 동안 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 아세트산을 감압 하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 10％ NaHCO3 용액으로 용액을 중화시켰다. 침전된 생성물을 DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 회백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00058
(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올 (xiii)
(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄온 ((xiv), 294 mg, 0.9 mmol)을 40℃에서 무수 THF (70 mL)에 용해시키고, Et2O 중 메틸마그네슘 브로마이드 (3 M, 0.36 mL)를 천천히 첨가하고, 이후 RM을 RT로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 추가의 Et2O 중 메틸마그네슘 브로마이드 (3 M, 0.5 mL)를 첨가하고, RM을 1시간 이상 동안 교반하였다. 이후, 이를 DCM 및 10％ NaHCO3 수용액에 용해시키고, 추출하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 조생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00059
(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄온 (xiv)
(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 ((ix), 329 g, 1.0 mmol)을 아세톤 (40 mL)에 용해시키고, 2-아이오독시벤조산 (45％, 1.245 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. RM을 3시간 동안 가열 환류시켰다 (현탁액). 이후, 아세톤을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 및 2 M NaOH로 추출하였다. 베이지색 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜, 베이지색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00060
중간체 N
6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5-플루오로-퀴놀린
Figure pct00061
중간체 J를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 처리된 5-플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 L)로부터 표제 화합물을 얻었다. (tR 4.96 min (조건 5), MH+ = 313).
중간체 O
6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5-플루오로-퀴놀린
Figure pct00062
중간체 M을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 처리된 5-플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 L)로부터 표제 화합물을 얻었다. (tR 0.9 min (조건 5), MH+ = 176).
중간체 P, Q, R 및 S의 합성:
Figure pct00063
중간체 P
6-클로로-3-[(R)-1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00064
및
중간체 Q
6-클로로-3-[(S)-1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00065
정제용 HPLC (컬럼: AD-H; 온도: 25℃; 이동상: 헥산/에탄올 (0.1％ DEA) = 70/30; 유속: 1 mL/min)를 사용하여 (rac)-6-클로로-3-(1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 R, 580 mg, 1.67 mmol)의 키랄 분리로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00066
중간체 R
Figure pct00067
(rac)-6-클로로-3-(1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진
(rac)-1-(6-클로로-이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에탄올 ((xv), 1.1 g, 3.02 mmol)을 아세트산 (16 mL)에 용해시키고, 2개 마이크로웨이브 반응기-바이알에 도입하였다. 이후, 아이오다이드 (1.15 g x 2, 9.07 mmol), 이어서 H3PO2 50％ (1.18 mL x 2, 22.68 mmol)를 각 바이알에 첨가하였다. 이후, 이를 10분 동안 고온 오일조 (150℃)에 넣었다. 합쳐진 RM을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, NaHCO3 10％ 용액에 의해 염기성화시키고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이후 EtOAc/펜탄 중에서 결정화하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00068
(rac)-1-(6-클로로-이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에탄올 (xv)
N-BuLi 6.88 mL를 -78℃에서 무수 THF (50 mL) 중 4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸 ((xvi), 1.68 g, 10 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후 THF 50 mL 중 1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에탄온 (CAS 90734-71-7, 1.95 g, 10 mmol)의 용액을 -70/75℃에서 적가하였다. -70/75℃에서 추가 3시간 교반한 후, RM을 NH4Cl 10％로 켄칭시키고, 0℃에서 물로 희석시키고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00069
4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸 (xvi)
문헌 [Synthethic Communications, 1997, 27(7), 1199-1207]에 기재된 절차에 따라서 표제 화합물을 합성하였다. N-메틸-N'-[1-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-메틸리덴]-히드라진 (xvii) (1.84 g, 9.8 mmol)을 150℃에서 1시간 동안 융합시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00070
N-메틸-N'-[1-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-메틸리덴]-히드라진 [1-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)히드라진] (xvii)
2,4,6-트리플루오로-벤즈알데히드 (4.5 g, 27.3 mmol)를 Et2O에 용해시키고, 메틸 히드라진 (1.43 mL, 27.3 mmol)을 첨가하고, RM을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체 잔류물을 펜탄 및 EtOAc의 혼합물에 현탁시켜, 여과 후 밝은 황색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. (tR 4.95 min (조건 5), MH+ = 198.1).
중간체 S
4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드
Figure pct00071
무수 THF (1 mL) 중 4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸 ((xvi), 168 mg, 1 mmol)의 용액을 -78℃에서 새로 제조된 LDA 용액 (n-BuLi 1.25 mL 및 디이소프로필아민 0.285 mL, 2 mmol, THF 10 mL 중)에 적가하였다. 용액을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이후 N-메틸포름아닐리드 (0.247 mL, 2 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. -78℃에서 추가 2시간 교반한 후, RM을 빙초산으로 켄칭시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색빛 결정질 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00072
중간체 T
6-클로로-3-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00073
중간체 J를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 처리된 4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드 (중간체 S)로부터 표제 화합물을 얻었다. (tR 5.28 min (조건 5), MH+ = 334.1).
중간체 U
(rac)-6-클로로-3-(1-(4,6-디플루오로-1-이소프로필-1H-인다졸-5-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00074
4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸 대신 4,6-디플루오로-1-이소프로필-1H-인다졸 (xviii)의 반응에 의해 중간체 R과 유사한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00075
4,6-디플루오로-1-이소프로필-1H-인다졸 (xviii)
Figure pct00076
1N-이소프로필-N'-[1-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-메틸리덴]-히드라진 ((xix), 865 mg, 4 mmol)을 메시틸렌 5 mL에 용해시키고, K2CO3 (1.65 g, 12.00 mmol)을 첨가하고, 170℃에서 6시간 동안 교반하였다. RM을 냉각시키고, 여과하고, EtOAc로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00077
N-이소프로필-N'-[1-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-메틸리덴]-히드라진 [1-이소프로필-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)히드라진] (xix)
2,4,6-트리플루오로벤즈알데히드 (CAS 58551-83-0, 658 mg, 4.11 mmol)를 Et2O (11 mL)에 용해시키고, 이소프로필 히드라진-히드로클로라이드 (CAS 16726-41-3, 500 mg, 4.52 mmol), 물 (1 mL) 및 NaHCO3 (380 mg, 4.52 mmol)을 첨가하고, RT에서 3시간 교반하였다. 에멀션이 형성되었으며, Et2O를 첨가하고, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 용매를 제거하여, 밝은 황색 액체로서 표제 화합물을 얻었다. (898 mg, tR 5.81 min (조건 5), MH+ = 217.2).
실시예 1
(rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pct00078
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 C, 50 mg, 0.145 mmol), KF (84 mg, 1.45 mmol) 및 1-메틸피페라진-2-온 히드로클로라이드 (65 mg, 0.435 mmol)를 NMP (0.483 mL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 얻어진 여액을 역상 크로마토그래피 (물 + 0.1％ TFA/아세토니트릴 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 수집된 분획물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, PL-HCO3 MP의 SPE 카트리지에 통과시켰다. 여액을 농축시켜, 갈색빛 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. (tR 3.19 min (조건 1), MH+ = 423).
실시예 2
4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pct00079
6-[(S)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 B, 3.0 g, 8.58 mmol), KF (2.52 g, 42.9 mmol), 1-메틸피페라진-2-온 히드로클로라이드 (3.88 g, 25.7 mmol), N-에틸디이소프로필아민 (5.99 mL, 35 mmol)을 NMP (60 mL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 8.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1 M Na2CO3 (1 x) 및 물 (2 x)로 세척하였다. 수성 물질을 추가로 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이후 EtOAc 중에서 결정화시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 3
(rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온
Figure pct00081
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 C, 6.40 g, 18.21 mmol), KF (5.34 g, 91.0 mmol), 피페라진-2-온 (5.64 g, 54.6 mmol)을 NMP (60 mL)에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1 M Na2CO3 (1 x) 및 물 (2 x)로 세척하였다. 수성 물질을 추가로 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이후 DCM 중에서 결정화시켜, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
4-{3-[(R)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온
Figure pct00083
정제용 HPLC (컬럼: 키라셀 (Chiracel) OJ 10 x 50 cm; 이동상: 헵탄-에탄올 60:40; 유속: 110 mL/min; 검출: UV 210 nm)을 사용하여 실시예 3의 화합물의 키랄 분리로부터 표제 화합물을 얻었다. 최초 용리된 피크 (tR 85 min)는 EtOAc에서의 결정화 후 약간 베이지색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00084
실시예 5
4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온
Figure pct00085
정제용 HPLC (컬럼: 키라셀 OJ 10 x 50cm; 이동상: 헵탄-에탄올 60:40; 유속: 110 mL/min; 검출: UV 210 nm)을 사용하여 실시예 3의 화합물의 키랄 분리로부터 표제 화합물을 얻었다. 두번째로 용리된 피크 (tR 130 min)는 EtOAc 중에서의 결정화 후 약간 베이지색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00086
실시예 6
(rac)-5,7-디플루오로-6-[1-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린
Figure pct00087
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 C, 200 mg, 0.569 mmol), KF (371 mg, 6.26 mmol) 및 피페라진 (490 mg, 5.69 mmol)을 NMP (2.85 mL) 중에 현탁시켰다. RM을 170℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1 M Na2CO3 (1 x) 및 물 (2 x)로 세척하였다. 수성 물질을 EtOAc (2 x)로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. (tR 2.78 min (조건 1), MH+ = 395).
실시예 7
5,7-디플루오로-6-[(S)-1-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린
Figure pct00088
6-[(S)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 B, 200 mg, 0.569 mmol), KF (371 mg, 6.26 mmol) 및 피페라진 (490 mg, 5.69 mmol)을 NMP (2.85 mL) 중에 현탁시켰다. RM을 170℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1 M Na2CO3 (1 x) 및 물 (2 x)로 세척하였다. 수성 물질을 추가로 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 8
(rac)-5,7-디플루오로-6-{1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린
Figure pct00090
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 C, 69 mg, 0.20 mmol), KF (58 mg, 1.0 mmol) 및 N-메틸-피페라진 (60 mg, 0.60 mmol)을 NMP (1.0 mL)에 현탁시켰다. RM을 170℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1 M Na2CO3 (1 x) 및 물 (2 x)로 세척하였다. 수성 물질을 추가로 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. (tR 2.83 min (조건 1), MH+ = 409.1).
실시예 9
5,7-디플루오로-6-{(S)-1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린
Figure pct00091
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 대신 6-[(S)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 B)을 사용하여 실시예 8과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00092
실시예 10
(rac)-1-(4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-일)-에탄온
Figure pct00093
(rac)-5,7-디플루오로-6-[1-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 (실시예 6, 50 mg, 0.127 mmol)을 피리딘 (1.27 mL)에 용해시키고, 아세틸 클로라이드 (0.014 mL, 0.190 mmol)를 첨가하였다. RM을 RT에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 베이지색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. (tR 3.36 min (조건 1), MH+ 437).
실시예 11
1-(4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-일)-에탄온
Figure pct00094
(rac)-5,7-디플루오로-6-[1-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 대신 5,7-디플루오로-6-[(S)-1-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 (실시예 7)을 사용하여 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00095
실시예 12
(rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-카르브알데히드
Figure pct00096
(rac)-5,7-디플루오로-6-[1-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 (실시예 6, 50 mg, 0.127 mmol) 및 4-니트로페닐 포르메이트 (29.7 mg, 0.177 mmol)를 DCM (1.27 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.021 mL, 0.152 mmol)을 첨가하였다. RM을 RT에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. (tR 3.25 min (조건 1), MH+ = 423).
실시예 13
4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-카르브알데히드
Figure pct00097
(rac)-5,7-디플루오로-6-[1-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 대신 5,7-디플루오로-6-[(S)-1-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 (실시예 7)을 사용하여 실시예 12와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00098
실시예 14
(rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00099
(rac)-5,7-디플루오로-6-[1-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 (실시예 6, 35 mg, 0.089 mmol)을 피리딘 (0.89 mL)에 용해시키고, 메틸 클로로포르메이트 (0.010 mL, 0.133 mmol)를 첨가하였다. RM을 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 베이지색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. (tR 3.70 min (조건 1), MH+ = 453).
실시예 15
(rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-카르복실산 아미드
Figure pct00100
피페라진-2-온 대신 (rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 C) 및 피페라진-1-카르복스아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00101
실시예 16
4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-카르복실산 아미드
Figure pct00102
피페라진-2-온 대신 6-[(S)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 B) 및 피페라진-1-카르복스아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00103
실시예 17
(rac)-1-(4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온
Figure pct00104
(rac)-5,7-디플루오로-6-[1-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 (실시예 6, 50 mg, 0.127 mmol) 및 트리에틸아민 (0.141 mL, 1.014 mmol)을 THF (1.27 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.070 mL, 0.507 mmol)을 첨가하였다. RM을 RT에서 0.75시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1 M NaHCO3 (1 x) 및 염수 (1 x)로 세척하였다. 수성 물질을 추가로 EtOAc (1 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 베이지색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 18
(rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-메틸-피페라진-2-온
Figure pct00106
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 C, 55 mg, 0.160 mmol), KF (46.3 mg, 0.798 mmol), 3-메틸피페라진 (54.6 mg, 0.479 mmol)을 NMP (532 μL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획물을 수집하고, 아세토니트릴을 제거하였다. 이를 EtOAc/MeOH (9/1)로 추출하고, 5％ Na2CO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 갈색 고체를 얻었다. (tR 0.9 min (조건 4), MH+ = 423).
실시예 19
(rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-[1,4]디아제판-5-온
Figure pct00107
3-메틸 피페라진-2-온 대신 1,4-디아제판-5-온을 180℃에서 5시간에 걸쳐 사용하여 실시예 18과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (tR 0.9 min (조건 4), MH+ = 423.
실시예 20
(rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-시클로펜틸피페라진-2-온
Figure pct00108
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 C, 50 mg, 0.145 mmol), KF (84 mg, 1.450 mmol), 1-시클로펜틸피페라진-2-온 TFA 염 (129 mg, 0.435 mmol)을 NMP (483 μL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획물을 수집하고, 아세토니트릴을 제거하였다. 이를 MeOH로 추출하고, 폴리머 랩 (polymer lab)으로부터의 PL-HCO3 MP의 SPE 카트리지에 통과시켰다. 용매를 제거하고, 갈색 고체를 얻었다. (tR 1.1 min (조건 4), MH+ = 477).
실시예 21
(rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1,3-디메틸피페라진-2-온
Figure pct00109
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 C, 50 mg, 0.145 mmol), KF (84 mg, 1.450 mmol), 1,3-디메틸피페라진-2-온 HCl 염 (75 mg, 0.435 mmol)을 NMP (483 μL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획물을 수집하고, 아세토니트릴을 제거하였다. 이를 MeOH로 추출하고, 폴리머 랩으로부터의 PL-HCO3 MP의 SPE 카트리지에 통과시켰다. 용매를 제거하고, 갈색 고체를 얻었다. (tR 0.9 min (조건 4), MH+ = 437).
실시예 22
(rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-페닐피페라진-2-온
Figure pct00110
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 C, 50 mg, 0.145 mmol), KF (84 mg, 1.450 mmol), 1-페닐피페라진-2-온 TFA 염 (133 mg, 0.435 mmol)을 NMP (483 μL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획물을 수집하고, 아세토니트릴을 제거하였다. 이를 MeOH로 추출하고, 폴리머 랩으로부터의 PL-HCO3 MP의 SPE 카트리지에 통과시켰다. 용매를 제거하고, 갈색 고체를 얻었다. (tR 1.0 min (조건 4), MH+ = 485).
실시예 23
(rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-5-메틸피페라진-2-온
Figure pct00111
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 C, 50 mg, 0.145 mmol), KF (84 mg, 1.450 mmol), 5-메틸피페라진-2-온 히드로클로라이드 염 (65.5 mg, 0.435 mmol)을 NMP (483 μL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획물을 수집하고, 아세토니트릴을 제거하였다. 이를 MeOH로 추출하고, 폴리머 랩으로부터의 PL-HCO3 MP의 SPE 카트리지에 통과시켰다. 용매를 제거하고, 갈색 고체를 얻었다. (tR 0.9 min (조건 4), MH+ = 423).
실시예 24
(rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-6-메틸피페라진-2-온
Figure pct00112
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 C, 50 mg, 0.145 mmol), KF (42.1 mg, 0.725 mmol), 6-메틸피페라진-2-온 (49.7 mg, 0.435 mmol)을 NMP (483 μL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획물을 수집하고, 아세토니트릴을 제거하였다. 이를 MeOH로 추출하고, 폴리머 랩으로부터의 PL-HCO3 MP의 SPE 카트리지에 통과시켰다. 용매를 제거하고, 갈색 고체를 얻었다. (tR 0.9 min (조건 4), MH+ = 423).
실시예 25
(rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-(피리딘-2-일)피페라진-2-온
Figure pct00113
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 C, 50 mg, 0.145 mmol), KF (84 mg, 1.450 mmol), 1-(피리딘-2-일)피페라진-2-온 디히드로클로라이드 염 (109 mg, 0.435 mmol)을 NMP (483 μL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획물을 수집하고, 아세토니트릴을 제거하였다. 이를 MeOH로 추출하고, 폴리머 랩으로부터의 PL-HCO3 MP의 SPE 카트리지에 통과시켰다. 용매를 제거하고, 갈색 고체를 얻었다. (tR 1.0 min (조건 4), MH+ = 486).
실시예 26
4-{3-[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pct00114
6-클로로-3-[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 E, 50.0 mg, 0.152 mmol), KF (26.4 mg, 0.455 mmol) 및 1-메틸페라진-2-온 히드로클로라이드 (51.9 mg, 0.455 mmol)를 NMP (1 mL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 10％ (2 x) 및 물 (4 x)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 밝은 갈색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 27
(rac)-4-{3-[1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온
Figure pct00116
(rac)-6-클로로-3-[1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 G, 100 mg, 0.303 mmol), KF (88 mg, 1.5 mmol), 피페라진-2-온 (91 mg, 0.91 mmol)을 NMP (1 mL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1 M Na2CO3 (1 x) 및 물 (2 x)로 세척하였다. 수성 물질을 추가로 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획물을 합하고, 동결건조시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, HCO3 -의 SPE 카트리지에 통과시켜 TFA 염을 제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 펜탄으로 분쇄시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 28
4-{3-[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온
Figure pct00118
6-클로로-3-[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 E, 66.0 mg, 0.2 mmol), KF (59.3 mg, 1.0 mmol) 및 피페라진-2-온 (61.9 mg, 0.6 mmol)을 NMP (0.5 mL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH3CN으로 희석시키고, 역상 크로마토그래피 (뵈치 (Buechi) MPLC: 5-24％ CH3CN, 0.1％ HCOOH)에 의해 정제하였다. 분획물을 합하고, 농축시키고, NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 29
1-(4-{3-[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-일)-에탄온
Figure pct00120
6-클로로-3-[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 E) (50 mg, 0.153 mmol) 및 1-아세틸피페라진 (39.2 mg, 0.306 mmol)을 사용하여 실시예 38과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00121
실시예 30
4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pct00122
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 대신 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 H)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00123
실시예 31
4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-2-온
Figure pct00124
6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 H)을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00125
실시예 32
5,7-디플루오로-6-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린
Figure pct00126
6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 H)을 사용하여 실시예 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00127
실시예 33
5,7-디플루오로-6-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린
Figure pct00128
6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 H)을 사용하여 실시예 8과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00129
실시예 34
1-{4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-일}-에탄온
Figure pct00130
5,7-디플루오로-6-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (실시예 32)을 사용하여 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00131
실시예 35
4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르브알데히드
Figure pct00132
5,7-디플루오로-6-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (실시예 32)을 사용하여 실시예 12와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00133
실시예 36
4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00134
5,7-디플루오로-6-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (실시예 32)을 사용하여 실시예 14와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00135
실시예 37
4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pct00136
6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 (중간체 J, 50 mg, 0.160 mmol) 및 1-메틸피페라진-2-온 히드로클로라이드 (36.5 mg, 0.320 mmol)를 사용하여 실시예 38과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00137
실시예 38
4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-2-온
Figure pct00138
다음을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 (중간체 J, 50 mg, 0.160 mmol), 피페라진-2-온 (80 mg, 0.799 mmol) 및 KF (27.9 mg, 0.480 mmol)를 NMP (1.0 mL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1 M NaHCO3 (1 x) 및 물 (2 x)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 39
1-{4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-일}-에탄온
Figure pct00140
6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 (중간체 J, 50 mg, 0.160 mmol) 및 1-아세틸피페라진 (41.0 mg, 0.320 mmol)을 사용하여 실시예 38과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00141
실시예 40
(rac)-4-{3-[1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pct00142
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-7-플루오로-퀴놀린 (중간체 K, 50 mg, 0.153 mmol), 1-메틸피페라진-2-온 히드로클로라이드 (46.1 mg, 0.306 mmol)를 사용하여 실시예 38과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00143
실시예 41
(rac)-4-{3-[1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온
Figure pct00144
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 대신 (rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-7-플루오로-퀴놀린 (중간체 K)을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00145
실시예 42
(rac)-1-(4-{3-[1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-일)-에탄온
Figure pct00146
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-7-플루오로-퀴놀린 (중간체 K, 50 mg, 0.153 mmol) 및 1-아세틸피페라진 (39.2 mg, 0.306 mmol)을 사용하여 실시예 38과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00147
실시예 43
4-[3-(5-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pct00148
6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5-플루오로-퀴놀린 (중간체 N, 70 mg, 0.224 mmol), 1-메틸피페라진-2-온 히드로클로라이드 (67.4 mg, 0.448 mmol)를 사용하여 실시예 38과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00149
실시예 44
4-[3-(5-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-2-온
Figure pct00150
6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5-플루오로-퀴놀린 (중간체 N, 100 mg, 0.320 mmol), 피페라진-2-온 (96 mg, 0.959 mmol)을 사용하여 실시예 38과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00151
실시예 45
1-{4-[3-(5-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-일}-에탄온
Figure pct00152
6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5-플루오로-퀴놀린 (중간체 N, 70 mg, 0.224 mmol) 및 1-아세틸피페라진 (57.4 mg, 0.448 mmol)을 사용하여 실시예 38과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00153
실시예 46
(rac)-4-{3-[1-(5-플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pct00154
(rac)-6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5-플루오로-퀴놀린 (중간체 O, 100 mg, 0.306 mmol) 및 1-메틸피페라진-2-온 히드로클로라이드 (92 mg, 0.612 mmol)를 사용하여 실시예 38과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00155
실시예 47
(rac)-4-{3-[1-(5-플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온
Figure pct00156
(rac)-6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5-플루오로-퀴놀린 (중간체 O, 100 mg, 0.320 mmol) 및 피페라진-2-온 (92 mg, 0.918 mmol)을 사용하여 실시예 38과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00157
실시예 48
(rac)-1-(4-{3-[1-(5-플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-일)-에탄온
Figure pct00158
(rac)-6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5-플루오로-퀴놀린 (중간체 O, 100 mg, 0.306 mmol) 및 1-아세틸피페라진 (78 mg, 0.612 mmol)을 사용하여 실시예 38과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00159
실시예 49
(rac)-4-(3-(1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-메틸피페라진-2-온
Figure pct00160
(rac)-6-클로로-3-(1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 R, 69.5 mg, 0.2 mmol), KF (58.1 mg, 1.0 mmol) 및 1-메틸페라진-2-온 히드로클로라이드 (95.0 mg, 0.6 mmol)를 NMP (0.5 mL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH3CN으로 희석시키고, 역상 크로마토그래피 (뵈치 MPLC: 3-26％ CH3CN, 0.1％ HCOOH)에 의해 정제하였다. 분획물을 합하고, 농축시키고, NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 밝은 갈색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00161
실시예 50
4-{3-[(S)-1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pct00162
6-클로로-3-[(S)-1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 Q, 50.0 mg, 0.144 mmol), KF (42.6 mg, 0.719 mmol) 및 1-메틸페라진-2-온 히드로클로라이드 (67.0 mg, 0.431 mmol)를 NMP (0.4 mL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 10％ (2 x) 및 물 (4 x)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 밝은 갈색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00163
실시예 51
(rac)-4-{3-[1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-}-피페리딘-2-온
Figure pct00164
(rac)-6-클로로-3-[1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진 대신 (rac)-6-클로로-3-[1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 R)을 사용하여 실시예 28과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00165
실시예 52
4-{3-[(S)-1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온
Figure pct00166
6-클로로-3-[(S)-1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 Q, 50 mg, 0.144 mmol), KF (42.6 mg, 0.719 mmol) 및 피페라진-2-온 (44.5 mg, 0.431 mmol)을 NMP (0.3 mL) 중에 현탁시켰다. RM을 170℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 10％ (2 x) 및 물 (4 x)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이후 EtOAc/펜탄 중에서 결정화시켜, 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 53
1-(4-{3-[(S)-1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-일)-에탄온
Figure pct00168
6-클로로-3-[(S)-1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 Q, 36.6 mg, 0.105 mmol), KF (30.6 mg, 0.526 mmol) 및 1-아세틸피페라진 (40.5 mg, 0.316 mmol)을 NMP (0.4 mL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 10％ (2 x) 및 물 (4 x)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 밝은 갈색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00169
실시예 54
4-[3-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-2-온
Figure pct00170
6-클로로-3-((4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 T, 100 mg, 0.300 mmol) 및 피페라진-2-온 (90 mg, 0.899 mmol)을 사용하여 실시예 52와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00171
실시예 55
1-(4-(3-((4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일)에탄온
Figure pct00172
6-클로로-3-((4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 T, 40.0 mg, 0.12 mmol), KF (34.8 mg, 0.6 mmol) 및 1-아세틸피페라진 (46.1 mg, 0.36 mmol)을 NMP (0.3 mL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 10％ (2 x) 및 물 (4 x)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 밝은 갈색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 56
(rac)-4-(3-(1-(4,6-디플루오로-1-이소프로필-1H-인다졸-5-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-메틸피페라진-2-온
Figure pct00174
(rac)-6-클로로-3-(1-(4,6-디플루오로-1-이소프로필-1H-인다졸-5-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 U, 56.4 mg, 0.15 mmol), KF (43.6 mg, 0.75 mmol) 및 1-메틸페라진-2-온 히드로클로라이드 (51.4 mg, 0.45 mmol)를 NMP (0.4 mL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 10％ (2 x) 및 물 (4 x)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 밝은 갈색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 57
(rac)-4-(3-(1-(4,6-디플루오로-1-이소프로필-1H-인다졸-5-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-2-온
Figure pct00176
(rac)-6-클로로-3-(1-(4,6-디플루오로-1-이소프로필-1H-인다졸-5-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 U, 56.4 mg, 0.15 mmol), KF (44.5 mg, 0.75 mmol) 및 피페라진-2-온 (46.4 mg, 0.45 mmol)을 NMP (0.5 mL) 중에 현탁시켰다. RM을 180℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH3CN으로 희석시키고, 역상 크로마토그래피 (뵈치 MPLC: 5-28％ CH3CN, 0.1％ HCOOH)에 의해 정제하였다. 분획물을 합하고, 농축시키고, NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, EtOAc 중에서 결정화시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 58
(rac)-4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-메틸-피페라진-2-온
Figure pct00178
라세미체 대신 거울상이성질체적으로 순수한 6-[(S)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 B, 50 mg, 0.145 mmol)을 사용하며, 정제를 위해 역상 크로마토그래피 (뵈치 MPLC: 5-24％ CH3CN, 0.1％ HCOOH)를 사용하여 실시예 18과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00179
실시예 59
(R)-4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-메틸-피페라진-2-온
Figure pct00180
라세미체 대신 거울상이성질체적으로 순수한 6-[(S)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 B, 50 mg, 0.145 mmol) 및 (R)-3-메틸-피페라진-2-온 (33.1 mg, 0.29 mmol)을 사용하며, 정제를 위해 플래시 크로마토그래피를 사용하여 실시예 18과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물과 실시예 60의 화합물과의 2:1 혼합물. (tR 3.59 min (조건 5), tR 8.66 및 10.19 min (조건 3, 90％ n-헥산 및 10％ 이소프로판올).
Figure pct00181
실시예 60
(S)-4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-메틸-피페라진-2-온
Figure pct00182
라세미체 대신 거울상이성질체적으로 순수한 6-[(S)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (중간체 B, 50 mg, 0.145 mmol) 및 (S)-3-메틸-피페라진-2-온 (33.1 mg, 0.29 mmol)을 사용하며, 정제를 위해 플래시 크로마토그래피를 사용하여 실시예 18과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물과 실시예 59의 화합물과의 70:30 혼합물. (tR 3.54 min (조건 5), tR 8.63 및 10.13 min (조건 3, 90％ n-헥산 및 10％ 이소프로판올)
Figure pct00183
c- Met 효소 검정
본 발명의 수많은 화합물을 다음과 같이 항체 기재의 키나제 인산화 검정을 통해 검정하였다:
EPK c- Met 프로파일링 검정:
정제된 재조합 GST-융합 단백질 (효소의 세포질 도메인 함유)을 사용하여 c-Met 수용체 티로신 키나제에 대한 EPK 키나제 검정을 개발하였다. GST-c-Met(969-1390)을 친화성 크로마토그래피로 정제하였다.
본 키나제 검정은 란타스크린 (LanthaScreen)™ 기술을 기초로 한다. 란타스크린™은 란타넘족 킬레이트를 사용하여 다양한 결합 파트너들 사이의 상호작용을 측정하는 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer; TR-FRET)의 검출이다. TR-FRET 키나제 검정에서, 수명이 긴 란타넘족 공여체 종을 적합한 수용체 형광단으로 표지된 키나제 반응의 인산화된 생성물에 특이적으로 결합하는 항체에 접합시켰다. 이러한 항체-매개 상호작용은 란타넘족 공여체 및 수용체를 근접하게 하여 공명 에너지 전달이 일어날 수 있게 하여, FRET 신호를 검출가능하게 증가시킨다.
키나제 반응은 384웰 미량역가 플레이트에서 전체 반응 부피 9.05 μL로 수행하였다. 검정 플레이트는 "화합물 희석액의 제조"에 기재된 바와 같이 적절한 시험 농도의 시험 화합물을 웰 1개 당 0.05 μL씩 사용하여 제조하였다. 상기 반응은 ATP 용액 4.5 μL를 효소-기질 혼합물 (키나제 및 기질로 이루어짐) 4.5 μL 와 배합하여 출발하였다. 키나제 반응물의 최종 농도는 35 mM Tris/HCl, 1 mM DTT, 0.025％ 트윈20 (Tween20), 10 μM 오르토바나드산나트륨, 0.25％ BSA, 0.6％ DMSO, 10 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 2 μM ATP, 50 nM 플루오레세인-폴리EAY (Fluorescein-PolyEAY) 및 0.3 nM 효소였다.
상기 반응물을 60분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 중지 완충제 (50 mM EDTA, 0.04％ NP40, 20 mM Tris/HCl) 4.5 μL를 첨가하여 반응을 중지시켰다.
이어서, 검출 혼합물 (50 mM Tris/HCl, 2 mM DTT, 0.05％ 트윈20, 20 μM 오르토바나드산나트륨, 1％ BSA, 1.72 μg/mL Tb-PY20 항체) 4.5 μL를 상기 중지된 반응물에 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 상기 플레이트를 BMG 페라스타 (Pherastar) 형광 판독기에서 측정하였다. 모든 검정에서 효소 활성에 대한 화합물의 효과는 선형 진전 곡선 (progress curve)으로부터 구하였고, 1개의 판독치로부터 측정하였다 (종점 측정). 결과는 하기 표 1에 요약되어 있다.
화합물 희석액의 제조
시험 화합물을 DMSO (10 mM)에 용해시키고, 독특한 2D 매트릭스를 갖는 1.4 mL 평평 바닥 또는 V자형 매트릭스 튜브로 옮겼다. 원액 용액은 즉시 사용하지 않는 경우에는 -20℃에서 보관하였다. 시험 절차를 위해서 바이알을 해동하고 스캐너로 확인하여 이후의 작업 단계를 지시하는 작업 시트를 작성하였다.
화합물 희석액을 96웰 플레이트에서 제조하였다. 이러한 포맷은 4개의 참조 화합물을 포함하는 최대 40개의 개개의 시험 화합물을 8가지 농도 (단일 지점)에서 검정할 수 있게 한다. 희석 프로토콜은 "사전-희석 플레이트", "마스터 플레이트" 및 "검정 플레이트"의 제조를 포함하였다.
사전-희석 플레이트: 96웰 폴리프로필렌 플레이트를 사전-희석 플레이트로서 사용하였다. 플레이트 위치 A1 내지 A10 각각에서의 10개의 시험 화합물, A11에서의 1개의 표준 화합물 및 A12에서의 1개의 DMSO 대조군을 포함하는, 총 4개의 사전-희석 플레이트를 제조하였다. 모든 희석 단계는 해밀톤STAR (HamiltonSTAR) 로봇에서 수행하였다.
마스터 플레이트: 4개의 "사전-희석 플레이트"의 표준 화합물 및 대조군을 포함하는 개개의 화합물 희석액 100 μL를 1,820, 564, 182, 54.6, 18.2, 5.46, 1.82 및 0.546 μM (각각 DMSO 중 90％)의 농도를 포함하는 384웰 "마스터 플레이트"로 옮겼다.
검정 플레이트: 이어서, "마스터 플레이트"의 각 화합물 희석액 50 nL를 허밍버드 (HummingBird) 384-채널 분배기로 384웰 "검정 플레이트"에 피펫팅하여 동일한 "검정 플레이트"를 제조하였다. 이들 플레이트를 전체 부피 9.05 μL로 수행되는 검정에 바로 사용하였다. 이로써, 검정시에 최종 화합물 농도는 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01 및 0.003 μM이었고, 최종 DMSO 농도는 0.5％였다.
<표 1>
Figure pct00184
C- Met 의존적 세포 검정
본 발명의 수많은 화합물을 다음과 같은 c-Met 의존적 증식 및 인산화 검정에서 검정하였다.
GTL -16 증식 검정: MET-증폭된 위암 세포주 GTL-16을 10％ 열-불활성화된 소 태아 혈청 및 2 mM L-글루타민이 보충된 DMEM [둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium)] (고 글루코스) 중에서 표준 세포 배양 조건 하에서 성장시켰다. 증식 검정을 위하여, 세포를 96웰 플레이트에 웰 당 3000개 시딩하였다. 24시간 후, 각 회합물의 10-지점 연속 희석액 (3배 단계, 1 mM 내지 0.05 mM의 범위)을 DMSO 중에서 제조하였다. 이후, 화합물을 2 단계로 성장 배지 중에서 1000배 희석시키고, 3중으로 세포에 첨가하여, 웰 당 100 mL의 최종 부피 및 1 mM의 최대 최종 화합물 농도를 생성하였다. DMSO 단독 대조군이 포함되었다. 세포를 72시간 동안 인큐베이션하고, 이후 MTS 시약 (셀타이터 (CellTiter) 96® 아큐오스 (AQueous) 비-방사선 세포 증식 검정, 프로메가 (Promega)) 20 mL를 첨가하고, 추가로 30' 동안 인큐베이션하고, 490 nm에서 광학 밀도를 판독하여 생존가능한 세포의 양을 측정하였다. 곡선 피팅 소프트웨어 XLFit 4.3.2를 사용하여 이 데이터로부터의 IC50 값의 계산을 실시하였다.
알파스크린 ( AlphaScreen) ® 검출에 의해 측정된 GTL -16 c- Met 자가인산화 : 인간 MET-증폭된 위암 세포 GTL-16을 20 ul 완전 성장 배지 (10％ (v/v) 열 불활성화된 소 태아 혈청 및 1 mM 나트륨 피루베이트가 보충된 DMEM 고 글루코스) 중에서 10,000개 세포의 밀도로 384웰 플레이트에 플레이팅하고, 37℃/5％ CO2/95％ 습도에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 세척하고, 30 ul 검정 완충제 (DMEM 고 글루코스, 1 mM 나트륨 피루베이트, 0.1％ 소 혈청 알부민)을 첨가하였다. 화합물을 384웰 화합물 플레이트에서 희석시켜, 90％ DMSO 중의 40개 시험 화합물, 및 또한 참조 화합물 및 16개 고 대조군 및 16개 저 (억제된) 대조군에 대한 8-지점 연속 희석액을 얻었다. 이들 화합물 플레이트를 검정 완충제 중에서 화합물 사전-희석 플레이트로 1:200 사전-희석시키고, 사전-희석된 화합물 용액 10 ul를 384웰 피펫을 사용하여 세포 플레이트로 옮겨, 0.11％의 최종 DMSO 농도가 생성되었다. 세포를 37℃/5％ CO2/95％ 습도에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 상층액을 제거하고, 세포를 2 mM 나트륨 바나데이트 및 프로테아제 억제제 칵테일이 보충된 RIPA [방사성 면역 침전 검정] 용해 완충제 25 ul 중에서 용해시키고, 세포 플레이트를 -80℃에서 보관하였다.
p-c-Met의 검출에 대하여, 알파스크린®-기재 검정을 사용하였다. 알파스크린® (증폭된 발광 근접 등질 검정 (Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay), ALPHA, 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer, U.S.A))은 등질의 미량역가 플레이트 포멧에서 생분자 상호작용을 연구하기 위한 비-방사선 비드-기재 근접 검정 기법이다. 이 기법은 전체 단백질에 대한 특이적 항체 쌍 및 인-특이적 에피토프의 사용에 의해 세포 용해물에서의 내인성 세포 단백질의 인산화를 측정도록 적합화시켰다. 5 ul의 세포 용해물을 384웰 피펫을 사용하여 검출용의 384웰 저 부피 프록시플레이트 (Proxiplate)에 옮겼다. 먼저, RIPA 완충제 중 항-c-Met 항체 (0.25 ug/ml f.c.), 바이오티닐화된 PY20 항체 (포스포티로신 항체, 0.05 ug/ml f.c.) 및 알파스크린® 단백질 A-커플링된 수용체 비드 (10 ug/ml f.c.)의 예비혼합물 5 ul를 0.25％ (v/w) TOP BLOCK, 2 mM 나트륨 바나데이트 및 프로테아제 억제제 칵테일로 보충하여 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 2시간 동안 플레이트 진탕기 상에서 인큐베이션하였다. 두번째로, RIPA 완충제 중 알파스크린® 스트렙타비딘-코팅된 공여체 비드 (10 ug/ml f.c.)를 함유하는 희석 완충제 2 ul를 첨가하고, 플레이트를 추가 2시간 동안 상기와 같이 플레이트 진탕기 상에서 인큐베이션하였다. 표준 알파스크린® 설정을 사용하여 알파스크린® 상용성 플레이트 판독기에서 플레이트를 판독하였다. 결과를 하기 표 2에 요약하였다.
<표 2>
Figure pct00185
용해도
본 발명의 수많은 화합물을 pH 7 및 공복 상태 모사된 장액 (FaSSIF)에서의 용해도 검정에서 검정하였다.
약 0.3 내지 1.0 mg의 약물 물질을 pH 7 및 각각의 FaSSIF에서 포스페이트 완충제 0.1 mL 중에 현탁시켜 화합물의 용해도를 측정하였다.
완충제 pH 7은 트리티솔 (Tritisol)® 포스페이트 완충제로서 머크로부터 얻었다. 공복 상태 소장 상부를 모사하기 위한 매질 (공복 상태 모사된 장액) 또는 FaSSIF는 문헌 [J. Dressmann publication Jantratid Ekarat; Janssen Niels; Reppas Christos; Dressman Jennifer B Dissolution media simulating conditions in the proximal human gastrointestinal tract: an update. Pharmaceutical research (2008), 25(7), 1663-76]에 따라 개발되었다.
FaSSIF로부터의 조성을 하기 표 3에 기재하였다.
<표 3>
Figure pct00186
나트륨 타우로콜레이트 및 염화나트륨을 먼저 정제수 400 mL에 용해시키고, 이어서 1 N HCl 1 mL를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 레시틴을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 초음파처리하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 이후 말레산 및 물 500 mL를 첨가하였다. 이후, 용액을 밤새 교반하고, 다음날 아침에 1 N NaOH를 사용하여 pH를 6.8로 조절하고, 전체 부피를 1 리터로 조절하였다. 최종 용액은 투명하였으며, 사용하지 않는 경우에 4℃에서 보관하였다.
현탁액 또는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 (0.45 μm PVDF 또는 PTFE 필터를 사용한 원심분리)에 의해 비-용해된 부분을 분리한 후, 필요하다면 용액을 아세토니트릴로 희석시켜, UPLC 분석 이전에 1.0 mg/mL 미만의 농도를 얻었다. 이후, 샘플을 UPLC에 의해 분석하여, 다양한 배지 중에서의 화합물의 농도 수준을 얻었다. 분석 이전에, 각 화합물에 대하여 그에 따른 보정을 갖는 방법을 개발하였다.
UPLC 파라미터: 컬럼 아퀴티 (Aquity) 50 * 2.1 mm C18 1.7 ym; 컬럼 온도: 40℃; 이동상 A: 물 밀리큐 (MilliQ) + 0.1％ TFA, 및 이동상 B: 아세토니트릴, 구배 등급, + 0.1％ TFA.
결과를 하기 표 4에 요약하였다.
<표 4>
Figure pct00187

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
    <화학식 I>
    Figure pct00188

    식 중,
    R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께, R1 및 R2가 부착된 1개의 고리 N 원자 및 임의로 1개의 추가 고리 N 원자를 포함하는 6원 또는 7원 포화 모노시클릭기를 형성하며, 여기서 상기 모노시클릭기는 비치환되거나, 또는 C1-C7-알킬, C3-C12-시클로알킬, 할로-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노-카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 할로-C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜, 옥소로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1회 이상 치환되고;
    R3은 수소, 히드록시, 할로겐 또는 C1-C7-알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐 또는 C1-C7-알킬이고;
    R5는 인다졸릴 또는 퀴놀리닐이며, 각각은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 하기 기를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00189

    식 중,
    점선은 존재하지 않거나 또는 단일 결합이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R6은 수소, 또는 C1-C7-알킬, C3-C12-시클로알킬, 할로-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노-카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 할로-C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜로부터 선택되는 기이고;
    각 R7은 수소, 비치환된 C1-C7-알킬, 또는 할로-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬로부터 선택되는 치환된 C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 하기 기를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00190

    식 중,
    R6은 수소, 또는 C1-C7-알킬, C3-C12-시클로알킬, 할로-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노-카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 할로-C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜로부터 선택되는 기이고;
    각 R7은 수소, 비치환된 C1-C7-알킬, 또는 할로-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬로부터 선택되는 치환된 C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R5가 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 인다졸릴 또는 퀴놀리닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R5가 하나 이상의 플루오로 치환기에 의해 치환된 인다졸릴 또는 퀴놀리닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R5가 1개 또는 2개의 플루오로 치환기에 의해 치환된 인다졸릴 또는 퀴놀리닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. (rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-메틸-피페라진-2-온;
    4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-메틸-피페라진-2-온;
    (rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온;
    4-{3-[(R)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온;
    4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온;
    (rac)-5,7-디플루오로-6-[1-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린;
    5,7-디플루오로-6-[(S)-1-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린;
    (rac)-5,7-디플루오로-6-{1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린;
    5,7-디플루오로-6-{(S)-1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린;
    (rac)-1-(4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-일)-에탄온;
    1-(4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-일)-에탄온;
    (rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-카르브알데히드;
    4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-카르브알데히드;
    (rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    (rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-카르복실산 아미드;
    4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-카르복실산 아미드;
    (rac)-1-(4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온;
    (rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-메틸-피페라진-2-온;
    (rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-[1,4]디아제판-5-온;
    (rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-시클로펜틸피페라진-2-온;
    (rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1,3-디메틸피페라진-2-온;
    (rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-페닐피페라진-2-온;
    (rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-5-메틸피페라진-2-온;
    (rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-6-메틸피페라진-2-온;
    (rac)-4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-(피리딘-2-일)피페라진-2-온;
    4-{3-[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-메틸-피페라진-2-온;
    (rac)-4-{3-[1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온;
    4-{3-[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온;
    1-(4-{3-[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-일)-에탄온;
    4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-메틸-피페라진-2-온;
    4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-2-온;
    5,7-디플루오로-6-(6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린;
    5,7-디플루오로-6-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린;
    1-{4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
    4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르브알데히드;
    4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-메틸-피페라진-2-온;
    4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-2-온;
    1-{4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
    (rac)-4-{3-[1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-메틸-피페라진-2-온;
    (rac)-4-{3-[1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온;
    (rac)-1-(4-{3-[1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-일)-에탄온;
    4-[3-(5-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-메틸-피페라진-2-온;
    4-[3-(5-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-2-온;
    1-{4-[3-(5-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
    (rac)-4-{3-[1-(5-플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-메틸-피페라진-2-온;
    (rac)-4-{3-[1-(5-플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온;
    (rac)-1-(4-{3-[1-(5-플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-일)-에탄온;
    (rac)-4-(3-(1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-메틸피페라진-2-온;
    4-{3-[(S)-1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-메틸-피페라진-2-온;
    (rac)-4-{3-[1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-}-피페리딘-2-온;
    4-{3-[(S)-1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-2-온;
    1-(4-{3-[(S)-1-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피페라진-1-일)-에탄온;
    4-[3-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-2-온;
    1-(4-(3-((4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일)에탄온;
    (rac)-4-(3-(1-(4,6-디플루오로-1-이소프로필-1H-인다졸-5-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-메틸피페라진-2-온;
    (rac)-4-(3-(1-(4,6-디플루오로-1-이소프로필-1H-인다졸-5-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-2-온;
    (rac)-4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-메틸-피페라진-2-온;
    (R)-4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-메틸-피페라진-2-온;
    (S)-4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-메틸-피페라진-2-온
    으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 C-Met 티로신 키나제 매개 질환의 치료를 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  10. 1종 이상의 C-Met 티로신 키나제 매개 질환의 치료를 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 1종 이상의 C-Met 티로신 키나제 매개 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. C-Met 티로신 키나제 매개 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, C-Met 티로신 키나제 매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법.
  13. 활성 성분으로서 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질(들) 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 치료 유효량의 1종 이상의 조합 파트너, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질(들) 및/또는 희석제를 포함하는, 동시 또는 순차적 투여에 적합한 조합된 제약 조성물.
  15. 고형 종양 및 그로부터 유래된 전이를 비롯한 상기 질환이 유전성 유두상 신세포 암종 (PRCC), 산발적 형태의 PRCC, 신장암, 두경부암, 편평 세포 암종, 위 암종, 췌장 암종, 폐암, 방광암, 유방암, 평활근육종, 교아세포종, 흑색종, 포상 연부 육종으로부터 선택되는 것인, 제9항에 따른 치료를 위한 화학식 I의 화합물, 제10항 또는 제11항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도, 또는 제12항에 따른 치료 방법.
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